JPH09507057A - インドリン誘導体、その製造法、および医薬としてのその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 下記式（Ｉ）の化合物： （上記式中、Ｒ¹は水素、ハロゲンまたはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ²は式-ＣＲ³Ｒ⁴（ＣＨ₂）_pＮＲ⁵ＣＯＲ⁶の基であり、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一でもまたは異なっていてもよく、水素またはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁶はＣ_1-6アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキルであり、ｎは２、３または４の整数であり、ｐは１、２、３または４の整数である）ならびにその薬学上許容される塩および溶媒和物。式（Ｉ）の化合物は、メラトニン系の乱機能化に伴う症状の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 インドリン誘導体、その製造法、および医薬としてのその用途 本発明は三環式インドリン誘導体、それらの製造方法、それらを含有した医薬 組成物と、それらの医学的用途に関する。 本発明は下記式（Ｉ）の化合物： （上記式中、Ｒ¹は水素、ハロゲン、またはＣ_1-6アルキルであり、 Ｒ²は式-ＣＲ³Ｒ⁴（ＣＨ₂）_pＮＲ⁵ＣＯＲ⁶の基であり、 Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一でもまたは異なっていてもよく、水素またはＣ_1-6ア ルキルであり、 Ｒ⁶はＣ_1-6アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキルであり、 ｎは２、３または４の整数であり、 ｐは１、２、３または４の整数である） ならびにその薬学上許容される塩および溶媒和物（例えば、水和物）を提供する 。 上記式（Ｉ）において、置換基Ｒ¹は、三環式環のフェニル部分上で利用しう るいずれかの位置にも結合されてよいことは明らかであろう。 本明細書において用いられるアルキル基は直鎖でもまたは分岐鎖アルキル基で あってもよい。適切なアルキル基の例にはＣ_1-4アルキル基、例えばメチル、エ チルおよびイソプロピル基がある。好ましいアルキル基はメチルである。 ハロゲン置換基には、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素がある。 Ｒ²は好ましくは基-ＣＲ³Ｒ⁴（ＣＨ₂）_pＮＨＣＯＲ⁶を表し、ここでＲ³および Ｒ⁴は各々独立して水素またはＣ_1-3アルキル（例えば、メチル）を表し、ｐは１ または２、特に１の整数であり、Ｒ⁶はＣ_1-3アルキル（例えば、メチル）または Ｃ_3-5シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）である。 基Ｒ¹の例には水素、ハロゲン（例えば、塩素）およびＣ_1-3アルキル（例えば 、メチル）がある。 本発明の化合物の好ましいグループは下記式（Ｉａ）の化合物： ならびにその薬学上許容される塩および溶媒和物（例えば、水和物）であり、上 記式中Ｒ¹およびＲ²は前記のとおりである。 本発明は前記の具体的および好ましい基のすべての組合せを包むと理解される べきである。 本発明による具体的化合物には： Ｎ-〔２-（２，３，８，９-テトラヒドロ-７Ｈ-ピラノ〔２，３-ｇ〕インドー ル-１-イル）エチル〕アセトアミド、 Ｎ-〔２-（２，３，７，８-テトラヒドロ-１Ｈ-フロ〔２，３-ｇ〕インドール -１-イル）エチル〕アセトアミド、 Ｎ-〔２-（５-クロロ-２，３，７，８-テトラヒドロ-１Ｈ-フロ〔２，３-ｇ〕 インドール-１-イル）エチル〕アセトアミド、 シクロプロパンカルボン酸〔２-（２，３，７，８-テトラヒドロ-１Ｈ-フロ〔 ２，３-ｇ〕インドール-１-イル）エチル〕アミド、 ならびにそれらの薬学上許容される塩および溶媒和物がある。 本発明による特に適切な化合物は、Ｎ-〔２-（２，３，７，８-テトラヒドロ- １Ｈ-フロ〔２，３-ｇ〕インドール-１-イル）エチル〕アセトアミドならびにそ の薬学上許容される塩および溶媒和物である。 式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩には、薬学上許容される無機および有 機酸から誘導されるものがある。適切な酸の例には塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝 酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル 酸、コハク酸、トルエン-ｐ-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスル ホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-２-スルホン酸およびベンゼン スルホン酸がある。式（Ｉ）の化合物の特に適切な薬学上許容される塩は塩酸塩 である。それ自体薬学上許容されないシュウ酸のような他の酸でも、本発明の化 合物およびそれらの薬学上許容される酸付加塩を得る上で中間体として有用と思 われる。 以下で式（Ｉ）の化合物に言及するときには、その化合物と、その薬学上許容 される塩とを含むものとする。 式（Ｉ）の化合物は少くとも１つの不斉炭素原子を含んで、立体異性体として 存在していてもよい。このため式（Ｉ）の化合物にはｄ-および１-異性体と混合 物、例えばそのラセミ混合物を含む。 式（Ｉ）の化合物は、メラトニン系の乱機能化に起因する障害の治療に有用で ある。特に、式（Ｉ）の化合物は時間生物学的障害、特に老齢者においてメラト ニン系の結果として生じるまたはそれにより影響される緑内障、がん、精神医学 的障害、骨粗製症、神経変性疾患または神経内分泌障害の治療に用いられる。 時間生物学的障害には季節的情緒障害（seasonal affective disorders: ＳＡ Ｄ）、一次および二次不眠障害、一次および二次過眠障害、睡眠-覚醒スケジュ ール障害（先行相タイプ、遅延相タイプ、無秩序タイプおよび頻繁変化タイプを 含む）および他の異常睡眠、特に老化、痴呆、ブラインドネスシフトワーク(bli ndness shift work)および通常ジェットラグとして知られる時差を有する旅行に 起因するものがある。 式（Ｉ）の化合物で治療されるがんには固形腫瘍、例えばメラノーマおよび乳 がんがある。 メラトニン機能変化に関連するかまたはメラトニンおよび日周期リズムに影響 される精神医学的障害には、気分障害（全タイプの二極性障害、大うつ病、気分 変調および他の抑うつ障害を含む）、精神賦活物質依存症および乱用、不安障害 （パニック障害、広所恐怖症、社会恐怖症、単純恐怖症、強迫障害、外傷後スト レス障害および全身不安障害を含む）、精神分裂病、てんかんおよびてんかん発 作（大発作、小発作、ミオクローヌてんかんおよび部分発作）、不随意運動の障 害（パーキンソン病および薬物誘導性不随意運動によるものを含む）および痴呆 （アルツハイマータイプの一次変性痴呆を含む）がある。 メラトニン機能変化に関連するかまたはメラトニンおよび生物学的リズムに影 響される神経変性疾患には、多発性硬化症および発作がある。 メラトニン機能変化に関連するかまたはメラトニンおよび生物学的リズムに影 響される神経内分泌障害には、消化性潰瘍、嘔吐、乾癬、良性前立腺過形成、毛 状態および体重がある。治療される具体的神経内分泌障害には、特発性思春期遅 滞、突然幼児死、早産、不妊症、避妊、月経前症候群（後期黄体相不快障害を含 む）および性的機能不全（性的欲求障害、男性勃起障害、閉経後障害およびオル ガスム障害を含む）を含めて、生殖成熟および機能の調節に関連するものがある 。化合物は、鳥、昆虫および哺乳動物を含めた感受性ホストの繁殖サイクル、体 重、外被色および産卵を操作するために用いてもよい。式（Ｉ）の化合物は鎮静 、抗 炎症および鎮痛効果、微小循環効果と免疫調節効果を有することもあり、高血圧 、片頭痛、群発性頭痛、関節炎、食欲の調節の治療と、肥満、神経性無食欲症お よび神経性大食のような食障害の治療にも有用である。 このため、本発明の別な面において、治療、特にヒト医学用に式（Ｉ）の化合 物が提供される。治療上の用途には活性治療物質として式（Ｉ）の化合物の用途 も含むが、必ずしもそれに限定されないことは明らかであろう。 本発明のもう１つの面として、メラトニン系の乱機能化に伴う症状の治療向け 薬剤の製造用としても式（Ｉ）の化合物が提供される。 本発明の代わりのまたは別の面において、特にメラトニン系の乱機能化に伴う 症状の治療用に、式（Ｉ）の化合物の有効量の投与からなる、ヒトを含めた哺乳 動物の治療方法が提供される。 