JPS6277345A

JPS6277345A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPS6277345A
Application number: JP61211833A
Authority: JP
Inventors: フレデリック・キャシディ; ジェフリィ・ステンプ
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1985-09-11
Filing date: 1986-09-10
Publication date: 1987-04-09
Anticipated expiration: 2011-03-29
Also published as: DE3669317D1; US4987138A; EP0218373A3; EP0218373A2; EP0218373B1; JPH0832652B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は薬理学上の活性を有する新規な化合物。

その製法、そわらを含む製薬組成物及び七わらの用途に
関する。

〔発明の概要〕

２群の化合物が高血圧の治療に有用な血圧低下活性を有
することが分った。さらにこれらの化合物は■（＋チャ
ンネル活性剤であると考えられそねば七わらが胃腸管、
呼吸器系、子宮又は尿管の平滑筋収縮にともなう障害の
治療に用いられる可能性があることを示している。この
ような障害は消化器潰瘍、過敏腸症候群及び憩室医患、
可逆性気管閉塞及び喘息；早産及び失禁を含む。そわら
は又高血圧以外の心臓血管の障害例えば虚血性心臓疾患
、狭心症、末梢血管疾患及び脳血管疾患の治療の使用の
可能性を示している。

従って本発明は式（Ｉｌｔ３〔式中Ｒ１及びＲ２の一つは水素であって他は０１〜６
アルキルカルボニル、ＣＩ〜６アルコキシカルボニル、
Ｃ１，６アルキルカルポニルオキシ、Ｃ０，６アルキル
ヒドロキシメチル、ニトロ、シアン、ｉ素、トリフルオ
ロメチル、Ｃアルキルスルフィニル、Ｃ２，６アルキル
スルホニル、Ｃ０，６アルコキシスルフイニル、ＣＩ、
６アルコキシスルホニル、Ｃ３，６アルキルカルポニル
アミノ、Ｃ３〜、アルコキシカルボニルアミノ、　Ｃ，
，６アルキルーチオカルポニル、　Ｃ，，６アルコキシ
ーチオカルボニル、Ｃ１，６アルキルーチオカルポニル
オキシ、１−メルカプトＣ，７アルキル、ホルミルであ
るか又はアミノスルフィニル、アミノスルホニル又は了
ミノカルボニル（アミノ部分は任意に１個又は２個のＣ
７〜６アルキル基により置換されていてもよい）である
か又はＣ１〜６アルキルスルフイ→ルアミノ、Ｃ，、、
アルキルスルホニルアミノ、０１〜６アルクキシスルフ
イニルアミノ又はＣ１〜６アルコキシスルホニルアミン
であるか又はＣ１，６アルキルカルボニル、ニトロ又は
シアンによす末端を置換されたエチニルであるかヌは−
Ｃ（Ｃ，〜６アルキル）　（Ｎｏｎ）又は−Ｃ（Ｃ１〜
６アルキル’）　ＮＮＨ。

であるか又はＹが酸素のとぎＲ，及びＲ２の一つはニト
ロ、シアン又は０１〜３アルキルカルボニルで夛・つて
他はＣ？−７フルカノイルにより任意に置換されていて
もよいメトキシ又はアミンであり；Ｒ３及びＲ９の一つ
は水素又はＣ１〜４アルキルであって他はＣ８〜４アル
キルであるか又はＲ２及びＲ５は一緒になって０２．、
ポリメチレンであり：Ｒ６はヒドロキシ、Ｃ０〜６アルコキシ又はＣ１〜７ア
シルオキシであり；シは水素又は０１〜６アルキルであり；Ｒ７はＮＲ，Ｒ
，（式中Ｒ６及びＲ，は独立して０１〜６アルキルであ
り、Ｒ８は水素で）・つてＲｏはＣ１〜６アルキルであ
イ）か又はＲ８及びＢ、は−緒になって０４，５ポリメ
チトンである）であるか；又は■ら及びＲ３は一緒にな
って−（Ｃ１−１２）　　−（式中ｎは２又は３である
）であ１］すＲ，は水素又はＣ１〜６アルキルであり；又はＲ７は
ＣＨ２ＲＩＯ（式中Ｒ８ｏは水素又はＣ３〜５アルキル
である）であり；又は亀及びＲＩｏは−（（ｒ）ｌ、）
。、−１式中ｍは２又は３である）であり：Ｘは酸素又は硫黄であり；そしてＹは酸素、ＣＨ２又はＮＨであり；ｐ、−（””Ｈ−ＣＸ−Ｒ７基はＲ３基に対してトラン
スである〕の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供する。

Ｒ６及びＲ２の一つが水素のとき他は好ましくはハロゲ
ン、ｃＨ，、ｃ、〜６アルキルカルポニル、Ｃｋ６アル
コキシカルボニル、ニトロ又はシアンの群から選ばわる
。特にＲ８及びＲ１の一つが水素θ）とぎ他は好ましく
はアセチル、塩素、ＣＦ、、　　ニトロ又はシアノ特に
ＣＦ８、ニトロ又はシアノである。

Ｒ，及びＲ２の一つが水素のときＲ１が水素であるのが
好ましい。

Ｒ，及びＲ１の一つがニトロ、シアノ又はＣ１〜３アル
キルカルボニルのとき他は好ましくは１個又は２個の０
１〜６アルキルにより又はＣ？−？アルカノイルにより
任意に置換さねていてもよいアミノである。

％１ＣＲ１及びＲ２の一つがニトロ、シアノ又はＣ１〜
、アルキルカルボニルのときは他はアミノ、メチルアミ
ノ、ジメチルアミノ又はアセチルアミノである。

最も好ましくはＲ１及びＲｔの一つはニトロ又はシアノ
特にシアノであり他はアミンである。

Ｒ，及びＲ２の一つが（’Ｆ５、ニトロ、シアノ又はＣ
７〜３アルキルカルボニルのトキＲ１が（’Ｆ、、ニト
ロ、シアノ又はＣ８〜３アルキルカルボニルであるのが
好ましい。

