JPS6143166A - 新規なピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規化合物、それらの製法およびそれらを含有
する組成物に関する。

多檻のジヒドロピリジン類、たとえば米国特許第４３２
５．５０５号明細書に記載のものは製剤として有用であ
ると記載されておシ、いくつか、特にニアニジピンはこ
のために販売されてきた。

今や、本発明者等は薬理学的活性を有する新規種のピリ
ジン誘導体を見出した。

本発明によれば本発明者等は以下の式■■ （式中、Ｒ２およびＲ５は同一であるかまたは異なって
いることができ、各々は１〜６個の炭素原子を有するア
ルキルまたは５〜８個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルを示し、Ｒ７およびＲ８は同一であるかまたは異なっ
ていることができ、各々はハロゲンで随意に置換される
、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを示し、そして
Ｘ。

Ｙおよび２は同一であるかまたは異なっていることがで
き、各々は水素、ハロゲン、ニトロま友は随意にハロゲ
ンで置換される１〜６個の炭素原子を有するアルキルで
あるかあるいは２が前述の定義を有しそしてＸおよびＹ
はそれらが′結合している炭素原子と一緒になってベン
ゼン環以外の５〜８個の炭素原子を有する炭１ｇ環式嬢
を形成するものとする。友だしＲ２、Ｒ４、Ｒ７および
Ｒ８がすべてメチルであシそしてＸおよび２が水素であ
る場合またｑｎ２およびＲ５が共にエチルであＦ）ｓＲ
ｙおよびＲ８が共にメチルであシそしてＸおよび２が水
素である場合にはＹはメチル以外の基を示す）の化合物
を提供する。

また本発明によれば本発明者等は製剤として使用するた
めの式■の化合物を提供する。

さらに本発明によれば本発明者等は ａ）式璽 ｘｚｏ＝ｃｘｏＨｏ　　　　　　　　　　１の化合物を
弐■ Ｒ２００００Ｈ＝０（Ｒ７）！Ｉｋｉ２　　　　　　ｊ
［の化合物と反応させるかあるいは式■の化合物および
式■ Ｒ５０００ＣＨ２００Ｒ６Ｎ （上記式中、Ｙ％Ｚ％Ｘ％Ｒ２、Ｒ，、Ｒ，およびＲ８
は前述の定義を有する）の化合物と反応させること、 ｂ）式Ｖ ＹＺＯ；Ｃ！Ｘ−０）［＝Ｏ（ＣＯＯＲ４）ＯＯＲ８Ｖ
（式中、Ｙ％２％Ｘ％Ｒ５およびＲ８は前述の定義を有
する）の化合物を弐■の化合物と反応させることあるい
は ０）式Ｉの化合物の光学異性体混合物を分割することに
よシ式ｌの化合物の光学異性体を製造するとと− からなる式１の化合物の製法をも提供する。

ａ）法の反応は式の１、ＩＩＩおよび■の各化合物をた
とえば低級アルカノールまたはジメチルホルムアミドの
ような適当な溶媒の存在下または不存在下において九と
えは約２０″〜１４０Ｃのような高められた温度に付す
ことによシ実施されうる。あるいはまた、式■の化合物
を２モルの弐■の化合物と反応させて対称化合物を製造
することもできる。

ｂ）法はａ）法と同様の条件下で実施されうる。

Ｃ）法はそれ自体既知の常套手段を使用して実施されう
る。

前記各方法の出発Ｗ寅は既知であるか、あるいは具体的
に知られていない場合にはそれらは実施例に記載の方法
によシ製造されうるかあるいはそれ自体既知であるかま
たは英施例に記載のと類似である１つまたはそれ以上の
製造工程を使用し″Ｃ既知化合物から製造されうる。

式Ｉの化合物およびそれのための中間体はたとえば精品
化またはクロマトグラフィーのような常套法を使用して
それらの反応混合物から単離されうる。

式１の化合物は動物において朶理字的性質を示すために
有用である。さらに詳しく云えばそれらは血圧、筋力（
ｉｎｏｔｒｏｐｙ）および心博数の低ドをもたらすこと
になる鹿管および心臓の筋肉中へのカルシウムの侵入を
遮断する。それらは以下の系において活性である。

ａ）収縮したａ菅平滑筋の弛緩。Ｖａｎ　Ｂｒθｅｍａ
ｎ氏％Ａａｒｏｎｓｏｎ氏、　Ｌｏｕｔｚｅｎｈｉｓｅ
ｒ氏およびＭｅｉｓｈｅｒ１氏による「チェストＪ　（
Ｏｈｅ、ｓｔ）＋７８ｓ補遺、１５７〜１６５．１９８
０を参照されたい。

ｂ）隔離された心房の筋力および心博数の減退。

Ｈｅｎｒｙ　氏による［エクセルブタ・メト・インド・
コングル・セルＪ　（ｌｘｃｅｒｐｔａ　Ｍｅｄ、Ｉｎ
’ｅ　ａ　ＯＯｎｇｒ　＠Ｓｅｒ、　）　、　４７４．
１４〜２３（１９７９）を参照されたい。

Ｃ）麻酔した犬における血圧の減少および心臓の排出量
の増加。平用氏、伊藤氏等による「アルツナイム−フォ
ルシュＪ　（Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ）　。

