JPH02262576A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

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JPH02262576A
JPH02262576A JP1333005A JP33300589A JPH02262576A JP H02262576 A JPH02262576 A JP H02262576A JP 1333005 A JP1333005 A JP 1333005A JP 33300589 A JP33300589 A JP 33300589A JP H02262576 A JPH02262576 A JP H02262576A
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dimethyl
benzopyran
alkyl
trans
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Geoffrey Stemp
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Beecham Group PLC
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬理学的活性を有する新規な化合物に関し、そ
れらの製造のための方法および中間体に関しそして薬剤
として使用するためのそれらの使用に関する。
ＩＰ−Ａ−７６０７５号、同９１７４８号、同９５３１
６号、同１２０４２６号、同１２０４２７号、同１２６
３６７号、同１２６３５０号、同１２６３１１号、同１
３８１３４号、同１３９９９２号、同１６８６１９号、
同２０５２９２号、同２１４８１８号、同２５００７７
号、および同３２１１６５号くすべてビーチャムグルー
プｐ、１゜Ｃ０の名義にある）はベンゾビラン、テトラ
ヒドロナフタレン、ピラノピリジンまたはインダン誘導
体カリウムチャネル活性体であるクラスの化合物を記載
している。
ＥＰ−Ａ−２７７６１１号および同２７７６１２号（ヘ
キスト　アクチェンゲゼルシャフ））、ＥＰ−Ａ−３１
４４４６号（アメリカン　ホーム　プロダクトコーポレ
ーション）およびＷｏ　　８９１０７１０３（日産化学
工業株式会社）は別のクラスのベンゾビラン誘導体を記
載している。
平滑筋収縮に伴う病気の治療において有用な、カリウム
チャネル活性剤（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ　ｃｈａｎｎｅｌ
ａｅｔｉマａｔｏｒｓ）であるとまた信じられる新規な
りラスの化合物が今や見出された。そのような病気は肺
動脈高血圧症を含む高血圧症を包含しそしてうつ血性心
臓欠陥、アンギナ、末梢血管障害および脳血管障害のよ
うな、高血圧症以外の心臓血管障害を包含する。他の病
気は、胃腸管、呼吸系、子宮および尿管の障害を包含す
る。そのような病気は、刺戟性腸症候群および憩室の障
害；可逆性気道閉鎖症および喘息；早期分娩；失禁およ
び腎結石を包含する。それらはまたてんかんの治療にお
ける有力な用途のものであシ得る。
したがって本発明は式（Ｉ） 〔式中、ａとｂとは一緒になって一〇−結合または一結
合あるいは（Ｒ１が水素の場合）ＣＨｓを形成し、 ＹはＮであってそしてＲ３が水素であるかまたはＹはＣ
−Ｒ宜であり、 Ｒ１およびＲ１のいずれか一つは水素であって他はニト
ロ、シアノ、ハロ、ＣＦｓ、Ｃ鵞Ｆｇ　、ホルミル、ア
ルドキシム、ＣＦｓＯｌＮＯｘ　−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＣ−
ＣＨ−ＣＨ−１基ＲＸＸ−（但し、ＲｘはＣ１−、アル
キル、アリールまたはへテロアリールであシそのアリー
ルまたはへテロアリールのいずれかは場合によって０１
−４アルキル、ｃｔ−ａアルコキシ、ニトロ、ハロ、Ｃ
Ｆｓおよびシアノの一つ、二つまたは三つによシ置換さ
れていてよくそしてＸはｃ＝ｏ、ｏ、ｃ±ｏ、ｃ−ｏ、
ｏ、ＣＨＯＨ％ＳＯ１Ｓｏｗ、ｏ、ｓｏ、　ｏ、　ｓｏ
黛、Ｃ０ＮＨ，αＣＯＮＨ，Ｏ，Ｓ　０ＩＮＨ。
Ｃ０−ＣＨ冨ＣＨ％Ｃ−ＮＨＯＨ，Ｃ＝ＮＮＨ鵞である
）あるいはＲｙＲｚＮＺ（但しａｙおよびＲＺは独立し
て水素またはＣｌ−４アルキルであシそして２はｃ−ｏ
、ｓｏまたはＳｏｗである）あるいは基（ＲＷＯ）　鵞
Ｐ　（０）　Ｗ　（但しＲｗは水素またはＣｔ　−ｓア
ルキルであシそしてＷはＯまたは一結合である）であり
、あるいは Ｒ１はＣｓ−５シクロアルキル基、またはヒドロキシで
ある基によシ場合により置換されているＣＩ−＠アルキ
ル基、ＣＩ−アルコキシ基、場合によって一つまたは二
つのＣＩ−・アルキル基によって置換されているアミノ
％Ｃ１−γアルカノイルアミノ５Ｃ３−・シクロアルキ
ルオキシまたはＣＳ　−Ｓシクロアルキルアミノであっ
てセしてＲ１は水素であルあるいは Ｒ，およびＲ，の一つはニトロ、シアノ、または自−３
アルキルカルボニルであシそして他はニトロ、シアノ、
ハロ、ｃｌ−１アルキルカルボニル、メトキシあるいは
場合によって一つまたは二つのＣＩ−・アルキルによシ
またはＣ１−ｔアルカノイルにより置換されたアミノか
ら選ばれた異なる基であ）、あるいは Ｒ１とＲｘとはそれらが結合している炭素原子と一緒帆
なって、２，１．３−オキサジアゾールを形成し ＲｓおよびＲ４のいずれか一つは水素またはＣＢ−ａア
ルキルでＩり！りそして他はｃｉ−４アルキルであり、
あるいは Ｒｓは水素、ヒドロキシ、アミノＳＣ＊−６アルコキシ
またはＣＩ−ｔアシルオキシであってそしてＥは水素で
あるかあるいは ＲｓとＥとは一緒になって一結合を形成し、そして Ｒ１は水素、Ｃ８−＄シクロアルキル、ｃｌ−６アルケ
ニル、場合によってヒドロキシにより置換されたＣｌ−
６アルキル、ｃＬ−＠アルコキシｓ　Ｃ１−＠アルコキ
シカルボニル、カルボキシ、ハロゲンまたは場合によっ
て一つまたは二つのＣｔ−６アルキル基により置換され
たアミノ、アリールまたはへテロアリールであυ、その
アリールまたはへテロアリールのいずれかは場合によっ
て５ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−・アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、
ｃｌ−１！カルボキシル性アシルから選ばれた−りまた
はそれ以上の基または原子によって置換されてお夛、あ
るいはＲｙは場合によって一つまたは二つの０ｘ−−ア
ルキル基によって置換されたまたはＣＳ　−＠シクロア
ルキルにより置換されたアミノまたはアミノカルボニル
、あるいは基０Ｒ９（但し、ＲＩはＣｔ　＋４アルキル
またはＲｙについて定義されたとおルに場合により置換
されたベンジルである）であり、あるいは Ｒ・とＲ１とは一緒に結合して、場合によシーつまたは
二つのＣｔ−・アルキル基により置換されたそして場合
によっては一つまたは（Ｃａポリメチレンの場合）二つ
のＣ−Ｃ二重結合を含有するＣ５−ａポリメチレンを形
成しそしてＸは酸素または硫黄である〕の化合物または
その製薬的に許容できる塩を提供する。
ａおよびｂは好ましくは一〇−結合でありそしてＹは好
ましくは定義されたとおシのＣ−Ｒｔである。
Ｒ１およびＲ１のいずれか−りが水素である場合は他は
好ましくはハロ％　ＣＦｓ　ｓ　Ｃｓ　Ｆｍ　、Ｃｔ　
−ｓアルキルカルボニル、ＣＩ−アルコキシカルボニル
、°ニトロまたはシアノから選ばれる。
Ｒ１およびＲ：の一つがニトロ、シアノまたはＣｔ−Ｓ
アルキルカルボニルである場合、他は場合によシーつま
たは二つのＣｌ−６アルキル基によシまたはＣ鵞−１ア
ルカノイルによ）置換されたアミノが好ましい。特にｓ
ＲｌおよびＲ，の一つがニトロ、シアノまたはアセチル
である場合、他はアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミ
ノまたはアセチルアミノである。好ましくは、Ｒ１およ
びＲ１の一つがニトロまたは特にシアノである場合、他
はアミノである。
Ｒ１および（ｔたは）Ｒ雪におけるハロ置換基は通常ク
ロロまたはブロモである。
Ｒｔ　／Ｒ１におけるアルキルである場合のＲｘについ
て有価基は通常メチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロ
ピルｓ”−イソ、５ｅｅ−オよびｔｅｒｔ−ブチルから
選ばれ、メチルまたはエチルが好ましい。Ｒ１において
及びアルキルである場合のＲ３〜Ｒγにおいて他のアル
キルまたはアルキル含有基の適当な例はＲ１およびＲ雪
アルキル基について挙げた基を包含する。シクロアルキ
ル基は０ｍ％Ｃ４、Ｃｓ％Ｃ・、Ｃ？およびＣｍシクロ
アルキルを包含する。
Ｒ１が水素である場合、Ｒ１についての好ましい有価基
はメチル、エチル、インクロビルまたはｔ−ブチルのよ
うなＣ１−・アルキルである。
Ｒ３ＣまたはＲ１ヘテロアリールの下位の基は５−また
は６−貴重環式あるいは９−または１〇−員二環式へテ
ロアリールでアシ、この中で５−または６−貴重環式へ
テロアリールが好ましい。さらに、５−または６−貴重
環式へテロアリールあるいは９−または１〇−員二環式
へテロアリールは好ましくは酸素、窒素および硫黄のク
ラスから選ばれそして一個より多くのへテロ原子がある
場合において同じかまたは異なる一個、二個または三個
のへテロ・・原子を含有するのが好ましい。酸素、窒素
および硫黄のクラスから選ばれる一個、二個または三個
のへテロ原子を含有する５−または６−負ノ単猿式へテ
ロアリールの例はフリル、チエニル、ピリル、オキサシ
リル、チアゾリル、イミダゾリルおよびチアジアゾリル
、およびピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ビラジル
およびトリアジルを包含する。そのような基の好ましい
例はフリル、チエニル、ピリルおよびピリジル、特に２
−および３−フリル、２−および３−ピリル、２−およ
び３−チェニルセして２−３−および４−ピリジルを包
含する。酸素、窒素および硫黄のクラスから選ばれる一
個、二個および三個のへテロ原子を含有する９−または
１〇−員二積式へテロアリールノ例ハペンゾフラニル、
ベンゾチエニル、インドリルおよびイミダゾリル、キノ
リルおよびイソキノリル、およびキナゾニルを包含する
。
そのような基の好ましい例は２−および３−ベンゾフリ
ル、２−および３−ベンゾチエニル、２−および３−イ
ンドリルセして２−および３−キノリルを包含する。
アリールである場合のＲｘまたはＲマは通常フェニルま
たはナフチルである。
了り−ルまたはへテロアリールである場合のＲｘまたは
Ｒ・の場合による置換のための基または原子の例はメチ
ル、メトキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ニトロ
またはシアノを包含する。
Ｒ１はニトロ、シアノ、アセチル、ＣＦｓ、Ｃｚ　Ｆｓ
　ｔたはＣｌ−４アルキルが好ましい。
Ｒ，およびＲ４は両方ともメチル基であるのが好ましい
。
アルコキシである場合のＲ，の適当な例はメトキシ、エ
トキシ、ｎ−およびイソ−プロポキシを包含し、その中
でメトキシが好ましい。
Ｒ，がＣ１−７アシルオキシである場合それは１ルキル
部分が通常Ｒ１およびＲ８において上にアルキルについ
て挙げられたとおシのものであるＣ１−１フルカツイル
オキシのような通常ｃｔ−ｙカルボキシル性アシルアシ
ルオキシ。
Ｒ１はヒドロキシが好ましい。
好ましくは、Ｒ・とＲ？とは結合していないそしてＲ６
が水素であってＲｙは場合によって置換さレタフェニル
、ｌ［Ｌ＜は４−フルオロフェニルまたはｔ−ブチルの
ような分枝鎖Ｃ１−１アルキル、ＲｅがＣＩ−一アルキ
ルまたはベンジルであるＯＲｓであるかあるいはＲγは
定義されたとお、りの場合により置換されたアミノであ
り、ｔ−ブチルアミノが最も好ましい。
製薬的に許容できる塩の例は塩酸、臭化水素酸、燐酸、
硫酸、くえん酸、酒石酸、乳酸または酢酸のような酸と
の酸付加塩である。
式（１）の化合物は少なくとも１個の不整中心を有して
１個よシ多くの立体異性形で存在する。本発明は各々の
これらの形の個々のものまでおよびそしてラセミ体のよ
うなそれらの混合物Ｋｔでおよぶ。
Ｒｓ　ＮＣＸＲｔ　　部分はＲｓがヒドロキシ、アミノ
、Ｃｌ−６アルコキシまたはａｔ−ｙアシルオキシであ
るＲｅ基に対してシスまたはトランスであることが出来
