JPH01211584A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物Info
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- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は成る種の新規な化合物に関し、特に平滑筋弛緩
活性を有する新規なベンゾチオビラン誘導体に関し、そ
れらの製造方法Illし、そのような化合物を含有する
組成物に関しそして医薬におけるそのような化合物また
は組成物の使用に関する。
活性を有する新規なベンゾチオビラン誘導体に関し、そ
れらの製造方法Illし、そのような化合物を含有する
組成物に関しそして医薬におけるそのような化合物また
は組成物の使用に関する。
107423号明細書、同第120426号明細書、同
第126313号明細書、同8g 126350号BA
WaiF、同第126367号明細書および同第138
134号明細書はとりわけ抗高血圧活性を有する成る種
のベンゾビラン誘導体を記載している。ヨーロッパ特許
出M公開第176689号明細書はまた成る種のベンゾ
ビラン誘導体がとりわけ、呼吸系の病気の治療に有用で
あることを開示している。英国特許第2145720号
明細書はまたとりわけ気管支平滑筋のための弛緩剤とし
ての活性を有する成る種のチオフラベンを開示している
。
第126313号明細書、同8g 126350号BA
WaiF、同第126367号明細書および同第138
134号明細書はとりわけ抗高血圧活性を有する成る種
のベンゾビラン誘導体を記載している。ヨーロッパ特許
出M公開第176689号明細書はまた成る種のベンゾ
ビラン誘導体がとりわけ、呼吸系の病気の治療に有用で
あることを開示している。英国特許第2145720号
明細書はまたとりわけ気管支平滑筋のための弛緩剤とし
ての活性を有する成る種のチオフラベンを開示している
。
本発明の概要
驚くべきことに、平滑筋弛緩活性を有する一群の新規な
ベンゾチオビラン誘導体が今や発見されそしてしたがっ
てそのような化合物は反転性気道閉鎖症および喘息のよ
うな呼吸器管の障害の治療においてそしてまたは高血圧
の治療において非常に有用である。そのような化合物は
また胃腸管、子宮または尿管を含む尿路の平滑筋収縮に
伴う障害の治療において強力な用途がある筈である。そ
のような障害はそれぞれ刺激性腸症候群および憩室性障
害;早期分娩;失禁;腎胆汁および腎結石の通過に伴な
う障害を包含する。それらはまたはうつ血性心臓機能不
全、アンギナ、末梢血管障害およびNi瘤骨管障害よう
な、高血圧以外の心WaIfn管の治療においてそして
また肺動脈高血圧に伴う障害および右心機能不全に伴う
障害の治療および(または)予防Ki?Lnて強力な用
途があるものとして示される。
ベンゾチオビラン誘導体が今や発見されそしてしたがっ
てそのような化合物は反転性気道閉鎖症および喘息のよ
うな呼吸器管の障害の治療においてそしてまたは高血圧
の治療において非常に有用である。そのような化合物は
また胃腸管、子宮または尿管を含む尿路の平滑筋収縮に
伴う障害の治療において強力な用途がある筈である。そ
のような障害はそれぞれ刺激性腸症候群および憩室性障
害;早期分娩;失禁;腎胆汁および腎結石の通過に伴な
う障害を包含する。それらはまたはうつ血性心臓機能不
全、アンギナ、末梢血管障害およびNi瘤骨管障害よう
な、高血圧以外の心WaIfn管の治療においてそして
また肺動脈高血圧に伴う障害および右心機能不全に伴う
障害の治療および(または)予防Ki?Lnて強力な用
途があるものとして示される。
本発明の記載
したがって本発明は式(1)
(式中、Aは>C=X(ここで、Xは酸素または硫黄を
表わす)を表わすか、または単結合を表わし: YはNまたはN” −0−あるいは部分CR,(ただし
、Rs は下記に定義されるとおりである]を表わし; R1およびR2は独立して水素またはアルキルを表わす
か;あるいは R1とR1とは−緒になってCドアポリメチレン部分を
表わし; R3は水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキ
シを表わしそしてR4が水素を表わすかあるいは Rs とR4とは−緒になって単結合を表わし;Aが
>C=Xを表わすときは、 ’R1は水素:場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アル
コキシ、アルコキシカルボニル、カルボヤシまたはその
エステルまたはアミド、アミン、モノアルキルアミノま
たはジアルキルアミノから選ばれる一つまたはそれ以上
の基または原子によって置換されていてもよいアル中ル
;アルケニル:場今によりアルキルまたはアルクールに
より置換されていてもよいアミノ:あるいは場合により
、3個までのハロゲン原子によって置換されていてもよ
いアルカノイル基によって置換されていてもよいアミノ
:あるいは場合によりアルキル、アルコキシまたはハロ
ゲンによって置換されていてもよいフェニル基によって
置換されていてもよいアミノ:置換または非置換アリー
ル:あるいは置換または非積換へテロアリールを表わし
て;そしてR6は水素またはアルキルを表わすか;ある
hはR6とR6とは−緒罠なって式−A’−A”−C式
中 AI は部分−N−A−の窒素原子に結合しており
そしてA2 は前記部分の基AK結合しており、そして
A1 は置換または非置換メチレン基を表わし、A!は
2個または3個の結合構成員を表わし。
表わす)を表わすか、または単結合を表わし: YはNまたはN” −0−あるいは部分CR,(ただし
、Rs は下記に定義されるとおりである]を表わし; R1およびR2は独立して水素またはアルキルを表わす
か;あるいは R1とR1とは−緒になってCドアポリメチレン部分を
表わし; R3は水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキ
シを表わしそしてR4が水素を表わすかあるいは Rs とR4とは−緒になって単結合を表わし;Aが
>C=Xを表わすときは、 ’R1は水素:場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アル
コキシ、アルコキシカルボニル、カルボヤシまたはその
エステルまたはアミド、アミン、モノアルキルアミノま
たはジアルキルアミノから選ばれる一つまたはそれ以上
の基または原子によって置換されていてもよいアル中ル
;アルケニル:場今によりアルキルまたはアルクールに
より置換されていてもよいアミノ:あるいは場合により
、3個までのハロゲン原子によって置換されていてもよ
いアルカノイル基によって置換されていてもよいアミノ
:あるいは場合によりアルキル、アルコキシまたはハロ
ゲンによって置換されていてもよいフェニル基によって
置換されていてもよいアミノ:置換または非置換アリー
ル:あるいは置換または非積換へテロアリールを表わし
て;そしてR6は水素またはアルキルを表わすか;ある
hはR6とR6とは−緒罠なって式−A’−A”−C式
中 AI は部分−N−A−の窒素原子に結合しており
そしてA2 は前記部分の基AK結合しており、そして
A1 は置換または非置換メチレン基を表わし、A!は
2個または3個の結合構成員を表わし。
その結合構成員の一つは任意にO,StたはNR(ここ
で、Rは水素、アルキル、アルカノイル。
で、Rは水素、アルキル、アルカノイル。
フェニルCl−4−アルキル、アリールカルボニル(こ
こで、アリール基は置換されていてもよくまたは置換さ
れていなくともよい)、あるいは−または二環式のヘテ
ロアリールカルボニルを表わす)を表わし、そして他の
結合構成員は各々独立して置換または非置換のメチレン
基を表わす〕の結合鎖を表わし: Aが単結合を表わすときは R5とR6とはそれらが結合している窒素原子と一緒に
なって、5〜7個の環原子を有する不飽和複素環式環(
ここで、環原子は2個までの追加の窒素原子および炭素
原子を含み、−個の炭素原子はオキソ基かまたはチオキ
ソ基によって置換されており、残りの環原子は置換され
ているかまたは置換されていない)を形成し: R7およびR−は各々独立して水素、置換または非置換
アルキル、アルコキシs cs−sシクロアル中ル、ヒ
ドロ千シ、ニトロ、シアノ、ノ10ゲン。
こで、アリール基は置換されていてもよくまたは置換さ
れていなくともよい)、あるいは−または二環式のヘテ
ロアリールカルボニルを表わす)を表わし、そして他の
結合構成員は各々独立して置換または非置換のメチレン
基を表わす〕の結合鎖を表わし: Aが単結合を表わすときは R5とR6とはそれらが結合している窒素原子と一緒に
なって、5〜7個の環原子を有する不飽和複素環式環(
ここで、環原子は2個までの追加の窒素原子および炭素
原子を含み、−個の炭素原子はオキソ基かまたはチオキ
ソ基によって置換されており、残りの環原子は置換され
ているかまたは置換されていない)を形成し: R7およびR−は各々独立して水素、置換または非置換
アルキル、アルコキシs cs−sシクロアル中ル、ヒ
ドロ千シ、ニトロ、シアノ、ノ10ゲン。
ホルミル、カルボ中シ、式RaT1−1RbReNT−
1R”T雪NT(−%RdCO0C−1RdC8,0−
1Rd(OH)CH−1Rd(SH)C’H−1RdQ
(=N、OH) +。
1R”T雪NT(−%RdCO0C−1RdC8,0−
1Rd(OH)CH−1Rd(SH)C’H−1RdQ
(=N、OH) +。
RdC(=N、NHt) +、あるいは場合によりアル
キルカルボニル、ニトロまたはシアンにより置換されて
いてもよいアルケニルの群から選ばれ、ただしYがCR
sであるときは87 ″またはRa の少なくとも1つ
は水素ではない; RaはRd またはRdO(ここで、Rdは置イ災また
は非置換アルキル、置換または非置換アリールあるいは
置換または非置換へテロアリールを表わし Hdの置換
されていてもよい置換基はアルキル、アルコキシ、ハロ
ゲン、ハロアルキル、ニトロおよびシアノから選ばれる
3個までの置換基である)を表わし: ・RbおよびHeは各々独立して水素、アルキルまたは
アルキルカルボニルを表わし; Tは単結合またはTI を表わし、 TI は−C8−またはTx を表わし、そしてT!は
−CO−1−SO−″!または一8Oz−を表わし、そ
して pはゼロまたは整数2である)の化合物あるいは適当な
場合、その製薬的に許容できる塩またはその製薬的に許
容できる溶媒和物を提供する。
キルカルボニル、ニトロまたはシアンにより置換されて
いてもよいアルケニルの群から選ばれ、ただしYがCR
sであるときは87 ″またはRa の少なくとも1つ
は水素ではない; RaはRd またはRdO(ここで、Rdは置イ災また
は非置換アルキル、置換または非置換アリールあるいは
置換または非置換へテロアリールを表わし Hdの置換
されていてもよい置換基はアルキル、アルコキシ、ハロ
ゲン、ハロアルキル、ニトロおよびシアノから選ばれる
3個までの置換基である)を表わし: ・RbおよびHeは各々独立して水素、アルキルまたは
アルキルカルボニルを表わし; Tは単結合またはTI を表わし、 TI は−C8−またはTx を表わし、そしてT!は
−CO−1−SO−″!または一8Oz−を表わし、そ
して pはゼロまたは整数2である)の化合物あるいは適当な
場合、その製薬的に許容できる塩またはその製薬的に許
容できる溶媒和物を提供する。
R,Kより表わされる任意のアリールまたはへテロアリ
ール基のための適当な置換基はアルキル、アルコキシ、
ヒドロ千シ、ハロゲン、フルオロアルキル、ニトロ、シ
アン、カルボ七シまたはそのエステル、アリールカルボ
ニルオギン、アミン、モノアルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボ
ニルまたはシアルキルアミノカルボニルから選ばれる1
個またはそれ以上の基または原子を包含する。
ール基のための適当な置換基はアルキル、アルコキシ、
ヒドロ千シ、ハロゲン、フルオロアルキル、ニトロ、シ
アン、カルボ七シまたはそのエステル、アリールカルボ
ニルオギン、アミン、モノアルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボ
ニルまたはシアルキルアミノカルボニルから選ばれる1
個またはそれ以上の基または原子を包含する。
結合41に−A’−A”−が置換メチレン基を含む場合
、一つまたは二つのメチレン基が置換されているならば
好ましく、特に−AI−により表わされるメチレン基が
置換されているならば好ましい。
、一つまたは二つのメチレン基が置換されているならば
好ましく、特に−AI−により表わされるメチレン基が
置換されているならば好ましい。
’A” −A” −Kおける任意のメチレン基のための
適当な置換基はアルキル基、特にメチルまたはエチルそ
してとりわけメチルを包含する。
適当な置換基はアルキル基、特にメチルまたはエチルそ
してとりわけメチルを包含する。
一つの特定の面において、Aが>C=Xを表わす場合結
合鎖−A’−A”−(そしてしたがってR1とR6とが
−緒になって)は式 %式%) (式中、mおよびnはm+nが1tたは2であるように
θ〜2でありそして2はCHz、O%SまたはNR(但
しRはうえに定義したとおりである)である)の部分を
表わす。
合鎖−A’−A”−(そしてしたがってR1とR6とが
−緒になって)は式 %式%) (式中、mおよびnはm+nが1tたは2であるように
θ〜2でありそして2はCHz、O%SまたはNR(但
しRはうえに定義したとおりである)である)の部分を
表わす。
適当にはRは水素5C1−・アルキル、Ct−γアルカ
ノイル、フェニル−CL4−アルキル、ナフチルカルボ
ニル、フェニルカルボニルまたはベンジルカルボニルを
表わし、あとの4つの基のフェニルまたはナフチル環に
おいては場合により5cl−8アルキル、C14アルコ
キシまたはハロゲンの1個または2個により置換されて
おり、あるいはRは−または二環式のヘテロアリールカ
ルボニルである。
ノイル、フェニル−CL4−アルキル、ナフチルカルボ
ニル、フェニルカルボニルまたはベンジルカルボニルを
表わし、あとの4つの基のフェニルまたはナフチル環に
おいては場合により5cl−8アルキル、C14アルコ
キシまたはハロゲンの1個または2個により置換されて
おり、あるいはRは−または二環式のヘテロアリールカ
ルボニルである。
適当には、YがNtたはN+−0−である場合はRテは
水素である。
水素である。
適当には、YがCRsである場合、RγおよびRaの一
つは水素である。
つは水素である。
特に%YがCRsである場合%R? およびR8の一つ
が水素でありそして他は置換または非置換アルキル、ア
ルコキシs cs−sシクロアルキル、ヒドロ牟シ、ニ
トロ、シアノ、ハロ、ホルミル、カルホ牛シ、式RaT
1 % RbRONT−% R”T!NH1RdC0,
01RdC8,01Rd(OH)CH−1Rd (SH
) CH−RdC(=N、0H)−1RdC(=N、N
H冨)−(但し、R’、Rb、RC,Rd、T、T’オ
ヨヒT” ハ式(13K関連して定義されたとおりであ
る)の基、あるいは場合によりアルキルカルボニル、ニ
トロマタはシアノにより置換されたアルケニルから選ば
れる。
が水素でありそして他は置換または非置換アルキル、ア
ルコキシs cs−sシクロアルキル、ヒドロ牟シ、ニ
トロ、シアノ、ハロ、ホルミル、カルホ牛シ、式RaT
1 % RbRONT−% R”T!NH1RdC0,
01RdC8,01Rd(OH)CH−1Rd (SH
) CH−RdC(=N、0H)−1RdC(=N、N
H冨)−(但し、R’、Rb、RC,Rd、T、T’オ
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る)の基、あるいは場合によりアルキルカルボニル、ニ
トロマタはシアノにより置換されたアルケニルから選ば
れる。
また、Ry およびR8の−りが水素でありそして他が
C1−6アルキルカルポニル、cl−sアルコキシカル
ボニルh C1−aアル中ルカルボニルオキシ。
C1−6アルキルカルポニル、cl−sアルコキシカル
ボニルh C1−aアル中ルカルボニルオキシ。
Ct−Sアルキルヒドロ卑ジメチル、ニトロ、シアノ。
クロロ、トリフルオロメチル、C1−5アルキルスルフ
ィニル%C1−6アルキルスルホニル%C)−11アル
コキシスルフイニル5c1−6アルコキシスルホニル、
Cl−6フル卑ルカルボニルアミノ* Ct−sアルコ
キシカルボニルアミノs C1−6アルキルーチオカル
ボニル、Cl−6アルコキシーチオカルボニル5ct−
sアル中ルーチオカルボニルオキシhc1−11アルキ
ル−チオメチル、ホルミル、アミノスルフィニル、アミ
ノスルホニルまたはアミノカルボニル(あとの三つの基
のアミン部分は場合により1個または2個のCl−6ア
ルキル基によって置換されている)。
ィニル%C1−6アルキルスルホニル%C)−11アル
コキシスルフイニル5c1−6アルコキシスルホニル、
Cl−6フル卑ルカルボニルアミノ* Ct−sアルコ
キシカルボニルアミノs C1−6アルキルーチオカル
ボニル、Cl−6アルコキシーチオカルボニル5ct−
sアル中ルーチオカルボニルオキシhc1−11アルキ
ル−チオメチル、ホルミル、アミノスルフィニル、アミ
ノスルホニルまたはアミノカルボニル(あとの三つの基
のアミン部分は場合により1個または2個のCl−6ア
ルキル基によって置換されている)。
Cl−6アルキルスルフイニルアミノ% Cl−6アル
キルスルホニルアミノs cトaアルコ卑シスルフイニ
ルアミノまたはCl−11フルコキシスルホニルアミノ
あるいは末端で01−6アル中ルカルボニル、ニトロま
たはシアノにより置換されたエチニルあるいは−C(c
x−sアルキル) NOHまたは−C(Ct−aアルキ
ル) NNHzから選ばれる化合物が述べられるべきで
ある。
キルスルホニルアミノs cトaアルコ卑シスルフイニ
ルアミノまたはCl−11フルコキシスルホニルアミノ
あるいは末端で01−6アル中ルカルボニル、ニトロま
たはシアノにより置換されたエチニルあるいは−C(c
x−sアルキル) NOHまたは−C(Ct−aアルキ
ル) NNHzから選ばれる化合物が述べられるべきで
ある。
別の特定な面においてs R7が水素を表わしそしてR
,はアルキルまたはC3−8シクロアルキル。
,はアルキルまたはC3−8シクロアルキル。
特にアルキルを表わす。
適当にはR7およびR801つがニトロ、シアノまたは
アルキルカルボニルを表わしそして他がニトロ、シアノ
、ハロ、アルキルカルボニル、アルコキシ、特にメトキ
シ、モノ−またはシアルキルアミノあるいはモノ−また
はジアルキルカルボニルから選ばれた異なる基を表わす
。例えばR7およヒRs の1つがニトロ、シアノまた
はアルコニルカルボニルを表してよくそして他がアルコ
キシ、特にメトキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキ
ルアミノあるいはモノ−またはジーアル中ルカルポニル
アミノを表わしてよい。
アルキルカルボニルを表わしそして他がニトロ、シアノ
、ハロ、アルキルカルボニル、アルコキシ、特にメトキ
シ、モノ−またはシアルキルアミノあるいはモノ−また
はジアルキルカルボニルから選ばれた異なる基を表わす
。例えばR7およヒRs の1つがニトロ、シアノまた
はアルコニルカルボニルを表してよくそして他がアルコ
キシ、特にメトキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキ
ルアミノあるいはモノ−またはジーアル中ルカルポニル
アミノを表わしてよい。
R7またはR−が置換アルキル基を表わす場合、適当な
任意の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チ
オール、ニトロ、シアノおヨヒアルキルカルボニル、特
にハロゲン、の一つまたはそれ以上を包含する。
任意の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チ
オール、ニトロ、シアノおヨヒアルキルカルボニル、特
にハロゲン、の一つまたはそれ以上を包含する。
Aが>C=Xを表わす場合、Xが酸素であるのが好まし
い。
い。
一つの特定の面において、本発明は、
Xが酸素または硫黄を表わし、
YがNまたはN+−0−あるいは部分CRs (但し、
R,は下に定義されたとおりである)を表わし、R1お
よびR3は独立して水素またはCl−6アル中ルを表わ
すかあるいは R1とR3とは一緒罠なりてC2−7ポリメチレン部分
を表わし、 R8が水素、ヒドロキシs C1−6アルコキシまたは
Cl−7アシルオキシを表わしてそしてR4が水素であ
るかあるいは R3とR4とが−緒になって一結合を表わし、Rs が
水素:場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アル
コギシs CI−sアルコ牛ジカルボニルまた+t
カルボキシにより置換されたCl−6アルキル:場合に
より、1個または2個の独立してCl−6アルキルSK
より場合により置換されたアミノ基により置換されたC
l−6アル゛キル;Cトロアルケニル;場合によりCl
−6アルキルまたはCトロアルケニル基により置換され
たアミン:場合により、3個までのハロゲン原子により
場合により置換されたC1−6アルカノイル苓によって
置換されたアミノ;場合により、CI−Sアルキル、C
1−11アルコキシまたはハロゲンにより場合により置
換されたフェニルによって置換されたアミノ;アリール
またはへテロアリール(アリールまたはへテロアリール
のいずれかは場合により、Cトロアルキルs C1−
6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、ニドC1−6アルキル基により置換されている)
のクラスから選ばれた1個またはそれ以上の基または原
子により置換されている)であってそしてR6が水素ま
たはCl−6アルキルを表わすかあるいはRs とR
6とが−緒に々って −CHx −(CHz)n −Z−(CHz)m −〔
但し、mおよびnはm + nが1または2であるよう
に0〜2でありそして2はCH,,0、ltたはNR(
但し、Rは水素、C1−9アルキル、Cドアアルカノイ
ル、フェニルC1−4アルキル、ナフチルカルボニル、
フェニルカルボニルまたはベンジルカルボニルであり、
しかもあとの四つの基のフェニル環またはナフチル環に
おいては場合によりCI−Rアルキル5cl−11フル
コキシまたは〕為ロゲンの1個または2個により置換さ
れており、あるいはRは−または二環式のへテロアリー
ルカルボニルである)である〕を表わし、 YがNまたはN+−〇−であるときは R7が水素であり、あるいは YがCRsであるときは (a) Rt およびRs のいずれか−りが水素で
ありそして他の一つがCl−6アルキルカルボニル、C
I−aアルコキシカルボニル%CI−IIアルキルカル
ボニルオキシ5c1−6アルキルヒドロキシメチル、ニ
トロ、シアノ、クロロ、トリフルオロメチル、Cl−5
アルキルスルフイニル、cl−11アルキルスルホニル
、cl−6アルコキシスルフイニルTh C1−11ア
ルコキシスルホニル5c1−8フルキルカルボニルアミ
ノ、C1−〇アルコキシカルボニルアミノs (’+−
a+−上ル−チオカルボニル、Cトロアルコキシ−チオ
カルボニルS Cl−Sアルキル−チオカルボニルオキ
シ、C1−6アルキルーチオメチル、ホルミルまたはア
ミノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカル
ボニル(あとの三基においてアミン部分は一つまたは2
つのCt−Sアルキル基によって場合によっテ置換され
ている) s C1−6アルキルスルフイニルアミノs
C1−11フルキルスルホニルアミノ、Cl−11
フルコキシスルフイニルアミノ% C1−8フルコキシ
スルホニルアミノあるいは末端でC1−6アルキルカル
ボニル、ニトロまたはシアンによって置換されたエチニ
ル、−C(C1−Sアルキル) NOHまたは−C(C
I−Sアルキル) NNH! のクラスから選ばれある
いは (b) R7およびR8の一つがニトロ、シアノマタ
はC1−3アルキルカルボニルであってそして他の一つ
は場合によりC1−6アルキルのCs−5アルキルの1
個または2個によりまたはC2−7アルカノイルにより
置換された、メトキシまたはアミンであり、あるいは、 (c) Ry が水素でありそしてR8がCl−6ア
ルキルまたはC5−5シクロアルキルでありそしてpが
ゼロまたは整数2であり、 適当にはR3がヒドロキシ、アルコキシ、@KCl−6
アルコキシまたはアシルオキシ、特KCl−7アルコキ
シを表わしそしてR4が水素である場合は、部分Rs
、 N 、CX 、RsはR3に対してトランスである
、式(1)の化合物あるいは適当な場合には、その製薬
的に許容できる塩またはその製薬的に許容できる溶媒化
合物を提供する。
R,は下に定義されたとおりである)を表わし、R1お
よびR3は独立して水素またはCl−6アル中ルを表わ
すかあるいは R1とR3とは一緒罠なりてC2−7ポリメチレン部分
を表わし、 R8が水素、ヒドロキシs C1−6アルコキシまたは
Cl−7アシルオキシを表わしてそしてR4が水素であ
るかあるいは R3とR4とが−緒になって一結合を表わし、Rs が
水素:場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アル
コギシs CI−sアルコ牛ジカルボニルまた+t
カルボキシにより置換されたCl−6アルキル:場合に
より、1個または2個の独立してCl−6アルキルSK
より場合により置換されたアミノ基により置換されたC
l−6アル゛キル;Cトロアルケニル;場合によりCl
−6アルキルまたはCトロアルケニル基により置換され
たアミン:場合により、3個までのハロゲン原子により
場合により置換されたC1−6アルカノイル苓によって
置換されたアミノ;場合により、CI−Sアルキル、C
1−11アルコキシまたはハロゲンにより場合により置
換されたフェニルによって置換されたアミノ;アリール
またはへテロアリール(アリールまたはへテロアリール
のいずれかは場合により、Cトロアルキルs C1−
6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、ニドC1−6アルキル基により置換されている)
のクラスから選ばれた1個またはそれ以上の基または原
子により置換されている)であってそしてR6が水素ま
たはCl−6アルキルを表わすかあるいはRs とR
6とが−緒に々って −CHx −(CHz)n −Z−(CHz)m −〔
但し、mおよびnはm + nが1または2であるよう
に0〜2でありそして2はCH,,0、ltたはNR(
但し、Rは水素、C1−9アルキル、Cドアアルカノイ
ル、フェニルC1−4アルキル、ナフチルカルボニル、
フェニルカルボニルまたはベンジルカルボニルであり、
しかもあとの四つの基のフェニル環またはナフチル環に
おいては場合によりCI−Rアルキル5cl−11フル
コキシまたは〕為ロゲンの1個または2個により置換さ
れており、あるいはRは−または二環式のへテロアリー
ルカルボニルである)である〕を表わし、 YがNまたはN+−〇−であるときは R7が水素であり、あるいは YがCRsであるときは (a) Rt およびRs のいずれか−りが水素で
ありそして他の一つがCl−6アルキルカルボニル、C
I−aアルコキシカルボニル%CI−IIアルキルカル
ボニルオキシ5c1−6アルキルヒドロキシメチル、ニ
トロ、シアノ、クロロ、トリフルオロメチル、Cl−5
アルキルスルフイニル、cl−11アルキルスルホニル
、cl−6アルコキシスルフイニルTh C1−11ア
ルコキシスルホニル5c1−8フルキルカルボニルアミ
ノ、C1−〇アルコキシカルボニルアミノs (’+−
a+−上ル−チオカルボニル、Cトロアルコキシ−チオ
カルボニルS Cl−Sアルキル−チオカルボニルオキ
シ、C1−6アルキルーチオメチル、ホルミルまたはア
ミノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカル
ボニル(あとの三基においてアミン部分は一つまたは2
つのCt−Sアルキル基によって場合によっテ置換され
ている) s C1−6アルキルスルフイニルアミノs
C1−11フルキルスルホニルアミノ、Cl−11
フルコキシスルフイニルアミノ% C1−8フルコキシ
スルホニルアミノあるいは末端でC1−6アルキルカル
ボニル、ニトロまたはシアンによって置換されたエチニ
ル、−C(C1−Sアルキル) NOHまたは−C(C
I−Sアルキル) NNH! のクラスから選ばれある
いは (b) R7およびR8の一つがニトロ、シアノマタ
はC1−3アルキルカルボニルであってそして他の一つ
は場合によりC1−6アルキルのCs−5アルキルの1
個または2個によりまたはC2−7アルカノイルにより
置換された、メトキシまたはアミンであり、あるいは、 (c) Ry が水素でありそしてR8がCl−6ア
ルキルまたはC5−5シクロアルキルでありそしてpが
ゼロまたは整数2であり、 適当にはR3がヒドロキシ、アルコキシ、@KCl−6
アルコキシまたはアシルオキシ、特KCl−7アルコキ
シを表わしそしてR4が水素である場合は、部分Rs
、 N 、CX 、RsはR3に対してトランスである
、式(1)の化合物あるいは適当な場合には、その製薬
的に許容できる塩またはその製薬的に許容できる溶媒化
合物を提供する。
YはC−Rs(但し、R8は式(1)K関連して定義し
たとおりである)を表わすのが好ましい。
たとおりである)を表わすのが好ましい。
R8およびR2が両方ともCl−6アルキルであるのが
好ましく特KRr およびR1が両方ともメチルであ
るのが好ましい。
好ましく特KRr およびR1が両方ともメチルであ
るのが好ましい。
R3がアルコキシ、適当にはC1−6アルコキシであり
そしてR4が水素である場合、好ましいR3の例はメト
キシおよびエトキシを包含し、これらの中でメトキシが
さらKIHlしい。R3がアシルオキシ、適当にはC1
−7アシルオキシでありそしてR4が水素である場合、
好ましいクラスのR3は非置換脂肪族アシルオキシのよ
うな非置換カルボキシルアシルオキシである。しかしな
がらR3とR4とが−緒になって一結合であるか、また
はR3およびR4が両方とも水素であるかまたはと(K
。
そしてR4が水素である場合、好ましいR3の例はメト
キシおよびエトキシを包含し、これらの中でメトキシが
さらKIHlしい。R3がアシルオキシ、適当にはC1
−7アシルオキシでありそしてR4が水素である場合、
好ましいクラスのR3は非置換脂肪族アシルオキシのよ
うな非置換カルボキシルアシルオキシである。しかしな
がらR3とR4とが−緒になって一結合であるか、また
はR3およびR4が両方とも水素であるかまたはと(K
。
R1がヒドロキシであってそしてR4が水素であるのか
さらに好ましい。
さらに好ましい。
Rs がアルキルを表わす場合、それはC1−6アルキ
ルが適当であり、好ましいアルキル基はメチル、エチル
、n−およびイソ−プロピルを包含し、メチルが好まし
い。
ルが適当であり、好ましいアルキル基はメチル、エチル
、n−およびイソ−プロピルを包含し、メチルが好まし
い。
Rs によって表わされる任意のアルキルのための適
当なハロゲン置換基はフルオロ、クロロまたはブロモ置
換基であり、好ましい例は、フルオロ、クロロまたはブ
ロモ、例えばクロロにより末端で置換されたメチル、エ
チルまたはプロピル、特にn−プロピルを包含する。
当なハロゲン置換基はフルオロ、クロロまたはブロモ置
換基であり、好ましい例は、フルオロ、クロロまたはブ
ロモ、例えばクロロにより末端で置換されたメチル、エ
チルまたはプロピル、特にn−プロピルを包含する。
R5がヒドロをシによって置換されたアルキルを表わす
場合、好ましい例はヒドロキシにより末端でjff[さ
れたメチルまたはエチルを包含する。
場合、好ましい例はヒドロキシにより末端でjff[さ
れたメチルまたはエチルを包含する。
Rs がアルコキシによって置換されたアルキルを表
わす場合、適当なアルコギシ基はメトキシまたはエトキ
シ基であり、好ましい例はメトキシまたはエトキシによ
り末端で置換されたメチルまたはエチルを包含する。
わす場合、適当なアルコギシ基はメトキシまたはエトキ
シ基であり、好ましい例はメトキシまたはエトキシによ
り末端で置換されたメチルまたはエチルを包含する。
Rs l)Eアルコキシカルボニル、適当にはC1−6
フルコキシカルボニルにより置換されたアルキルを表わ
す場合、適当なアルコキシカルボニル基はメトキシカル
ボニルまたはエトキシカルボニル基であり、その例はメ
トキシカルボニルまたはエトキシカルボニルにより末端
で置換されたメチルまたはエチルを包含する。
フルコキシカルボニルにより置換されたアルキルを表わ
す場合、適当なアルコキシカルボニル基はメトキシカル
ボニルまたはエトキシカルボニル基であり、その例はメ
トキシカルボニルまたはエトキシカルボニルにより末端
で置換されたメチルまたはエチルを包含する。
R5がカルボキシにより置換されたアルキルを表わす場
合、好ましい例はカルボキシにより末端で置換されたメ
チルまたはエチルを包含する。
合、好ましい例はカルボキシにより末端で置換されたメ
チルまたはエチルを包含する。
アミノ基が場合により1個または2個の独立したアルキ
ル基により着換されたそのアミノ基により@挨されたア
ルキルをs R5が表わす場合、好ましい例は基 (CH2)n NR11R9’ c式中、nは1〜6でありそしてR9およびR,1は各
々独立して水素またはCl−6アルキルであり、nのた
めの適当な値は1および2、特に1を包含する。
ル基により着換されたそのアミノ基により@挨されたア
ルキルをs R5が表わす場合、好ましい例は基 (CH2)n NR11R9’ c式中、nは1〜6でありそしてR9およびR,1は各
々独立して水素またはCl−6アルキルであり、nのた
めの適当な値は1および2、特に1を包含する。
好ましいR9およびR−は各々独立して水素およびメチ
ルから選ばれる。
ルから選ばれる。
Rs がアルケニル、適当にはC!−6アルケニルを
表わす場合、適当な例はビニル、プロブ−1−エニル、
フロブー2−エニル、1−メチルビニル、ブチ−1−二
ルブチ−2−ニル、ブチ−3−チル、1−メチレンプロ
ピルまたは1−メチルプロブ−2−エニルを包含し、そ
れらのEおよび2形1dにおいて立体異性体が存在する
。
表わす場合、適当な例はビニル、プロブ−1−エニル、
フロブー2−エニル、1−メチルビニル、ブチ−1−二
ルブチ−2−ニル、ブチ−3−チル、1−メチレンプロ
ピルまたは1−メチルプロブ−2−エニルを包含し、そ
れらのEおよび2形1dにおいて立体異性体が存在する
。
R8が場合により置換されたアミノを表わす場合、アミ
ノ基のための適当な任意の置換基はメチル;プロピル:
ブチル;アリル:またはトリクロロアセチル基:あるい
は場合により1つのメチル。
ノ基のための適当な任意の置換基はメチル;プロピル:
ブチル;アリル:またはトリクロロアセチル基:あるい
は場合により1つのメチル。
メトキシ基または1つのハロゲン原子により置換された
フェニル基そして特に場合によりアミノ。
フェニル基そして特に場合によりアミノ。
メチルアミノまたはフェニルアミノ(このフェニルアミ
ノ置換基におけるフェニル基はそのフェニル環において
場合により1つのメチルまたはメトキシ基または1つの
ハロゲン原子において置換されている1によって置換さ
れたフェニル基を包含する。
ノ置換基におけるフェニル基はそのフェニル環において
場合により1つのメチルまたはメトキシ基または1つの
ハロゲン原子において置換されている1によって置換さ
れたフェニル基を包含する。
R5がアリールを表わす場合、好ましい例はフェニルお
よびナフチル、好ましくはフェニルを包含する。
よびナフチル、好ましくはフェニルを包含する。
RS がヘテロアリールを表わす場合、適当なヘテロ
アリール基は5−または6−員の一環式または9−また
は10員の二環式へテロアリール基、好ましくは5−ま
たは6−員の一環式へテロアリール基を包含する。
アリール基は5−または6−員の一環式または9−また
は10員の二環式へテロアリール基、好ましくは5−ま
たは6−員の一環式へテロアリール基を包含する。
好ましい5−または6員の一環式または9−または1〇
−員の二環式のへテロアリール基は酸素、窒素および硫
黄から選ばれた1、2tたは3個のへテロ原子を含有し
そして1個より多いヘテロ原子が存在する場合において
同じかまたは異なるヘテロ原子を含有するヘテロアリー
ル基である。
−員の二環式のへテロアリール基は酸素、窒素および硫
黄から選ばれた1、2tたは3個のへテロ原子を含有し
そして1個より多いヘテロ原子が存在する場合において
同じかまたは異なるヘテロ原子を含有するヘテロアリー
ル基である。
適当な5−または6−員の一環式へテロアリール部分は
フリル、チエニル、ピロリル、オキサシリル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ビリダ
ゾリル、ピリミジル、ピラジルおよびトリアジルを包含
する。好ましい5−または6−負のヘテロアリール基は
フリル、チエニル、ピロリルおよびピリジル、fi+に
2−および3−フリル、2−および3−ピロリル、2−
および3−チエニル、および2−13−および4−ピリ
ジルを包含する。
フリル、チエニル、ピロリル、オキサシリル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ビリダ
ゾリル、ピリミジル、ピラジルおよびトリアジルを包含
する。好ましい5−または6−負のヘテロアリール基は
フリル、チエニル、ピロリルおよびピリジル、fi+に
2−および3−フリル、2−および3−ピロリル、2−
および3−チエニル、および2−13−および4−ピリ
ジルを包含する。
適当な9−または10−員の二環式のへテロアリール部
分ハペンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベン
ゾフリル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリ
ニルを包含する。好ましい9−または1〇−員の二環式
ヘテロアリール基は2−および3−ベンゾフリル、2−
および3−ベンゾチエニル、2−および3−インドリル
、および2−および3−キノリニルを包含する。
分ハペンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベン
ゾフリル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリ
ニルを包含する。好ましい9−または1〇−員の二環式
ヘテロアリール基は2−および3−ベンゾフリル、2−
および3−ベンゾチエニル、2−および3−インドリル
、および2−および3−キノリニルを包含する。
任意の場合により置換されたアリールまたは場合により
