JPH01211584A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は成る種の新規な化合物に関し、特に平滑筋弛緩
活性を有する新規なベンゾチオビラン誘導体に関し、そ
れらの製造方法Ｉｌｌし、そのような化合物を含有する
組成物に関しそして医薬におけるそのような化合物また
は組成物の使用に関する。

１０７４２３号明細書、同第１２０４２６号明細書、同
第１２６３１３号明細書、同８ｇ　１２６３５０号ＢＡ
ＷａｉＦ、同第１２６３６７号明細書および同第１３８
１３４号明細書はとりわけ抗高血圧活性を有する成る種
のベンゾビラン誘導体を記載している。ヨーロッパ特許
出Ｍ公開第１７６６８９号明細書はまた成る種のベンゾ
ビラン誘導体がとりわけ、呼吸系の病気の治療に有用で
あることを開示している。英国特許第２１４５７２０号
明細書はまたとりわけ気管支平滑筋のための弛緩剤とし
ての活性を有する成る種のチオフラベンを開示している
。

本発明の概要 驚くべきことに、平滑筋弛緩活性を有する一群の新規な
ベンゾチオビラン誘導体が今や発見されそしてしたがっ
てそのような化合物は反転性気道閉鎖症および喘息のよ
うな呼吸器管の障害の治療においてそしてまたは高血圧
の治療において非常に有用である。そのような化合物は
また胃腸管、子宮または尿管を含む尿路の平滑筋収縮に
伴う障害の治療において強力な用途がある筈である。そ
のような障害はそれぞれ刺激性腸症候群および憩室性障
害；早期分娩；失禁；腎胆汁および腎結石の通過に伴な
う障害を包含する。それらはまたはうつ血性心臓機能不
全、アンギナ、末梢血管障害およびＮｉ瘤骨管障害よう
な、高血圧以外の心ＷａＩｆｎ管の治療においてそして
また肺動脈高血圧に伴う障害および右心機能不全に伴う
障害の治療および（または）予防Ｋｉ？Ｌｎて強力な用
途があるものとして示される。

本発明の記載 したがって本発明は式（１） （式中、Ａは＞Ｃ＝Ｘ（ここで、Ｘは酸素または硫黄を
表わす）を表わすか、または単結合を表わし： ＹはＮまたはＮ”　−０−あるいは部分ＣＲ，（ただし
、Ｒｓ　は下記に定義されるとおりである］を表わし； Ｒ１およびＲ２は独立して水素またはアルキルを表わす
か；あるいは Ｒ１とＲ１とは−緒になってＣドアポリメチレン部分を
表わし； Ｒ３は水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキ
シを表わしそしてＲ４が水素を表わすかあるいは Ｒｓ　　とＲ４とは−緒になって単結合を表わし；Ａが
＞Ｃ＝Ｘを表わすときは、 ’Ｒ１は水素：場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アル
コキシ、アルコキシカルボニル、カルボヤシまたはその
エステルまたはアミド、アミン、モノアルキルアミノま
たはジアルキルアミノから選ばれる一つまたはそれ以上
の基または原子によって置換されていてもよいアル中ル
；アルケニル：場今によりアルキルまたはアルクールに
より置換されていてもよいアミノ：あるいは場合により
、３個までのハロゲン原子によって置換されていてもよ
いアルカノイル基によって置換されていてもよいアミノ
：あるいは場合によりアルキル、アルコキシまたはハロ
ゲンによって置換されていてもよいフェニル基によって
置換されていてもよいアミノ：置換または非置換アリー
ル：あるいは置換または非積換へテロアリールを表わし
て；そしてＲ６は水素またはアルキルを表わすか；ある
ｈはＲ６とＲ６とは−緒罠なって式−Ａ’−Ａ”−Ｃ式
中　ＡＩ　は部分−Ｎ−Ａ−の窒素原子に結合しており
そしてＡ２　は前記部分の基ＡＫ結合しており、そして
Ａ１　は置換または非置換メチレン基を表わし、Ａ！は
２個または３個の結合構成員を表わし。

その結合構成員の一つは任意にＯ，ＳｔたはＮＲ（ここ
で、Ｒは水素、アルキル、アルカノイル。

フェニルＣｌ−４−アルキル、アリールカルボニル（こ
こで、アリール基は置換されていてもよくまたは置換さ
れていなくともよい）、あるいは−または二環式のヘテ
ロアリールカルボニルを表わす）を表わし、そして他の
結合構成員は各々独立して置換または非置換のメチレン
基を表わす〕の結合鎖を表わし： Ａが単結合を表わすときは Ｒ５とＲ６とはそれらが結合している窒素原子と一緒に
なって、５〜７個の環原子を有する不飽和複素環式環（
ここで、環原子は２個までの追加の窒素原子および炭素
原子を含み、−個の炭素原子はオキソ基かまたはチオキ
ソ基によって置換されており、残りの環原子は置換され
ているかまたは置換されていない）を形成し： Ｒ７およびＲ−は各々独立して水素、置換または非置換
アルキル、アルコキシｓ　ｃｓ−ｓシクロアル中ル、ヒ
ドロ千シ、ニトロ、シアノ、ノ１０ゲン。

ホルミル、カルボ中シ、式ＲａＴ１−１ＲｂＲｅＮＴ−
１Ｒ”Ｔ雪ＮＴ（−％ＲｄＣＯ０Ｃ−１ＲｄＣ８，０−
１Ｒｄ（ＯＨ）ＣＨ−１Ｒｄ（ＳＨ）Ｃ’Ｈ−１ＲｄＱ
（＝Ｎ、ＯＨ）　＋。

ＲｄＣ（＝Ｎ、ＮＨｔ）　＋、あるいは場合によりアル
キルカルボニル、ニトロまたはシアンにより置換されて
いてもよいアルケニルの群から選ばれ、ただしＹがＣＲ
ｓであるときは８７　″またはＲａ　の少なくとも１つ
は水素ではない； ＲａはＲｄ　またはＲｄＯ（ここで、Ｒｄは置イ災また
は非置換アルキル、置換または非置換アリールあるいは
置換または非置換へテロアリールを表わし　Ｈｄの置換
されていてもよい置換基はアルキル、アルコキシ、ハロ
ゲン、ハロアルキル、ニトロおよびシアノから選ばれる
３個までの置換基である）を表わし： ・ＲｂおよびＨｅは各々独立して水素、アルキルまたは
アルキルカルボニルを表わし； Ｔは単結合またはＴＩ　を表わし、 ＴＩ　は−Ｃ８−またはＴｘ　を表わし、そしてＴ！は
−ＣＯ−１−ＳＯ−″！または一８Ｏｚ−を表わし、そ
して ｐはゼロまたは整数２である）の化合物あるいは適当な
場合、その製薬的に許容できる塩またはその製薬的に許
容できる溶媒和物を提供する。

Ｒ，Ｋより表わされる任意のアリールまたはへテロアリ
ール基のための適当な置換基はアルキル、アルコキシ、
ヒドロ千シ、ハロゲン、フルオロアルキル、ニトロ、シ
アン、カルボ七シまたはそのエステル、アリールカルボ
ニルオギン、アミン、モノアルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボ
ニルまたはシアルキルアミノカルボニルから選ばれる１
個またはそれ以上の基または原子を包含する。

結合４１に−Ａ’−Ａ”−が置換メチレン基を含む場合
、一つまたは二つのメチレン基が置換されているならば
好ましく、特に−ＡＩ−により表わされるメチレン基が
置換されているならば好ましい。

’Ａ”　−Ａ”　−Ｋおける任意のメチレン基のための
適当な置換基はアルキル基、特にメチルまたはエチルそ
してとりわけメチルを包含する。

一つの特定の面において、Ａが＞Ｃ＝Ｘを表わす場合結
合鎖−Ａ’−Ａ”−（そしてしたがってＲ１とＲ６とが
−緒になって）は式 ％式％） （式中、ｍおよびｎはｍ＋ｎが１ｔたは２であるように
θ〜２でありそして２はＣＨｚ、Ｏ％ＳまたはＮＲ（但
しＲはうえに定義したとおりである）である）の部分を
表わす。

適当にはＲは水素５Ｃ１−・アルキル、Ｃｔ−γアルカ
ノイル、フェニル−ＣＬ４−アルキル、ナフチルカルボ
ニル、フェニルカルボニルまたはベンジルカルボニルを
表わし、あとの４つの基のフェニルまたはナフチル環に
おいては場合により５ｃｌ−８アルキル、Ｃ１４アルコ
キシまたはハロゲンの１個または２個により置換されて
おり、あるいはＲは−または二環式のヘテロアリールカ
ルボニルである。

適当には、ＹがＮｔたはＮ＋−０−である場合はＲテは
水素である。

適当には、ＹがＣＲｓである場合、ＲγおよびＲａの一
つは水素である。

特に％ＹがＣＲｓである場合％Ｒ？　およびＲ８の一つ
が水素でありそして他は置換または非置換アルキル、ア
ルコキシｓ　ｃｓ−ｓシクロアルキル、ヒドロ牟シ、ニ
トロ、シアノ、ハロ、ホルミル、カルホ牛シ、式ＲａＴ
１　％　ＲｂＲＯＮＴ−％　Ｒ”Ｔ！ＮＨ１ＲｄＣ０，
０１ＲｄＣ８，０１Ｒｄ（ＯＨ）ＣＨ−１Ｒｄ　（ＳＨ
）　ＣＨ−ＲｄＣ（＝Ｎ、０Ｈ）−１ＲｄＣ（＝Ｎ、Ｎ
Ｈ冨）−（但し、Ｒ’、Ｒｂ、ＲＣ，Ｒｄ、Ｔ、Ｔ’オ
ヨヒＴ”　ハ式（１３Ｋ関連して定義されたとおりであ
る）の基、あるいは場合によりアルキルカルボニル、ニ
トロマタはシアノにより置換されたアルケニルから選ば
れる。

また、Ｒｙ　およびＲ８の−りが水素でありそして他が
Ｃ１−６アルキルカルポニル、ｃｌ−ｓアルコキシカル
ボニルｈ　Ｃ１−ａアル中ルカルボニルオキシ。

Ｃｔ−Ｓアルキルヒドロ卑ジメチル、ニトロ、シアノ。

クロロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−５アルキルスルフ
ィニル％Ｃ１−６アルキルスルホニル％Ｃ）−１１アル
コキシスルフイニル５ｃ１−６アルコキシスルホニル、
Ｃｌ−６フル卑ルカルボニルアミノ＊　Ｃｔ−ｓアルコ
キシカルボニルアミノｓ　Ｃ１−６アルキルーチオカル
ボニル、Ｃｌ−６アルコキシーチオカルボニル５ｃｔ−
ｓアル中ルーチオカルボニルオキシｈｃ１−１１アルキ
ル−チオメチル、ホルミル、アミノスルフィニル、アミ
ノスルホニルまたはアミノカルボニル（あとの三つの基
のアミン部分は場合により１個または２個のＣｌ−６ア
ルキル基によって置換されている）。

Ｃｌ−６アルキルスルフイニルアミノ％　Ｃｌ−６アル
キルスルホニルアミノｓ　ｃトａアルコ卑シスルフイニ
ルアミノまたはＣｌ−１１フルコキシスルホニルアミノ
あるいは末端で０１−６アル中ルカルボニル、ニトロま
たはシアノにより置換されたエチニルあるいは−Ｃ（ｃ
ｘ−ｓアルキル）　ＮＯＨまたは−Ｃ（Ｃｔ−ａアルキ
ル）　ＮＮＨｚから選ばれる化合物が述べられるべきで
ある。

別の特定な面においてｓ　Ｒ７が水素を表わしそしてＲ
，はアルキルまたはＣ３−８シクロアルキル。

特にアルキルを表わす。

適当にはＲ７およびＲ８０１つがニトロ、シアノまたは
アルキルカルボニルを表わしそして他がニトロ、シアノ
、ハロ、アルキルカルボニル、アルコキシ、特にメトキ
シ、モノ−またはシアルキルアミノあるいはモノ−また
はジアルキルカルボニルから選ばれた異なる基を表わす
。例えばＲ７およヒＲｓ　の１つがニトロ、シアノまた
はアルコニルカルボニルを表してよくそして他がアルコ
キシ、特にメトキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキ
ルアミノあるいはモノ−またはジーアル中ルカルポニル
アミノを表わしてよい。

Ｒ７またはＲ−が置換アルキル基を表わす場合、適当な
任意の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チ
オール、ニトロ、シアノおヨヒアルキルカルボニル、特
にハロゲン、の一つまたはそれ以上を包含する。

