DE68921175T2 - Benzopyrantyp-Verbindungen. - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Verbindungen mit pharmakologischer Wirksamkeit, ein Verfahren und Zwischenstufen zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
- EP-A-76 075, 91 748, 95 316, 120 426, 120 427, 126 367, 126 350, 126 311, 138 134, 139 992, 168 619, 205 292, 214 818, 250 077 und 321 165 (alle im Namen der Beecham Group PLC) beschreiben Verbindungsklassen, die Benzopyran-, Tetrahydronaphthalin-, Pyranopyridin- oder Indan-Derivate von Kaliumkanal-Aktivatoren sind.
- EP-A-277 611 und 277 612 (Hoechst Aktiengesellschaft), EP-A-314 446 (American Home Products Corporation) und WO 89/07 103 (Nissan Chemical Industries Limited) beschreiben weitere Klassen von Benzopyran-Derivaten.
- Eine neue Klasse von Verbindungen, von denen auch angenommen wird, daß sie Kaliumkanal-Aktivatoren sind, die bei der Behandlung von Erkrankungen in Verbindung mit der Kontraktion der glatten Muskulatur nützlich sind, wurde nun gefunden. Diese Erkrankungen schließen Hochdruck, einschließlich Lungenhochdruck, und andere Kreislauferkrankungen als Hochdruck, wie Stauungsinsulfizienz, Brustenge, Erkrankungen der peripheren und zerebralen Gefäße, ein. Weitere Erkrankungen umfassen diejenigen des Magen-Darm- Traktes, des Atemsystems, der Gebärmutter und des Harntrakts. Diese Erkrankungen schließen das Syndrom des gereizten Darms und divertikulare Erkrankungen; reversible Atemwegsbehinderungen und Asthma; Geburtswehen; Inkontinenz und Nierensteine ein. Sie können auch von möglicher Verwendung bei der Behandlung von Epilepsie sein.
- Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit
- wobei
- a und b gemeinsam eine -O-Brücke oder eine Bindung oder, wenn R&sub2; ein Wasserstoffatom ist,
- eine CH&sub2;-Gruppe bilden;
- entweder Y ein Stickstoffatom und R&sub2; ein Wasserstoffatom ist; oder
- Y ein C-R&sub1;-Rest ist,
- wobei
- entweder einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom ist und der andere eine Nitro- oder Cyanogruppe, ein Halogenatom oder die Gruppe CF&sub3;, C&sub2;F&sub5;, Formyl, Aldoxim, CF&sub3;O, NO&sub2;CH=CH oder NC-CH=CH ist; oder einen Rest RxX bedeutet, wobei Rx einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylrest darstellt, gegebenenfalls substituiert durch einen, zwei oder drei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&sub4;-Alkoxyreste, Nitrogruppen, Halogenatome, CF&sub3;- oder Cyanogruppen; und X die Gruppe C=O, O-C=O, (C=O)O, CHOH, SO, SO&sub2;, O-SO, O-SO&sub2;, CONH, O-CONH, O-SO&sub2;NH, CO-CH=CH C=NHOH, C=NNH&sub2; bedeutet, oder ein Rest RyRzNZ ist, wobei Ry und Rz unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest sind und Z die Gruppe C=O, SO oder SO&sub2; darstellt; oder ein Rest (RwO)&sub2;P(O)W ist, wobei Rw ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist und W ein Sauerstoffatom oder eine Bindung bedeutet; oder
- R&sub1; ein C&sub3;&submin;&sub8;-Cydoalkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, welcher gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, einen Aminorest, der gegebenenfalls durch einen oder
- zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste substituiert ist, einen C&sub1;&submin;&sub7;-Alkanoylamino-, einen C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyloxy- oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylaminorest substituiert ist; und R&sub2; ein Wasserstoffatom ist; oder
- einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Nitro- oder Cyanogruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylrest darstellt und der andere ein davon verschiedener Rest ist, gewählt aus einer Nitro- oder Cyanogruppe, einem Halogenatom, einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylrest, einer Methoxygruppe oder einem Aminorest, der gegebenenfalls durch einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder durch C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylreste substituiert ist; oder
- R&sub1; und R&sub2; gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, ein 2,1,3- Oxadiazol bilden;
- einer der Reste R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest und der andere ein C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylrest ist; oder R&sub3; und R&sub4; gemeinsam einen C&sub2;&submin;&sub5;-Polymethylenrest bedeuten;
- R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Amino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest ist; und
- E ein Wasserstoffatom ist; oder
- R&sub5; und E gemeinsam eine Bindung bilden;
- R&sub6; entweder ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellt; und
- R&sub7; ein Wasserstoffatom, einen C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-, einen C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonylrest, eine Carbonsäuregruppe, ein Halogenatom oder einen gegebenenfalls durch einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste substituierten Aminorest; einen Aryl- oder Heteroarylrest, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste oder Atome, gewählt aus einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, der Hydroxygruppe, einem Halogenatom, der Trifiuormethyl-, Nitro- oder Cyanogruppe oder einem C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Carboxylacylrest, oder R&sub7; einen Amino- oder Aminocarbonylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste oder durch einen C&sub3;&submin;&sub8;-Cydoalkylrest substituiert ist oder ein Rest OR&sub9; ist, bei dem R&sub9; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Benzylrest bedeutet, der gegebenenfalls, wie bei R&sub7; definiert, substituiert ist; oder
- R&sub6; und R&sub7; miteinander unter Bildung eines C&sub3;&submin;&sub4;-Polymethylenrests verbunden sind, der gegebenenfalls durch einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste substituiert ist und gegebenenfalls eine oder (wenn es sich um einen C&sub4;-Polymethylenrest handelt) zwei C=C-Doppelbindungen enthält; und
- X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist.
- a und b bilden vorzugsweise eine -O-Brücke und Y ist, wie definiert, vorzugsweise C-R&sub1;.
- Wenn entweder einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom ist, wird der andere vorzugsweise gewählt aus einem Halogenatom, einer CF&sub3;-, einer C&sub2;F&sub5;-Gruppe, einem C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonyl-, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylrest, einer Nitro- oder einer Cyanogruppe.
- Wenn einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Nitro-, eine Cyanogrüppe oder einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylrest bedeutet, ist der andere günstigerweise ein Aminorest, der gegebenenfalls durch einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste oder durch einen C&sub1;&submin;&sub7;-Alkanoylrest substituiert ist. Insbesondere wenn einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Nitro-, Cyano- oder Acetylgruppe ist, stellt der andere einen Amino-, Methylamino-, Dimethylamino- oder Acetylaminorest dar. Vorzugsweise, wenn R&sub1; oder R&sub2; eine Nitro- oder Cyanogruppe ist, insbesondere eine Cyanogruppe, bedeutet der andere einen Aminorest.
- Halogensubstituenten in R&sub1; und/oder R&sub2; sind üblicherweise Chlor- oder Bromatome.
- Wenn R&sub1;/R&sub2; Alkylreste darstellen, werden Werte für Rx üblicherweise gewählt aus der Methyl-, Ethyl-, n- und iso-Propyl-, n-, iso, sek- und tert-Butylgruppe, vorzugsweise aus der Methyl- und Ethylgrüppe. Geeignete Beispiele anderer Alkylreste oder alkyl-haltiger Reste in R&sub1; und in R&sub3; bis R&sub7;, wenn diese einen Alkylrest bedeuten, schließen die für R&sub1; und R&sub2; anfgeführten Alkylreste ein. Cycloalkylreste schließen C&sub3;-, C&sub4;-,C&sub5;-, C&sub6;-, C&sub7;- und C&sub8;-Cycloalkylreste ein.
- Wenn R&sub2; ein Wasserstoffatom ist, wird für R&sub1; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylkrest, wie die Methyl-, Ethyl-, iso-Propyl- oder tert-Butylgruppe bevorzugt.
- Eine Untergruppe für Rx- oder R&sub7;-Heteroarylreste sind 5- oder 6gliedrige, monocyclische oder 9- oder 10gliedrige, bicyclische Heteroarylreste, wobei 5- oder 6gliedrige, monocyclische Heteroarylreste bevorzugt werden. Zudem enthält der 5- oder 6gliedrige, monocyclische oder der 9- oder 10gliedrige, bicyclische Heteroarylrest vorzugsweise ein, zwei oder drei Heteroatome, die gewählt werden aus der Klasse der Sauerstoff-, Stickstoffoder Schwefelatome und die, falls es sich um mehr als ein Heteroatom handelt, gleich oder verschieden sind. Beispiele für 5- oder 6gliedrige, monocyclische Heteroarylreste, die ein, zwei oder drei Heteroatome enthalten, die aus der Klasse der Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome gewählt werden, schließen Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl- und Thiadiazolylreste sowie Pyridyl-, Pyridazyl-, Pyrimidyl-, Pyrazyl- und Triazylreste ein. Bevorzugte Beispiele solcher Reste schließen Furyl-, Thienyl-, Pyrryl- und Pyridylreste, inbesondere 2- und 3-Furyl, 2- und 3-Pyrryl-, 2- und 3-Thienyl- sowie 2-, 3- und 4-Pyridylreste ein. Beispiele für 9- oder 10gliedrige bicyclische Heteroarylreste, die ein, zwei oder drei Heteroatome, gewählt aus der Klasse der Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome enthalten, schließen Benzofüranyl-, Benzothienyl-, Indolyl- und Indazolylreste, Chinolyl- und Isochinolyl sowie Chinazolylreste ein. Bevorzugte Beispiele dieser Reste schließen 2- und 3-Benzofüryl, 2- und 3-Benzothlenylreste sowie 2- und 3-Indolyl und 2- und 3-Chinolylreste ein.
- Rx und R&sub7; sind, wenn diese einen Arylrest bedeuten, üblicherweise Phenyl- oder Naphthylreste.
- Beispiele für Reste oder Atome für eine wahlweise Substitution von Rx oder R&sub6;, wenn diese einen Aryl- oder Heteroarylrest bedeuten, schließen die Methyl-, Methoxy-, Hydroxygruppe, das Fluor-, das Chloratom, die Nitro- oder die Cyanogruppe ein.
- R&sub1; ist vorzugsweise die Nitro-, Cyano-, Acetyl-, CF&sub3;-, C&sub2;F&sub5;-Gruppe oder ein C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylrest.