置換されたヘテロアリール基において、置換基の好まし
い数は1*2s3または4である。
置換されたヘテロアリール基において、置換基の好まし
い数は1*2s3または4である。
任意の置換されたアリールまたはへテロアリール基のた
めの好ましい置換基はメチル、メトキシ。
めの好ましい置換基はメチル、メトキシ。
ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、二トロマタハシアノを
包含する。
包含する。
R5のための一つの好ましい下位の基の例はR5が場合
によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアル
キル、ニトロまたはシアンのクラスから選ばれた1、2
.3または4つの基または原子により置換されている、
フェニルまたはナフチルあるいは5−または6−員の一
環式または9−または1〇−員の二環式のへテロアリー
ルを表わす基である。
によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアル
キル、ニトロまたはシアンのクラスから選ばれた1、2
.3または4つの基または原子により置換されている、
フェニルまたはナフチルあるいは5−または6−員の一
環式または9−または1〇−員の二環式のへテロアリー
ルを表わす基である。
R6が場合により置換されたフェニルを表わすw合、
好tしい例はフェニル、4−m5フエニル、3−fil
eフェニル、3,4−二置換フェニルおよび3.4.5
−三置換フェニルを包含し、例えばRs が4−フルオ
ロフェニルを表わすのが適当であり得る。
好tしい例はフェニル、4−m5フエニル、3−fil
eフェニル、3,4−二置換フェニルおよび3.4.5
−三置換フェニルを包含し、例えばRs が4−フルオ
ロフェニルを表わすのが適当であり得る。
Rg が場合により置換された5−または6−員の一環
式のへテロアリールあるいは場合により置換された9−
または1〇−易の二環式ヘテロアリール基を表わす場合
、好ましい例は非置換5−または6−員の一環式ヘテロ
アリールあるいは一置換された5−または6−員の一環
式へテロアリールあるいは9−または1〇−員の二環式
へテロアリール、特に非置換の5−1たは6−員の一環
式へテロアリールあるいは9−または10−員の二環式
のへテロアリールを包含する。
式のへテロアリールあるいは場合により置換された9−
または1〇−易の二環式ヘテロアリール基を表わす場合
、好ましい例は非置換5−または6−員の一環式ヘテロ
アリールあるいは一置換された5−または6−員の一環
式へテロアリールあるいは9−または1〇−員の二環式
へテロアリール、特に非置換の5−1たは6−員の一環
式へテロアリールあるいは9−または10−員の二環式
のへテロアリールを包含する。
好ましくはs R1とR6とが−緒になって結合鎖−A
I −AI−を表わす場合% A” は置換または非置
換メチレン基を表わしそしてA!は −CH鵞CH!−または−CHzCHtCHt−基、例
えば−CHtGHz−を表わす。
I −AI−を表わす場合% A” は置換または非置
換メチレン基を表わしそしてA!は −CH鵞CH!−または−CHzCHtCHt−基、例
えば−CHtGHz−を表わす。
A1 が置換メチレン基を表わす場合、それはアル中
ル基、例えばメチル基によって置換されているのが好ま
しい。
ル基、例えばメチル基によって置換されているのが好ま
しい。
好ましい面において、Rs とR6とは−緒になりて
まえに定義したとおりの −C)1.t −(CH2)n −Z −(CTb )
m−を表わしそして部分Rs 、 N 、CX 、 R
aはピロリドニルまたはピペリドニルのいずれかを表わ
す。
まえに定義したとおりの −C)1.t −(CH2)n −Z −(CTb )
m−を表わしそして部分Rs 、 N 、CX 、 R
aはピロリドニルまたはピペリドニルのいずれかを表わ
す。
2がCH2以外である場合mはしばしば0または1であ
りセしてnはしばしば0または1である。
りセしてnはしばしば0または1である。
2がNRを表わす場合、適当な了り−ルカルボニル基は
、フェニルまたはナフチル環においてアルキル、アルコ
キシまたはハロゲンの1つまたは2つにより場合により
置換されたナフチルカルボニル、フェニルカルボニルま
たはベンジルカルボニルを包含する。
、フェニルまたはナフチル環においてアルキル、アルコ
キシまたはハロゲンの1つまたは2つにより場合により
置換されたナフチルカルボニル、フェニルカルボニルま
たはベンジルカルボニルを包含する。
2がNRである場合のRの適当な例は水素、メチル、エ
チル、n−およびイノ−プロピル、n−1就−およヒt
ert フチル、ベンジル、フェニルカルボニルまたは
ベンジルカルボニル(あとの三つの基はフェニル環にお
いてメチル、メトキシ、クロロまたはブロモによって場
合によって置換されていル)、フリルカルボニル、チエ
ニルカルボニル。
チル、n−およびイノ−プロピル、n−1就−およヒt
ert フチル、ベンジル、フェニルカルボニルまたは
ベンジルカルボニル(あとの三つの基はフェニル環にお
いてメチル、メトキシ、クロロまたはブロモによって場
合によって置換されていル)、フリルカルボニル、チエ
ニルカルボニル。
ピロリルカルボニルまたはインドリルカルボニルを包含
する。
する。
Rは水素、メチル、n−ブチル、アセチル、ベンジル、
ベンジルカルボニル、フェニルカルボニルマタはフリル
カルボニルが好ましい。
ベンジルカルボニル、フェニルカルボニルマタはフリル
カルボニルが好ましい。
最も好ましいのはRがメチルである。
本発明の特定の面において、Aが>C=Xを表わす場合
、Rs とR6とが−緒になってC8−4たはC4−
ポリメチレンを表わす。
、Rs とR6とが−緒になってC8−4たはC4−
ポリメチレンを表わす。
部分Rs 、 N 、 R1+によって表わされる適当
な不飽和複素環式環は5−または6−環原子、好ましく
は6−環原子を有する環を包含する。
な不飽和複素環式環は5−または6−環原子、好ましく
は6−環原子を有する環を包含する。
Re 、N 、Rsによって表わされる不飽和複素環式
環の環原子のための適当な任意の置換基はアルキル、ヒ
ドロキシ、チオール、オキソまたはチオキソを包含しそ
してまた結合して融合環、例えば融合ベンゼン環または
上記任意の複素環式環を包含する別の複素環式環を提供
する置換基を包含する。
環の環原子のための適当な任意の置換基はアルキル、ヒ
ドロキシ、チオール、オキソまたはチオキソを包含しそ
してまた結合して融合環、例えば融合ベンゼン環または
上記任意の複素環式環を包含する別の複素環式環を提供
する置換基を包含する。
好ましくはR7およびRaはs Ry またはR8の
少なくとも1つが水素でないという条件で、独立して水
素、アルキル% (4−@シクロアルギル、フルオ/ロ
アルキル、アルキルカルボニル、アルコ中ジカルボニル
、ニトロ、シアノまたはアミノのクラスから選ばれる。
少なくとも1つが水素でないという条件で、独立して水
素、アルキル% (4−@シクロアルギル、フルオ/ロ
アルキル、アルキルカルボニル、アルコ中ジカルボニル
、ニトロ、シアノまたはアミノのクラスから選ばれる。
特定的にはR1およびR8はsRl またはR8の少
なくとも1つが水素でないという条件で、各々独立して
水素、アセチル、ニトロ、シアノ、アミノ、メチル、エ
チル、イソプロピル、シクロペンチル、トリフルオロメ
チルまたはペンタンフルオロエチルを表わすことができ
る。好ましくはRt およびR@は、 R,tたはR
s の少なくとも1つが水素でないという条件で、各々
独立して水素、ニトロ、シアノ、アミノ、メチル、エチ
ル、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルを
表わすことができる◎ 、Rt およびRa の1つが
ニトロ、シアンまたはアルキルカルボニル、適当にはC
1−3アルキルカルボニルを表わす場合、他の一つは1
または2個のCl−6アルギルによりまたはcz−’y
アルカノイルにより場合により置換されたアミノを表わ
すことができる。特にR1およびR8の1つがニトロ、
シアノまたはC1−3アル中ルカルボニルである場合、
他の1つはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミンまた
はアセチルアミノである。例えばR丁 およびR8の1
つがニトロまたはシアノである場合、他の1つはアミノ
を表わすことができる。
なくとも1つが水素でないという条件で、各々独立して
水素、アセチル、ニトロ、シアノ、アミノ、メチル、エ
チル、イソプロピル、シクロペンチル、トリフルオロメ
チルまたはペンタンフルオロエチルを表わすことができ
る。好ましくはRt およびR@は、 R,tたはR
s の少なくとも1つが水素でないという条件で、各々
独立して水素、ニトロ、シアノ、アミノ、メチル、エチ
ル、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルを
表わすことができる◎ 、Rt およびRa の1つが
ニトロ、シアンまたはアルキルカルボニル、適当にはC
1−3アルキルカルボニルを表わす場合、他の一つは1
または2個のCl−6アルギルによりまたはcz−’y
アルカノイルにより場合により置換されたアミノを表わ
すことができる。特にR1およびR8の1つがニトロ、
シアノまたはC1−3アル中ルカルボニルである場合、
他の1つはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミンまた
はアセチルアミノである。例えばR丁 およびR8の1
つがニトロまたはシアノである場合、他の1つはアミノ
を表わすことができる。
R7およびR801つがニトロ、シアンまたはアルキル
カルボニルである場合s Rs はニトロ。
カルボニルである場合s Rs はニトロ。
シアノマタはアルキルカルボニルを表わしてモヨいO
R1またはR8の1つが水素を表わす場合、他の1つは
アルギル、Cト8シクロアルキル、フルオロアルキル、
アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ニトロ、
シアノまたはアミノのクラスから選ばれるのが好ましく
、そして特定的には他の一つはアセチル、ニトロ、シア
ノ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペ
ンチル、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチ
ルである。
アルギル、Cト8シクロアルキル、フルオロアルキル、
アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ニトロ、
シアノまたはアミノのクラスから選ばれるのが好ましく
、そして特定的には他の一つはアセチル、ニトロ、シア
ノ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペ
ンチル、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチ
ルである。
他のように述べない限り、R7は水素を表わすのが適当
でありそしてR8はR7tたはRsK関して上で述べた
任意の可変基を表わす。
でありそしてR8はR7tたはRsK関して上で述べた
任意の可変基を表わす。
一つの好ましい面においてR7は水素を表しそしてR8
はニトロ、シアノ、アミノ、メチル、エチル、トリフル
オロメチルまたはペンタフルオロエチル、例えばメチル
を表わす。
はニトロ、シアノ、アミノ、メチル、エチル、トリフル
オロメチルまたはペンタフルオロエチル、例えばメチル
を表わす。
一つの好まし竜へ面においてR8は水素を表しそしてR
7はニトロ、シアノ、アミノ、メチル、エチル、トリフ
ルオロメチルまたハヘンタフルオロエチルを表わす。
7はニトロ、シアノ、アミノ、メチル、エチル、トリフ
ルオロメチルまたハヘンタフルオロエチルを表わす。
適当にはpはゼロを表わす。適当にはpは2を表わす。
好ましくはpはゼロを表わす。
本明!fe38において用いられる場合、用語1ハロゲ
ン1はフッ素、塩素、臭素および沃素について云い、塩
素が好ましい。
ン1はフッ素、塩素、臭素および沃素について云い、塩
素が好ましい。
アルキル基、またはアルコキシ基中におけるような他の
基の部分を形成するアルキル基はCトス2アルキル基、
特にC1−6アルキル基、例えばメチル、エチル、n−
プロピル、イソ−プロピル・II n−ブチル、インブ
チルまたはtert−ブチル基が適当である。
基の部分を形成するアルキル基はCトス2アルキル基、
特にC1−6アルキル基、例えばメチル、エチル、n−
プロピル、イソ−プロピル・II n−ブチル、インブ
チルまたはtert−ブチル基が適当である。
適当にはアルケニル基はCl−tZアルケニル基、特に
Cトロアルケニル基である。
Cトロアルケニル基である。
適当なアル中ニル基はCZ−+tアルキニル基、特にC
!−6アル中ニル基である。
!−6アル中ニル基である。
適当なポリメチレン基はCs 、 C4、Cs 、 C
s およびC7ポリメチレン基を包含する。
s およびC7ポリメチレン基を包含する。
適当なアシルオキシ基はアルキル基が上に定義されたと
おりであるアルキルカルボニルオキシ基を包含する。
おりであるアルキルカルボニルオキシ基を包含する。
本明細書において用いられる場合、用語1フルオロアル
キル1は1個またはそれ以上のフッ素原子によって置換
されている場合の上に定義されたとおりのアルキルを包
含し、特定の例はトリフルオロメチルおよびペンタフル
オロエチルである。
キル1は1個またはそれ以上のフッ素原子によって置換
されている場合の上に定義されたとおりのアルキルを包
含し、特定の例はトリフルオロメチルおよびペンタフル
オロエチルである。
式(1)の化合物の適当な製薬的に許容できる塩は酸付
加塩およびカルボキシ基の塩を包含する。
加塩およびカルボキシ基の塩を包含する。
式(1)の化合物の製薬的に許容できる酸付加塩の例は
塩酸塩および臭化水素酸塩のような、場合により置換さ
れたアミノ基の酸付加塩を包含する。
塩酸塩および臭化水素酸塩のような、場合により置換さ
れたアミノ基の酸付加塩を包含する。
そのような填圧することができる基はRs 基の部分
を形成してもよい。また、式(1)の化合物におけるY
がNを表わす場合、そのときは得られるピリジン部分は
その塩酸塩または臭素酸塩のような酸付加塩を生成して
もよいことが認識されよう。
を形成してもよい。また、式(1)の化合物におけるY
がNを表わす場合、そのときは得られるピリジン部分は
その塩酸塩または臭素酸塩のような酸付加塩を生成して
もよいことが認識されよう。
カルボキシ基の製薬的に許容できる塩の例はアルカリ金
属塩のような金属塩あるかは場合により置換されたアン
モニウム塩を包含する。
属塩のような金属塩あるかは場合により置換されたアン
モニウム塩を包含する。
カルボキシ基のエステルの例はCt−Sアルキルエステ
ルのような製薬的に許容できるエステルである0 カルボキシル基のアミドの例は式 %式% (但し R8およびBt +’を各々独立して水素また
はCl−6アルキルを表わす)のアミドのような製薬的
に許容できるアミドを包含する。
ルのような製薬的に許容できるエステルである0 カルボキシル基のアミドの例は式 %式% (但し R8およびBt +’を各々独立して水素また
はCl−6アルキルを表わす)のアミドのような製薬的
に許容できるアミドを包含する。
式(1)の化合物はまた溶媒化物、好ましくは水和物の
形態で存在することができ、そして本発明はそのような
溶媒合物Kまでわたる。
形態で存在することができ、そして本発明はそのような
溶媒合物Kまでわたる。
式(1)の化合物は、光学異性体の形態で存在すること
かできる。例えばR3が水素、ヒドロキシ。
かできる。例えばR3が水素、ヒドロキシ。
アルコ牟シまたはアシルオキシでありそしてR4が水素
である式(1)の化合物においてキラール性が存在する
。Ri とR6とが−緒になって、結合基−AI 、
AI−を表わす式(1)の化合物において、前記結合
基が4個までの中ラール炭素原子を持つ可能性があるの
でキラール性がまた生ずる可能性がある。本発明は単一
の異性体の形態においてもまたはラセミ体のようなそれ
らの混合物の形態においてもいずれ圧せよ式(1〕の化
合物のすべての異性体にまでわたる。
である式(1)の化合物においてキラール性が存在する
。Ri とR6とが−緒になって、結合基−AI 、
AI−を表わす式(1)の化合物において、前記結合
基が4個までの中ラール炭素原子を持つ可能性があるの
でキラール性がまた生ずる可能性がある。本発明は単一
の異性体の形態においてもまたはラセミ体のようなそれ
らの混合物の形態においてもいずれ圧せよ式(1〕の化
合物のすべての異性体にまでわたる。
式(1)の化合物はまたRe 、 N 、 ARM部分
とRs とが相互におたがいに関してシスに配置され
るかまたは好ましくは相互におたがいに関してトランス
に配置される幾何学異性体を包含する幾何学異性体で存
在することが出来、これらのすべては本発明内に包含さ
れる。
とRs とが相互におたがいに関してシスに配置され
るかまたは好ましくは相互におたがいに関してトランス
に配置される幾何学異性体を包含する幾何学異性体で存
在することが出来、これらのすべては本発明内に包含さ
れる。
式(1)の化合物の特定の例はあとで述べられる実施例
〈おいて造られた化合物を包含する。
〈おいて造られた化合物を包含する。
本発明は、また
(1)式(II)
Rs
/
Rs A
\N/
(式中、R4、Rz 、 Rs 、 R4、Rs 、
RsおよびXは式(1)K関連して定義したとおりであ
り、RtlはR7またはRyK転換することができる基
または原子を表わしそしてYl はYまたはYに転換す
ることができる基を遣当なレドックス試薬で処理する力
弓あるいは (11)ら)式([1) (式中、R> e Rs * R7’およびYl は式
(II) K関連して定義したとおりであり、R31は
ヒドロ中シ、アルコキシまたはアシルオキシを表わし%
R6”は水素またはアルキルでありセしてpはゼロま
たは整数2である)の化合物を、式(IV) RIO−Co−Ll (IV) (式中、Ll は脱離性基でありそしてR1(1は水素
、置換または非置換アルキル(但し、置換基はRSKつ
いてまえに定義したとおりである)、R5についてまえ
に定義したとおりの場合により置換されたアミン、アル
ケニルまたはRs についてまえに定義されたとおり
の場合により置換されたアリールまたはへテロアリール
あるいはまえに定義したとおりのRsK変換できる基で
ある)のアシル化削でアシル化し、そしてその後、Re
が水素でありそしてRhoがX’ (CHt )z
(但し、2は3または4であり、そしてXl は脱離
性基である)の場合は得られた化合物を環化し、あるい
は(b) 、 式(Ill) ノ化合物ヲ弐mX=C=
N 、 Ru (V) (式中、R11は水素、場合により3個までの)・ロゲ
ン原子により置換された、アル中ル、アルケニルまたは
アルカノイルあるいは場合によりアルキル、アルコキシ
またはハロゲンにより置換されたフェニルであり、Xは
酸素または硫黄である)の化合物でアシル化し、そして
その後、R11が水素である場合は、場合によりall
を転換し、あるいは (tit) R,とR6とが−緒罠なって式(1)に関
連して上に定義したとおりの−A”−A”−の結合鎖を