る。トランス配置が好ましい。
式（１）の化合物およびそれらの塩は水和物のような溶
媒和物を形成できそしてこれらは式（１）の化合物また
はその塩が本明細書中において言及されるときいつでも
本発明の一面として包含される。
本発明はまた式（ＩＩ） （式中、Ｙ′はＹであるかまたはそれに転換できる基ま
たは原子であり、　Ｒ，’はＲ８であるかまたはそれに
転換できる基または原子であり、８６！はヒドロキシ、
ＣＩ−一アルコキシ５ｃ１−４アシルオキシまたはアジ
ドであり、Ｒ−は水素またはＣＩ　−８アルキルであシ
そして（Ｒｉ’がアジドでない場合は）Ｒ・ＩＮＨ基は
Ｈ，１基に対してトランスである）の化合物を、 （−式（１） ％式％（） （式中、Ｑは脱離性基であシそしてＲ，１は定義したと
おシのＲマであるかあるいはＲａＫ結合していないとき
はＲ丁に転換できる基であるかあるいは（Ｒｅ”が水素
である場合は）Ｒ−は場合によシークまたは二つのＣＩ
−・アルキル基によシ置換されそして場合によシーつま
たは（Ｃ４ポリメチレンの場合は）二つのＣ冨Ｃ二重結
合を含有し、末端的に脱離性基りによシ置換されたＣ３
−４ポリメチレンである基Ｒ１１Ｉｉである）のアシル
化剤でアシル化しそしてその後、Ｒ−が）Ｌｔｅである
場合は得られた化合物を環化するか、あるいは（ｂ）（
ＲγがＮＨＲ口（但しｓ　Ｒ１１は水素またはＣ１−６
アルキルである）である場合は）式％式％（） （式中、ＸおよびＲ１１はまえに定義したとおシである
）の化合物でアシル化し、そして その後、所望に応じてまたは必要に応じて　Ｂ　、１を
Ｒｓに転換し、Ｙ′をＹＫ転換しそして（または）Ｒ／
をＲ，に転換し、場合によシ酸素である場合のＸを硫黄
であるＸＫｆチオ化（ｔｈｉａｔｉｎｇ）　Ｌそして（
ｔたは）Ｒ−４がヒドロキシである化合物を脱水してＲ
ＩおよびＥが一緒合を形成する式（１）の化合物を形成
しあるいはＲ・ＮＣＸＲ？　　部分が、ヒドロキシであ
る場合のＲｓＫ対してトランスである式（りの化合物を
対応するシス異性体に転換し、そして場合によ）その製
薬的に許容できる塩を形成することを特徴とする、式（
Ｉ）の化合物またはその製薬できる塩の製造方法を提供
する０ 式（［Ｉ）のアシル化剤を用いての式（Ｖ）の化合物の
変法（−のアシル化において、脱離性基Ｑは第一または
第ニアζ）親核性基によシ置き代えられることができる
基である。そのような基の例はＣｌ−４フルカツイルオ
キシそしてクロロおよびブロモのようなハロゲンである
。脱離性基Ｑがこれらの例のいずれかである場合、式（
璽）のアシル化剤は酸無水物または酸ハロゲン化物のい
ずれかである。
それが酸無水物である場合、それは混合無水物または単
一の無水物であってよい。もしそれが混合無水物である
。場合、それはカルボン酸と酸ハロゲン化物とからその
場で形成されてもよい、だけれどもこれはハロゲン化物
自体を用いるよ〕好ましくない。
式（１）の所望の化合物におけるＲ、がまえに定義した
とおシの場合によシ置換されたアミノ置換アルキル基で
ある場合の変法（荀において、Ｒ−がまえに定義したと
お夛のＲｆ置換アルキル基に転換できる基であるのが好
ましく、４ＩＫそれは八ｐ。
４１にブロモによシ置換されたＣｔ−＠アルキル基であ
る。変法（−の得られた化合物におけるＲ−〕・４口置
換はアンモニアまたは対応するアルキルアミノまたはジ
アルキルアミノとの従来の７２ノ化反応により、まえに
定義したとおシの場合によシ置換されたアミノであるＲ
？置換基に転換されることができる。
好ましさが少なくなるがＨ，ｌは保ｓされたアミノ基に
よシ置換されたｃｍ−＠アルキル、保護されたＣＩ−＠
アルキルアミノまたは２個の独立したＣ１−・アルキル
基によシ置換されたアミノ基であってよく、変法（ａ）
　においてＲ１アミノ官能基を保護することが必要であ
る。
式（ＩＩ）のアシル化剤が酸無水物である場合式■の化
合物のアシル化は場合によ少溶媒としてその無水物を用
いて酢酸ナトリウムのような酸受容体の存在下に行われ
ることがで龜る。
式（ＩＩＩ）のアシル化剤が酸ハロゲン化物の場合、式
（１０の化合物のアシル化はトリエチルアミン、トリメ
チルアミン、ピリジン、ピコリンまたは炭酸カルシウム
、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような酸受容体
の存在下に、ジクロロメタンのような非水性媒体中で行
なうのが好ましい０式（１０の化合物中のＲｓがとドロ
キシである場合、ヒドロキシ基と式（ＩＩＩ）のアシル
化剤との間の副反応の危険がある。しかしながらその反
応は、例えば酸無水物のためにまえに記載したとおシの
やル方で式（Ｉ［）のアシル化剤中の脱離性基Ｑとして
Ｃト→アシルオキシ基を用いることによりそして（ｔた
は）比較的に低い温度で、例えば１０℃以下で反応を行
なうことによ’）、Ｒ＠”ＮＨ−だけがアシル化される
ようにコントロールされた条件下行なわれることができ
る。式（１）の化合物の得られた化合物中のＲｍがヒド
ロキシであるべきならば好ましさが少なくなるけれども
別法として式（１）の化合物においてＲｓはＣ１−丁ア
シルオキシであってもよい、そして式（１）のアシル化
剤との反応後、このあとから述べるようにしてヒドロキ
シに転換されることができる。
Ｈ，１がまえに定義したとおシのＲ１・である場合、脱
離性基りはカルボニル官能基に隣接する第二アミノ親核
性基によシ置き代えられることができる基である。好ま
しい例はクロロである。
Ｒ−が、可変基がこのまえに定義したとおシであるＲ１
・である場合の環化反応はテトラヒドロフランまたはジ
メチルホルムアミドのよりな不活性溶媒中で行なわれる
のが好ましい。
変法（ｂ）において、その反応は環境温度またはそれ以
下の温度、例えば１０℃以下の温度でジクロロメタンの
ような不活性溶媒中で行なうのが好ましい。式（ＩＶ）
においてＲｔｔが水素でおる場合、その反応は５０〜９
０℃の昇温で場合によシ希塩酸のような鉱酸で酸性にさ
れた水性メタノール媒体中で、対応するアルカリ金属シ
アネートまたはチオシアネート、例えばナトリウムまた
はカリウムのシアネートまたはチオシアネートを用いて
行なわれるのが好ましい。
Ｒ１へのＲ，１の転換の例は画業界に一般に知られてい
る。例えばＨ，ｔがヒドロキシである場合、水酸化カリ
ウムのような塩基の存在下にトルエンのような不活性溶
媒中で沃化アルキルを用いてアルキル化されることがで
き、またはそれは酸受容体の存在下に非ヒドロキシ溶媒
中でカルボン酸クロライドまたはカルボン酸無水物を用
いてアシル化されることができる。別法としてｓ　Ｒ１
’がＣｌ−１アシルオキシまたはＣＩ−一アルコキシで
ある場合、それは例えば希鉱酸を用いて慣用の加水分解
によジヒドロキシに転換されることができる。
Ｒ，ｌがアジドである場合、それは好ましくはこのあと
の実施例２６に記載したとおシにしてプロパン−１，３
−ジチオールを用いて、還元によジアミノであるＲ６に
転換されることができる。
Ｙ’／Ｒｚ’の適当な転換は上記ヨーロッパ峙許公報に
おいて記載嘔れたとおシである。
Ｘが硫黄である式（りの他の化合物を得るための式（１
）の化合物中のＲ・−Ｎ＝ＣＯ−Ｒｙ　の場合によるチ
オ化は硫化水素、五硫化燐およびロー二ソン（Ｌａｗ・
５ｓｏｎ）　Ｒ薬（Ｐ−メトキシフェニルチオホスフイ
ンサルファイドニ量体）のような従来のチオ化剤を用い
て行なわれるのが好ましい。硫化水素および五硫化燐の
使用は副反応に導く可能性がちルセしてしたがってロー
二ソン使薬の使用が好ましい。チオ化反応条件は使用さ
れるチオ化剤についての慣用な条件である。例えば、例
えば硫化水素の使用は酢酸またはエタノールのような極
性溶媒中で−例えば塩化水素により酸触媒作用されるの
が好ましい。ロー二ソン試薬の好ましい使用はトルエン
またはジクロロメタンのような乾燥溶媒中で還流下行な
われるのが好ましい。
ＵＳがヒドロキシであシそしてＥが水素である式（Ｉ）
の得られた化合物の脱水は還流温度で、乾燥テトラヒド
ロフランのような不活性溶媒中で水素化ナトリウムのよ
５な脱水剤を用いて、従来の脱水条件下行なわれること
ができる。
Ｒｓ　ＮＣＸ１’ｈ　　ｌｔＢ分が、ヒドロキシである
場合のＲｉに対してトランスである式（１）の化合物を
対応するシス異性体に変換するＫは、Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ　３０，１９８９．ｐ３３４９に
おいてＣ，Ｓ。
Ｖ、Ｈｏｕｇｅ　ＦｒｙｄｒｙｃｈおよびＬ　Ｌ−Ｐｉ
ｎｔｏによシ記載された方法に従って達成されることが
できる。
式（１）の得られた化合物が塩にすることができる基を
含有する場合、製薬的に許容できる塩の場合による形成
は従来法によって行なわれることができる。
ＨＩ３が水素であシそしてＲｓがＯＨである式（９）の
中間体は、式（Ｖ） （式中、　Ｒｅはアミノ保護基であシそして残シの可変
基はまえに定義したとおシである）のアジリジン中間体
を加水分解し、次に必要ならば脱保護することによシつ
くられる。
基Ｒｅの例は従来法によシ除去されるｔ−ブチルオキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル
およびベンジルオキシカルボニルである。１−ブチルオ
キシカルボニルが好ましく、この場合において脱保護は
好ましくは約０℃の温度でジクロロメタンのような不活
性溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて酸性条件下行なわ
れる。
Ｈ，ｔが水素であシそしてＲ１がアジドである式（２）
のトランス中間体はこのあとの記載例１５において記載
されたとおシにして、ナトリウムアジドを用いて、まえ
に定義したとおシの式（Ｖ）の中間体を反応させるとと
Ｋよシつくられる。
Ｒ，ｔが水素であシそしてＲ，がアジドである式（７）
のシス中間体はナトリウムアジドとの反応によシ、との
ア〉で定義したとおシの式（ＶＩ）の中間体からつくら
れることができる。
Ｒ−が水素以外である場合、式（ＩＯの中間体は第二ア
ミンを形成する従来の方法によシ、即ち、アルキル化ま
たは還元的アミノ化によｆｉＲ・１が水素である対応す
る中間体からつくられる。
式（Ｖ）の化合物は式（Ｖｌ） Ｉ （式中、クロロ置換基はＮＨＲｅ置換基に対してトラン
スである）の化合物を、このあとの記載例２において記
載されたとおシにして炭酸カリウムのような塩基と反応
させることによシあるいは（瓢とｂとが一緒になって一
結合である場合は）水素化ナトリウム／ＤＭＦ／４０℃
を用いて反応させることによシつくられることができる
。
式（Ｖｌ）の化合物は式（■） ロロカルパメートと反応させることによシっくられる。
他の適当な溶媒は四塩化炭素であシそして溶媒の選択は
Ｙ′および（または）ａおよびｂの種類によ〕影響され
ることが認識されよう。
式（■）の化合物は上記特許公報において記載され、（
ａとｂとが一緒になって一〇−結合を形成する場合）下
に示される反応方式方法によシっくられる： の化合物を、Ｒｃがｔ−ブチルオキシカルボニルである
場合は、このあとの記載例ＩＫ記載された方法と同様な
方法で、ｔ−ブチル−Ｎ、Ｎ−ジク（■） （ａ）　　還流；ア七）　ン：　Ｋｇ　ＣＯｓ　／ＫＩ
または場合に８に音波を用いての相移動触媒作用法：（
ｂ）１．２−ジクロロベンゼンまたはＮ、Ｎ−ジエチル
アニリン中での加熱。
ＲＣがｔ＝ニブチルオキシカルボニルある場合、Ｒ−が
水素であシそしてＲ１が水素である式（９）の中間体は
ｔ−ブチル−Ｎ、Ｎ−ジクロロカルバメートと反応させ
、次にこのあとの実施例４において記載されたとおシに
、エタノール性ジオキサン中で酢酸アンモニクム／亜鉛
粉末と反応場せることによｐ式（■）の中間体からつく
られるＯＲ・が水素であシそして式（１）の所望の化合
物中のＲ？がＣ！−６がアルコキシカルボニルである場
合、ｌｅはＲ１と同じであってよくそしてしたがって弐
〇の化合物の脱保護および次のアシル化は必要ない（こ
のあとの実施例１および４参照）ことが詔識されよう。
まえに述べたとお夛式（１）の化合物の成るものは、光
学的に活性な形で存在することができ、特にＥおよびＲ
１が結合している炭素原子はＲＩＩとＥとが一緒になっ
て一緒合を形成しない場合は不整であることが認識され
よう。各々の鏡像体（光学的対掌体）は従来の方法によ
シ分割されることができあるいはそれらは式（１００分
割された中間体からつくられることができる。
式（Ｉ）の化合物は実質的に純粋な製薬的に許容できる