２２．３４４〜３４９　、　（１９７２）を参照された
い。

ｄ）静脈内および経口の経路で投与される場合の意識の
ある犬の血圧減少　Ｎｅｗｍａｎ氏、Ｂ１θｈｏｐ氏等
による「ジエー・ファーム・エクスプ・セルＪ　（Ｊ、
Ｐｈａｒｍ、Ｆ！ｘｐ、Ｔｈａｒ、）、２０１，７２３
〜７３０．（１９７７）を参照されたい。

すなわちこれらの化合物は腎血管高血圧症、悪性高血圧
症または本能性高血圧症（高血圧性突発事故を含む）、
肺注高血圧症、血管痙牽アンギナ、慢性安定性アンギナ
およびうつ崩性心不全症の治療用に提示されている。そ
の他として娘腎不全、心臓不整脈、肥大性心筋症、脳血
管性病（脳の出血、虚血および血管痙撃、片頭痛、高度
病および難聴を含む）、末梢血管病（レイノー症候詳、
間欠ｔ！Ｅ収行症および招頭潰膓化を含む）の治療、た
とえば心肺バイパスのような外科手術中の心臓麻痺剤と
しての用途および心筋梗烏および虚崩に対する保題そし
て治療のためにこれらの化合物は示される。

また、これらの化合物は他のｌＡ胞および組織中へのカ
ルシウム侵入を阻害する仁とができるために崩栓症、ア
テローム性動脈硬化症、呼吸系疾患（喘息および気管支
炎を含む）、緑内障、アルドステロン症、子宮運動充進
症の治療にそして食道痙暖および骨格筋痙竣の軽減のた
めにも示される。

前記用途のためにその投与量は使用する化合物、投与経
路および所望効果によって左右されるであろうが、しか
し一般には１目轟友）体重Ｉｋｐｌ／Ｃ）１！α１〜１
０ｑである。成人男子の場合指摘される１日当九ルの全
投与量は約５〜５ｏｏｑ、好ましくは５〜２００ｑそし
てさらに好ましくは５〜１００りであシ、それ／Ｉｉ１
日に好ましくは１回で投与してもよいしあるいは約１〜
２００　ｘｇ好ましくは２〜２５ｍｇの分割した投与量
で１日当たシ２〜４回にわたって投与してもよい。

式１の化合物は類似構造の既知化合物よシもよル大きな
効力（たとえば低血圧性作用および直接的な心博数への
ネガティブな作用（ｄｉｒｅｃｔｎｅｇａｔｉｖｅ　ｃ
ｈｒｏｎｏｔｒｏｐｉｃ　ｅｆｆｅｃｔ））を有するこ
と、よシ低レベルの反射性心頻搏症をもたらすこと、よ
シ選択的であること（たとえば心筋対血管平滑筋につい
て）、心臓収縮性の低下がよ多少ないこと、よシ長く作
用していること、よ多容易に吸収されるかまたは代謝さ
れにくいということ、よル容易に処方されること、望ま
しくない副作用がよ多少ないこと、よシ安定であること
ｉ九は他のより有利な性質を′４＃することにおいて有
利である。

本発明化合物は多種の経路で投与されそして全身系ま九
は局所系で作用しうる。すなわちこれらの化合物は経口
または鼻からの吸入によって肺、口腔に投与され、たと
えば静脈内、筋肉内、腹腔内への注射によ）あるいは外
科移殖によって食道に、直腸にそして皮膚、目または身
体の他の利用できる表面へ局所的に投与されうる。

氷見＃４によればＲ２およびＲ３はメチル、エチル、１
−メチルエチル、シクロブチルおよびシクロペンチルか
ら選択されるのが好ましい。Ｒ２が１−メチルエチル、
シクロブチルま九はシクロペンチルでありそしてＲ３が
メチルであるのが特に好ましい。Ｒ７およびＲ８はメチ
ルおよびモノフルオロメチルから選択されるのが好まし
く、特にＲ７がメチルであシそしてＲ８がモノフルオロ
メチルであるのが好ましい。２はフルオロ、クロロ、ブ
ロモ、−ＣＰ、、−Ｎｏ２ｔたけメチルであることがで
き、Ｘはフルオロ、クロロ、メチルまたは水素であるこ
とができ、Ｙは−ＣＦ５．　フルオｐ、クロν、メチル
ｓ　−ＮＯ２２ｆｔは水素であることができるかあるい
はＸおよびＹは一緒罠なって−（ＣＨ２）ｎ−鎖（ここ
でｎは３または４である）を形成してもよい。

ＸおよびＹが、それらが結合している炭素原子と一緒に
なって炭素環式環を形成する場合その環は橋かけ環たと
えば式 （式中、２は前述の定義を有し、Ａは一〇Ｈ２−または
一〇Ｈ２０Ｈ２−である）の環であることができる。

また、本発明にしたがって本発明者等は好適には８０重
重量板下、よシ好適には５０重重量板下、たとえば１〜
２０重量係の式■の化合物を製薬的に許容しうる補助剤
、希釈剤または担体との混合物で含有する製薬組成物を
も提供する。

すなわち、この化合物は錠剤、カプセル、糖衣錠、生薬
、懸濁液、溶液、注射、移殖、たとえばゲル、クリーム
、軟膏、エアロゾルまたはポリマー系のような局所（た
とえば経皮性）剤あるいはたとえばエアロゾルまたは粉
剤のような吸入形態として用いることができる。