表わしセしてpが2を表わす式(1)の化合物を得るた
めには式(Vl) (式Th、Rv、Rtおよびpは式(1)K関連して定
義したとおりでありそしてRt”およびYl は式(1
)K関連して定義したとおりである)の化合物を式(■
) R1sNHcOR重= (■)(式中s R
HとRISとは一緒罠なって結合鎖+ At 、 A雪
−を表わす)の化合物と反応させ、あるいは (IV) Aが一結合を表わし、そしてR−とR6とは
それらが結合してhる窒素と一緒になって上に定義した
とおりの不飽和複素環式環を表わす式(1)の化合物を
得るためKは式(Vl)の化合物を、活性化形態の式(
VIIA) Rs’ NHRs’ (Vlk )C式中、R
、IおよびR,lは可変基R6およびR6に関して上に
定義したとおりの不飽和複素環式環を形成する)の化合
物と反応させ、そしてその後、必要に応じて、 (イ)式(1)の化合物を別の式(1)の化合物に変換
する、 0口)Yl をYK変換する。
RsおよびXは式(1)K関連して定義したとおりであ
り、RtlはR7またはRyK転換することができる基
または原子を表わしそしてYl はYまたはYに転換す
ることができる基を遣当なレドックス試薬で処理する力
弓あるいは (11)ら)式([1) (式中、R> e Rs * R7’およびYl は式
(II) K関連して定義したとおりであり、R31は
ヒドロ中シ、アルコキシまたはアシルオキシを表わし%
R6”は水素またはアルキルでありセしてpはゼロま
たは整数2である)の化合物を、式(IV) RIO−Co−Ll (IV) (式中、Ll は脱離性基でありそしてR1(1は水素
、置換または非置換アルキル(但し、置換基はRSKつ
いてまえに定義したとおりである)、R5についてまえ
に定義したとおりの場合により置換されたアミン、アル
ケニルまたはRs についてまえに定義されたとおり
の場合により置換されたアリールまたはへテロアリール
あるいはまえに定義したとおりのRsK変換できる基で
ある)のアシル化削でアシル化し、そしてその後、Re
が水素でありそしてRhoがX’ (CHt )z
(但し、2は3または4であり、そしてXl は脱離
性基である)の場合は得られた化合物を環化し、あるい
は(b) 、 式(Ill) ノ化合物ヲ弐mX=C=
N 、 Ru (V) (式中、R11は水素、場合により3個までの)・ロゲ
ン原子により置換された、アル中ル、アルケニルまたは
アルカノイルあるいは場合によりアルキル、アルコキシ
またはハロゲンにより置換されたフェニルであり、Xは
酸素または硫黄である)の化合物でアシル化し、そして
その後、R11が水素である場合は、場合によりall
を転換し、あるいは (tit) R,とR6とが−緒罠なって式(1)に関
連して上に定義したとおりの−A”−A”−の結合鎖を
表わしセしてpが2を表わす式(1)の化合物を得るた
めには式(Vl) (式Th、Rv、Rtおよびpは式(1)K関連して定
義したとおりでありそしてRt”およびYl は式(1
)K関連して定義したとおりである)の化合物を式(■
) R1sNHcOR重= (■)(式中s R
HとRISとは一緒罠なって結合鎖+ At 、 A雪
−を表わす)の化合物と反応させ、あるいは (IV) Aが一結合を表わし、そしてR−とR6とは
それらが結合してhる窒素と一緒になって上に定義した
とおりの不飽和複素環式環を表わす式(1)の化合物を
得るためKは式(Vl)の化合物を、活性化形態の式(
VIIA) Rs’ NHRs’ (Vlk )C式中、R
、IおよびR,lは可変基R6およびR6に関して上に
定義したとおりの不飽和複素環式環を形成する)の化合
物と反応させ、そしてその後、必要に応じて、 (イ)式(1)の化合物を別の式(1)の化合物に変換
する、 0口)Yl をYK変換する。
(ハ) Rt”をRフ に変換する、
(ニ)式(1)の化合物の製薬的に許容できる塩を形成
する、あるいは (ホ)式(1)の化合物の製薬的に許容できる溶媒化合
物またはその製薬的に許容できる塩を形成する、 任意工程の一つまたはそれ以上を行なう、ことを特徴と
する式(1)の化合物あるいは適当な場合、その製薬的
に許容できる塩または製薬的に許容できる溶媒化物を製
造する方法を提供する。
する、あるいは (ホ)式(1)の化合物の製薬的に許容できる溶媒化合
物またはその製薬的に許容できる塩を形成する、 任意工程の一つまたはそれ以上を行なう、ことを特徴と
する式(1)の化合物あるいは適当な場合、その製薬的
に許容できる塩または製薬的に許容できる溶媒化物を製
造する方法を提供する。
式(■)におhてp=2が好ましい。
本性の変法(1)において、pがゼロを表わす式(1)
の化合物をつくるための適当なレドックス試薬は適当な
脱酸素剤でありそしてpが2を表わす式(1]の化合物
をつくるための適当なレドックス試薬は適当な酸化剤で
ある。
の化合物をつくるための適当なレドックス試薬は適当な
脱酸素剤でありそしてpが2を表わす式(1]の化合物
をつくるための適当なレドックス試薬は適当な酸化剤で
ある。
適当な酸化剤はテトラヘドロン(Tatrahedro
n)沃素、特に亜燐酸トリエチル/沃素のような亜燐−
2−酸トリアル中ル/沃素、トリフェニルホスフィン/
四塩化炭素またはトリフェニルホスフィン/沃化ナトリ
ウム/沃素を包含し、亜燐酸トリエチル/沃素が好まし
い。
n)沃素、特に亜燐酸トリエチル/沃素のような亜燐−
2−酸トリアル中ル/沃素、トリフェニルホスフィン/
四塩化炭素またはトリフェニルホスフィン/沃化ナトリ
ウム/沃素を包含し、亜燐酸トリエチル/沃素が好まし
い。
適当な酸化剤は過安息香酸、特に3−クロロ過安息香酸
のような過酸酸化剤を包含する。
のような過酸酸化剤を包含する。
式(田)の化合物と適当なレドックス試薬との間の反応
のための反応条件はもちろん、選ばれた試薬の種類およ
び式(1)および(II)の化合物の種類によって左右
される。
のための反応条件はもちろん、選ばれた試薬の種類およ
び式(1)および(II)の化合物の種類によって左右
される。
適当なレドックス試薬が亜燐酸トリエチル/沃素の適当
な脱酸素剤である場合、その反応は低温から中程度の温
度までの温度1例えば環境温度で、任意の適当な溶媒、
例えばアセトニトリル中で行なうことができる。
な脱酸素剤である場合、その反応は低温から中程度の温
度までの温度1例えば環境温度で、任意の適当な溶媒、
例えばアセトニトリル中で行なうことができる。
適当なレドックス試薬が適当な酸化へ1八例えば3−ク
ロロ過安息香酸のような過酸である場合、その反応は、
低温から中程度の温度までの温度、例えば環境温度で、
任意の適当な溶媒1例えばジクロロメタン中で行なうこ
とが出来る。
ロロ過安息香酸のような過酸である場合、その反応は、
低温から中程度の温度までの温度、例えば環境温度で、
任意の適当な溶媒1例えばジクロロメタン中で行なうこ
とが出来る。
式(II)の化合物は新規化合物であると信じられそし
てしたがってそれらは本発明の一部を形成する。式(E
l)の化合物は式(1)の化合物の製造のただめの中間
体として特に有用である。
てしたがってそれらは本発明の一部を形成する。式(E
l)の化合物は式(1)の化合物の製造のただめの中間
体として特に有用である。
式(III)の化合物を式(IV)のアシル化剤でアシ
ル化する本方法の変法(il)(a)において、脱離性
基L1は第一または第二アミノ親核注基忙よってtき換
えられることができる基である。そのような基の例はC
3−。アルカノイルオキシ、そしてクロロおよびブロモ
のようなハロゲンを包含する。、税1i1!性基L1
がこれらの例のいずれかである場合、式(IV)のア
シル化剤は酸無水物または酸710ゲン化物のいずれか
である。それが酸無水物である場合、それは混合無水物
または単一無水物であってよい。
ル化する本方法の変法(il)(a)において、脱離性
基L1は第一または第二アミノ親核注基忙よってtき換
えられることができる基である。そのような基の例はC
3−。アルカノイルオキシ、そしてクロロおよびブロモ
のようなハロゲンを包含する。、税1i1!性基L1
がこれらの例のいずれかである場合、式(IV)のア
シル化剤は酸無水物または酸710ゲン化物のいずれか
である。それが酸無水物である場合、それは混合無水物
または単一無水物であってよい。
もしそれが混合無水物である場合、カルボン酸および酸
ハロゲン物からその場でつくられるのは、そのハロゲン
化物自体を用いるより好ましくないけれども、そのよう
にしてつくられてもよい、Llがとドロ中シである場合
、ジシクロへキシルカルボジイミドを用いる従来のカッ
プリング反応方法が適当である。
ハロゲン物からその場でつくられるのは、そのハロゲン
化物自体を用いるより好ましくないけれども、そのよう
にしてつくられてもよい、Llがとドロ中シである場合
、ジシクロへキシルカルボジイミドを用いる従来のカッ
プリング反応方法が適当である。
本方法の変法(li)(a)において、式(1)の所望
の化合物におけるRs がまえに定義したとおりの場合
により置換されたアミノ置換アルキルである場合s R
1・はまえ忙定義したとおりのRi 置換アルキル基に
転換できる基が好ましく、特にそれはノ・ロゲン、特に
臭素により置換されたアルキルであるのが好ましい。変
法(ii)(a)の得られた化合物中のR30ハロゲン
置換基は、アンモニアまたは対応するアル中ルアミンま
たは対応するジアルキルアミンとの従来のアミン化反応
によりまえに定義したとおりに場合により置換されたア
ミンであるR5置換基に転換されることができる。
の化合物におけるRs がまえに定義したとおりの場合
により置換されたアミノ置換アルキルである場合s R
1・はまえ忙定義したとおりのRi 置換アルキル基に
転換できる基が好ましく、特にそれはノ・ロゲン、特に
臭素により置換されたアルキルであるのが好ましい。変
法(ii)(a)の得られた化合物中のR30ハロゲン
置換基は、アンモニアまたは対応するアル中ルアミンま
たは対応するジアルキルアミンとの従来のアミン化反応
によりまえに定義したとおりに場合により置換されたア
ミンであるR5置換基に転換されることができる。
あまり好ましくはないけれどもs RIOは保護された
アミノによって置換されたC1−6アルキル、保’f;
Jl サレタC1−6アル中ルアミノまたは2個の独立
したC1−6アルキル基によって置換されたアミン基で
あってよく、変法(ii)(a)においてRs アミノ
官能基を保護することは必要である。
アミノによって置換されたC1−6アルキル、保’f;
Jl サレタC1−6アル中ルアミノまたは2個の独立
したC1−6アルキル基によって置換されたアミン基で
あってよく、変法(ii)(a)においてRs アミノ
官能基を保護することは必要である。
式(IV)のアシル化剤が酸無水物である場合、式(I
II)の化合物のアシル化は場合により溶媒としてその
無水物を用いて酢酸ナトリウムのような酸受容体の存在
下に行なうことができる。
II)の化合物のアシル化は場合により溶媒としてその
無水物を用いて酢酸ナトリウムのような酸受容体の存在
下に行なうことができる。
式(IV)のアシル化削が酸ハロゲン化物である場合、
式(III)の化合物のアシル化は、トリエチルアミン
、トリメチルアミン、ピリジン、ピコリン、炭酸カルシ
ウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような酸受
容体の存在下、ジクロロメタンのような非水性媒体中で
行なわれるのが好ましい。
式(III)の化合物のアシル化は、トリエチルアミン
、トリメチルアミン、ピリジン、ピコリン、炭酸カルシ
ウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような酸受
容体の存在下、ジクロロメタンのような非水性媒体中で
行なわれるのが好ましい。
式(Ill)の化合物中のR3mがヒドロキシである場
合、そのヒドロキシ基と式(IV)のアシル化削との間
に副反応が起こる危険がある。しかしながら。
合、そのヒドロキシ基と式(IV)のアシル化削との間
に副反応が起こる危険がある。しかしながら。
例えば酸無水物についてまえに記載したとおりの方法で
式(IV)のアシル化削において脱離性基L1としてC
トーアシルオキシ基を用いそして(″または)比較的に
低り温度、例えばICf以下で反応を行うことKより、
アミン、R61NH−だけがアシル化されるようなコン
トロールされた条件下反応を行なうことができる。
式(IV)のアシル化削において脱離性基L1としてC
トーアシルオキシ基を用いそして(″または)比較的に
低り温度、例えばICf以下で反応を行うことKより、
アミン、R61NH−だけがアシル化されるようなコン
トロールされた条件下反応を行なうことができる。
あまり好ましくはないけれども式(1)の得られる化合
物中のR3がヒドロキシである予定であるならば、別法
としてR31はアシルオキシ、適当忙はCI−?アシル
オキシであってよくそして式(IV)の圧してヒドロキ
シに変換される。
物中のR3がヒドロキシである予定であるならば、別法
としてR31はアシルオキシ、適当忙はCI−?アシル
オキシであってよくそして式(IV)の圧してヒドロキ
シに変換される。
RIOがX” (CH2)z (但し、可変基Xおよ
び2はまえに定義したとおりである)である場合、脱離
性基XI はカルボニル官能基に隣接する第二アミノ親
核性基により置き換えられることができる基である。好
ましい例はクロロである。
び2はまえに定義したとおりである)である場合、脱離
性基XI はカルボニル官能基に隣接する第二アミノ親
核性基により置き換えられることができる基である。好
ましい例はクロロである。
Rloがうえ忙定義したとおりのXl(CH* )zを
表わす反応中の環化反応はジメチルホルムアミドのよう
な不活性溶媒中で行なうのが好ましい。
表わす反応中の環化反応はジメチルホルムアミドのよう
な不活性溶媒中で行なうのが好ましい。
本方法の変法(II)(b)において、式(V)の化合
物中のRHが、まえに定義されたとおりに場合により置
換された、アルキルまたはアルカノイルあるいはまえに
定義されたとおりに場合により置換されたフェニルであ
る場合、式(l[りの化合物と式(V)の化合物との反
応は室温以下の温度、特に10℃以下で塩化メチレンの
ような溶媒中で行なうのが好ましい。
物中のRHが、まえに定義されたとおりに場合により置
換された、アルキルまたはアルカノイルあるいはまえに
定義されたとおりに場合により置換されたフェニルであ
る場合、式(l[りの化合物と式(V)の化合物との反
応は室温以下の温度、特に10℃以下で塩化メチレンの
ような溶媒中で行なうのが好ましい。
R11が水素である場合、式(Ill)の化合物と式(
V)の化合物との間の反応は希塩酸のような鉱酸で酸性
にされた任意のメタノール性水性媒体中で対応するシア
ン酸アルカリ金Rまたはチオシアン酸アルカリ金属、例
えばナトリウムまたはカリラムノ、シアン酸またはチオ
シアン酸のs 塩ヲ用tnて行なわれるのが好ましい。
V)の化合物との間の反応は希塩酸のような鉱酸で酸性
にされた任意のメタノール性水性媒体中で対応するシア
ン酸アルカリ金Rまたはチオシアン酸アルカリ金属、例
えばナトリウムまたはカリラムノ、シアン酸またはチオ
シアン酸のs 塩ヲ用tnて行なわれるのが好ましい。
50〜90℃のようなやや高い温度が適当である。
式(Vl)の化合物と式(■)の化合物との間の反応で
ある本方法の変法(ii+)において、その反応は式(
■)の化合物のアニオンの形成を容易にするよう々塩基
性条件下、例えばカリウムt−ブトキシドまたは水素化
ナトリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下行なわれ
るのが特に好ましい。
ある本方法の変法(ii+)において、その反応は式(
■)の化合物のアニオンの形成を容易にするよう々塩基
性条件下、例えばカリウムt−ブトキシドまたは水素化
ナトリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下行なわれ
るのが特に好ましい。
式(M)の化合物と式(■)の化合物との間の反応は環
境温度でまたはやや高い温度、例えば初℃でのような式
(1)の化合物の生成の都合のよい速度を与える温度で
、任意の適当な中性溶媒中で行なうことができる。
境温度でまたはやや高い温度、例えば初℃でのような式
(1)の化合物の生成の都合のよい速度を与える温度で
、任意の適当な中性溶媒中で行なうことができる。
都合がよいことには式(■)の化合物はそれ自体、式(
■)の化合物と式(■)の化合物・どの間の反応のため
の溶媒として用いられることができる。
■)の化合物と式(■)の化合物・どの間の反応のため
の溶媒として用いられることができる。
本方法の変法(1v)において、式(■A)の化合物の
適当な活性化形態はイオン形である。したがって、式(
■)の化合物と式(■A)の化合物との間の反応におい
て、その反応は例えば、カリウム1−ブトキシドまたは
水素化ナトリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下、
式(■A)の化合物のアニオンの形成を容易忙するよう
な塩基性条件下行なわれるのが好ましい。
適当な活性化形態はイオン形である。したがって、式(
■)の化合物と式(■A)の化合物との間の反応におい
て、その反応は例えば、カリウム1−ブトキシドまたは
水素化ナトリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下、
式(■A)の化合物のアニオンの形成を容易忙するよう
な塩基性条件下行なわれるのが好ましい。
式(■)の化合物と式(■A]の化合物との間の反応は
、環境温でまたは高い温度でしかし都合よくは環境温度
で、のような式(1)の化合物の生成の都合のよい速度
を与える温度で、任意の適当な中性溶媒中で行なう仁と
ができる。
、環境温でまたは高い温度でしかし都合よくは環境温度
で、のような式(1)の化合物の生成の都合のよい速度
を与える温度で、任意の適当な中性溶媒中で行なう仁と
ができる。
式(1)の別の化合物への式(1)の化合物の適当な転
換は、 (1)式(1)の得られた化合物中のR3を他のR8に
転換すること。
換は、 (1)式(1)の得られた化合物中のR3を他のR8に
転換すること。
(lI)Rs およびR4がそれぞれヒドロキシおよ
び水素を表わす式(1)の化合物をs Rs とR4
とが−緒になって一結合を表わす式(1)の他の化合物
を与えるように転換すること、 C++i)R,とR4とが−緒に’&つて一結合を表わ
す式(1)の任意の化合物を、Rs およびR4が各々
水素を表わす式(1)の他の化合物を与えるように還元
すること。
び水素を表わす式(1)の化合物をs Rs とR4
とが−緒になって一結合を表わす式(1)の他の化合物
を与えるように転換すること、 C++i)R,とR4とが−緒に’&つて一結合を表わ
す式(1)の任意の化合物を、Rs およびR4が各々
水素を表わす式(1)の他の化合物を与えるように還元
すること。
(iv)Xが硫黄である化合物を与えるように式(1)
の化合物中のRs 、 N 、 Co、Rs ?!s
をチオ化(thiating )すること、 (V) Pがゼロを表わす式(I)の化合物をpが2を
表わす式(1)の化合物に転換すること、(V+) p
が2を表わす式(1)の化合物なpがゼロを表わす式(
1)の化合物に転換すること、あるいは (Vll) Rs が水素以外である場合、可変基R3
およびシスおよびトランス相互形態を相互転換すること
、 を包含する。