ここで療法および治療への言及は確定症状の治療だけでなく予防にも及ぶこと は、当業者にとり明らかであろう。 治療用の場合、式（Ｉ）の化合物はそのままで投与することも可能であるが、 医薬処方の活性成分として供与されることが好ましい。 このため、本発明では、式（Ｉ）の化合物をそのための一種以上の薬学上許容 されるキャリアと一緒に含んでなる医薬処方物も更に提供する。キャリアは、処 方の他成分と適合しかつその受容者にとり有害でないという意味で、‘許容’さ れなければならない。 式（Ｉ）の化合物をそのための一種以上の薬学上許容されるキャリアと一緒に 混合することからなる医薬処方物の製造方法も、更に本発明により提供される。 医薬処方物には、経口、直腸、膣、鼻、局所または非経口（筋肉内、皮下およ び静脈内を含む）投与に適したもの、あるいは吸入または通気による投与に適し た形のものがある。処方物は、適宜に、好ましくは個別の投薬単位で提供され、 調剤業界で周知のいずれかの方法により製造される。すべての方法では、活性化 合物を液体キャリア、微細固体キャリアまたは双方と一緒にして、その後必要で あれば製品を望ましい処方に成形するステップを含む。 経口投与の場合、医薬組成物は、例えば結合剤（例えば、前ゼラチン化メイズ デンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース） ；フィラー（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム） ；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤 （例えば、ポテトデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿 潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学上許容される賦形剤と慣 用的手段により製造される錠剤またはカプセルの形をとる。錠剤は当業界で周知 の方法によりコートしてもよい。経口投与用の液体製剤は、例えば溶液、シロッ プまたは懸濁液の形をとっても、あるいはそれらは使用前に水または他の適切な ビヒクルで調製される乾燥製品として供してもよい。このような液体製剤は懸濁 剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素付加食用脂） ；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアガム）；非水性ビヒクル（例えば、 アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）；保存剤（例えば、ｐ- ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）のような薬学上 許容される添加剤と慣用的手段により製造してもよい。 口中で局所投与の場合、組成物は常法で処方されるバッカルもしくは舌下錠、 滴剤またはロゼンジの形をとってもよい。 表皮への局所投与の場合、化合物はクリーム、ゲル、軟膏またはローションと してあるいは経皮パッチとして処方してもよい。このような組成物は、例えば適 切な増粘、ゲル化、乳化、安定、分散、懸濁および／または着色剤の添加により 水性または油性ベースと共に処方される。 本発明による化合物は、注射、好ましくは静脈内、筋肉内または皮下注射、例 えばボーラス注射または連続静脈内注入による非経口投与用に処方してもよい。 注射用処方物は、例えばアンプルまたは多用量容器内で単位剤形として供され、 保存剤が添加される。組成物は油性または水性ビヒクル中で懸濁液、溶液または エマルジョンのような形をとってもよく、懸濁、安定および／または分散剤のよ うな処方剤を含有してもよい。一方、活性成分は使用前に適切なビヒクル、例え ば無菌無発熱物質水で調製される粉末形であってもよい。 本発明による化合物は、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような慣用的 坐薬基剤を含有した、坐薬または滞留浣腸剤のような経直腸組成物に処方しても よい。 膣投与用のペッサリーも同様に処方してよい。 鼻内投与の場合、本発明の化合物は例えば液体スプレー、粉末としてまたは滴 剤の形で用いられる。 吸入投与の場合、本発明による化合物は適切な噴射剤、例えばジクロロジフル オロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸 化炭素または他の適切なガスの使用下において加圧パックまたはネブライザーか らエアゾールスプレー供与の形で送達されることが好ましい。加圧エアゾールの 場合、投薬単位は計測量を送達するバルブを設けることで決めてもよい。吸入器 または通気器向けの例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、本発明の 化合物とラクトースまたはデンプンのような適切な粉末ベースとの粉末混合物を 含有させて処方される。 上記いずれの医薬組成物も、制御放出形に関する常法で提供してよい。 活性成分は単位剤形で提供されることが好ましい。好ましい単位用量処方物は 、約０．０１〜約２００ｍｇの量で活性成分を含有する。 投与される正確な用量が患者の年齢および状態、用いられる具体的化合物と投 与の頻度および経路に依存し、最終的には担当医の裁量に委ねられることも明ら かであろう。化合物は１回のまたは分割した用量で投与され、１日１回以上、例 えば１〜４回投与される。 メラトニン系の乱機能化に伴う症状の治療で、ヒト（体重約７０ｋｇ）への経 口、直腸、膣、鼻内、局所または非経口投与用に提示される本発明の化合物の用 量は、単位用量当たり活性成分０．０１〜２００ｍｇであり、例えば１日１〜４ 回投与される。 経口投与の場合、単位用量は好ましくは活性成分０．１〜２００ｍｇである。 非経口投与用の単位用量は、好ましくは活性成分０．１〜５ｍｇである。 エアゾール処方物は、加圧エアゾールから送達される各計測用量または‘パフ ’が本発明の化合物０．２〜２ｍｇを含有し、通気器または吸入器から送達され るカプセルおよびカートリッジが本発明の化合物０．２〜２０ｍｇを含有するよ うに、アレンジされることが好ましい。エアゾール吸入による全１日用量は１〜 １００ｍｇの範囲内である。投与は１日数回、例えば２〜８回で、例えば毎回１ 、２または３用量分である。 直腸、膣、鼻内または局所投与用の本発明の化合物の投与量は、経口投与の場 合と同様である。 本発明の化合物は、所望であれば、例えば催眠または抗うつ剤、またはタモキ シフェンのような抗がん剤のような１種以上の他の治療剤と組合せて、あるいは がんを治療するために放射線療法と組合せて投与してもよい。 上記組合せは好ましくは医薬処方物の形で使用に供され、このため少くとも１ 種の他の治療剤およびそのための１種以上の薬学上許容されるキャリアと一緒に 式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬処方物も本発明の別な面を構成する。 式（Ｉ）の化合物が他の治療剤と併用されるとき、化合物はいずれか好ましい 経路で連続的または同時に投与される。 このような組合せが用いられるとき、その組合せの各成分の用量は一般的に単 独で用いられるときに各成分について用いられる用量である。 式（Ｉ）の化合物とその薬学上許容される塩および溶媒和物（例えば、水和物 ）は、類似化合物の製造について当業界で知られる方法により製造される。特に 、式（Ｉ）の化合物は本発明の別な面を形成する下記方法により製造される。下 記方法において、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｎおよびｐは式（Ｉ）で定義されたとお りである。 １つの一般化された方法（Ａ）によると、式（Ｉ）の化合物は下記式（II）の 化合物のアシル化により製造される： 好ましくは、上記方法で用いられる適切なアシル化剤には酸無水物および酸ハ ライドがある。反応は、好ましくはピリジンまたは三級アミン（例えば、ジイソ プロピルエチルアミン）のような塩基の存在下、０〜１００℃、好ましくは０〜 ２０℃範囲の温度で、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ ンまたはジオキサン）、炭化水素（例えば、トルエン）またはハロゲン化炭化水 素（例えば、ジクロロメタン）のような適切な溶媒中で行われることが好ましい 。 Ｒ⁵が水素である式（II）の化合物は、好ましくは下記式(III)の化合物： （上記式中、点線は任意の二重結合を示す）の還元により製造される。還元は、 場合により適切な酸（例えば、トルフルオロ酢酸、塩酸など）の存在下、適切な 温度、例えば０〜１００℃で、エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中 でボラン-テトラヒドロフラン錯体のような水素化ホウ素還元剤を用いて行われ ることが好ましい。