Ａが＞Ｃ＝Ｘを表わす場合、Ｘが酸素であるのが好まし
い。

一つの特定の面において、本発明は、 Ｘが酸素または硫黄を表わし、 ＹがＮまたはＮ＋−０−あるいは部分ＣＲｓ　（但し、
Ｒ，は下に定義されたとおりである）を表わし、Ｒ１お
よびＲ３は独立して水素またはＣｌ−６アル中ルを表わ
すかあるいは Ｒ１とＲ３とは一緒罠なりてＣ２−７ポリメチレン部分
を表わし、 Ｒ８が水素、ヒドロキシｓ　Ｃ１−６アルコキシまたは
Ｃｌ−７アシルオキシを表わしてそしてＲ４が水素であ
るかあるいは Ｒ３とＲ４とが−緒になって一結合を表わし、Ｒｓ　が
水素：場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アル
コギシｓ　　ＣＩ−ｓアルコ牛ジカルボニルまた＋ｔ　
カルボキシにより置換されたＣｌ−６アルキル：場合に
より、１個または２個の独立してＣｌ−６アルキルＳＫ
より場合により置換されたアミノ基により置換されたＣ
ｌ−６アル゛キル；Ｃトロアルケニル；場合によりＣｌ
−６アルキルまたはＣトロアルケニル基により置換され
たアミン：場合により、３個までのハロゲン原子により
場合により置換されたＣ１−６アルカノイル苓によって
置換されたアミノ；場合により、ＣＩ−Ｓアルキル、Ｃ
１−１１アルコキシまたはハロゲンにより場合により置
換されたフェニルによって置換されたアミノ；アリール
またはへテロアリール（アリールまたはへテロアリール
のいずれかは場合により、Ｃトロアルキルｓ　　Ｃ１−
６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、ニドＣ１−６アルキル基により置換されている）
のクラスから選ばれた１個またはそれ以上の基または原
子により置換されている）であってそしてＲ６が水素ま
たはＣｌ−６アルキルを表わすかあるいはＲｓ　　とＲ
６とが−緒に々って −ＣＨｘ　−（ＣＨｚ）ｎ　−Ｚ−（ＣＨｚ）ｍ　−〔
但し、ｍおよびｎはｍ　＋　ｎが１または２であるよう
に０〜２でありそして２はＣＨ，，０、ｌｔたはＮＲ（
但し、Ｒは水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃドアアルカノイ
ル、フェニルＣ１−４アルキル、ナフチルカルボニル、
フェニルカルボニルまたはベンジルカルボニルであり、
しかもあとの四つの基のフェニル環またはナフチル環に
おいては場合によりＣＩ−Ｒアルキル５ｃｌ−１１フル
コキシまたは〕為ロゲンの１個または２個により置換さ
れており、あるいはＲは−または二環式のへテロアリー
ルカルボニルである）である〕を表わし、 ＹがＮまたはＮ＋−〇−であるときは Ｒ７が水素であり、あるいは ＹがＣＲｓであるときは （ａ）　　Ｒｔ　およびＲｓ　のいずれか−りが水素で
ありそして他の一つがＣｌ−６アルキルカルボニル、Ｃ
Ｉ−ａアルコキシカルボニル％ＣＩ−ＩＩアルキルカル
ボニルオキシ５ｃ１−６アルキルヒドロキシメチル、ニ
トロ、シアノ、クロロ、トリフルオロメチル、Ｃｌ−５
アルキルスルフイニル、ｃｌ−１１アルキルスルホニル
、ｃｌ−６アルコキシスルフイニルＴｈ　Ｃ１−１１ア
ルコキシスルホニル５ｃ１−８フルキルカルボニルアミ
ノ、Ｃ１−〇アルコキシカルボニルアミノｓ　（’＋−
ａ＋−上ル−チオカルボニル、Ｃトロアルコキシ−チオ
カルボニルＳ　Ｃｌ−Ｓアルキル−チオカルボニルオキ
シ、Ｃ１−６アルキルーチオメチル、ホルミルまたはア
ミノスルフィニル、アミノスルホニルまたはアミノカル
ボニル（あとの三基においてアミン部分は一つまたは２
つのＣｔ−Ｓアルキル基によって場合によっテ置換され
ている）　ｓ　Ｃ１−６アルキルスルフイニルアミノｓ
　　Ｃ１−１１フルキルスルホニルアミノ、Ｃｌ−１１
フルコキシスルフイニルアミノ％　Ｃ１−８フルコキシ
スルホニルアミノあるいは末端でＣ１−６アルキルカル
ボニル、ニトロまたはシアンによって置換されたエチニ
ル、−Ｃ（Ｃ１−Ｓアルキル）　ＮＯＨまたは−Ｃ（Ｃ
Ｉ−Ｓアルキル）　ＮＮＨ！　のクラスから選ばれある
いは （ｂ）　　Ｒ７およびＲ８の一つがニトロ、シアノマタ
はＣ１−３アルキルカルボニルであってそして他の一つ
は場合によりＣ１−６アルキルのＣｓ−５アルキルの１
個または２個によりまたはＣ２−７アルカノイルにより
置換された、メトキシまたはアミンであり、あるいは、 （ｃ）　　Ｒｙ　が水素でありそしてＲ８がＣｌ−６ア
ルキルまたはＣ５−５シクロアルキルでありそしてｐが
ゼロまたは整数２であり、 適当にはＲ３がヒドロキシ、アルコキシ、＠ＫＣｌ−６
アルコキシまたはアシルオキシ、特ＫＣｌ−７アルコキ
シを表わしそしてＲ４が水素である場合は、部分Ｒｓ　
、　Ｎ　、ＣＸ　、ＲｓはＲ３に対してトランスである
、式（１）の化合物あるいは適当な場合には、その製薬
的に許容できる塩またはその製薬的に許容できる溶媒化
合物を提供する。

ＹはＣ−Ｒｓ（但し、Ｒ８は式（１）Ｋ関連して定義し
たとおりである）を表わすのが好ましい。

Ｒ８およびＲ２が両方ともＣｌ−６アルキルであるのが
好ましく特ＫＲｒ　　およびＲ１が両方ともメチルであ
るのが好ましい。

Ｒ３がアルコキシ、適当にはＣ１−６アルコキシであり
そしてＲ４が水素である場合、好ましいＲ３の例はメト
キシおよびエトキシを包含し、これらの中でメトキシが
さらＫＩＨｌしい。Ｒ３がアシルオキシ、適当にはＣ１
−７アシルオキシでありそしてＲ４が水素である場合、
好ましいクラスのＲ３は非置換脂肪族アシルオキシのよ
うな非置換カルボキシルアシルオキシである。しかしな
がらＲ３とＲ４とが−緒になって一結合であるか、また
はＲ３およびＲ４が両方とも水素であるかまたはと（Ｋ
。

Ｒ１がヒドロキシであってそしてＲ４が水素であるのか
さらに好ましい。

Ｒｓ　がアルキルを表わす場合、それはＣ１−６アルキ
ルが適当であり、好ましいアルキル基はメチル、エチル
、ｎ−およびイソ−プロピルを包含し、メチルが好まし
い。

Ｒｓ　　によって表わされる任意のアルキルのための適
当なハロゲン置換基はフルオロ、クロロまたはブロモ置
換基であり、好ましい例は、フルオロ、クロロまたはブ
ロモ、例えばクロロにより末端で置換されたメチル、エ
チルまたはプロピル、特にｎ−プロピルを包含する。

Ｒ５がヒドロをシによって置換されたアルキルを表わす
場合、好ましい例はヒドロキシにより末端でｊｆｆ［さ
れたメチルまたはエチルを包含する。

Ｒｓ　　がアルコキシによって置換されたアルキルを表
わす場合、適当なアルコギシ基はメトキシまたはエトキ
シ基であり、好ましい例はメトキシまたはエトキシによ
り末端で置換されたメチルまたはエチルを包含する。

Ｒｓ　ｌ）Ｅアルコキシカルボニル、適当にはＣ１−６
フルコキシカルボニルにより置換されたアルキルを表わ
す場合、適当なアルコキシカルボニル基はメトキシカル
ボニルまたはエトキシカルボニル基であり、その例はメ
トキシカルボニルまたはエトキシカルボニルにより末端
で置換されたメチルまたはエチルを包含する。

Ｒ５がカルボキシにより置換されたアルキルを表わす場
合、好ましい例はカルボキシにより末端で置換されたメ
チルまたはエチルを包含する。

アミノ基が場合により１個または２個の独立したアルキ
ル基により着換されたそのアミノ基により＠挨されたア
ルキルをｓ　Ｒ５が表わす場合、好ましい例は基 （ＣＨ２）ｎ　ＮＲ１１Ｒ９’ ｃ式中、ｎは１〜６でありそしてＲ９およびＲ，１は各
々独立して水素またはＣｌ−６アルキルであり、ｎのた
めの適当な値は１および２、特に１を包含する。

好ましいＲ９およびＲ−は各々独立して水素およびメチ
ルから選ばれる。

Ｒｓ　　がアルケニル、適当にはＣ！−６アルケニルを
表わす場合、適当な例はビニル、プロブ−１−エニル、
フロブー２−エニル、１−メチルビニル、ブチ−１−二
ルブチ−２−ニル、ブチ−３−チル、１−メチレンプロ
ピルまたは１−メチルプロブ−２−エニルを包含し、そ
れらのＥおよび２形１ｄにおいて立体異性体が存在する
。

Ｒ８が場合により置換されたアミノを表わす場合、アミ
ノ基のための適当な任意の置換基はメチル；プロピル：
ブチル；アリル：またはトリクロロアセチル基：あるい
は場合により１つのメチル。

メトキシ基または１つのハロゲン原子により置換された
フェニル基そして特に場合によりアミノ。

メチルアミノまたはフェニルアミノ（このフェニルアミ
ノ置換基におけるフェニル基はそのフェニル環において
場合により１つのメチルまたはメトキシ基または１つの
ハロゲン原子において置換されている１によって置換さ
れたフェニル基を包含する。

Ｒ５がアリールを表わす場合、好ましい例はフェニルお
よびナフチル、好ましくはフェニルを包含する。

ＲＳ　　がヘテロアリールを表わす場合、適当なヘテロ
アリール基は５−または６−員の一環式または９−また
は１０員の二環式へテロアリール基、好ましくは５−ま
たは６−員の一環式へテロアリール基を包含する。

好ましい５−または６員の一環式または９−または１〇
−員の二環式のへテロアリール基は酸素、窒素および硫
黄から選ばれた１、２ｔたは３個のへテロ原子を含有し
そして１個より多いヘテロ原子が存在する場合において
同じかまたは異なるヘテロ原子を含有するヘテロアリー
ル基である。

適当な５−または６−員の一環式へテロアリール部分は
フリル、チエニル、ピロリル、オキサシリル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ビリダ
ゾリル、ピリミジル、ピラジルおよびトリアジルを包含
する。好ましい５−または６−負のヘテロアリール基は
フリル、チエニル、ピロリルおよびピリジル、ｆｉ＋に
２−および３−フリル、２−および３−ピロリル、２−
および３−チエニル、および２−１３−および４−ピリ
ジルを包含する。

適当な９−または１０−員の二環式のへテロアリール部
分ハペンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベン
ゾフリル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリ
ニルを包含する。好ましい９−または１〇−員の二環式
ヘテロアリール基は２−および３−ベンゾフリル、２−
および３−ベンゾチエニル、２−および３−インドリル
、および２−および３−キノリニルを包含する。

任意の場合により置換されたアリールまたは場合により
置換されたヘテロアリール基において、置換基の好まし
い数は１＊２ｓ３または４である。

任意の置換されたアリールまたはへテロアリール基のた
めの好ましい置換基はメチル、メトキシ。

ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、二トロマタハシアノを
包含する。

Ｒ５のための一つの好ましい下位の基の例はＲ５が場合
によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアル
キル、ニトロまたはシアンのクラスから選ばれた１、２
．３または４つの基または原子により置換されている、
フェニルまたはナフチルあるいは５−または６−員の一
環式または９−または１〇−員の二環式のへテロアリー
ルを表わす基である。

Ｒ６が場合により置換されたフェニルを表わすｗ合、　
好ｔしい例はフェニル、４−ｍ５フエニル、３−ｆｉｌ
ｅフェニル、３，４−二置換フェニルおよび３．４．５
−三置換フェニルを包含し、例えばＲｓ　が４−フルオ
ロフェニルを表わすのが適当であり得る。

Ｒｇ　が場合により置換された５−または６−員の一環
式のへテロアリールあるいは場合により置換された９−
または１〇−易の二環式ヘテロアリール基を表わす場合
、好ましい例は非置換５−または６−員の一環式ヘテロ
アリールあるいは一置換された５−または６−員の一環
式へテロアリールあるいは９−または１〇−員の二環式
へテロアリール、特に非置換の５−１たは６−員の一環
式へテロアリールあるいは９−または１０−員の二環式
のへテロアリールを包含する。

好ましくはｓ　Ｒ１とＲ６とが−緒になって結合鎖−Ａ
Ｉ　−ＡＩ−を表わす場合％　Ａ”　は置換または非置
換メチレン基を表わしそしてＡ！は −ＣＨ鵞ＣＨ！−または−ＣＨｚＣＨｔＣＨｔ−基、例
えば−ＣＨｔＧＨｚ−を表わす。

Ａ１　　が置換メチレン基を表わす場合、それはアル中
ル基、例えばメチル基によって置換されているのが好ま
しい。

好ましい面において、Ｒｓ　　とＲ６とは−緒になりて
まえに定義したとおりの −Ｃ）１．ｔ　−（ＣＨ２）ｎ　−Ｚ　−（ＣＴｂ　）
ｍ−を表わしそして部分Ｒｓ　、　Ｎ　、ＣＸ　、　Ｒ
ａはピロリドニルまたはピペリドニルのいずれかを表わ
す。

２がＣＨ２以外である場合ｍはしばしば０または１であ
りセしてｎはしばしば０または１である。

２がＮＲを表わす場合、適当な了り−ルカルボニル基は
、フェニルまたはナフチル環においてアルキル、アルコ
キシまたはハロゲンの１つまたは２つにより場合により
置換されたナフチルカルボニル、フェニルカルボニルま
たはベンジルカルボニルを包含する。