本発明によれば食道にとシ入れられそして内容物が胃腸
路中に放出されるように意図されている組成物が好まし
い。すなわち本発明者等はたとえば直接圧搾によシ調製
されうる錠剤を好ましいと考える。かかる方法ではこの
活性成分は潤滑剤（たとえばステアリン酸またはステア
リン酸マグネシウム）、流動助剤（たとえばメルクまた
はコロイド性二酸化珪素）および膨化剤（たとえば澱粉
、置換ナトリウムカルボキシメチルセルロース、交叉結
合されたナトリウムカルボキシメチルセルロース、カル
ボキシメチル澱粉および交叉結合されたポリビニルピロ
リドン）と−緒に１徨またはそれ以上の調製形態の澱粉
、シん酸カルシウム、！Ｓ（たとえばラクトース）、微
結晶性セルロースおよび／または他の直接的に圧搾しう
る補助剤と混合される。

ついで錠剤は直接圧挿によｐ生成されそして糖被覆され
うるかまたはたとえはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースでフィルム被覆されうる。

あるいはまた、活性成分は錠剤にする前に顆粒化されう
る。かかる場合忙は活性成分を１種またはそれ以上の澱
粉、シん酸カルシウム、糖（たとえばラクトース）、微
結晶性セルロースまたは他の適当な補助剤と混合しつい
でたとえば澱粉、前もってゲル化した澱粉、ポリビニル
ピロリドン、ゼラチン、調製ゼラチンまたはセルロース
誘導体（たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース
）のよう主結合剤で顆粒化する。ついでこれを乾燥し、
篩にかけそして前述のような祠滑剤、流動助剤および膨
化剤と混合する。ついで錠剤がこれら顆粒の圧搾により
生成されそして糖被榎されうるかまたは九とえばヒドロ
キシプロピルメチルセルロースでフィルム被覆されうる
。

さらに別の方法として、錠剤調製の際の中間体として前
述されているへよすな粉末、ブレンドまたは顆粒を適当
な、たとえばゼラチン、カプセル中に充填してもよい。

活性成分の生体への摂取性を向上させるためにまたは摂
取性の変動なすくなくするためにこの化合物は以下のよ
うに処理されうる。

ａ）たとえばポリエチレングリコール、ゲルケイア（Ｇ
ｓｌｕａａｉｒｅ）　、落花生油、（水素化し九）植物
注油または密ろうのような適当な溶媒中に溶解しついで
その溶液をゼラチンカプセル中に充填する。

ｂ）他の補助剤と混合する前に噴霧乾燥形態または凍結
乾燥形態として調製する。

Ｃ）他の補助剤と混合する前に、大きな表面積を有する
粉末す調製するために粉砕しそして／または微粉化する
。

ｄ）溶液に調製しついでたとえばコロイド状二酸化珪素
のような大きな表面積を有する不活性補助剤上に分配す
る。浴媒は蒸発し、さらに補助剤を加える。

ｅ）他の補助剤と混合する前にシクロデキストリンとの
錯体に生成する＝またとの錯体は光安定性の増大に役立
つ。あるいは ｆ）さらに別の補助剤と混合する前にたとえばポリビニ
ルピロリドン、ポリエチレングリコール、調製セルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロー！、尿素または
糖を用いて固溶体にするかまたは共沈させる。

これらの化合物は、それらの通常の形態またはたとえば
上記のような調製形態のいずれにせよコントロールされ
た徐放性形態でＡ製されうる。すなわちこの化合物はた
とえばエチルセルロース、ヒドロヤシゾロピルメチルセ
ルロースまたはアクリレート／メタクリレート１合体か
ら生成される重合体マトリックス中に分散またはき有さ
れうる。あるいはまた、この化合物はたとえばシェラツ
ク、エチルセルロースまたはアクリレート／メタクリレ
ート重合体のような半透膜で囲まれている錠剤またはビ
ーズとして調製されうる。

本発明化合物はたとえば利尿剤、β−遮断抗体、降圧剤
または変力剤のような他の製薬的に活性な化合物と組合
わせて投与されうる。他の製薬的に活性な化合物の投与
量はその化合物が独立して投与される際に慣例的に使用
される量であることができるが、しかし幾分か少ない方
が好ましい。これらの組合わせを説明すると、１８尚た
シ九とえけ５〜１００哩ｇの範囲で有効な本発明化合物
は１日当友シたとえば１〜２００■の量において以下に
指摘されるような１日当た）の投与量範囲の以下のβ−
遮断抗体、降圧剤および利尿剤と結合されうる。

ヒト筒クロロチアジド（１５〜２００ｊ１ｇ）、クロμ
チアジド（１２５〜２０００ｑ）、エタクリン酸（１５
〜１００■）％アミロ２イド（５〜２０ダ）、７０セミ
ド（５〜ａｏｑ）、プロパノロール（２０〜４８０真ｙ
）、チモロール（５〜５０哩）もカプトプリル（１０〜
５００ダ）、メチルドーノｅ（６５〜２ｏｏｏｍｐ）ま
たはジゴキシン（α１〜０５■）。さらにヒドロクロロ
チアジド（１５〜２０　ｏｑ）およびアミロライド（５
〜２０ｑ）および本発明化合物（５〜２００”ｆ）、そ
してヒドロクロロチアジド（１５〜２００叩）およびチ
モロール（５〜２００哩）および本発明化合物（３〜ｚ
ｏｏｑ）の３ｍの楽剤組合わせも提供される。上記投与
量範囲は分割される１日当たシの投与量４１−可能にす
るに必要な単位基礎にに基づいて祠祭されうる。またこ
の投与量は病気の程度、患者の体重および当業者ならば
ｉ！１ｌｉｌｉＩｔするであろう他の要因によって変化
しうる。