一方、還元ではアルコール溶媒、例えばエタノールのような 適切な有機溶媒中、白金、パラジウムなどのような貴金属触媒の存在下において 、好ましくは０〜１００℃範囲の温度、適切には室温で接触還元を用いる。 Ｒ⁵がＣ_1-6アルキルである式（II）の化合物は、標準操作を用いて、Ｒ⁵が水 素である式（II）の化合物のＮ-アルキル化により製造される。 式(III)の化合物は、適切には塩基の存在下で、Ｈａｌがハロゲン原子（フッ 素、臭素、塩素またはヨウ素）である剤ＨａｌＣＲ³Ｒ⁴（ＣＨ₂）_P-1ＣＮを用い て下記式（IV）の化合物： をアルキル化することにより製造されることが好ましい。アルキル化は標準条件 下で行われる。例えば、反応は高温（例えば、還流下）で炭酸アルカリまたはア ルカリ土類金属（例えば、炭酸カリウム）の存在下ケトン溶媒中で行われる。一 方、反応はほぼ環境温度で水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウム）の 存在下ジメチルホルムアミド中で行ってもよい。 点線が二重結合を示す式（IV）の化合物は、下記式（Ｖ）の化合物の脱カルボ キシル化により製造される： このため、下記式（Ｖ）の化合物は、場合により酸化銅（Ｉ）、酸化第一銅な どのような銅および適切な銅塩の存在下、非常に高い温度（例えば、約２５０℃ ）でその化合物を加熱することにより脱カルボキシル化される。 点線が二重結合を示す式（IV）の化合物は、例えば式（III）の化合物から式 （II）の化合物を製造するために上記された条件を用いて、還元により式（IV） の対応飽和アナログに変換される。 式（Ｖ）の化合物は、式（VI）の化合物： （上記式中ＲはＣ_1-6アルキル基、例えばメチルである）の環化および脱エステ ル化により製造される。環化反応は芳香族炭化水素溶媒（例えば、キシレン）中 で（VI）を加熱還流することにより行われることが好ましい。式（Ｖ）の対応酸 へのいわゆるエステルの変換では、例えば高温（例えば、還流下）で水酸化物（ 例えば、水酸化ナトリウム）のような塩基を用いる、ルーチンな加水分解を行う 。 式（VI）の化合物は、下記式（VII）の化合物： を強酸（例えば、カリウムtert-ブトキシド）の存在下−２０〜＋１０℃の温度 でアジド酢酸アルキルで処理することにより製造される。 式(VII)の化合物は例えばＷＯ ８６／０７０５６に記載された公知化合物で あるか、またはそこで記載されたものに類似した方法で製造してもよい。 一方、点線が二重結合を示す式（IV）の化合物は、下記式(VIII)の化合物： （上記式中Ｘはハロゲン原子（例えば、フッ素）を表し、Ｒはメチルまたはエチ ルのようなＣ_1-6アルキル基である）の環化により製造される。式（IV）の化合 物の製造では、典型的には、場合により上記のような塩素化有機溶媒中で、ハロ ゲン化酢酸および／または無水酢酸のような酸性媒体に、式(VIII)の化合物の溶 液（適切には、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのような塩素化有機溶媒中 ）を加える。適切には、その添加は窒素のような不活性雰囲気下０℃で行われる 。反応は試薬を室温にして、約１８〜２０時間撹拌することにより進められる。 得られた混合液は、式（IV）の望ましい化合物の抽出前に、水酸化アルカリ金属 のような塩基で通常処理される。 式(VIII)の化合物は、適切には、酸無水物および酸ハライドのような適切なア シル化剤を用いて、下記式（IX）の化合物： のアシル化により製造される。適切には、上記のような塩素化有機溶媒中のハロ ゲン化無水酢酸（適切には、無水トリフルオロ酢酸）が、トリエチルアミンなど のような塩基性溶媒中式（IX）の化合物の溶液に加えられる。通常、添加は窒素 のような不活性雰囲気下０℃で行われる。 式（IX）の化合物の製造では適切には下記式（Ｘ）の公知出発物質を用い、出 発物質はJ.Heterocyclic Chem.,(1973),Vol.10(4),page 623に従い製造できる。 下記式（Ｘ）の化合物： は、式（IX）の化合物を得るために、９０〜１１０℃範囲の高温で長時間（例え ば４０〜６５時間）にわたり加熱しながら、好ましくは塩基（炭酸アルカリ金属 が適切な塩基の例である）の存在下で、適切なアセタール誘導体と反応させられ る。 Ｒ¹がハロゲンを表す式（Ｉ）の化合物は、実質的に前記のようなプロセス工 程を用いて、Ｒ¹がハロゲンを表す式（II）、（III）および（IV）の化合物から 製造される。適切には、Ｒ¹がハロゲンを表す式（IV）の化合物は、下記式（XI ）の化合物： （上記式中Ｒ¹はハロゲンを表し、点線は任意二重結合を示す）から製造される 。 適切には、式（XI）の化合物はアルコール溶媒のような有機溶媒に溶解され、 酸性化され、混合液は式（IV）の対応化合物を得るために適切な時間にわたり撹 拌および還流に付される。 好ましくは、前記のようにＲ¹がハロゲンを表す式（XI）の化合物は、適切な ハロゲン化剤と技術を用いたハロゲン化により、Ｒ¹が水素を表す式（XI）の対 応化合物から製造される。 適切には、前記のようにＲ¹が水素を表す式（XI）の化合物は、Ｒ¹が水素を表 す式（IV）の化合物から、酸性媒体中で後者と適切な無水物との反応により製造 される。 本発明の別な態様によると、別の一般化された方法（Ｂ）が提供され、式（Ｉ ）の化合物は下記式(XII)の化合物： から、適切には窒素のような不活性雰囲気下で塩基性媒体中、好ましくは水酸化 アルカリ金属などと数時間（１７〜１９時間）撹拌し、その後１〜２時間還流す ることにより製造される。 適切には、式(XII)の化合物は、実質的に前記のようなアシル化技術を用いて 、式（II）の化合物のアシル化により製造される。 本発明の更に別な態様によると、一般化された方法（Ｃ）が提供され、式（Ｉ ）の化合物は式（IV）の飽和化合物をアルキル化することにより製造される。適 切には、アルキル化はアルキル化剤と一緒に数日間式（IV）の化合物を還流する こ とにより行われる。適切なアルキル化剤にはＨａｌＣＲ³Ｒ⁴（ＣＨ₂）_pＮＲ⁵Ｃ ＯＲ⁶（Ｈａｌ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびｐは前記のとおりである）、 式（II）〜（IX）、（XI）および(XII)の化合物は新規中間体であり、本発明 の別な独立した面を表す。式(IVa)の化合物は本発明の別な特別な面を表す： もう１つの一般化された方法（Ｄ）によると、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ） の化合物またはその塩の保護誘導体を保護基を除去する反応に付すことにより製 造される。 このように、本発明の別な面によれば、方法（Ｄ）に従い、所望および／また は必要であれば、いずれか適切な順序で、下記反応： （ｉ）保護基の除去、および （ii）式（Ｉ）の化合物またはその塩からその薬学上許容される塩への変換が行 われる。 このように、式（Ｉ）の化合物の製造において初期段階では、分子中にある１ 以上の感受性基を保護して望ましくない副反応を防止することが必要および／ま たは望ましい。 式（Ｉ）の化合物の製造に用いられる保護基は常法で用いられる。例えば、′ Protective Groups in Organic Chemistry′,Ed.J.F.W.McOmie(Plenum Press,19 73)または′Protective Groups in Organic Synthesis′by Theodora W Green e(John Wiley and Sons,1991)参照。 もう１つの一般化された方法（Ｅ）によると、式（Ｉ）の化合物は相互変換反 応により式（Ｉ）の他の化合物から製造される。特に、式（Ｉ）の化合物の酸付 加塩は、通常アルコールまたはエステルのような有機溶媒の存在下で、適切な酸 処理、例えば塩酸のような適切な酸の添加により、式（Ｉ）の対応化合物から製 造される。適切には、試薬は好ましい時間にわたり室温で撹拌される。一方、酸 は場合により窒素のような不活性雰囲気下で、前記のように適切な有機溶媒中式 （Ｉ）の化合物の溶液に滴下される。 塩、例えば酸付加塩として本発明の化合物を単離することが望まれるときに、 これは、適切な溶媒（例えば、エタノール）中で、一般式（Ｉ）の遊離塩基を好 ましくは相当量の適切な酸または硫酸クレアチニンで処理することにより行われ る。 本発明の化合物は、適切な溶媒から結晶化またはその蒸発により、溶媒分子と 共に単離されることがある。 本発明の化合物の個別エナンチオマーは、ラセミ混合物からそれらの構成エナ ンチオマーへの分離に関して当業界で知られる方法を用いる、例えばキラルＨＰ ＬＣを用いる分割によって、ラセミ体から製造される。 製造順序中最後の主工程として用いられるばかりでなく、本発明の化合物の製 造について前記された一般的方法は、必要な化合物の製造における中間段階で望 ましい基の導入のために用いてもよい。