Ｒ１又はＲ２に関するアルキル含有基のアルキル部分又
はアルキル基は好ましくはメチル又はエチルで友）る。

好ましくはＲ５及び山はともにＣ，〜４アルキル特にと
もにメチルである。

Ｒ３の好ましい例はメトキシ及びエトキシな含みその中
でメトキシがより好ましい。Ｒ６カＣ１〜、アシルオキ
シのとぎ＆の好ましい群は未置換カルボキシリンクアシ
ルオキシ例えば未置換脂肪族アシルオキシ又はベンゾイ
ルオキシである。しかしＲ６がヒドロキシであるのが好
ましい。

ルの例は水素、メチル、エチル、ｎ−又はイソ−プロピ
ルを含む。好ましくはＲ６は水素又はメチル％に水素で
あるか又はＲ２とともに以下の通りである。

Ｒ７がＮＲ，Ｉ’Ｌ、のとき瓜及び丸の例は水素（Ｒ♂
について）、メチル、エチル、ｎ〜及びイソ−プロピル
及びｎ−、イソ−１二級−及び三級−ブチノペＣ４又は
Ｃ，ポリメチレンであるか又はＲ６はルと一緒になって
−（ＣＨｚ）２−又は−（ＣＨ２）！−でありＲｏは水
素又は前述の如きアルキル基である。好ましくはＲ８及
び＆はそれぞれメチルであり又はＲ６ＣＨ（？ＸＮＲ４
Ｒ。

はピロリドン又はピペリドン環を形成しＲｏはメチルで
ある。

Ｒ，Ｏが０１〜６アルキルのときその例はメチル、エチ
ル及びｎ−及びイソ−プロピルであるか又はＲｌｏはＲ
６と一緒になって−（ＣＨ２）２−又は−（ＣＨ２）！
−である。好ましくはＲｌｏは０１〜６アルキルのとき
メチルである。

Ｘは好ましくは酸素を表わす。

Ｙは好ましくは酸素を表わす。

式（Ｉ］の化合物の製薬上許容しうる塩の例は式（１）
（式中Ｒ８及びＲ２の一つ又は他がアミノ又はアミノ含
有基である）の化合物の酸付加塩例えば塩酸塩及び臭化
水素酸塩を含む。

式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる溶媒和物の例は水
和物を含む。

好社しくは式（Ｉｌの化合物は実質的に純粋な形又は結
晶形である。

式（１１の化合物は無対称でありそれ故光学異性体の形
で存在しうる。本発明はすべてのこのような異性体をそ
れぞわそして混合物例えばセラミ体として包含する。

式（Ｉ］の化合物及びそれらの製薬上許容しうる塩ハ製
薬上許容しつる溶媒和物を形成し本発明はこれらの溶媒
和物を含む。

式（Ｉｌ内の化合物σ）好ましい群は式（ＩＪ）キル刀
ルボニルテアリ； ■輸１及びＲ３′は独立してｃｌ、６アルギルであり；
そしてＲ６は式（１）において規定した通りである）の
ものであり化合物は式（１）において規定した如くトラ
ンス配匹である。

式（ＩＪＩにおいて；Ｒ１′は好ましくはシアンであり：Ｒ７は好ましくはヒドロキシである。

残りの置換基の好ましい基は式（Ｉｔにおいて記載し１
こ通りである。

式（１１内の化合物の他の群は式（曲（式中ＲＱ１はＣ１〜６アルキルであり残りの置換基は
前記同様である） σ）ものである。

置換基に関して好ましい基は式（Ｉ）及び（ｌｌ）につ
いて対応する置換基に関して記載された通りである。

式（Ｉｌ内の化合物の池の群は式■ ｅ（式中山１は０１〜６アルキルであり残りの置換基は前
記同様である）のものである。

本発明は文武（■ （式中Ｒ１及びＲ１は前記において規定さｔまたＲ１及
びＲ２又はそわらに転換しうる基又は原子であり；Ｙ′
は前記において規定さｈたＹ又はそ〕１に転換しうる部
分であり；そしてＲ８及びＲ４は前記同様である）の化合物と式（ｖｎＲａ　ＣＨｔＣＯＲ１，ｆｖｉ）〔式中ＲＩＩはＮＲ″８１１．又はＣＨＲＩＯＣＯ２Ｒ
１２（式中Ｒ１□はＣ８〜６アルキル又はベンジルであ
り、＆は１１８又はアミノ保護基でありモしてＲｏ及び
ＲｌＱは前記同様である）でありＲ６はｉｊＪ記同様で
ある〕（式中随換基は前記同様である）の化合物を得て；次に式（■１）の化合物においてもし
必要ならばＲ１１をＲ７へ転換させ；　Ｒ，’又はＲ２
、特許請求の範囲牙（１）項で規定したＩ（１又はＲ２
へ転換しうろ基又は原子であるときＲ１′をＲ８へ及び
／又はＲ１′をＲ２へ転換させ；Ｒ８′をＲ８へ転換さ
せ；Ｙ′がＹへ転換しへる部分のときＹ′をＹ−、転換
させ；任意にＲ，ヒドロキシを特許請求の範囲ｙ（＋１
項に規定した他のＲ５へ転換させてもよく；そして任意
に式（Ｖ−に示−３ｐだカルボニル基をチア化してもよ
いことよりなる式（Ｉ）υ）化合物又はその製薬上許容
しうる塩を製造する方法を提供する。

式（Ｖｌ）の化合物のアニオンは従来の方法例えば塩基
例えばりヂウムジイソプロビルアミドにより発生さねよ
う。式（〜つ及びｊｖｆｌの化合物間の反応は好ましく
はアニオン（■追の性質に応じて一７０°〜還流の温度
で溶媒例犬ばテトラヒドロフラン中で行わわる。

使用ｇｈうる式（■）（式中Ｒ１，はＣＨＩｔ＋ｏＣ０
２Ｒ１２であイ１）σ）化合物の合成法は下記の参考例
に例示されるようにジーｅアール・キークズイコウスキ
ーＣＧ、Ｒ，Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉ　）、　エムａ
　ｘ　ルークエサダ（Ｍ、Ｌ、Ｑ、ｕｅｓａｄａ）及び
アール・エッチ・シュレシンガー（Ｉｌ、Ｈ，Ｓｃｈｌ
ｅｓｓｉｎｇｅｒ）　「ジェー・アメリ・ケムｅソサ（
Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃ，”、ｈｅｒｎ、Ｓｏｃ、）Ｊ　７８
２．−巨ユ、　１９８０のそわである。

