JPH0631211B2 - 新規クロマン類及びクロメン類、それらの製法並びにそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

新規クロマン類及びクロメン類、それらの製法並びにそれらを含む医薬組成物

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JPH0631211B2
JPH0631211B2 JP59098929A JP9892984A JPH0631211B2 JP H0631211 B2 JPH0631211 B2 JP H0631211B2 JP 59098929 A JP59098929 A JP 59098929A JP 9892984 A JP9892984 A JP 9892984A JP H0631211 B2 JPH0631211 B2 JP H0631211B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬理学的活性を有する新規なクロマン類及びク
ロメン類に、それらの製造方法に、それらを含有する医
薬組成物に、かつ哺乳動物の治療におけるそれらの使用
に関する。
米国特許第４１１０３４７号、同第4119643号及び同第
４２５１５３２号及び欧州特許公告第２８０６４号及び
同第２８４４９号は血圧降下活性または抗高血圧症活性
を有するものと記載されたクロマン類を開示している。
欧州特許公告第７６０７５号は４位にてピペリドニルま
たはピロリドニル基により置換された別の一群のクロマ
ン類を開示している。このようなクロマン類はやはり血
圧降下活性を有すると記載されている。
本発明において、クロマンまたはクロメンを４位にて置
換するアリールカルボニルアミノもしくはアリールチオ
カルボニルアミノ基またはヘテロアリールカルボニルア
ミノもしくはヘテロアリールチオカルボニルアミノ基の
存在を特徴とする別の一群のクロマン類及びそれらの対
応するクロメン類が発見された。更に、このようなクロ
マン類及びクロメン類は血圧降下活性を有することが見
出された。
従って、本発明は式(I)： 〔式中Ｒ1及びＲ2の一方は水素であり、そして他方はＣ
1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、
Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルヒドロ
キシメチル、ニトロ、シアノ、クロル、トリフルオルメ
チル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスル
ホニル、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキ
シスルホニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6
アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−チオカ
ルボニル、Ｃ1-6アルコシキ−チオカルボニル、Ｃ1-6ア
ルキル−チオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ2-7
アルキル、ホルミルまたはアミノスルフィニル、アミノ
スルホニルもしくはアミノカルボニル（但し、アミノ部
分は１または２個のＣ1-6アルキル基で置換されていて
もよい）、またはＣ1-6アルキルスルフィニルアミノ、
Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシスル
フィニルアミノもしくはＣ1-6アルコキシスルホニルア
ミノ、または末端がＣ1-6アルキルカルボニル、ニトロ
もしくはシアノで置換されていてもよいエチレニル、ま
たは−Ｃ（Ｃ1-6アルキル）ＮＯＨもしくは−Ｃ（Ｃ1-6
アルキル）ＮＮＨ2であるか、あるいはＲ1及びＲ2の一
方はニトロ、シアノ又はＣ1-3アルキルカルボニルであ
り、そして他方はメトキシまたは１または２個のＣ1-6
アルキルでまたはＣ2-7アルカノイルで置換されていて
もよいアミノであり、 Ｒ3及びＲ4の一方は水素またはＣ1-4アルキルでありそ
して他方はＣ1-4アルキルであるかあるいはＲ3及びＲ4
は一緒になつてＣ2-5ポリメチレンであり、 Ｒ5は水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシまたはＣ1-7
アシルオキシであり、そしてＲ6は水素であるか、ある
いはＲ5及びＲ6は一緒になつて結合であり、 Ｒ7はアリールまたはヘテロアリールであり、いずれも
Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ1-12カル
ボキシル系アシルまたは１または２個のＣ1-6アルキル
で置換されていてもよいアミノもしくはアミノカルボニ
ルからなる群から選択された１個以上の基または原子で
置換されていてもよく、 Ｒ8は水素またはＣ1-6アルキルであり、そして Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒ8−Ｎ−CX−Ｒ7基はＲ5
がヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシまたはＣ1-7アシルオキ
シであるときＲ5基に対してトランスである〕で表わさ
れる化合物またはその医薬として適当な塩もしくは溶媒
和物を提供する。
Ｒ1及びＲ2の一方が水素であるとき、他方は好ましくは
Ｒ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニ
ル、ニトロまたはシアノからなる群から選択される。特
に、Ｒ1及びＲ2の一方が水素であるとき、他方は好まし
くはアセチル、ニトロまたはシアノ、特にニトロまたは
シアノである。
Ｒ1及びＲ2の一方が水素であるとき、Ｒ2が水素である
のが好ましい。
Ｒ1及びＲ2の一方がニトロ、シアノまたはＣ1-3アルキ
ルカルボニルであるとき、他方は好ましくは１または２
個のＣ1-6アルキルでまたはＣ2-7アルカノイルで置換さ
れていてもよいアミノである。特に、Ｒ1及びＲ2の一方
がニトロ、シアノまたはＣ1-3アルキルカルボニルであ
るとき、他方はアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ
またはアセチルアミノである。最も好ましくは、Ｒ1及
びＲ2の一方はニトロまたはシアノ、特にシアノであ
り、そして他方はアミノである。
Ｒ1及びＲ2の一方がニトロ、シアノまたはＣ1-3アルキ
ルカルボニルであるとき、Ｒ1がニトロ、シアノまたは
Ｃ1-3アルキルカルボニルであるのが好ましい。
Ｒ1及びＲ2としてのアルキル含有基のアルキル基または
アルキル部分は好ましくはメチルまたはエチルである。
好ましくは、Ｒ3及びＲ4はいずれもＣ1-4アルキル、特
にいずれもメチルである。
Ｒ5がＣ1-6アルコキシであり、そしてＲ6が水素である
とき、Ｒ5の好ましい例にはメトキシ及びエトキシが含
まれるが、このうちメトキシがより好ましい。Ｒ5がＣ
1-7アルコキシであり、そしてＲ6が水素であるとき、Ｒ
5の好ましい一群は非置換カルボキシル系アシルオキ
シ、例えば非置換脂肪族アシルオキシまたはベンゾイル