したがって、このような多段階方法にお いて、反応条件が最終生成物で望まれる分子中に存在する基に影響を与えないよ うに反応順序が選択されるべきであることは明らかであろう。 本発明は下記例で更に説明されるが、これはそれに限定するとして解釈される べきではない。すべての温度は℃である。ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味す る。ＥｔＯＨはエタノールを意味する。ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味する。Ｄ ＭＦはジメチルホルムアミドを意味する。ＮＨ₃は市販水性水酸化アンモニウム を意味する。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。ＴＦＡＡは無水トリフルオ ロ酢酸を意味する。乾燥とは無水硫酸ナトリウムによる乾燥を意味する（他で指 摘されないかぎり）。クロマトグラフィーはシリカ（他で指摘されないかぎりMe rck 9385）で行われた。系Ａはジクロロメタン／エタノール／水性アンモニアで ある。Ｔ．ｌ．ｃ．はシリカゲルでの薄層クロマトグラフィーを意味する。ｎ． ｍ．ｒ．分析は２５０ＭＨｚで行われた。中間体１ ２-アジド-３-（２，３-ジヒドロベンゾフラン-５-イル）アクリル酸メチルエス テル 乾燥メタノール（４０ｍｌ）中カリウムtert-ブトキシド（６．０６ｇ）の冷 （−１０℃）撹拌溶液に２，３-ジヒドロベンゾフラン-５-カルボキサルデヒド （２ｇ）およびアジド酢酸メチル（６．２１ｇ）の混合物を滴下した。混合液を −１０℃で１時間撹拌し、その後０℃で１８時間貯蔵した。得られた淡黄色微結 晶をロ取して、標題化合物（３．１２ｇ）ｍ．ｐ．７７-８０℃を得た。中間体２ ７，８-ジヒドロ-１Ｈ-フロ〔２，３-ｇ〕インドール-２-カルボン酸 キシレン（３５０ｍｌ）中中間体１（３．１ｇ）の溶液を２時間加熱還流した 。冷却された混合液を水（１００ｍｌ）で洗浄し、その後水層をキシレン（５０ ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、蒸発させ、残渣をエタノール（４ ０ｍｌ）に溶解した。２Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）を加え、混合液を２時 間加熱還流した。エタノールを蒸発させ、混合液をエーテル（２×５０ｍｌ）で 抽出した。次いで水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出した。乾 燥抽出液を蒸発させ、黄色／橙色固体物として標題化合物（８７８ｍｇ）ｍ．ｐ ．１６０℃（炭化）２１３℃（分解）を得た。中間体３ ７，８-ジヒドロ-１Ｈ-フロ〔２，３-ｇ〕インドール 中間体２（８７５ｍｇ）をＣＯ₂発生が止むまで予熱Woods 金属浴（約２５０ ℃）に２分間入れる。その物質をシリカゲル（３５ｇ）に前吸着させ、その後ク ロマトグラフィーに付した。ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン（１：４）溶出でベー ジュ色固体物として標題化合物（２３２ｍｇ）を得た。¹ Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）７．８２δ（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．４δ（１ Ｈ，ｄ），７．０９δ（１Ｈ，ｍ），６．７３δ（１Ｈ，ｄ），６．５２δ（１ Ｈ，ｍ），４．６７δ（２Ｈ，ｔ），３．３２δ（２Ｈ，ｔ）．中間体４ ２，３，７，８-テトラヒドロ-１Ｈ-フロ〔２，３-ｇ〕インドール 中間体３（２７５ｍｇ）をボラン-ＴＨＦ錯体（１Ｍ溶液、２．６ｍｌ）に溶 解し、Ｎ₂下０℃で撹拌し、その後トリフルオロ酢酸（２．６ｍｌ）を滴下した 。撹拌を０℃で４５分間維持し、飽和炭酸カリウム溶液を加えた。混合液をＥｔ ＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。乾燥抽出液を蒸発させ、残渣をシリカゲル （３０ｇ）でクロマトグラフィーに付した。ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン（１： ２）溶出で淡褐色油状物として標題化合物を得たが、これは固化した（２１５ｍ ｇ）ｍ．ｐ．４８-５０℃。 Ｔ．ｌ．ｃ．ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン（１：２）Ｒｆ０．２５中間体５ （２，３，７，８-テトラヒドロ-１Ｈ-フロ〔２，３-ｇ〕インドール-１-イル） アセトニトリル メチルイソブチルケトン（５ｍｌ）中中間体４（１２２ｍｇ）、ヨードアセト ニトリル（０．０６ｍｌ）および炭酸カリウム（１０５ｍｇ）の混合液をＮ₂下 で１８時間加熱還流した。冷却混合液を２Ｎ Ｎａ₂ＣＯ₃（２０ｍｌ）とＥｔ ＯＡｃ（２×３０ｍｌ）とに分配した。乾燥抽出液を蒸発させ、残渣をシリカゲ ル（３５ｇ）でクロマトグラフィーに付した。ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン（１ ：３）溶出でベージュ色固体物として標題化合物（１２３ｍｇ）ｍ．ｐ．１２２ -４℃を得た。 Ｔ．ｌ．ｃ．ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン（１：２）Ｒｆ０．３７中間体６ （７，８-ジヒドロ-１Ｈ-フロ〔２，３-ｇ〕インドール-１-イル）アセトニトリ ル 乾燥ＤＭＦ（８ｍｌ）中中間体３（２２７ｍｇ）の撹拌溶液に水素化ナトリウ ム（油中６０％、８５ｍｇ）を加えた。混合液を０．５時間撹拌し、その後クロ ロアセトニトリル（０．１３ｍｌ）を滴下した。次いで混合液を２０℃で２日間 放置し、その後２Ｎ Ｎａ₂ＣＯ₃溶液（６０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２×７０ｍｌ ）とに分配した。乾燥抽出液を蒸発させ、残渣をシリカゲル（４０ｇ）でクロマ トグラフィーに付した。ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン（１：３）溶出で灰白色固 体物として標題化合物（１０９ｍｇ）¹ Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）７．３８δ（１Ｈ，ｄ），６．９δ（１Ｈ，ｄ） ，６．７７δ（１Ｈ，ｄ），６．５３δ（１Ｈ，ｄ），５．０４δ（２Ｈ，ｓ） ，４．７０δ（２Ｈ，ｔ），３．６５δ（２Ｈ，ｔ）．中間体７ ２-（２，３，７，８-テトラヒドロ-１Ｈ-フロ〔２，３-ｇ〕インドール-１-イ ル）エチルアミン （ａ）乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中中間体６（１６０ｍｇ）の溶液をボランＴＨＦ 錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、８ｍｌ）で処理し、Ｎ₂下２０℃で１８時間撹拌した。次 いで混合液を冷却（０℃）し、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えた。更に３０ 分間後、飽和炭酸カリウム溶液を最初に滴下し、その後混合液をＥｔＯＡｃ（２ ×４０ｍｌ）で抽出した。乾燥抽出液を蒸発させ、残渣をシリカゲル（２０ｇ） でクロマトグラフィーに付した。系Ａ（１００：８：１）溶出で淡褐色半固体物 として標題化合物（８０ｍｇ）を得た。¹ Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）６．８２δ（１Ｈ，ｄ），６．１８δ（１Ｈ， ｄ），４．５２δ（２Ｈ，ｔ），３．３７δ（２Ｈ，ｔ），３．３２-３．２δ （４Ｈ，２ｘｔ），２．９７-２．８７δ（４Ｈ，２ｘｔ），１．８δ（２Ｈ， ｂｒ，ｓ）． （ｂ）乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中中間体５（２０３ｍｇ）の撹拌還流溶液にボ ランＴＨＦ錯体（１Ｍ溶液、３ｍｌ）を滴下した。加熱を５時間維持し、その後 混合液を冷却し、メタノール（３ｍｌ）を慎重に最初に加えた。次いで２Ｎ Ｈ Ｃｌ（３ｍｌ）を加え、混合液を更に１時間加熱還流した。次いで冷却混合液を 飽和Ｋ₂ＣＯ₃（４０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２×３５ｍｌ）とに分配した。乾燥抽 出液を蒸発させ、残渣をシリカゲル（２５ｇ）でクロマトグラフィーに付した。 系Ａ（１００：８：１）溶出で淡黄色油状物として標題化合物を得たが、これは 固化した（１６６ｍｇ）。この固体物に関するｎ．ｍ．ｒ．はデータは、上記パ ート（ａ）で製造された同一化合物に関する場合と一致した。