形で単離ブれるのが好ましい。
式■、（Ｖ）および（ＶＩ）の中間体は新規であシそし
て本発明の一面な嵌わす。
まえに述べたとおシ、式（１）の化合物は血圧低下活性
および（または）気管支拡張活性を有することが見い出
された。したがってそれらは高血圧症の治療において有
用である。またそれらはまえに言及した他の病気の治療
において有力な用途があると信じられる。
したがって、本発明は式（１）の化合物またはその製薬
的に許容できる塩または製薬的に許容できる担体を含む
製薬組成物を提供する。特に本発明は有効量の式（１）
の化合物まだはその製薬的に許容できる塩および製薬的
に許容できる担体を含む抗高崩王症のまたは気管支拡張
の製薬組成物を提供する。
本組成物は好ましくは経口投与用に適合される。
しかしながらそれらは他の投与方式、例えば心臓欠陥を
患っている患者のためには非経口投与用に適合されてい
てもよい。投与の他の別の方式は舌下または経皮投与を
包含する。組成物は呼吸器管障害を治療のために、スプ
レーエーロゾルまたは吸入の他の従来的方法の形であっ
てよい。
本組成物は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、修剤、座薬、
再調整粉末、あるいは経口または無菌非経口溶液または
懸濁液のような液体調剤であってよい。
投与の一貫性を得るために本発明の組成物は単位投与量
の形にあるのが好ましい。
経口投与のための単位投与量提供形は錠剤およびカプセ
ルであってよくそして結合剤、例えばシロップ、アカシ
ア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリ
ビニルピロリドン；充てん剤、例えばラクトース、蔗糖
、とうもろこしでんぶん、燐酸カルシウム、ソルビトー
ルまたはグリシン；錠剤化用滑剤、例えばステアリン酸
マグネシウム；崩解剤、例えばでんぷん、ポリビニルピ
ロリドン、ナトリウムでんぷんグリコレートまたは微結
晶セルロース；またはラウリル硫酸ナトリウムのような
製薬的に許容できる湿潤剤、のような従来の賦形剤を含
んでよい。
固体経口組成物はブレンド、充てんまたは錠剤化の従来
的方法によシつくられることができる。
繰夛返えされたブレンド操作は多食の充てん剤を使用す
る組成物中にわたって活性試薬を分布させるために使用
されてもよい。そのような操作はもちろん当業界におい
ての慣用されている。錠剤は、特に腸で溶解される被板
を用いて、通常の製薬上の慣習において周知の方法に従
って被覆されてもよい。
経口液体調剤は例えは、乳濁液、シロップまたはエリキ
シル剤の形にあってよく、するいは使用前に水または他
の適当な使薬を用いて再調製するための乾燥製品として
提供されてもよい。そのような液体調剤は懸濁剤、例え
ばソルビトール、シロップ、メチルセルローズ、ゼラチ
ン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添加食
用脂肪；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソル
ビタン、またはアカシア；非水性使薬（これは食用油を
含んでよい）、例えばアーそンド油、分留やし油、グリ
セリンのエステルのような油状エステル、プロピレング
リコールまたはエチルアルコール；保存料、例えばｐ−
ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香
酸プロピルまたはソルビン酸；そして所望ならば従来の
香味剤または着色剤、のような従来の添加剤を含んでよ
い。
非経口投与のために、液体単位投与量形態は本化合物お
よび無菌便薬を用いてつくられることが出来、そして使
用される濃度に依存して使薬中に懸濁させてもよいしま
たは溶解させてもよい。溶液をつくるには、本化合物を
注射用水に溶解し、ろ過無菌化し、その後適当な小びん
またはアンプルに充てんしそして封じることができる。
局所麻酔剤、保存料および緩衝剤のような助剤は使薬に
溶解されることができるのが有利である。安定性る高め
るために本組成物は小びんに充てん後凍結されそして水
が真空化除去されるととができる。
非経口懸濁液は、本組成物が溶解されるかわシに使集中
に懸濁されそして無菌化がろ過によシ達成されることが
出来ない以外は、実質的に同じ方法でつくられる。本化
合物は無菌使集中に懸濁される前にエチレンオキシドに
さらすことによシ無菌化されることができる。有利には
界面活性剤または湿潤剤は本化合物の均一な分布を容易
にするために本組成物中に含有される。
本組成物は、投与の方法に依存して０．１〜９９重量−
１好ましくは１０〜６０重量−の活性物質を含有するこ
とができる。
本発明はさらに式（１）の化合物またはその製薬的に許
容できる塩の抗−高血圧症的にまた気管支拡張的に有効
な量を病気の哺乳動物に投与することを特徴とする、ヒ
トを含む哺乳動物における高血圧症または呼吸器管障害
の予防または治療の方法を提供する◎ 有効量は本発明の化合物の相対的効能、治療される病気
の重障度および患者の体重によって左右されるだろう。
しかしながら本発明の組成物は単位投与量形は本発明の
化合物を０．０５〜５００１１Ｆ％さらに普通には０．
１〜５０　”Ｐ　ｓ例えば０．５．１．２．５．１０．
１５または２ＯＮＩのような０．５〜２５岬を含有する
ことができるっそのような組成物は、毎日の投与量が体
重のＫｆアたｐｏ、ｏｉ〜２５ｍ１Ｐそしてさらに特定
的には０．１〜１０　Ｗ／Ｋｌであるようなやシ方で、
１日に１〜６回、さらに普通には１日に１〜４回投与さ
れることができる。
上記投与量の範囲で毒性作用は示されない。
本発明の化合物は他の抗高血圧剤、特ＫＡＣＥ阻止剤ま
たはβ−遮断剤と組み合わせてまたは利尿薬と組み合わ
せて投与これてもよい。
さらに本発明は、特に、高血圧症および（または）呼吸
器管障害の治療または予防において、活性治療物質とし
て使用するために式（１）の化合物またはその製薬的に
許容できる塩を提供する。
本発明はま−た高血圧症および（ｉたは）呼吸器管障害
の治療または予防において使用するための医薬の製造に
おいて式（Ｉ）の化合物またはその製薬的に許容できる
塩を使用することを提供する。
第１表、第２表訃よび第３表は製造された中間体を示し
そして第４表は製造された本発明の式（１）の化合物を
示す 次の記載例は中間体の製造に関しそして次の実施例は式
（１）の化合物の製造に関する。
記載例番号 Ｒ１１ Ｃ ｍＣ Ｃ０冨ｔＢｕ Ｃ０冨ｔＢｕ ０ｓｔＢｕ 第　　３　　表 ｊ（剪！皐艷！」Ｌ ＣＯ＊ＣＨ宜ｐｈ Ｈ Ｈ ｌｌ ｓＣ Ｈ Ｃ ５Ｃ ＣＯ鵞ｔＢｕ ＣＯ冨ｔＢｕ ｃｏ＊ｔｎｕ ＣＯ意ＣＨ＊Ｐ１１ ＃＋５閃閃閃閃閤閑閃閃閑閑閤閤閑頴閤閤閃ミ］００ｏ
ＯｏＯｏＯｏ口ＯｃｏＯＯＯＯＯＯＯ記載例１ （Ｄｌ） 乾燥トルエン（１０ｍ）中のｔ−ブチル−Ｎ。
Ｎ−ジクロロカルバメート（２，１９ｆ：Ｊ、　Ａ、　
Ｃ。
Ｓ、、９７．１１８０（１９７５）のＲ，Ｅ、　Ｗｈｉ
ｔｅおよびＰ、Ｋｏｖａｃｉｃの方法によ）つくられた
）の溶液を３５〜４０℃で乾燥トルエン（２０ｄ）中の
２゜２−ジメチル−６−シアノ−２，２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン（λｏｒ）の溶液に滴下して加えた。次にその溶
液を６時間４５〜５０℃でかきまぜ、０℃に冷却しセし
てメタ重亜硫酸ナトリウムの２０チ溶液（２０ｄ）を加
えた。混合物を１８時間はげしくかきまぜそして層を分
離させた。有機層を水、飽和重炭酸す）　ＩＪウム溶液
、塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
溶媒を真空除去し、そしてペンタン：酢酸エチル（９５
：５）を用いて残留物を粉砕すると無色の固体（２，１
？。
５８％）として表題の化合物を得た。
酢酸エチル：６０〜８０℃ガソリン（ｐｅｔｒｏｌ）か
ら再結晶化された試料は１６４〜１６６℃の融点を有し
た。
ＩＨｎ、　ｍ、　’ｒ　（ＣＤＣＩｓ）６１．３０　Ｃ
１１，３Ｈ）　；　１−４６（Ｉｓ、　９Ｉ（）　；１
．５３　（１，３Ｈ）　；４．１７　（ｔ、　Ｊ＝８゜
ｓａｗ、　Ｉ　Ｈ）　；　４．６３　（ｄ−Ｊ＝８Ｈｚ
、　Ｉ　Ｈ）　；　４．８８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）
；６．９２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）；７．４８（ｄｄ
、Ｊ＝９．２Ｈｚ、ＩＨ）；７．８２（ｄ、Ｊ＝２　）
（ｚ、　Ｉ　Ｈ）。
分析：　Ｃｘｖ　Ｈａｔ　Ｎｌ　Ｏｌ　ＣＩとして理論
値：Ｃ，６０，６２チ、Ｉ（，６，２８チ、Ｎ、８．３
２Ｌ％実測値：Ｃ，６０，７１％、Ｈ，６，４６％、　
Ｎ、　８．３３チ記載例２ エタノール（１００＋＋ｄ）および水（５−）中のトラ
ンス−６−シアノ−２，３．４−ジヒドロ−２゜２−ジ
メチル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
クロロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（ｘ、５７ｒ）および
炭酸カリウム（１，ＯＦ）の溶液を１８時間かきまぜた
。溶媒を真空除去しそして残留物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させそして真空
蒸発させると表題の化合物（１，３８Ｆ、９８１％、融
点１１６〜１１８℃を有する無色固体として）を得た。
’Ｈｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＣＤＣＩｓ）Ｊ　１．２５（
ｓ、　３Ｈ）　；１．４６（ｓｏ　９Ｈ）；１．６５（
！Ｉ、３Ｈ）；３．０５（ｄ、Ｊ−６Ｈｚ。
Ｌ　Ｈ）　；　３．５０　（ｄ−Ｊ−６Ｈｚ、　ＩＨ）
　；　６．８６　（ｄ−に９　Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）　ｐ　
７．４９　（ｄ　ｄ−Ｊ＝９ｅ　２Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）　
；７．６５（ｄ、Ｊ−２Ｈｚ、ＩＨ）。
記載例３ およびトリフルオロ酢酸（ｉ　８ｓ４ｔ）の溶液を８時
間θ℃でかきまぜた。溶媒を真空除去しぞしｊで残留物
を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗
浄し、次にＣＭｇ８０ａ上で）乾燥しそして蒸発させる
゛と固体として表題の化合物（１，Ｏｆ　）を得、これ
をさらに精製すること号しに用いた。
ＩＨｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＣＤＣＩｇ　）δ：ｉ、３０
（１，３Ｈ）；１．５０Ｃ８，３Ｈ）；３．１５（ｄ。
Ｊ−９□−＞　１：Ｈ）　；　４．４０　（ｂｒａ、　
３Ｈ）　；　４．６５　（ｄ。
乾燥ジクロロメタン（５０ｍｇ）中のトランス−６−シ
アノ−２，２．２−ジメチル−３，４−ジヒドｃｌ−３
−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オール（Ｅｌ）（２（１）この記載例の
化合物は記載例１の化合物と同様な方法で６−クロロ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ヘンゾビラ：ｙ　（Ｊ、
　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、　１９８３゜２６．１５８
２）からつくられて融点１４０〜１４７１℃を有する無
色固体として表題の化合物（Ｄ４）を得た。
ＩＨｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣＩｍ）６１．３０　（ｓ、　
　３Ｈ）、　　１．４５（ＩＩ、９Ｈ）、１．６２（！
Ｉ、３Ｈ）、４．１６（ｍ、ＩＨ）。
４．６８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、４．８７Ｃｄ、Ｊ
＝６Ｈｚ。
ＬＨ）、６．７８（４，Ｊ−９Ｈｚ、ＩＨ）、７．１８
（Ｊ＝９．２゜Ｈｚ、ＩＨ）、７．４５　（ｄ、Ｊ＝２
Ｈｚ、ＩＨ）。
記載例５ 記載例２の化合物と同様な方法でトランス−６−クロロ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−４−クロロ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン（Ｄ４　’）からこの記載例の化合物がつく