オキシである。しかしながら、Ｒ5及びＲ6が一緒になつ
て結合であるのが、あるいはＲ5及びＲ6がいずれも水素
であるのがあるいは特にＲ5がヒドロキシであり、そし
てＲ6が水素であるのが好ましい。
アリールの例にはフエニル及びナフチルが含まれ、その
うちフエニルが好ましい。
下位概念の一群のヘテロアリールは５もしくは６員単環
または９もしくは１０員双環ヘテロアリールであり、そ
のうち５もしくは６員単環ヘテロアリールが好ましい。
更に、５もしくは６員単環または９もしくは１０員双環
ヘテロアリールは好ましくは酸素、窒素及び硫黄からな
る群から選択された１個以上のヘテロ原子が存在する場
合は同一または異なる１，２または３個のヘテロ原子を
含有する。
酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１，２ま
たは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員単環ヘ
テロアリールの例にはフラニル、チオフエニル、ピリ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル及びチア
ジアゾリル及びピリジニル、ピリダニリル、ピリミジニ
ル、ピラジニル及びトリアジニルが含まれる。このよう
な群の好ましい例にはフラニル、チオフエニル、ピリル
及びピリジル、特に２−及び３−フラニル、２−及び３
−ピリル、２−及び３−チオフエニル及び２−，３−及
び４−ピヌジニルが含まれる。
酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択された１，２ま
たは３個を含有する９もしくは１０員双環ヘテロアリー
ルの例にはベンゾフラニル、ベンゾチオフエニル、イン
ドニル及びインダゾリル、キノリニル及びイソキノリニ
ル、及びキナゾリニルが含まれる。このような基の好ま
しい例には２−及び３−ベンゾフラニル、２−及び３−
ベンゾチオフエニル及び２−及び３−インドリル及び２
−及び３−キノリニルが含まれる。
好ましくは、アリールまたはヘテロアリールの実施任意
の置換の場合の基または原子の数は１，２，３または４
個である。
アリールまたはヘテロアリールの実施任意の置換の場合
の基または原子の好ましい例にはメチル、メトキシ、ヒ
ドロキシ、クロル、ニトロまたはシアノがある。
下位概念の一群のＲ7はフエニルまたはナフチルまたは
５もしくは６員単環または９もしくは１０員双環ヘテロ
アリールであり、フエニルまたはヘテロアリール基はＣ
1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオ
ルメチル、ニトロまたはシアノからなる群から選択され
た１，２，３または４個の基または原子により置換され
ていてもよい。
上で定義したように置換されていてもよいフエニルの好
ましい下位概念の一群はフエニル、４−置換フエニル、
３−置換フエニル、３，４−ジ置換フエニル及び３，
４，５−トリ置換フエニルである。上で定義したように
置換されていてもよいフエニルの特定の例にはフエニ
ル、４−ヒドロキシフエニル、４−フルオルフエニル、
４−シアノフエニル、３−ニトロフエニル、３，４−ジ
クロルフエニル及び３，４，５−トリメトキシフエニル
が含まれる。
上で定義したように置換されていてもよい５もしくは６
員単環または９もしくは１０員双環ヘテロアリールの好
ましい下位概念の一群は非置換またはモノ置換５もしく
は６員単環または９もしくは１０員双環ヘテロアリー
ル、特に非置換５もしくは６員単環または９もしくは１
０員双環ヘテロアリールである。
Ｒ8の例には水素、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−
プロピルが含まれる。好ましくは、Ｒ8は水素またはメ
チル、特に水素である。
式(I)で表わされる化合物の医薬としては適当な塩の例
には式(I)で表わされ式中Ｒ1及びＲ2の一方または他方
がアミノ含有基であるあるいはアミノがアリールまたは
ヘテロアリールの存在任意の置換基である化合物の酸付
加塩、例えば塩酸塩及び臭化水素酸塩が含まれる。
式(I)で表わされる化合物の医薬として適当な溶媒和物
の例には水和物が含まれる。
好ましくは、式(I)で表わされる化合物は実質的に純粋
な形態である。
式(I)で表わされ式中Ｒ5は水素、ヒドロキシＣ1-6アル
コキシまたはＣ1-7アシルオキシであり、そしてＲ6は水
素である化合物は非対称であり、かくして、光学的異性
体の形態で存在できる。本発明は各々別個にまた混合物
として、例えばラセミ体変種として全てのこのような異
性体に及ぶ。
式(I)で表わされる化合物の例には後述の実施例にて製
造した化合物が含まれる。好ましい例としては実施例
１，３，５，７，８，９，１０及び１３の化合物が挙げ
られる。
本発明はまた、式(II)： （式中、Ｒ1′及びＲ2′は上記と同一の意義を有するＲ
1及びＲ2であるかそれらに転換可能な基または原子であ
り、Ｒ3，Ｒ4及びＲ8は上記と同一の意義を有し、Ｒ5′
はヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシまたはＣ17アシルオキ
シであり、そしてＲ6′は水素であり、R8NH基はＲ5′基
に対してトランスである）で表わされる化合物を式(II
I)： Ｒ7−CO−Ｌ1 (III) （式中、Ｒ7は上記と同一の意義を有し、そしてＬ1は離
脱基である）で表わされるアシル化剤でアシル化し、Ｒ
1′またはＲ2′がＲ1またはＲ2に転換可能な基または原
子であるとき、基または原子をＲ1またはＲ2に転換し；
所望ならば得られた式(I)で表わされる化合物中のＲ1，
Ｒ2またはＲ5を他のＲ1，Ｒ2及びＲ5に転換し；得られ
た式(I)で表わされる化合物中のＲ5及びＲ6が各々ヒド
ロキシ及び水素である場合、所望ならば、化合物を脱水
することにより式(I)で表わされ式中Ｒ5及びＲ6が一緒
になつて結合である他の化合物を与え、かつ所望ならば
得られた式(I)で表わされ式中Ｒ5及びＲ6が一緒になつ
て結合である化合物を還元することにより式(I)で表わ
され式中Ｒ5及びＲ6がいずれも水素である他の化合物を
与え所望ならば得られた式(I)で表わされる化合物中の
Ｒ8−Ｎ−CO−Ｒ7基をチア化（thiating）することによ
り式(I)で表わされ式中Ｘが硫黄である化合物を与え、
かつ所望ならば医薬として塩または溶媒和物を形成する
ことを含む式(I)で表わされる化合物の製造方法を提供
する。
離脱基（L1）は一級または二級アミノ親核基により置換
されうる基である。このような基の例にはＣ1-4アルキ
ルカルボニルオキシ及びハロゲン、例えばクロル及びブ
ロムが含まれる。離脱基（L1）がこれらの例のいずれで
あるとき、式(III)で表わされるアシル化剤は酸無水物
または酸ハライドである。これが酸無水物であるとき、
これは好ましくは混合無水物であり、これは芳香族また
はヘテロ芳香族カルボン酸及びクロル炭酸アルキル、例
えばクロル蟻酸エチルから現場生成できる。
式(III)で表わされるアシル化剤は酸無水物であると
き、式(II)で表わされる化合物のアシル化は好ましくは
酸受容体、例えば酢酸ナトリウムの存在下で溶媒として
無水物を用いて行なわれる。
式(III)で表わされるアシル化剤が酸ハライドであると
き、式(II)で表わされる化合物のアシル化は好ましくは