中間体８ クロマン-５-イル-（２，２-ジエトキシエチル）アミン ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１１．８ｍｌ）をＮ₂下室温で 乾燥ＤＭＦ（７０ｍｌ）中クロマン-５-イルアミン（５．８５ｇ）（J.Heterocy clic Chem.,(1973),Vol.10(4),page 623に従い製造）および炭酸カリウム（１０ ．８４ｇ）の混合液に加えた。混合液を１００℃で６０時間加熱した。冷却され た混合液を水（８００ｍｌ）とエーテル（３×２００ｍｌ）とに分配した。合わ せた有機抽出液を塩水／水１：１（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。溶 媒を蒸発させ、残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精 製した。シクロヘキサン／酢酸エチル６：１溶出で淡黄色油状物として標題化合 物（８．０ｇ）を得た。 Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ₂シクロヘキサン／酢酸エチル６：１、Ｒｆ０．３５中間体９ Ｎ-クロマン-５-イル-Ｎ-（２，２-ジエトキシエチル）-２，２，２-トリフルオ ロアセトアミド 乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中無水トリフルオロ酢酸（４．６７ｍｌ）を Ｎ₂下０℃で乾燥ジクロロメタン（１９０ｍｌ）中中間体８（７．９９ｇ）およ びトリエチルアミン（４．６２ｍｌ）の溶液に滴下した。混合液を室温まで加温 し、２時間撹拌した。混合液を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。溶 媒を蒸発させて、淡黄色油状物として標題化合物（１０．３５ｇ）を得た。 Ｔ．ｌ．ｃ．シクロヘキサン／酢酸エチル（６：１）、Ｒｆ０．６中間体１０ １，７，８，９-テトラヒドロピラノ〔２，３-ｇ〕インドール 乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）中中間体９（０．１ｇ）の溶液をＮ₂下０℃で 乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中ＴＦＡ（１．５ｍｌ）およびＴＦＡＡ（１． ０ｍｌ）の溶液に滴下した。混合液を室温まで加温し、２０時間撹拌した。溶液 を冷却し、メタノール中５％水酸化カリウムでｐＨ１２に塩基性化させた。混合 液を５分間撹拌し、その後蒸発させた。残渣を水（１５ｍｌ）と酢酸エチル（３ ×１０ｍｌ）とに分配させた。合わせた有機抽出液を塩水（１×２０ｍｌ）で洗 浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させて、残渣をシリカのフラッシュクロマトグラ フィーにより精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１溶出で無色固体物 として標題化合物（２１．７ｍｇ）を得た。 Ｔ．ｌ．ｃ．シクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）、Ｒｆ０．３５中間体１１ １，２，３，７，８，９-ヘキサヒドロピラノ〔２，３-ｇ〕インドール ボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５ｍｌ）をＮ₂下０℃で乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ） 中中間体１０（４３４ｍｇ）の溶液に滴下した。次いでトルフルオロ酢酸（３２ ｍｌ）を滴下し、混合液を０℃で１０分間撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム（８ ｍｌ）を０℃で慎重にｐＨ１２まで滴下した。次いで混合液を水（１５ｍｌ）と 酢酸エチル（３×１５ｍｌ）とに分配させた。合わせた有機抽出液を塩水（１× ２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させて、混合液をシリカのフラッ シュカラムクロマトグラフィーにより精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル４ ：１溶出で無色ゴム状物として標題化合物（２２２ｍｇ）を得た。 Ｔ．ｌ．ｃ．酢酸エチル／シクロヘキサン（４：１）、Ｒｆ０．３中間体１２ （２，３，８，９-テトラヒドロ-７Ｈ-ピラノ〔２，３-ｇ〕インドール-１-イル ）アセトニトリル ヨードアセトニトリル（０．１１ｍｌ）を室温でＭＩＢＫ（１０ｍｌ）中中間 体１１（２２２ｍｇ）および炭酸カリウム（２１０ｍｇ）の混合液に加えた。混 合液を５時間加熱還流し、室温まで冷却し、その後水（１５ｍｌ）と酢酸エチル （３×１５ｍｌ）とに分配させた。合わせた有機抽出液を塩水（１×２０ｍｌ） で洗浄し、（ＭｇＳＯ₄）乾燥させた。溶媒を蒸発させて、残渣をシリカのフラ ッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル ５：１溶出で無色ゴム状物として標題化合物を得たが、これは放置すると固化し た（０．２５ｇ）。 Ｔ．ｌ．ｃ．シクロヘキサン／酢酸エチル（３：１）、Ｒｆ０．３７中間体１３ ２-（２，３，８，９-テトラヒドロ-７Ｈ-ピラノ〔２，３-ｇ〕インドール -１-イル）エチルアミン ボラン（１．０Ｍ、２．２７ｍｌ）をＮ₂下０℃で乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中中 間体１２（２４３ｍｇ）の溶液に滴下した。溶液を３時間加熱還流し、０℃に冷 却し、メタノール（１ｍｌ）を泡立ちが止むまで慎重に滴下した。２Ｎ ＨＣｌ （２ｍｌ）を（ｐＨ１まで）加え、混合液を１５分間加熱還流し、０℃に冷却し 、２Ｎ ＮａＯＨ（３ｍｌ）でｐＨ１２まで塩基性化した。混合液を水（１０ｍ ｌ）と酢酸エチル（３×１５ｍｌ）とに分配させた。合わせた有機抽出液を塩水 （１×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させて、残渣をシリカのフ ラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン／エタノー ル／アンモニア１００：８：１溶出で無色ゴム状物として標題化合物（１６０ｍ ｇ）を得た。 Ｔ．ｌ．ｃ．ジクロロメタン／エタノール／アンモニア（１００：８：１）、Ｒ ｆ０．３中間体１４ ２，３，７，８-テトラヒドロ-１Ｈ-フロ〔２，３-ｇ〕インドール-１-イルカル バルデヒド ギ酸（３ｍｌ）中中間体４（３２０ｍｇ）の撹拌溶液に無水酢酸（１ｍｌ）を 滴下した。次いで混合液を約６０℃に２０分間加熱した。次いで混合液を２Ｎ Ｎａ₂ＣＯ₃に慎重に加え、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。乾燥抽出液の蒸発により灰 白色固体物（３６０ｍｇ）を得た。 Ｔ．ｌ．ｃ．（ＳｉＯ₂）ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＨ：ＮＨ₃４００：８：１、Ｒｆ０ ．２９中間体１５ ５-クロロ-２，３，７，８-テトラヒドロ-１Ｈ-フロ〔２，３-ｇ〕インドール- １-イルカルバルデヒド 氷酢酸（４ｍｌ）中中間体１４（１８０ｍｇ）の撹拌溶液をＮ-クロロスクシ ンイミド（１４０ｍｇ）で処理し、７時間撹拌した。混合液を２Ｎ Ｎａ₂ＣＯ₃ とＥｔＯＡｃとに分配させた。乾燥抽出液の蒸発により灰色固体物（２１８ｍｇ ）を得た。 Ｔ．ｌ．ｃ．（ＳｉＯ₂）ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン１：１、Ｒｆ０．１９中間体１６ ５-クロロ-２，３，７，８-テトラヒドロ-１Ｈ-フロ〔２，３-ｇ〕インドール 中間体１５（２１０ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、２Ｎ ＨＣｌ（ １ｍｌ）を加えた。混合液を２０℃で１８時間、その後還流下で１時間撹拌した 。混合液を冷却させ、メタノールを蒸発させた。次いで残渣を２Ｎ Ｎａ₂ＣＯ₃ とＥｔＯＡｃとに分配させた。乾燥抽出液の蒸発させて、褐色固体物（１６６ｍ ｇ）を得た。 Ｔ．ｌ．ｃ．（ＳｉＯ₂）ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン１：１、Ｒｆ０．３６中間体１７ （５-クロロ-２，３，７，８-テトラヒドロ-１Ｈ-フロ〔２，３-ｇ〕インドール -１-イル）アセトニトリル メチルイソブチルケトン（１０ｍｌ）中中間体１６（１６５ｍｇ）、ヨードア セトニトリル（０．０７３ｍｌ）および炭酸カリウム（１４０ｍｇ）の撹拌溶液 をＮ₂下で１８時間加熱還流した。混合液を冷却し、２Ｎ Ｎａ₂ＣＯ₃とＥｔＯ Ａｃとに分配した。乾燥抽出液を蒸発させて暗色残渣を得、これをシリカゲルで クロマトグラフィーに付した。ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＨ：ＮＨ₃４００：８：１溶 出で淡褐色固体物（１５５ｍｇ）を得た。 Ｔ．ｌ．ｃ．（ＳｉＯ₂）ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＨ：ＮＨ₃４００：８：１、Ｒｆ０ ．６７中間体１８ ２-（５-クロロ-２，３，７，８-テトラヒドロ-１Ｈ-フロ〔２，３-ｇ〕インド ール-１-イル）エチルアミン ボランＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．９ｍｌ）を含有した乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ） 中中間体１７（１５０ｍｇ）の混合液をＮ₂下で１８時間加熱還流した。混合液 を冷却し、メタノール（２ｍｌ）を滴下した。次いで２Ｎ ＨＣｌ（４ｍｌ）を 加え、混合液を更に１時間加熱還流した。冷却後、混合液を飽和Ｋ₂ＣＯ₃とＥｔ ＯＡｃとに分配した。乾燥抽出液を蒸発させ、赤色結晶固体物をシリカゲルでク ロマトグラフィーに付した。ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＨ：ＮＨ₃１００：８：１溶出 で桃色結晶固体物（１１０ｍｇ）を得た。 Ｔ．ｌ．ｃ．（ＳｉＯ₂）ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＨ：ＮＨ₃１００：８：１、Ｒｆ０ ．４４中間体１９ シクロプロパンカルボン酸（シクロプロパンカルボニル）-〔２-（２，３，７， ８-テトラヒドロ-１Ｈ-フロ〔２，３-ｇ〕インドール-１-イル）エチル〕アミド ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍｌ） 中中間体７（１１１ｍｇ）の冷（０℃）撹拌溶液にＮ₂下でシクロプロピルカル ボニルクロリド（０．０７４ｍｌ）を滴下した。冷却浴を取除き、混合液を２０ ℃で１８時間撹拌した。混合液を２Ｎ Ｎａ₂ＣＯ₃とＥｔＯＡｃとに分配した。 乾燥抽出液を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーに付した。Ｅｔ ＯＡｃ：シクロヘキサン１：４溶出で無色油状物（１４１ｍｇ）を得たが、これ はゆっくり結晶化した。 Ｔ．ｌ．ｃ．（ＳｉＯ₂）ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＨ：ＮＨ₃２００：８：１、Ｒｆ０ ．８６中間体２０ （２，２-ジエトキシエチル）-（２，３-ジヒドロベンゾフラン-４-イル）アミ ン 乾燥ＤＭＦ（６０ｍｌ）中２，３-ジヒドロベンゾフラン-４-イルアミン（製 造、J.Heterocyclic Chem.,18,1333(1980)）（４．３４ｇ）、炭酸カリウム（８ ．８７ｇ）およびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（９．７ｍｌ）の 混合液を２日間にわたり１００℃に加熱した。混合液を冷却し、水と酢酸エチル とに分配した。乾燥抽出液を蒸発させ、残渣をシリカゲル（２５０ｇ）でクロマ トグラフィーに付した。酢酸エチル：シクロヘキサン１：４溶出で淡黄色油状物 として標題化合物（４．９５ｇ）を得た。 Ｔ．ｌ．ｃ．ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン１：１、Ｒｆ０．７３ 分析実測値：Ｃ66.8；Ｈ 8.5；Ｎ5.35 Ｃ₁₄Ｈ₂₁ＮＯ₃計算値：Ｃ66.9；Ｈ 8.4；Ｎ5.55％中間体２１ Ｎ-（２，２-ジエトキシエチル）-Ｎ-（２，３-ジヒドロベンゾフラン-４-イル ）-２，２，２-トリフルオロアセトアミド 無水トリフルオロ酢酸（４．１２ｍｌ）を窒素下でジクロロメタン（１００ｍ ｌ）中中間体２０（６．６７ｇ）およびトリエチルアミン（４．０６ｍｌ）の冷 （０℃）撹拌溶液に滴下した。混合液を室温まで加温し、１ 1/2時間撹拌した。 反応混合液を水とジクロロメタンとに分配した。水相をジクロロメタンで再抽出 した。合わせた有機層を乾燥、蒸発させ、シリカゲルでクロマトグラフィーに付 して酢酸エチル：シクロヘキサン１：９で溶出させ、黄色油状物として標題化合 物（８．３１ｇ）を得た。 Ｔ．ｌ．ｃ．シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）、Ｒｆ０．３８ 分析実測値：Ｃ 55.30；Ｈ5.74；Ｎ3.96 Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｆ₃ＮＯ₄計算値：Ｃ 55.33；Ｈ 5.8；Ｎ4.03％中間体２２ ７，８-ジヒドロ-１Ｈ-フロ〔２，３-ｇ〕インドール ジクロロメタン（８０ｍｌ）中中間体２１（８．２７ｇ）の溶液を窒素下０℃ でジクロロメタン（８００ｍｌ）中トリフルオロ酢酸（８０ｍｌ）および無水ト リフルオロ酢酸（５３ｍｌ）の撹拌溶液に滴下した。これを室温まで加温し、２ ０時間撹拌した。冷却された反応混合液を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、 その後室温で１ 1/2時間撹拌した。有機相を分離し、水層をジクロロメタンで再 抽出した。合わせた有機相を乾燥、蒸発させ、シリカゲルでクロマトグラフィー に付してＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン（１：９）で溶出させ、ベージュ色固体物 として標題化合物（２．６ｇ）を得た。 Ｔ．ｌ．ｃ．シクロヘキサン：酢酸エチル７：３、Ｒｆ０．４３ 分析実測値：Ｃ 75.31；Ｈ5.65；Ｎ8.62 Ｃ₁₀Ｈ₉ＮＯ計算値：Ｃ 75.45；Ｈ5.70；Ｎ8.80％例１ Ｎ-〔２-（２，３，８，９-テトラヒドロ-７Ｈ-ピラノ〔２，３-ｇ〕インドール -１-イル）エチル〕アセトアミド 無水酢酸（０．１０４ｍｌ）をＮ₂下０℃で乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中中間体１ ３（１６０ｍｇ）およびピリジン（０．１２ｍｌ）の溶液に加えた。混合液を室 温まで加温し、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカのフラッシュカ ラムクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル溶出で無色結晶として標題 化合物（１５１ｍｇ）ｍ．ｐ．９１-９３℃を得た。 Ｔ．ｌ．ｃ．酢酸エチル、Ｒｆ０．２例２ Ｎ-〔２-（２，３，８，９-テトラヒドロ-７Ｈ-ピラノ〔２，３-ｇ〕イン ドール-１-イル）エチル〕アセトアミド塩酸塩 エーテルＨＣｌ（０．２５ｍｌ）をＮ₂下０℃でエタノール（２ｍｌ）中例１ の標題化合物（５６ｍｇ）の溶液に滴下した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル （２×１ｍｌ）下で摩砕した。溶媒をデカントして、無色固体物として標題化合 物（６３ｍｇ）ｍ．ｐ．１７９-１８１℃を得た。 分析実測値：Ｃ58.6；Ｈ 7.5；Ｎ8.95 Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣｌ計算値：Ｃ58.6；Ｈ 7.3；Ｎ 9.1％¹ Ｈ Ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤ₃ＯＤ；δ）７．２δ（１Ｈ，ｄ），６．９δ（１Ｈ， ｄ），４．２４δ（２Ｈ，ｔ），４．０７δ（２Ｈ，ｔ），３．６δ（４Ｈ，Ａ Ａ′ＢＢ′），３．２８δ（２Ｈ，ｔ），２．８８δ（２Ｈ，ｔ），２．１-１ ．９５δ（５Ｈ，ｍ＋ｓ）．例３ Ｎ-〔２-（２，３，７，８-テトラヒドロ-１Ｈ-フロ〔２，３-ｇ〕インドール- １-イル）エチル〕アセトアミド ピリジン（０．０９ｍｌ）を含有した乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中中間体７（７７ ｍｇ）の撹拌溶液に無水酢酸（０．０６ｍｌ）を加えた。２０℃で１８時間後、 混合液を２Ｎ Ｎａ₂ＣＯ₃（３０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）とに分配 した。乾燥抽出液を蒸発させ、残渣をシリカゲル（２０ｇ）でクロマトグラフィ ーに付した。系Ａ（２００：８：１）溶出で無色結晶固体物として標題化合物（ ５６ｍｇ）ｍ．ｐ．１２６-７℃を得た。 Ｔ．ｌ．ｃ．系Ａ（１００：８：１）、Ｒｆ０．４２例４ Ｎ-〔２-（２，３，７，８-テトラヒドロ-１Ｈ-フロ〔２，３-ｇ〕インドール- １-イル）エチル〕アセトアミド塩酸塩 例３の標題化合物（３３４ｍｇ）を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、エーテ ルＨＣｌ（１．