ある棟の式Ｉの化合物線不斉構造であって、光学異性を
示す。かかる化合物紘前記Ｃ）法の光学異性体分割法を
使用してそれらの光学異性体に分割されうるかあるいは
それ自体既知の常套手段を使用して立体特異性合成によ
シ製造されうる。

したがって本発明はそれらの個々の光学異性体および個
々の異性体のラセき混合物または他の混合物としての化
合物を提供する。

本発明化合物のある種のものはたとえば水和物またはア
ルコレートのような溶媒和物を生成することができそし
である種のものは光感受性であシ、シたがってそれらは
適当な波長の光の劣化量を受けないような方法で製造さ
れ、操作され、貯蔵されかつ調製されるべきである。

以下に本発明を実施例によシ説明する力よ、本発明はそ
れらに＠定されるものではな（１゜実施例中、温度は摂
氏の度である。

実施例　１ ３−メチル５−（１−メチルエチル）４−（２−クロロ
−１−シクロヘキセニル）−２−（：ｙルオロメチル）
−Ｌ４−ジヒドロ−６−メチル−ｓ、ｓ　−ピリジンジ
カルボキシレート乾燥した第３ブタノール（４０ｍｇ）
中の２−クロロ−１−シクロヘキセン−１−カルボキサ
ルデヒド（２，９ｆ％２０ミリモル）、メチル４−フル
オロ−３−オキソブタノエート（２，７ｔ、２０ミリモ
ル）および１−メチルエチル３−アミノ−２−ブテノニ
ー）　（２，８８Ｆ、２０ミリモル）を窒素下で攪拌し
なから３５＠で９６時間加熱した。溶媒を真空中で除去
し、生成する赤色油状物を溶離剤として石油エーテル（
６０〜ａｏ”）中の２０％酢酸エチルを使用するＨＰＬ
ＯＫよシ精製し九。純粋なフラクションを一緒にし、つ
いで蒸発乾固して、標記化合物（０，４８ｆ）をヘキサ
ンからの結晶化によシ得九、融点１１８〜１１９°。

実施例　２ ３−メチル５−（１−メチルエチル）４−（２−クロロ
−１−シクロペンテニル）−２−（フルオロメチル）−
Ｌ４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカル
ボキシレート乾燥した第６プタノール（４０ｍ）中の２
−クロロ−１−シクロペンテン−１−カルボキサルデヒ
ド（五１９，２＆７ミリモル）および１−メチルエチル
３−アミノ−２−ブテノエート（５，４ｆ、２３７ミリ
モル）を窒素下で攪拌しながら４５°で１５時間加熱し
た。溶媒を真空中で除去し、生成する赤色油状物を溶離
剤として石油エーテル（６０〜８０’）中の２０％酢酸
エチルを使用するＨＰＬＯによって精製した。純粋な２
ラクシヨンを一緒にし、蒸発乾固しそして標記化合物（
２，７５Ｆ）をシクロヘキサンからの結晶化によシ得た
。融点１３５〜１３５’。

実施例　６ ３−メチル５−（１−メチルエチル）４−（２−クロロ
−１−シクロヘキセニル）１．４−ｕヒト、ロー２．６
−シメチルー５＃５−ピリジンジカルボキシレート ２−夕日ロー１−シクロヘキセン−１−カルボキサルデ
ヒド（５，７６ｆｓ４０ミリモル）、メチル３−オキソ
ブタノエート（４，６４Ｆ、４０ミリモル）および１−
メチルエチル５−アミノ−２−ブテノエート（５，７２
ｒ％４０ミリモル）を攪拌しながら９５°でｚ５時間加
熱した。この反応混合物を酢酸エチル中に溶解しついで
溶離剤として石油エーテル（６０〜８０”）／酢酸エチ
ル混合物を用いてプレパラテイプＨＰＬＯによるクロマ
ドグ２フイーの処理をした。純粋な７２クシヨンを一緒
にしついで蒸発乾固しえ。標記化合物（ｏ、１９ｒ）は
シクロヘキサンからの結晶化によ）得られた。融点１３
３〜１３４’。

実施例　４ ３−メチル５−（１−メチルエチル）２−（フルオロメ
チル）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−
メチル−１−シクロヘキセニル）−３，５−ピリジンジ
カルボキシレート２−メチル−１−シクロヘキセン−１
−カルボキサルデヒド（α７ｔ％５．６ミリモル）、メ
チル４−フルオロ−３−オキソブタノエート（α７６ｆ
ｓ５゜６ミリモル）および１−メチルエチル３−アミノ
ー２−ブテノエート（０，８１ｒ％　５．６ミリモル）
を窒素下で攪拌しながら６０″で１６時間加熱しえ。こ
の反応混合物を冷却しついで溶離剤として酢酸エチル／
石油ニーチー／Ｉ／（６０〜８０つ、混合物を用いてシ
リカ上でクロマトグラフィー処理した。純粋なフラクシ
ョンを一緒にしついで蒸発し１標記化合物ＣＤ、１５ｔ
　）を石油二一テル（６０〜８０”）からの結晶化によ
ル得た。融点１３６〜１３７°。