式（ｓｌ）　Ｃ式中Ｒ，１はＣＨＴＬ＋ｏ　Ｃ０２Ｒ１
２である）の化合物は脱エステル化次に脱カルボキシル
化により式（Ｉ）（式中Ｒ７はＣＨ３Ｉ、＋ｏである）
の化合物へ転換さねよう。

脱エステル化は従来通りに行わね最も適切な方法は成る
程度基Ｒ１２の件質に依存する。しかし基本的な反応条
件は一般に適用しうる。塩基の存在Ｆの脱カルボキシル
化に関する一ト記の方法の条件は一般にこの脱エステル
化に適している。

ＲＩ２が例えば三級−ブチル基のとき脱エステル化は又
酸例えばトリフルオロ酢酸又は永住塩酸の存在下で従来
通り行わわよう。反応は常温又はやや高い温度で行わわ
よう。

Ｒ，＋２が例えばベンジル基σ）とき脱エステル化は又
水素化分解例えば遷移金属触媒下の水素化例えばパラジ
ウム／木炭を用いるものにより従来通り行わわよう。

脱カルボキシル化は成るべく水性反応媒体中で中程度に
強い塩基による処理により従来通り行わすする。

反応用の塩基の例は無機塩基例えば水酸化ナトリウムを
含む。反応媒体の例は水を含み通常水混和性の溶媒との
混合物で化合物が七ねに溶解する。

例は水性アルコール例えば水性エタノール及び水性ホリ
エーテル例えば水性ジオキサンを含む。反応は好ｔａＳ
合には中程度の高温例えば５０〜１５０°Ｃ好都合には
反応媒体の述点で行わ才する。

又脱カルボキシル化ヒは不活性溶媒例えハベンセン、ト
ルエン又はキシレン中で極端でない温度例えば６０〜１
５０℃例えば溶媒の沸点に加熱することにより行わわよ
う。

自然発生的な脱カルボキシル化は式（旨の化合物の脱エ
ステル化に関する反応条件下で生じよう。

たとえそのような場合でなくても単離することなくその
場でＣＨＲ，。Ｃｏ、Ｈ化合物を脱カルボキシルするの
が好都合である。成るべく水性反応媒体中で中程度の強
さの塩基による処理により単一工程のワン・ポット法と
してＣＨＲ＋ｏＣＯｚＲｕのＣＨ２Ｒ１ｏへの転換を行
うのが特に好都合である。適当な条件は脱カルボキシル
化について前述した通りである。

式（Ｉ）（式中Ｒ，／Ｒ，がケトン性Ｃｏ基例えば０１
〜６アルキルカルボニルを含みＸがＳである）の化合物
が望ましいならば基Ｘ（そわがＯのとき）のチア化中Ｒ
，／Ｒ，Ｑ）　（’　Ｏ基を保護するのが一般に望まし
いだろう。

こねは式（Ｖ）の化合物の合成中に中間体で行われ規定
さ牙またＲ３′又はＲ７′を生ずる。この場合の保護さ
れた基の例はケタール化カルボニル基ヲ含みそわは従来
通りに保＠されそして脱保獲さねよう。

又このタイプの保護はチア化前に式（Ｗの化合物で行わ
ハよう。

式（Ｉ）の得らねたｆヒ合物中のＲ，／Ｒ，の他のＲ，
／）１゜（前記に規定された）への任意の転換の例は酸
化によるα−ヒドロキシエチル基のアセチルへの任意の
転換、ニトロ化による水素原子のニトロ基への任意の転
換又は例えばＣｕＣＮによる求核置換によろ−・ロゲン
のシアノへの任意の転換を含ｔｒ。

式（１１のＲ６が水素のとき式（ｖｊの山′は１個以上
の０１〜６アルコキシ基により置換されでいてもよいア
ミノ’８：　Ｗ（ｉ基例えばベンジルであるのが好まし
い。

好ましい保護基はメタンスルホン酸を用いる酸性加水分
解により除去しうるｐ−メトキシベンジルである。

Ｒ８がＲ８′（アミノ保護基のとき）により置換さねる
式（Ｉ）の化合物は有用且新規な中間体であり本発明の
態様を形成することは理解さねよう。

式（ＩＩ中のＹがＮＨσ）ときそわに転換さ引うる基Ｙ
′はＮ　Ｒｒｓ　（式中Ｒ１，はへ−保護基例えばアシ
ル基例大ばＣ２，５アルカノイル例えばアセチル及びプ
ロピオニル；ベンゾイル、フタロイル又は容易に水素化
分解しうる基例えばベンジル又はベンジルオキシカルボ
ニル）であろう。

好ましくはＲ０３保護基はＣ？−５フルカツイル例えば
アセチル又はプロピオニルである。このような基は従来
の加水分解により除去さねよう。

Ｒ１，アセチル基は特に容易に除去さねそハ故成る条件
下でクロマトグラフィ法例ンばシリカゲルカラムにより
水素へ転換されよ５゜式（族）の化合物のＲ，ヒドロキシの他のＲ５／＼の任
意０）転換θ）例は一般に当業者に知られている。

例りばそハば塩基例六ば水酸化カリウムσ〕存在下不活
性溶媒例女ばトルエン中で沃化アルキルを用いてアルキ
ル化さＪするか又はそハは縮合促進剤例えば塩基の存在
下非ヒドロキシル溶媒中でカルボン酸塩化物又は無水物
を用いてアシル化さねよう。