非水性媒体、例えば塩化メチレン中酸受容体、例えばト
リエチルアミン、トリメチルアミンまたはピリジンの存
在下で行なわれる。
式(II)で表わされる化合物中のＲ5′がヒドロキシであ
るとき、ヒドロキシ基と式(III)で表わされるアシル化
剤との間で副反応が起きる危険がある。従つて、反応は
アミンR8NH−のみがアシル化されるような規制された条
件下で行なうのが好ましい。
芳香族基を上で定義したようにＲ1またはＲ2に転換する
ことは通常芳香族化学の分野で知られている。例えば、
式(II)で表わされる化合物のアシル化を行なうとき、先
ずＲ1またはＲ2として存在するかもしれないいかなる非
置換末端アミンも保護し、次いで保護されたアミノ部分
を必要な末端アミンに転換するのが好ましい。保護剤の
例には通常の方法で添加したり除去したりできるアシル
基、例えばアセチルが含まれる。もし、シアノ基の存在
下で末端アミノ部分を保護したい場合は、より適切な方
法は緩和な加水分解により除去されうるトリフルオルア
セチル保護基を用いることまたは緩和な接触水添分解に
より除去されうるベンジルオキシカルボニルまたはｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル保護基を用いることで
ある。
実施任意のチア化反応が式(I)で表わされ式中Ｒ1及びＲ
2の一方または他方がカルボニル含有基であり、そして
Ｘが硫黄である化合物を得るために行なわれるべき場合
は、アシル化反応において式(II)で表わされ式中Ｒ1′
またはＲ2′が保護されたカルボニル含有基である対応
した化合物を用い、次いでチア化の後、保護されたカル
ボニル含有基をＲ1またはＲ2として必要なカルボニル含
有基に転換するのが好ましい。好ましいカルボニル保護
基の例には通常の方法で添加及び除去することができる
ケタール化剤が含まれる。
得られた式(I)で表わされる化合物中のＲ1またはＲ2の
上で定義したような他のＲ1またはＲ2への実施任意の転
換の例には酸化によるα−ヒドロキシエチル基のアセチ
ルへの実施任意の転換、ジアゾ化及び塩化物塩との反応
によるアミノ基の塩素原子への実施任意の転換、アミノ
基の１または２個のＣ1-6アルキルによりまたはＣ2-7ア
ルカノイルにより置換されたアミノ基への実施任意の転
換またはニトロ化による水素原子のニトロ基への実施任
意の転換が含まれる。
式(I)で表わされる化合物中のＲ5の他のＲ5への実施任
意の転換は一般にこの分野で知られている。例えば、Ｒ
5がヒドロキシであるとき、これは不活性溶媒、例えば
トルエン中で塩基、例えば水酸化カリウムの存在下ヨウ
化アルキルを用いてアルキル化することができ、あるい
は非ヒドロキシル系溶媒中塩基、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミンまたはピペリジンの存在下でカル
ボン酸クロリドまたは無水物を用いてアシル化できる。
あるいは、Ｒ5がＣ1-7アシルまたはＣ1-6アルコキシで
あるとき、これは例えば希鉱酸を用いる通常の加水分解
によりヒドロキシに転換できる。
得られた式(I)で表わされ式中Ｒ5及びＲ6が各々ヒドロ
キシ及び水素である化合物の式(I)で表わされ式中Ｒ5及
びＲ6が一緒になつて結合である他の化合物への実施任
意の転換は通常の脱水条件下で、例えば、還流温度で不
活性溶媒、例えば乾燥テトラヒドロフラン中で脱水剤、
例えば水素化ナトリウムを用いることにより行なうこと
ができる。
得られた式(I)で表わされ式中Ｒ5及びＲ6は一緒になつ
て結合である化合物の式(I)で表わされ式中Ｒ5及びＲ6
がいずれも水素である他の化合物への実施任意の転換は
パラジウム担持木炭からなる触媒を用いる水添により行
なうことができる。
式(I)で表わされる化合物中のＲ8−Ｎ−CO−Ｒ7基の式
(I)で表わされ式中Ｘが硫黄である他の化合物を与える
ための実施任意のチア化は好ましくは通常のチア化剤、
例えば硫化水素、五硫化燐及びLawesson試薬（ｐ−メト
キシフエニルチオフインスルフイドニ量体）を用いて行
なう。硫化水素及び五硫化燐の使用は副反応を起こすこ
とがあるので、Lawesson試薬の使用が好ましい。
チア化反応条件は使用したチア化剤にとつて通常のもの
である。例えば、硫化水素を使用する場合は好ましくは
例えば極性溶媒、例えば酢酸またはエタノール中塩化水
素のような酸触媒が用いられる。Lawesson試薬の好まし
い使用は好ましくは乾燥溶媒、例えばトルエンまたは塩
化メチレン中還流下で行なわれる。
医学として適当な塩または溶媒和物の実施任意の形成は
通常の方法により行なうことができる。
式(II)で表わされる化合物は式(IV)： （式中、Ｒ1′，Ｒ2′，Ｒ3及びＲ4は上記と同一の意義
を有する）で表わされる化合物を式(V)： R8NH2 (V) （式中Ｒ8は上記と同一の意義を有する）で表わされる
化合物と反応させ、所望ならば得られた式(II)で表わさ
れる化合物中のＲ5′としてのヒドロキシ基をＣ1-6アル
コキシまたはＣ1-7アシルオキシ基に転換することによ
り製造できる。
反応は通常溶媒、例えばＣ1-4アルコール、特にメタノ
ール、エタノールまたはプロパノール中周囲温度または
加熱温度、例えば１５〜１００℃で行なう。反応はエタ
ノール中還流下で行なえば特に円滑に進行する。
得られた式(II)で表わされる化合物は溶媒の除去によ
り、例えば減圧下における蒸発により反応混合物から取
り出すことができる。いかなるエポキシド不純物も通常
の方法で、例えばクロマトグラフィーにより除去でき
る。
得られた式(II)で表わされる化合物中のＲ5′としての
ヒドロキシ基のＣ1-6アルコキシまたはＣ1-7アシルオキ
シ基への実施任意の転換は式(I)で表わされる化合物の
Ｒ5の対応する転換に関連して上記したように行なうこ
とができる。
式(IV)で表わされる化合物は、好ましくは現場で式(V
I)： （式中、Ｒ1′，Ｒ2′，Ｒ3及びＲ4は上記と同一の意義
を有し、そしてヒドロキシ基は臭素原子に対してトラン
スである）で表わされる化合物を塩基例えば水酸化カリ
ウムと溶媒、例えばエーテルまたは水性ジオキサン中で
反応させることにより製造できる。
式(VI)で表わされる化合物は公知であり、任意の適切な
公知の方法に従つて、例えば上記した米国特許及び欧州
特許刊行文中に記載された方法により製造できる。図式
的に、このような方法は下記のように表わすことができ
る。
(a)室温、メタノール中NaOH／４０％ベンジルトリメチ
ルアンモニウムヒドロキシド、 (b)Ｏ−ジクロロベンゼン中で加熱； (c)Ｎ−ブロムスクシンイミド／ジメチルスルホキシド
／水； (d)四塩化炭素中臭素及び (e)アセトン／水。
上記の方法は環形成に２ケ所が使用できるため反応(b)
中に化合物の混合物を製造しうる。従つて反応(c)また
は(d)の前に例えばクロマトグラフイーにより望ましく
ない化合物のいかなるものも除去するのがよい。
上述したように、式(I)で表わされ式中Ｒ5が水素、ヒド
ロキシ、Ｃ1-6アルコキシまたはＣ1-7アシルオキシであ
り、そしてＲ6が水素である化合物は光学的に活性な形
態で存在し、本発明の方法はこのような形態の混合物を
製造する。各異性体は不育相（chiral phase）を用いる
クロマトグラフイーにより別個に分離できる。
式(I)の化合物は好ましくは実質的に純粋な形態で単離