２がＮＲである場合のＲの適当な例は水素、メチル、エ
チル、ｎ−およびイノ−プロピル、ｎ−１就−およヒｔ
ｅｒｔ　フチル、ベンジル、フェニルカルボニルまたは
ベンジルカルボニル（あとの三つの基はフェニル環にお
いてメチル、メトキシ、クロロまたはブロモによって場
合によって置換されていル）、フリルカルボニル、チエ
ニルカルボニル。

ピロリルカルボニルまたはインドリルカルボニルを包含
する。

Ｒは水素、メチル、ｎ−ブチル、アセチル、ベンジル、
ベンジルカルボニル、フェニルカルボニルマタはフリル
カルボニルが好ましい。

最も好ましいのはＲがメチルである。

本発明の特定の面において、Ａが＞Ｃ＝Ｘを表わす場合
、Ｒｓ　　とＲ６とが−緒になってＣ８−４たはＣ４−
ポリメチレンを表わす。

部分Ｒｓ　、　Ｎ　、　Ｒ１＋によって表わされる適当
な不飽和複素環式環は５−または６−環原子、好ましく
は６−環原子を有する環を包含する。

Ｒｅ　、Ｎ　、Ｒｓによって表わされる不飽和複素環式
環の環原子のための適当な任意の置換基はアルキル、ヒ
ドロキシ、チオール、オキソまたはチオキソを包含しそ
してまた結合して融合環、例えば融合ベンゼン環または
上記任意の複素環式環を包含する別の複素環式環を提供
する置換基を包含する。

好ましくはＲ７およびＲａはｓ　Ｒｙ　　またはＲ８の
少なくとも１つが水素でないという条件で、独立して水
素、アルキル％　（４−＠シクロアルギル、フルオ／ロ
アルキル、アルキルカルボニル、アルコ中ジカルボニル
、ニトロ、シアノまたはアミノのクラスから選ばれる。

特定的にはＲ１およびＲ８はｓＲｌ　　またはＲ８の少
なくとも１つが水素でないという条件で、各々独立して
水素、アセチル、ニトロ、シアノ、アミノ、メチル、エ
チル、イソプロピル、シクロペンチル、トリフルオロメ
チルまたはペンタンフルオロエチルを表わすことができ
る。好ましくはＲｔ　　およびＲ＠は、　Ｒ，ｔたはＲ
ｓ　の少なくとも１つが水素でないという条件で、各々
独立して水素、ニトロ、シアノ、アミノ、メチル、エチ
ル、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルを
表わすことができる◎　、Ｒｔ　およびＲａ　の１つが
ニトロ、シアンまたはアルキルカルボニル、適当にはＣ
１−３アルキルカルボニルを表わす場合、他の一つは１
または２個のＣｌ−６アルギルによりまたはｃｚ−’ｙ
アルカノイルにより場合により置換されたアミノを表わ
すことができる。特にＲ１およびＲ８の１つがニトロ、
シアノまたはＣ１−３アル中ルカルボニルである場合、
他の１つはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミンまた
はアセチルアミノである。例えばＲ丁　およびＲ８の１
つがニトロまたはシアノである場合、他の１つはアミノ
を表わすことができる。

Ｒ７およびＲ８０１つがニトロ、シアンまたはアルキル
カルボニルである場合ｓ　Ｒｓ　はニトロ。

シアノマタはアルキルカルボニルを表わしてモヨいＯ Ｒ１またはＲ８の１つが水素を表わす場合、他の１つは
アルギル、Ｃト８シクロアルキル、フルオロアルキル、
アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ニトロ、
シアノまたはアミノのクラスから選ばれるのが好ましく
、そして特定的には他の一つはアセチル、ニトロ、シア
ノ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペ
ンチル、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチ
ルである。

他のように述べない限り、Ｒ７は水素を表わすのが適当
でありそしてＲ８はＲ７ｔたはＲｓＫ関して上で述べた
任意の可変基を表わす。

一つの好ましい面においてＲ７は水素を表しそしてＲ８
はニトロ、シアノ、アミノ、メチル、エチル、トリフル
オロメチルまたはペンタフルオロエチル、例えばメチル
を表わす。

一つの好まし竜へ面においてＲ８は水素を表しそしてＲ
７はニトロ、シアノ、アミノ、メチル、エチル、トリフ
ルオロメチルまたハヘンタフルオロエチルを表わす。

適当にはｐはゼロを表わす。適当にはｐは２を表わす。

好ましくはｐはゼロを表わす。

本明！ｆｅ３８において用いられる場合、用語１ハロゲ
ン１はフッ素、塩素、臭素および沃素について云い、塩
素が好ましい。

アルキル基、またはアルコキシ基中におけるような他の
基の部分を形成するアルキル基はＣトス２アルキル基、
特にＣ１−６アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソ−プロピル・ＩＩ　ｎ−ブチル、インブ
チルまたはｔｅｒｔ−ブチル基が適当である。

適当にはアルケニル基はＣｌ−ｔＺアルケニル基、特に
Ｃトロアルケニル基である。

適当なアル中ニル基はＣＺ−＋ｔアルキニル基、特にＣ
！−６アル中ニル基である。

適当なポリメチレン基はＣｓ　、　Ｃ４、Ｃｓ　、　Ｃ
ｓ　　およびＣ７ポリメチレン基を包含する。

適当なアシルオキシ基はアルキル基が上に定義されたと
おりであるアルキルカルボニルオキシ基を包含する。

本明細書において用いられる場合、用語１フルオロアル
キル１は１個またはそれ以上のフッ素原子によって置換
されている場合の上に定義されたとおりのアルキルを包
含し、特定の例はトリフルオロメチルおよびペンタフル
オロエチルである。

式（１）の化合物の適当な製薬的に許容できる塩は酸付
加塩およびカルボキシ基の塩を包含する。

式（１）の化合物の製薬的に許容できる酸付加塩の例は
塩酸塩および臭化水素酸塩のような、場合により置換さ
れたアミノ基の酸付加塩を包含する。

そのような填圧することができる基はＲｓ　　基の部分
を形成してもよい。また、式（１）の化合物におけるＹ
がＮを表わす場合、そのときは得られるピリジン部分は
その塩酸塩または臭素酸塩のような酸付加塩を生成して
もよいことが認識されよう。

カルボキシ基の製薬的に許容できる塩の例はアルカリ金
属塩のような金属塩あるかは場合により置換されたアン
モニウム塩を包含する。

カルボキシ基のエステルの例はＣｔ−Ｓアルキルエステ
ルのような製薬的に許容できるエステルである０ カルボキシル基のアミドの例は式 ％式％ （但し　Ｒ８およびＢｔ　＋’を各々独立して水素また
はＣｌ−６アルキルを表わす）のアミドのような製薬的
に許容できるアミドを包含する。

式（１）の化合物はまた溶媒化物、好ましくは水和物の
形態で存在することができ、そして本発明はそのような
溶媒合物Ｋまでわたる。

式（１）の化合物は、光学異性体の形態で存在すること
かできる。例えばＲ３が水素、ヒドロキシ。

アルコ牟シまたはアシルオキシでありそしてＲ４が水素
である式（１）の化合物においてキラール性が存在する
。Ｒｉ　　とＲ６とが−緒になって、結合基−ＡＩ　、
　ＡＩ−を表わす式（１）の化合物において、前記結合
基が４個までの中ラール炭素原子を持つ可能性があるの
でキラール性がまた生ずる可能性がある。本発明は単一
の異性体の形態においてもまたはラセミ体のようなそれ
らの混合物の形態においてもいずれ圧せよ式（１〕の化
合物のすべての異性体にまでわたる。

式（１）の化合物はまたＲｅ　、　Ｎ　、　ＡＲＭ部分
とＲｓ　　とが相互におたがいに関してシスに配置され
るかまたは好ましくは相互におたがいに関してトランス
に配置される幾何学異性体を包含する幾何学異性体で存
在することが出来、これらのすべては本発明内に包含さ
れる。

式（１）の化合物の特定の例はあとで述べられる実施例
〈おいて造られた化合物を包含する。

本発明は、また （１）式（ＩＩ） Ｒｓ ／ Ｒｓ　　　　　Ａ ＼Ｎ／ （式中、Ｒ４、Ｒｚ　、　Ｒｓ　、　Ｒ４、Ｒｓ　、　
ＲｓおよびＸは式（１）Ｋ関連して定義したとおりであ
り、ＲｔｌはＲ７またはＲｙＫ転換することができる基
または原子を表わしそしてＹｌ　はＹまたはＹに転換す
ることができる基を遣当なレドックス試薬で処理する力
弓あるいは （１１）ら）式（［１） （式中、Ｒ＞　ｅ　Ｒｓ　＊　Ｒ７’およびＹｌ　は式
（ＩＩ）　Ｋ関連して定義したとおりであり、Ｒ３１は
ヒドロ中シ、アルコキシまたはアシルオキシを表わし％
　Ｒ６”は水素またはアルキルでありセしてｐはゼロま
たは整数２である）の化合物を、式（ＩＶ） ＲＩＯ−Ｃｏ−Ｌｌ　　　　（ＩＶ） （式中、Ｌｌ　は脱離性基でありそしてＲ１（１は水素
、置換または非置換アルキル（但し、置換基はＲＳＫつ
いてまえに定義したとおりである）、Ｒ５についてまえ
に定義したとおりの場合により置換されたアミン、アル
ケニルまたはＲｓ　　についてまえに定義されたとおり
の場合により置換されたアリールまたはへテロアリール
あるいはまえに定義したとおりのＲｓＫ変換できる基で
ある）のアシル化削でアシル化し、そしてその後、Ｒｅ
　　が水素でありそしてＲｈｏがＸ’　（ＣＨｔ　）ｚ
　（但し、２は３または４であり、そしてＸｌ　は脱離
性基である）の場合は得られた化合物を環化し、あるい
は（ｂ）　、　式（Ｉｌｌ）　ノ化合物ヲ弐ｍＸ＝Ｃ＝
Ｎ　、　Ｒｕ　　　　（Ｖ） （式中、Ｒ１１は水素、場合により３個までの）・ロゲ
ン原子により置換された、アル中ル、アルケニルまたは
アルカノイルあるいは場合によりアルキル、アルコキシ
またはハロゲンにより置換されたフェニルであり、Ｘは
酸素または硫黄である）の化合物でアシル化し、そして
その後、Ｒ１１が水素である場合は、場合によりａｌｌ
を転換し、あるいは （ｔｉｔ）　Ｒ，とＲ６とが−緒罠なって式（１）に関
連して上に定義したとおりの−Ａ”−Ａ”−の結合鎖を
表わしセしてｐが２を表わす式（１）の化合物を得るた
めには式（Ｖｌ） （式Ｔｈ、Ｒｖ、Ｒｔおよびｐは式（１）Ｋ関連して定
義したとおりでありそしてＲｔ”およびＹｌ　は式（１
）Ｋ関連して定義したとおりである）の化合物を式（■
） Ｒ１ｓＮＨｃＯＲ重＝　　　　　　（■）（式中ｓ　Ｒ
ＨとＲＩＳとは一緒罠なって結合鎖＋　Ａｔ　、　Ａ雪
−を表わす）の化合物と反応させ、あるいは （ＩＶ）　Ａが一結合を表わし、そしてＲ−とＲ６とは
それらが結合してｈる窒素と一緒になって上に定義した
とおりの不飽和複素環式環を表わす式（１）の化合物を
得るためＫは式（Ｖｌ）の化合物を、活性化形態の式（
ＶＩＩＡ） Ｒｓ’　ＮＨＲｓ’　　　　　（Ｖｌｋ　）Ｃ式中、Ｒ
、ＩおよびＲ，ｌは可変基Ｒ６およびＲ６に関して上に
定義したとおりの不飽和複素環式環を形成する）の化合
物と反応させ、そしてその後、必要に応じて、 （イ）式（１）の化合物を別の式（１）の化合物に変換
する、 ０口）Ｙｌ　をＹＫ変換する。

（ハ）　Ｒｔ”をＲフ　に変換する、 （ニ）式（１）の化合物の製薬的に許容できる塩を形成
する、あるいは （ホ）式（１）の化合物の製薬的に許容できる溶媒化合
物またはその製薬的に許容できる塩を形成する、 任意工程の一つまたはそれ以上を行なう、ことを特徴と
する式（１）の化合物あるいは適当な場合、その製薬的
に許容できる塩または製薬的に許容できる溶媒化物を製
造する方法を提供する。

式（■）におｈてｐ＝２が好ましい。

本性の変法（１）において、ｐがゼロを表わす式（１）
の化合物をつくるための適当なレドックス試薬は適当な
脱酸素剤でありそしてｐが２を表わす式（１］の化合物
をつくるための適当なレドックス試薬は適当な酸化剤で
ある。

適当な酸化剤はテトラヘドロン（Ｔａｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ）沃素、特に亜燐酸トリエチル／沃素のような亜燐−
２−酸トリアル中ル／沃素、トリフェニルホスフィン／
四塩化炭素またはトリフェニルホスフィン／沃化ナトリ
ウム／沃素を包含し、亜燐酸トリエチル／沃素が好まし
い。

適当な酸化剤は過安息香酸、特に３−クロロ過安息香酸
のような過酸酸化剤を包含する。

式（田）の化合物と適当なレドックス試薬との間の反応
のための反応条件はもちろん、選ばれた試薬の種類およ
び式（１）および（ＩＩ）の化合物の種類によって左右
される。

適当なレドックス試薬が亜燐酸トリエチル／沃素の適当
な脱酸素剤である場合、その反応は低温から中程度の温
度までの温度１例えば環境温度で、任意の適当な溶媒、
例えばアセトニトリル中で行なうことができる。