- Vorzugsweise sind sowohl R&sub3; als auch R&sub4; Methylgruppen.
- Geeignete Beispiele für R&sub5;, wenn dieser ein Alkoxyrest ist, schließen die Methoxy-, Ethoxy-, n- und iso-Propoxygruppe ein, von welchen die Methoxygruppe bevorzugt wird. Wenn R&sub5; einen C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest bedeutet, ist er üblicherweise ein C&sub1;&submin;&sub7;-Carboxylacyloxyrest, wie ein C&sub1;&submin;&sub7;-Alkanoyloxyrest, bei dem die Alkyleinheit üblicherweise, wie vorstehend für einen Alkylrest in R&sub1; und R&sub2; aufgeführt, ist.
- R&sub5; ist vorzugsweise eine Hydroxygruppe.
- Vorzugsweise sind R&sub6; und R&sub7; nicht miteinander verbunden und R&sub6; ist ein Wasserstoffatom und R&sub7; ist ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest, vorzugsweise eine 4-Fluorphenylgruppe oder ein verzweigter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, wie die tert-Butylgruppe; OR&sub9;, wobei R&sub9; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder die Benzylgruppe bedeutet, oder R&sub7; ist ein gegebenenfalls substituierter Aminorest, wie definiert, am stärksten bevorzugt eine tert-Butylaminogruppe.
- Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Säureadditionssalze mit Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure oder Essigsäure ein.
- Die Verbindungen der Formel (I) haben wenigstens ein Asymmetriezentrum und es gibt sie daher in mehr als einer stereoisomeren Form. Die Erfindung erstreckt sich auf jede dieser einzelnen Formen sowie auf Gemische davon, wie Racemate.
- Die R&sub6;NCXR&sub7;-Einheit kann cis- oder trans-standig zu dem R&sub5;-Rest sein, wenn R&sub5; eine Hydroxygruppe, ein Amino-, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder ein C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest ist. Die trans-Konfiguration wird bevorzugt.
- Die Verbindung der Formel (I) und ihre Salze können Solvate bilden. wie Hydrate, und diese sind als ein Gesichtspunkt der Erfindung miteingeschlossen, wo immer auf eine Verbindung der Formel (I) oder auf ein Salz davon hierin Bezug genommen wird.
- Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bereit, wobei das Verfahren umfaßt: Acylieren einer Verbindung der Formel (II)
- wobei Y' und R&sub2;' jeweils Y und R&sub2; oder Reste oder Atome sind, die dazu umgewandelt werden können, R&sub5;¹ eine Hydroxygruppe, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, ein C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxy- oder ein Azidrest ist, R&sub6;¹ ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet und der R&sub6;¹NH-Rest zum R&sub5;¹- Rest (wenn R&sub5;¹ etwas anderes als der Azidrest ist) trans-ständig ist, mit
- a) einem Acylierungsmittel der Formel (III)
- R&sub7;¹COQ (III),
- wobei Q eine Austrittsgruppe ist und R&sub7;¹ ein R&sub7;-Rest, wie definiert, ist oder einen Rest darstellt, der dazu, wenn er nicht an R&sub6; gebunden ist, umgewandelt werden kann, oder (wenn R&sub6;¹ ein Wasserstoffatom ist) R&sub7;¹ einen R&sub1;&sub0;-Rest darstellt, der einen C&sub3;&submin;&sub4;-Polymethylenrest bedeutet, welcher gegebenenfalls mit einem oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylresten substituiert ist und gegebenenfalls eine oder (wenn es sich um einen C&sub4;-Polymethylenrest handelt) zwei C=C-Doppelbindungen enthäft, welche(r) terminal durch eine Austrittsgrüppe L substituiert (ist) sind; und danach, wenn R&sub7;¹ für R&sub1;&sub0; steht, die gebildete Verbindung cyclisiert wird; oder
- b) (wenn R&sub7; ein NHR&sub1;&sub1;-Rest ist, wobei R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist) mit einer Verbindung der Formel (IV)
- X=C=NR&sub1;&sub1; (IV),
- wobei X und R&sub1;&sub1; wie vorstehend definiert sind;
- und danach, wie gewünscht oder notwendig, Umwandeln von R&sub5;¹ in R&sub5;, Umwandeln von Y' und/oder R&sub2;' in Y und/oder R&sub2;, wahlweise Thiierung, wenn X ein Sauerstoffatom ist, zu einer Verbindung, in der X ein Schwefelatom ist, und/oder Dehydrieren einer Verbindung, bei welcher R&sub5;¹ eine Hydroxygruppe ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, bei der R&sub5; und E eine Bindung bilden oder Umwandeln einer Verbindung der Formel (I); bei der, wenn R&sub5; eine Hydroxygruppe ist, die R&sub6;NHXR&sub7;- Einheit trans-ständig zu R&sub5; ist, zu einem entsprechenden cis-Isomeren;
- und gegebenenfalls Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
- In der Verfahrensvariante a), Acylieren einer Verbindung der Formel (II) mit einem Acylierungsmittel der Formel (III), ist die Austrittsgruppe Q ein Rest. der durch ein primäres oder sekundäres Aminonucleophil ersetzbar ist. Beispiele für derartige Reste schließen C&sub1;&submin;&sub4;- Alkanoyloxyreste und Halogenatome, wie das Chlor- oder Bromatom, ein. Wenn die Austrittsgruppe irgendeines dieser Beispiele ist, so ist das Acylierungsmittel der Formel (III) entweder ein Säureanhydrid oder eine Säurehalogenid. Wenn es ein Säureanhydrid ist, kann es ein einfaches oder ein gemischtes Anhydrid sein. Wenn es ein gemischtes Anhydrid ist, kann es in situ aus einer Carbonsäure und einem Säurehalogenid hergestellt werden, obwohl dieses weniger bevorzugt wird, als die Verwendung des Säurehalogenids selbst.
- In der Verfahrensvariante a), wenn R&sub7; in der gewünschten Verbindung der Formel (I) einen gegebenenfalls substituierten amino-substituierten Alkylrest, wie vorstehend definiert, bedeutet, wird bevorzugt, daß R&sub7;¹ ein Rest ist, der in einen substituierten R&sub7;-Alkwhest, wie vorstehend definiert, umwandelbar ist, insbesondere, daß er ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, der durch ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatom, substituiert ist. Der R&sub7;¹-Halogensubstituent der sich ergebenden Verbindung der Verfahrensvariante a) kann in einen R&sub7;-Substituenten umgewandelt werden, der einen Aminorest darstellt, welcher gegebenenfalls durch eine herkömmliche Aminierungsreaktion mit Ammoniak oder einem entsprechenden Alkyl- oder Dialkylamin substituiert, wie vorstehend definiert, ist.
- R&sub7;¹ kann weniger bevorzugt ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest sein, der durch einen geschützen Aminorest, einen geschützter C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino- oder einen durch zwei unabhängige C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste substituierten Aminorest substituiert ist, wobei es notwendig ist, die R&sub7;-Aminofunktion in der Verfahrensvariante a) zu schützen.
- Wenn das Acylierungsmittel der Formel (III) ein Säureanhydrid ist, kann die Acylierung der Verbindung der Formel (II) in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Natriumacetat, gegebenenfalls unter Verwendung des Anhydrids als Lösemittel, durchgeführt werden.
- Wenn das Acylierungsmittel der Formel (III) ein Säurehalogenid bedeutet, wird die Acylierung der Verbindung der Formel (II) vorzugsweise in einem nicht-wäßrigen Medium, wie Dichlormethan, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Picolin oder Calcium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, durchgeführt.
- Wenn R&sub5; bei einer Verbindung der Formel (II) eine Hydroxygruppe darstellt, besteht das Risiko einer Nebenreaktion zwischen der Hydroxygruppe und dem Acylierungsmittei der Formel (III). Jedoch kann die Umsetzung unter kontrollierten Bedingungen durchgeführt werden, so daß nur der R&sub6;¹NH-Rest acyliert wird, beispielsweise durch die Verwendung eines C&sub2;&submin;&sub9;-Alkoxyrestes als Austrittsgruppe Q in dem Acylierungsmittel der Formel (III), in der vorstehend für ein Säureanhydrid beschriebenen Weise, und/oder durch Ausführen der Umsetzung bei verhältnismäßig niedrigen Temperaturen, z.B. unterhalb 10ºC. In einer anderen Ausführungsform kann R&sub5; in der Verbindung der Formel (II) ein C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest sein, wenngleich weniger bevorzugt wird, daß R&sub5; in der sich ergebenden Verbindung der Formel (I) eine Hydroxygruppe ist, und nach dem Umsetzen mit dem Acylierungsmittel der Formel (III) in eine Hydroxygruppe, wie nachstehend beschrieben, umgewandelt wird.
- Wenn R&sub7;¹, wie vorstehend definiert, einen R&sub1;&sub0;-Rest bedeutet, ist die Austrittsgruppe L ein Rest, der durch ein sekundäres Aminonucleophil, welches zu der Carbonylfunktion benachbart ist, ausgetauscht werden kann. Ein bevorzugtes Beispiel ist ein Chloratom.
- Die Cyclisierungsreaktion wird, wenn R&sub7;¹ ein R&sub1;&sub0;-Rest ist, wobei die Variablen wie vorstehend definiert sind, vorzugsweise in einem inerten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, durchgeführt.
- Bei der Verfahrensvariante b) wird die Umsetzung vorzugsweise in einem inerten Lösemittel, wie Dichlormethan, bei Umgebungs- oder niedrigen Temperaturen, wie unterhalb 10ºC, durchgefürt. Wenn R&sub1;&sub1; in der Formel (IV) ein Wasserstoffatom bedeutet, wird die Umsetzung vorzugsweise unter Verwendung eines korrespondierenden Alkalimetallcyanats oder -thiocyanats, wie z.B. das des Natriums oder des Kaliums, in einem gegebenenfalls methanolisch-wäßrigem Medium, welches durch eine Mineralsäure, wie verdünnte Salzsäure, angesäuert ist, bei erhöhter Temperatur von 50 bis 90ºC durchgeführt.