される。
式(II)及び(V)で表わされる化合物はやはり公知である
か、公知化合物の製造と同様に製造できる。
上記したように、式(I)で表わされる化合物は血圧降下
活性を有することが見出された。従つてこれらは高血圧
の治療に有用である。
本発明は従つて本発明化合物及び医薬として適当な担体
を含む医薬組成物を提供する。特に、本発明は抗高血圧
的に効果的な量の本発明の化合物及び医薬として適当な
担体を含む抗高血圧医薬組成物を提供する。
組成物は好ましくは経口投与に適用される。しかしなが
ら、これらは他の投与方式、例えば心機能不全に悩む患
者に対する非経口投与に適用させることもできる。
投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位投与
量の剤型をしているのが好ましい。好適な単位投与量剤
型には錠剤、カプセル剤及び薬包またはバイアル入り粉
末が含まれる。このような単位投与量剤型は１〜１００
mgの本発明の化合物より普通には２〜５０mg、例えば
６，１０，１５または２０mgのように５〜２５mgを含有
できる。このような組成物は１日に１〜６回、より普通
には２〜４回、７０Kgの成人にとつて日宛の投与量が１
〜２００mg、より特に１〜１０mgとなるような方法で投
与される。
本発明の組成物は通常の賦形薬、例えば充填剤、崩壊
剤、結合剤、潤滑剤、風味剤等を用いて処方される。そ
れらは通常の方法で例えば公知の抗高血圧剤、利尿剤及
びβ−遮断剤に使用されるものと同様の方法により処方
される。
本発明は更に哺乳動物、特に高血圧症の哺乳動物の治療
または予防に使用するための本発明の化合物を提供す
る。
本発明は更になお抗高血圧的に効果的な量の本発明の化
合物または医薬組成物を患者に投与することを含む人間
も含めた哺乳動物における高血圧症の治療または予防方
法を提供する。
以下、実施例により式(I)で表わされる化合物の製造を
例示する。
実施例１ トランス４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−３−オール トランス−４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オ
ール＊（４３６mg）及び水酸化ナトリウムペレツト（８
０mg）を水（２０m）及びクロロホルム（１５m）中
で窒素中室温で0.5時間攪拌した。塩化ベンゾイル（0.2
55m）を１回で添加し、攪拌を更に１時間続けた。層
を分離し、水性層を分離し、水性層をクロロホルムで抽
出した。合せたクロロホルム層を水及び食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。過及び蒸発
により油状物質（６１９mg）を得、これは放置しておく
と固化した。クロマトグラフイー（クロマトトロン、溶
離剤として酢酸エチル）による精製及び３回の酢酸エチ
ル−ヘキサンからの再結晶により表題化合物（１２０m
g）を融点192.5〜１９４℃の結晶として得た。
マススペクトルM+-H2O M/Zにおいて 304.1214 C19H18N2O3の計算値：304.1212 ＊本及び後出実施例の出発物質は欧州特許公告第７６０
７５号記載の方法に従つて製造した。
実施例２ トランス−４−（４−シアノベンゾイルアミノ）−６−
シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オール トランス−４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オ
ール（1.00ｇ）及びトリエチルアミン（0.46ｇ）を塩化
メチレン（３０m）中で攪拌した。塩化４−シアノベ
ンゾイル（0.76ｇ）を、０℃に冷却しながら１回で添加
した。反応混合物を更に１時間攪拌し、室温まで戻し
た。溶液を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。過及び蒸発により固体を得これを酢
酸エチルから再結晶することにより表題化合物を融点２
６０〜２６２℃の結晶（２１５mg）として得た。
NMR(DMSOd6)δ1.13(3H,s) 1.53(3H,s) 3.14(1H,s) 3.83(1H,q,J＝9,5Hz) 5.18(1H,t,J＝9,9Hz) 5.47(1H,d,J＝5Hz) 6.90(1H,d,J＝10Hz) 7.45(1H,q,J＝10,2Hz) 下記のものと
重なる 7.53(1H,d,J＝2Hz) 7.80(2H,d,J＝8Hz) 8.20(2H,d,J＝8Hz) 8.88(1H,d,J＝9Hz) 実施例３ トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−（３−ニトロベンゾイルアミノ）−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オール ジクロルメタン（３０m）中で攪拌中のトランス−４
−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（1.00
ｇ）及びトリエチルアミン（0.46ｇ）を実施例２の方法
と同一の方法で塩化３−ニトロベンゾイル（0.85ｇ）で
処理した。粗生成物を酢酸エチルから再結晶することに
より表題化合物を融点２１８〜２２０℃の結晶（290m
g）として得た。
マススペクトルM+-H2O M/Zにおいて 349.1063 C19H15N3O4の計算値：349.1062 実施例４ トランス−４−（３，４−ジクロルベンゾイルアミノ）
−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−2,2ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール ジクロロメタン（２５m）中で攪拌中のトランス−４
−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（1.00
ｇ）及びトリエチルアミン（0.64m）を実施例２の方
法と同一の方法で塩化３，４−ジクロルベンゾイル（0.
96ｇ）で処理した。粗生成物を酢酸エチルで再結晶する
ことにより表題化合物を融点２３０〜２３１℃の表題化
合物（0.98ｇ）として得た。
NMR(CDCl3＋少量のDMSOd6)δ1.29(3H, s） 1.51(3H,s) 2.97(1H,s) 3.82(1H,q,J＝9,5Hz) 5.17(1H,t,J＝9Hz) 下記のものと重なる 5.21(1H,d,J＝5Hz) 6.85(1H,d,J＝9Hz) 7.35-7.65(3H，一連のｍ） 7.92(1H,q,J＝8Hz) 8.20(1H,d,J＝2Hz) 8.66(1H,d,J＝9Hz) 実施例５ トランス−６−シアノ−４−（２−フロイルアミノ）−
３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オール ジクロルメタン（１２０m）中で攪拌中のトランス−
４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（4.00
ｇ）及びトリエチルアミン（2.55m）を実施例２の方
法と同一の方法により塩化フロイル（1.80m）で処理
した。粗生成物を酢酸エチルから再結晶することにより