式（ｌ−に示されだカルボニル基の任意のチア化は従来
のチア化剤例えば硫化水素、五硫化りん又はラウエソン
（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）の試薬（ｐ−メトキシフェニルチ
オホスフィンスルフイドニ忙体）により行わわよう。硫
化水素及び五硫化りんσ）使用は副作用を導きそわ故う
ウエソンσ）試薬の使用が好ましく１゜チア化反応条件は用いるチア化剤にとり従来通りである
。例六ば硫化水素の使用は好ましくは例えば極性溶媒例
えば酢酸又はエタノール中で塩化水素により酸触媒化さ
れる。ラウエソンの試薬の好ましい使用は好ましくは乾
燥溶媒例身ばトルエン又は塩化メチｌノ７中還流下で行
わわる。

式（１１の化合物又はその製薬上許容しうる溶媒和物は
実質的に純粋又は結晶状で前記の製法から単離される。

Ｙ′が酸素である式（■の化合物は周知の化合物で麦、
るか又は周知の化合物を製造する方法に類似の方法によ
り製造されよう。こわらの化合物の製法は米国特許オー
４１１０３４７号明ｆＦ！ｌＩ書に記載されそθ）記述
は参考文献として引用する。

Ｙ′がＮｊ、、でｋ・る式（Ｖｌの化合物は式（ＶＭ’
）Ｒ，！（式中Ｒ，＋３は前記同様好ましくはアセチルであり他
の置換基は前記同様である）の化合物と塩基例えば水酸化カリウムをエーテル又は水
性ジオキサン中で反応させることにより製造されよう。

式（ｖＭ′）の化合物は周知の方法例女ば以下に示され
る方法に従って製造されよ５゜　　　　（ＺＨｌｌ（ａｌ室温；トリエチルアミン；銅（１）塩化物、銅ブ
ロンズ；水；エーテル。

（ｂ１８ｏ℃に加熱；Ｎ２下のジオキサン中の塩化銅（
１，）。

（ｃｌ任意のＮ−保護例えばジクロロメタン中のＮ、Ｎ
　−ジメチルアニリン中のアセチルクロリドによるアセ
チル化：次ＫＮ−プロモサクシンイミド／ジメチルスル
ホキシド／水。

上述の方法は環形成に利用されつる２個の部位のため反
応（ｂｔ中中台合物混合物を生成する。そわ故反応（ｃ
）前に例えばクロマトグラフィにより任意の望ましくな
い化合物を除去するのが好ましい。

式Ｍの化合物と式（ｖｎのアニオンとの反応後Ｒ；又は
ＲＱがＲ１又はＲ２へ転換しうる基又は原子のときその
転換を行う代りにこのような転換を早い段階好ましくは
前述の反応（ｂ）後に生成さノまたジヒドロキノリンに
ついて行うのが極めて好ましい。換言すればＲ１がシア
ンであるときを除いてＹ′がＮＲ，。

又はＮＨでありＲ；ｆＪ″−Ｒ１でありＲ２′がＲ７で
あるときの本発明の方法についてＲ，シアノへの転換又
は分子内転換が好ましくは弐■）及び（ｖｎの化合物の
反応後行わわるのが好ましい。

Ｙ′がＮＩＬ、、である式（虞の化合物の製法は又ＰＣ
Ｔ／ＧＢ８４１００２５２明細書に記載さねている。

ＹがＣＢ、である式（■の化合物は式（ＩＸ）０［（亀山（式中置換基は前記同様であり臭素原子はヒドロキシ基
に対してトランスである）の化合物と塩基例えば水酸化カリウムとを溶媒例えばエ
ーテル又は水性ジオキサン中で反応させることにより製
造さｈよう。

式（［Ｘ）の化合物は式（Ｘ）（式中置換基は前記同様である）の化合物とＮ−プロモ
サクシンイミドとを溶媒例えば水性ジメチルスルホキシ
ド中で反応させることにより製造されよう。

式（Ｘ）の化合物は任意の適切な周知の方法により製造
されよう。例えば式（Ｘｌの化合物は下記の方法により
製造さねよう。

Ｃ００ＣｔＨｓ反応（ａ）グリニヤール試薬は還流上乾燥エーテル中マグネシウム
との反応により臭化ベンジルから形成さねる。コンプレ
ックスを次に塩化銅（Ｉｌにより処理し生成物を次に式（式中Ｒ１及び馬は前記同様である）の化合物と反応させる。

反応（ｂｌジエステルを水性エタノール中の水酸化カリウムを用い
て従来通り脱エステル化する。

反応（ｃ）二酸ヲ高い温度でモノ脱カルボキシル化する。

反応（ｄ）酸を高温度でポリりん酸を用いて同時環化により脱水す
る。

方法（ｅ）乾燥エタノール中のナフタレノンを水素化はう素ナトリ
ウムにより還元して対応するアルコールが得ら幻そわを
次にベンゼン中のパラトルエンスルホン酸とともに還流
下処理する。

Ｙ′がＣＨ２である式（Ｖｌの化合物の製法はヨーロッ
パ特許出願１１６８６１９号明細書に記載さねている。

前述した如く式（１）の化合物は血圧低下活性を有する
ことが分った。それらはそわ敢為血圧の治療に有用であ
る。そねらは又前述した他の障害の治療に使用される可
能性がある。

本発明は従って製薬上許容しうる担体と一緒の本発明の
化合物特に式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる
塩よりなる製薬組成物を提供する。

本組成物は好ましくは経口投与用に適合させられる。し
かしそハらは他の態様の投与例えば心臓疾患にかかった
患者に対する非経口投与用に適合させられよう。

本組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トローチ、座
剤、再溶解しうる粉末又は液剤例えば経口又は滅菌非経
口溶液又は懸濁液の形であろう。

投与の一定性を得るために本発明の組成物は単位投与の
形であるのが好ましい。

経口投与用の単位投与の形は錠剤及びカプセルでありそ
して従来の添加物例えば結合剤例えばシロップ、アラビ
アゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又はポ
リビニルピロリドン；充填剤例えばラクトース、しよ糖
、とうもろこしでん粉、りん酸カルシウム、ソルビトー
ル又はグリシン；打錠用滑沢剤例えばステアリン酸マグ
ネシウム；崩壊剤例えばでん粉、ポリビニルピロリドン
、ナトリウムでん粉グリコラート又は微結晶セルロース
；又は製薬上許容しうる湿潤剤例えばナトリウムラウリ
ルサルフェートを含むだろう。