られて固体として表題の化合物（Ｄ５）を得、これをさ
らに精製することなしに用いた。
ＩＨｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＣＤＣＩｓ　）δ　１．２０
　（ｓ、　　３Ｈ）、　　１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．
６２（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ。
ＩＨ）、３．４４（ｄ、Ｊ−６Ｈｚ、ＩＨ）、６．７５
（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝９．
２Ｈｚ、ＩＨ）、７．３２（ｄ、Ｊ−２Ｈｚ、ＩＨ）。
記載例６ （Ｄ６） 実施例１の化合物と同様な方法で６−クロロ−３，４−
（（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アジリジノ）−２，
２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｄ５）からこ
の記載例の化合物がつくられて融点１３２〜１３３℃を
有する無色固体として表題の化合物（Ｄ６）を得た。
ｌ　Ｈｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＣＤＣＩｇ）６１．２５（
！ｌ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、
９Ｈ）、３．８３（ｍ、ＩＨ）、４．４８（ｄ、Ｊ−６
Ｈｚ、ＩＨ）、４．６６（ｍ、ＩＨ）、４．８０−５．
２０（ｂｒｓ、　ＩＨ）、　６．７４（ｄ、　Ｊ−９Ｈ
ｚ、　ＩＨ）。
７．１４（ｄｄ、　Ｊ−９，２Ｈｚ、　ＩＨ）、　７．
４６（ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ。
ＩＨ）。
記載例７ トランスー６−クロロー２．２−ジメチル−３゜記載例
３の化合物と同様な方法で トランス−゛６−クロＥ’ｌ−２，２−ジメチル−３゜
４−ジヒドロ−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール（Ｄ６）からこ
の記載例の化合物がつくられてゴム状物として表題の化
合物（Ｄ７）を得た。
ＩＨｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＣＤＣＩｇ　）　δ１．３２
　（ｓ、　３Ｈ）、　１．５５（ａ、３Ｈ）、３．２６
（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）、４．８２（ｄ。
Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．１０−６．００　（ｂｒ
ｓ、　３Ｈ）、　６−７２（ｄ、　Ｊｘ９Ｈｚ、　ＩＨ
）Ｉ　７．１３（ｄｄ、　Ｊ＝＊９．２Ｈｚ。
ＩＨ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＩＨ）。
記載例８ オーメチル−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ンからこの記載例の化合物がつくられて表題の化合物（
Ｄ８）を得、これを酢酸エチル２６０〜８０℃ガソリン
（ｐｅｔｒｏｌ）から再結晶化して融点２２６〜２２３
℃（分解）を有する無色針状結晶を得た。
ＩＨｎ、　ｍ、　ｒ＊　（ＣＤＣＩｇ　）δ１．３０　
（ｓ、　３Ｈ）、　１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．５４（
ｓ、３Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、　ＩＨ
）、　４．６７　（ｄ、　Ｊ＝ＦＨｚ、　ＩＨ）、　４
．９２（ｄ。
Ｊ−６Ｈｚ、ＩＨ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ
）、７．４６（ｄｄ、Ｊｘ９，２Ｈｚ、ｉｎ）、４．７
５（ｄ、Ｊ−２Ｈｚ。
ＩＨ）。
記載例９ 記載例１の化合物と同様な方法で６−ドリフル記載例２
の化合物と同様な方法で、トランス−６−）　Ｉ）フル
オロメチル−３，＋−ジヒドロ−２゜２−ジメチル−３
−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−りμロー２
Ｈ−１−ペンゾビツン（Ｄ８）からこの記載例の化合物
がつくられて固体として表題の化合物（Ｄ９）を得、こ
れをさらに精製することなしに使用した。
ＩＨｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＣＤＣＩｓ　）δ１．２５　
（ｓ、　３Ｈ）、　１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．６０（
ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ。
ＩＨ）、３．５０（ｄ、Ｊ−６Ｈｚ、ＩＨ）、６．８５
（ｄ、Ｊ−９Ｈｚ、ＩＨ）、、７．４０−７．６５（ｍ
、２Ｈ）。
記載例１０ ＩＨ）、３．８８（ｍ、ＩＨ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、ＩＨ）。
４．６５（ｍ、ＩＨ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、ＩＨ）、７．
２８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ。
ＩＲ）。
記載例１１ 記載例３の化合物と同様な方法でトランス−６−トリフ
ルオロメチル−２，２−ジメチル−３゜４−ジヒドｃｘ
−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）実施例１の化合物と
同様な方法で６−トリフルオロメチル−３，４−（（Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニル）アジリジノ）−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｄ９）からこの記載
例の化合物がつくられて融点１４７〜１４８℃を有する
無色微結晶として表題の化合物（Ｄｉ　Ｏ’）を得た。
ＩＨｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＣＤＣ１ｍ）８１．２７（１
，３Ｈ）、１．４４（ａ、　９Ｈ）、　１．４８（ｓ、
　３Ｈ）、　２．８０−３．３０（ｂｒｓ。
して表題の化合物（Ｄｉ　１　）を得、これをさらに精
製することなしに用いた。
ＩＨｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＣＤＣＩｓ　）δ　１，２０
（１，３Ｈ）、１．４８（ｓ、　３Ｈ）、　２．２０−
２．３０　（ｂｒｓ、　３Ｈ）、　２．８７　（ｄ。
Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ）、４．４０（ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ、
ＩＨ）。
６．８５（ｄ、Ｊ−９ＨＳ、ＩＨ）、７．４３（ｄｄ、
Ｊ＝９゜２Ｈｚ、ＩＨ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、
ＩＨ）。
記載例１２ ベンジル−Ｎ、Ｎ−ジクロロカルバメート（Ｄｉ２）０
℃でジクロロメタン（８０ｍｇ）中のペンジルカルバツ
ー）（９，６Ｆ）および次亜塩素酸カルシウム（１８，
３Ｆ）のかきまぜた懸濁液に塩酸（５４−１５Ｎ）を滴
下して加えた。混合物をかきまぜながら１時間にわたっ
て室温にあたためさせ、層を分離させ、そして有機層を
水で洗浄し、次Ｋ（ＶＩｇ８０ａ上で）乾燥させた。溶
媒を真空蒸発させるとゴム状物（１３，（１）　　とし
て表題の化合物（Ｄｉ　２　）を得、これをさらに精製
するととなしに使用した。
ＩＨｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＣＤＣＩｇ）δ　５．２４（
ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、５Ｈ）。
記載例１３ いて２．２−ジメチル−６−シアノ−２，２Ｈ−１−ベ
ンゾピランからこの記載例の化合物がつくられた。酢酸
エチル：６０〜８０℃ガソリン（ｐｅｔｒｏｌ）から再
結晶化すると融点１２５〜１２６℃を有する無色針状結
晶として表題の化合物（Ｄｌ　３　）を得た。
”ｌ（ｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＣＤＣＩＪ６１．３０（ａ
、３Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）、　４．２ｓ（ｍ、Ｉ
Ｈ）、４．８０−５．００（ｍ、ＩＨ）。
重なｌ）４．９０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ）、５．１８
（ｓ、２Ｈ）。
６．９０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）、７．３６（ｓ、５
Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、ＩＨ）、７．
８０（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ。
ＩＨ）。
記載例１４ 記載例１の化合物と同様な方法でしかしベンジル−Ｎ、
Ｎ−ジクロロカルバメート（Ｄｉ２）を用エタノール（
２０ｍｇ）および水（Ｏ，５ｔＮｔ）中のトランス−６
−シアノ−２，３．４−ジヒドロ−２゜２−ジメチル−
３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−クロロ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｄｘａ）（ｏ、ｓｒ）、重
炭酸カリウム（０，ｚｓｒ）および炭酸カリウム（ＳＯ
ｌｑ）の混合物を４日間はげしくかきまぜた。溶媒を真
空除去しそして残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出物
を（ＶＩｇＳＯ４上で）乾燥しそして真空蒸発させると
固体として表題の化合物（Ｄｉ４）（０，３５Ｆ）を得
、これをさらに精製することなしに用いた。
ＩＨｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＣＤＣＩｇ）６１．２５（８
，３Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ、ＩＨ）、３．６０（ｄ。
Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、６．８２
（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）、７．３０（ｓ、５Ｈ）、７
．４５−７．８０（ｍ、２Ｈ）。
記載例１５ ナトリウみアジド（０，７９Ｆ）を加えた。反応混合物
を５時間６０〜６５℃に加熱し、次に冷却しそして酢酸
エチルと水との間に分配した。有機層を水、塩水で洗浄
し、次Ｋ　（ＨｇＳＯ４上で）乾燥しそして真空蒸発さ
せると表題の化合物（Ｄｉ　５　）（ｚ、ｃ＋ｒ）を得
た。試料を酢酸エチル：６０〜８０℃ガソリン（ｐ・ｔ
ｒｏｌ）から再結晶化すると融点１６７〜１６８℃を有
した。
実施例１ （Ｄｉ５） 乾燥Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｏ−）中の６
−シアノ−２，３．４−（（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アジリジノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン（Ｄ２Ｈ３，３２ｆ）および塩化アンモニウム