表題化合物を融点２０７〜２０９℃の結晶（3.13ｇ）と
して得た。
NMR(CD3OD) δ1.31(3H,s) 1.53(3H,s) 3.77(1H,d,J＝10Hz) 5.19(1H,d,J＝10Hz) 6.60(1
H,q,J＝2,1Hz) 6.92(1H,d,J＝8Hz) 7.23(1H,q,J＝2,0.5Hz ) 7.48(1H,q,J＝8,2Hz) 下記の
ものと重なる 7.50-7.65(2H,m) 実施例６ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（２−ナフトイルアミノ）−2H−１−ベン
ゾピラン−３−オール 実施例２の方法と同様な方法により実施例６の化合物を
製造した。表題化合物を酢酸エチル−ペンタンから再結
晶した。融点２３８〜２４０℃ NMR(CD3OD) δ1.36(3H,s) 1.56(3H,s) 3.88(1H,d,J＝10Hz) 5.33(1H,d,J＝10Hz) 6.93(1
H,d,J＝9Hz) 7.40-8.10(8H，一連のｍ） 8.50(1H，狭いｍ） ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−（１−ナフトイルアミノ）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−３−オールが同様な方法により製造され
る。
実施例７ トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−（３−ピリジニルカルボニルアミノ）−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール ジクロルメタン（６０m）中のニコチン酸（0.57ｇ）
及びトリエチルアミン（0.64m）の攪拌容液にジクロ
ルメタン（３０m）中のクロル蟻酸エチル（0.47m
）、次いで３０分要してジクロルメタン（３０m）
中のトランス−４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−
オール（１ｇ）を添加した。添加完了後、混合物を室温
で更に１８時間攪拌した。反応混合物を水及び食塩水で
洗浄し、乾燥硫酸マグネシウムで１時間乾燥させた。
過及び蒸発させることにより薄黄色固体（1.36ｇ）を得
た。酢酸エチルから再結晶することにより原料アミノア
ルコール（0.50ｇ）を得た。母液をクロマトグラフイー
（クロマトトロン、ペンタン−酢酸エチルによる濃度勾
配溶出）にかけ、生成物を含有する画分（0.30ｇ）を集
めた。酢酸エチルから１回再結晶することにより融点２
２１〜２２３℃の表題化合物（８０mg）を得た。
マススペクトルM+-H2O M/Zにおいて 305.1158 C18H15N3O2の計算値：305.1165 元素分析値：Ｃ，66.56；Ｈ，5.38；Ｎ，12.79 C18H17N3O3の計算値：Ｃ，66.86；Ｈ，5.30；Ｎ，13.00
％ 実施例８ トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−（２−ピリジニルカルボニルアミノ）−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール 実施例６に記載した方法と同一の方法により表題化合物
を得た。用いた酸はピリジン−２−カルボン酸であつ
た。酢酸エチル−ペンタンから再結晶することにより融
点１６５℃の結晶を得た。
NMR(CDCl3)δ1.36(3H) 1.55(3H) 3.82(1H,d,J＝10Hz) 4.00(1
H，交換可能） 5.26(1H,t,J＝10,9Hz,D 2Oの添加により
ｄ Ｊ＝10Hzに崩 壊） 6.93(1H,d,J＝9Hz） 7.40-7.65(3H,m) 7.80-8.65(4H，一連のｍ，1H 交換可
能） 実施例９ トランス−６−シアノ−４−（３−フラノイルアミノ）
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−３−オール（E9） 実施例６に記載した方法でフラン−３−カルボン酸を用
いてクロロホルムからの融点２３８〜２３９℃の結晶と
して表題化合物を得た。
NMR(CDCl3/CD3OD)δ1.33(3H) 1.54(3H) 3.77(1H,d,J＝10 H
z) 5.22(1H,d,J＝10 H
z) 6.80-7.00(2H,m)
7.40-7.65(3H,m) 8.16(1H，一連のｍ） 実施例１０ トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−（２−ピリルカルボニルアミノ）−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−３−オール 氷浴中で冷却したジメチルホルムアミド（２０m）中
のピロール−２−カルボン酸（1.02ｇ）の攪拌溶液にジ
シクロヘキシルカルボジイミド（1.89ｇ）及びヒドロキ
シベンゾトリアゾール（1.29ｇ）を添加した。混合物を
３時間攪拌した後、ジメチルホルムアミド（２０m）
中のトランス−４−アミノ−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３
−オール（2.00ｇ）及びトリエチルアミン（2.55m）
の溶液をこれに添加し、反応混合物を１晩攪拌し、室温
に戻した。反応混合物を過し、蒸発させることにより
ガム状物質を得、これを酢酸エチル中に取り、食塩水及
び飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させた。過、蒸発及び酢酸エチルか
らの再結晶によりジシクロヘキシル尿素を得、二回目の
収穫として融点２０２〜２０４℃の表題化合物（0.19
ｇ）を得た。母液はさらに1.3ｇの生成物を含有してい
た。
マススペクトルM+-H2O m/Zにおいて 293.1167 C17H15N3O2の計算値：293.1164 実施例１１ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−トランス−４−（３−
イソドリルカルボニルアミノ）−２，２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール インドール−３−カルボン酸に用いて、実施例７の化合
物と同様な方法にて実施例１１の化合物を製造した。表
題化合物を酢酸エチルから結晶として得た。融点２１９
〜２２２℃ NMR(CDCl3-CD3OD)δ1.36(3H,s) 1.55(3H,s) 3.78(1H,d,J＝10 H
z) 5.30(1H,d,J＝10 H
z) 6.91(1H,d,J＝10 H
z) 7.24(2H,m) 7.67(1H，狭いｍ） 7.93(1H，ｓ） 8.13(1H,m) 実施例１２ ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−トランス−４−（４−
ヒドロキシベンゾイルアミノ）−２，２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール 溶媒としてのジクロルメタン中、ｐ−ヒドロキシ安息香
酸を用いて、実施例１０の化合物と同一の方法により実