固体の経口組成物は混合、充填、打錠などの従来の方法
により製造されよ５゜混合操作の繰返しは用いられて多
量の充填剤を用いてこれら組成物中に活性剤を分散させ
るだろう。こＱ）ような操作は勿論当業者にとり周知で
ある。錠剤は通常の製薬上のプラクチスに周知の方法に
より％に腸溶性コーティングによりコーティングさねよ
う。

経口液剤は例えばエマルジョン、シロップ又はエリキシ
ルの形であるか又は使用前に水又は他の適当な媒体によ
り再溶解さｉうる乾燥生成物として提供されよう。この
よ５な液剤は従来の添加物例大ば懸濁剤例えばソルビト
ール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロ
キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂肪；乳化
剤例大ばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラ
ビアゴム；非水付媒体（食用油を含む）例えばアーモン
ド油、分留ココナツツ油、油性エステル例文ばグリセリ
ンのエステル、プロピレングリコール又はエチルアルコ
ール；保存剤例大ばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシ
ベンゾニー１・又はソルビン酸；七してもし所望ならば
従来の香料又は着色剤を含むだろう。

非経口投与に関し液状の単位投与の形は化合物及び滅菌
媒体を用いて製造されそして用いる濃度に応じて媒体中
に［濁されるか又は溶解される。

溶液の製造に当って本化合物は注射用の水に溶解さねそ
して滅菌濾過されて適当なバイアル又はアンプルに充填
さねシールされる。有利には助剤例えば局所麻酔剤、保
存剤及びバッファー剤が媒体に溶解されうる。安定性を
増すために本組成物はバイアルに充填後凍結されそして
水が真空上除去される。非経口懸濁液は実質的に同じ方
法で製造されるが本化合物は溶解される代りに媒体に懸
濁されそして滅菌は濾過では達成されない。本化合物は
滅菌媒体に懸濁される前にエチレンオキシドに曝すこと
により滅菌される。有利には界面活性剤又は湿潤剤が本
組成物に含まわて本化合物の均一な分布を助ける。

本組成物は投与の方法に応じて０．１〜９９重量％好ま
しくは１０〜６０重量％の活性物質を含むだろう。

本発明はさらに患者に抗高血圧に有効な量の式（ＩＩの
化合物又はその製薬上許容しうる溶媒和物を投与するこ
とよりなるヒトを含むは乳動物の高血圧の治療又は予防
を行う方法を提供する。

有効量は本発明の化合物の相対的有効性、治療される高
血圧の程度そして患者の体重に依存しよ５゜しかし本発
明の組成物の単位投与の形は本発明の化合物の１〜１０
０〜より普通には２〜５０ｍ９例えば５〜２５ｍｇ例え
ば６，１０．１５又は２０ｒｌｌＱを含むだろう。この
ような組成物は１日１〜６回より普通には２〜４回投与
され毎日の投与量は７０ｋｇの成人に対して５〜２００
〜そしてより普通には１０〜ｌ　Ｏ０１ｎ９である。

上述の投与範囲で青性学上の作用は本発明の化合物につ
いて示さねない。

本発明は製薬上の用途特に高血圧の治療に用いられる本
発明の化合物特に式（Ｉｌの化合物又はその製薬上許容
しうる溶媒和物を提供する。

〔実施例〕

下記の実施例は式（Ｉ）の化合物の製造を説明し下記の
径考例は中間体の製造を説明する。

診考例１６−ジアツー３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシーヘー
メチル−（４−メトキシベンジル’Ｉ　−２，２−ジメ
チル−２月−１−ベンゾビラン−４−アセトアミドｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．５Ｍ溶液６．７
ｙｎｌ、１０ｍモル）を窒素下０℃で乾燥テトラヒドロ
フラン（ｌ　Ｏｍ　）中のジイソプロピルアミン（１，
４ｍｌ、１０ｍモル）の溶液へ部下した。テトラヒドロ
フラン（１０＋ｎｌ）中のへ一メチルーＮ−１−メトキ
シベンジル）−アセトアミド（１，９３ｆＩ、１０ｍモ
ル）の溶液を次に加え溶液を０．５時間撹拌した。テト
ラヒドロフラン（２０１）中の６−ジアツー３，４−エ
ポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾビラン（２，Ｏｉ　、　１０”’％ル）の溶
液を次に加えそして混合物を放置して室温に温め次に２
時間還流下加熱した。冷却後混合物を酢酸エチルと水と
の間に分配し合わせた有機層を希塩酸、炭酸ナトリウム
溶液、塩水により次々に洗い次に硫酸マグネシウムによ
り乾燥した。乾燥剤を除去し溶媒を除去してガムが得ら
ねそねをペンタン中１０％酢酸エチルとともに粉砕して
固体が得らねそわを酢酸エチ／ｌ／　＊　６０−８０’
ベトロールにより再結晶して無色の固体（１，７ｇ）と
して表題化合物を得た。融点１５６〜７℃。