実施例　５ ３−メチル５−（１−メチルエチル）　４−（２，２−
ジクロロエチニル）−２−（フルオロメチル）−１ｅ４
−：）ヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボ
キシレートおよびビス（１−メチルエチル）　４−　（
２，２−ジクロロエチニル）　−１，４−ジヒドロ−２
，６−シメチルー３．５−　ピリジンジカルボキシレー
ト ６．３−ジクロロプロはナール（１，Ｏｒ、８ミリモル
）およびメチル４−フルオロ−３−オ’ｔソプタノエー
）（１，１ｆ％８ミリモル）の攪拌混合物に１〜メチル
エチル３−アミノ−２−ブテノエート（１，ｌ、８ミリ
モル）を加えた。室温で１時間ついで９５″で２時間経
過後この反応混合物を冷却しついで溶離剤として酢酸エ
チル／石油エーテルＣ６Ｄ〜８０つ混合物を用いてのシ
リカ上でのクロマトグラフィーにょシ精製した。

最初に溶離された生成物は２−（フルオロメチル）−６
−メチル−ジヒドロピリジンであシ、これは石油エーテ
ル（６０〜８ａ“）から結晶化されて白色固形物（０，
６５ｔ）を与えた。融点１１９〜１２０”。第２に溶離
された生成物は２．６−’）メチルジヒドロピリジンで
あ）、これは石油エーテル（６０〜８０°）から結晶化
されて白色固形物（Ｑ、５２ｆ）を与え九。融点１２３
〜１２４＠。

実施例　６ ３−メチル５−（１−メチルエチル）２−（フルオロメ
チル）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−，４−（１
，２，２−）ジクロロエチニル）　−３，５−ピリジン
ジカルボキシレート ２．３．３−　）ジクロロプロはナール（０，６２ｆ、
ｈｓ＜ｖモル）、メチル４−フルオロ−３−オキンプタ
ノエート（０，５２ｆ％五８ξリモ々）および１−メチ
ルエチル３−アミノ−２−ブテノニー）（０，５４Ｍ％
５．８ミリモル）を窒素下において９５＠で２時間加熱
した。残留物を冷却し、それを溶離剤として酢酸エチル
／石油エーテル（６０〜８０°）混合物を用いてシリカ
上でのクロマトグラフィーによシ精製した。純粋なフラ
クションを一緒にし、溶媒を蒸発しそして標記化合物（
１１９６Ｆ）を石油エーテル（６０〜８０°）からの結
晶化によシ得た。融点１４４〜１４６”。

実施例　７ ３−メチル５−（１−メチルエチル）４−（ビシクロ［
２，２，２）オクト−２−工ン−２−イル）−２−（フ
ルオロメチル）−，１，４−ジヒドロ−６−メチル−３
，５−ピリジンジカルボキシレート・ ビシクロ（：２．２．２３オクト−２−工ン−２−カル
ボキサルデヒド（０，６！Ｍ、　４．８ミリモル）、メ
チル４−フルオロ−６−オキツプタノエート（α７５ｔ
、５．６ミリモル）および１−メチルエチル３−アミノ
−２−ブテノエート（０，７８ｒ。

５．４ミリモル）を９５°で３．Ｆ１間加熱した。この
反応混合物な冷却しそしてそれを溶離剤として酢酸エチ
ル／石油エーテル（６０〜８０°）混合物を用いるシリ
カ上のクロマトグラフィーによシ精製して標記化合物を
得た。

Ｍ”３３７；ｎｍｒ（ＣＤＯＡ５）　６５．８（ｓ、Ｉ
Ｈ）および４．５　（８＊　Ｉ　Ｈ）。

実施例　８ ３−メチル５−（１−メチルエチル）４−（３−クロロ
ビシクロ（２，２，２）−オクト−２−エン−２−イル
）−２−（フルオロメチル）−１，４’−ジヒドロ−６
−メチル−５，５−ピリジンジカルボキシレート ３−り０ｏビシクロＣ２，２，２）オクト−２−二シー
２−カルボキサルデヒド（１，４ｔ％ａ２ミリモル）％
メチル４−フルオロー５−オキソブタノエート（１，１
１％ａ２ミリモル）および１−メチルエテル３−アミノ
−２−ブテノエート（１，２ｔ％　８２９９モル）を窒
素下において９５″で５．５時間加熱した。この反応混
合物を冷却し、これを溶離剤としてメチレンクロライド
／酢酸エチル混合物およびテトラヒドロフラン／石油エ
ーテル（６０〜８０つ混合物を用いてシリカ上で２回ク
ロマトグラフィー処理をして精製した。石油エーテル（
６０〜８０つから複数１ｇ１ｌＩｒｉ品化させてＮ４記
化合ｗＪ（０，０４ｆ　）を得７ｔｏ融点１３７〜１３
８’。

実施例　９ ５−メチル５−（１−メチルエチル）４−（２−フロモ
ー１−シクロヘキセニル）−２−（フルオロメチル）　
−１，４−ジヒドロ−６−メチル−５，５−ピリジンジ
カルボキシレート実施例１の方法により製造され、淡黄
色結晶として得られた。融点１０３〜１０５”。