の化合物中のRs 、 N 、 Co、Rs ?!s
をチオ化(thiating )すること、 (V) Pがゼロを表わす式(I)の化合物をpが2を
表わす式(1)の化合物に転換すること、(V+) p
が2を表わす式(1)の化合物なpがゼロを表わす式(
1)の化合物に転換すること、あるいは (Vll) Rs が水素以外である場合、可変基R3
およびシスおよびトランス相互形態を相互転換すること
、 を包含する。
式(■)または(V)の化合物との式(III)の化合
物の反応はRs がヒドロキシ、アルコキシまたはアシ
ルオキシである式(1)の化合物を生じ、しかるに式(
M) 、 (■)および(■)の化合物の反応はRsが
ヒドロキシである式(1)の化合物を生じる。他のR3
への式(1)の化合物におけるR3 の任意の転換の例
は当業界に一般に知られている。例えば、R3がヒドロ
キシの場合、それは水素化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウムのような塩基の存在下、トルエンのような不活性溶
媒中で沃化アルキルを用いてアルキル化されてもよくあ
るいはそれはトリエチルアミンのような酸受容体の存在
下、トルエンまたはジクロロメタンのような非ヒドロキ
ル注の溶媒中で、カルボン酸塩化物または適当な無水物
を用いてアシル化されることができる。R3がアシルオ
キシまたはアルコキシである場合、それは中性溶媒中で
沃化トリメチルシリルを用いて処理することによるよう
な任意の従来の脱アルキル化方法によりヒドロキシに変
換されることができる。さらに、R3がアシルオキシで
ある場合、それは例えば希鉱酸を用いて従来の加水分解
によりヒドロキシに変換されることができる。前記変換
はpが2を表わす場合に行なわれるのが好ましいO R3とR4とが−結合である式(1)の他の化合物への
sRm およびR4がそれぞれヒドロキシおよび水素
である式(1)の化合物の任意な転換は、例えば、還流
温度で、乾燥テトラヒドロフランのような不活性溶媒中
で水素化ナトリウムのような脱水剤を用いるととKより
、従来の脱水条件下脱水することにより行なわれること
ができ:別法として、R,Kより表わされるヒドロキシ
基はメシルオキシま′たはトシルオ中シの脱離性基に転
換されそして得られた化合物が水素化ナトリウムのよう
な塩基で処理されてR1とR4とが−緒罠なって一結合
を表わす式(1)の化合物を提供することができる。前
記転換はpが2を表わす場合に行なわれるのが好ましい
。
物の反応はRs がヒドロキシ、アルコキシまたはアシ
ルオキシである式(1)の化合物を生じ、しかるに式(
M) 、 (■)および(■)の化合物の反応はRsが
ヒドロキシである式(1)の化合物を生じる。他のR3
への式(1)の化合物におけるR3 の任意の転換の例
は当業界に一般に知られている。例えば、R3がヒドロ
キシの場合、それは水素化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウムのような塩基の存在下、トルエンのような不活性溶
媒中で沃化アルキルを用いてアルキル化されてもよくあ
るいはそれはトリエチルアミンのような酸受容体の存在
下、トルエンまたはジクロロメタンのような非ヒドロキ
ル注の溶媒中で、カルボン酸塩化物または適当な無水物
を用いてアシル化されることができる。R3がアシルオ
キシまたはアルコキシである場合、それは中性溶媒中で
沃化トリメチルシリルを用いて処理することによるよう
な任意の従来の脱アルキル化方法によりヒドロキシに変
換されることができる。さらに、R3がアシルオキシで
ある場合、それは例えば希鉱酸を用いて従来の加水分解
によりヒドロキシに変換されることができる。前記変換
はpが2を表わす場合に行なわれるのが好ましいO R3とR4とが−結合である式(1)の他の化合物への
sRm およびR4がそれぞれヒドロキシおよび水素
である式(1)の化合物の任意な転換は、例えば、還流
温度で、乾燥テトラヒドロフランのような不活性溶媒中
で水素化ナトリウムのような脱水剤を用いるととKより
、従来の脱水条件下脱水することにより行なわれること
ができ:別法として、R,Kより表わされるヒドロキシ
基はメシルオキシま′たはトシルオ中シの脱離性基に転
換されそして得られた化合物が水素化ナトリウムのよう
な塩基で処理されてR1とR4とが−緒罠なって一結合
を表わす式(1)の化合物を提供することができる。前
記転換はpが2を表わす場合に行なわれるのが好ましい
。
Rs およびR4が各々水素である式(1)の他の化合
物への%R1とR4とが−緒になりて一結合である式(
1)の化合物の還元は木炭上のパラジウム触媒を用いる
水素添加反応により行なうことができる。前記転換はp
が2を表わす場合に行なわれるのが好ましい。
物への%R1とR4とが−緒になりて一結合である式(
1)の化合物の還元は木炭上のパラジウム触媒を用いる
水素添加反応により行なうことができる。前記転換はp
が2を表わす場合に行なわれるのが好ましい。
Xが硫黄である式(1)の他の化合物を与えるように式
(1)の化合物におけるRe、N、 Co 、Rsのチ
オ化(thiation )は′硫1化二水素、五硫化
燐およびローエソン(Lawesson )試薬(p−
メトキシフェニルチオホスフインサルファイドニ量体)
のような従来のチオ化削を用いて行なわれるのが好まし
い。
(1)の化合物におけるRe、N、 Co 、Rsのチ
オ化(thiation )は′硫1化二水素、五硫化
燐およびローエソン(Lawesson )試薬(p−
メトキシフェニルチオホスフインサルファイドニ量体)
のような従来のチオ化削を用いて行なわれるのが好まし
い。
硫化水素および五硫化燐の使用は副反応に導く可能性が
ありそしてそれ故に10−エッソ試薬の使薬の使用が好
ましい。前記転換はpが2を表わす場合に行なわれるの
が好ましい。
ありそしてそれ故に10−エッソ試薬の使薬の使用が好
ましい。前記転換はpが2を表わす場合に行なわれるの
が好ましい。
チオ化反応の条件は使用されるチオ化削について従来使
用されている条件である。例えば硫化水素の使用は例え
ば酢酸またはエタノールのような極性溶媒中で塩化水素
により酸触媒作用されるのが好ましい。好ましいロー二
ソン試薬の使用はトルエンまたは塩化メチレンのような
乾燥溶媒中で還流下行なわれるのが好ましい。
用されている条件である。例えば硫化水素の使用は例え
ば酢酸またはエタノールのような極性溶媒中で塩化水素
により酸触媒作用されるのが好ましい。好ましいロー二
ソン試薬の使用はトルエンまたは塩化メチレンのような
乾燥溶媒中で還流下行なわれるのが好ましい。
pが2を表わす式(I)の化合物への、pがゼロを表わ
す式(1)の化合物の任意の転換は、式(1)の化合物
を対応する式(II)の化合物に転換しそしてその後、
式(11)の化合を式(1)の必要とする化合物に@換
することによって行なわれることができる。式(1)の
これらの相互転換は式(It)の化合物から式(1)の
化合物をつくるために上に記載された条件と類似の条件
下行なわれることができる。
す式(1)の化合物の任意の転換は、式(1)の化合物
を対応する式(II)の化合物に転換しそしてその後、
式(11)の化合を式(1)の必要とする化合物に@換
することによって行なわれることができる。式(1)の
これらの相互転換は式(It)の化合物から式(1)の
化合物をつくるために上に記載された条件と類似の条件
下行なわれることができる。
pがゼロを表わす式(1)の化合物への、pが2を表わ
す式(1)の化合物の転換は適当女方法を用いて直接行
なわれるのが適当である。
す式(1)の化合物の転換は適当女方法を用いて直接行
なわれるのが適当である。
可変IERs およびR4のシスおよびトランス配置
の相互転換は%特にR3がヒドロキシルを表わす場合、
任意の都合のよい従来の方法の手段により可変基R3の
配置を変化させることにより一般に行なわれる。前記転
換はpが2を表わす場合行なわれるのが好ましい。
の相互転換は%特にR3がヒドロキシルを表わす場合、
任意の都合のよい従来の方法の手段により可変基R3の
配置を変化させることにより一般に行なわれる。前記転
換はpが2を表わす場合行なわれるのが好ましい。
pがゼロを表わす式(1)の他の化合物への、式(1)
の化合物の転換は、式(1)の前記化合物を対応する式
(It)の化合物にまず転換し、適当な変換を行ないそ
して次に式(n)の化合物を式(1)の対応する化合物
に転換することによって行なわれるのが適当である。式
(…)の化合物の適当な転換の種類および適当な方法は
式(1)の化合物につ込て上に述べたのと類似である。
の化合物の転換は、式(1)の前記化合物を対応する式
(It)の化合物にまず転換し、適当な変換を行ないそ
して次に式(n)の化合物を式(1)の対応する化合物
に転換することによって行なわれるのが適当である。式
(…)の化合物の適当な転換の種類および適当な方法は
式(1)の化合物につ込て上に述べたのと類似である。
pがゼロを表わす式(1)の化合物は式(n)の対応す
る化合物から直接つくられることが好ましいことは上記
記載から認識されるだろう。
る化合物から直接つくられることが好ましいことは上記
記載から認識されるだろう。
YへのYl の任意の転換またはR7へのR,1の任
意の転換は適当な従来の化学的方法を用いて行なわれる
ことができる。
意の転換は適当な従来の化学的方法を用いて行なわれる
ことができる。
式(1)の得られた化合物が、塩にすることができる基
を含有する場合製薬的に許容できる塩の形成が従来の方
法により行なわれることが出来る。
を含有する場合製薬的に許容できる塩の形成が従来の方
法により行なわれることが出来る。
同様Kff薬的に許容できる溶媒化物、例えば水和物は
任意の都合のよい従来的方法を用いてつくられることが
できる。
任意の都合のよい従来的方法を用いてつくられることが
できる。
式(II)の化合物は
(1)式(I[lA)
slNH
(mA)
(式中、Rs + R1* Rs’ * Rs” e
RtlおよびYl は式(1)に関連して定義されたと
おりである)の化合物を、まえに定義したとおりの式(
N)のアシル化削と反応させるか、またはまえに定義し
たとおりの式(V)の化合物と反応させることにより、
あるいは(11)式(MA) (式中、R1* R1* R7’およびYl は式(■
)に関連して定義したとおりである)の化合物を、まえ
に定義したとおりの式(■)の、化合物と反応させるこ
と忙より、つくられることができ、そしてその後必要に
応じて% Yl をYK任意に転換するかまたはR−
をR7に任意に転換する。
RtlおよびYl は式(1)に関連して定義されたと
おりである)の化合物を、まえに定義したとおりの式(
N)のアシル化削と反応させるか、またはまえに定義し
たとおりの式(V)の化合物と反応させることにより、
あるいは(11)式(MA) (式中、R1* R1* R7’およびYl は式(■
)に関連して定義したとおりである)の化合物を、まえ
に定義したとおりの式(■)の、化合物と反応させるこ
と忙より、つくられることができ、そしてその後必要に
応じて% Yl をYK任意に転換するかまたはR−
をR7に任意に転換する。
式(IV)の化合物または式(V)の化合物との式(I
[IA)の化合物の反応は式(IV)の化合物または式
(V)の化合物との式(1)の化合物の反応のために上
に記i!!!−gれた条件に類似の条件下適当に行なわ
れることができる。式(MA)の化合物と式(■)の化
合物との間の反応は式(M)の化合物と式(■)の化合
物との間の反応のために上に記載された条件に類似の条
件下に適当に行なわれることができる。
[IA)の化合物の反応は式(IV)の化合物または式
(V)の化合物との式(1)の化合物の反応のために上
に記i!!!−gれた条件に類似の条件下適当に行なわ
れることができる。式(MA)の化合物と式(■)の化
合物との間の反応は式(M)の化合物と式(■)の化合
物との間の反応のために上に記載された条件に類似の条
件下に適当に行なわれることができる。
式(1)の化合物はまえに定義したとおりの式CM)の
化合物を式(■) 弐Ra’NH* (■) (式中、R61はまえに定義したとおりである)の化合
物と反応させそして場合忙より、式(1)の得られた化
合物中のR31ヒドロキシを他のRaI K転換するこ
とKよりつくられることができる。
化合物を式(■) 弐Ra’NH* (■) (式中、R61はまえに定義したとおりである)の化合
物と反応させそして場合忙より、式(1)の得られた化
合物中のR31ヒドロキシを他のRaI K転換するこ
とKよりつくられることができる。
式(M)の化合物と式(■)の化合物との間の反応は環
境温度または高温、例えば12〜100℃の温度で、C
ト4アルコールのような溶媒、特にメタノール、エタノ
ールまたはプロパツール中で普通行なわれる。その反応
はもし還流下エタノール中で行なわれるならば特に円滑
に進行する。
境温度または高温、例えば12〜100℃の温度で、C
ト4アルコールのような溶媒、特にメタノール、エタノ
ールまたはプロパツール中で普通行なわれる。その反応
はもし還流下エタノール中で行なわれるならば特に円滑
に進行する。
式(IIIA)の化合物はまえに定義したとおりの式(
MA)の化合物と式(■)の化合物との間の反応により
りくられることができる。式(MA)の化合物と式(■
)の化合物との間の反応のための適当な反応条件は式(
Vl)の化合物と式(■)の化合物との間の反応に関連
して上に記載された条件であってよい。
MA)の化合物と式(■)の化合物との間の反応により
りくられることができる。式(MA)の化合物と式(■
)の化合物との間の反応のための適当な反応条件は式(
Vl)の化合物と式(■)の化合物との間の反応に関連
して上に記載された条件であってよい。
式(In)または式(IIIA)の得られた化合物は、
例えば減圧下蒸発により、溶媒を除去することにより反
応混合物から回収されることができる。すべてのエポギ
シド不純物は従来的方法により、例えばクロマトグラフ
ィKかけることKより回収されることができる。
例えば減圧下蒸発により、溶媒を除去することにより反
応混合物から回収されることができる。すべてのエポギ
シド不純物は従来的方法により、例えばクロマトグラフ
ィKかけることKより回収されることができる。
式(1)の得られた化合物中のR31Kついてのとドロ
中シ基ヲアルコキシまたはアシルオキシ基に任意に転換
することあるいは式(mA)の化合物の製造において行
なわれる任意の類似の転換は、式(1)の化合物中のR
3の対応する転換に関連してまえに記載したとおり圧し
て行なわれることができる。
中シ基ヲアルコキシまたはアシルオキシ基に任意に転換
することあるいは式(mA)の化合物の製造において行
なわれる任意の類似の転換は、式(1)の化合物中のR
3の対応する転換に関連してまえに記載したとおり圧し
て行なわれることができる。
式(■)または(MA)の化合物は式(■)(IX)
〔式中s R> e Rt e Rt”およびYlはま
えに定義したとおりであり、qはゼロ、1または2を表
わし、ただし式(M)の化合物をつくるためにはqはゼ
ロまたは整数2を表しそして式(VIA)の化合物をつ
くるためにはqは1を表わすことを条件とし、そして臭
素原子はヒドロキシ基に対してトランスにある)の化合
物を、ジエチルエーテルまたは水性ジオ中サンの溶媒中
で水酸化カリウムのような塩基と反応させることKより
つくられることができる。
えに定義したとおりであり、qはゼロ、1または2を表
わし、ただし式(M)の化合物をつくるためにはqはゼ
ロまたは整数2を表しそして式(VIA)の化合物をつ
くるためにはqは1を表わすことを条件とし、そして臭
素原子はヒドロキシ基に対してトランスにある)の化合
物を、ジエチルエーテルまたは水性ジオ中サンの溶媒中
で水酸化カリウムのような塩基と反応させることKより
つくられることができる。
式(DOの化合物は式(X)
1式中、R1+ RZ + R71e Y’およびqは
式(■)に関連して定義したとおりである)の化合物を
水性ジメチルスルホキシドまたはアセトンのような溶媒
。
式(■)に関連して定義したとおりである)の化合物を
水性ジメチルスルホキシドまたはアセトンのような溶媒
。
好咬しくけアセトン中でN−ブロモスクシンイミドと反
応させ!そしてその後、必要ならば式(IX)の化合物
を式(IX)の他の化合物に転換させることによりつく
られることができる。
応させ!そしてその後、必要ならば式(IX)の化合物
を式(IX)の他の化合物に転換させることによりつく
られることができる。
式(X)の化合物は式(XI)
(式中、Rr + I’h * Rt”およびYl は
まえに定義したとおりである)の化合物を適当な酸化剤
で酸化しそしてその後、必要ならば式(X)の化合物を
式(X)の別の化合物に転換することKよりつくられる
ことができる。
まえに定義したとおりである)の化合物を適当な酸化剤
で酸化しそしてその後、必要ならば式(X)の化合物を
式(X)の別の化合物に転換することKよりつくられる
ことができる。
上に定義された式(DOの化合物を式(X)の化合物に
酸化するための適当な酸化剤は過酸酸化剤、例えば3−
クロロ過安息香酸、または過沃素酸塩酸化削、例えばメ
タ過沃素酸ナトリウムである。
酸化するための適当な酸化剤は過酸酸化剤、例えば3−
クロロ過安息香酸、または過沃素酸塩酸化削、例えばメ
タ過沃素酸ナトリウムである。
式(XI)の化合物の酸化は式(XI)の化合物の正確
な種類に適する任意の適当な条件下行なわれることがで
き、したがって、過沃素酸堪酸化削、例えばメタ過沃素
酸ナトリウムを使用する場合、その反応は低温から環境
温度までの温度、適当には環境温度でメタノール中で行
なわれるのが都合よい。
な種類に適する任意の適当な条件下行なわれることがで
き、したがって、過沃素酸堪酸化削、例えばメタ過沃素
酸ナトリウムを使用する場合、その反応は低温から環境
温度までの温度、適当には環境温度でメタノール中で行
なわれるのが都合よい。
pが2を表わす式(Vl)の化合物または式(MA)の
化合物はまえに定義された式(XI)の化合物を過酸、
好ましくは過安息香酸そして特に3−クロロ過安息香酸
と反応させることによりまたつくられることができる。
化合物はまえに定義された式(XI)の化合物を過酸、
好ましくは過安息香酸そして特に3−クロロ過安息香酸
と反応させることによりまたつくられることができる。
式(XI)の化合物と3−クロロ過安息香酸のような過
酸との間の反応は任意の適当な温度、都合よくは環境温
度でジクロロメタンのような任意の適当な不活性溶媒中
で行なわれることができる。
酸との間の反応は任意の適当な温度、都合よくは環境温
度でジクロロメタンのような任意の適当な不活性溶媒中
で行なわれることができる。
式(XI)の化合物の酸化による式(■)の化合物の製
造は式(MA)の対応する化合物を経て進行することが
認識されるだろう。したがって式(VIA)の化合物は
式(M)の対応する化合物への中間体である。式(V!
A)の化合物は酸化を監視するためにクロマトグラフィ
Kかけそして次に反応の適当な段階で式(VIA)の化
合物を単離するような従来の合成技術を利用することに
よりつくられることができるけれども、一般に式(MA
)の対応する化合物を単離することなしく1式(Vl)
の化合物まで式(XI)の化合物の酸化を進行させるの
が一層都合がよい。
造は式(MA)の対応する化合物を経て進行することが
認識されるだろう。したがって式(VIA)の化合物は
式(M)の対応する化合物への中間体である。式(V!