Ｃ，７０，０３；Ｈ，６，６４；Ｎ、７．１０を渚例２【−ブチル−４−（６−ジアツー２．２−ジメチル−ト
ランス−３−ヒドロキシ−４−クロマニル）−３−オキ
ンープチｔ／−ト表題化合物なジー・アール・キエッジコウスキ−（Ｇ、
Ｒ，Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉ　）、　エムｍ　ｘ　ル
１１クエサダ（Ｍ、Ｌ、Ｑｕｅ　ｓａｄ　ａ　）　、ア
ール・エッチ・シュレシンシャー　（Ｒ，Ｈ，Ｓｃｈｌ
ｅｓｓｉｎｇｅｒ）ｒジェー赤アメル・ケム・ンサ（Ｊ
、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）Ｊ　７８２．１０２
．１９８０の方法を用いてｔ−ブチルアセトアセテート
のジリチウム陰イオンと６−ジアツー３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ベンゾ
［ｂ〕ビランとの反応により製造した。クロマトグラフ
ィ及び酢酸エチル−ペンタンによる再結晶により融点１
２１．５〜１２２．．５℃の表題化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋　Ｄ２０　）δ１．２１（３Ｈ，
Ｓ）１．４９　（１２Ｈ，３）３．００−３．６５（４Ｈ，ｍ）オーバーラッピング３．５０（２Ｈ，ｓ）６、ｓ　８　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）７．３０−７
．５０　（２Ｈ、ｍ）実施例１トランス−６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
ンチル〜楠−［Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−アセトアミド〕−２１１
−１−ベンゾビラン−３−オールｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５Ｍ溶液６．７　
ｍｌ　、　１０−ｍモル）を窒素下０　’Ｃでテトラヒ
ドロフラン（１０ｍＪ）中のジイソプロピルアミンして
溶液を０．５時間撹拌しまた。テトラヒドロフラン（２
０ｍＡ）中の６−ジアツー３，４−エポキシ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
Ｃ２，Ｏ９，１０ｍモル）の溶液を次に加え混合物を２
時間還流下加熱した。冷却後混合物を酢酸エチルと水と
の間に分配し合わせた有機層な希塩酸、炭酸ナトリウム
溶液、塩水により順次洗い次に硫酸マグネシウムにより
乾燥した。乾燥剤、及び溶媒を除去し、てガムが得られ
それをペンタン及び酢酸エチルとともに粉砕して固体が
得られそれを酢酸エチル／６０−８０°ベトロールによ
り再結晶して無色の板状（０，７ｊｐ　）として所望の
生成物を得た。融点１７４〜１７５°Ｃ６１１１ｎ　、
ｍ、　ｒ　、　（（？Ｉ）Ｃ１０）　；　−コ、２０Ｃ
ｓ、３にＩ）１．５／’（ｓ、３Ｈ）２．７０−３．７Ｑ（ｍ、４）（）３．０５（Ｓ、３）１）３．１０（ｓ、３Ｉｎ５．２０　（ｍ、　＋Ｈ）６．８５（ｄ、Ｊ＝＝８Ｈｚ　、　ＩＨ）７．４ｏ（ｍ
、２Ｈ）実施例２トランス−６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−〔Ｎ−メチル−２−オキソ−３−ヒロリジ
ニル］−２８−１−ペンゾヒランー３−オールＮ、Ｎ−ジメチルアセζアミドをヘーメチルビロリジノ
ンに置換して実施例１と同様な方法により表題化合物が
得られそれを酢酸エチル−６０−８０°ベトロールによ
り再結晶した。融点２３６〜７℃。

Ｎ、ｍ、ｒ、（ＣＴＸ：１３）　　１．１０（ｓ、３１
１）］　、４０（ｍ、　１１４）１．５５（Ｓ、３Ｈ）１．７５　（ｓ　、０１１）２．１０（ｍ、　ＩＨ）３、ｏｏ（ｓ、３ｌ−１）３．１０−３．６０（ｍ、５ｌ−１）６．９ｏ（ｄ、、Ｔ二１０．１Ｔｎ７．２５（ｄ、ｔＴ＝２　　、　　ＩＨ）７゜４ｓ（ｄ
ｄ　、Ｊ：１０，２．ＩＨ）Ｃ，６７，９８：Ｈ，６，
７１；Ｎ、９．３３実施例３３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ
−４−〔２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）エチル
］−２８−１−ペンソヒラン−６−カルボニトリルＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドをヘーアセチルビベリジ
ンにより聞き換えて実施例１と同様な方法を行い表題化
合物が得られそれを酢酸エチル−６０−８０°ベトロー
ルから再結晶した。融点１６０〜１℃。

Ｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣｌ２）　　１．２０（ｓ、３Ｈ）
１．５ｏ（ｓ、３Ｈ）１．５５−１．７２（ｍ、６Ｈ）２．７０（ｄｄ、Ｊ二１７　、９　、１）Ｊ）３．０５
（ｄｄ、Ｊ＝＝１７，３，１）ｌ）３．３５（ｄｉ、Ｊ
＝＝：９．９，３．ＩＨ）３．４７（ｔ、Ｊ＝６．２８
）３．５５Ｃｄｄ、Ｊ＝９．３．ＩＨ）３．６４（ｍ、２Ｈ）５．４０（ｄ、Ｊ二３．０ｌ−１）６．５７（ｄ、Ｊ＝ｑ　、１Ｂ）７．４ｏ（ｄｄ、Ｊ＝＝９．３．ＩＨ）７．５ｏ（ｄ、
Ｊ＝３　、ｔＨ）ＣＩｏｆｂ４ＮｔＯｓＣ，６９，４９：Ｈ，７，３７；へ、８．５３英施例４６−ジアツー３．４−ジヒドロ−３−ヒドロキシーヘー
メチルー２．２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−アセトアミドメトキシ−ベンジル）　−２，２−ジメチル−２Ｈ−１
−ペンゾピラン〜４−アセトアミド（０，５９）の溶液
を６日間室温で撹拌した。水を加え混合物を酢酸エチル
に抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液、
塩水により洗い次に乾燥（ＭｇＳＯ＋）Ｉ、　濾過しそ
して蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィ（Ｓｉゲ
ル、酢酸エチル−ペンタン勾酸溶離）にかけて表題化合
物が得られそれを酢酸エチルにより再結晶して無色の固
体（４０！ｎ９）として得た。融点１４１〜２℃。