適当なレドックス試薬が適当な酸化へ１八例えば３−ク
ロロ過安息香酸のような過酸である場合、その反応は、
低温から中程度の温度までの温度、例えば環境温度で、
任意の適当な溶媒１例えばジクロロメタン中で行なうこ
とが出来る。

式（ＩＩ）の化合物は新規化合物であると信じられそし
てしたがってそれらは本発明の一部を形成する。式（Ｅ
ｌ）の化合物は式（１）の化合物の製造のただめの中間
体として特に有用である。

式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）のアシル化剤でアシ
ル化する本方法の変法（ｉｌ）（ａ）において、脱離性
基Ｌ１は第一または第二アミノ親核注基忙よってｔき換
えられることができる基である。そのような基の例はＣ
３−。アルカノイルオキシ、そしてクロロおよびブロモ
のようなハロゲンを包含する。、税１ｉ１！性基Ｌ１　
　がこれらの例のいずれかである場合、式（ＩＶ）のア
シル化剤は酸無水物または酸７１０ゲン化物のいずれか
である。それが酸無水物である場合、それは混合無水物
または単一無水物であってよい。

もしそれが混合無水物である場合、カルボン酸および酸
ハロゲン物からその場でつくられるのは、そのハロゲン
化物自体を用いるより好ましくないけれども、そのよう
にしてつくられてもよい、Ｌｌがとドロ中シである場合
、ジシクロへキシルカルボジイミドを用いる従来のカッ
プリング反応方法が適当である。

本方法の変法（ｌｉ）（ａ）において、式（１）の所望
の化合物におけるＲｓ　がまえに定義したとおりの場合
により置換されたアミノ置換アルキルである場合ｓ　Ｒ
１・はまえ忙定義したとおりのＲｉ　置換アルキル基に
転換できる基が好ましく、特にそれはノ・ロゲン、特に
臭素により置換されたアルキルであるのが好ましい。変
法（ｉｉ）（ａ）の得られた化合物中のＲ３０ハロゲン
置換基は、アンモニアまたは対応するアル中ルアミンま
たは対応するジアルキルアミンとの従来のアミン化反応
によりまえに定義したとおりに場合により置換されたア
ミンであるＲ５置換基に転換されることができる。

あまり好ましくはないけれどもｓ　ＲＩＯは保護された
アミノによって置換されたＣ１−６アルキル、保’ｆ；
Ｊｌ　サレタＣ１−６アル中ルアミノまたは２個の独立
したＣ１−６アルキル基によって置換されたアミン基で
あってよく、変法（ｉｉ）（ａ）においてＲｓ　アミノ
官能基を保護することは必要である。

式（ＩＶ）のアシル化剤が酸無水物である場合、式（Ｉ
ＩＩ）の化合物のアシル化は場合により溶媒としてその
無水物を用いて酢酸ナトリウムのような酸受容体の存在
下に行なうことができる。

式（ＩＶ）のアシル化削が酸ハロゲン化物である場合、
式（ＩＩＩ）の化合物のアシル化は、トリエチルアミン
、トリメチルアミン、ピリジン、ピコリン、炭酸カルシ
ウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような酸受
容体の存在下、ジクロロメタンのような非水性媒体中で
行なわれるのが好ましい。

式（Ｉｌｌ）の化合物中のＲ３ｍがヒドロキシである場
合、そのヒドロキシ基と式（ＩＶ）のアシル化削との間
に副反応が起こる危険がある。しかしながら。

例えば酸無水物についてまえに記載したとおりの方法で
式（ＩＶ）のアシル化削において脱離性基Ｌ１としてＣ
トーアシルオキシ基を用いそして（″または）比較的に
低り温度、例えばＩＣｆ以下で反応を行うことＫより、
アミン、Ｒ６１ＮＨ−だけがアシル化されるようなコン
トロールされた条件下反応を行なうことができる。

あまり好ましくはないけれども式（１）の得られる化合
物中のＲ３がヒドロキシである予定であるならば、別法
としてＲ３１はアシルオキシ、適当忙はＣＩ−？アシル
オキシであってよくそして式（ＩＶ）の圧してヒドロキ
シに変換される。

ＲＩＯがＸ”　（ＣＨ２）ｚ　　（但し、可変基Ｘおよ
び２はまえに定義したとおりである）である場合、脱離
性基ＸＩ　はカルボニル官能基に隣接する第二アミノ親
核性基により置き換えられることができる基である。好
ましい例はクロロである。

Ｒｌｏがうえ忙定義したとおりのＸｌ（ＣＨ＊　）ｚを
表わす反応中の環化反応はジメチルホルムアミドのよう
な不活性溶媒中で行なうのが好ましい。

本方法の変法（ＩＩ）（ｂ）において、式（Ｖ）の化合
物中のＲＨが、まえに定義されたとおりに場合により置
換された、アルキルまたはアルカノイルあるいはまえに
定義されたとおりに場合により置換されたフェニルであ
る場合、式（ｌ［りの化合物と式（Ｖ）の化合物との反
応は室温以下の温度、特に１０℃以下で塩化メチレンの
ような溶媒中で行なうのが好ましい。

Ｒ１１が水素である場合、式（Ｉｌｌ）の化合物と式（
Ｖ）の化合物との間の反応は希塩酸のような鉱酸で酸性
にされた任意のメタノール性水性媒体中で対応するシア
ン酸アルカリ金Ｒまたはチオシアン酸アルカリ金属、例
えばナトリウムまたはカリラムノ、シアン酸またはチオ
シアン酸のｓ　塩ヲ用ｔｎて行なわれるのが好ましい。

５０〜９０℃のようなやや高い温度が適当である。

式（Ｖｌ）の化合物と式（■）の化合物との間の反応で
ある本方法の変法（ｉｉ＋）において、その反応は式（
■）の化合物のアニオンの形成を容易にするよう々塩基
性条件下、例えばカリウムｔ−ブトキシドまたは水素化
ナトリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下行なわれ
るのが特に好ましい。

式（Ｍ）の化合物と式（■）の化合物との間の反応は環
境温度でまたはやや高い温度、例えば初℃でのような式
（１）の化合物の生成の都合のよい速度を与える温度で
、任意の適当な中性溶媒中で行なうことができる。

都合がよいことには式（■）の化合物はそれ自体、式（
■）の化合物と式（■）の化合物・どの間の反応のため
の溶媒として用いられることができる。

本方法の変法（１ｖ）において、式（■Ａ）の化合物の
適当な活性化形態はイオン形である。したがって、式（
■）の化合物と式（■Ａ）の化合物との間の反応におい
て、その反応は例えば、カリウム１−ブトキシドまたは
水素化ナトリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下、
式（■Ａ）の化合物のアニオンの形成を容易忙するよう
な塩基性条件下行なわれるのが好ましい。

式（■）の化合物と式（■Ａ］の化合物との間の反応は
、環境温でまたは高い温度でしかし都合よくは環境温度
で、のような式（１）の化合物の生成の都合のよい速度
を与える温度で、任意の適当な中性溶媒中で行なう仁と
ができる。

式（１）の別の化合物への式（１）の化合物の適当な転
換は、 （１）式（１）の得られた化合物中のＲ３を他のＲ８に
転換すること。

（ｌＩ）Ｒｓ　　およびＲ４がそれぞれヒドロキシおよ
び水素を表わす式（１）の化合物をｓ　Ｒｓ　　とＲ４
とが−緒になって一結合を表わす式（１）の他の化合物
を与えるように転換すること、 Ｃ＋＋ｉ）Ｒ，とＲ４とが−緒に’＆つて一結合を表わ
す式（１）の任意の化合物を、Ｒｓ　およびＲ４が各々
水素を表わす式（１）の他の化合物を与えるように還元
すること。

（ｉｖ）Ｘが硫黄である化合物を与えるように式（１）
の化合物中のＲｓ　、　Ｎ　、　Ｃｏ、Ｒｓ　　？！ｓ
をチオ化（ｔｈｉａｔｉｎｇ　）すること、 （Ｖ）　Ｐがゼロを表わす式（Ｉ）の化合物をｐが２を
表わす式（１）の化合物に転換すること、（Ｖ＋）　ｐ
が２を表わす式（１）の化合物なｐがゼロを表わす式（
１）の化合物に転換すること、あるいは （Ｖｌｌ）　Ｒｓ　が水素以外である場合、可変基Ｒ３
およびシスおよびトランス相互形態を相互転換すること
、 を包含する。

式（■）または（Ｖ）の化合物との式（ＩＩＩ）の化合
物の反応はＲｓ　がヒドロキシ、アルコキシまたはアシ
ルオキシである式（１）の化合物を生じ、しかるに式（
Ｍ）　、　（■）および（■）の化合物の反応はＲｓが
ヒドロキシである式（１）の化合物を生じる。他のＲ３
への式（１）の化合物におけるＲ３　の任意の転換の例
は当業界に一般に知られている。例えば、Ｒ３がヒドロ
キシの場合、それは水素化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウムのような塩基の存在下、トルエンのような不活性溶
媒中で沃化アルキルを用いてアルキル化されてもよくあ
るいはそれはトリエチルアミンのような酸受容体の存在
下、トルエンまたはジクロロメタンのような非ヒドロキ
ル注の溶媒中で、カルボン酸塩化物または適当な無水物
を用いてアシル化されることができる。Ｒ３がアシルオ
キシまたはアルコキシである場合、それは中性溶媒中で
沃化トリメチルシリルを用いて処理することによるよう
な任意の従来の脱アルキル化方法によりヒドロキシに変
換されることができる。さらに、Ｒ３がアシルオキシで
ある場合、それは例えば希鉱酸を用いて従来の加水分解
によりヒドロキシに変換されることができる。前記変換
はｐが２を表わす場合に行なわれるのが好ましいＯ Ｒ３とＲ４とが−結合である式（１）の他の化合物への
ｓＲｍ　　およびＲ４がそれぞれヒドロキシおよび水素
である式（１）の化合物の任意な転換は、例えば、還流
温度で、乾燥テトラヒドロフランのような不活性溶媒中
で水素化ナトリウムのような脱水剤を用いるととＫより
、従来の脱水条件下脱水することにより行なわれること
ができ：別法として、Ｒ，Ｋより表わされるヒドロキシ
基はメシルオキシま′たはトシルオ中シの脱離性基に転
換されそして得られた化合物が水素化ナトリウムのよう
な塩基で処理されてＲ１とＲ４とが−緒罠なって一結合
を表わす式（１）の化合物を提供することができる。前
記転換はｐが２を表わす場合に行なわれるのが好ましい
。

Ｒｓ　およびＲ４が各々水素である式（１）の他の化合
物への％Ｒ１とＲ４とが−緒になりて一結合である式（
１）の化合物の還元は木炭上のパラジウム触媒を用いる
水素添加反応により行なうことができる。前記転換はｐ
が２を表わす場合に行なわれるのが好ましい。

Ｘが硫黄である式（１）の他の化合物を与えるように式
（１）の化合物におけるＲｅ、Ｎ、　Ｃｏ　、Ｒｓのチ
オ化（ｔｈｉａｔｉｏｎ　）は′硫１化二水素、五硫化
燐およびローエソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ　）試薬（ｐ−
メトキシフェニルチオホスフインサルファイドニ量体）
のような従来のチオ化削を用いて行なわれるのが好まし
い。

硫化水素および五硫化燐の使用は副反応に導く可能性が
ありそしてそれ故に１０−エッソ試薬の使薬の使用が好
ましい。前記転換はｐが２を表わす場合に行なわれるの
が好ましい。

チオ化反応の条件は使用されるチオ化削について従来使
用されている条件である。例えば硫化水素の使用は例え
ば酢酸またはエタノールのような極性溶媒中で塩化水素
により酸触媒作用されるのが好ましい。好ましいロー二
ソン試薬の使用はトルエンまたは塩化メチレンのような
乾燥溶媒中で還流下行なわれるのが好ましい。

ｐが２を表わす式（Ｉ）の化合物への、ｐがゼロを表わ
す式（１）の化合物の任意の転換は、式（１）の化合物
を対応する式（ＩＩ）の化合物に転換しそしてその後、
式（１１）の化合を式（１）の必要とする化合物に＠換
することによって行なわれることができる。式（１）の
これらの相互転換は式（Ｉｔ）の化合物から式（１）の
化合物をつくるために上に記載された条件と類似の条件
下行なわれることができる。

ｐがゼロを表わす式（１）の化合物への、ｐが２を表わ
す式（１）の化合物の転換は適当女方法を用いて直接行
なわれるのが適当である。

可変ＩＥＲｓ　　およびＲ４のシスおよびトランス配置
の相互転換は％特にＲ３がヒドロキシルを表わす場合、
任意の都合のよい従来の方法の手段により可変基Ｒ３の
配置を変化させることにより一般に行なわれる。前記転
換はｐが２を表わす場合行なわれるのが好ましい。

ｐがゼロを表わす式（１）の他の化合物への、式（１）
の化合物の転換は、式（１）の前記化合物を対応する式
（Ｉｔ）の化合物にまず転換し、適当な変換を行ないそ
して次に式（ｎ）の化合物を式（１）の対応する化合物
に転換することによって行なわれるのが適当である。式
（…）の化合物の適当な転換の種類および適当な方法は
式（１）の化合物につ込て上に述べたのと類似である。