施例１２の化合物を製造した。粗生成物のカラムクロマ
トグラフイーにより白色粉末として表題化合物を得た。
酢酸エチル−ペンタンから再結晶後融点２５７−２６１
℃ マススペクトルM+-H2O m/Zにおいて 320.1157 C19H16N2O3の計算値：320.1161 実施例１３ ６−アセチル−トランス−４−（４−フルオルベンゾイ
ルアミノ）−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール 塩化ｐ−フルオルベンゾイルを用いて実施例２の方法と
同様な方法により本化合物を製造した。酢酸エチル−ペ
ンタンから生成物を再結晶することにより半水和物とし
て表題化合物を得た。融点１３６〜１４０℃ マススペクトルHM+ m/Zにおいて 358.1456 C18H15N3O2H+の計算値：358.1454 実施例１４ トランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルア
ミノ）２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール 塩化３，４，５−トリメトキシベンゾイルを用いて、実
施例２の化合物と同様な方法で実施例１４の化合物を製
造した。本実施例の化合物を酢酸エチルから再結晶し
た。融点１７７〜１７８℃ マススペクトルM+ 412.1640 C22H24N2O6の計算値：412.1634 薬理学的データ I.M.Claxton,M.G.Palfreyman,R.H.Poyser,R.L.Whiting,
European Journal of Pharmacology,37,179(1976)に記
載された尾錠方法の一部修正法により収縮期血圧を記録
した。脈搏を表示するためｗ＋ｗＢＰ記録器、８００５
型を用いた。全ての測定に先立ち、ラツトを加熱環境
（33.5±0.5℃）内に置き、次いで拘束鑑内に移した。
血液の各決定は少なくとも６回の読みの平均とした。収
縮期血圧が１７０mgHgより高い生れながらの高血圧のラ
ツト（１２〜１８週令）を高血圧とみなした。
毒性 上記試験のいずれにおいて何ら毒性効果は観察されなか
つた。

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中Ｒ1及びＲ2の一方は水素であり、そして他方はＣ
    1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、
    Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルヒドロ
    キシメチル、ニトロ、シアノ、クロル、トリフルオルメ
    チル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスル
    ホニル、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキ
    シスルホニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6
    アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−チオカ
    ルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ1-6ア
    ルキル−チオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ2-7
    アルキル、ホルミル又はアミノスルフィニル、アミノス
    ルホニルもしくはアミノカルボニル、ここでアミノ部分
    は１又は２個のＣ1-6アルキル基で置換されていてもよ
    い、又はＣ1-6アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ1-6アル
    キルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル
    アミノもしくはＣ1-6アルコキシスルホニルアミノ、又
    は末端がＣ1-6アルキルカルボニル、ニトロもしくはシ
    アノで置換されたエチレニル、又は−Ｃ（Ｃ1-6アルキ
    ル）ＮＯＨもしくは−Ｃ（Ｃ1-6アルキル）ＮＮＨ2であ
    るか、あるいはＲ1及びＲ2の一方はニトロ、シアノ又は
    Ｃ1-3アルキルカルボニルであり、そして他方はメトキ
    シ又は１又は２個のＣ1-6アルキルで又はＣ2-7アルカノ
    イルで置換されていてもよいアミノであり； Ｒ3及びＲ4はＣ1-4アルキルであり； Ｒ5はヒドロキシであり、そしてＲ6は水素であり； Ｒ7は非置換アリール又はＣ1-6アルコキシ、ヒドロキ
    シ、ハロゲン、ニトロ又はシアノで置換されたアリー
    ル、又は窒素原子を１個含有する５員環又は６員環、又
    は酸素原子を１個含有する５員環であり； Ｒ8は水素であり； そしてＸは酸素である〕で表される化合物又はその医薬
    として適当な塩もしくは溶媒和物。
  2. 【請求項２】Ｒ1及びＲ2の一方は水素であり、そして他
    方はＣ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボ
    ニル、ニトロ又はシアノからなる群から選択される特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ1及びＲ2の一方は水素であり、そして他
    方はアセチル、ニトロ又はシアノである特許請求の範囲
    第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ2が水素である特許請求の範囲第１〜３
    項記載のいずれか一つの項記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ1及びＲ2の一方がニトロ、シアノ又はＣ
    1-3アルキルカルボニルであり、そして他方が１又は２
    個のＣ1-6アルキルで又はＣ2-7アルカノイルで置換され
    ていてもよいアミノである特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】Ｒ1がニトロ、シアノ又はＣ1-3アルキルカ
    ルボニルである特許請求の範囲第１項又は５項記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】Ｒ1及びＲ2としてのアルキル含有基のアル
    キル基又はアルキル部分はメチル又はエチルである特許
    請求の範囲第１〜６項いずれか一つの項記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｒ3及びＲ4はいずれもメチルである特許請
    求の範囲第１〜７項のいずれか一つの項記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｒ5及びＲ6は一緒になって結合である特許
    請求の範囲第１〜８項のいずれか一つの項記載の化合
    物。
  10. 【請求項10】アリールがフエニル又はナフチルである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。