Ｎ、ｍ、ｒ（ＣＤＣ１３）１．２０（ｓ、３Ｈ）１．５
ｏ（ｓ、３Ｈ）２．６５（ｄｄ、Ｊ＝１６．８．ＩＨ）２．８５（Ｓ、
３Ｈ）２、ｃ＋ｏ（ｄｄ、Ｊ＝１６．３．ＩＨ）３．１０（ｄ
ｔ、Ｊ＝８．８．３．１Ｈ）３．６０Ｃｄｄ、Ｊ＝８．
３．　ＩＢ）５．３０（ｄ、Ｊ＝３，０Ｈ）６．８５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈ）７．４ｏ（ｄｄ、Ｊ二９　＋’　３　、１８）７．５ｓ
（ｄ、Ｊ−３，１ｌ−１）Ｃ＋ｓＨ＋５Ｎ２０３Ｃ，６５，６８：　Ｈ，６，６１；　Ｎ、１０．２１実
施例５トランス−６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２ジメ
チル−４−アセトニル−２８−ベン７’　［ｂ）ビラン
−３−オールエタノール（５０ｍｌ）中のｔ−ブチル−４−（６−ジ
アツー２，２−ジメチル−トランス−３−ヒドロキシ−
４−クロマニル）−３−オキソブチレート（１ｇ）の溶
液に水（１０ｍ１３　）に溶解した水酸ｆヒナトリウム
（０，２８，９）を加テた。反応物を１２時間還流下加
熱し冷却しそして水（５０鞭）ヲ加λた。エタノールの
蒸発後残渣を希塩酸により酸性にし酢酸エチルにより抽
出した。有機層を水及び塩水により洗い翫酸マグネシウ
ムにより乾燥し濾過し蒸発させてガム（０，８ｇ）を得
た。

クロマトグラフィ（クロマトトロン、ペンタン−酢酸エ
チル勾配溶離、２　ＭＮシリカゲル）により画分（４５
０Ｉｎ９）が得られそれを酢酸エチル−ペンタンにより
再結晶して融点１１４〜１１５℃の結晶とし、て表題化
合物（２５ｏＩｎ９）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　５）６１．２０（３Ｈ，Ｓ）１．４
９（３Ｈ，Ｓ）２．３２（３Ｈ，ｓ）２．８０−３．６５（５）（、ｍ）６．８６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）７．３ｏ−７，５ｏ（２Ｈ，ｍ）実施例６トランスー６−アセトアミドー３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−アセトニルー２　Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−オール２．４ｇの【−ブチル−４−（６−ジアツー２．２−ジ
メチル−トランス−３−ヒドロキシ−４−クロマニル）
−３−オキソブチレートを用（・実施例５と同じ実験を
行いクロマトトロンからの後の画分に表題化合物（０，
３８ｇ）が含まれて（・ることが分りそれを酢酸エチル
−ペンタンから再結晶し、た。融点１６２〜４℃。

Ｎ−ｒｎ−ｒ　、　（（Ｔ）Ｃ１３＋ＣＤ３０Ｄ）　１
　、２０　（ｓ　、　３）（）１．５０（８，３Ｈ）２．３０（Ｓ、３Ｈ）３．０５（ｍ、２Ｈ）３．２５−３．６０（ｍ、２Ｈ）３．４０（ｓ、３Ｈ，ＮＨ３，０ｌ−１）６、）ｉ５（
ｄ、１ｌ−１）７．６０　（ｍ、　２ｌ−１）薬理学上σ）データ収縮期０）血圧をアイ・エム・クラクストン（ＬＮ、Ｃ
１ａｘｔｏｎ）、エム・シー・パルフライマン（Ｍ、Ｇ
、Ｐａｌｆｒｅｙｍａｎ）、７−　／ｌ／　−、Ｚ　ッ
ｆ−ボイザー（Ｒ，Ｈ，Ｐｏｙｓｅｒ　）、アール拳エ
ルーホワイテインク（Ｒ，Ｌ、Ｗｈｉｔｉｎｇ　）　［
Ｅ　−ｏビアン・ジャー　ナルーオブ・ファーマコロジ
−（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ）　Ｊ　３７．１７９（１９７６）に
より記載されたテール・カフ法の変法により記録した。

Ｗ十ＷＢＰレコーダー、モデル８００５を用いてパルス
をディスプレイした。全測定前にラットを加熱された環
境（３３，５±０．５℃）に置き次に抑制ケージに移し
た。血圧の各測定には少くとも６回のＭｅみの平均であ
った。収縮期の血圧）　１７０　ｍｍＨＨの自然発生的
高血圧のラット（１２〜１８週令）を高血圧と考えた。

６匹のラット　　　　　　１　　−４５士３投与量１〜
／ｋ１７ｐ、ｏ、　　　　　２　　　−１３±２最初の
血圧　　　　　　４　　−２８士４２２６±９周廁ｇ　
　　　　６　　　−１７士２６匹のラット　　　　Ｉ　
　　−３０±６　−３±３投与量１０ｍｇＡψｐ、ｏ、
　　　２　　　　−１６±２　−１５士２最初の血圧　
　　　４　　−１３士２−７士２２６４士５ｒｔａｒＨ
ｇ６　　　−２０±３　−１２±４最初の心拍数　　。

４　　−１１１−７±３５２３−１１−８回／分実施例２，３．４及び６の化合物は又テストされそして
上述のテストで活性であることが分った。

代私弁理士秋沢政光他１名＋ｔ　　　ｒｑ＋　　　　　　　　　　　　　　　昭和
６１年１０月２０日２１発明の名称　新規化合物、その
製法及びそれを含む医薬組成物３、補正をする者事件との関係出願へ氏名（名利→ビーチャム中グループ・ピーエルシー４、
代　理　人居　所　東京都中央区日本＋１（兜町１２番１号大洋ヒ
ル＋ｌｌｉ　ｉＥ““７１７の日付昭和　　年　　月　
　日（発送）５６　拒絶理由通η１