３５ｍｌ）で処理した。これを室温で２時間撹拌し、その後溶媒 を蒸発させ、淡緑色粉末として標題化合物（３８３ｍｇ）ｍ．ｐ．１５２-１５ ４℃を得た。 Ｔ．ｌ．ｃ．系Ａ１００：８：１、Ｒｆ０．４１ 分析実測値：Ｃ 59.45；Ｈ7.15；Ｎ9.55；Ｃｌ12.8 Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂・ＨＣｌ計算値：Ｃ 59.45；Ｈ6.75;Ｎ 9.9；Ｃｌ 12.55％例５ Ｎ-〔２-（５-クロロ-２，３，７，８-テトラヒドロ-１Ｈ-フロ〔２，３-ｇ〕イ ンドール-１-イル）エチル〕アセトアミド 乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）および乾燥ピリジン（０．１１ｍｌ）中中間体１８（１ ０７ｍｇ）の溶液を無水酢酸（０．０８５ｍｌ）で処理し、Ｎ₂下２０℃で２日 間おいた。混合液を２Ｎ Ｎａ₂ＣＯ₃とＥｔＯＡｃとに分配した。乾燥抽出液を 蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーに付した。ＣＨ₂Ｃｌ₂：Ｅｔ ＯＨ：ＮＨ₃２００：８：１溶出で無色結晶固体物として標題化合物（１１４ｍ ｇ）ｍ．ｐ．１４７-９℃を得た。 分析実測値：Ｃ 60.15；Ｈ6.35；Ｎ10.05 Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＣｌＮ₂Ｏ₂計算値：Ｃ 59.9；Ｈ 6.1；Ｎ10.0％ Ｔ．ｌ．ｃ．（ＳｉＯ₂）ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＨ：ＮＨ₃１００：８：１、Ｒｆ０ ．６９例６ シクロプロパンカルボン酸〔２-（２，３，７，８-テトラヒドロ-１Ｈ-フロ〔２ ，３-ｇ〕インドール-１-イル）エチル〕アミド 中間体１９（１４０ｍｇ）をＮ₂下２０℃で１８時間、その後還流下で１時間 にわたりメタノール（１０ｍｌ）および２Ｎ ＮａＯＨ（４ｍｌ）中で撹拌した 。混合液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥抽出液を蒸発させ、無色固 体 物として標題化合物（１１１ｍｇ）ｍ．ｐ．１４７-９℃を得た。 分析実測値：Ｃ70.9；Ｈ7.45；Ｎ10.15 Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂計算値：Ｃ 70.55；Ｈ 7.4；Ｎ10.3％ Ｔ．ｌ．ｃ．（ＳｉＯ₂）ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＨ：ＮＨ₃２００：８：１、Ｒｆ０ ．４８例７ Ｎ-〔２-（２，３，７，８-テトラヒドロ-１Ｈ-フロ〔２，３-ｇ〕インドール- １-イル）エチル〕アセトアミド アセトン（５ｍｌ）中中間体４（５０ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１ｇ）および Ｎ-（２-クロロエチル）アセトアミド（９６ｍｇ）の混合液を２日間加熱還流し た。冷却された混合液を水と酢酸エチルとに分配した。抽出液を乾燥および蒸発 させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーに付した。ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＨ ：ＮＨ₃４００：８：１溶出で所望物質のサンプル（６９ｍｇ）を得た。 Ｔ．ｌ．ｃ．（ＳｉＯ₂）系Ａ１００：８：１、Ｒｆ０．４２¹ Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．は代替製造経路の場合と一致する。 ６．８５δ（１Ｈ，ｄ），６．２δ（１Ｈ，ｄ），５．８６δ（１Ｈ，ｂｒｓ） ，４．５２δ（２Ｈ，ｔ），３．５-３．３δ（６Ｈ，ｍ），３．２２δ（２Ｈ ，ｔ），２．９３δ（２Ｈ，ｔ），２．０δ（３Ｈ，ｓ）．例８ 式（Ｉ）の化合物は、DubocovichおよびTakahashi(Proc.Natl.Acad.Sci.(1988 ),84,3916-3820)の方法に従い測定すると、ニワトリ網膜にあるメラトニンレセ プターへの結合性において、高い親和性および選択性を示すことが示された。式 （Ｉ）の化合物は、Dubocovich(J.Pharmacol.Exp.Therap.(1985),234,395-401) の方法に従いウサギ網膜で証明されるように、メラトニン作動または拮抗活性を 有する。本発明による具体的化合物に関して得られた結果は下記のとおりである ： 例９ 式（Ｉ）の化合物は調剤処方物中に含有され、このような処方の詳細は以下で 示されている。経口投与用の錠剤 Ａ．直接圧縮 ｍｇ／錠剤 活性成分 ４９．０ 無水ラクトース ５５．２ 微結晶セルロース ３７．５ 前ゼラチン化メイズデンプン ７．５ ステアリン酸マグネシウム ０．８ 活性成分を篩にかけ、賦形剤と混和した。得られた混和物は適切なサイズの凹 型パンチ装備の打錠機を用いて錠剤に圧縮した。 Ｂ．湿式造粒 ｍｇ／錠剤 活性成分 ７．０ ラクトースＢＰ １４６．５ デンプンＢＰ ３０．０ 前ゼラチン化メイズデンプンＢＰ １５．０ ステアリン酸マグネシウムＢＰ １．５ 圧縮重量 ２００．０ 活性成分を適切な篩にかけ、ラクトース、デンプンおよび前ゼラチン化メイズ デンプンと混和した。適量の精製水を加え、粉末を造粒した。乾燥後、顆粒を篩 にかけ、ステアリン酸マグネシウムと混和した。次いで顆粒は適切な直径のパン チを用いて錠剤に圧縮した。 他の強度の錠剤も、例えば活性成分対ラクトースの比率または圧縮重量を変え て適合するパンチを用いることにより製造してよい。 単位処方（ｍｇ／錠剤） 活性成分／ラクトース顆粒^* ９３．０ 微結晶セルロースＰｈ Ｅｕｒ ５．５ クロスカルメロースナトリウムＵＳＮＦ １．０ ステアリン酸マグネシウムＰｈ Ｅｕｒ ０．５ ^*活性成分／ラクトース顆粒 ｍｇ 活性成分 １４０．０ ラクトースＰｈ Ｅｕｒ１７０メッシュ １４０．０ 精製水Ｐｈ Ｅｕｒ ｑｓ＋ ＋水は最終製品中に存在しない。典型的範囲１００〜１４０ｇ／ｋｇ混和物 活性成分およびラクトースを一緒に混和し、精製水の添加で造粒した。混和後 に得られた顆粒を乾燥し、篩にかけ、その後得られた顆粒を他の錠剤コア賦形剤 と混和した。混和物を錠剤に圧縮する。 錠剤は、標準技術を用いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような適 切な皮膜形成物質でフィルムコートしてもよい。一方、錠剤は糖衣化または腸溶 性コーティングしてもよい。 コーティング懸濁液 ％ｗ／ｗ ヒドロキシプロピルメチルセルロースＰｈ Ｅｕｒ １０．０ Opaspray white♯ ５．０ 精製水Ｐｈ Ｅｕｒ １００．０＋＋ ＋＋水は最終製品中に存在しない。コーティング中に適用される固体物の最大理 論重量は１１ｍｇ／錠剤である。 ♯Opaspray whiteはColorcon Ltd,UK から入手できるプライオリティーフィルム コーティング懸濁液であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび二酸化 チタンを含有している。 錠剤は慣用的フィルムコーティング装置でコーティング懸濁液を用いてフィル ムコートした。沸騰錠 ｍｇ／錠剤 活性成分 １４０．０ｍｇ 炭酸水素ナトリウム ６５６．４ｍｇ 無水クエン酸一ナトリウム ６５９．５ｍｇ アスパルテーム ４０．０ｍｇ ポリビニルピロリドン ３２．０ｍｇ 安息香酸ナトリウム ４８．０ｍｇ オレンジフレーバー １６．０ｍｇ レモンフレーバー ８．０ｍｇ 造粒用無水アルコール 活性成分、無水クエン酸一ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよびアスパルテ ームを一緒に混和し、アルコール中ポリビニルピロリドンの溶液の添加により造 粒した。混和後に得られた顆粒を乾燥し、篩にかけ、その後得られた顆粒を安息 香酸ナトリウムおよびフレーバーと混和した。造粒物質は２０ｍｍパンチ装備の 機械を用いて錠剤に圧縮した。 ２０ｍｍパンチ装備の回転機械も打錠に用いてよい。経口投与用液体およびカプセル処方 液体処方物は一定に混和しながら３５〜５０℃で他成分への活性成分のゆっく りした添加により製造した（量は％ｗ／ｗで示されている）。 液体処方物を硬ゼラチンカプセル中に充填し、各カプセルは２５ｍｇの活性成 分を含有している。カプセル ｍｇ／カプセル 活性成分 ４９．０ ^*デンプン１５００ １５０．０ ステアリン酸マグネシウムＢＰ １．０ 充填重量 ２００．０ ^*直接圧縮デンプンの形 活性成分を篩にかけ、賦形剤と混和した。混和物は適切な機械を用いてサイズ Ｎｏ．２硬ゼラチンカプセル中に充填した。他の用量にも、充填重量を変えて、 必要であれば適合するカプセルサイズに変えることにより製造してよい。シロップ 無スクロース製剤 ｍｇ／５ｍｌ用量 活性成分 ４９．