  11. 【請求項11】窒素原子を１個含有する５員環又は６員
    環、又は酸素原子を１個含有する５員環はフラニル、ピ
    リル又はピリジニルである特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。
  12. 【請求項12】窒素原子を含有する５員環又は６員環、又
    は酸素原子を１個含有する５員環は２−もしくは３フラ
    ニル、２−もしくは３−ピリル又は２−、３もしくは４
    −ピリジニルである特許請求の範囲第11項記載の化合
    物。
  13. 【請求項13】アリール又は窒素原子を１個含有する５員
    環又は６員環、又は酸素原子を１個含有する５員環のい
    ずれかの置換基又は原子の数は１，２，３又は４である
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  14. 【請求項14】アリール又は窒素原子を含有する５員環又
    は６員環、又は酸素原子を１個含有する５員環のいずれ
    かの置換基又は原子はメチル、メトキシ、ヒドロキシ、
    クロル、ニトロ及びシアノからなる群から選択される特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。
  15. 【請求項15】Ｒ7はフエニル又はナフチル又は窒素原子
    を含有する５員環又は６員環、又は酸素原子を１個含有
    する５員環であり、ここでフエニル又は窒素原子を含有
    する５員環又は６員環、又は酸素原子を１個含有する５
    員環はＣ1-6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はシアノ
    からなる群から選択される１，２，３又は４個の基又は
    原子により置換されていてもよい特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  16. 【請求項16】Ｒ7はフエニル、４−ヒドロキシフエニ
    ル、４−フルオルフエニル、４−シアノフエニル、３−
    ニトロフエニル、３，４−ジクロロフエニル又は３，
    ４，５−トリメトキシフエニルである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。
  17. 【請求項17】Ｒ7は非置換２−もしくは３−フラニル、
    非置換２−もしくは３−ピリル、非置換２−もしくは３
    −チオフエニル又は非置換２−、３−もしくは４−ピリ
    ジニルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  18. 【請求項18】化合物がトランス−４−（４−シアノベン
    ゾイルアミノ）−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，
    ２ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； トランス−４−（３，４−ジクロルベンゾイルアミノ）
    −６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
    ２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； トランス−４−（２−ナフトイルアミノ）６−シアノ−
    ３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
    ゾピラン−３−オール； トランス−４−（１−ナフトイルアミノ）−６−シアノ
    −３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
    ンゾピラン−３−オール； トランス−４−（３−インドリルカルボニルアミノ）−
    ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２
    Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； トランス−４−（４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）−
    ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２ジメチル−２Ｈ
    −１−ベンゾピラン−３−オール又は トランス−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル
    アミノ）６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
    チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。
  19. 【請求項19】化合物がトランス−４−ベンゾイルアミノ
    −６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
    ２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； トランス−４−（３−ニトロベンゾイルアミノ）−３−
    シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
    １−ベンゾピラン−３−オール； トランス−４−（２−フラノイルアミノ）−６−シアノ
    −３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
    ンゾピラン−３−オール； トランス−４−（３−ピリジニルカルボニルアミノ）６
    −シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
    −１−ベンゾピラン−３−オール； トランス−４−（２−ピリジニルカルボニルアミノ）−
    ６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２
    Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オー２； トランス−４−（２−フラノイルアミノ）−６−シアノ
    −３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
    ンゾピラン−３−オール； トランス−４−（２−ピリルカルボニルアミノ）−６−
    シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
    １−ベンゾピラン−３−オール又は トランス−４−（４−フルオルベンゾイルアミノ）−６
    −アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２
    Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  20. 【請求項20】抗高血圧に有効な量の式（Ｉ） 式（Ｉ） 〔式中Ｒ1及びＲ2の一方は水素であり、そして他方はＣ