実施例　１０ ３−メチル５−（１−メチルエチル）２−にｙルオロメ
チル）　−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−
（）リフルオロメチル）−１−シクロヘキセニル）　−
３，５−ピリジンジカルボキシレート 実施例１の方法によシ製造され、油状物として得られた
。

Ｍ”４１９；ｎｍｒ（０：ｏＯ６５）δ６．４（ａ、ｕ
ｉ）、５．６　（ｑ　、　２Ｈ）および５．５８（ｍ、
ＩＨ）。

例　　Ａ （２，４，６−）　’）ス（１−メチルエチル）ベンゼ
ンスルホニル）（ビシクロ（２，２，２）オクタン−２
−イリデン）ヒドラジン エタノール（３０ｍ）中のビシク１７　（２，２，２）
オクタン−２−オン（２ｔｓ　１６ミリモル）、Ｃ２，
４，６−トリス（１−メチルエチル）ベンゼンスルホニ
ル”）ヒト２ジン（４，８ｆ、１６ミリモル）および濃
塩酸（ＩｌｌＬ２−）を短時間還流加熱しついで冷却し
た。これをＦＡ、して所望のヒドラジン（５，１ｔ）を
得た。

Ｍ＋４０４゜ 例　　Ｂ ビシクロ（２，２，２）オクト−２−工ン−２−カルボ
キサルデヒド Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’−テトラメチル−１，２−エタン
ジアミン（１ｏ−）および゛１．２−ジメトキシエタン
（５０ｄ）中の（２，４，６−トリス（１−メチルエチ
ル）ベンゼンスルホニル）（ビシクロ（２，２，２）オ
クタン−２−イリデン）ヒドラジン（２，２ｔｔ　ｓ５
４ミリモル）の溶液を窒素下において一７３＠で攪拌し
、これＪＣｎ−ブチルリチウム（ベキテン中の１６Ｍ、
　１＆６ｓｇ％　２２ミリモル）を３分かかつて加えた
。−７３°で１５分経た後にその溶液を−２５１１につ
いで０°に加温した。これにジメチルホルムアミド（７
ｍ）を加え、その混合物を放置して室温に到達させた。

３０分後その反応混合物を１０％硫酸°上に注ぎついで
１５分後に生成物を酢酸エチルで３回抽出し九。これら
の有機抽出物な塩水で３回、飽和炭酸水素ナトリウムで
３回ついで塩水で５回洗浄し、乾燥（Ｍｇ８０４で）し
そして溶媒を蒸発した。＃離削として酢酸エチル／石油
エーテル（６０〜８０＠）混合物を用いて、シリカ上で
クロマドグ２フイー処理することによシ所望のアルデヒ
ド（Ｑ、　５６ｆ）を得喪。

Ｍ”ｆ３６；ｎｍｒ（ＣＤＯＡ３）　　δ９４２（ｓ、
　ＩＨ）および７．３２（ｄ、ＩＨ）。

例　　０ ３−（ヒドロキシメチレン）ビシクロＣ２，２，２）オ
クタン−２−オン ビシクロ（２，２，２）オクタン−２−オン（２ｔ。

１６ミリモル）、ぎ酸エチル（１，７１，２４ミリモル
）、ナトリウム金ＪＲ（ｏ、６ａｒ、１６ミリ七ル）、
エタノール（１ｔｄ）およびエーテル（５０ゴ）からな
る混合物を１６時間室温で攪拌した。

これにエタノール（２−）な加えて１時間攪拌を続けた
。この反応混合物を塩水中に注ぎついでエーテルで２回
抽出し九。水性層を１０％塩酸でｆ！Ｒ注にしそして生
成物をエーテルで３回抽出した。このエーテル抽出物を
塩水で洗浄し。

乾燥しく　ＭｇＳＯ４で）そして溶媒を除去して４ｉ＠
紀化合物（ｔ４ｓｔ）を油状物として得た。

Ｍ＋１５２；ｎｍｒ（ＯＤＵ４）δ７．１（ａ、ＩＨ）
。

例　　Ｄ ３−（（１−メチルエトキシ）メチレン〕ビシクロ（２
，２，２３オクタン−２−オン触媒量の４−メチルベン
ゼンスルホン酸を含有する２−プロパツール（４０ｄ）
およびベンゼン（４０ＩＩｔ）中で共′沸蒸留さぜなが
ら３−（ヒドロキシメチレン）ビシクロ（２，２，２）
オクタン−２−オン（１，４５ｆ）を還流加熱した。５
０−が蒸留された後にその反応混合物な冷却しついで固
形の炭酸カルシウムで処理した。濾過しついで溶媒を除
去した後に残留物を溶離剤として酢酸エチル／石油エー
テル（６０〜８０＠）を用いてシリカ上でクロマトグラ
フィー処理することによル精製して標記化合物（１，ハ
つを油状物として得た。

Ｍ”１９４；ｎｍｒ（ＣＤＯＡ５）δ７．２８（ｓ、Ｉ
Ｈ）。

例Ｌ ３−クロロビアクロ（２，２，２）オクト−２−工ン−
２−カルボキサルデヒド 窒素下、−５０°でエーテル（ｓｏｇ）中の五塩化）ん
（５，６４ｆ、　１７．５　＃　リモル）の攪拌懸濁液
にエーテル（２ｏ−）中の３−（（１−メチルエトキシ
）メチレン〕ビシクロ（２，２，２）オクタン−２−オ
ン（１，７ｆ％＆８ミリモル）を２分かかつて加えた。