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ ２２．５ （粘度タイプ４０００） 緩衝剤 ） フレーバー） 着色剤 ） 所要量 保存剤 ） 甘味剤 ） 精製水ＢＰ ５．０ｍｌ ヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱水に分散させ、冷却し、その後処方 物の活性成分および他の成分を含有した水溶液と混和した。得られた溶液を所定 容量に調整し、混和した。シロップをロ過により清澄化させた。懸濁液 ｍｇ／５ｍｌ用量 活性成分 ４９．０ モノステアリン酸アルミニウム ７５．０ 甘味剤 ） フレーバー） 所要量 着色剤 ） 分別ココナツ油 ５．０ｍｌ モノステアリン酸アルミニウムを約９０％の分別ココナツ油に分散させた。得 られた懸濁液を撹拌しながら１１５℃に加熱し、その後冷却した。甘味剤、フレ ーバーおよび着色剤を加え、活性成分を適度に分散させた。懸濁液を残りの分別 ココナツ油で所定容量に調整し、混和した。舌下錠 （ｍｇ／錠剤） 活性成分／ラクトース顆粒^* ４９．０ 圧縮糖ＮＦ ５０．５ ステアリン酸マグネシウムＢＰ ０．５ 圧縮重量 １００．０ 活性成分を適切な篩にかけ、賦形剤と混和し、適切なパンチを用いて圧縮した 。他の強度の錠剤も、活性成分対賦形剤の比率または圧縮重量を変えて適合する パンチを用いることにより製造してよい。直腸投与用坐薬 活性成分 ４９．０ｍｇ ^*Witepsol Ｗ３２ １．０ｇ ^*Adeps Solidus Ph Eurのプライオリティーグレード 溶融Witepsol中活性成分の懸濁液を製造し、適切な機械を用いて１ｇサイズ坐 薬型中に充填した。皮下投与用注射 ｍｇ／ｍｌ 活性成分 ０．８９６ 塩化ナトリウム静脈注入液ＢＰ、０．９％ｗ／ｖ １ｍｌまで バッチサイズ ２５００ｍｌ 活性成分を塩化ナトリウム静脈注入液の一部に溶解し、溶液を塩化ナトリウム 静脈注入液で所定容量に調整し、溶液を十分に混和した。溶液を透明なタイプ１ ガラス１ｍｌアンプルに充填し、窒素またはエアヘッドスペース下でガラスの溶 融により密封した。アンプルを１２１℃で１５分間以上オートクレーブ処理する ことにより滅菌した。一方、溶液は無菌的にアンプルに充填する前にロ過滅菌し てもよい。吸入用 吸入カートリッジ ｍｇ／カートリッジ 活性成分（微粉化） ０．５６ ラクトースＢＰ ２５．００ 活性成分を流体エネルギーミルで微細粒度範囲まで微粉化してから、高エネル ギーミキサーで標準錠剤用グレードラクトースと混和した。粉末混和物を適切な カプセル封入機でＮｏ．３硬ゼラチンカプセル中に充填した。カートリッジの内 容物はGlaxo Rotahaler のような粉末吸入器を用いて投与した。計測用量加圧エアゾール 活性成分を流体エネルギーミルで微細粒度範囲まで微粉化した。オレイン酸を １０〜１５℃の温度でトリクロロフルオロメタンと混和し、微粉化薬物を高剪断 ミキサーで溶液中に混和した。懸濁物をアルミニウムエアゾール缶中に計量充填 し、懸濁物８５ｍｇを送達する適切な計量バルブを缶に取付け、ジクロロジフル オロメタンをバルブから缶中に加圧充填した。鼻スプレー ％ｗ／ｖ 活性成分 ７．０ 塩化ナトリウムＢＰ ０．９ 精製水ＢＰ １００ ショット重量 １００ｍｇ（活性成分７ｍｇに相当） 活性成分および塩化ナトリウムを一部の水に溶解し、溶液を水で所定容量に調 整し、溶液を十分に混和した。 ｐＨは活性成分の溶解を促進するために酸またはアルカリを用いて調整し、お よび／またはその後理想的には至適安定性のｐＨを考慮してほぼ中性に調整して もよい。一方、適切な緩衝塩も用いてよい。溶液は多用量鼻スプレーの場合、例 えば塩化ベンザルコニウムおよびフェニルエチルアルコールで保存してもよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＮ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＮ ＡＣＶ 9454−4Ｃ ＡＣＶ Ｃ０７Ｄ 307/79 7822−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 307/79 491/048 9271−4Ｃ 491/048 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 カーター，マルコム クライブ イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし）グラク ソ、リサーチ、アンド、ディベロップメン ト、リミテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学上許容される塩および溶媒和物 ： （上記式中、Ｒ¹は水素、ハロゲンまたはＣ_1-6アルキルであり、 Ｒ²は式-ＣＲ³Ｒ⁴（ＣＨ₂）_pＮＲ⁵ＣＯＲ⁶の基であり、 Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一でもまたは異なっていてもよく、水素またはＣ_1-6ア ルキルであり、 Ｒ⁶はＣ_1-6アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキルであり、 ｎは２、３または４の整数であり、 ｐは１、２、３または４の整数である） ２． 下記式（Ｉａ）の化合物ならびにその薬学上許容される塩および溶媒和 物： （上記式中、Ｒ¹は水素、ハロゲンまたはＣ_1-6アルキルであり、 Ｒ²は式-ＣＲ³Ｒ⁴（ＣＨ₂）_pＮＲ⁵ＣＯＲ⁶の基であり、 Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一でもまたは異なっていてもよく、水素またはＣ_1-6ア ルキルであり、 Ｒ⁶はＣ_1-6アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキルであり、 ｐは１、２、３または４の整数である） ３． Ｒ²が基-ＣＲ³Ｒ⁴（ＣＨ₂）_pＮＨＣＯＲ⁶を表し、ここでＲ³およびＲ⁴ が各々独立して水素またはＣ_1-3アルキルであり、ｐが１または２の整数であり 、Ｒ⁶がＣ_1-3アルキルまたはＣ_3-5シクロアルキルである、請求項１または２に 記載の化合物。 ４． Ｒ¹が水素、塩素およびＣ_1-3アルキルからなる群より選択されるもので ある、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。 ５． Ｎ-〔２-（２，３，８，９-テトラヒドロ-７Ｈ-ピラノ〔２，３-ｇ〕イ ンドール-１-イル）エチル〕アセトアミド、 Ｎ-〔２-（５-クロロ-２，３，７，８-テトラヒドロ-１Ｈ-フロ〔２，３-ｇ〕 インドール-１-イル）エチル〕アセトアミド、 シクロプロパンカルボン酸〔２-（２，３，７，８-テトラヒドロ-１Ｈ-フロ〔 ２，３-ｇ〕インドール-１-イル）エチル〕アミド、 ならびにそれらの薬学上許容される塩および溶媒和物。 ６． Ｎ-〔２-（２，３，７，８-テトラヒドロ-１Ｈ-フロ〔２，３-ｇ〕イン ドール-１-イル）エチル〕アセトアミドならびにそれらの薬学上許容される塩お よび溶媒和物。 ７． 請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を、一種以上の 薬学上許容されるキャリアとともに含んでなる医薬処方物。 ８． 式（Ｉ）の化合物を、一種以上の薬学上許容されるキャリアとともに混 合することからなる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を 一種以上の薬学上許容されるキャリアとともに含んでなる医薬処方物の製造方法 。 ９． 治療に用いられる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化 合物。 １０． メラトニン系の乱機能化に伴う症状の治療用薬剤の製造に用いられる 、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。 １１． メラトニン系の乱機能化に伴う症状の治療のために、請求項１〜６の いずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含んでなる、 ヒトを含めた哺乳動物の治療方法。 １２． 請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法で あって： （ａ）下記式（II）の化合物のアシル化： または（ｂ）下記式（XII）の化合物： を水酸化アルカリ金属で処理する、 または（ｃ）下記式（IV）の化合物のアルキル化： の工程を含んでなる、方法。 １３． 式（II）、（III）、（IV）、（IVa）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、 （VIII）、（IX）、（XI）および（XII）の化合物。