ｐがゼロを表わす式（１）の化合物は式（ｎ）の対応す
る化合物から直接つくられることが好ましいことは上記
記載から認識されるだろう。

ＹへのＹｌ　　の任意の転換またはＲ７へのＲ，１の任
意の転換は適当な従来の化学的方法を用いて行なわれる
ことができる。

式（１）の得られた化合物が、塩にすることができる基
を含有する場合製薬的に許容できる塩の形成が従来の方
法により行なわれることが出来る。

同様Ｋｆｆ薬的に許容できる溶媒化物、例えば水和物は
任意の都合のよい従来的方法を用いてつくられることが
できる。

式（ＩＩ）の化合物は （１）式（Ｉ［ｌＡ） ｓｌＮＨ （ｍＡ） （式中、Ｒｓ　＋　Ｒ１＊　Ｒｓ’　＊　Ｒｓ”　ｅ　
ＲｔｌおよびＹｌ　は式（１）に関連して定義されたと
おりである）の化合物を、まえに定義したとおりの式（
Ｎ）のアシル化削と反応させるか、またはまえに定義し
たとおりの式（Ｖ）の化合物と反応させることにより、
あるいは（１１）式（ＭＡ） （式中、Ｒ１＊　Ｒ１＊　Ｒ７’およびＹｌ　は式（■
）に関連して定義したとおりである）の化合物を、まえ
に定義したとおりの式（■）の、化合物と反応させるこ
と忙より、つくられることができ、そしてその後必要に
応じて％　Ｙｌ　　をＹＫ任意に転換するかまたはＲ−
をＲ７に任意に転換する。

式（ＩＶ）の化合物または式（Ｖ）の化合物との式（Ｉ
［ＩＡ）の化合物の反応は式（ＩＶ）の化合物または式
（Ｖ）の化合物との式（１）の化合物の反応のために上
に記ｉ！！！−ｇれた条件に類似の条件下適当に行なわ
れることができる。式（ＭＡ）の化合物と式（■）の化
合物との間の反応は式（Ｍ）の化合物と式（■）の化合
物との間の反応のために上に記載された条件に類似の条
件下に適当に行なわれることができる。

式（１）の化合物はまえに定義したとおりの式ＣＭ）の
化合物を式（■） 弐Ｒａ’ＮＨ＊　　　　（■） （式中、Ｒ６１はまえに定義したとおりである）の化合
物と反応させそして場合忙より、式（１）の得られた化
合物中のＲ３１ヒドロキシを他のＲａＩ　Ｋ転換するこ
とＫよりつくられることができる。

式（Ｍ）の化合物と式（■）の化合物との間の反応は環
境温度または高温、例えば１２〜１００℃の温度で、Ｃ
ト４アルコールのような溶媒、特にメタノール、エタノ
ールまたはプロパツール中で普通行なわれる。その反応
はもし還流下エタノール中で行なわれるならば特に円滑
に進行する。

式（ＩＩＩＡ）の化合物はまえに定義したとおりの式（
ＭＡ）の化合物と式（■）の化合物との間の反応により
りくられることができる。式（ＭＡ）の化合物と式（■
）の化合物との間の反応のための適当な反応条件は式（
Ｖｌ）の化合物と式（■）の化合物との間の反応に関連
して上に記載された条件であってよい。

式（Ｉｎ）または式（ＩＩＩＡ）の得られた化合物は、
例えば減圧下蒸発により、溶媒を除去することにより反
応混合物から回収されることができる。すべてのエポギ
シド不純物は従来的方法により、例えばクロマトグラフ
ィＫかけることＫより回収されることができる。

式（１）の得られた化合物中のＲ３１Ｋついてのとドロ
中シ基ヲアルコキシまたはアシルオキシ基に任意に転換
することあるいは式（ｍＡ）の化合物の製造において行
なわれる任意の類似の転換は、式（１）の化合物中のＲ
３の対応する転換に関連してまえに記載したとおり圧し
て行なわれることができる。

式（■）または（ＭＡ）の化合物は式（■）（ＩＸ） 〔式中ｓ　Ｒ＞　ｅ　Ｒｔ　ｅ　Ｒｔ”およびＹｌはま
えに定義したとおりであり、ｑはゼロ、１または２を表
わし、ただし式（Ｍ）の化合物をつくるためにはｑはゼ
ロまたは整数２を表しそして式（ＶＩＡ）の化合物をつ
くるためにはｑは１を表わすことを条件とし、そして臭
素原子はヒドロキシ基に対してトランスにある）の化合
物を、ジエチルエーテルまたは水性ジオ中サンの溶媒中
で水酸化カリウムのような塩基と反応させることＫより
つくられることができる。

式（ＤＯの化合物は式（Ｘ） １式中、Ｒ１＋　ＲＺ　＋　Ｒ７１ｅ　Ｙ’およびｑは
式（■）に関連して定義したとおりである）の化合物を
水性ジメチルスルホキシドまたはアセトンのような溶媒
。

好咬しくけアセトン中でＮ−ブロモスクシンイミドと反
応させ！そしてその後、必要ならば式（ＩＸ）の化合物
を式（ＩＸ）の他の化合物に転換させることによりつく
られることができる。

式（Ｘ）の化合物は式（ＸＩ） （式中、Ｒｒ　＋　Ｉ’ｈ　＊　Ｒｔ”およびＹｌ　は
まえに定義したとおりである）の化合物を適当な酸化剤
で酸化しそしてその後、必要ならば式（Ｘ）の化合物を
式（Ｘ）の別の化合物に転換することＫよりつくられる
ことができる。

上に定義された式（ＤＯの化合物を式（Ｘ）の化合物に
酸化するための適当な酸化剤は過酸酸化剤、例えば３−
クロロ過安息香酸、または過沃素酸塩酸化削、例えばメ
タ過沃素酸ナトリウムである。

式（ＸＩ）の化合物の酸化は式（ＸＩ）の化合物の正確
な種類に適する任意の適当な条件下行なわれることがで
き、したがって、過沃素酸堪酸化削、例えばメタ過沃素
酸ナトリウムを使用する場合、その反応は低温から環境
温度までの温度、適当には環境温度でメタノール中で行
なわれるのが都合よい。

ｐが２を表わす式（Ｖｌ）の化合物または式（ＭＡ）の
化合物はまえに定義された式（ＸＩ）の化合物を過酸、
好ましくは過安息香酸そして特に３−クロロ過安息香酸
と反応させることによりまたつくられることができる。

式（ＸＩ）の化合物と３−クロロ過安息香酸のような過
酸との間の反応は任意の適当な温度、都合よくは環境温
度でジクロロメタンのような任意の適当な不活性溶媒中
で行なわれることができる。

式（ＸＩ）の化合物の酸化による式（■）の化合物の製
造は式（ＭＡ）の対応する化合物を経て進行することが
認識されるだろう。したがって式（ＶＩＡ）の化合物は
式（Ｍ）の対応する化合物への中間体である。式（Ｖ！
Ａ）の化合物は酸化を監視するためにクロマトグラフィ
Ｋかけそして次に反応の適当な段階で式（ＶＩＡ）の化
合物を単離するような従来の合成技術を利用することに
よりつくられることができるけれども、一般に式（ＭＡ
）の対応する化合物を単離することなしく１式（Ｖｌ）
の化合物まで式（ＸＩ）の化合物の酸化を進行させるの
が一層都合がよい。

式（Ｉｌｌ）の他の化合物への式（１）の化合物の任意
の転換、式（ＭＡ）の化合物への式（Ｍ）の化合物の任
意の転換またはその逆、式（ＩＸ）の他の化合物への式
（■）の化合物の任意の転換あるいは式（Ｘ）の別の化
合物への式（Ｘ）の化合物の任意の転換は、任意の上記
化合物におけるＳ−原子の酸化状態が上記化合物の一方
から上記化合物の他方へ転換される転換を包含し、例え
ば適用できる場合はｓ。

へのＳの転換、８０２へのＳの転換そしてＳへのＳｏｗ
の転換、特にＳＯへのＳの転換そしてＳＯ２へのＳの転
換がある。

最後の上記転換を行なうための適当な条件は当業界にお
いて従来的に使用されている条件であり、例えば、その
転換は式（１１）の化合物から式（１）の化合物をつく
るのと類似の方法で行なわれることができる。まえに述
ぺたように式（１）の化合物の成るものは光学的に活性
な形態で存在することができそして本発明の方法はその
ような形態の混合物を生成する。各々の光学的対掌体は
従来の方法により分割されることが出来る。

式（１）の化合物は実質的に純粋な形で単離されるのが
好ましい。

式（ＩＩＩ）　、　（Ｍ）　、　（Ｋ）　ｔたは（Ｘ）
の中間体は新規であると信じられそしてしたがってそれ
らは本発明の一部分を形成する。

式（ＩＶ）　、　（Ｖ）　、　（■）、（ＭＡ）または
（■）の中間体は公知でありそして例えばジコンワイリ
ーアンドソンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙａｎｄ　５ｏｎ
ｓ　３　Ｋより発行されたアドバンストオルガニックケ
ミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｌｃ　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ　）ｓ第３版（１９８５）Ｋ開示された
方法のような従来の方法を用いてつくられることができ
る。

式（ＸＩ）の化合物は公知の化合物であるかあるいは公
知の化合物をつくるために使用される方法、例えばシン
セシス（５ｙｎｔｂｅ８ｔ８　）　１９８７．１４９　
　Ｋ開示された方法に類似の方法を用いてそれらはつく
られることができる。

式（１）の化合物、その製薬的に許容できる塩またはそ
の製薬的に許容できる溶媒化物は気管支拡張作用および
（または）適圧低下作用を有することが見い出された。

したがってそれらは可逆性気二 おいて有力な用途があり得る。

したがって本発明は式（１）の化合物またはその製薬的
に許容できる塩またはそのＭ薬的に許容できる溶媒化物
および製薬的に許容出来る担体を含む製薬組成物を提供
する。

組成物は経口投与忙適合されるのが好ましい。

しかしながらそれらは例えばスプレー、エーロゾルまた
は呼吸器管障害を治療するための、吸入用の他の従来的
方法の形態の投与あるいは心臓機能不全を患っている患
者のための非経口投与の他のやりかたに適合させること
ができる。投与の他の別法は舌下投与または経皮性投与
を包含する。

組成物は錠剤、カプセル、顆粒、伝削、座薬、再調製可
能な粉末あるいは経口または無菌非経口の溶液または懸
濁液のような液体調剤の形であってよい。

一定した投与を得るために本発明の組成物は単位投与量
の形にあるのが好ましい。

経口投与のための単位投与量提供形は錠剤およびカプセ
ルであってよくそして結合剤のような従来の賦形剤、例
えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール
、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、
例えばラクトース、砂糖、とうもろこしでんぷん、燐酸
カルシウム、ソルビトールまたはグリシン：錠削化用滑
削、例えばステアリン酸マグネシウム：崩壊剤、例えば
でんぷん、ポリビニルピロリドン、グリコール酸ナトリ
ウムでんぷんまたは微結晶セルロース；またはラウリル
硫噛ナトリウムのような製薬的に許容できる湿潤剤を含
んでもよい。

固体の経口用組成物はブレンドし、充填しまたは錠剤化
する従来の方法によりつくられることができる。繰り返
えされたブレンド操作は多量の充填剤を使用する組成物
中に活性剤を分布させるために使用されることができる
。そのような操作はもちろん当業界において従来から使
用されている。

錠剤は、特Ｋｖｋ内溶解性の被覆（ｅｎｔｅｒｉｃ　Ｃ
ｏａｔ−ｉｎｇ　）を用いて、普通の製薬の慣習におい
て周知の方法に従って被覆されてもよい。

経口液体調剤は例えばエマルジョン、シロップまたはエ
リキシルの形であってよく、あるいは使用前に水または
他の適当な使薬を用りて再調製するための乾燥製品とし
て提供されてもよい。そのような液体調剤は懸濁剤、例
えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラ
チン、ヒドロ中ジエチルセルロース、カルボキシメチル
セルローズ、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添加
食用油；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレ
イン酸エステルまたはアラビアゴム：非水性使薬（これ
は食用油を含んでもよい）、例えばアーモンド油、分留
やし油、グリセリンのエステルのような油性エステル、
プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存料
、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸プロピルまたはソルビン酸；そして所望なら
ば従来の香味料または着色料、のような従来の、添加剤
を含んでもよい。

非経口投与のために、液体単位投与形は本化合物および
無菌使薬を用いてつくられそして使用される濃度に依存
して使薬中に懸濁されることができるしまたは溶解され
ることができる。溶液製造において、本化合物は注射用
水溶解され、ろ過により無菌化した％に適当な小びんま
たはアンプルに充填されそして密封されることができる
。有利には局所麻酔剤、保存料および緩衡剤のような助
剤は使薬中に溶解されることが出来る。安定度を高める
ために本組成物は小びんに充填後凍結されそして真空下
水を除去させることができる。非経口懸濁液は本化合物
が溶解される代りに使薬中に懸濁されそして無菌化がろ
過により達成されることができない以外実質的に同じや
りかたでつくられる。本化合物は無菌使薬中に％ｉ！！
濁されるまえに酸化エチレンにさらすことにより無菌化
されることができる。本化合物の均一な分布を容易圧す
るため罠界面活性剤または湿潤剤を本組成物中に含有さ
せるのが有利である。