- Beispiele für die Umwandlung von R&sub5;¹ in R&sub5; sind auf dem Fachgebiet im allgemeinen bekannt. Beispielsweise kann, wenn R&sub5;¹ eine Hydroxygruppe ist, unter Verwendung eines Alkyliodids in einem inerten Lösemittel, wie Toloul, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumhydroxid, alkyliert werden oder sie kann unter Verwendung eines Carbonsäurechlorids oder -anhydrids in einem nicht-hydroxylischen Lösemittel in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt werden. In einer anderen Ausführungsform, wenn R&sub5;¹ ein C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxy- oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest ist, kann er durch herkömmliche Hydrolyse, z. B. mit verdünnter Mineralsäure, in eine Hydroxygruppe umgewandelt werden.
- Wenn R&sub5;¹ eine Azidgruppe ist, kann sie durch Reduktion, vorzugsweise unter Verwendung von Propan-1,3-dithiol, wie in Beispiel 26 nachstehend beschrieben, in einen R&sub5;-Aminorest umgewandelt werden.
- Geeignete Umwandlungen von Y'/R&sub2;' werden in den vorstehend erwähnten Europäischen Patentveröffentlichungen beschrieben.
- Die wahlweise Umwandlung des R&sub6;-N-CO-R&sub7;-Rests der Verbindung der Formel (I) in ein Schwefelatom ("Thiierung"), um eine andere Verbindung der Formel (I) zu ergeben, bei der X ein Schwefelatom bedeutet, wird vorzugsweise mit herkömmlichen Thiierungsmitteln wie Hydrogensulfid, Phosphorpentasulfid und Lawesson's Reagenz (p-Methoxyphenylthiophosphinsulfid-Dimer) durchgeführt. Die Verwendung von Hydrogensulfid und Phosphorpentasulfid kann zu Nebenreaktionen führen und daher wird die Verwendung von Lawesson's Reagenz bevorzugt. Die Reaktionsbedingungen der Thiierung sind herkömmlich für das verwendete Thhierungsmittel. Zum Beispiel erfolgt die Verwendung von Hydrogensulfid vorzugsweise säurekatalysiert, beispielsweise durch Salzsäure in einem polaren Lösemittel, wie Essigsäure oder Ethanol. Die bevorzugte Verwendung von Lawesson's Reagenz wird vorzugsweise unter Rückflußbedingungen in einem trockenen Lösemittel, wie Toluol oder Dichlormethan durchgeführt.
- Die Dehydratation der sich ergebenden Verbindung der Formel (I), bei der R&sub5; eine Hydroxygruppe ist und E ein Wasserstoffatom bedeutet, kann unter herkömmlichen Dehydratationsbedingungen unter Verwendung eines Dehydratationsmittels, wie Natriumhydrid, in einem inerten Lösemittel, wie trockenem Tetrahydrofüran, bei der Rückflußtemperatur durchgeführt werden.
- Die Umwandlung der Verbindung der Formel (I), bei welcher die R&sub6;NCXR&sub7;-Einheit zu R&sub5;, wenn dieser eine Hydroxygruppe darstellt, trans-ständig ist, zum korrespondierenden cis- Isomer kann nach dem von C. S. V. Houge Frydrych und I. L. Pinto, Tetrahedron Letters, 30 (1989), 3349, beschriebenen Verfahren erreicht werden.
- Die wahlweise Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes kann, wenn die gebildete Verbindung der Formel (I) eine salzbildende Gruppe enthäft, auf herkömmliche Weise durchgeführt werden.
- Die Zwischenstufen der Formel (II), bei denen R&sub6;¹ ein Wasserstoffatom bedeutet und R&sub5; eine Hydroxygruppe darstellt, werden durch Hydrolyse einer Aziridin-Zwischenstufe der Formel (V)
- hergestellt, wobei Rc eine Aminoschutzgruppe ist und die restliche Variablen wie vorstehend definiert sind; gefolgt von einer Schutzgruppenabspaltung, falls notwendig.
- Beispiele für den Rest Rc schließen t-Butoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Methoxycarbonyl und Benzyloxycarbonylgruppen, die durch herkömmliche Verfahren entfernt werden, ein. Die t-Butoxycarbonylgruppe wird bevorzugt, wobei in diesem Fall die Schutzgruppenabspaltung vorzugsweise unter sauren Bedingungen unter Verwendung von Trifluoressigsäure in einem inerten Lösemittel, wie Dichlormethan bei einer Temperatur um 0ºC stattfindet.
- Die trans-Zwischenstufen der Formel (II), bei denen R&sub6;¹ ein Wasserstoffatom darstellt und R&sub5; eine Azidgruppe bedeutet, werden durch Umsetzen einer Zwischenstufe der Formel (V), wie vorstehend definiert mit Natriumazid, wie nachstehend in Beschreibung 15 beschrieben, hergestellt.
- Die cis-Zwischenstufen der Formel (II), bei denen R&sub6;¹ ein Wasserstoffatom darstellt und R&sub5; eine Azidgruppe bedeutet, können aus den Zwischenstufen der Formel (VI), wie nachstehend definiert, durch Umsetzen mit Natriumazid hergestellt werden.
- Wenn R&sub6;¹ einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom bedeutet, werden die Zwischenstufen der Formel (II) aus den korrespondierenden Zwischenstufen, bei denen R&sub6;¹ ein Wasserstoffatom ist, durch herkömmliche Verfahren zur Bildung von sekundären Aminen, z.B. durch Alkylierung oder reduktive Aminierung, hergestellt.
- Verbindung der Formel (V) werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI)
- wobei der Chlor-Substituent zum NHRc-Substituenten trans-ständig ist, mit einer Base, wie Kaliumcarbonat, wie nachstehend in Beschreibung 2 beschrieben, hergestellt; oder (wenn a und b gemeinsam eine Bindung darstellen) mit Natriumhydrid in DMF bei 40ºC hergestellt.
- Verbindungen der Formel (VI) werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII)
- wenn Rc eine t-Butoxycarbonylgruppe bedeutet, mit t-Butyl-N,N-dichlorcarbamat, in einer Weise hergestellt, die der nachstehend in Beschreibung 1 beschriebenen, ähnlich ist. Ein weiteres geeignetes Lösemittel ist Tetrachlorkohlenstoff und es wird geschätzt werden, daß die Wahl des Lösemittel durch den Wert von Y' und/oder a und b beeinflußt wird.
- Verbindungen der Formel (VII) werden in den vorstehend erwähnten Patentveröffentlichungen beschrieben, hergestellt durch das unten dargestellte Verfahren (wenn a und b gemeinsam eine -O-Bindung bilden)
- (a) Rückfluß; Aceton; K&sub2;CO&sub3;/KI; oder ein Phasentransferkatalysator-Verfahren mit wahlweiser Ultraschallbeschallung
- (b) Erhitzen in 1,2-Dichlorbenzol oder N,N-Diethylanilin.
- Wenn Rc eine t-Butyloxycarbonylgruppe bedeutet, werden die Zwischenstufen der Formel (II), bei denen R&sub6;¹ ein Wasserstoffatom darstellt und R&sub5; ein Wasserstoffatom bedeutet, aus den Zwischenstufen der Formel (VII) durch Umsetzung mit t-Butyl-N,N-dichlorcarbamat, gefolgt von Ammoniumacetat/Zinkstaub in ethanolischem Dioxan, wie nachstehend in Beispiel 4 beschrieben, hergestellt.
- Es ist von Vorteil, daß, wenn R&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt und R&sub7; in der gewünschten Verbindung der Formel (I) einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylrest bedeutet, Rc mit R&sub7; identisch sein kann und daher eine Schutzgruppenabspaltung und eine nachfolgende Acylierung der Verbindung der Formel (II) nicht notwendig ist (siehe nachstehende Beispiele 1 und 4).
- Wie vorstehend erwähnt, können einige der Verbindung der Formel (I) in optisch aktiven Formen vorliegen, insbesondere ist von Vorteil, daß die Kohlenstoffatome, an welche E und R&sub5; gebunden sind, asymmetrisch sind, wenn R&sub5; und E nicht gemeinsam eine Bindung bilden. Die einzelnen Enatiomeren können durch herkömmliche Verfahren getrennt werden, oder sie können aus getrennten Zwischenstufen der Formel (II) hergestellt werden.
- Es wird bevorzugt, daß die Verbindungen der Formel (I) in stofflich reiner, pharmazeutisch verträglicher Form isoliert werden.
- Die Zwischenstufen der Formeln (II), (V) und (VI) sind neu und stellen einen Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung dar.
- Wie vorstehend erwähnt, wurde festgestellt, daß die Verbindungen der Formel (I) eine blutdrucksenkende Wirkung und/oder bronchodilatorische Wirkung besitzen. Sie sind daher bei der Behandlung von Hypertonie nützlich. Man glaubt auch, daß sie von möglichem Nutzen bei der Behandlung anderer Erkrankungen sind, auf die vorstehend hingewiesen wurde.
- Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel zu Vefügung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und eine pharmazeutisch verträgliche Tragerstibstanz. Insbesondere liefert die vorliegende Erfindung ein anti-hypertonisches oder bronchodilatorisches Arzneimittel, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und eine pharmazeutisch verträgliche Trägersubstanz.
- Die Arzneimittel werden vorzugsweise für eine orale Verabreichung angepaßt. Jedoch können sie auch für andere Verabreichungsarten angepaßt werden, zum Beispiel für die parenterale Verabreichung an Patienten, die an Herzversagen leiden. Andere Ausführungsformen von Verabreichungsarten schließen sublinguale oder transdermale Verabreichungen ein. Ein Arzneimittel kann in Form eines Sprays, eines Aerosols oder anderer herkömmlicher Inhalationsverfahren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen sein.
- Die Arzneimittel können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Pastillen, Suppositorien, Trockensäften oder flüssigen Präparaten, wie orale oder sterile, parenterale Lösungen oder Suspensionen, sein.
- Um eine Verabreichungsbeschaffenheit zu erlangen, wird bevorzugt, daß ein Arzneimittel der Erfindung in Form einer Dosierungseinheit vorliegt.
- Darreichungsformen für die Dosierungseinheit zur oralen Verabreichung können Tabletten und Kapseln sein und sie können herkömmliche Arzneimittelträger, wie Bindemittel, z.B. Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Tabletten-Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat; Sprengmittel, z.B. Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natrium- Stärkeglykollat oder mikrokristalle Zellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten.
- Die festen, oralen Arzneimittel können durch die herkömmlichen Verfahren des Vermischens, Abfüllens oder Tablettierens hergestellt werden. Wiederholte Vermischungsvorgänge können angewandt werden, um beim Verwenden großer Mengen an Füllstoffen den Wirkstoff überall in den Arzneimitteln zu verteilen. Derartige Vorgänge sind selbstverständlich auf dem Fachgebiet gebräuchlich. Die Tabletten können nach Verfahren, die in der gewöhnlichen, pharmazeutischen Technik gut bekannt sind, beschichtet werden, insbesondere mit einer enteralen Beschichtung.