A)の化合物は酸化を監視するためにクロマトグラフィ
Kかけそして次に反応の適当な段階で式(VIA)の化
合物を単離するような従来の合成技術を利用することに
よりつくられることができるけれども、一般に式(MA
)の対応する化合物を単離することなしく1式(Vl)
の化合物まで式(XI)の化合物の酸化を進行させるの
が一層都合がよい。
式(Ill)の他の化合物への式(1)の化合物の任意
の転換、式(MA)の化合物への式(M)の化合物の任
意の転換またはその逆、式(IX)の他の化合物への式
(■)の化合物の任意の転換あるいは式(X)の別の化
合物への式(X)の化合物の任意の転換は、任意の上記
化合物におけるS−原子の酸化状態が上記化合物の一方
から上記化合物の他方へ転換される転換を包含し、例え
ば適用できる場合はs。
の転換、式(MA)の化合物への式(M)の化合物の任
意の転換またはその逆、式(IX)の他の化合物への式
(■)の化合物の任意の転換あるいは式(X)の別の化
合物への式(X)の化合物の任意の転換は、任意の上記
化合物におけるS−原子の酸化状態が上記化合物の一方
から上記化合物の他方へ転換される転換を包含し、例え
ば適用できる場合はs。
へのSの転換、802へのSの転換そしてSへのSow
の転換、特にSOへのSの転換そしてSO2へのSの転
換がある。
の転換、特にSOへのSの転換そしてSO2へのSの転
換がある。
最後の上記転換を行なうための適当な条件は当業界にお
いて従来的に使用されている条件であり、例えば、その
転換は式(11)の化合物から式(1)の化合物をつく
るのと類似の方法で行なわれることができる。まえに述
ぺたように式(1)の化合物の成るものは光学的に活性
な形態で存在することができそして本発明の方法はその
ような形態の混合物を生成する。各々の光学的対掌体は
従来の方法により分割されることが出来る。
いて従来的に使用されている条件であり、例えば、その
転換は式(11)の化合物から式(1)の化合物をつく
るのと類似の方法で行なわれることができる。まえに述
ぺたように式(1)の化合物の成るものは光学的に活性
な形態で存在することができそして本発明の方法はその
ような形態の混合物を生成する。各々の光学的対掌体は
従来の方法により分割されることが出来る。
式(1)の化合物は実質的に純粋な形で単離されるのが
好ましい。
好ましい。
式(III) 、 (M) 、 (K) tたは(X)
の中間体は新規であると信じられそしてしたがってそれ
らは本発明の一部分を形成する。
の中間体は新規であると信じられそしてしたがってそれ
らは本発明の一部分を形成する。
式(IV) 、 (V) 、 (■)、(MA)または
(■)の中間体は公知でありそして例えばジコンワイリ
ーアンドソンズ(John Wileyand 5on
s 3 Kより発行されたアドバンストオルガニックケ
ミストリー(Advanced Organlc Ch
emistry )s第3版(1985)K開示された
方法のような従来の方法を用いてつくられることができ
る。
(■)の中間体は公知でありそして例えばジコンワイリ
ーアンドソンズ(John Wileyand 5on
s 3 Kより発行されたアドバンストオルガニックケ
ミストリー(Advanced Organlc Ch
emistry )s第3版(1985)K開示された
方法のような従来の方法を用いてつくられることができ
る。
式(XI)の化合物は公知の化合物であるかあるいは公
知の化合物をつくるために使用される方法、例えばシン
セシス(5yntbe8t8 ) 1987.149
K開示された方法に類似の方法を用いてそれらはつく
られることができる。
知の化合物をつくるために使用される方法、例えばシン
セシス(5yntbe8t8 ) 1987.149
K開示された方法に類似の方法を用いてそれらはつく
られることができる。
式(1)の化合物、その製薬的に許容できる塩またはそ
の製薬的に許容できる溶媒化物は気管支拡張作用および
(または)適圧低下作用を有することが見い出された。
の製薬的に許容できる溶媒化物は気管支拡張作用および
(または)適圧低下作用を有することが見い出された。
したがってそれらは可逆性気二
おいて有力な用途があり得る。
したがって本発明は式(1)の化合物またはその製薬的
に許容できる塩またはそのM薬的に許容できる溶媒化物
および製薬的に許容出来る担体を含む製薬組成物を提供
する。
に許容できる塩またはそのM薬的に許容できる溶媒化物
および製薬的に許容出来る担体を含む製薬組成物を提供
する。
組成物は経口投与忙適合されるのが好ましい。
しかしながらそれらは例えばスプレー、エーロゾルまた
は呼吸器管障害を治療するための、吸入用の他の従来的
方法の形態の投与あるいは心臓機能不全を患っている患
者のための非経口投与の他のやりかたに適合させること
ができる。投与の他の別法は舌下投与または経皮性投与
を包含する。
は呼吸器管障害を治療するための、吸入用の他の従来的
方法の形態の投与あるいは心臓機能不全を患っている患
者のための非経口投与の他のやりかたに適合させること
ができる。投与の他の別法は舌下投与または経皮性投与
を包含する。
組成物は錠剤、カプセル、顆粒、伝削、座薬、再調製可
能な粉末あるいは経口または無菌非経口の溶液または懸
濁液のような液体調剤の形であってよい。
能な粉末あるいは経口または無菌非経口の溶液または懸
濁液のような液体調剤の形であってよい。
一定した投与を得るために本発明の組成物は単位投与量
の形にあるのが好ましい。
の形にあるのが好ましい。
経口投与のための単位投与量提供形は錠剤およびカプセ
ルであってよくそして結合剤のような従来の賦形剤、例
えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール
、トラガカントまたはポリビニルピロリドン;充填剤、
例えばラクトース、砂糖、とうもろこしでんぷん、燐酸
カルシウム、ソルビトールまたはグリシン:錠削化用滑
削、例えばステアリン酸マグネシウム:崩壊剤、例えば
でんぷん、ポリビニルピロリドン、グリコール酸ナトリ
ウムでんぷんまたは微結晶セルロース;またはラウリル
硫噛ナトリウムのような製薬的に許容できる湿潤剤を含
んでもよい。
ルであってよくそして結合剤のような従来の賦形剤、例
えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール
、トラガカントまたはポリビニルピロリドン;充填剤、
例えばラクトース、砂糖、とうもろこしでんぷん、燐酸
カルシウム、ソルビトールまたはグリシン:錠削化用滑
削、例えばステアリン酸マグネシウム:崩壊剤、例えば
でんぷん、ポリビニルピロリドン、グリコール酸ナトリ
ウムでんぷんまたは微結晶セルロース;またはラウリル
硫噛ナトリウムのような製薬的に許容できる湿潤剤を含
んでもよい。
固体の経口用組成物はブレンドし、充填しまたは錠剤化
する従来の方法によりつくられることができる。繰り返
えされたブレンド操作は多量の充填剤を使用する組成物
中に活性剤を分布させるために使用されることができる
。そのような操作はもちろん当業界において従来から使
用されている。
する従来の方法によりつくられることができる。繰り返
えされたブレンド操作は多量の充填剤を使用する組成物
中に活性剤を分布させるために使用されることができる
。そのような操作はもちろん当業界において従来から使
用されている。
錠剤は、特Kvk内溶解性の被覆(enteric C
oat−ing )を用いて、普通の製薬の慣習におい
て周知の方法に従って被覆されてもよい。
oat−ing )を用いて、普通の製薬の慣習におい
て周知の方法に従って被覆されてもよい。
経口液体調剤は例えばエマルジョン、シロップまたはエ
リキシルの形であってよく、あるいは使用前に水または
他の適当な使薬を用りて再調製するための乾燥製品とし
て提供されてもよい。そのような液体調剤は懸濁剤、例
えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラ
チン、ヒドロ中ジエチルセルロース、カルボキシメチル
セルローズ、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添加
食用油;乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレ
イン酸エステルまたはアラビアゴム:非水性使薬(これ
は食用油を含んでもよい)、例えばアーモンド油、分留
やし油、グリセリンのエステルのような油性エステル、
プロピレングリコールまたはエチルアルコール;保存料
、例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチル、p−ヒドロキ
シ安息香酸プロピルまたはソルビン酸;そして所望なら
ば従来の香味料または着色料、のような従来の、添加剤
を含んでもよい。
リキシルの形であってよく、あるいは使用前に水または
他の適当な使薬を用りて再調製するための乾燥製品とし
て提供されてもよい。そのような液体調剤は懸濁剤、例
えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラ
チン、ヒドロ中ジエチルセルロース、カルボキシメチル
セルローズ、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添加
食用油;乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレ
イン酸エステルまたはアラビアゴム:非水性使薬(これ
は食用油を含んでもよい)、例えばアーモンド油、分留
やし油、グリセリンのエステルのような油性エステル、
プロピレングリコールまたはエチルアルコール;保存料
、例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチル、p−ヒドロキ
シ安息香酸プロピルまたはソルビン酸;そして所望なら
ば従来の香味料または着色料、のような従来の、添加剤
を含んでもよい。
非経口投与のために、液体単位投与形は本化合物および
無菌使薬を用いてつくられそして使用される濃度に依存
して使薬中に懸濁されることができるしまたは溶解され
ることができる。溶液製造において、本化合物は注射用
水溶解され、ろ過により無菌化した%に適当な小びんま
たはアンプルに充填されそして密封されることができる
。有利には局所麻酔剤、保存料および緩衡剤のような助
剤は使薬中に溶解されることが出来る。安定度を高める
ために本組成物は小びんに充填後凍結されそして真空下
水を除去させることができる。非経口懸濁液は本化合物
が溶解される代りに使薬中に懸濁されそして無菌化がろ
過により達成されることができない以外実質的に同じや
りかたでつくられる。本化合物は無菌使薬中に%i!!
濁されるまえに酸化エチレンにさらすことにより無菌化
されることができる。本化合物の均一な分布を容易圧す
るため罠界面活性剤または湿潤剤を本組成物中に含有さ
せるのが有利である。
無菌使薬を用いてつくられそして使用される濃度に依存
して使薬中に懸濁されることができるしまたは溶解され
ることができる。溶液製造において、本化合物は注射用
水溶解され、ろ過により無菌化した%に適当な小びんま
たはアンプルに充填されそして密封されることができる
。有利には局所麻酔剤、保存料および緩衡剤のような助
剤は使薬中に溶解されることが出来る。安定度を高める
ために本組成物は小びんに充填後凍結されそして真空下
水を除去させることができる。非経口懸濁液は本化合物
が溶解される代りに使薬中に懸濁されそして無菌化がろ
過により達成されることができない以外実質的に同じや
りかたでつくられる。本化合物は無菌使薬中に%i!!
濁されるまえに酸化エチレンにさらすことにより無菌化
されることができる。本化合物の均一な分布を容易圧す
るため罠界面活性剤または湿潤剤を本組成物中に含有さ
せるのが有利である。
本発明の組成物はまた、単独でばまたはラクトースのよ
うな不活性担体と組み合せて、嗅薬または噴霧器のため
のエーロゾルまたは溶液としてまたは吹付けのための微
粉末として呼吸器管への投与のために適当に提供される
ことができる。そのような場合において、活性化合物の
粒子は50ミクロンより小さい、好ましくは10ミクロ
ンより小さい直径を有するのが適当である。適当な場合
、少量の他の抗喘息剤および気管支拡張剤、例えばイソ
プレナリン、イソエフリン、サルブタモール、フェニル
エフリンおよびニブヘトリンのような交感神経興奮性ア
ミン;テオフィリンおよびアミノフィリンのようなキサ
ンチン誘導体およびプレドニソロンのようなコルチコス
テロイドおよびACTHのよう表副腎刺激削が含まれて
もよい。
うな不活性担体と組み合せて、嗅薬または噴霧器のため
のエーロゾルまたは溶液としてまたは吹付けのための微
粉末として呼吸器管への投与のために適当に提供される
ことができる。そのような場合において、活性化合物の
粒子は50ミクロンより小さい、好ましくは10ミクロ
ンより小さい直径を有するのが適当である。適当な場合
、少量の他の抗喘息剤および気管支拡張剤、例えばイソ
プレナリン、イソエフリン、サルブタモール、フェニル
エフリンおよびニブヘトリンのような交感神経興奮性ア
ミン;テオフィリンおよびアミノフィリンのようなキサ
ンチン誘導体およびプレドニソロンのようなコルチコス
テロイドおよびACTHのよう表副腎刺激削が含まれて
もよい。
本組成物は投与の方法に依存して、活性物質を0.1〜
99重fチ、好ましくは10〜6o重i%含んでもよい
。
99重fチ、好ましくは10〜6o重i%含んでもよい
。
本発明は治療を必要としている哺乳動物に、式(1)の
化合物またはその製薬的に許容できる。塩またはその製
薬的に許容できる溶媒化物の有効な。
化合物またはその製薬的に許容できる。塩またはその製
薬的に許容できる溶媒化物の有効な。
非毒性の量を投与することを特徴とするヒトを含む哺乳
動物の呼吸器管障害または高崩圧の治療方法をさらに提
供する。
動物の呼吸器管障害または高崩圧の治療方法をさらに提
供する。
本発明はまた治療を必要としている哺乳動物に式(1)
の化合物またはその製薬的に許容できる塩またはその製
薬的に許容できる溶媒化物の有効な、非毒性の量を投与
することを特徴とする。ヒトを含む哺乳動物の胃腸管の
平滑筋収縮に伴う障害および上記心臓血管系障害の治療
方法を提供する。
の化合物またはその製薬的に許容できる塩またはその製
薬的に許容できる溶媒化物の有効な、非毒性の量を投与
することを特徴とする。ヒトを含む哺乳動物の胃腸管の
平滑筋収縮に伴う障害および上記心臓血管系障害の治療
方法を提供する。
有効量は本発明の化合物の相対的効能、治療される呼吸
器管障害または高血圧の重症度および患者の体重によっ
て左右される。しかしながら、本発明の組成物の単位投
与量形は本発明の化合物を0.01〜1001119
(吸入を経て0.01〜10 Tn9)、さらに普通に
は0.1〜50■、例えば1.2,5,10.15また
は20■のような0.Fr−25■を含んでよい。その
ような組成物は、1日の投与量が70Icgの成人につ
いて0.02〜200■そしてさらに特定的には0.0
5〜100mノであるようなやりかたで1日に1〜6回
、さらに普通には1日に2〜4回投与されることができ
る。
器管障害または高血圧の重症度および患者の体重によっ
て左右される。しかしながら、本発明の組成物の単位投
与量形は本発明の化合物を0.01〜1001119
(吸入を経て0.01〜10 Tn9)、さらに普通に
は0.1〜50■、例えば1.2,5,10.15また
は20■のような0.Fr−25■を含んでよい。その
ような組成物は、1日の投与量が70Icgの成人につ
いて0.02〜200■そしてさらに特定的には0.0
5〜100mノであるようなやりかたで1日に1〜6回
、さらに普通には1日に2〜4回投与されることができ
る。
胃腸管の平滑筋収縮に伴う障害および上記心臓血管系障
害の治療のための適当な投与は呼吸器管障害の治療のた
めに記載された投与である。
害の治療のための適当な投与は呼吸器管障害の治療のた
めに記載された投与である。
本発明はさらに呼吸器管障害または高血圧または胃腸管
の平滑筋収縮に伴なう障害または上記心臓血管系障害の
治療において使用するために式(1)の化合物またはそ
の製薬的に許容できる塩またはその製薬的に許容できる
溶媒化物を提供する。
の平滑筋収縮に伴なう障害または上記心臓血管系障害の
治療において使用するために式(1)の化合物またはそ
の製薬的に許容できる塩またはその製薬的に許容できる
溶媒化物を提供する。
本発明はさらに呼吸器管障害または高血圧または胃腸管
の平滑筋収縮に伴なう障害または上記心臓血管系障害の
治療のための医薬の製造のために式(1)の化合物また
はその製薬的に許容できる塩またはその製薬的に許容で
きる溶媒化物の使用を提供する。
の平滑筋収縮に伴なう障害または上記心臓血管系障害の
治療のための医薬の製造のために式(1)の化合物また
はその製薬的に許容できる塩またはその製薬的に許容で
きる溶媒化物の使用を提供する。
次の製造例は中間体の製、造に関しそして次の実施例は
式(1)の化合物の與造に関する。
式(1)の化合物の與造に関する。
実施例1
環境温度で乾燥アセトニトリル(101d)中の亜燐酸
トリエチル(0,079g 、 0.4フロミリモル)
および3.4−ジヒドロ−4β−(2−オキソピペリジ
ン−1−イル) −2,2,6−ドリメチルー2H−1
−ベンゾチアピラン−3α−オール−1α−オ中シト(
0,1579、0,489ミリモル)のかきまぜた溶液
に、淡褐色が持続するまで、乾燥アセトニトリル(5−
)中の沃素(0,1269、0,496ミリモル)を滴
下して加えた。溶液を3.5時間かきまぜ、その後溶媒
を減圧下蒸発させそして残留物をジクロロメタンとチオ
硫酸ナトリウム溶液との間に分配した。水性相をさらに
抽出しそして合併した有機層を(MFSO4上で)乾燥
し、ろ過しそして蒸発させると油状物を得、これをアル
ミナ上でクロマトグラフィKかけた。さらにクロマトグ
ラフィKかけると油状物(0,0929)を得、これを
エーテルで粉砕しそしてろ過すると白色固体としてトラ
ンス3.4−ジヒドロ−4−(2−オキノビペリジン−
1−イル) −2,2,6−ドリメチルー2H−1−ベ
ンゾチアピラン−3−オール(0,0359゜Z3%)
を得た。融点147〜155°CIHn 、m、 r
、 (CDC15) :δ1.37(3H,s ):1
.41(3H,s ):1.68−1.78(2H。
トリエチル(0,079g 、 0.4フロミリモル)
および3.4−ジヒドロ−4β−(2−オキソピペリジ
ン−1−イル) −2,2,6−ドリメチルー2H−1
−ベンゾチアピラン−3α−オール−1α−オ中シト(
0,1579、0,489ミリモル)のかきまぜた溶液
に、淡褐色が持続するまで、乾燥アセトニトリル(5−
)中の沃素(0,1269、0,496ミリモル)を滴
下して加えた。溶液を3.5時間かきまぜ、その後溶媒
を減圧下蒸発させそして残留物をジクロロメタンとチオ
硫酸ナトリウム溶液との間に分配した。水性相をさらに
抽出しそして合併した有機層を(MFSO4上で)乾燥
し、ろ過しそして蒸発させると油状物を得、これをアル
ミナ上でクロマトグラフィKかけた。さらにクロマトグ
ラフィKかけると油状物(0,0929)を得、これを
エーテルで粉砕しそしてろ過すると白色固体としてトラ
ンス3.4−ジヒドロ−4−(2−オキノビペリジン−
1−イル) −2,2,6−ドリメチルー2H−1−ベ
ンゾチアピラン−3−オール(0,0359゜Z3%)
を得た。融点147〜155°CIHn 、m、 r
、 (CDC15) :δ1.37(3H,s ):1
.41(3H,s ):1.68−1.78(2H。
m):1.80−1.90(2H,m): 1.5−2
.25(IH,広い。
.25(IH,広い。
D!Oで消失): 2.27(3H,s ):2.56
−2.62(2H,m):2.85−2.92(IHe
m):3.02−3.11(IH,m) :4..10
(IH,d、J=9Hz):5.92 (IH,d 、
J=9Hz ) :6.86(IH,s):6.95
(IH,d、J=8Hz)ニア、02(IH,d +
J=8Hz ) : 質量スペクトル Crt’fhsNOsSとして 理論値 305.1450 実測値 M+305.1451 実施例2 0x Me 窒素下環境温度で、乾燥ジメチルスルホキシド中の3.
4−ジヒドロ−3,4−エポキシ−212,6−トリメ
チル−2H−1−ベンゾチアピラン−1,1−ジオキシ
ド(0,412g 、 1.73ミリモル)および2−
ピロリジノン(0,225g、 2.65ミリモル)の
かきまぜた溶液に水素化ナトリウム(0,129g。
−2.62(2H,m):2.85−2.92(IHe
m):3.02−3.11(IH,m) :4..10
(IH,d、J=9Hz):5.92 (IH,d 、
J=9Hz ) :6.86(IH,s):6.95
(IH,d、J=8Hz)ニア、02(IH,d +
J=8Hz ) : 質量スペクトル Crt’fhsNOsSとして 理論値 305.1450 実測値 M+305.1451 実施例2 0x Me 窒素下環境温度で、乾燥ジメチルスルホキシド中の3.
4−ジヒドロ−3,4−エポキシ−212,6−トリメ
チル−2H−1−ベンゾチアピラン−1,1−ジオキシ
ド(0,412g 、 1.73ミリモル)および2−
ピロリジノン(0,225g、 2.65ミリモル)の
かきまぜた溶液に水素化ナトリウム(0,129g。
油中hoチ分散液の3.25ミリモル)を加えた。溶液
を48時間かきまぜながら放置した。反応混合物を水中
に注入し、酢酸エチル(3X50rILりで抽出し、合
併した有機層を水(3X50d)および塩水で連続して
洗浄し、乾燥し、ろ過しそして蒸発させて油状物にし、
これをシリカ上でクロマトグラフィにかけた。クロロホ
ルムで溶離すると油状物(0,317g、 60チ)を
得、これをエーテルで粉砕しそしてろ過すると4−(2
−オ中ソビロリジンー1−イル) −2,2,6−)ジ
メチル−2H−1−ベンゾチアピラン−1,1−ジオキ
シドを得た。融点135〜138℃ δ1.55(6H,s ):2.23(2H,m):2
.44(3H,s ):(IH,d 、 J=8T(Z
) 。
を48時間かきまぜながら放置した。反応混合物を水中
に注入し、酢酸エチル(3X50rILりで抽出し、合
併した有機層を水(3X50d)および塩水で連続して
洗浄し、乾燥し、ろ過しそして蒸発させて油状物にし、
これをシリカ上でクロマトグラフィにかけた。クロロホ
ルムで溶離すると油状物(0,317g、 60チ)を
得、これをエーテルで粉砕しそしてろ過すると4−(2
−オ中ソビロリジンー1−イル) −2,2,6−)ジ
メチル−2H−1−ベンゾチアピラン−1,1−ジオキ
シドを得た。融点135〜138℃ δ1.55(6H,s ):2.23(2H,m):2
.44(3H,s ):(IH,d 、 J=8T(Z
) 。
分析
C+5HteNOsSとして
理論値: C,62,92:H,6,27:N、4.5
9チ実測値: C,62,88:H,6,28:N、4
.56チ実施例3 リジン−1−イル) −2,2,6−)ジメチル−2H
オキシド 環境温度でジクロロメタン(10d)中3.4−ジヒド
ロ−4β−(2−オキソピペリジン−1−イル) −2
,2,6−)ジメチル−2)i −1−ベンゾチアピラ
ン−3α−オール−1α−オキシド(0,1531!、
0.477ミリモル)のかきまぜた溶液に、ジクロロ
メタン(10ft)中の3−クロ口過安息香e!(0,
11l 、 80%純粋物質と仮定しての:0.508
ミリモル)を加えた。溶液を2.75時間かきまぜ、水
酸化ナトリウム溶液(2M、25rnり中に注入し、相
を分離しそして水性相をさらに抽出した。有機層を合併
し、(MilSOa上で)乾燥し、ろ過しそして蒸発さ
せて泡状物にし、これをシリカ上でクロマトグラフィに
かけた。クロロホルムで溶離すると油状物(0,144
9)を得、これをエーテルで粉砕しそしてろ過した後に
白色固体としてトランス3.4−ジヒドロ−4−(2−
オキソピペリジン−1−イル) −2,2,6−)ジメ
チル−2H−1−ベンゾチアピラン−3−オール−1,
1−ジオキシド(0,095,9、59チ)を得た。融
点224〜228℃ δ1.33(3H,s ):1.60(3H,s ):
1.72−1.90(4H。
9チ実測値: C,62,88:H,6,28:N、4
.56チ実施例3 リジン−1−イル) −2,2,6−)ジメチル−2H
オキシド 環境温度でジクロロメタン(10d)中3.4−ジヒド
ロ−4β−(2−オキソピペリジン−1−イル) −2
,2,6−)ジメチル−2)i −1−ベンゾチアピラ
ン−3α−オール−1α−オキシド(0,1531!、
0.477ミリモル)のかきまぜた溶液に、ジクロロ
メタン(10ft)中の3−クロ口過安息香e!(0,
11l 、 80%純粋物質と仮定しての:0.508
ミリモル)を加えた。溶液を2.75時間かきまぜ、水
酸化ナトリウム溶液(2M、25rnり中に注入し、相
を分離しそして水性相をさらに抽出した。有機層を合併
し、(MilSOa上で)乾燥し、ろ過しそして蒸発さ
せて泡状物にし、これをシリカ上でクロマトグラフィに
かけた。クロロホルムで溶離すると油状物(0,144
9)を得、これをエーテルで粉砕しそしてろ過した後に
白色固体としてトランス3.4−ジヒドロ−4−(2−
オキソピペリジン−1−イル) −2,2,6−)ジメ
チル−2H−1−ベンゾチアピラン−3−オール−1,
1−ジオキシド(0,095,9、59チ)を得た。融
点224〜228℃ δ1.33(3H,s ):1.60(3H,s ):
1.72−1.90(4H。
m) :2.41 (3H,s ) :2.592.6
4(2H,m) ;2.87−2.94(IH,m):
3.14−3.21(IH,m):3.25−3.75
(In2広い、δ20で消失): 4.47(IH,d
、J=9Hz):6.00(IH,d、J=9Hz )
ニア、01(IH,s )ニア、31(IH,dd、J
=8Hz、0.6Hz)ニア、87(II(、d、J=
8Hz ) 。
4(2H,m) ;2.87−2.94(IH,m):
3.14−3.21(IH,m):3.25−3.75
(In2広い、δ20で消失): 4.47(IH,d
、J=9Hz):6.00(IH,d、J=9Hz )
ニア、01(IH,s )ニア、31(IH,dd、J
=8Hz、0.6Hz)ニア、87(II(、d、J=
8Hz ) 。
分析: C】tHuNO4Sとして
理論値: C,60,49:T(,6,87:N、4.