本発明の組成物はまた、単独でばまたはラクトースのよ
うな不活性担体と組み合せて、嗅薬または噴霧器のため
のエーロゾルまたは溶液としてまたは吹付けのための微
粉末として呼吸器管への投与のために適当に提供される
ことができる。そのような場合において、活性化合物の
粒子は５０ミクロンより小さい、好ましくは１０ミクロ
ンより小さい直径を有するのが適当である。適当な場合
、少量の他の抗喘息剤および気管支拡張剤、例えばイソ
プレナリン、イソエフリン、サルブタモール、フェニル
エフリンおよびニブヘトリンのような交感神経興奮性ア
ミン；テオフィリンおよびアミノフィリンのようなキサ
ンチン誘導体およびプレドニソロンのようなコルチコス
テロイドおよびＡＣＴＨのよう表副腎刺激削が含まれて
もよい。

本組成物は投与の方法に依存して、活性物質を０．１〜
９９重ｆチ、好ましくは１０〜６ｏ重ｉ％含んでもよい
。

本発明は治療を必要としている哺乳動物に、式（１）の
化合物またはその製薬的に許容できる。塩またはその製
薬的に許容できる溶媒化物の有効な。

非毒性の量を投与することを特徴とするヒトを含む哺乳
動物の呼吸器管障害または高崩圧の治療方法をさらに提
供する。

本発明はまた治療を必要としている哺乳動物に式（１）
の化合物またはその製薬的に許容できる塩またはその製
薬的に許容できる溶媒化物の有効な、非毒性の量を投与
することを特徴とする。ヒトを含む哺乳動物の胃腸管の
平滑筋収縮に伴う障害および上記心臓血管系障害の治療
方法を提供する。

有効量は本発明の化合物の相対的効能、治療される呼吸
器管障害または高血圧の重症度および患者の体重によっ
て左右される。しかしながら、本発明の組成物の単位投
与量形は本発明の化合物を０．０１〜１００１１１９　
（吸入を経て０．０１〜１０　Ｔｎ９）、さらに普通に
は０．１〜５０■、例えば１．２，５，１０．１５また
は２０■のような０．Ｆｒ−２５■を含んでよい。その
ような組成物は、１日の投与量が７０Ｉｃｇの成人につ
いて０．０２〜２００■そしてさらに特定的には０．０
５〜１００ｍノであるようなやりかたで１日に１〜６回
、さらに普通には１日に２〜４回投与されることができ
る。

胃腸管の平滑筋収縮に伴う障害および上記心臓血管系障
害の治療のための適当な投与は呼吸器管障害の治療のた
めに記載された投与である。

本発明はさらに呼吸器管障害または高血圧または胃腸管
の平滑筋収縮に伴なう障害または上記心臓血管系障害の
治療において使用するために式（１）の化合物またはそ
の製薬的に許容できる塩またはその製薬的に許容できる
溶媒化物を提供する。

本発明はさらに呼吸器管障害または高血圧または胃腸管
の平滑筋収縮に伴なう障害または上記心臓血管系障害の
治療のための医薬の製造のために式（１）の化合物また
はその製薬的に許容できる塩またはその製薬的に許容で
きる溶媒化物の使用を提供する。

次の製造例は中間体の製、造に関しそして次の実施例は
式（１）の化合物の與造に関する。

実施例１ 環境温度で乾燥アセトニトリル（１０１ｄ）中の亜燐酸
トリエチル（０，０７９ｇ　、　０．４フロミリモル）
および３．４−ジヒドロ−４β−（２−オキソピペリジ
ン−１−イル）　−２，２，６−ドリメチルー２Ｈ−１
−ベンゾチアピラン−３α−オール−１α−オ中シト（
０，１５７９、０，４８９ミリモル）のかきまぜた溶液
に、淡褐色が持続するまで、乾燥アセトニトリル（５−
）中の沃素（０，１２６９、０，４９６ミリモル）を滴
下して加えた。溶液を３．５時間かきまぜ、その後溶媒
を減圧下蒸発させそして残留物をジクロロメタンとチオ
硫酸ナトリウム溶液との間に分配した。水性相をさらに
抽出しそして合併した有機層を（ＭＦＳＯ４上で）乾燥
し、ろ過しそして蒸発させると油状物を得、これをアル
ミナ上でクロマトグラフィＫかけた。さらにクロマトグ
ラフィＫかけると油状物（０，０９２９）を得、これを
エーテルで粉砕しそしてろ過すると白色固体としてトラ
ンス３．４−ジヒドロ−４−（２−オキノビペリジン−
１−イル）　−２，２，６−ドリメチルー２Ｈ−１−ベ
ンゾチアピラン−３−オール（０，０３５９゜Ｚ３％）
を得た。融点１４７〜１５５°ＣＩＨｎ　、ｍ、　ｒ　
、　（ＣＤＣ１５）　：δ１．３７（３Ｈ，ｓ　）：１
．４１（３Ｈ，ｓ　）：１．６８−１．７８（２Ｈ。

ｍ）：１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ）：　１．５−２
．２５（ＩＨ，広い。

Ｄ！Ｏで消失）：　２．２７（３Ｈ，ｓ　）：２．５６
−２．６２（２Ｈ，ｍ）：２．８５−２．９２（ＩＨｅ
ｍ）：３．０２−３．１１（ＩＨ，ｍ）　：４．．１０
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）：５．９２　（ＩＨ，ｄ　、
　Ｊ＝９Ｈｚ　）　：６．８６（ＩＨ，ｓ）：６．９５
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）ニア、０２（ＩＨ，ｄ　＋　
Ｊ＝８Ｈｚ　）　： 質量スペクトル Ｃｒｔ’ｆｈｓＮＯｓＳとして 理論値　３０５．１４５０ 実測値　Ｍ＋３０５．１４５１ 実施例２ ０ｘ　　Ｍｅ 窒素下環境温度で、乾燥ジメチルスルホキシド中の３．
４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２１２，６−トリメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾチアピラン−１，１−ジオキシ
ド（０，４１２ｇ　、　１．７３ミリモル）および２−
ピロリジノン（０，２２５ｇ、　２．６５ミリモル）の
かきまぜた溶液に水素化ナトリウム（０，１２９ｇ。

油中ｈｏチ分散液の３．２５ミリモル）を加えた。溶液
を４８時間かきまぜながら放置した。反応混合物を水中
に注入し、酢酸エチル（３Ｘ５０ｒＩＬりで抽出し、合
併した有機層を水（３Ｘ５０ｄ）および塩水で連続して
洗浄し、乾燥し、ろ過しそして蒸発させて油状物にし、
これをシリカ上でクロマトグラフィにかけた。クロロホ
ルムで溶離すると油状物（０，３１７ｇ、　６０チ）を
得、これをエーテルで粉砕しそしてろ過すると４−（２
−オ中ソビロリジンー１−イル）　−２，２，６−）ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾチアピラン−１，１−ジオキ
シドを得た。融点１３５〜１３８℃ δ１．５５（６Ｈ，ｓ　）：２．２３（２Ｈ，ｍ）：２
．４４（３Ｈ，ｓ　）：（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝８Ｔ（Ｚ
　）　。

分析 Ｃ＋５ＨｔｅＮＯｓＳとして 理論値：　Ｃ，６２，９２：Ｈ，６，２７：Ｎ、４．５
９チ実測値：　Ｃ，６２，８８：Ｈ，６，２８：Ｎ、４
．５６チ実施例３ リジン−１−イル）　−２，２，６−）ジメチル−２Ｈ
オキシド 環境温度でジクロロメタン（１０ｄ）中３．４−ジヒド
ロ−４β−（２−オキソピペリジン−１−イル）　−２
，２，６−）ジメチル−２）ｉ　−１−ベンゾチアピラ
ン−３α−オール−１α−オキシド（０，１５３１！、
　０．４７７ミリモル）のかきまぜた溶液に、ジクロロ
メタン（１０ｆｔ）中の３−クロ口過安息香ｅ！（０，
１１ｌ　、　８０％純粋物質と仮定しての：０．５０８
ミリモル）を加えた。溶液を２．７５時間かきまぜ、水
酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、２５ｒｎり中に注入し、相
を分離しそして水性相をさらに抽出した。有機層を合併
し、（ＭｉｌＳＯａ上で）乾燥し、ろ過しそして蒸発さ
せて泡状物にし、これをシリカ上でクロマトグラフィに
かけた。クロロホルムで溶離すると油状物（０，１４４
９）を得、これをエーテルで粉砕しそしてろ過した後に
白色固体としてトランス３．４−ジヒドロ−４−（２−
オキソピペリジン−１−イル）　−２，２，６−）ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾチアピラン−３−オール−１，
１−ジオキシド（０，０９５，９、５９チ）を得た。融
点２２４〜２２８℃ δ１．３３（３Ｈ，ｓ　）：１．６０（３Ｈ，ｓ　）：
１．７２−１．９０（４Ｈ。

ｍ）　：２．４１　（３Ｈ，ｓ　）　：２．５９２．６
４（２Ｈ，ｍ）　；２．８７−２．９４（ＩＨ，ｍ）：
３．１４−３．２１（ＩＨ，ｍ）：３．２５−３．７５
（Ｉｎ２広い、δ２０で消失）：　４．４７（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ）：６．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ　）
ニア、０１（ＩＨ，ｓ　）ニア、３１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ、０．６Ｈｚ）ニア、８７（ＩＩ（、ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ　）　。

分析：　Ｃ】ｔＨｕＮＯ４Ｓとして 理論値：　Ｃ，６０，４９：Ｔ（，６，８７：Ｎ、４．
１５チ実測値：　Ｃ，６０，５７：’Ｈ，７，１６：Ｎ
、４．０１％製造例１ メタノール（１２０ＩＩＬｌ）中の２．２．６−ドリメ
チルー　２Ｈ−１−ベンゾチアピラン（３，０３９、０
，０１６モル）のかきまぜた浴液圧水（■弓形液にする
ためにあたためられた）中のメタ過沃素酸ナトリウム（
３，９４９、０，０１８モル）を滴下して加えそして酸
化剤の添加の完了後、溶液を１時間還流下加熱した。減
圧下メタノールを蒸発させそして水性層ヲクロロホルム
（３Ｘ５０＃１４）で抽出した。有機層を合併し、塩水
Ｃ２Ｘ５０ＩＩｒｔ）で洗浄し、（瘉ＳＯ４上で）乾燥
し、ろ過しそして減圧上蒸発させると油状物（３，６４
９）を得、これをシリカ上でクロマトグラフィにかけた
。軽質石油（沸点（社）−ω℃）：エーテル（１：３）
で溶離すると油状物として２＋２＊６　”　）ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾチアピラフ　−１−オー’Ｐ　シト
（３，０８５９、９４％　）を得た。

δ１．２８（３Ｈ，ｓ）：１．５１（３Ｈ，ｓ　）：２
．３８（３Ｈ，ｓ）：５．７８（ＩＨｓｄ−Ｊ＝１０Ｈ
ｚ）：６．６（ＩＨｌｄ−Ｊ＝１０Ｈｚ）７゜０９（Ｉ
Ｈ，ｓ）ニア、２３（ＩＴ（、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　）ニア
、６７（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　）　。

製造例２ Ｈ 環境温度で水（２０！４）を含有するアセトン（１０７
ＩＬｔ）中の２．２．６−ドリメチルー２’Ｈ−１−ベ
ンゾチアピラン−１−オキシド（２，１９ｇ　９　。

０．０１１モル）のかきまぜた溶ａＫＮ−７’ｏ−Ｅ７
−にドアミド（３，１８，９、０，０２３モル）をすこ
しづつ加えた。溶液を４．５時間かきまぜ、減圧下アセ
トンを蒸発させそして残留物をクロロホルムと水との間
に分配した。有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液（×２）
で洗浄し、（ＭＦＳＯ４上で）乾燥し、ろ過しそして蒸
発させると固体（２，４９９）を得、これをエーテルで
粉砕しそしてろ過すると、３β−ブロモ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２，６−）ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチア
ピラン−４α−オール−１α−オキシド（２，０２９、
６３％　）を得た０シリカ上でクロマトグラフィＫかけ
てそしてクロロホルムで溶離すると融点１７３〜１７７
℃を有する物質を得た。

’Ｈｎ、ｍ、ｒ、　（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）　：δ１．１
１（３Ｈ，ｓ）：１．５３（３Ｈ，ｓ）：２．４０（３
Ｈ，ｓ）：４．７８　（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ　、　８Ｈｚ　）　：４．８５　（ＩＨ，ｄ　。

Ｊ＝９．５Ｈｚ）：６．４４（ＯＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
ニア、３３（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ　）ニア、５７（ＩＨ，ｓ）ニア、
６１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。

分析 ＣｕＨｌｓＢｒ（ｈｓとして 理論値：　Ｃ、４７，５３：Ｈ，４，９９％実測値：　
Ｃ，４７，４８：Ｈ，５，０９チ製造例３ オキシド テ 環境温度で乾燥テトラヒドロフラン（１００ｒＩＬｔ）
中の３β−ブロモー３．４−ジヒドロ−２，２，６−）
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチアピラン−４α−オール
−１α−オキシド（１，９７４ｇ、　６．５ミリモル）
のかきまぜた溶液に粉末化水酸化カリウム（３，９，９
、７０ミリモル）を−度で加えた。゛反応混合物を１時
間かきまぜセライトに通過させてろ過しそしてろ液を蒸
発させると白色固体としてシス３．４−ジヒドロ−３，
４−エポキシ−２，２，６−）ジメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾチアピラン−１−オキシド（１，４６９、１００Ｓ
　）を得（融点１２６〜１３９℃）、これをさらに精製
することなしに使用した。

’Ｈｎ０ｍ、ｒ、（ＣＤＣｌ５　）　：δ１．１７（３
Ｈ，ｓ）：１．６７（３Ｈ，ｓ）：２．４４（３Ｈ，ｓ
）：３．６３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）：３．９７
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）ニア、３５（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝７．７Ｈｚ）ニア、４４（ＩＨ，ｓ）ニア、６６　
（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ＝７．７Ｈｚ　）　。