- Orale, flüssige Präparate können in Form von z.B. Emulsionen, Sirups oder Elixiren sein, oder können vor der Verwendung als trockenens Produkt zur Wiederherstellung mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikein dargeboten werden. Solche flüssigen Präparate können herkömmliche Zusatzstoffe, wie Suspendiermittel, z.B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearat-Gel, hydrierte Speisefette; Emulgatoren, z.B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akazin: nicht-wäßrige Vehikel (welche Speiseöle einschließen), z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, Ölester, wie Ester des Glycerins, Propylenglykols, oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und, falls gewünscht, herkömmliche Geschmacksstoffe oder Farbstoffe enthalten.
- Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Dosierungseinheitsformen unter Verwendung der Verbindungen und eines sterilen Vehikels hergestellt und können, in Abhängigkeit von der verwendeten Konzentration, entweder im Vehikel suspendiert oder gelöst werden. Beim Herstellen der Lösungen kann die Verbindung in Wasser zur Injektion gelöst werden und vor dem Abfüllen und Verschließen in eine geeignete Phiole oder Ampulle filtersterilisiert werden. Vorteilhafterweise können die Hilfsstoffe, wie ein lokales Anästhetikum, ein Konservierungsmittel und Puffermittel in dem Vehikel gelöst werden. Um die Stabilität zn erhöhen, kann das Arzneimittel nach dem Abfüllen in die Phiole eingefroren und das Wasser im Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, ausgenommen daß die Verbindung in dem Vehikel suspendiert anstelle von gelöst wird, und daß die Sterilisation nicht durch die Filtration erreicht werden kann. Die Verbindung kann vor dem Suspendieren im sterilen Vehikel durch Einwirkenlassen von Ethylenoxid sterilisiert werden. Vorteilhafterweise ist ein Surfaktant oder ein Benetzungsmittel in das Arzneimittel eingeschlossen, um die einheitliche Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
- Das Arzneimittel kann abhängig vom Verabreichungsverfahren 0,1 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 60 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten.
- Die vorliegende Erfindung liefert außerdem ein Verfahren zur Prophylaxe oder zur Behandlung von Hypertonie oder von Atemwegserkrankungen bei Säugern, einschließlich dem Menschen, umfassend Verabreichen einer anti-hypertonischen oder bronchodilatorisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den leidenden Säuger.
- Die wirksame Menge wird von der relativen Wirksamkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, der Schwere der zu behandelnden Erkrankung und dem Gewicht des Leidenden abhängen. Jedoch kann eine Dosierungseinheitsform einer Verbindung der Erfindung 0,05 bis 500 mg einer Verbindung der Erfindung enthalten, üblicherweise 0,1 bis 50 mg, z.B. 0,5 bis 25 mg, wie 0,5, 1, 2, 5, 10, 15 oder 20 mg. Solche Arzneimittel können 1- bis 6mal am Tag verabreicht werden, üblicherweise 1- bis 4mal am Tag, in einer Weise, daß sich die tägliche Dosis auf 0,01 bis 25 mg je kg Körpergewicht und stärker bevorzugt auf 0,1 bis 10 mg/kg beläuft.
- Bei den vorstehend erwähnten Dosierungsbereichen werden keine toxikologischen Wirkungen angezeigt.
- Es ist von Vorteil, daß die Verbindungen der Erfindung in Kombination mit anderen Antihypertonika, insbesonder ACE-Innibitoren oder β-Blockern, oder mit Diuretika verabreicht werden können.
- Die vorliegende Erfindung liefert außerdem eine Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff insbesondere bei der Behandlung oder der Prophylaxe von Hypertonie und/oder Atemwegserkrankungen.
- Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments für die Verwendung zur Behandlung oder der Prophylaxe von Hypertonie und/oder Atemwegserkrankungen bereit.
- Die Tabellen 1, 2, 3 und 4 zeigen die hergestellten Zwischenstufen und die Verbindungen der Erfindung.
- Die folgenden Beschreibungen betreffen die Herstellung der Zwischenstufen und die folgenden Beispiele betreffen die Herstellung der Verbindungen der Formel (I). Tabelle 1 Zwischenstufen der Formel (VI) Beschreibung Nr. Tabelle 2 Zwischenstufen der Formel (V) Beschreibung Nr. Tabelle 3 Zwischenstufen der Formel (II) Beschreibung Nr. Tabelle 4 Verbindungen der Formel (I) Beispiel Nr. 2-pyridyl cyclohexyl NH-cyclohexyl
- Eine Lösung von t-Butoxy-N,N-dichlorcarbamat (2,19 g; hergestellt nach dem Verfahren von R. E. White und P. Kovacic J.A.C.S., 97(1975), 1180) in trockenem Toluol (10 ml) wurde bei 35 bis 40ºC tropfenweise zu einer Lösung von 2,2-Dimethyl6-cyano-2H-1-benzopyran (2,0 g) in trochenem Toluol (20 ml) gegeben. Die Lösung wurde dann bei 45 bis 50ºC 6 Stunden lang gerührt, auf 0ºC abgekuhlt und eine 20 %ige Lösung Natrium-metabisulfit (20 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang heftig gerührt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung sowie Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen der Lösemittel im Vakuum und Verreiben des Rückstands mit Pentan:Ethylacetat (95:5) ergab die Titelverbindung als farblosen Feststoff (2,1 g; 58 %). Eine aus Ethylacetat:Petrolether (60 - 80ºC) umkristallisierte Probe hatte einen Schmelzpunkt von 164 bis 166ºC.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,30 (s, 3 H); 1,46 (s, 9 H); 1,53 (s, 3 H); 4,17 (t, J = 8.8 Hz, 1 H); 4,63 (d, J = 8 Hz, 1 H); 4,88 (d, J = 8 Hz, 1 H); 6,92 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J = 9.2Hz, 1 H); 7,82 (d,J = 2Hz, 1H).
- Analyse: gefunden: C: 60,71 %; H: 6,46 %; N: 8,33 %.
- Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub2;O&sub3;Cl: C: 60,62 %; H: 6,28 %; N: 8,32 %.
- Eine Lösung von trans-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-(t-butoxycarbonylamino)- 4-chloro-2H-1-benzopyran (1,57 g) und Kaliumcarbonat (1,0 g) in Ethanol (100 ml) und Wasser (5 ml) wurde 18 Stunden lang gerührt. Die Lösemittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung (1,38 g; 98 %) als farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 116 bis 118ºC zu ergeben
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,25 (s, 3 H); 1,46 (s, 9 H); 1,65 (s, 3 H); 3,05 (d, J = 6 Hz, 1 H); 3,50 (d, J = 6 Hz, 1 H); 6,86 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7,49 (dd, J = 9,2 Hz, 1 H); 7,65 (d, J = 2 Hz, 1 H).
- Eine Lösung von trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-3-(t-butoxycarbonyl)amino-2H-1-benzopyran-4-ol (El) (2,0 g) und Trifluoressigsäure (18 ml) in trockenem Dichlormethan (50 ml) wurden bei 0ºC 8 Stunden lang gerührt. Die Lösemittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, um die Titelverbindung (1,0 g) als Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde, zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,30 (s, 3 H); 1,50 (s, 3 H); 3,15 (d, J = 9 Hz, 1 H); 4,40 (brs, 3 H); 4,65 (d, J = 9 Hz, 1 H); 6,72 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7,36 (dd, J = 9,2 Hz, 1 H); 7,68 (d, J = 2 Hz, 1 H).
- Die Verbindung dieser Beschreibung wurde aus 6-Chloro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran [J. Med. Chem., 26 (1983), 1582] in einer ähnlichen Wiese wie die Verbindung der Beschreibung 1 hergestellt, um die Titelverbindung (D4) als farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 141ºC zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,30 (s, 3 H); 1,45 (s, 9 H); 1,62 (s, 3 H); 4,16 (m, 1 H); 4,68 (d, J = 8 Hz, I H); 4,87 (d, J = 6 Hz, 1 H); 6,78 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7,18 (J = 9,2 Hz, 1 H); 7,45 (d,J = 2Hz, 1 H).
- Die Verbindung dieser Beschreibung wurde aus trans-6-Chloro-3,4-dihydro-2,2- dimethyl-3-(t-butoxycarbonylamino)4-chloro-2H-1-benzopyran (D4) in einer ähnlichen Weise wie die Verbindung der Beschreibung 2 hergestellt, um die Titelverbindung (D5) als Feststoff der ohne weitere Reinigung verwendet wurde, zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,20 (s, 3 H); 1,45 (s, 9 H); 1,62 (s, 3 H); 3,00 (d, J = 6 Hz, 1 H); 3,44 (d, J = 6 Hz, 1 H); 6,75 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7,15 (dd, J = 9,2 Hz, I H); 7,32 (d, J = 2 Hz, 1 H).
- Die Verbindung dieser Beschreibung wurde aus 6-Chloro-3,4-[(N-t-butoxycarbonyl)aziridino]-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran (D5) in einer ähnlichen Weise wie die Verbindung des Beispiels 1 hergestellt, um die Titelverbindung als farblosen Feststoff niit einem Schmelzpunkt von 132 bis 133ºC zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,25 (s, 3 H); 1,42 (s, 3 H); 1,46 (s, 9 H); 3,83 (m, 1 H); 4,48 (d, J = 6 Hz, 1 H); 4,66 (m, 1 H); 4,80 - 5,20 (brs, 1 H); 6,74 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7,14 (dd, J = 9,2 Hz, 1 H); 7,46 (d, J = 2 Hz, 1 H).
- Die Verbindung dieser Beschreibung wurde aus trans-6-Chloro-2,2-dimethyl-3,4- dihydro-3-(t-butoxycarbonyl)amino-2H-1-benzopyran-4-ol (D6) in einer ähnlichen Weise wie die Verbindung der Beschreibung 3 hergestellt, um die Titelverbindung (D7) als gummiartige Substanz zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,32 (s, 3 H); 1,55 (s, 3 H); 3,26 (d, J = 9 Hz, 1 H); 4,82 (d, J = 9 Hz, 1H); 5,10 - 6,00 (brs, 3H); 6,72 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7,13 (dd, J = 9,2 Hz, 1 H); 7,49 (d, J=2Hz, 1H).