15チ実測値: C,60,57:’H,7,16:N
、4.01%製造例1 メタノール(120IILl)中の2.2.6−ドリメ
チルー 2H−1−ベンゾチアピラン(3,039、0
,016モル)のかきまぜた浴液圧水(■弓形液にする
ためにあたためられた)中のメタ過沃素酸ナトリウム(
3,949、0,018モル)を滴下して加えそして酸
化剤の添加の完了後、溶液を1時間還流下加熱した。減
圧下メタノールを蒸発させそして水性層ヲクロロホルム
(3X50#14)で抽出した。有機層を合併し、塩水
C2X50IIrt)で洗浄し、(瘉SO4上で)乾燥
し、ろ過しそして減圧上蒸発させると油状物(3,64
9)を得、これをシリカ上でクロマトグラフィにかけた
。軽質石油(沸点(社)−ω℃):エーテル(1:3)
で溶離すると油状物として2+2*6 ” )ジメチル
−2H−1−ベンゾチアピラフ −1−オー’P シト
(3,0859、94% )を得た。
15チ実測値: C,60,57:’H,7,16:N
、4.01%製造例1 メタノール(120IILl)中の2.2.6−ドリメ
チルー 2H−1−ベンゾチアピラン(3,039、0
,016モル)のかきまぜた浴液圧水(■弓形液にする
ためにあたためられた)中のメタ過沃素酸ナトリウム(
3,949、0,018モル)を滴下して加えそして酸
化剤の添加の完了後、溶液を1時間還流下加熱した。減
圧下メタノールを蒸発させそして水性層ヲクロロホルム
(3X50#14)で抽出した。有機層を合併し、塩水
C2X50IIrt)で洗浄し、(瘉SO4上で)乾燥
し、ろ過しそして減圧上蒸発させると油状物(3,64
9)を得、これをシリカ上でクロマトグラフィにかけた
。軽質石油(沸点(社)−ω℃):エーテル(1:3)
で溶離すると油状物として2+2*6 ” )ジメチル
−2H−1−ベンゾチアピラフ −1−オー’P シト
(3,0859、94% )を得た。
δ1.28(3H,s):1.51(3H,s ):2
.38(3H,s):5.78(IHsd−J=10H
z):6.6(IHld−J=10Hz)7゜09(I
H,s)ニア、23(IT(、d、J=8Hz )ニア
、67(IH,d 、 J=8Hz ) 。
.38(3H,s):5.78(IHsd−J=10H
z):6.6(IHld−J=10Hz)7゜09(I
H,s)ニア、23(IT(、d、J=8Hz )ニア
、67(IH,d 、 J=8Hz ) 。
製造例2
H
環境温度で水(20!4)を含有するアセトン(107
ILt)中の2.2.6−ドリメチルー2’H−1−ベ
ンゾチアピラン−1−オキシド(2,19g 9 。
ILt)中の2.2.6−ドリメチルー2’H−1−ベ
ンゾチアピラン−1−オキシド(2,19g 9 。
0.011モル)のかきまぜた溶aKN−7’o−E7
−にドアミド(3,18,9、0,023モル)をすこ
しづつ加えた。溶液を4.5時間かきまぜ、減圧下アセ
トンを蒸発させそして残留物をクロロホルムと水との間
に分配した。有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液(×2)
で洗浄し、(MFSO4上で)乾燥し、ろ過しそして蒸
発させると固体(2,499)を得、これをエーテルで
粉砕しそしてろ過すると、3β−ブロモ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2,6−)ジメチル−2H−1−ベンゾチア
ピラン−4α−オール−1α−オキシド(2,029、
63% )を得た0シリカ上でクロマトグラフィKかけ
てそしてクロロホルムで溶離すると融点173〜177
℃を有する物質を得た。
−にドアミド(3,18,9、0,023モル)をすこ
しづつ加えた。溶液を4.5時間かきまぜ、減圧下アセ
トンを蒸発させそして残留物をクロロホルムと水との間
に分配した。有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液(×2)
で洗浄し、(MFSO4上で)乾燥し、ろ過しそして蒸
発させると固体(2,499)を得、これをエーテルで
粉砕しそしてろ過すると、3β−ブロモ−3,4−ジヒ
ドロ−2,2,6−)ジメチル−2H−1−ベンゾチア
ピラン−4α−オール−1α−オキシド(2,029、
63% )を得た0シリカ上でクロマトグラフィKかけ
てそしてクロロホルムで溶離すると融点173〜177
℃を有する物質を得た。
’Hn、m、r、 (DMSO−ds ) :δ1.1
1(3H,s):1.53(3H,s):2.40(3
H,s):4.78 (IH,dd 、 J=9.5H
z 、 8Hz ) :4.85 (IH,d 。
1(3H,s):1.53(3H,s):2.40(3
H,s):4.78 (IH,dd 、 J=9.5H
z 、 8Hz ) :4.85 (IH,d 。
J=9.5Hz):6.44(OH,d、J=8Hz)
ニア、33(IH。
ニア、33(IH。
d、J=7.6Hz )ニア、57(IH,s)ニア、
61(IH,d、J=7.6Hz)。
61(IH,d、J=7.6Hz)。
分析
CuHlsBr(hsとして
理論値: C、47,53:H,4,99%実測値:
C,47,48:H,5,09チ製造例3 オキシド テ 環境温度で乾燥テトラヒドロフラン(100rILt)
中の3β−ブロモー3.4−ジヒドロ−2,2,6−)
ジメチル−2H−1−ベンゾチアピラン−4α−オール
−1α−オキシド(1,974g、 6.5ミリモル)
のかきまぜた溶液に粉末化水酸化カリウム(3,9,9
、70ミリモル)を−度で加えた。゛反応混合物を1時
間かきまぜセライトに通過させてろ過しそしてろ液を蒸
発させると白色固体としてシス3.4−ジヒドロ−3,
4−エポキシ−2,2,6−)ジメチル−2H−1−ベ
ンゾチアピラン−1−オキシド(1,469、100S
)を得(融点126〜139℃)、これをさらに精製
することなしに使用した。
C,47,48:H,5,09チ製造例3 オキシド テ 環境温度で乾燥テトラヒドロフラン(100rILt)
中の3β−ブロモー3.4−ジヒドロ−2,2,6−)
ジメチル−2H−1−ベンゾチアピラン−4α−オール
−1α−オキシド(1,974g、 6.5ミリモル)
のかきまぜた溶液に粉末化水酸化カリウム(3,9,9
、70ミリモル)を−度で加えた。゛反応混合物を1時
間かきまぜセライトに通過させてろ過しそしてろ液を蒸
発させると白色固体としてシス3.4−ジヒドロ−3,
4−エポキシ−2,2,6−)ジメチル−2H−1−ベ
ンゾチアピラン−1−オキシド(1,469、100S
)を得(融点126〜139℃)、これをさらに精製
することなしに使用した。
’Hn0m、r、(CDCl5 ) :δ1.17(3
H,s):1.67(3H,s):2.44(3H,s
):3.63(IH,d、J=3.8Hz):3.97
(IH,d、J=3.8Hz)ニア、35(IH,d、
J=7.7Hz)ニア、44(IH,s)ニア、66
(IH、d 、 J=7.7Hz ) 。
H,s):1.67(3H,s):2.44(3H,s
):3.63(IH,d、J=3.8Hz):3.97
(IH,d、J=3.8Hz)ニア、35(IH,d、
J=7.7Hz)ニア、44(IH,s)ニア、66
(IH、d 、 J=7.7Hz ) 。
製造例4
窒素下40℃で2−ピペリドン(6成)中シス3.4−
ジヒドロ−3,4−エポキシ−2,216−)ジメチル
−2H−1−ベンゾチアピラン−1−オキシド(0,6
659、3ミリモル)のかきまぜた溶液に水素化ナトリ
ウム(0,1479、油中60%分散液の3.7 ミリ
モル)を−度で加えた。反応混合物を2.25時間かき
まぜそして水素化ナトリウム(0,0289)の追加部
分を加えた。かきまぜなさらK 1,75時間つづけそ
して次に反応混合物を水中に注入しそしてクロロホルム
(3X50#lt)で抽出しバ。合併した有機層をピペ
リドンが存在しなくなるまで水(X7)で洗浄し、(w
S04上で)乾燥し、ろ過しそして蒸発させると油状物
を得、これをシリカ上でクロマトグラフィKかけた。ク
ロロホルムで溶離すると出発物質(0,0739)を得
、次に表題の化合物の3.4−エンを得た。メタノール
−クロロホルム(5〜7,5 : 95〜92.5 >
で溶離すると油状物(0,6619)を得、これをエー
テルで粉砕しそしてろ過すると白色固体として3.4−
ジヒドロ−4β−(2−オギソピベリジンー1−イル)
−2,2,6−ドリメチルー2H−1−ベンゾチアピ
ラン−3α−オール−1α−オキシド(0,437,9
、46チ)を得た。融点193〜198℃δ1.14(
3H,3):1.64(3H,!I ):1.69−1
.91(4)(。
ジヒドロ−3,4−エポキシ−2,216−)ジメチル
−2H−1−ベンゾチアピラン−1−オキシド(0,6
659、3ミリモル)のかきまぜた溶液に水素化ナトリ
ウム(0,1479、油中60%分散液の3.7 ミリ
モル)を−度で加えた。反応混合物を2.25時間かき
まぜそして水素化ナトリウム(0,0289)の追加部
分を加えた。かきまぜなさらK 1,75時間つづけそ
して次に反応混合物を水中に注入しそしてクロロホルム
(3X50#lt)で抽出しバ。合併した有機層をピペ
リドンが存在しなくなるまで水(X7)で洗浄し、(w
S04上で)乾燥し、ろ過しそして蒸発させると油状物
を得、これをシリカ上でクロマトグラフィKかけた。ク
ロロホルムで溶離すると出発物質(0,0739)を得
、次に表題の化合物の3.4−エンを得た。メタノール
−クロロホルム(5〜7,5 : 95〜92.5 >
で溶離すると油状物(0,6619)を得、これをエー
テルで粉砕しそしてろ過すると白色固体として3.4−
ジヒドロ−4β−(2−オギソピベリジンー1−イル)
−2,2,6−ドリメチルー2H−1−ベンゾチアピ
ラン−3α−オール−1α−オキシド(0,437,9
、46チ)を得た。融点193〜198℃δ1.14(
3H,3):1.64(3H,!I ):1.69−1
.91(4)(。
m):2.39(3H,s ):2.56−2.62(
2H,m):2.88−3.04(2H,m):3.9
4(IH,d、9Hz):5.97(IH。
2H,m):2.88−3.04(2H,m):3.9
4(IH,d、9Hz):5.97(IH。
bd、J=9Hz):6.97(IH,s)ニア、32
(IH,d、J=8Hz)ニア、69(IH,d、J=
8Hz):(ORプロトンが見られないがしかしDzO
洗浄後HOD共鳴が現われる)分析: C1yHaNO
soとして 理論値: C,63,50:’H,7,21:N、4.
36チ実測値: C,63,53:H,7,42:N、
4.38チ製造例5 オキシド 環境温度で1.2−ジクロロエタン(251d)中の2
.2.6− )ジメチル−2H−1−ベンゾチアピラン
(2,929、0,015モル)および2.6−ジーt
−ブチル−4−クレゾール(0,0509)のかきまぜ
た溶液に1.2−ジクロロエタン(1201117)中
の3−クロロ過安息香酸(13,29、80チ純粋物質
と仮定して0.061モル)を滴下して加えた。環境温
度で0.5時間後反応混合物を4時間還流下加熱した。
(IH,d、J=8Hz)ニア、69(IH,d、J=
8Hz):(ORプロトンが見られないがしかしDzO
洗浄後HOD共鳴が現われる)分析: C1yHaNO
soとして 理論値: C,63,50:’H,7,21:N、4.