−５０１１で２０分間ついで−１５１１で１５分間攪拌
した後に塩水を慎重に加えた。１５分後エーテル層を分
離しそして水性層をエーテルで３回抽出した。合一した
エーテル抽出物を乾燥しく　Ｍｇ８０４で）そして溶媒
を蒸発して標記アルデヒド（１，２ｆ）を得九。

Ｍ”１７０／２；ｎｍｒ（ＯＤＯｔ３）　９．９８（ｓ
、１Ｈ）。

例　　？ １−ヒドロキシ−２−（）リフルオロメチル）シクロヘ
キサンカルボニトリル トリメチルシリルシアナイド（５６ｍ、１０２７モル）
をジクロロメタン（４０＋＋ｄ）中の２−（）リフルオ
ロメチル）シクロヘキサノン（３ｒ％ｏ、ｏｉｓモル）
および沃化亜鉛（α１ｒ）の溶液に１８＠で攪拌しなが
ら加えた。−夜、攪拌後その溶液を冷希塩酸上に注ぎそ
して生成物をジクロロメタンで５回抽出した。合一した
有′Ｊｆｉｋ抽出物を塩水で洗浄し、乾燥しく　Ｍｇ８
０４で）ついで溶媒を蒸発して２−（）リフルオロメチ
ル）−１−（）リメチル７リルオキシ）−シクロヘキサ
ンカルボニトリル（４，Ｓｔ）を油状物として得た。

この油状物なエタノール（５０ｍ）および１０％硫酸水
溶液（１５ｍ）中に浴解しついで１．５時間攪拌した。

エタノールを減圧下で除去し、残留物を塩水および酢酸
エチルで処理した。水性層を分離しついで酢酸エチルで
６回抽出した。

合一したＭａＩ＆抽出物を塩水で洗浄し、乾燥しく　Ｍ
ｇ８０４で）そして溶媒を蒸発して標記化合物Ｃｌ２ｆ
）をエピマーの混曾物として得た。

ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）　６３．３および２．８５（２Ｘ
ｂｒｓ　、　ｊＨ）＞よび２５（ｍ、ＩＨ）。

例　　Ｇ ２−（）！ｊフルオロメチル）−１−シクロヘキセンカ
ルボニトリルおよび６−（）リフルオロメチル）−１−
シフ５、テキセンカルボニトリル１−ヒドロキシ−２−
（）リフルオロメチル）シクロヘキサンカルボニトリル
（１６，５ｔｌｏ、０８４モル）、オキシ塩化シん（１
５２バ、１．７モル）、ピリジン（１５４７！、１．７
モル）およびベンゼン（６００祠）を６時間還流加熱し
た。室温に冷却後その反応混合物を慎重に氷に加えた。

４５分後、生成物をエーテル／酢酸エチルで４回抽出し
た。合一した有機抽出物を塩水で３回洗浄し、乾燥しく
　Ｍｇ５ｏ４で）ついで溶媒を蒸発した。溶離剤として
酢酸エチル／石油エーテ斌６０〜８０°）混合物を用い
てシリカ上でクロマトグラフィー処理することによシ２
つの異性ニトリルが分離された。

最初１ｃ２−　（）リフルオロメチル）ニトリル（５，
５？　）　（Ｍ＋１７５　；　ｎｍｒ（ＣＤＣｌ２）　
２．４５およびｕ５（２×ｍ　、　２Ｘ２Ｈ）およびｉ
、　７２　（ｍ、４Ｈ））が、続いて６−（）リフルオ
ロメチル）ニトリル（５，２ｆ　）　（Ｍ＋１７５　）
　；　ｎｍｒ（ＯＤＯ４）　７．０　（ｍ、１ａ）が溶
離された。

例　　Ｈ ２−（）リフルオロメチル）−１−シクロヘキセンカル
ボキサルデヒド 窒素下、　１５’においてベンセン（２５ｍ）中の２−
（）リフルオロメチル）−１−シクロヘキセンカルボキ
サルデヒド（（１４５ｆ％２．６ミリモル）の攪拌溶液
にジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中の１
．４Ｍ％五７５−１５．３ミリモル）を加えた。２．５
時間後この溶液を水中に冷却し、それに１０％硫酸水溶
液を加えた。生成物を酢酸エチルで３回抽出しそして合
一した抽出物を塩水で洗浄し、乾燥しく　ＭｇＢＯ＋　
）ついで溶媒を蒸発して所属アルデヒド（０，２５Ｆ）
を得た。