- Die Verbindung dieser Beschreibung wurde aus 6-Trifluormethyl-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran in einer ähnlichen Weise wie die Verbindung der Beschreibung 1 hergestellt, um die Titelverbindung (D8), die aus Ethylacetat:Petrolether (60 - 80ºC) als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 223ºC (Zersetzung) auskristallisierte, zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,30 (s, 3 H); 1,46 (s, 9 H); 1,54 (s, 3 H); 4,19 (dd, J = 9,6 Hz, 1 H); 4,67 (d, J = 9 Hz, 1 H); 4,92 (d, J = 6 Hz, 1 H); 6,92 (d, J = 9 Hz, I H); 7,46 (dd, J = 9,2 Hz, 1 H); 7,75 (d, J=2 Hz, 1H).
- Die Verbindung dieser Beschreibung wurde aus trans-6-Trifluormethyl-3,4-dihydro-2,2- dimethyl-3-(t-butoxycarbonyl)amino-4-chloro-2H-1-benzopyran (D8) in einer ähnlichen Weise wie die Verbindung der Beschreibung 2 hergestellt, um die Titelverbindung (D9), als einen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde, zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,25 (s, 3 H); 1,45 (s, 9 H); 1,60 (s, 3 H); 3,02 (d, J = 6 Hz, 1 H); 3,50 (d, J=6 Hz, 1 H); 6,85 (d, J=9 Hz, 1 H); 7,40-7,65 (m, 2H).
- Die Verbindung dieser Beschreibung wurde aus 6-Trifluormethyl-3,4-[(N-t-butoxycarbonyl)aziridino]-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran (D9) in einer ähnlichen Weise wie die Verbindung des Beispiels 1 hergestellt, um die Titelverbindung (D10) als farblose Mikrokristalle mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 148ºC zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,27 (s, 3 H); 1,44 (s, 9 H); 1,48 (s, 3 H); 2,80 - 3,30 (brs, 1 H); 3,88 (m, 1H); 4,54 (d, J = 8 Hz, 1 H); 4,65 (m, 1 H); 6,89 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7,44 (dd, J = 9,2 Hz, 1 H); 7,28 (d, J = 2 Hz, 1 H).
- Die Verbindung dieser Beschreibung wurde aus trans-6-Trifluormethyl-2,2-dimethyl- 3,4-dihydro-3-(t-butoxycarbonyl)amino-2H-1-benzopyran-4-ol (D 10) in einer ahhlichen Weise wie die Verbindung der Beschreibung 3 hergestellt, um die Titelverbindung (D 10) als rohen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde, zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,20 (s, 3 H); 1,48 (s, 3 H); 2,20 - 2,30 (brs, 1 H); 2,87 (d, J = 10 Hz, 1 H); 4,40 (d, J = 10 Hz, 1 H); 6,85 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7,43 (dd, J = 9,2 Hz, 1 H); 7,78(d,J = 2Hz, 1 H).
- Salzsäure (54 ml, 5 N) wurde bei 0ºC tropfenweise zu einer gerürten Suspension von Benzylcarbamat (9,6 g) und Calciumhypochlorit (18,3 g) in Dichlormethan (80 ml) gegeben. Man ließ das Gemisch 1 Stunde lang unter Rüuren auf Zimmertemperatur erwärmen, trennte ab und wusch die organische Phase mit Wasser, und trocknete dann (MgSO&sub4;). Verdampfen des Lösemittels im Vakuum ergab die Titelverbindung (D 12) als gummiartige Substanz (13,0 g), die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,24 (s, 2 H); 7,35 (s, 5 H).
- Die Verbindung dieser Beschreibung wurde aus 2,2-Dimethyl-6-cyano-2H-1- benzopyran in einer ähnlichen Weise wie die Verbindung der Beschreibung 1, aber unter Verwendung von Benzyl-N,N-dichlorcarbamat (D 12) hergestellt. Umkristallisation aus Ethylacetat:Petrolether (60 - 80ºC) ergab die Titelverbindung (D13) als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 126ºC.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,30 (s, 3 H); 1,53 (s, 3 H); 4,25 (m, 1 H); 4,80 - 5,00 (m, 1 H); überlagert 4,90 (d, J = 6 Hz, 1 H); 5,18 (s, 2 H); 6,90 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7,36 (s, 5 H); 7,48 (dd,J = 9,2Hz, 1H); 7,80 (d,J = 2Hz, 1H).
- Ein Gemisch von trans-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-(benzyloxycarbonyl)amino- 4-chloro-2H-1-benzopyran (D13) (0,5 g), Kalium-bicarbonat (0,25 g) und Kaliumcarbonat (50 mg) in Ethanol (20 ml) und Wasser (0,5 ml) wurde 4 Tage lang heftig gerührt. Die Lösemittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung (D14) (0,35 g) als Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde, zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,25 (s, 3 H); 1,55 (s, 3 H); 3,15 (d, J = 6 Hz, 1 H); 3,60 (d, J = 6 Hz, 1 H); 5,15 (s, 2H); 6,82 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7,30 (s, 5 H); 7,45 - 7,80 (m, 2 H).
- Natriumazid (0,79 g) wurde zu einem geruhrten Gemisch voll 6-Cyano-3,4-[(N-t- butoxycarbonyl)aziridino]-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran (D2) (3 32 g) und Ammoniumchlorid (0,64 g) in trockenem N,N-Dimethylformamid (30 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang auf 60 bis 65ºC erhitzt, dann abgekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser sowie Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;) sowie im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung (D15) (2,9 g) zu ergeben. Eine aus Ethylacetat:Petrolether (60 - 80ºC) umkristallisierte Probe hatte einen Schmelzpunkt von 167 bis 168ºC.
- Eine Lösung von 6-Cyano-3,4-[(N-t-butoxycarbonyl)aziridino]-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran (D2) (0,5 g) in Dioxan (20 ml) und Wasser (20 ml) wurde mit verd. H&sub2;SO&sub4; (0,25 ml) behandelt und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die Lösemittel wurden im Vakuum verdampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben, der aus Ethylacetat:Petrolether (60 - 80ºC) als Mikrokristalle (0,2 g) mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 152ºC auskristallisierte.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,25 (s, 3H); 1,42 (s, 9H); 1,46 (s, 3 H); 3,50 (brs, OH); 3,85 (m, 1 H); 4,52 (d, J = 9 Hz, 1 H); 4,70 (d, NH); 6,87 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7,46 (dd, J = 9,2 Hz, 1 H); 7,82 (d, J = 2Hz, 1H).
- Analyse: gefunden: C: 64,30 %; H: 7,14 %; N: 8,79 %.
- Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;: C: 64,13 %; H: 6,97 %; N: 8,80 %.
- Zu einer Lösung von trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-3-amino-2H-1-benzopyran-4-ol (D3) (1,0 g) und Triethylamin (1 ml) in Dichlormethan (30 ml) wurde bei 0ºC 5-Chlorvaleriansäurechlorid (0,71 g) gegeben. Die Lösung wurde 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurde Wasser hizzugefügt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit verd. HCl, Wasser sowie Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Entfernen der Lösemittel im Vakuum ergab das rohe Amid (1,2 g), welches in trockenem Tetrahydrofüran (100 ml) gelöst wurde und Natriumhydrid (0,116 g; 80 %ige Dispersion in Öl) wurde dazugegeben. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 6 Tage lang gerührt, dann wurde Wasser hinzugefügt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule welche mit Ethylacetat eluiert wurde, chromatographiert, um die Titelverbindung (0,2 g), die aus Ethylacetat:Pentan als Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 225ºC auskristallisierte, zu ergeben.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,32 (s, 3H); 1,42 (s, 3 H); 1,80 (m, 4 H); 2,45 (m, 2 H); 3,28 (m, 2H); 3,50 (brs, 1 H); 4,78 (d, J = 8 Hz, 1 H); 5,10 (d, J = 8 Hz, 1 H); 6,86 (d, J = 9 Hz, H); 7,46 (dd, J = 9,2 Hz, 1 H); 7,85 (d, J = 2 Hz, 1 H).
- Zu einer Lösung von trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-3 amino-2H-1-benzopyran-4-ol (D3) (0,576 g) und Triethylamin (1 ml) in Dichlormethan (40 ml) wurde bei 0ºC 4-Fluorbenzoesäurechlorid (0,835 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage lang bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurde Wasser hinzugefügt und das Gemisch getrennt. Die organische Phase wurde mit verd. HCl, Natrium-bicarbonatlösung, Wasser sowie Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Die Lösemittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand in Methanol (20 ml) gelöst und Natriumhydroxidlösung (0,4 ml, 10 %ig) zugegeben. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 18 Stunden lang gerührt, dann wurde Wasser hinzugefügt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Verdampfen des Lösemittels im Vakuum ergab einen Feststoff, der aus Ethylacetat:Petrolether (60 - 80ºC) als farblose Mikrokristalle (0,2 g) mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 215ºC auskristallisierte.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,34 (s, 3 H); 1,50 (s, 3 H); 3,35 (brs, 1 H); 3,90 (brs, 1 H); 4,40 (d, J = 9 Hz, 1 H); 4,70 (d, J = 9 Hz, 1 H); 6,90 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7,15 (m, 2 H); 7,50 (m, H); 7,90 (m, 3 H).
- Eine Lösung von 6-Cyano-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran (1,0 g) und N,N-Dichlor-t- butylurethan (1,1 g) in Toluol (20 ml) wurde 5 Stunden lang auf 50ºC erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde bei 0ºC in Dioxan (20 ml) gelöst, eine Lösung von Ammoniumacetat (2,08 g) in Wasser (20 ml) hinzugefügt und Zinkstaub (1,76 g) portionsweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 18 Stunden lang gerührt, dekantiert und mit Wasser verdünnt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule, die mit Ethylacetat:Pentan (1:9) eluiert wurde, chromatographiert, um die Titelverbindung als Feststoff (1,17 g; 72 %), der aus Petrolether (60 - 80ºC) als Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 142ºC auskristalllsierte, zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,32 (s, 3 H); 1,38 (s, 3 H); 1,45 (s, 9 H); 2,70 (dd, J = 15,4 Hz, 1 H); 3,13 (dd, J = 15,4 Hz, 1 H); 3,97 (m, 1H); 4,58 (d, J = 9 Hz NH); 6,87 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7,40 (m, 2 H).