（ｏ、５４ｙ）のかきまぜた混合物に（Ｅｌ） ジオキサン（２０ｍ）および水（２０ｍ）中の６−シア
ノ−２，３．４−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−
アジリジノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン（Ｄ２Ｈ０，５Ｆ）の溶液を希硫酸（ｄ　ｌ　１．
　Ｈｘ　Ｓｏｎ　）　（０，２５ｓｇ）で処理しそして
その溶液を１８時間室温でかきまぜた。溶媒を真空蒸発
させそして残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。
有機抽出物を（ＶＩｇＳＯａ上で）乾燥させそして蒸発
させると固体を得、これを６０〜８０℃ガソリン（ｐｅ
ｔｒｏｌ）：酢酸エチルから再結晶化すると融点１５０
〜１５２℃を有する微結晶（ｏ、２ｒ）を得た。
”Ｈｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＣＤＣＩｇ）δ：１．２５（
ｓ、３Ｈ）：１．４２（ｓ、９Ｈ）；１．４６（ｓ。
３Ｈ）　；　３．５０　（ｂｒ４０旦）　；　３．８５
　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）　：４．５２（ｄ、Ｊ＝９．ＩＨ）
；４．７０（ｄ、Ｎ旦）；６．８７　（ｄ、　　Ｊ＝９
．　　ＩＨ）　；７．４６　（ｄｄ、　　Ｊ＝９．２゜
ＩＨ）；７．８２（ｄ、Ｊ＝２．ＩＨ）。
Ｃ１γＨｔｘＮ鵞０４として 理論値：Ｃ，６４，１３、Ｈ，６，９７、Ｎ、８．８０
チ実測値：　Ｃ，６４，３０、Ｈ，７，１４、Ｎ、８．
７９チ実施例２ （Ｅ２） ０℃でジクロロメタン（３０Ｉｌｌ１ｇ）中のトランス
−６−シアノ−２，２．２−ジメチル−３，４−ジヒド
ロ−３−アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール
（Ｄ３）（１，Ｏｆ）およびトリエチルアミン（１１１
Ｉｔ）の溶液に５−クロロバレリルクロライド（０，７
・Ｘｔ）を加えた。その溶液を２４時間室温でかきまぜ
、次に水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した
。合併した有機層を希塩酸、水および塩水で洗浄しそし
て（ＶＩｇＳＯ４上で）乾燥させた。溶媒を真空除去す
ると粗製アミド（１，２ｒ）を得、これを乾燥テトラヒ
ドロフラン（１００＋ｄ）中に溶解しそして水素化ナト
リウム（ｏ、ｘｔ６ｒ：油中８０９ｇ分散液）を加えた
。溶液を６日間室温でかきまぜ、次に水を加え、そして
混合物を酢酸エチルで抽出した。合併した有機層を（Ｖ
ＩｇＳＯ４上で）乾燥しそして真空蒸発させた。残留物
を酢〜ｉエチルで溶離してシリカゲルカラムでクロマド
グ２フイにかけると表題の化合物（０，２Ｆ）を得、こ
れを酢酸エチル：ペンタンから再結晶化して２２２〜２
２５℃の融点を有する針状結晶を得た。
ＩＨｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＤＭＳＯ−ｃｌｇ　）δ：１
．３２　（ｍ、　　３Ｈ）　；　１．４２　（ｓ、３Ｈ
）　；　ｉ、ｓｏ　（ｍ。
４Ｈ）；２．４５　（ｍ、２Ｈ）；３．２８　（ｍ、２
Ｈ）；３．５０　（ｂｒｇ、　ＩＨ）、　　４．７８　
（ｄ、　　Ｊ＝８．　　ＩＨ）　；５．１０（ｄ、Ｊ＝
８．ＩＨ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝９．ＩＨ）。
７．４６（ｄｄ、Ｊ＝９．２．ＩＨ）；７．８５（ｄ、
Ｊ＝２、ＩＨ）。
実施例３ （Ｅ３） ０℃でジクロロメタン（４０ｄ＞中のトランス−６−シ
アノ−２，２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−
アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール（Ｄ３）
（０，５７ｓｒ）およびトリエチルアミン（１ｍｇ）の
溶液Ｖｃ４−フルオロベンゾイルクロライド（０，８３
５Ｆ）　　を加えた。反応混合物を室温で３日間かきま
ぜ、次に水を加えそして混合物を層分離した。有機層を
希塩酸、重炭酸す）ＩＪウム溶液、水および塩水で洗浄
しそして乾燥した。
溶媒を真空除去し残留物をメタノール（２０ｍ）に溶解
しそして水酸化ナトリウム溶液（１０チ、０、４−）を
加えた。溶液を１８時間室温でかきまぜ、次に水を加え
そして混合物を酢酸エチルで抽出した。合併した有機抽
出液を水で洗浄し、そしてＣＭＫＳＯａ上で）乾燥した
。溶媒を真空蒸発させると固体を得、これを酢酸エチル
：６０〜８０℃ガソリン（ｐｅｔｒｏｌ）から再結晶化
すると２１２〜２１５℃を有する無色微結晶（ｏ、２ｒ
）を得た。
ＩＨｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＣＤＣＩｍ）δ：１．３４　
（８，３Ｈ）　；１．５０　（１，’　３Ｈ）　；３．
３５（（ｂｒ４１Ｈ）；３．９０（ｂｒＢ、ＩＨ）：４
．４０（ｄ。
Ｊ冨９．　ＩＨ）　；４．７０　（ｄ、　Ｊ＝９．　Ｉ
Ｈ）　；６．９０（ｄ　、　Ｊ　り９　＊　Ｉ　Ｈ）　
；　７−１５　（ｍ　−２Ｈ）　；　７，５０（ｍ＝　
ｔＨ）　ｓ　７．９０　（ｍ、　３Ｈ）。
実施例４ トルエン（２０ｍ）中の６−シアノ−２，２．２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（１，Ｏｆ）およびＮ、
　Ｎ−ジクロロ−ｔ−ブチルウレタン（１，１Ｆ）の溶
液を５時間５０℃で加熱した。溶液を冷却しそして溶媒
を真空除去した。残留物を０℃のジオキサン（２０ｍｇ
）中に溶解し、水（２０ｍｇ）中の酢酸アンモニウム（
２，０８Ｆ）の溶液を加えそして亜鉛粉末（１，７６Ｆ
）を少しづつ加えた。混合物を室温で１８時間かきまぜ
、傾瀉し、水で希釈しそして酢酸エチルで抽出した。
有機抽出物を塩水で洗浄し、（ＶＩｇ８０ａ　　上で）
乾燥しそして真空蒸発きせた。残留物を酢酸エチル：ペ
ンタン（１：９）で溶離してシリカゲルカラム上でクロ
マトグラフィＫかけると固体（１，１７Ｆ、７２％）と
して表題の化合物を得、これを６０〜８０℃ガソリン（
ｐ＠ｔｒｏｌ）から再結晶化すると１４１〜１４２℃の
融点を有する針状結晶を得た。
ＩＨｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＣＤＣＩｇ　）６１．３２　
（１，３Ｈ）　；　１．３８（ｓｔ、３Ｈ）；１．４５
（ｓ、９Ｈ）；２．７０（ｄｄ、Ｊ−１５゜４、　ＩＨ
）；３．１３（ｄｄ、　Ｊ−１５，４，ＩＨ）：３．９
７（ｍ、　ＩＨ）　；４．５８　（ｄ、　Ｊ＝９．　Ｎ
Ｈ）　；６．８７　（ｄ、　Ｊ　−９、ＩＨ）　；　７
．４０　（ｍ、　　２Ｈ）。
ジクロロメタン（１０ｍ）中のｔ−ブチルイソシアネー
ト（ｏ、ｘ＋ｒ）の溶液を、０℃のジクロロメタン（３
０ｗｔ）中のトランス−６−シアツー２．２−ジメチル
−３，４−ジヒドロ−３−アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オール（Ｄ３）（０，３０：ｌ）のかきまぜ
た溶液に加えた。溶液を放置して室温にあたため、そし
てさらに１時間かきまぜた。沈でん物をろ過によシ集め
ると融点１１１２’　９〜１３２℃を有する無色固体と
し必要化合物（０，２Ｆ、４６％）を得た。
’Ｈｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＤＭＳＯ−ｄ・）δ：　１．
２７（１，３Ｈ）、　１．３２（１，９Ｈ）、１．４２
（１，３Ｈ）３．８８（ｒｎ、ＩＨ）、４．４０（明白
なｔ、　Ｊｚ９．　ＩＨ）、　５．８２（ｂｒ、　ａ、
　Ｎ旦）ｅ　ｓ、５ｓ（ａ。
Ｊ−６，０Ｉｉ）、　５．９５（ｄ、　Ｊ＝９．　ＮＨ
）、　７．０４　（ｄ、　Ｊ＝９．　ｌ亀７．７０（ｄ
ｄ、　Ｊ＝９．　２．　　ＩＨ）、　　７．８９（ｄ、
　　Ｊ−２，ＩＨ）。
実施例６ 実施例３の化合物と同様な方法でしかし３．４−ジフル
オロベンゾイルクロライドを用いてＤ３からこの実施例
の化合物がつくられた。酢酸エチル：６０〜８０℃ガソ
リン（ｐｅｔｒｏｌ）から再結晶化すると融点２２０〜
２２２℃を有する無色微結晶として表題の化合物（Ｅ６
）を得た。
分析：　ＣｓｅＨｘｓＮｍ　０３　Ｆｚとして理論値：
Ｃ，６３，６８、Ｈ，４，５０、Ｎ、７．８２チ実測値
：Ｃ，６３，６４、Ｈ，４，５３、Ｎ、７．７０チ実施
例７ 実施例５の化合物と同様な方法でしかしメチルイソシア
ネートを用いてＤ３からこの実施例の化合物がつくられ
て、２１７℃（分解）の融点を有する無色固体として表
題の化合物（Ｅ７）を得た。
”Ｈｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ１．２５
　（＊、　３）（）。
１．４７（！１，３旦）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、３．
３０−３．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、ＩＨ
）、４．４５（ｄ、Ｊ２９ＨＬＩＩ（）、　５．９０（
ｄ、　Ｊ雷８Ｈ１，ＩＨ）、　６．８５（ｄ、　Ｊ−９
Ｈｚ、ＩＨ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ−９，２Ｈｚ、ＩＨ
）、７．８２（ｄ、　Ｊ−２Ｈｚ、　ＩＨ）。
実施例８ 実施例３の化合物と同様な方法でしかしアセチルクロラ
イドを用いてこの実施例の化合物がつくられた。酢酸エ
チル８６０〜８０℃ガソリン（ｐｅｔｒｏｌ）から再結
晶化すると融点１７９〜１８１℃を有する無色固体とし
て表題の化合物（Ｅ８）を得たＯ 分析：　Ｃ＠ａ　Ｈｕ　Ｎ鵞Ｏｓとして理論値：　Ｃ，
６４，６０，Ｈ，６，２０、Ｎ、１０．７６％実測値：
　Ｃ，６４，６０、Ｈ，６，２４、Ｎ、１０−５４％実
施例９ （Ｅ９） ジクロロメタン（ｉ　０ｓｄ）中のクロロ蟻酸エチル（
０，６ｆ）をジクロロメタン（５０＋＋ｄ）およびトリ
エチルアミン（０，７７ｔｊ）中のピコリン酸（ｏ、ａ
ａｒ）の溶液に滴下して加えそして２時間室温で溶液を
かきまぜた。ジクロロメタン（ａＯ−）中ノドランス−
６−シアノ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３
−アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール（Ｄ３
）（ｘ、ｏｒ）の溶液を次に加え、そして反応混合物を
４８時間室温でかきまぜた。次に水を加え、層を分離し
そして有機層を水および塩水で洗浄し、次ＫＣＭｇＳＯ
ａ上で）乾燥しそして真空蒸発させた。残留物を酢酸エ
チル：べメタン（１：１）で粉砕しそして酢酸エテル：
メタノール：６０〜８０℃ガソリｙ　（ｐｅｔｒｏｌ）
から再結晶化すると融点２１６〜２１９℃を有する無色
固体として表題の化合物（Ｅ９）（３００ｖ）を得た。
ＩＨｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ　１．３
５（！ｌ、　３）（）。
１．４７（ｓ、３Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝９）（ｚ、
ＩＨ）。
４．９６（ｄｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、ＩＨ）、５．９０（
ｄ、Ｊ−，７Ｈｚ。
ＩＨ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）、７．７５
（ｍ、２Ｈ）。
７．９ｚ（ｍ、　１ｕ）、　８．１０−８．２０（ｍ、
　２）１）、　８．８０（ｍ、２Ｈ）。
実施例１０ 実施例３の化合物と同様な方法でしかしｔ−ブチルアセ
チルクロライドを用いてＤ３からこの実施例の化合物が
つくられた。酢酸エチル：６０〜８０℃ガソリン（ｐｅ
ｔｒｏｌ）から再結晶化すると融点１７４〜１７６℃を
有する無色固体として表題の化合物（ＥＩＯ）を得た。
分析：　Ｃｓ＊　Ｅｌ４　ＮｚＯｓとして理論値：Ｃ，
６８，３３、Ｈ，７，６５、Ｎ、８．８５％実測値：Ｃ
，６Ｂ、２３、Ｈ，７，６５、Ｎ、８．６８％実施例１
１ ９．２Ｈ１，ＩＨ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ｔｕ
）。
実施例１２ 実施例３の化合物と同様な方法でしかしシクロヘキサン