製造例４ 窒素下４０℃で２−ピペリドン（６成）中シス３．４−
ジヒドロ−３，４−エポキシ−２，２１６−）ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾチアピラン−１−オキシド（０，６
６５９、３ミリモル）のかきまぜた溶液に水素化ナトリ
ウム（０，１４７９、油中６０％分散液の３．７　ミリ
モル）を−度で加えた。反応混合物を２．２５時間かき
まぜそして水素化ナトリウム（０，０２８９）の追加部
分を加えた。かきまぜなさらＫ　１，７５時間つづけそ
して次に反応混合物を水中に注入しそしてクロロホルム
（３Ｘ５０＃ｌｔ）で抽出しバ。合併した有機層をピペ
リドンが存在しなくなるまで水（Ｘ７）で洗浄し、（ｗ
Ｓ０４上で）乾燥し、ろ過しそして蒸発させると油状物
を得、これをシリカ上でクロマトグラフィＫかけた。ク
ロロホルムで溶離すると出発物質（０，０７３９）を得
、次に表題の化合物の３．４−エンを得た。メタノール
−クロロホルム（５〜７，５　：　９５〜９２．５　＞
で溶離すると油状物（０，６６１９）を得、これをエー
テルで粉砕しそしてろ過すると白色固体として３．４−
ジヒドロ−４β−（２−オギソピベリジンー１−イル）
　−２，２，６−ドリメチルー２Ｈ−１−ベンゾチアピ
ラン−３α−オール−１α−オキシド（０，４３７，９
、４６チ）を得た。融点１９３〜１９８℃δ１．１４（
３Ｈ，３）：１．６４（３Ｈ，！Ｉ　）：１．６９−１
．９１（４）（。

ｍ）：２．３９（３Ｈ，ｓ　）：２．５６−２．６２（
２Ｈ，ｍ）：２．８８−３．０４（２Ｈ，ｍ）：３．９
４（ＩＨ，ｄ、９Ｈｚ）：５．９７（ＩＨ。

ｂｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）：６．９７（ＩＨ，ｓ）ニア、３２
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）ニア、６９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）：（ＯＲプロトンが見られないがしかしＤｚＯ
洗浄後ＨＯＤ共鳴が現われる）分析：　Ｃ１ｙＨａＮＯ
ｓｏとして 理論値：　Ｃ，６３，５０：’Ｈ，７，２１：Ｎ、４．
３６チ実測値：　Ｃ，６３，５３：Ｈ，７，４２：Ｎ、
４．３８チ製造例５ オキシド 環境温度で１．２−ジクロロエタン（２５１ｄ）中の２
．２．６−　）ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチアピラン
（２，９２９、０，０１５モル）および２．６−ジーｔ
−ブチル−４−クレゾール（０，０５０９）のかきまぜ
た溶液に１．２−ジクロロエタン（１２０１１１７）中
の３−クロロ過安息香酸（１３，２９、８０チ純粋物質
と仮定して０．０６１モル）を滴下して加えた。環境温
度で０．５時間後反応混合物を４時間還流下加熱した。

次に反応混合物を冷却し、ろ過し、ろ液を蒸発させそし
て残留物をアルミナ上でクロマトグラフイＫかけた。ク
ロロホルムで溶離すると油状物を得、これをシリカ上で
再びクロマトグラフィにかけた。

クロロホルムで溶離する白色固体としてａ、４−　ジヒ
ドロ−３，４−エポキシ−２，２，６−）ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾチアピラン−１，１−ジオキシド（２，
３３ｇ、６４係）を得た。融点１４８〜１５１℃（１３
０℃から昇華〕 δ１．４１　（３Ｈ９ｓ　）　：　１．７　（３Ｈ９ｓ
　）　：２．４５（３Ｈ＊　ｓ　）　：３．７（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）：４．０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、
；７．４２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）ニア、５（ＩＨ，
ｓ）ニア。９７（ＩＨ。

ｄ　＋　Ｊ　〜８　Ｈｚ　）　− 製造例６ 窒素下環境温度で乾燥ジメチルスルホキシド（３耐）中
の３．４−ジヒドロ−３，４−エポキシ−２，２，６−
）ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾチアピラン−１−オキシ
ド（０，３０８＆　、　１．３９ミリモル）および２−
ピロリドン（０，１８５＆　、　２．１８ミリモル）の
かきまぜた浴液に水素化ナトリウム（０，１１２９゜油
中６０％分散液の２．８２ミリモル）を加えた。溶液を
３日間かきまぜながら放置した。反応混合物を水中に注
入し、クロロホルムおよび酢酸エチルで抽出し、そして
合併した有機液を水で洗浄し、（ＭＥＳＯａ上で）乾燥
し、ろ過しそして蒸発させると油状物（０，３３７，９
）を得、これをシリカ上でクロマトグラフィにかけた。

クロロホルムで溶離すると油状物を得、これをエーテル
で粉砕すると白色固体として４−（２−オキソピロリジ
ン−１−イル）　−２，２，６−）ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾチアピラン−１−オキシドを得た。融点１３９
〜１４１°Ｃ δ１．３８（３Ｈ，ｓ　）：１．４６（３Ｈ，ｓ　）：
２．２０（２Ｈ，ｍ）：２．３９（３Ｈ，ｓ）：２．６
０（２Ｈ，ｔ）：３．５３−３．６７（２Ｈ。

ｍ）：５．７９（ＩＨ，ｓ　）：６．９２（ＩＨ，ｓ）
ニア、２８（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝７．６Ｈｚ　）　：　７．６５　（ＩＨ，ｄ　、　
Ｊ＝７．６Ｈｚ　）　。

質をスペクトル：　Ｃ１６Ｈ１９ＮＯＩＳとして理論値
：　２８９．１１３７ 実測値：　Ｍ＋２８９．１１２７ せん形標本 雄のモルモツ）　（３００〜６００９　）を頭に対して
強打すること罠より気絶させそして頚動脈から山崩させ
た。気管を露出させ、結合組織を切り離しそして３７℃
の酸素化クレブス（ｋｒｅｂｓ　）　ｆｆＪ液に移した
。次に気管の縦軸に沿って全体の気管をらせん形に切り
そして次にこのらせん形を長手方向に分割することによ
りらせん形体（１気管らたり２）をつくった。３７℃の
クレブス溶液で満たされている１０　ｍｔの脂管浴中に
各々の標本を絹糸を用いていれそしてＯｘ　　とともに
５４　ＣＯ２で吹き込んだ。標本の静止張力を２９で固
定しそしてＵＦＩ　（２オンス）力およびリンセイス（
Ｌｉｎ５ｅｉｓ　）べん記録計に接続された置換変換器
（オームトリミツテッドＯｒｍｅｄ　Ｌｔｄ　）　）に
より筋肉張力における変化を等長的に監視した。すべて
の４本を印分間平衡化させた。この平衡化期間中１５分
間の間隔で上方に置き換えることＫより標本を洗浄しそ
して必要に応じて機械的マイクロ操縦装置を用いて静止
張力を２ｙに再調節した。

いったん定常の静止張力が得られたならば試験化合物（
１０”〜２　Ｘ　１０−’　Ｍ　）を累積的に標本に投
与しそして最後に１０−３Ｍイソブレナリンの添加によ
り最大弛緩が達成された。試験化合物により起こされた
張力における低下を、　１０−３インプレナリンの存在
下に起こされた全体の弛緩のパーセンテージとして表し
た。

適当々濃度−弛緩曲線を次につくりそして効力（ＩＣ関
）Ｋついての値を得た。

タレブス溶液の組成は塩化ナトリウム１１８．０７ｍＭ
炭酸水素ナトリウム２６．１９　ｍＭ、塩化カリウム４
．６８ｍＭ　ｓ　オルト燐酸カリウム１．１８ｍＭ　、
硫酸マグネシウム七水和物１．８ｍＭおよび塩化カルシ
ウム２．５ｍＭ（Ｔ’Ｈ約７．４５　）である。

結果 化合物の ｌ　　　　　　　　２．１　刈Ｑ−１ ２３，３３ｘｌＯ−’ ３　　　　　　　　　４．９　　Ｘｌ０−’ヨーロビア
ンジャーナルオプファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ
　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ７　
）ｓ　　３７　Ｘｌ７９　（１９７６）　Ｋアイ・エム
・クラックストン（Ｉ、Ｍ、Ｃ１ａｘｔｏｎ　）、エム
会ジー・パルフレイマン（Ｍ、Ｇ、Ｐａｌｆｒｅｙｍａ
ｎ　）、アル・エッチ・ボイザー・（Ｒ，Ｈ，Ｂｏｙｓ
ｅｒ　）、アル拳エル・ホワイチング（Ｒ，Ｌ、Ｗｈｉ
ｔｉｎｇ　）　Ｋより記載された尾打ち法（ｔｈｅ　ｔ
ａｉｌ　ｃｕｆｆ　ｍｅｔ向）の変法により収縮血圧を
記録した。脈搏を表示するためにＷ＋ＷＢＰ記録計モデ
ル８００５を使用した。すべての測定のまえに、ラット
を加熱された環境（３３，５±０．５°Ｃ）Ｋ置きその
後拘束かとに移した。血圧の各々の測定は少なくとも６
個の読みの平均であった。１８０ｍｍＨｐより高い収宵
期の血圧を有する自然高血圧ラット（１２〜１８週令）
を高血圧と考えた。

結果 投与量　　投与後の　　収縮期の血圧 ■／ｋｙ　　　時間　　　　の変化 実施例１の化合物：１　　　　　１−２２±５（ｎ＝６
）２−１７±６（ｎ＝６） ４　　　　−１２ｆｌｌ（ｎ＝６　） 実施例２の化合物：　　１０　　　　１　　　　−５０
ｉ−２（ｎ＝５３２−３４±４（ｎ＝５） ４　　　　−２２±３　（ｎ＝４　） ６−１５±２（ｎ＝４） 実施例３の化合物：　　３０　　　　　１　　　　−２
５（ｎ＝２）２−３１±７（ｎ＝３３ ４−１６±２（ｎ＝３） ６−１壮３（ｎ＝３） 代理人　弁理士　　秋　沢　政　光 他１名