Ｍ＋　１７８；ｎｍｒ（ＣＤＣｌ５）　　１０．１（ｑ
、ＩＨ）。

特許出願人　　ファインンズ・ピーエルシー外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は同一であるかまたは異な
   つていることができ、各々は１〜６個の炭素原子を有す
   るアルキルまたは３〜８個の炭素原子を有するシクロア
   ルキルを示し、Ｒ＿７およびＲ＿８は同一であるかまた
   は異なつていることができ、各々はハロゲンで随意に置
   換される、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを示し
   そしてＸ、ＹおよびＺは同一であるかまたは異なつてい
   ることができ、各々は水素、ハロゲン、ニトロまたは随
   意にハロゲンで置換される１〜６個の炭素原子を有する
   アルキルであるかあるいはＺが前述の定義を有しそして
   ＸおよびＹはそれらが結合している炭素原子と一緒にな
   つてベンゼン環以外の５〜８個の炭素原子を有する炭素
   環式環を形成するものとする。ただしＲ＿２、Ｒ＿３、
   Ｒ＿７およびＲ＿８がすべてメチルでありそしてＸおよ
   びＺが水素である場合またはＲ＿２およびＲ＿３が共に
   エチルであり、Ｒ＿７およびＲ＿８が共にメチルであり
   そしてＸおよびＺが水素である場合にはＹはメチル以外
   の基を示す）の化合物。 ２）Ｒ＿２およびＲ＿３がメチルおよび１−メチルエチ
   ルから選択される前記特許請求の範囲第１項の記載によ
   る化合物。 ３）Ｒ＿７およびＲ＿８がメチルおよびモノフルオロメ
   チルから選択される前記特許請求の範囲第囲第１項また
   は第２項に記載の化合物。 ４）Ｚがクロロ、ブロモ、メチルまたは−ＣＦ＿３であ
   り、Ｙが水素またはクロロでありそしてＸが水素または
   クロロであるかあるいはＹおよびＺが一緒になつて−（
   ＣＨ＿２）＿３−または−（ＣＲ＿＿２）＿４−の鎖を
   形成する前記各項のいずれかに記載の化合物。 ５）ＸおよびＹが、それらが結合している炭素原子と一
   緒になつて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚは前記特許請求の範囲第１項に記載の定義を
   有しそしてＡは−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２
   −である）の環を形成する前記特許請求の範囲第１〜４
   項のいずれかに記載の化合物。 ６）３−メチル５−（１−メチルエチル）４−（２−ク
   ロロ−１−シクロヘキセニル）−２−（フルオロメチル
   ）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジン
   ジカルボキシレート、 ３−メチル５−（１−メチルエチル）４− （２−クロロ−１−シクロペンテニル）−２−（フルオ
   ロメチル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−
   ピリジンジカルボキシレート、 ３−メチル５−（１−メチルエチル）４− （２−クロロ−１−シクロヘキセニル）−１，４−ジヒ
   ドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキ
   シレート、 ３−メチル５−（１−メチルエチル）２− （フルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−
   ４−（２−メチル−１−シクロヘキセニル）−３，５−
   ピリジンジカルボキシレート、 ３−メチル５−（１−メチルエチル）４− （２，２−ジクロロエテニル）−２−（フルオロメチル
   ）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジン
   ジカルボキシレート、 ビス（１−メチルエチル）４−（２，２−ジクロロエテ
   ニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５
   −ピリジンジカルボキシレート、 ３−メチル５−（１−メチルエチル）２− （フルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−
   ４−（１，２，２−トリクロロエテニル）−３，５−ピ
   リジンジカルボキシレート、 ３−メチル５−（１−メチルエチル）４− （ビシクロ〔２．２．２〕オクト−２−エン−２−イル
   ）−２−（フルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−６−
   メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート、 ３−メチル５−（１−メチルエチル）４− （３−クロロビシクロ〔２．２．２〕−オクト−２−エ
   ン−２−イル）−２−（フルオロメチル）−１，４−ジ
   ヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレ
   ート、 ３−メチル５−（１−メチルエチル）４− （２−ブロモ−１−シクロヘキセニル）−２−（フルオ
   ロメチル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−
   ピリジンジカルボキシレートまたは −３−メチル５−（１−メチルエチル）２−（フルオロ
   メチル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（２−
   （トリフルオロメチル）−１−シクロヘキセニル−３，
   ５−ピリジンジカルボキシレート。 ７）製薬的に許容しうる補助剤、希釈剤または担体との
   混合物で前記各項のいずれかに記載の化合物を含有する
   製剤。 ８）前記特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の
   化合物の薬剤としての用途。 ９）心臓血管状態の治療用製剤を調製するための前記特
   許請求の範囲第１〜６項の各項のいずれかに記載の化合
   物の用途。 １０）ａ）式II ＹＺＣ＝ＣＸＣＨＯ　II の化合物を式III Ｒ＿２ＯＣＣＣＨ＝Ｃ（Ｒ＿７）ＮＨ＿２　IIIの化合
   物と反応させるかあるいは式IIIの化合物および式IV Ｒ＿３ＯＯＣＣＨ＿２ＣＯＲ＿８　IV （上記式中、Ｙ、Ｚ、Ｘ、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿７およ
   びＲ＿８は前記特許請求の範囲第１項に記載の定義を有
   する）の化合物と反応させること、 ｂ）式Ｖ ＹＺＣ＝ＣＸ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ＿３）ＣＯＲ＿８　
   Ｖ（式中、Ｙ、Ｚ、Ｘ、Ｒ＿３およびＲ＿８は前記特許
   請求の範囲第１項に記載の定義を有する）の化合物を式
   IIIの化合物と反応させることあるいは ｃ）式 I の化合物の光学異性体混合物を分割すること
   により式 I の化合物の光学異性体を製造すること、 からなる前記特許請求の範囲第１項に記載の定義を有す
   る式 I の化合物の製法。