- Eine Lösung von t-Butylisocyanat (0,14 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei 0ºC zu einer gerührten Lösung von trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-3-amino-2H-1-benzopyran-4-ol (D3) (0,303 g) in Dichlormethan (30 ml) gegeben. Man ließ die Lösung auf Zimmertemperatur erwärmen und rührte dann eine weitere Stunde lang. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, um die gewünschte Verbindung (0,2 g; 46 %) als farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 129 bis 132ºC zu ergeben.
- ¹H-NMR (DSMO-d&sub6;): δ 1,27 (s, 3 H); 1,32 (s, 9 H); 1,42 (s, 3 H); 3,88 (m, 1 H); 4,40 (scheinbar t, J = 9 Hz, 1 H); 5,82 (brs, NH); 5,88 (d, J = 6 Hz, OH); 5,95 (d, J = 9 Hz, NH); 7,04 (d, J=9Hz, 1H); 7,70 (dd,J = 9,2Hz, 1 H); 7,89 (d,J = 2Hz, 1H).
- Die Verbindung dieses Beispiels wurde aus D3 in einer ähnlichen Weise wie die Verbindung des Beispiels 3, aber unter Verwendung von 3,4-Difluorbenzoesäurechlorid hergestellt. Umkristallisation aus Ethylacetat:Petrolether (60 - 80ºC) ergab die Titelverbindung (E6) als Mikrokristalle mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 222ºC.
- Analyse: gefunden: C: 63,64 %; H: 4,53 %; N: 7,70 %.
- Ber. für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;F&sub2;: C: 63,68 %; H: 4,50 %; N: 7,82 %.
- Die Verbindung dieses Beispiels wurde aus D3 in einer ähnlichen Weise wie die Verbindung des Beispiels 5, aber unter Verwendung von Methylisocyanat hergestellt, um die Titelverbindung (E7) als einen farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 217ºC (Zersetzung) zu ergeben.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,25 (s, 3 H); 1,47 (s, 3 H); 2,74 (s, 3 H); 3,30 - 3,80 (brs, 2 H); 3,95 (m, 1 H); 4,45 (d, J = 9 Hz, 1 H); 5,90 (d, J = 8 Hz, 1 H); 6,85 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7,43 (dd, J = 9,2 Hz, 1 H); 7,82 (d, J = 2 Hz, 1 H).
- Die Verbindung dieses Beispiels wurde aus D3 in einer äinlichen Weise wie die Verbindung des Beispiels 3, aber unter Verwendung von Essigsäurechlorid hergestellt. Umkristallisation aus Ethylacetat:Petrolether (60 - 80ºC) ergab die Titelverbindung (E8) als farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 181ºC.
- Analyse: gefunden: C: 64,60 %; H: 6,24 %; N: 10,54 %.
- Ber. für C&sub1;&submin;&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub3;: C: 64,60 %; H: 6,20 %; N: 10,76 %.
- Chlorameisensäure-ethylester(0,6 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Picolinsäure (0,68 g) in Dichlormethan (50 ml) und Triethylamin (0,77 ml) gegeben und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt. Eine Lösung von trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-3-amino-2H-1-benzopyran-4-ol (D3) (1,0 g) in Dichlormethan (30 ml) wurde dann iiiiizugefügt und das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 48 Stunden lang gerührt. Wasser wurde dann dazugegeben, die Phasen getrennt und die organische Phase mit Wasser sowie Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat:Pentan (1:1) verrieben und aus Ethylacetat:Methanol:Petrolether (60 - 80ºC) umkristallisiert, um die Titelverbindung (E9) (300 mg) als farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 219ºC zu ergeben.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,35 (s, 3 H); 1,47 (s, 3 H); 4,33 (t, J = 9 Hz, 1 H); 4,96 (dd, J = 9,7 Hz, 1 H); 5,90 (d, J = 7 Hz, 1 H); 7,08 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7,75 (m, 2 H); 7,92 (m, H); 8,10 - 8,20 (m, 2 H); 8,80 (m, 2 H).
- Die Verbindung dieses Beispiels wurde aus D3 in einer ähnlichen Weise wie die Verbindung des Beispiels 3, aber unter Verwendung von t-Butylessigsäurechlorid hergestellt. Umkristallisation aus Ethylacetat:Petrolether (60 - 80ºC) ergab die Titelverbindung (E 10) als farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 176ºC.
- Analyse: gefunden: C: 68,23 %; H: 7,65 %; N: 8,68 %.
- Ber. für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3;: C: 68,33 %; H: 7,65 %; N: 8,85 %.
- Die Verbindung dieses Beispiels wurde aus D3 in einer ähnlichen Weise wie die Verbindung des Beispiels 3, aber unter Verwendung voll Cyclohexancarbonsäurechlorid hergestellt. Umkristallisation aus Ethylacetat:Petrolether (60 - 80ºC) ergab die Titelverbindnng (E11) als farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 210ºC.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,10 - 1,40 (m, 4 H); überlagert 1,30 (s, 3 H); 1,44 (s, 3 H); 1,60 - 1,85 (m, 6 H); 2,10 (m, 1 H); 3,30 - 3,70 (brs, 1 H); 4,21 (dd, J = 10,8 Hz, 1 H); 4,50 (d, J = 8 Hz, 1 H); 5,53 (d, J = 10 Hz, 1 H); 6,89 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7,47 (dd, J = 9,2 Hz, 1 H); 7,83 (d,J = 2Hz, 1H).
- Die Verbindung dieses Beispiels wurde aus D3 in einer ähnlichen Weise wie die Verbindung des Beispiels 5, aber unter Verwendung von Cyclohexylisocyanat hergestellt, um die Titelverbindung (E12) als farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 183ºC zu ergeben.
- Analyse: gefunden: C: 66,46 %; H: 7,45 %; N: 12,35 %.
- Ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub3;: C: 66,65 %; H: 7,07 %; N: 12,27 %.
- Die Verbindung dieses Beispiels wurde aus D3 in einer ähnlichen Weise wie die Verbindung des Beispiels 3, aber unter Verwendung von Benzoesäurechlorid hergestellt. Umkristallisation aus Ethylacetat:Petrolether (60 - 80ºC) ergab die Titelverbindung (E13) als farblose Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 185ºC.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,25 (s, 3 H); 1,38 (s, 3 H); 4,27 (t, J = 8 Hz, 1 H); 4,75 (dd, J = 8,6 Hz, 1 H); 5,79 (d, J = 6 Hz, 1 H); 6,95 (d, J = 9 1zz, 1 H); 7,45 - 7,65 (m, 4 H); 7,85 - 7,95 (m, 3 H); 8,42 (d, J = 8 Hz, 1H).
- Die Verbindung dieses Beispiels wurde aus D3 in einer ähnlichen Weise wie die Verbindung des Beispiels 5, aber unter Verwendung von Isopropylisocyanat hergestellt. Umkristallisation aus Methanol:Ethylacetat:Petrolether (60 - 80ºC) ergab die Titelverbindung (E14) als farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 200ºC.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,12 (s, 3 H); 1,15 (s, 3 H); 1,36 (s, 3 H); 1,43 (s, 3 H); 3,77 (m, 1 H); 3,90 (m, 1 H); 4,43 (m, 1 H); 5,80 (d, J = 6 Hz, 1 H); 5,86 (d, J = 6 Hz, 1 H); 5,97 (d, J = 10 Hz, 1 H); 7,02 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7,70 (dd, J = 9,2 Hz, 1 H); 7,90 (d, J = 2 Hz, 1H).
- Die Verbindung dieses Beispiels wurde aus D3 in einer ähnlichen Weise wie die Verbindung des Beispiels 5, aber unter Verwendung von Ethylisocyanat hergestellt. Umkristallisation aus Ethylacetat:Petrolether (60 - 80ºC) ergab die Titelverbindung (E15) als farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 175ºC.
- Die Verbindung dieses Beispiels wurde aus D3 in einer ähnlichen Weise wie die Verbindung des Beispiels 5, aber unter Verwendung von n-Propylisocyanat hergestellt. Umkristallisation aus Methanol:Ethylacetat:Petrolether (60 - 80ºC) ergab die Titelverbindung (E16) als farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 192ºC.
- Die Verbindung dieses Beispiels wurde aus trans-6-Chloro-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-3- amino-2H-1-benzopyran-4-ol (D7) in einer ähnlichen Weise wie die Verbindung des Beispiels 5 hergestellt. Umkristallisation aus Ethylacetat:Petrolether (60 - 80ºC) ergab die Titelverbindung (E17) als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 193ºC.
- Eine Lösung von trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-3-arniho-2H-1-benzopyran-4-ol (D3) (500 mg), Triethylamin (1 ml) und N,N-Dimethylcarbamylchlorid (247 mg) in Dichlormethan (30 ml) wurde bei Zimmertemperatur 42 Tage lang gerührt. Verdünnte Salz säure (50 m1, 2 N) wurde dann hinzugefügt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Natrium-bicarbonatlösung sowie Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. De Rückstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Eluent EtOAc:Pentan), um das Rohprodukt, das aus Ethylacetat:Methanol als farblose Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 212ºC auskristallisierte, zu ergeben.
- Analyse: gefunden: C: 62,35 %; H: 6,63 %; N: 14,50 %.
- Ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3;: C: 62,28 %; H: 6,57 %; N: 14,53 %.
- Die Verbindung dieses Beispiels wurde aus D3 in einer ähnlichen Weise wie die Verbindung des Beispiels 5, aber unter Verwendung von Isopropylthioisocyanat hergestellt um die Titelverbindung als farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 102ºC (Zersetzung) zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,21 (s, 3 H); 1,25 (s, 3 H); 1,35 (s, 3 H); 1,51 (s, 3 H); 2,60 - 3,30 (brs, 1 H); 4,20 (m, 1 H); 4,60 (m, 1 H); 4,77 (d, J = 6 Hz, 1 H); 6,04 (brs, 1 H); 6,25 (brs 1 H); 6,90 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7,47 (dd, J = 9,2 Hz, 1 H); 7,75 (d, J = 2 Hz, 1 H).
- Die Verbindung dieses Beispiels wurde aus trans-6-Trifluormethyl-2,2-dimethyl-3,4- dihydro-3-amino-2H-1-benzopyran-4-ol (D11) in einer ähnlichen Weise wie die Verbindung des Beispiels 5 hergestellt. Umkristallisation aus Ethylacetat:Petrolether (60 - 80ºC) ergab die Titelverbindung (E20) als farblose Mikrokristalle mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 195ºC (Zersetzung).