36チ実測値: C,63,53:H,7,42:N、
4.38チ製造例5 オキシド 環境温度で1.2−ジクロロエタン(251d)中の2
.2.6− )ジメチル−2H−1−ベンゾチアピラン
(2,929、0,015モル)および2.6−ジーt
−ブチル−4−クレゾール(0,0509)のかきまぜ
た溶液に1.2−ジクロロエタン(1201117)中
の3−クロロ過安息香酸(13,29、80チ純粋物質
と仮定して0.061モル)を滴下して加えた。環境温
度で0.5時間後反応混合物を4時間還流下加熱した。
次に反応混合物を冷却し、ろ過し、ろ液を蒸発させそし
て残留物をアルミナ上でクロマトグラフイKかけた。ク
ロロホルムで溶離すると油状物を得、これをシリカ上で
再びクロマトグラフィにかけた。
て残留物をアルミナ上でクロマトグラフイKかけた。ク
ロロホルムで溶離すると油状物を得、これをシリカ上で
再びクロマトグラフィにかけた。
クロロホルムで溶離する白色固体としてa、4− ジヒ
ドロ−3,4−エポキシ−2,2,6−)ジメチル−2
H−1−ベンゾチアピラン−1,1−ジオキシド(2,
33g、64係)を得た。融点148〜151℃(13
0℃から昇華〕 δ1.41 (3H9s ) : 1.7 (3H9s
) :2.45(3H* s ) :3.7(IH,
d、J=4Hz):4.0(IH,d、J=4Hz)、
;7.42(IH,d、J=8Hz)ニア、5(IH,
s)ニア。97(IH。
ドロ−3,4−エポキシ−2,2,6−)ジメチル−2
H−1−ベンゾチアピラン−1,1−ジオキシド(2,
33g、64係)を得た。融点148〜151℃(13
0℃から昇華〕 δ1.41 (3H9s ) : 1.7 (3H9s
) :2.45(3H* s ) :3.7(IH,
d、J=4Hz):4.0(IH,d、J=4Hz)、
;7.42(IH,d、J=8Hz)ニア、5(IH,
s)ニア。97(IH。
d + J 〜8 Hz ) −
製造例6
窒素下環境温度で乾燥ジメチルスルホキシド(3耐)中
の3.4−ジヒドロ−3,4−エポキシ−2,2,6−
)ジメチル−2H−1−ベンゾチアピラン−1−オキシ
ド(0,308& 、 1.39ミリモル)および2−
ピロリドン(0,185& 、 2.18ミリモル)の
かきまぜた浴液に水素化ナトリウム(0,1129゜油
中60%分散液の2.82ミリモル)を加えた。溶液を
3日間かきまぜながら放置した。反応混合物を水中に注
入し、クロロホルムおよび酢酸エチルで抽出し、そして
合併した有機液を水で洗浄し、(MESOa上で)乾燥
し、ろ過しそして蒸発させると油状物(0,337,9
)を得、これをシリカ上でクロマトグラフィにかけた。
の3.4−ジヒドロ−3,4−エポキシ−2,2,6−
)ジメチル−2H−1−ベンゾチアピラン−1−オキシ
ド(0,308& 、 1.39ミリモル)および2−
ピロリドン(0,185& 、 2.18ミリモル)の
かきまぜた浴液に水素化ナトリウム(0,1129゜油
中60%分散液の2.82ミリモル)を加えた。溶液を
3日間かきまぜながら放置した。反応混合物を水中に注
入し、クロロホルムおよび酢酸エチルで抽出し、そして
合併した有機液を水で洗浄し、(MESOa上で)乾燥
し、ろ過しそして蒸発させると油状物(0,337,9
)を得、これをシリカ上でクロマトグラフィにかけた。
クロロホルムで溶離すると油状物を得、これをエーテル
で粉砕すると白色固体として4−(2−オキソピロリジ
ン−1−イル) −2,2,6−)ジメチル−2H−1
−ベンゾチアピラン−1−オキシドを得た。融点139
〜141°C δ1.38(3H,s ):1.46(3H,s ):
2.20(2H,m):2.39(3H,s):2.6
0(2H,t):3.53−3.67(2H。
で粉砕すると白色固体として4−(2−オキソピロリジ
ン−1−イル) −2,2,6−)ジメチル−2H−1
−ベンゾチアピラン−1−オキシドを得た。融点139
〜141°C δ1.38(3H,s ):1.46(3H,s ):
2.20(2H,m):2.39(3H,s):2.6
0(2H,t):3.53−3.67(2H。
m):5.79(IH,s ):6.92(IH,s)
ニア、28(IH,d。
ニア、28(IH,d。
J=7.6Hz ) : 7.65 (IH,d 、
J=7.6Hz ) 。
J=7.6Hz ) 。
質をスペクトル: C16H19NOISとして理論値
: 289.1137 実測値: M+289.1127 せん形標本 雄のモルモツ) (300〜6009 )を頭に対して
強打すること罠より気絶させそして頚動脈から山崩させ
た。気管を露出させ、結合組織を切り離しそして37℃
の酸素化クレブス(krebs ) ffJ液に移した
。次に気管の縦軸に沿って全体の気管をらせん形に切り
そして次にこのらせん形を長手方向に分割することによ
りらせん形体(1気管らたり2)をつくった。37℃の
クレブス溶液で満たされている10 mtの脂管浴中に
各々の標本を絹糸を用いていれそしてOx とともに
54 CO2で吹き込んだ。標本の静止張力を29で固
定しそしてUFI (2オンス)力およびリンセイス(
Lin5eis )べん記録計に接続された置換変換器
(オームトリミツテッドOrmed Ltd ) )に
より筋肉張力における変化を等長的に監視した。すべて
の4本を印分間平衡化させた。この平衡化期間中15分
間の間隔で上方に置き換えることKより標本を洗浄しそ
して必要に応じて機械的マイクロ操縦装置を用いて静止
張力を2yに再調節した。
: 289.1137 実測値: M+289.1127 せん形標本 雄のモルモツ) (300〜6009 )を頭に対して
強打すること罠より気絶させそして頚動脈から山崩させ
た。気管を露出させ、結合組織を切り離しそして37℃
の酸素化クレブス(krebs ) ffJ液に移した
。次に気管の縦軸に沿って全体の気管をらせん形に切り
そして次にこのらせん形を長手方向に分割することによ
りらせん形体(1気管らたり2)をつくった。37℃の
クレブス溶液で満たされている10 mtの脂管浴中に
各々の標本を絹糸を用いていれそしてOx とともに
54 CO2で吹き込んだ。標本の静止張力を29で固
定しそしてUFI (2オンス)力およびリンセイス(
Lin5eis )べん記録計に接続された置換変換器
(オームトリミツテッドOrmed Ltd ) )に
より筋肉張力における変化を等長的に監視した。すべて
の4本を印分間平衡化させた。この平衡化期間中15分
間の間隔で上方に置き換えることKより標本を洗浄しそ
して必要に応じて機械的マイクロ操縦装置を用いて静止
張力を2yに再調節した。
いったん定常の静止張力が得られたならば試験化合物(
10”〜2 X 10−’ M )を累積的に標本に投
与しそして最後に10−3Mイソブレナリンの添加によ
り最大弛緩が達成された。試験化合物により起こされた
張力における低下を、 10−3インプレナリンの存在
下に起こされた全体の弛緩のパーセンテージとして表し
た。
10”〜2 X 10−’ M )を累積的に標本に投
与しそして最後に10−3Mイソブレナリンの添加によ
り最大弛緩が達成された。試験化合物により起こされた
張力における低下を、 10−3インプレナリンの存在
下に起こされた全体の弛緩のパーセンテージとして表し
た。
適当々濃度−弛緩曲線を次につくりそして効力(IC関
)Kついての値を得た。
)Kついての値を得た。
タレブス溶液の組成は塩化ナトリウム118.07mM
炭酸水素ナトリウム26.19 mM、塩化カリウム4
.68mM s オルト燐酸カリウム1.18mM 、
硫酸マグネシウム七水和物1.8mMおよび塩化カルシ
ウム2.5mM(T’H約7.45 )である。
炭酸水素ナトリウム26.19 mM、塩化カリウム4
.68mM s オルト燐酸カリウム1.18mM 、
硫酸マグネシウム七水和物1.8mMおよび塩化カルシ
ウム2.5mM(T’H約7.45 )である。
結果
化合物の
l 2.1 刈Q−1
23,33xlO−’
3 4.9 Xl0−’ヨーロビア
ンジャーナルオプファーマコロジー(European
Journal of Pharmacolog7
)s 37 Xl79 (1976) Kアイ・エム
・クラックストン(I、M、C1axton )、エム
会ジー・パルフレイマン(M、G、Palfreyma
n )、アル・エッチ・ボイザー・(R,H,Boys
er )、アル拳エル・ホワイチング(R,L、Whi
ting ) Kより記載された尾打ち法(the t
ail cuff met向)の変法により収縮血圧を
記録した。脈搏を表示するためにW+WBP記録計モデ
ル8005を使用した。すべての測定のまえに、ラット
を加熱された環境(33,5±0.5°C)K置きその
後拘束かとに移した。血圧の各々の測定は少なくとも6
個の読みの平均であった。180mmHpより高い収宵
期の血圧を有する自然高血圧ラット(12〜18週令)
を高血圧と考えた。
ンジャーナルオプファーマコロジー(European
Journal of Pharmacolog7
)s 37 Xl79 (1976) Kアイ・エム
・クラックストン(I、M、C1axton )、エム
会ジー・パルフレイマン(M、G、Palfreyma
n )、アル・エッチ・ボイザー・(R,H,Boys
er )、アル拳エル・ホワイチング(R,L、Whi
ting ) Kより記載された尾打ち法(the t
ail cuff met向)の変法により収縮血圧を
記録した。脈搏を表示するためにW+WBP記録計モデ
ル8005を使用した。すべての測定のまえに、ラット
を加熱された環境(33,5±0.5°C)K置きその
後拘束かとに移した。血圧の各々の測定は少なくとも6
個の読みの平均であった。180mmHpより高い収宵
期の血圧を有する自然高血圧ラット(12〜18週令)
を高血圧と考えた。
結果
投与量 投与後の 収縮期の血圧
■/ky 時間 の変化
実施例1の化合物:1 1−22±5(n=6
)2−17±6(n=6) 4 −12fll(n=6 ) 実施例2の化合物: 10 1 −50
i−2(n=532−34±4(n=5) 4 −22±3 (n=4 ) 6−15±2(n=4) 実施例3の化合物: 30 1 −2
5(n=2)2−31±7(n=33 4−16±2(n=3) 6−1壮3(n=3) 代理人 弁理士 秋 沢 政 光 他1名
)2−17±6(n=6) 4 −12fll(n=6 ) 実施例2の化合物: 10 1 −50
i−2(n=532−34±4(n=5) 4 −22±3 (n=4 ) 6−15±2(n=4) 実施例3の化合物: 30 1 −2
5(n=2)2−31±7(n=33 4−16±2(n=3) 6−1壮3(n=3) 代理人 弁理士 秋 沢 政 光 他1名
Claims (11)
- (1)式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、Aは>C=X(ここでXは酸素または硫黄を表
わす)を表わすかまたは単結合を表わし;YはNまたは
N^+−O^−あるいは部分CR_8(ここでR_8は
下に定義されるとおりである)を表わし;R_1および
R_2は独立して水素またはアルキルを表わすか;ある
いは R_1とR_2は一緒になつてC_2_−_7ポリメチ
レン部分を表わし; R_3は水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオ
キシを表わし、そしてR_4は水素を表わすかあるいは R_3とR_4は一緒になつて単結合を表わし;Aが>
C=Xを表わすとき R_5は水素;場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アル
コキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、またはそ
のエステルまたはアミド、アミノ、モノアルキルアミノ
またはジアルキルアミノから選ばれる一つまたはそれ以
上の基または原子によつて置換されていてもよいアルキ
ル;アルケニル;場合によりアルキルまたはアルケニル
基によつて置換されていてもよいアミノ、あるいは場合
により3個までのハロゲン原子によつて置換されていて
もよいアルカノイル基によつて置換されていてもよいア
ミノ、あるいは場合によりアルキル、アルコキシまたは
ハロゲンによつて置換されていてもよいフエニル基によ
つて置換されていてもよいアミノ;置換または非置換ア
リール;または置換または非置換ヘテロアリールを表わ
し;そしてR_6は水素またはアルキルを表わすか;あ
るいはR_5とR_6は一緒になつて式−A^1−A^
2−〔式中A^1は部分−N−A−の窒素原子に結合し
ておりそしてA^2は前記部分の基Aに結合しており、
そしてA^1は置換または非置換メチレン基を表わし、
A^2は2個または3個の結合構成員を表わし、その結
合構成員の一つは任意にO、SまたはNR{ここで、R
は水素、アルキル、アルカノイル、フェニルC_1_−
_4−アルキル、アリールカルボニル(ここで、アリー
ル基は置換されていてもよくまたは置換されていなくと
もよい)あるいは一または二環式のヘテロアリールカル
ボニルを表わす)を表わし、そして他の結合構成員は各
々独立して置換または非置換のメチレン基を表わす〕の
結合鎖を表わし; Aが単結合を表わすとき、 R_5とR_6はそれらが結合している窒素原子と一緒
になつて5〜7個の環原子を有する不飽和複素環式環(
ここで、環原子は2個までの追加の窒素原子および炭素
原子を含み、一個の炭素原子はオキソ基かまたはチオキ
ソ基によつて置換されており、残りの環原子は置換され
ているかまたは置換されていない)を形成し; R_7およびR_8は各々独立して水素、置換または非
置換アルキル、アルコキシ、C_3_−_8シクロアル
キル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ホルミ
ル、カルボキシ、式R^aT^1−、R^bR^cNT
−、R^aT^2NH−、R^dCO.O−、R^dC
S.O−、R^d(OH)CH−、R^d(SH)CH
−、R^dC(=N.OH)−、R^dC(=N.NH
_2)−あるいは場合によりアルキルカルボニル、ニト
ロまたはシアノにより置換されていてもよいアルケニル
からなる群から選ばれ、 ただし、YがCR_8であるときはR_7またはR_8
の少なくとも1つは水素ではない; R^aはR^dまたはR^dO−(ここで、R^dは置
換または非置換アルキル、置換または非置換アリールあ
るいは置換または非置換ヘテロアリールを表わし、R^
dの置換されていてもよい置換基はアルキル、アルコキ
シ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロおよびシアノから
選ばれた3個までの置換基である)を表わし; R^bおよびR^cは各々独立して水素、アルキルまた
はアルキルカルボニルを表わし;Tは単結合またはT^
1を表わし、 T^1は−CS−またはT^2を表わしそしてT^2は
−CO−、−SO−または−SO_2−を表わし;そし
て pはゼロまたは整数2である}の化合物、またはその製
薬的に許容できる塩、あるいはその製薬的に許容できる
溶媒和物。 - (2)Xが酸素または硫黄を表わし; YがNまたはN^+−O^−あるいは部分CR_8(こ
こで、R_8は下に定義されたとおりである)を表わし
; R_1およびR_2は独立して水素またはC_1_−_
6アルキルを表わすか;あるいはR_1とR_2とは一
緒になつてC_2_−_7ポリメチレン部分を表わし; R_3が水素、ヒドロキシ、C_1_−_6アルコキシ
またはC_1_−_7アシルオキシを表わしそしてR_
4が水素であるかあるいは R_3とR_4が一緒になつて単結合を表わし;R_5
が水素;場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C_1_−
_6アルコキシ、C_1_−_6アルコキシカルボニル
、またはカルボキシにより置換されていてもよいC_1
_−_6アルキル;場合により1個または2個の独立の
C_1_−_6アルキル基により置換されていてもよい
アミノ基により置換されていてもよいC_1_−_6ア
ルキル;C_2_−_6アルケニル;場合によりC_1
_−_6アルキルまたはC_2_−_6アルケニル基に
より置換されていてもよいアミノ;場合により3個まで
のハロゲン原子により置換されていてもよいC_1_−
_6アルカノイル基によつて置換されていてもよいアミ
ノ;場合によりC_1_−_6アルキル、C_1_−_
6アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよ
いフエニルにより置換されていてもよいアミノ;アリー
ル;またはヘテロアリール(アリールまたはヘテロアリ
ールのいずれも場合により、C_1_−_6アルキル、
C_1_−_6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ト
リフルオロメチル、ニトロ、シアノ、C_1_−_1_
2カルボン酸アシル、あるいはアミノまたはアミノカル
ボニル(アミノまたはアミノカルボニルは場合により1
個または2個のC_1_−_6アルキル基により置換さ
れていてもよい)の群から選ばれる1個またはそれ以上
の基または原子により置換されていてもよい}を表わし
;そしてR_6が水素またはC_1_−_6アルキルを
表わすか;あるいはR_5とR_6が一緒になつて −CH_2−(CH_2)n−Z−(CH_2)m−〔
ここで、mおよびnはm+nが1または2であるように
0〜2であり、そしてZはCH_2、O、SまたはNR
(ここでRは水素、C_1_−_9アルキル、C_2_
−_7アルカノイル、フェニルC_1_−_4アルキル
、ナフチルカルボニル、フエニルカルボニルまたはベン
ジルカルボニルであり、ここでフエニル環またはナフチ
ル環は場合によりC_1_−_6アルキル、C_1_−
_6アルコキシまたはハロゲンの1個または2個により
置換されていてもよい;あるいはRは一または二環式の
ヘテロアリールカルボニルである)である〕を表わし; を表わし; YがNまたはN^+−O^−であるとき R_7は水素であり、あるいは YがCR_8であるとき、 (a)R_7およびR_8のいずれか一つは水素であり
そして他の一つはC_1_−_6アルキルカルボニル、
C_1_−_6アルコキシカルボニル、C_1_−_6
アルキルカルボニルオキシ、C_1_−_6アルキルヒ
ドロキシメチル、ニトロ、シアノ、クロロ、トリフルオ
ロメチル、C_1_−_6アルキルスルフイニル、C_
1_−_6アルキルスルホニル、C_1_−_6アルコ
キシスルフィニル、C_1_−_6アルコキシスルホニ
ル、C_1_−_6アルキルカルボニルアミノ、C_1
_−_6アルコキシカルボニルアミノ、C_1_−_6
アルキル−チオカルボニル、C_1_−_6アルコキシ
−チオカルボニル、C_1_−_6アルキル−チオカル
ボニルオキシ、C_1_−_6アルキル−チオメチル、
ホルミルまたはアミノスルフィニル、アミノスルホニル
、またはアミノカルボニル(ここでアミノ部分は1つま
たは2つのC_1_−_6アルキル基によつて場合によ
つて置換されていてもよい)、C_1_−_6アルキル
スルフィニルアミノ、C_1_−_6アルキルスルホニ
ルアミノ、C_1_−_6アルコキシスルフィニルアミ
ノ、C_1_−_6アルコキシスルホニルアミノあるい
は末端でC_1_−_6アルキルカルボニル、ニトロま
たはシアノによつて置換されたエテニル、−C(C_1
_−_6アルキル)NOHまたは−C(C_1_−_6
アルキル)NNH_2の群から選ばれ; あるいは(b)R_7およびR_8の一つろニトロ、シ
アノまたはC_1_−_3アルキルカルボニルであり、
そして他の一つは場合によりC_1_−_6アルキルの
1個または2個によりまたはC_2_−_7アルカノイ
ルにより置換されていてもよいアミノまたはメトキシで
あり; あるいは(c)R_7は水素でありそしてR_8はC_
1_−_6アルキルまたはC_3_−_8シクロアルキ
ルであり;そしてpはゼロまたは整数2である、請求項
(2)記載の化合物。 - (3)R_3がヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオ
キシを表わしそしてR_4が水素であるとき、部分R_
6.N.CX.R_5はR_3に対してトランスにある
請求項(1)または(2)記載の化合物。 - (4)部分R_5.N.C_X.R_6がピロリドニル
またはピペリドニルのいずれかを表わす請求項(1)〜
(3)のいずれか一つの項記載の化合物。 - (5)R_7が水素を表わしそしてR_8がメチルを表
わす請求項(1)〜(4)のいずれか一つの項記載の化
合物。 - (6)pがゼロを表わす請求項(1)〜(5)のいずれ
か一つの項記載の化合物。 - (7)トランス−3,4−ジヒドロ−4−(2−オキソ
ピペリジン−1−イル)−2,2,6−トリメチル−2
H−1−ベンゾチアピラン−3−オール;4−(2−オ
キソピロリジン−1−イル)−2,2,6−トリメチル
−2H−1−ベンゾチアピラン−1,1−ジオキシド、 および トランス−3,4−ジヒドロ−4−(2−オキソピペリ
ジン−1−イル)−2,2,6−トリメチル−2H−1
−ベンゾチアピラン−3−オール−1,1−ジオキシド
、からなる群から選ばれる請求項(1)に記載の化合物
またはその製薬的に許容できる溶媒和物。 - (8)(i)式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、R_1、R_2、R_3、R_4、R_5、R
_6およびXは式( I )に関連して定義したとおりで
あり、R^1_7はR_7またはR_7に転換すること
ができる基または原子を表わしそしてY^1はYまたは
Yに転換することができる基を表わす)の化合物を適当
なレドックス試薬で処理するか;あるいは (ii)(a)式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、R_1、R_2、R_7^1およびY^1は式
(II)に関連して定義したとおりであり、R_3^1は
ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシを表わし、
R_6^1は水素またはアルキルでありそしてpはゼロ
または整数2を表わす)の化合物を、式(IV) R_1_0−CO−L_1(IV) 〔式中、L_1は脱離性基でありそしてR_1_0は水
素、置換または非置換アルキル(ここで、置換基はR_
5についてまえに定義したとおりである);R_5につ
いてまえに定義したとおりの場合により置換されていて
もよいアミノ;アルケニル;またはR_5についてまえ
に定義されたとおりの場合により置換されていてもよい
アリールまたはヘテロアリールあるいはまえに定義した
とおりのR_5に変換できる基である〕のアシル化剤で
アシル化し、そしてその後、R_6が水素でありそして
R_1_0がX^1(CH_2)z(ここで、zは3ま
たは4であり、そしてX^1は脱離性基である)の場合
は得られた化合物を環化し、あるいは、 (b)前記式(III)の化合物を、式(V) X=C=N.R_1_1(V) (式中、R_1_1は水素、場合により3個までのハロ
ゲン原子により置換されていてもよい、アルキル、アル
ケニルまたはアルカノイルあるいは場合によりアルキル
、アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよ
いフェニルであり、そしてXは酸素または硫黄である)
の化合物でアシル化し、そしてその後、R_1_1が水
素である場合は場合によりR_1_1を転換してもよく
、あるいは (iii)R_5とR_6とが一緒になつて式( I )
に関連して前に定義したとおりの−A^1−A^2−の
結合鎖を表わし、そしてpが2を表わす式( I )の化
合物を得るためには、式(VI) ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) (式中、R_1、R_2およびpは式( I )に関連し
て定義したとおりであり、そしてR_7^1およびY^
1は式(III)に関連して定義したとおりである)の化
合物を式(VII) R_1_3NHCOR_1_2(VII) (式中、R_1_2とR_1_3とは一緒になつて結合
鎖−A^1−A^2−を表わす)の化合物と反応させ、
あるいは (iv)Aが単結合をあられし、そしてR_5とR_6
はそれらが結合している窒素と一緒になつて前に定義し
たとおりの不飽和複素環式環を形成する式( I )の化
合物を得るためには前に定義したとおりの式(VI)の化
合物を、式(VIIA) R_6^1NHR_5^1(VIIA) (式中、R_5^1およびR_6^1は可変基R_5お
よびR_6に関して前に定義したとおりの不飽和複素環
式環を形成する)の化合物の活性化形態と反応させ、そ
してその後、必要に応じて、 (イ)式(1)の化合物を別の式( I )の化合物に変
換する、 (ロ)Y^1をYに変換する、 (ハ)R_7^1をR_7に変換する、 (ニ)式( I )の化合物の製薬的に許容できる塩を形
成する、あるいは (ホ)式( I )の化合物の製薬的に許容できる溶媒和
物またはその製薬的に許容できる塩を形成する、各々の
工程の一つまたはそれ以上を行なう、ことを特徴とする
式( I )の化合物、その製薬的に許容できる塩または
その製薬的に許容できる溶媒和物の製造方法。 - (9)式( I )の化合物、またはその製薬的に許容で
きる塩、またはその製薬的に許容できる溶媒和物および
製薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。 - (10)呼吸器管障害または高血圧または胃腸管の平滑
筋収縮に伴なう障害または心臓血管障害の治療において
使用するための式( I )の化合物またはその製薬的に
許容できる塩またはその製薬的に許容できる溶媒和物。 - (11)呼吸器管障害または高血圧または胃腸管の平滑
筋収縮に伴なう障害または心臓血管障害の治療のための
医薬の製造のための式( I )の化合物またはその製薬
的に許容できる塩またはその製薬的に許容できる溶媒和
物の用途。
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-
1988
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- 1988-12-23 EP EP88312288A patent/EP0322251A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
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