カルボニルクロライドを用いてＤ３からこの実施例の化
合物がつくられた。酢酸エチル：６０〜８０℃ガソリン
（ｐｅｔｒｏｌ）から再結晶化すると融点２０８〜２１
０℃を有する無色固体として表題の化合物（Ｅｌｌ）を
得た。
”Ｈｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＣＤＣＩｍ　）δ　１．１０
−１．４０（ｍ、４Ｈ）。
重なシ１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、
１．６０−１．８５（ｍ、６Ｈ）、２．１０（ｍ、ＩＨ
）、３．３０−３．７０（ｂｒｓ、　ＩＨ）、　４．２
１　（ｄｄ、　Ｊ！１０．８Ｈｚ、　ＩＨ）ｅ４．５Ｏ
−（ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．５３（ｄ、　
Ｊ−１０Ｈｚ。
ＩＨ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）、７．４７
（ｄｄ、Ｊ−実施例５の化合物と同様な方法でしかしシ
クロヘキシルイソシアネートを用いてＤ３からこの実施
例の化合物がつくられて融点・１８２〜１８３℃を有す
る無色固体として表題の化合物（Ｅｌ　２　）を得た。
分析：　Ｃ１ｇ　Ｈｚｓ　ＮＢ　ＯＢとして理論値：Ｃ
，６６，６５、Ｈ，７，０７、Ｎ、１２．２７チ夷測値
：Ｃ，６６゜４６、’Ｈ，７，４５、Ｎ、１２．３５％
実施例１３ 実施例３の化合物と同様な方法でしかしベンゾイルクロ
ライドを用いてＤ３からこの実施例の化合物がつくられ
た。酢酸エチル：６０〜８０℃ガソリン（ｐｅｔｒｏｌ
）から再結晶化すると融点１８３１８５℃を有する無色
板状結晶として表題の化合物（Ｅｌ３・）を得た。
ＩＨｎ、ｍ、ｒ、（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ　１．２５　（
ｓ、　　３Ｈ）。
１３８　（１，３Ｈ）、４．２７　（ｔ、Ｊｍ８Ｈｚ、
ＩＨ）、４．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、ＩＨ）、５
．７９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ。
ＩＨ）、６．９５（ｄ、Ｊｘ９Ｈｚ、ＩＨ）、７．４５
−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．８５−７．９５（ｍ、３
Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ−ｓａｚ、ＩＨ）。
実施例１４ 実施例５の化合物と同様な方法でしかしイソプロピルイ
ソシアネートを用いてＤ３からこの実施例の化合物がつ
くられた。メタノール：酢酸エチル：６０〜８０℃ガソ
リン　（ｐｅｔｒｏｌ）から再結晶化すると融点１９８
〜２００℃を有する無色固体として表題の化合物（Ｅｌ
４）を得た。
’Ｈ！１．　ｍ、　ｒ、　（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ１．
１２　（ｓ、　３Ｈ）。
Ｅｌ５（ｓｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．４
３（ｓ、３Ｈ）。
３．７７（ｍ、ＩＨ）、３゜９０（！！ｌ、ＩＨ）、４
．４３（ｒｎ、ＩＨ）。
５．８０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ）、５．８６（ｄ、Ｊ
−６Ｈｚ。
ＩＨ）、５．９７（ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ、ＩＨ）、７．０
２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝９
．２Ｈｚ、ＩＨ）、７．９０（ｄ、Ｊ−２Ｈｚ、ＩＨ）
。
実施例１５ 実施例５の化合物と同様な方法でしかしエチルイソシア
ネートを用いてＤ３からこの実施例の化合物がつくられ
た。酢酸エチル：６０〜８０℃ガソリンから再結晶化す
ると融点１７３〜１７５℃を有する無色固体として表題
の化合物（Ｅｌ　５　’）を得た。
実施例１６ 実施例５の化合物と同様な方法でしかしｎ−プロピルイ
ソシアネートを用いてＤ３からこの実施例の化合物がつ
くられた。メタノール：酢酸エチル２６０〜８０℃ガソ
リン（ｐｅｔｒｏｌ）から再結晶化すると融点１９０〜
１９２℃を有する無色固体として表題の化合物（Ｅｌ　
６　）を得た。
実施例１７ 実施例５の化合物と同様な方法でトランス−６−クロロ
−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−アミノ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール（Ｄ７）からこの
実施例の化合物がつくられた。
酢酸エチル：６０〜８０℃ガソリｙ　（ｐｅｔｒｏｌ）
から再結晶化すると融点１９０〜１９３℃を有する無色
の結晶として表題の化合物（Ｅｌ　７　）を得た。
実施例１８ ジプロクメタン（３０ｍ）中のトランス−６−シアノ−
２，２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−アミノ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール（Ｄ３）（５０
０１１９）、トリエチルアミン（ｔｓｇ）およびＮ。
Ｎ−ジメチルカルバミルクロライド（２４７ｗｑ）の溶
液を４２日間室温でかきまぜた。希塩酸（５〇−１２Ｎ
）を次に加えそして層分離させた。有機層を重炭酸ナト
リウム溶液および塩水で洗浄し、次ＩＣ″（ＮｈｓＢｏ
ａ上で）乾燥きせそして真空蒸発させた。残留物をクロ
マトグラフィ＜　Ｓｔゲル、溶離剤”　Ｂ　ｔ　ＯＡ　
ｅ　：ベンタン）にかけると粗製生成物を得、これを酢
酸エチル：メタノールから再結晶化すると２１０〜２１
２℃の融点を有する無色板状結晶（２００岬）を得た。
分析：　Ｃ１ｌ　ＩＩＩＨＮ＠　Ｏｓとして理論値：Ｃ
，６２，２８、Ｈ，６，５７、Ｎ、１４．５３５６実測
値：Ｃ，６２，３５、Ｈ，６，６３、Ｎ、１４．５０チ
４−ジヒドロ−３−（インクロビルチオウレイド）−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール（Ｅｌ９）実施例５
の化合物と同様な方法でしかしイソプロピルチオイソシ
アネートを用いてＤ３からこの実施例の化合物がつくら
れて１００〜１０２℃（分解）の融点を有する無色固体
として表題の化合物を得た。
ＩＨｎ０ｍ、　ｒ、　（ＣＤＣＩｓ　）δ１．２１（１
，３Ｈ）、１．２５（！ｌ、３Ｈ）、１．３５（１，３
Ｈ）、１．５１（１，３Ｈ）。
２．６０−３．３０　（ｂｒｓ、　ＩＢ）、　　４．２
０　（ｒｎ、　　ＩＨ）、　　４．６０（ｒｎ、ＩＨ）
、４．７７（ｄ、Ｊ−６Ｈ！、ＩＨ）、６．０４（ｂｒ
ｓ、　ＩＨ）、　　６．２５　（（ｂｒｇ、　ＩＨ）、
　　６．９０　（ｄ、　　Ｊ−９Ｈｚ、ＩＨ）、７．４
７（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、ＩＨ）。
７．７５（ｄ、Ｊ−２Ｈ！、ＩＨ）。
実施例２０ 工ｌたり 実施例５の化合物と同様な方法でトランス−６−トリフ
ルオロメチル−２，２−ジメチル−３゜４−ジヒドａ−
３−アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール（Ｄ
ｉ　１　）からこの実施例の化合物がつくられた。酢酸
エチル＝６０〜８０．Ｃガソリン（ｐｅｔｒｏｌ）から
再結晶化すると融点１９３〜１９５℃（分解）を有する
無色微結晶として表題の化合物（Ｅ２０）を得た。
実施例２１ 実施例３の化合物と同様な方法でしかしトリメチルアセ
チルクロライドを用いてＤ３からこの実施例の化合物が
つくられた。酢酸エチル２６０〜８０℃ガソリン（ｐｅ
ｔｒｏｌ）から再結晶化すると融点１８６〜１８８℃を
有する無色の固体として表題の化合物（Ｋ２１）を得た
。
ＩＨｎ、　ｒｎ、ｒ、　（ＣＤＣＩｍ　）δ１−１６（
Ｉ、　９Ｈ）、　１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ
、３Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ−９，８Ｈｚ、　ＩＨ）
、　４．５０（ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．７
０（ｄ。
Ｊ−９Ｈｚ、　ＩＨ）、　６．８９（ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ
、　ＩＨ）、　７．’４８（ｄｄ、Ｊｗ９，２Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊｓ２Ｈｚ。
ＩＨ）。
実施例２２ 実施例３の化合物と同様な方法でしかしイソブチルクロ
ライドを用いてＤ３からこの実施例の化合物がつくられ
た。酢酸エチル：６０〜８０℃ガソリン（ｐ＠ｔｒｏｌ
）から再結晶化すると１７６〜１７８℃の融点を有する
無色固体として表題の化合物（１２２）を得た。
実施例２３ （Ｅ２３） 実施例１の化合物と同様な方法で６−シアツー３゜４−
（（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−アジリジノ）−
２，２−ジメチル−２Ｒ−１−ベンゾピラン（Ｄ１４）
から同様な方法でこの実施例の化合物がつくられた。酢
酸エチル２６０〜８０℃ガソリン（ｐ・ｔｒｏｔ）から
再結晶化すると１７４〜１７７℃の融点を有する無色固
体として表題の化合物（Ｅ２３）を得た。
実施例２４ 乾燥ジクロロメタン（３０ｍ）中の２．２−ジメチル−
３，４−ジヒド四−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ−６−シアノ−２，２Ｈ−ベンゾピラン（ｇ４）（
ｏ、ｓｒ）およびトリフルオロ酢酸（５−）の溶液を５
時間θ℃でかきまぜた。溶媒を真空除去し、残留物を酢
酸エチル中に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液、水および
塩水で洗浄しそして次に（ＶＩｇ８０４上で）乾燥した
。乾燥剤および溶媒を除去するとゴム状物（０，２４Ｆ
）を得、これを乾燥ジクロロメタン（３０ｍ）中に溶解
し、窒素雰囲気下０℃に冷却しそしてｔ−プチルイソシ
アネー）（ｏ、ｘｓｒ）を加えた。反応混合物を４８時
間室温でかきまぜ、溶媒を真空除去しそして残留物を５
０％酢酸エチル：ペンタンで溶離してシリカゲル上でク
ロマトグラフィＫかけると固体（０，１７Ｆ）として表
題の化合物（Ｅ２４）を得た。
’Ｈｎ、　ｍ、　ｒ、　（ＣＤＣＩｇ）δＬ２９（１，
９Ｈｚ））　１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｉ、３
Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ。
ｘＨ）、ｓ、ｘｚ（ａｄ、Ｊ−１５，４Ｈｚ、ＩＨ）、
４．１０−４．２０（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ−
９Ｈｚ、ＩＨ）、７．３０（ｓ、ＩＨ）、７．４０（ｍ
、２Ｈ）。
実施例２５ 乾燥メタノール（３０ｍｇ）中の６−シアツー３゜４−
（（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アジリジノ）−２，
２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｄ２Ｈ３００
岬、）のかきまぜた溶液に三弗化硼素のエーテル溶媒和
物（・ｔｈ＠ｒａｔ・）（０，１ｍ）を加えそしてこの
溶液を１８時間室温でかきまぜた。
溶媒を真空除去しそして残留物を３０チ酢酸エチル：ペ
ンタンで溶離してシリカゲルカラム上でクロマトグラフ
ィにかけて粗製生成物を得、これをペンタン：酢酸エチ
ル（９：１）で粉砕すると１２１〜１２３℃の融点を有
する無色固体（９０岬）として表題の化合物を得た。
実施例２６ （Ｅ２６） メタノール（４０ｍ）およびトリエチルアミン（ｘ−ｓ