- Die Verbindung dieses Beispiels wurde aus D3 in einer ähnlichen Weise wie die Verbindung des Beispiels 3, aber unter Verwendung von TrimethylessigsäurecMorid hergestellt. Umkristallisation aus Ethylacetat:Petrolether (60 - 80ºC) ergab die Titelverbindung (E21) als farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunktvon 186 bis 188ºC.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,16 (s, 9 H); 1,30 (s, 3 H); 1,42 (s, 3 H); 4,23 (dd, J = 9,8 Hz, 1 H); 4,50 (d, J = 8 Hz, 1 H); 5,70 (d, J = 9 Hz, 1 H); 6,89 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J = 9,2Hz, 1H); 7,84 (d,J = 2Hz, 1H).
- Die Verbindung dieses Beispiels wurde aus D3 in einer ähnlichen Weise wie die Verbindung des Beispiels 3, aber unter Verwendung von Isobuttersäurechlorid hergestellt. Umkristallisation aus Ethylacetat:Petrolether (60 - 80ºC) ergab die Titelverbindung (E22) als farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 178ºC.
- Die Verbindung dieses Beispiels wurde aus 6-Cyano-3,4-[(N-benzyloxycarbonyl) aziridino]-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran (D14) in einer ähnlichen Weise wie die Verbindung des Beispiels 1 hergestellt. Umkristallisation aus Ethylacetat:Petrolether (60 - 80ºC) ergab die Titelverbindung (E23) als farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 177ºC.
- Eine Lösung von 2,2-Dimethyl-3,4-dihydro-3-(t-butoxycarbonyl)amio-6-cyano-2H-1- benzopyran (E4) (0,5 g) und Trifluoressigsäure (5 ml) in trockenem Dichlormethan (30 ml) wurde bei 0ºC 5 Stunden lang gerührt. Die Lösemittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit Natrium-bicarbonatlösung, Wasser sowie Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Entfernen der Trockenmittels und des Lösemittels ergab ein gummiartiges Produkt (0,24 g), das in trockenem Dichlormethan (30 ml) gelöst wurde, unter Stickstoff auf 0ºC abgekühlt wurde und t-Butylisocyanat (0,13 g) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 48 Stunden lang gerührt, das Lösemittel im Vakuum verdampft und der Rückstand auf Kieselgel chromatographiert wobei mit 50 % Ethylacetat:Pentan eluiert wurde, um die Titelverbindung (E24) als Feststoff (0,17 g) zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,29 (s, 9 H); 1,31 (s, 3 H); 1,39 (s, 3 H); 2,70 (d, J = 15 Hz, 1 H); 3,12 (dd, J = 15,4 Hz, 1 H); 4,10 - 4,20 (m, 2H); 6,87 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7,30 (s, 1 H); 7,40 (m, 2 H).
- Einer gerührten Lösung von 6-Cyano-3,4-[(N-t-butoxycarbonyl)aziridino]-2,2-dimethyl- 2H-1-benzopyran (D2) (300 mg) in trockenem Methanol (30 ml) wurde Bortrifluorid-Etherat (0,1 ml) hinzugetugt und die Lösung bei Zimmertemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die Lösemittel wurden im Vakuum verdampft und der Rückstand auf Kieselgel chromatographiert, wobei mit 30 % Ethylacetat:Pentan eluiert wurde, um das Rohprodukt zu ergeben, welches mit Pentan:Ethylacetat (9:1) verrieben wurde, um die Titelverbindung als farblosen Feststoff (90 mg) mit einem Schmelzpunkt von 121 bis 123ºC zu ergeben.
- Propan-1,3-dithiol (1,38 g) wurde zu einer gerührten Lösung von trans-6-Cyano-3,4- dihydro-2,2-dimethyl-3-(t-butoxycarbonyl)amino-4-azido-2H-1-benzopyran (D15) (2,36 g) in Methanol (40 ml) und Triethylamin (1,9 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ether gelöst und mit 2 N HCl (3 x 100 ml) extrahiert. Die sauren Extrakte wurden mit NaOH basisch gemacht und mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung (E26) als einen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 126ºC zu ergeben.
- Systolische Blutdrücke wurden durch eine Veränderung der Schwanzmanschetten- Methode, die von I. M. Claxton, M. G. Palfreyrnan, R H. Poyser, R. L. Whiting, European Journal of Pharmacology, 37 (1976), 179, beschrieben wird, aufgenommen. Ein W+W BP Recorder, Modell 8005, wurde verwendet, um die Pulsschläge anzuzeigen. Vor allen Messungen wurden die Ratten in eine erwärmte Umgebung gebracht (33,5 ± 0,5ºC), bevor sie in einen die Bewegung einschränkenden Käfig überführt wurden. Jede Bestimmung des Blutdrucks war ein Mittelwert von wenigstens 5 Ablesewerten. Spontan hypertonische Ratten (Alter 12 bis 18 Monate) mit systolischen Blutdrücken von > 180 mmHg wurden als hypertonisch angesehen.
- Die Ergebnisse waren wie folgt: Verbindung Dosis (mg/kg) % der Blutdruckabnahme* * Maximum nach 1 bis 4 Stunden nach der Dosisgabe.
- Männliche Meerschweinchen (300 bis 600 g) wurden durch einen Schlag auf den Kopf betäubt und durch die Halsschlagader ausgeblutet. Die Luftröhre wurde freigelegt, von Zellgewebe frei seziert und in eine mit Sauerstoff angereicherte Krebs-Lösung von 37ºC überführt. Als nächstes wurden Spiralen (2 je Luftröhre) durch spiralförmiges Schneiden der gesamten Luftröhre entlang ihrer Längsachse und dann durch Trennen dieser Spiralen der Länge nach, hergestellt. Jedes Präparat wurde unter Verwendung von Seidenfäden in einem 10 ml Organbad, welches mit Krebs-Lösung von 37ºC geftillt war und mit 5 % CO&sub2; in O&sub2; durchsprudelt wurde, montiert. Die Ruhespannung der Präparate wurde auf 2 g eingestellt und Veränderungen in der Muskelspannung wurden isometrisch, mittels einer UFI (2 Unzen) Kraft und einem Verdrängungswandler (Ormed Ltd.), der mit einem Linseis Meßschreiber verbunden war, überwacht. Alle Präparate ließ man 60 Minuten lang ins Gleichgewicht kommen. Während dieser Äquilibrierungsdauer wurden die Präparate durch eine aufwärts gerichtete Verdrängung in 15minütigen Intervallen gewaschen und, falls notwendig, wurde die Ruhespannung wieder unter Verwendung eines mechanischen Mikromanipulator-Systems auf 2 g eingestellt. Sobald eine ständige Ruhespannung erhaften wurde, wurden den Präparaten gleichzeitig die Testverbindung (10&supmin;&sup8; bis 2 x 10&supmin;&sup5; M) gegeben und schließlich wurde eine größmögliche Entspannung durch Zugabe von 10&supmin;³ M Isoprenalin erreicht. Die Spannungsabnahme, die durch die Testverbindung hervorgerufen wurde, wurde als Prozentsatz der Gesamtentspannung, die in Gegenwart der 10&supmin;³ M Isoprenalin hervorgerufen wurde, ausgedrückt. Dann wurden passende Konzentrations-Entspannungs-Kurven entworfen und Wirksamkeitswerte (IC&sub5;&sub0;) wurden erhalten.
- [Die Zusammensetzung der Krebs-Lösung ist: Natriumchlorid 118,07 mM; Natriumhydrogencarbonat 26,19 mM; Kaliumchlorid 4,68 mM; Natrium-orthophosphat 1,18 mM; Magnesiumsulfat-septahydrat 1,8 mM und Calciumchlorid 2,52 mM, pH-Wert ca. 7,45].
- Die Verbindung aus Beispiel 5 ergab einen IC&sub5;&sub0;-Wert von 2,8 µm.