    1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、
    Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルヒドロ
    キシメチル、ニトロ、シアノ、クロル、トリフルオルメ
    チル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスル
    ホニル、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキ
    シスルホニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6
    アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−チカル
    ボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ1-6アル
    キル−チオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ2-7ア
    ルキル、ホルミル又はアミノスルフィニル、アミノスル
    ホニルもしくはアミノカルボニル、ここでアミノ部分は
    １又は２個のＣ1-6アルキル基で置換されていてもよ
    い、又はＣ1-6アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ1-6アル
    キルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル
    アミノもしくはＣ1-6アルコキシスルホニルアミノ、又
    は末端がＣ1-6アルキルカルボニル、ニトロもしくはシ
    アノで置換されたエチレニル、又は−Ｃ（Ｃ1-6アルキ
    ル）ＮＯＨもしくは−Ｃ（Ｃ1-6アルキル）ＮＮＨ2であ
    るか、あるいはＲ1及びＲ2の一方はニトロ、シアノ又は
    Ｃ1-3アルキルカルボニルであり、そして他方はメトキ
    シ又は１又は２個のＣ1-6アルキルで又はＣ2-7アルカノ
    イルで置換されていてもよいアミノであり； Ｒ3及びＲ4はＣ1-4アルキルであり； Ｒ5はヒドロキシであり、そしてＲ6は水素であり； Ｒ7は非置換アリール又はＣ1-6アルコキシ、ヒドロキ
    シ、ハロゲン、ニトロ又はシアノで置換されたアリー
    ル、又は窒素原子を１個含有する５員環又は６員環、又
    は酸素原子を１個含有する５員環であり； Ｒ8は水素であり； そしてＸは酸素である〕で表される化合物又はその医薬
    として適当な塩もしくは溶媒和物及び医薬として適当な
    担体を含む抗高血圧用医薬組成物。
  21. 【請求項21】式（Ｉ） 〔式中Ｒ1及びＲ2の一方は水素であり、そして他方はＣ
    1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、
    Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルヒドロ
    キシメチル、ニトロ、シアノ、クロル、トリフルオルメ
    チル、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスル
    ホニル、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ1-6アルコキ
    シスルホニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6
    アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキル−チオカ
    ルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ1-6ア
    ルキル−チオカルボニルオキシ、１−メルカプトＣ2-7
    アルキル、ホルミル又はアミノスルフィニル、アミノス
    ルホニルもしくはアミノカルボニル、ここでアミノ部分
    は１又は２個のＣ1-6アルキル基で置換されていてもよ
    い、又はＣ1-6アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ1-6アル
    キルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルコキシスルフィニル
    アミノもしくはＣ1-6アルコキシスルホニルアミノ、又
    は末端がＣ1-6アルキルカルボニル、ニトロもしくはシ
    アノで置換されたエチレニル、又は−Ｃ（Ｃ1-6アルキ
    ル）ＮＯＨもしくは−Ｃ（Ｃ1-6アルキル）ＮＮＨ2であ
    るか、あるいはＲ1及びＲ2の一方はニトロ、シアノ又は
    Ｃ1-3アルキルカルボニルであり、そして他方はメトキ
    シ又は１又は２個のＣ1-6アルキルで又はＣ2-7アルカノ
    イルで置換されていてもよいアミノであり； Ｒ3及びＲ4はＣ1-4アルキルであり； Ｒ5はヒドロキシであり、そしてＲ6は水素であり； Ｒ7は非置換アリール又はＣ1-6アルコキシ、ヒドロキ
    シ、ハロゲン、ニトロ又はシアノで置換されたアリー
    ル、又は窒素原子を１個含有する５員環又は６員環、又
    は酸素原子を１個含有する５員環であり； Ｒ8は水素であり； そしてＸは酸素である〕で表される化合物又はその医薬
    として適当な塩もしくは溶媒和物を製造する方法におい
    て、式(II) （式中、Ｒ1′及びＲ2′は式（Ｉ）で定義したＲ1及び
    Ｒ2であるかあるいはそれらに転換可能な基又は原子で
    あり、Ｒ3，Ｒ4及びＲ8は式（Ｉ）におけると同一の意
    義を有し、Ｒ5′はヒドロキシであり、そしてＲ6′は水
    素であり、Ｒ8ＮＨ基はＲ5′基に対してトランスであ
    る）で表される化合物を式(III) Ｒ7−ＣＯ−Ｌ１ (III) （式中、Ｒ7は式（Ｉ）におけると同一の意義を有し、
    そしてＬ１は離脱基である）で表されるアシル化剤でア
    シル化し； Ｒ1′又はＲ2′がＲ1又はＲ2に転換可能な基又は原子で
    あるとき、これらの基又は原子をＲ1又はＲ2に転換し； 得られた式（Ｉ）で表される化合物中のＲ1，Ｒ2又はＲ
    5を他のＲ1，Ｒ2又はＲ5に転換してもよく； 得られた式（Ｉ）で表される化合物中のＲ5及びＲ6がヒ
    ドロキシ及び水素である場合、この化合物を脱水して式
    （Ｉ）で表されＲ5及びＲ6が一緒になって結合である他
    の化合物に転換してもよく； 得られた式（Ｉ）で表されＲ5及びＲ6が一緒になって結
    合である他の化合物を還元して式（Ｉ）で表されＲ6が
    水素である他の化合物に転換してもよく； そして医薬として適当な塩又は溶媒和物を形成してよい
    式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬として適当な塩
    もしくは溶媒和物を製造する方法。
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