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２の一つは水素であつて他はＣ＿
１＿〜＿６アルキルカルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコ
キシカルボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニルオ
キシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルヒドロキシメチル、ニト
ロ、シアノ、塩素、トリフルオロメチル、Ｃ＿１＿〜＿
６アルキルスルフィニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスル
ホニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシスルフィニル、Ｃ＿
１＿〜＿６アルコキシスルホニル、Ｃ＿１＿〜＿６アル
キルカルボニルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシカル
ボニルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル−チオカルボニ
ル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ＿
１＿〜＿６アルキル−チオカルボニルオキシ、１−メル
カプトＣ＿２＿〜＿７アルキル、ホルミルであるか又は
アミノスルフィニル、アミノスルホニル又はアミノカル
ボニル（アミノ部分は任意に１個又は２個のＣ＿１＿〜
＿６アルキル基により置換されていてもよい）であるか
又はＣ＿１＿〜＿６アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ＿
１＿〜＿６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６
アルコキシスルフィニルアミノ又はＣ＿１＿〜＿６アル
コキシスルホニルアミノであるか又はＣ＿１＿〜＿６ア
ルキルカルボニル、ニトロ又はシアノにより末端を置換
されたエテニルであるか又は−Ｃ（Ｃ＿１＿〜＿６アル
キル）ＮＯＨ又は−Ｃ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）ＮＮ
Ｈ＿２であるか又はＹが酸素のときＲ＿１及びＲ＿２の
一つはニトロ、シアノ又はＣ＿１＿〜＿３アルキルカル
ボニルであつて他はＣ＿２＿〜＿７アルカノイルにより
任意に置換されていてもよいメトキシ又はアミノであり
；Ｒ＿３及びＲ＿４の一つは水素又はＣ＿１＿〜＿４ア
ルキルであつて他はＣ＿１＿〜＿４アルキルであるか又
はＲ＿２及びＲ＿３は一緒になつてＣ＿２＿〜＿５ポリ
メチレンであり；Ｒ＿３はヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６
アルコキシ又はＣ＿１＿〜＿７アシルオキシであり；Ｒ＿６は水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；Ｒ＿
７はＮＲ＿８Ｒ＿９（式中Ｒ＿８及びＲ＿９はＣ＿１＿
〜＿６アルキルであるか又はＲ＿８及びＲ＿９は一緒に
なつてＣ＿４＿〜＿５ポリメチレンである）であるか；
又はＲ＿６及びＲ＿８は一緒になつて−（ＣＨ＿２）＿
ｎ−（式中ｎは２又は３である）でありＲ＿９は水素又
はＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；又はＲ＿７はＣＨ＿
２Ｒ＿１＿０（式中Ｒ＿１＿０は水素又はＣ＿１＿〜＿
５アルキルである）であり；又はＲ＿６及びＲ＿１＿０
は−（ＣＨ＿２）＿ｍ−（式中ｍは２又は３である）で
あり；Ｘは酸素又は硫黄であり；そしてＹは酸素、ＣＨ＿２又はＮＨであり；Ｒ＿６−ＣＨ−ＣＸ−Ｒ＿７基はＲ＿５基に対してトラ
ンスである〕の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
（２）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｒ＿１＾１はニトロ、シアノ、ＣＦ＿３又はＣ＿
１＿〜＿６アルキルカルボニルであり；Ｒ＿８＾１及びＲ＿９＾１は独立してＣ＿１＿〜＿６ア
ルキルであり；そしてＲ＿５は特許請求の範囲第（１）
項で規定した通りである）の特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（３）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中Ｒ＿９＾２はＣ＿１＿〜＿６アルキルであり残り
の置換基は特許請求の範囲第（１）及び（２）項で規定
した通りである）の特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（４）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中Ｒ＿７＾１はＣ＿１＿〜＿６アルキルであり残り
の置換基は特許請求の範囲第（１）及び（２）項で規定
した通りである）の特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（５）化合物がトランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アセトアミド〕
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−〔Ｎ−メチル−２−オキソ−３−ピロリジ
ニル〕−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール、３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ
−４−〔２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）エチル
〕−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル、６−シアノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−
メチル−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−アセトアミド、トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−アセトニル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−
３−オール又はトランス−６−アセトアミド−３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−４−アセトニル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−３−オールである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（６）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中Ｒ＿１′及びＲ＿２′は特許請求の範囲第（１）
項で規定したＲ＿１及びＲ＿２又はそれに転換しうる基
又は原子であり；Ｙ′は特許請求の範囲第（１）項で規定したＹ又はそれ
に転換しうる部分であり；そしてＲ＿３及びＲ＿４は特許請求の範囲第（１）項で規定し
た通りである）の化合物と式（VI）Ｒ＿６ＣＨ＿２ＣＯＲ＿１＿１（VI）〔式中Ｒ＿１＿１はＮＲ＿８′、Ｒ＿９又はＣＨＲ＿１
＿０ＣＯ＿２Ｒ＿１＿２（式中Ｒ＿１＿２はＣ＿１＿〜
＿６アルキル又はベンジルであり、Ｒ＿８′はＲ＿８又
はアミノ保護基でありそしてＲ＿６、Ｒ＿９及びＲ＿１
＿０は特許請求の範囲第（１）項において規定した通り
である）である〕の化合物の陰イオンとを反応させて式（VII）▲数式、
化学式、表等があります▼（VII）（式中置換基は特許請求の範囲第（１）項で規定した通
りである）の化合物を得て、次に式（VII）の化合物においてもし
必要ならばＲ＿１＿１をＲ＿７へ転換させ；Ｒ＿１′又
はＲ＿２′が特許請求の範囲第（１）項で規定したＲ＿
１又はＲ＿２へ転換しうる基又は原子であるときＲ＿１
′をＲ＿１へ及び／又はＲ＿２′をＲ＿２へ転換させ；
Ｒ＿８′をＲ＿８へ転換させ；Ｙ′がＹへ転換しうる部
分のときＹ′をＹへ転換させ：任意にＲ＿５ヒドロキシ
を特許請求の範囲第（１）項に規定した他のＲ＿５へ転
換させてもよく；そして任意に式（VII）に示されたカ
ルボニル基をチア化してもよいことよりなる特許請求の範囲第（１）項記載の式（ I
）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を製造する方法
。
（７）Ｒ＿８が１個以上のハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿６ア
ルキル又はＣ＿１＿〜＿６アルコキシ基により任意に置
換されていてもよいベンジルにより置換される特許請求
の範囲第（１）項記載の式（ I ）の化合物。
（８）化合物が６−シアノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル
）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
アセトアミドである特許請求の範囲第（７）項記載の化
合物。
（９）特許請求の範囲第（１）〜（５）項の何れか一つ
の項記載の化合物又はその製薬上特容しうる塩及び製薬
上許容しうる担体よりなる製薬組成物。
（１０）実施例に関して実質的に記載された特許請求の
範囲第（１）項記載の式（ I ）の化合物。