ｓｇ）中のトランス−６−シアノ−２，３．５−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ−４−アジド−２Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｄ１
５）（２，３６Ｆ）のかきまぜた溶液にプロパン−１，
３−ジチオール（１，３８ｆ）を加えた。この反応混合
物ををろ過しそして溶媒を真空除去した。残留物をエー
テルに溶解しそして２Ｎ　ＨＣＩ（３Ｘ１００ｗｔ）　
　で抽出した。酢酸抽出液をＮａＯＨで塩基性にしそし
て酢酸エチル（２Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出
液を（ＶＩｌＩＳＯ４上で）乾燥しそして真空蒸発させ
ると１２３〜１２６℃の融点を有する固体として表題の
化合物（Ｅ２６　）を得た０ 薬理学的データ （１）、抗高血圧的活性 Ｅｕ１ｒｏｉｐ＊ａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｐｈａ
ｒｍａｅｏｌｏｇｙ。
３７．１７９（１９７６）において１．　Ｍ、　ＣＩｔ
ｘｔｏｎ　。
Ｍ、　Ｇ、　ｐａｒｆｒ＠ｙｍａｎ　％Ｒ，Ｈ，Ｐｏｙ
ｓ＊ｒ。
Ｒ，Ｌ、　Ｗｈｉｔｉｎｇによシ記載された尾打ち法の
変法によシ収縮期の適圧を記碌した。Ｗ＋ＷＢＰ記録計
モデル８００５を用いて脈搏を表示した。すべての測定
の前に、ねずみを加熱環境（３３，５±０．５℃）に置
き、抑制かとに移した。血圧の各々の測定は少なくとも
五つの読みの平均であった１８０−Ｈｆ以上の収縮期の
血圧を有する自然的高血圧ねずみ（１２〜１８週令）、
を高血圧症と考えた。
結果は下記のとおｐであった。
化合物　　　　投与量（ｑ／Ｋｑ　）　　自圧降下Ｓ来
Ｅ１　　　　　　　３．０　　　　　　　　　３０Ｅ３
　　　　　　　３．０　　　　　　　　　４２Ｅ５　　
　　　０．３　　　　　　　）４０Ｅ１４　　　　　　
０．３　　　　　　　　　２２Ｅ２１　　　　　　１．
０　　　　　　　　　３６牽投与後１〜４時間での最大
値 （２）、ＪいＬえｆｉ 頭を強打することによシ雄モルモツ）　（３００〜６０
０Ｆ）を気絶させそして頚動脈から出血させた。気管を
露出させ、結合紐締を切夛離しそして３７℃の酸素吹込
みクレプス（Ｋｒ＠ｂｓ）溶液に移した。次に長手方向
軸に沿って全体の気管をらせん状に切断することによシ
らせん（１気管あたシ２）をつくった。３７℃のクレプ
ス溶液で満たされて“いる１〇−器管浴中に絹糸を用い
て各々の標本ないれた。標本の休止張力を２ＰＫセツト
しそしてＵＰＩ（２オンス）およびリンゼイス（Ｌｉｎ
ｓ・ｉｇ）ぺん記録計に接続された変位変換器（Ｏｒｍ
ｅｄ　Ｌｔｄ）の手段によシ筋張力に訃ける変化を監視
した。すべての標本を６０分間かけて平衡化させた。こ
の平衡化期間中１５分間隔で上方に移すととＫよシ標本
を洗浄しそしてもし必要ならば、機械的ミクロマニピュ
レーターシステムを用いて休止張力を２２に再調節した
。
いったん定常の休止張力が得られたならば同時に標本に
試験化合物（１０″″−−２Ｘ１０″″ｉＭ）を投、与
しそして最後Ｋ　１０　”Ｍ　イソプレナリンの添加に
よシ最大弛緩に達成させた。試験化合物によシ誘発され
た張力における低下を１０−”Ｍインプレナリンの存在
下Ｋｎ発された全体的弛緩のパーセンテージとして表わ
した。適当な濃度−弛緩曲線をりくシそして効能（ＩＣ
ｓ・）Ｋついての値を得た。
実施例５の化合物は２．８ｐｍのＩＣ１・を与えた。
〔クレプス溶液の組成は塩化ナトリウム１１８．０７ミ
リモル、炭酸水素ナトリウム２　Ｌ　１９　ｚリモル、
塩化カリウム４．６８ミリモル、オルＦ燐酸カリウム１
．１８ミリモル、硫酸マグネシウム七水和物１．８ミリ
モル、塩化カルシウム２．５２ミリモル；ＰＨ約７．４
５である。〕

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ａとｂとは一緒になつて−Ｏ−結合または−結
    合あるいは（Ｒ＿２が水素の場合）ＣＨ＿２を形成し、 ＹはＮであってそしてＲ＿２１が水素であるかまたはＹ
    はＣ−Ｒ＿１であり、 Ｒ＿１およびＲ＿２のいずれか一つは水素であって他は
    ニトロ、シアノ、ハロ、ＣＦ＿３、Ｃ＿２Ｆ＿３、ホル
    ミル、アルドキシム、ＣＦ＿３Ｏ、ＮＯ＿２−ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−、ＮＣ−ＣＨ＝ＣＨ−、基Ｒ＿ｘＸ−（但しＲ＿ｘ
    はＣ＿１＿−＿６アルキル、アリールまたはヘテロアリ
    ールであり、そのアリールまたはヘテロアリールのいず
    れかは場合によつてＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿
    −＿４アルコキシ、ニトロ、ハロ、ＣＦ＿３およびシア
    ノの一つ、二つまたは三つにより置換されていてよくそ
    してＸはＣ＝Ｏ、Ｏ．Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ．ＣＨＯＨ、
    ＳＯ、ＳＯ＿２、Ｏ．ＳＯ、Ｏ．ＳＯ＿２、ＣＯＮＨ、
    Ｏ．ＣＯＮＨ、Ｏ．ＳＯ＿２ＮＨ、ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ、
    Ｃ＝ＮＨＯＨ、Ｃ＝ＮＮＨ＿２である）あるいは基Ｒ＿
    ｙＲ＿ｚＮＺ（但し、Ｒ＿ｙおよびＲ＿ｚは独立して水
    素またはＣ＿１＿−＿６アルキルでありそしてＺはＣ＝
    Ｏ、ＳＯまたはＳＯ＿２である）あるいは基（ＲｗＯ）
    ＿２Ｐ（Ｏ）Ｗ（但し、Ｒｗは水素またはＣ＿１＿−＿
    ６アルキルでありそしてＷはＯまたは一結合である）で
    あり、あるいは Ｒ＿１はＣ＿３＿−＿８シクロアルキル基、またはヒド
    ロキシである基により場合により置換されているＣ＿１
    ＿−＿６アルキル基、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ基、場
    合によつて一つまたは二つのＣ＿１＿−＿６アルキル基
    によつて置換されているアミノ、Ｃ＿１＿−＿７アルカ
    ノイルアミノ、Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキルオキシま
    たはＣ＿３＿−＿８シクロアルキルアミノであつてそし
    てＲ＿２は水素でありあるいは Ｒ＿１およびＲ＿２の一つはニトロ、シアノまたはＣ＿
    １＿−＿３アルキルカルボニルでありそして他はニトロ
    、シアノ、ハロ、Ｃ＿１＿−＿３アルキルカルボニル、
    メトキシあるいは場合によつて一つまたは二つのＣ＿１
    ＿−＿６アルキルによりまたはＣ＿２＿−＿７アルカノ
    イルにより置換されたアミノから選ばれた異なる基であ
    り、あるいは Ｒ＿１とＲ＿２とはそれらが結合している炭素原子と一
    緒になつて、２，１，３−オキサジアゾールを形成し、 Ｒ＿３およびＲ＿４のいずれか一つは水素またはＣ＿１
    ＿−＿４アルキルでありそして他はＣ＿１＿−＿４アル
    キルであり、あるいは Ｒ＿５は水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ＿１＿−＿６ア
    ルコキシまたはＣ＿１＿−＿７アシルオキシであつてそ
    してＥは水素であるかあるいは Ｒ＿５とＥとは一緒になつて−結合を形成し、Ｒ＿６は
    水素またはＣ＿１＿−＿８アルキルであつてそして Ｒ＿７は水素、Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキル、Ｃ＿２
    ＿−＿６アルケニル、場合によつてヒドロキシにより置
    換されたＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アル
    コキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシカルボニル、カルボ
    キシ、ハロゲンまたは場合によつて一つまたは二つのＣ
    ＿１＿−＿６アルキル基により置換されたアミノ、アリ
    ールまたはヘテロアリールであり、そのアリールまたは
    ヘテロアリールのいずれかは場合によつて、Ｃ＿１＿−
    ＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、ヒドロキシ
    、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ
    ＿１＿−＿１＿２カルボキシル性アシルから選ばれた一
    つまたはそれ以上の基または原子によつて置換されてお
    り、あるいは Ｒ＿７は場合によつて一つまたは二つのＣ＿１＿−＿６
    アルキル基によつて置換されたまたはＣ＿３＿−＿８シ
    クロアルキルによル置換されたアミノまたはアミノカル
    ボニル、あるいは基ＯＲ＿９（但しＲ＿９はＣ＿１＿−
    ＿６アルキルまたはＲ＿７について定義されたとおりに
    場合により置換されたベンジルである）であり、あるい
    は Ｒ＿６とＲ＿７とは一緒に結合して、場合により一つま
    たは二つのＣ＿１＿−＿６アルキル基により置換された
    そして場合によつては一つまたは（Ｃ＿４がポリメチレ
    ンの場合）二つの、Ｃ＝Ｃ二重結合を含有するＣ＿３＿
    −＿４ポリメチレンを形成しそしてＸは酸素または硫黄
    である〕 の化合物またはその製薬的に許容できる塩。
  2. （２）ＹがＣ−Ｒ＿１でありそしてａとｂとが一緒にな
    つて−Ｏ−結合である請求項（１）に記載の化合物。
  3. （３）Ｒ＿１がニトロ、シアノ、アセチル、ＣＦ＿３、
    Ｃ＿２Ｆ＿３またはＣ＿１＿−＿４アルキルでありそし
    てＲ＿２が水素である請求項（１）または（２）に記載
    の化合物。
  4. （４）Ｒ＿１がシアノである請求項（３）に記載の化合
    物。
  5. （５）Ｒ＿３およびＲ＿４が両方ともメチル基である請
    求項（１）〜（４）のいずれか１項に記載の化合物。
  6. （６）Ｒ＿５がヒドロキシであり、Ｅが水素でありそし
    てＲ＿６ＮＣＸＲ＿７部分がＲ＿５に対してトランスで
    ある請求項（１）〜（５）のいずれか１項に記載の化合
    物。
  7. （７）Ｒ＿６が水素でありそしてＲ＿７が場合により置
    換されたフェニル、分枝鎖Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ
    ＿１＿−＿６アルコキシ、ベンジルオキシまたは場合に
    より置換されたアミノである請求項（１）〜（６）のい
    ずれか１項に記載の化合物。
  8. （８）Ｒ＿７がｔ−ブチルアミノである請求項（７）に
    記載の化合物。
  9. （９）トランス−６−シアノ−２，２−ジメチル−３，
    ４−ジヒドロ−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
    −２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール、 トランス−６−シアノ−２，２−ジメチル−３，４−ジ
    ヒドロ−３−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−２Ｈ
    −１−ベンゾピラン−４−オール、トランス−６−シア
    ノ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−（４−
    フルオロベンゾイルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
    −４−オール、２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−
    ３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−シアノ−
    ２Ｈ−１−ベンゾピラン、 トランス−６−、シアノ−２，２−ジメチル−３，４−
    ジヒドロ−３−（ｔ−ブチルウレイド）−２Ｈ−１−ベ
    ンゾピラン−４−オール、 トランス−６−シアノ−２，２−ジメチル−３，４−ジ
    ヒドロ−３−（３，４−ジフルオロベンゾイルアミノ）