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａは＞Ｃ＝Ｘ（ここでＸは酸素または硫黄を表
   わす）を表わすかまたは単結合を表わし；ＹはＮまたは
   Ｎ＾＋−Ｏ＾−あるいは部分ＣＲ＿８（ここでＲ＿８は
   下に定義されるとおりである）を表わし；Ｒ＿１および
   Ｒ＿２は独立して水素またはアルキルを表わすか；ある
   いは Ｒ＿１とＲ＿２は一緒になつてＣ＿２＿−＿７ポリメチ
   レン部分を表わし； Ｒ＿３は水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオ
   キシを表わし、そしてＲ＿４は水素を表わすかあるいは Ｒ＿３とＲ＿４は一緒になつて単結合を表わし；Ａが＞
   Ｃ＝Ｘを表わすとき Ｒ＿５は水素；場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アル
   コキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、またはそ
   のエステルまたはアミド、アミノ、モノアルキルアミノ
   またはジアルキルアミノから選ばれる一つまたはそれ以
   上の基または原子によつて置換されていてもよいアルキ
   ル；アルケニル；場合によりアルキルまたはアルケニル
   基によつて置換されていてもよいアミノ、あるいは場合
   により３個までのハロゲン原子によつて置換されていて
   もよいアルカノイル基によつて置換されていてもよいア
   ミノ、あるいは場合によりアルキル、アルコキシまたは
   ハロゲンによつて置換されていてもよいフエニル基によ
   つて置換されていてもよいアミノ；置換または非置換ア
   リール；または置換または非置換ヘテロアリールを表わ
   し；そしてＲ＿６は水素またはアルキルを表わすか；あ
   るいはＲ＿５とＲ＿６は一緒になつて式−Ａ＾１−Ａ＾
   ２−〔式中Ａ＾１は部分−Ｎ−Ａ−の窒素原子に結合し
   ておりそしてＡ＾２は前記部分の基Ａに結合しており、
   そしてＡ＾１は置換または非置換メチレン基を表わし、
   Ａ＾２は２個または３個の結合構成員を表わし、その結
   合構成員の一つは任意にＯ、ＳまたはＮＲ｛ここで、Ｒ
   は水素、アルキル、アルカノイル、フェニルＣ＿１＿−
   ＿４−アルキル、アリールカルボニル（ここで、アリー
   ル基は置換されていてもよくまたは置換されていなくと
   もよい）あるいは一または二環式のヘテロアリールカル
   ボニルを表わす）を表わし、そして他の結合構成員は各
   々独立して置換または非置換のメチレン基を表わす〕の
   結合鎖を表わし； Ａが単結合を表わすとき、 Ｒ＿５とＲ＿６はそれらが結合している窒素原子と一緒
   になつて５〜７個の環原子を有する不飽和複素環式環（
   ここで、環原子は２個までの追加の窒素原子および炭素
   原子を含み、一個の炭素原子はオキソ基かまたはチオキ
   ソ基によつて置換されており、残りの環原子は置換され
   ているかまたは置換されていない）を形成し； Ｒ＿７およびＲ＿８は各々独立して水素、置換または非
   置換アルキル、アルコキシ、Ｃ＿３＿−＿８シクロアル
   キル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ホルミ
   ル、カルボキシ、式Ｒ＾ａＴ＾１−、Ｒ＾ｂＲ＾ｃＮＴ
   −、Ｒ＾ａＴ＾２ＮＨ−、Ｒ＾ｄＣＯ．Ｏ−、Ｒ＾ｄＣ
   Ｓ．Ｏ−、Ｒ＾ｄ（ＯＨ）ＣＨ−、Ｒ＾ｄ（ＳＨ）ＣＨ
   −、Ｒ＾ｄＣ（＝Ｎ．ＯＨ）−、Ｒ＾ｄＣ（＝Ｎ．ＮＨ
   ＿２）−あるいは場合によりアルキルカルボニル、ニト
   ロまたはシアノにより置換されていてもよいアルケニル
   からなる群から選ばれ、 ただし、ＹがＣＲ＿８であるときはＲ＿７またはＲ＿８
   の少なくとも１つは水素ではない； Ｒ＾ａはＲ＾ｄまたはＲ＾ｄＯ−（ここで、Ｒ＾ｄは置
   換または非置換アルキル、置換または非置換アリールあ
   るいは置換または非置換ヘテロアリールを表わし、Ｒ＾
   ｄの置換されていてもよい置換基はアルキル、アルコキ
   シ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロおよびシアノから
   選ばれた３個までの置換基である）を表わし； Ｒ＾ｂおよびＲ＾ｃは各々独立して水素、アルキルまた
   はアルキルカルボニルを表わし；Ｔは単結合またはＴ＾
   １を表わし、 Ｔ＾１は−ＣＳ−またはＴ＾２を表わしそしてＴ＾２は
   −ＣＯ−、−ＳＯ−または−ＳＯ＿２−を表わし；そし
   て ｐはゼロまたは整数２である｝の化合物、またはその製
   薬的に許容できる塩、あるいはその製薬的に許容できる
   溶媒和物。
2. （２）Ｘが酸素または硫黄を表わし； ＹがＮまたはＮ＾＋−Ｏ＾−あるいは部分ＣＲ＿８（こ
   こで、Ｒ＿８は下に定義されたとおりである）を表わし
   ； Ｒ＿１およびＲ＿２は独立して水素またはＣ＿１＿−＿
   ６アルキルを表わすか；あるいはＲ＿１とＲ＿２とは一
   緒になつてＣ＿２＿−＿７ポリメチレン部分を表わし； Ｒ＿３が水素、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ
   またはＣ＿１＿−＿７アシルオキシを表わしそしてＲ＿
   ４が水素であるかあるいは Ｒ＿３とＲ＿４が一緒になつて単結合を表わし；Ｒ＿５
   が水素；場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−
   ＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシカルボニル
   、またはカルボキシにより置換されていてもよいＣ＿１
   ＿−＿６アルキル；場合により１個または２個の独立の
   Ｃ＿１＿−＿６アルキル基により置換されていてもよい
   アミノ基により置換されていてもよいＣ＿１＿−＿６ア
   ルキル；Ｃ＿２＿−＿６アルケニル；場合によりＣ＿１
   ＿−＿６アルキルまたはＣ＿２＿−＿６アルケニル基に
   より置換されていてもよいアミノ；場合により３個まで
   のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ＿１＿−
   ＿６アルカノイル基によつて置換されていてもよいアミ
   ノ；場合によりＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿
   ６アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよ
   いフエニルにより置換されていてもよいアミノ；アリー
   ル；またはヘテロアリール（アリールまたはヘテロアリ
   ールのいずれも場合により、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、
   Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ト
   リフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ＿１＿−＿１＿
   ２カルボン酸アシル、あるいはアミノまたはアミノカル
   ボニル（アミノまたはアミノカルボニルは場合により１
   個または２個のＣ＿１＿−＿６アルキル基により置換さ
   れていてもよい）の群から選ばれる１個またはそれ以上
   の基または原子により置換されていてもよい｝を表わし
   ；そしてＲ＿６が水素またはＣ＿１＿−＿６アルキルを
   表わすか；あるいはＲ＿５とＲ＿６が一緒になつて −ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ＿２）ｍ−〔
   ここで、ｍおよびｎはｍ＋ｎが１または２であるように
   ０〜２であり、そしてＺはＣＨ＿２、Ｏ、ＳまたはＮＲ
   （ここでＲは水素、Ｃ＿１＿−＿９アルキル、Ｃ＿２＿
   −＿７アルカノイル、フェニルＣ＿１＿−＿４アルキル
   、ナフチルカルボニル、フエニルカルボニルまたはベン
   ジルカルボニルであり、ここでフエニル環またはナフチ
   ル環は場合によりＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−
   ＿６アルコキシまたはハロゲンの１個または２個により
   置換されていてもよい；あるいはＲは一または二環式の
   ヘテロアリールカルボニルである）である〕を表わし； を表わし； ＹがＮまたはＮ＾＋−Ｏ＾−であるとき Ｒ＿７は水素であり、あるいは ＹがＣＲ＿８であるとき、 （ａ）Ｒ＿７およびＲ＿８のいずれか一つは水素であり
   そして他の一つはＣ＿１＿−＿６アルキルカルボニル、
   Ｃ＿１＿−＿６アルコキシカルボニル、Ｃ＿１＿−＿６
   アルキルカルボニルオキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルヒ
   ドロキシメチル、ニトロ、シアノ、クロロ、トリフルオ
   ロメチル、Ｃ＿１＿−＿６アルキルスルフイニル、Ｃ＿
   １＿−＿６アルキルスルホニル、Ｃ＿１＿−＿６アルコ
   キシスルフィニル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシスルホニ
   ル、Ｃ＿１＿−＿６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ＿１
   ＿−＿６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ＿１＿−＿６
   アルキル−チオカルボニル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ
   −チオカルボニル、Ｃ＿１＿−＿６アルキル−チオカル
   ボニルオキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル−チオメチル、
   ホルミルまたはアミノスルフィニル、アミノスルホニル
   、またはアミノカルボニル（ここでアミノ部分は１つま
   たは２つのＣ＿１＿−＿６アルキル基によつて場合によ
   つて置換されていてもよい）、Ｃ＿１＿−＿６アルキル
   スルフィニルアミノ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルスルホニ
   ルアミノ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシスルフィニルアミ
   ノ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシスルホニルアミノあるい
   は末端でＣ＿１＿−＿６アルキルカルボニル、ニトロま
   たはシアノによつて置換されたエテニル、−Ｃ（Ｃ＿１
   ＿−＿６アルキル）ＮＯＨまたは−Ｃ（Ｃ＿１＿−＿６
   アルキル）ＮＮＨ＿２の群から選ばれ； あるいは（ｂ）Ｒ＿７およびＲ＿８の一つろニトロ、シ
   アノまたはＣ＿１＿−＿３アルキルカルボニルであり、
   そして他の一つは場合によりＣ＿１＿−＿６アルキルの
   １個または２個によりまたはＣ＿２＿−＿７アルカノイ
   ルにより置換されていてもよいアミノまたはメトキシで
   あり； あるいは（ｃ）Ｒ＿７は水素でありそしてＲ＿８はＣ＿
   １＿−＿６アルキルまたはＣ＿３＿−＿８シクロアルキ
   ルであり；そしてｐはゼロまたは整数２である、請求項
   （２）記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿３がヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオ
   キシを表わしそしてＲ＿４が水素であるとき、部分Ｒ＿
   ６．Ｎ．ＣＸ．Ｒ＿５はＲ＿３に対してトランスにある
   請求項（１）または（２）記載の化合物。
4. （４）部分Ｒ＿５．Ｎ．Ｃ＿Ｘ．Ｒ＿６がピロリドニル
   またはピペリドニルのいずれかを表わす請求項（１）〜
   （３）のいずれか一つの項記載の化合物。
5. （５）Ｒ＿７が水素を表わしそしてＲ＿８がメチルを表
   わす請求項（１）〜（４）のいずれか一つの項記載の化
   合物。
6. （６）ｐがゼロを表わす請求項（１）〜（５）のいずれ
   か一つの項記載の化合物。
7. （７）トランス−３，４−ジヒドロ−４−（２−オキソ
   ピペリジン−１−イル）−２，２，６−トリメチル−２
   Ｈ−１−ベンゾチアピラン−３−オール；４−（２−オ
   キソピロリジン−１−イル）−２，２，６−トリメチル
   −２Ｈ−１−ベンゾチアピラン−１，１−ジオキシド、 および トランス−３，４−ジヒドロ−４−（２−オキソピペリ
   ジン−１−イル）−２，２，６−トリメチル−２Ｈ−１
   −ベンゾチアピラン−３−オール−１，１−ジオキシド
   、からなる群から選ばれる請求項（１）に記載の化合物
   またはその製薬的に許容できる溶媒和物。
8. （８）（ｉ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ
   ＿６およびＸは式（ I ）に関連して定義したとおりで
   あり、Ｒ＾１＿７はＲ＿７またはＲ＿７に転換すること
   ができる基または原子を表わしそしてＹ＾１はＹまたは
   Ｙに転換することができる基を表わす）の化合物を適当
   なレドックス試薬で処理するか；あるいは （ｉｉ）（ａ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿７＾１およびＹ＾１は式
   （II）に関連して定義したとおりであり、Ｒ＿３＾１は
   ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシを表わし、
   Ｒ＿６＾１は水素またはアルキルでありそしてｐはゼロ
   または整数２を表わす）の化合物を、式（IV） Ｒ＿１＿０−ＣＯ−Ｌ＿１（IV） 〔式中、Ｌ＿１は脱離性基でありそしてＲ＿１＿０は水
   素、置換または非置換アルキル（ここで、置換基はＲ＿
   ５についてまえに定義したとおりである）；Ｒ＿５につ
   いてまえに定義したとおりの場合により置換されていて
   もよいアミノ；アルケニル；またはＲ＿５についてまえ
   に定義されたとおりの場合により置換されていてもよい
   アリールまたはヘテロアリールあるいはまえに定義した
   とおりのＲ＿５に変換できる基である〕のアシル化剤で
   アシル化し、そしてその後、Ｒ＿６が水素でありそして
   Ｒ＿１＿０がＸ＾１（ＣＨ＿２）ｚ（ここで、ｚは３ま
   たは４であり、そしてＸ＾１は脱離性基である）の場合
   は得られた化合物を環化し、あるいは、 （ｂ）前記式（III）の化合物を、式（Ｖ） Ｘ＝Ｃ＝Ｎ．Ｒ＿１＿１（Ｖ） （式中、Ｒ＿１＿１は水素、場合により３個までのハロ
   ゲン原子により置換されていてもよい、アルキル、アル
   ケニルまたはアルカノイルあるいは場合によりアルキル
   、アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよ
   いフェニルであり、そしてＸは酸素または硫黄である）
   の化合物でアシル化し、そしてその後、Ｒ＿１＿１が水
   素である場合は場合によりＲ＿１＿１を転換してもよく
   、あるいは （ｉｉｉ）Ｒ＿５とＲ＿６とが一緒になつて式（ I ）
   に関連して前に定義したとおりの−Ａ＾１−Ａ＾２−の
   結合鎖を表わし、そしてｐが２を表わす式（ I ）の化
   合物を得るためには、式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびｐは式（ I ）に関連し
   て定義したとおりであり、そしてＲ＿７＾１およびＹ＾
   １は式（III）に関連して定義したとおりである）の化
   合物を式（VII） Ｒ＿１＿３ＮＨＣＯＲ＿１＿２（VII） （式中、Ｒ＿１＿２とＲ＿１＿３とは一緒になつて結合
   鎖−Ａ＾１−Ａ＾２−を表わす）の化合物と反応させ、
   あるいは （ｉｖ）Ａが単結合をあられし、そしてＲ＿５とＲ＿６
   はそれらが結合している窒素と一緒になつて前に定義し
   たとおりの不飽和複素環式環を形成する式（ I ）の化
   合物を得るためには前に定義したとおりの式（VI）の化
   合物を、式（VIIＡ） Ｒ＿６＾１ＮＨＲ＿５＾１（VIIＡ） （式中、Ｒ＿５＾１およびＲ＿６＾１は可変基Ｒ＿５お
   よびＲ＿６に関して前に定義したとおりの不飽和複素環
   式環を形成する）の化合物の活性化形態と反応させ、そ
   してその後、必要に応じて、 （イ）式（１）の化合物を別の式（ I ）の化合物に変
   換する、 （ロ）Ｙ＾１をＹに変換する、 （ハ）Ｒ＿７＾１をＲ＿７に変換する、 （ニ）式（ I ）の化合物の製薬的に許容できる塩を形
   成する、あるいは （ホ）式（ I ）の化合物の製薬的に許容できる溶媒和
   物またはその製薬的に許容できる塩を形成する、各々の
   工程の一つまたはそれ以上を行なう、ことを特徴とする
   式（ I ）の化合物、その製薬的に許容できる塩または
   その製薬的に許容できる溶媒和物の製造方法。
9. （９）式（ I ）の化合物、またはその製薬的に許容で
   きる塩、またはその製薬的に許容できる溶媒和物および
   製薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
10. （１０）呼吸器管障害または高血圧または胃腸管の平滑
    筋収縮に伴なう障害または心臓血管障害の治療において
    使用するための式（ I ）の化合物またはその製薬的に
    許容できる塩またはその製薬的に許容できる溶媒和物。
11. （１１）呼吸器管障害または高血圧または胃腸管の平滑
    筋収縮に伴なう障害または心臓血管障害の治療のための
    医薬の製造のための式（ I ）の化合物またはその製薬
    的に許容できる塩またはその製薬的に許容できる溶媒和
    物の用途。