Claims (16)
1. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon
wobei
a und b gemeinsam eine -O-Brücke oder eine Bindung oder,
wenn R&sub2; ein Wasserstoffatom ist, eine CH&sub2;-Gruppe
bilden;
entweder Y ein Stickstoffatom und R&sub2; ein Wasserstoffatom
ist; oder
Y ein C-R&sub1;-Rest ist,
wobei
entweder einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom
ist und der andere eine Nitro- oder Cyanogruppe, ein
Halogenatom oder die Gruppe CF&sub3;, C&sub2;F&sub5;, Formyl,
Aldoxim, CF&sub3;O, NO&sub2;CH=CH oder NC-CH=CH ist; oder einen
Rest RxX bedeutet, wobei Rx einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
Aryl- oder Heteroarylrest darstellt, gegebenenfalls
substituiert durch einen, zwei oder drei
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyreste, Nitrogruppen, Halogenatome,
CF&sub3;- oder Cyanogruppen; und X die Gruppe C=O, O-C=O,
(C=O)O, CHOH, SO, SO&sub2;, O-SO, O-SO&sub2;, CONH, O-CONH,
OSO&sub2;NH, CO-CH=CH, C=NHOH oder C=NNH&sub2; bedeutet, oder
ein Rest RyRzNZ ist, wobei Ry und Rz unabhängig
voneinander ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest
sind und Z die Gruppe C=O, SO oder SO&sub2; darstellt;
oder ein Rest (RwO)&sub2;P(O)W ist, wobei Rw ein
Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist und W ein
Sauerstoffatom oder eine Bindung bedeutet; oder
R&sub1; ein C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, welcher
gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxyrest, einen Aminorest, der gegebenenfalls
durch einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste substituiert
ist, einen C&sub1;&submin;&sub7;-Alkanoylamino-,
C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyloxy- oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylaminorest substituiert ist; und
R&sub2; ein Wasserstoffatom ist; oder
einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine Nitro- oder Cyanogruppe
oder einen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylrest darstellt und der
andere ein davon verschiedener Rest ist, gewählt aus
einer Nitro- oder Cyanogruppe, einem Halogenatom,
einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylrest, einer Methoxygruppe
oder einem Aminorest, der gegebenenfalls durch einen
oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder durch C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylreste
substituiert ist; oder
R&sub1; und R&sub2; gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an welche
sie gebunden sind, ein 2,1,3-Oxadiazol bilden;
einer der Reste R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder ein
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest und der andere ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest
ist; oder R&sub3; und R&sub4; gemeinsam einen
C&sub2;&submin;&sub5;-Polymethylenrest bedeuten;
R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Amino-,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxyrest ist; und
E ein Wasserstoffatom ist; oder
R&sub5; und E gemeinsam eine Bindung bilden;
R&sub6; entweder ein Wasserstoffatom oder einen
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellt; und
R&sub7; ein Wasserstoffatom, einen C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, einen
C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, einen gegebenenfalls durch eine
Hydroxygruppe substituierten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, einen C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxy-, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylrest, eine
Carbonsäuregruppe, ein Halogenatom oder einen
gegebenenfalls
durch einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste
substituierten Aminorest; einen Aryl- oder Heteroarylrest,
gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere
Reste oder Atome, gewählt aus einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxylrest, der Hydroxygruppe, einem
Halogenatom, der Trifluormethyl-, Nitro- oder Cyanogruppe,
einem C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Carboxylacylrest, oder R&sub7; einen
Amino- oder Aminocarbonylrest bedeutet, der gegebenenfalls
durch einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste oder durch
einen C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylrest substituiert ist, oder ein
Rest OR&sub9; ist, bei dem R&sub9; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder
Benzylrest bedeutet, der gegebenenfalls, wie bei R&sub7;
definiert, substituiert ist; oder
R&sub6; und R&sub7; miteinander unter Bildung eines
C&sub3;&submin;&sub4;-Polymethylenrests verbunden sind, der gegebenenfalls durch
einen oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste substituiert ist und
gegebenenfalls eine oder (wenn es sich um einen C&sub4;-
Polymethylenrest handelt) zwei C=C-Doppelbindungen
enthält; und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y ein C-R&sub1;-Rest ist
und a und b gemeinsam eine -O-Brücke bilden.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R&sub1; eine Nitro-,
eine Cyano-, eine Acetyl-, eine CF&sub3;-, eine C&sub2;F&sub5;-Gruppe
oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet und R&sub2; ein
Wasserstoffatoxn ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R&sub1; eine Cyanogruppe
ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R&sub3;
und R&sub4; jeweils eine Methylgruppe sind.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R&sub5;
eine Hydroxygruppe ist und E ein Wasserstoffatom
darstellt und die R&sub6;NCXR&sub7;-Einheit trans-ständig zu R&sub5; ist.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R&sub6;
ein Wasserstoffatom ist und R&sub7; einen gegebenenfalls
substituierten Phenyl-, einen verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-,
einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, einen Benzyloxyrest oder einen
gegebenenfalls substituierten Aminorest bedeutet.
8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei R&sub7; eine
tert-Butylaminogruppe ist.
9. Verbindung, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-4,4-dihydro-3-(t-butoxycarbonyl)amino-2H-1-benzopyran-4-ol,
trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-4,4-dihydro-3-(2-oxo-1-
piperidinyl-2H-1-benzopyran-4-ol,
trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-4,4-dihydro-3-(4-fluorobenzoylamino)-2H-1-benzopyran-4-ol,
2,2-Dimethyl-4,4-dihydro-3-(t-butoxycarbonyl)amino-6-
cyano-2H-1-benzopyran,
trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-4,4-dihydro-3-(t-butylureido)-2H-1-benzopyran-4-ol,
trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-4,4-dihydro-3-(4,4-difluorobenzoylamino)-2H-1-benzopyran-4-ol,
trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-4,4-dihydro-3-(methylureido)-
2H-1-benzopyran-4-ol,
trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-4,4-dihydro-3-acetylamino-2H-
1-benzopyran-4-ol,
trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-4,4-dihydro-3-(2-pyridincarbonylamino)-2H-1-benzopyran-4-ol,
trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-4,4-dihydro-3-(t-butylacetylamino)-2H-1-benzopyran-4-ol,
trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-4,4-dihydro-3-(cyclohexancarbonylamino)-2H-1-benzopyran-4-ol,
trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-4,4-dihydro-3-(cyclohexylureido)-2H-1-benzopyran-4-ol,
trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-3-benzoylamino-
2H-1-benzopyran-4-ol,
trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-4,4-dihydro-3-(isopropylureido)-2H-1-benzopyran-4-ol,
trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-4,4-dihydro-3-(ethylureido)-
2H-1-benzopyran-4-ol,
trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-4,4-dihydro-3-(n-propylureido)-2H-1-benzopyran-4-ol,
trans-6-Chloro-2,2-dimethyl-4,4-dihydro-3-(t-butylureido)-2H-1-benzopyran-4-ol,
trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-4,4-dihydro-3-(dimethylaminocarbonylamino)-2H-1-benzopyran-4-ol,
trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-3-(isopropylthioureido)-2H-1-benzopyran-4-ol,
-trans-6-Trifluoromethyl-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-3-(t-
butylureido)-2H-1-benzopyran-4-ol,
trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-4,4-dihydro-3-trimethylacetylamino-2H-1-benzopyran-4-ol,
trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-4,4-dihydro-3-isobutyrylamino-2H-1-benzopyran-4-ol,
trans-6-Cyano-4,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-(benzyloxy-carbonyl)amino-2H-1-benzopyran-4-ol,
2,2-Dimethyl-3,4-dihydro-3-(t-butylureido)-6-cyano-2H-1-
benzopyran,
trans-6-Cyano-4,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-(t-butoxycarbonyl)amino-4-methoxy-2H-1-benzopyran und
trans-6-Cyano-4,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-(t-butoxycarbonyl)amino-4-amino-2H-1-benzopyran.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch
1, wobei das Verfahren umfaßt: Acylieren einer
Verbindung der Formel (II)
wobei Y' und R&sub2;' jeweils Y und R&sub2; oder Reste oder Atome
sind, die dazu umgewandelt werden können, R&sub5;¹ eine
Hydroxygruppe, ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, ein C&sub1;&submin;&sub7;-Acyloxy- oder
ein Azidrest ist, R&sub6;¹ ein Wasserstoffatom oder einen
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet und der R&sub6;¹NH-Rest zum R&sub5;¹-Rest
(wenn R&sub5;¹ etwas anderes als der Azidrest ist)
transständig ist, mit
a) einem Acylierungsmittel der Formel (III)
R&sub7;¹COQ (III)
wobei Q eine Austrittsgruppe ist und R&sub7;¹ ein R&sub7;-Rest,
wie in Anspruch 1 definiert, ist oder einen Rest
darstellt, der dazu, wenn er nicht an R&sub6; gebunden ist,
umgewandelt werden kann, oder (wenn R&sub6;¹ ein
Wasserstoffatom ist) R&sub7;¹ einen R&sub1;&sub0;-Rest darstellt,
der einen C&sub3;&submin;&sub4;-Polymethylenrest bedeutet, welcher
gegebenenfalls mit einem oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylresten
substituiert ist und gegebenenfalls eine oder (wenn
es sich um einen C&sub4;-Polymethylenrest handelt) zwei
C=C-Doppelbindungen enthält, welche(r) terminal durch
eine Austrittsgruppe L substituiert (ist) sind; und
danach, wenn R&sub7;¹ für R&sub1;&sub0; steht, die gebildete
Verbindung cyclisiert wird; oder
b) (wenn R&sub7; ein NHR&sub1;&sub1;-Rest ist, wobei R&sub1;&sub1; ein
Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist) mit einer
Verbindung der Formel (IV)
X=C=NR&sub1;&sub1; (IV),
wobei X und R&sub1;&sub1; wie vorstehend definiert sind;
und danach, wie gewünscht oder notwendig, Umwandeln
von R&sub5;¹ in R&sub5;, Umwandeln von Y' und/oder R&sub2;' in Y
und/oder R&sub2;, wahlweise Thiierung, wenn X ein
Sauerstoffatom ist, zu einer Verbindung, in der X ein
Schwefelatom ist, und/oder Dehydrieren einer
Verbindung, bei welcher R&sub5;¹ eine Hydroxygruppe ist, um eine
Verbindung der Formel (I) zu bilden, bei der R&sub5; und E
eine Bindung bilden oder Umwandeln einer Verbindung
der Formel (I); bei der, wenn R&sub5; eine Hydroxygruppe
ist, die R&sub6;NHXR&sub7;-Einheit trans-ständig zu R&sub5; ist, zu
einem entsprechenden cis-Isomeren;
und gegebenenfalls Bilden eines pharmazeutisch
verträglichen Salzes davon.
11. Verbindung der Formel (II), (V) oder (VI):
wobei Rc eine Amino-Schutzgruppe ist und die anderen
variablen Reste wie in Anspruch 10 definiert sind.
12. Verbindung, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-4,4-dihydro-3-amino-2H-1-benzopyran-4-ol,
trans-6-Chloro-2,2-dimethyl-4,4-dihydro-3-amino-2H-1-
benzopyran-4-ol,
trans-6-Trifluoromethyl-2,2-dimethyl-4,4-dihydro-3-
amino-2H-1-benzopyran-4-ol,
6-Cyano-3,4-[
(N-t-butoxycarbonyl)aziridino]-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran,
6-Chloro-4,4-[
(N-t-butoxycarbonyl)aziridino]-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran,
6-Trifluoromethyl-4,4-[(N-t-butoxycarbonyl)aziridino]-
2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran,
6-Cyano-4,4-[
(N-benzyloxycarbonyl)aziridino)-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran,
trans-6-Cyano-4,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-(t-butoxycarbonylamino)-4-chloro-2H-1-benzopyran,
trans-6-Chloro-4,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-(t-butoxycarbonyl)amino-4-chloro-2H-1-benzopyran,
trans-6-Trifluoroinethyl-4,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-(t-
butoxycarbonyl)amino-4-chloro-2H-1-benzopyran und
trans-6-Cyano-4,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-(benzyloxycarbonylamino)-4-chloro-2H-1-benzopyran.
13. Arzneimittel umfassend eine Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 9 und eine pharmazeutisch verträgliche
Trägersubstanz.
14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur
Verwendung als wirksame, therapeutische Substanz.
15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur
Verwendung bei der Behandlung von Hypertonie und/oder
Atemwegsstörungen.
16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 9 für die Herstellung eines Medikaments zur
Verwendung bei der Behandlung von Hypertonie und/oder
Atemwegsstörungen.
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