    −２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール トランス−６−シアノ−２，２−ジメチル−３，４−ジ
    ヒドロ−３−（メチルウレイド）−２Ｈ−１−ベンゾピ
    ラン−４−オール、 トランス−６−シアノ−２，２−ジメチル−３，４−ジ
    ヒドロ−３−アセチルアミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
    −４−オール、 トランス−６−シアノ−２，２−ジメチル−３，４−ジ
    ヒドロ−３−（２−ピリジンカルボニルアミノ）−２Ｈ
    −１−ベンゾピラン−４−オール、トランス−６−シア
    ノ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−（ｔ−
    ブチルアセチルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
    −オール、 トランス−６−シアノ−２，２−ジメチル−３，４−ジ
    ヒドロ−３−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−２
    Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール、トランス−６−シ
    アノ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−（シ
    クロヘキシルウレイド）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
    −オール、 トランス−６−シアノ−２，２−ジメチル−３，４−ジ
    ヒドロ−３−ベンゾイルアミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
    ン−４−オール、 トランス−６−シアノ−２，２−ジメチル−３，４−ジ
    ヒドロ−３−（イソプロピルウレイド）−２Ｈ−１−ベ
    ンゾピラン−４−オール、 トランス−６−シアノ−２，２−ジメチル−３，４−ジ
    ヒドロ−３−（エチルウレイド）−２Ｈ−１−ベンゾピ
    ラン−４−オール、 トランス−６−シアノ−２，２−ジメチル−３，４−ジ
    ヒドロ−３−（ｎ−プロピルウレイド）−２Ｈ−１−ベ
    ンゾピラン−４−オール、 トランス−６−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジ
    ヒドロ−３−（ｔ−ブチルウレイド）−２Ｈ−１−ベン
    ゾピラン−４−オール、 トランス−６−シアノ−２，２−ジメチル−３，４−ジ
    ヒドロ−３−（ジメチルアミノカルボニルアミノ）−２
    Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール、トランス−６−シ
    アノ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−（イ
    ソプロピルチオウレイド）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
    ４−オール、 トランス−６−トリフルオロメチル−２，２−ジメチル
    −３，４−ジヒドロ−３−（ｔ−ブチルウレイド）−２
    Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール、 トランス−６−シアノ−２，２−ジメチル−３，４−ジ
    ヒドロ−３−トリメチルアセチルアミノ−２Ｈ−１−ベ
    ンゾピラン−４−オール、 トランス−６−シアノ−２，２−ジメチル−３，４−ジ
    ヒドロ−３−イソブチリルアミノ−２Ｈ−１−ベンゾピ
    ラン−４−オール、 トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
    メチル−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２
    Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オール、２，２−ジメチル
    −３，４−ジヒドロ−３−（ｔ−ブチルウレイド）−６
    −シアノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、 トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
    メチル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−
    メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピランおよび トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
    メチル−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−
    アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、からなる群から選ば
    れた化合物。
  10. （１０）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｙ′はＹであるかまたはそれに転換できる基ま
    たは原子であり、Ｒ＿２′はＲ＿２であるかそれに転換
    できる基または原子であり、Ｒ＿５＾１はヒドロキシ、
    Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿７アシルオキ
    シまたはアジドであり、Ｒ＿６＾１は水素またはＣ＿１
    ＿−＿６アルキルでありそして（Ｒ＿５＾１がアジド以
    外の場合は）Ｒ＿６＾１ＮＨ基はＲ＿５＾１基に対して
    トランスである）の化合物を、 （ａ）式（III） Ｒ＿７＾１ＣＯＱ（III） （式中、Ｑは脱離性基でありそしてＲ＿７＾１は請求項
    （１）において定義したとおりのＲ＿７であるかあるい
    はＲ＿８に結合していないときはＲ＿７に転換できる基
    であるかあるいは（Ｒ＿６＾１が水素である場合は）Ｒ
    ＿７＾１は場合により一つまたは二つのＣ＿１＿−＿６
    アルキル基により置換されそして場合により一つまたは
    （Ｃ＿４がポリメチレンの場合は）二つのＣ＝Ｃ二重結
    合を含有し、末端的に脱離性基Ｌにより置換されたＣ＿
    ３＿−＿４ポリメチレンである基Ｒ＿１＿０である）の
    アシル化剤でアシル化しそしてその後、Ｒ＿７＾１がＲ
    ＿１＿０である場合は得られた化合物を環化するか、あ
    るいは （ｂ）（Ｒ＿７がＮＨＲ＿１＿１（但しＲ＿１＿１は水
    素またはＣ＿１＿−＿６アルキルである）である場合は
    ）式（IV） Ｘ＝Ｃ＝ＮＲ＿１＿１（IV） （式中、ＸおよびＲ＿１＿１はまえに定義したとおりで
    ある）の化合物でアシル化し、そして その後、所望に応じてまたは必要に応じて、Ｒ＿５＾１
    をＲ＿５に転換し、Ｙ′をＹに転換しそして（または）
    Ｒ＿２′をＲ＿２に転換し、場合により酸素である場合
    のＸを硫黄であるＸにチオ化しそして（または）Ｒ＿５
    ＾１がヒドロキシである化合物を脱水してＲ＿５および
    Ｅが−結合を形成する式（ I ）の化合物を形成しある
    いはＲ＿６ＮＣＸＲ＿７部分が、ヒドロキシである場合
    のＲ＿５に対してトランスである式（ I ）の化合物を
    対応するシス異性体に転換し、そして場合によ、その製
    薬的に許容できる塩を形成することを特徴とする、請求
    項（１）に記載の化合物の製造方法。
  11. （１１）式（II）、（Ｖ）または（VI）に記載の化合物
    ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、可変基は請求項（１０）に定義したとおりであ
    る）。
  12. （１２）トランス−６−シアノ−２，２−ジメチル−３
    ，４−ジヒドロ−３−アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
    −４−オール、 トランス−６−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジ
    ヒドロ−３−アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オ
    ール、 トランス−６−トリフルオロメチル−２，２−ジメチル
    −３，４−ジヒドロ−３−アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピ
    ラン−４−オール、 ６−シアノ−３，４−〔（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
    ）アジリジノ〕−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
    ピラン、 ６−クロロ−３，４−〔（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
    ）アジリジノ〕−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
    ピラン、 ６−トリフルオロメチル−３，４−〔（Ｎ−ｔ−ブトキ
    シカルボニル）アジリジノ〕−２，２−ジメチル−２Ｈ
    −１−ベンゾピラン、 ６−シアノ−３，４−〔（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
    ル）アジリジノ〕−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
    ゾピラン、 トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
    メチル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−
    クロロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、トランス−６−クロ
    ロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−（ｔ−
    ブトキシカルボニル）アミノ−４−クロロ−２Ｈ−１−
    ベンゾピラン、トランス−６−トリフルオロメチル−３
    ，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−（ｔ−ブトキ
    シカルボニル）アミノ−４−クロロ−２Ｈ−１−ベンゾ
    ピランおよび トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
    メチル−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４
    −クロロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、からなる群から選
    ばれた化合物。
  13. （１３）請求項（１）〜（９）のいずれか１項に記載の
    化合物および製薬的に許容できる担体を含む製薬組成物
    。
  14. （１４）活性な治療物質として使用するための請求項（
    １）〜（９）のいずれか１項に記載の化合物。
  15. （１５）高血圧症および（または）呼吸器管障害の治療
    において使用するための請求項（１）〜（９）のいずれ
    か１項に記載の化合物。
  16. （１６）高血圧症および（または）呼吸器管障害の治療
    において使用するための医薬の製造において請求項（１
    ）〜（９）のいずれか１項に記載の化合物の使用。
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