JPH051059A - ベンゾピラン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式（Ｉ）で示されるベンゾピラン誘導体。 〔式中、Ｒ^１は水素原子、低級アルキル基、シクロアル
キル基、低級アルコキシアルキル基、（置換）フェニル
基、ベンジル基、ピリジル基、チェニル基、ピリジルメ
チル基、チエニルメチル基等を；Ｒ^２は水素原子を；Ｒ
^３は水酸基、低級アルコキシ等を；Ｒ^４およびＲ^５は水
素原子あるいはＣ_１〜４−アルキル基を；Ｙは水素原
子、シアノ基、ニトロ基、ベンゾイルアミノ基、ピリジ
ンカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、チ
アゾリル基、テトラゾリル基等を、意味する〕 【効果】一般式（Ｉ）で示される新規なベンゾピラン誘
導体は、消化性潰瘍の攻撃因子である胃酸の分泌を抑制
するだけでなく防禦因子をも増強する活性を有し、消化
性潰瘍の治療に好適に利用される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なベンゾピラン誘導
体に関する。

【０００２】

【従来の技術】消化性潰瘍の発生機序は、胃酸、ペプシ
ンなどの攻撃因子と胃粘液、粘膜血流などの防御因子の
不均衡により発症するとされ、とくに胃酸の関与が重要
であるとされている。したがって、攻撃因子、とくに強
力な胃酸分泌の抑制剤であるヒスタミンＨ₂ 受容体遮断
薬が今日広く使用されているのが現状である。しかし、
ヒスタミンＨ₂ 受容体遮断薬は使用を中断したのちにお
こる潰瘍の再燃・再発が問題とされ、これは強力な酸分
泌抑制による胃粘膜などの防御因子の減弱が主因と考え
られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、攻撃因子お
よび防御因子の両面にバランスよく作用し、加えてカリ
ウムチャンネル活性化作用を併せ持つ、消化性潰瘍の治
療に有効な新規化合物を提供することを目的としてい
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的を
達成すべく鋭意研究を重ね、カリウムチャンネル活性化
作用を有する新規な種々のベンゾピラン誘導体を合成
し、これらの抗潰瘍作用について検討したところ、下記
一般式(I) で示されるベンゾピラン誘導体に抗潰瘍作用
を見出し、本発明を完成するにいたった。

【０００５】本発明のベンゾピラン誘導体は一般式(I)

【０００６】

【化２】

【０００７】（式中、Ｒ¹ は水素原子、アルキル基、低
級アルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシアルキ
ル基、低級アルコキシアルキル基、ジアルキルアミノ
基、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルコキシ
カルボニルアルキル基、置換されていてもよいフェニル
基、アラルキル基、複素環基または複素環アルキル基、
Ｒ² は水素原子、Ｒ³ は水酸基、低級アルコキシ基、低
級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルコキシカルボ
ニルオキシ基、低級アルキルカルボニルアミノ基である
か、またはＲ² とＲ³ はたがいに連結して結合を形成
し、Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ水素原子あるいはＣ₁ 〜
Ｃ₄のアルキル基、Ｙは水素原子、シアノ基、ハロゲン
基、ニトロ基、アミノ基、カルボベンゾキシアミノ基、
置換されていてもよいフェニルカルボニルアミノ基、ピ
リジンカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルア
ミノ基、チアゾリニル基、テトラゾリル基、または置換
されていてもよいトリアジニル基を意味する）で示され
る化合物である。

【０００８】

【実施例】本発明のベンゾピラン誘導体を表わす一般式
(I) において、Ｒ¹ 中のアルキル基としては直鎖状、分
岐状または環状の炭素数１〜８の低級アルキル基が好ま
しく、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、n-ブ
チル基、sec-ブチル基、tert- ブチル基、ペンチル基、
ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基などがあげられる。

【０００９】Ｒ¹ 中の低級アルケニル基としては、炭素
数１〜６のアルケニル基が好ましく、たとえばアリル
基、メタリル基、クロチル基、1-メチルアリル基、プレ
ニル基、3-ペンテニル基、3-メチル-3- ブテニル基、な
どがあげられる。

【００１０】Ｒ¹ 中の低級アルキニル基としては、炭素
数１〜６のアルキニル基が好ましく、たとえばプロパル
ギル基、1-メチルプロパルギル基、2-ブチニル基、1-メ
チルブチニル基、2-ブチニル基、2-ペンチニル基、3-ペ
ンチニル基などがあげられる。

【００１１】Ｒ¹ 中のヒドロキシアルキル基としては、
炭素数１〜４の低級アルキル基に水酸基が置換されたヒ
ドロキシ低級アルキル基が好ましく、たとえばヒドロキ
シメチル基、2-ヒドロキシエチル基、3-ヒドロキシプロ
ピル基、4-ヒドロキシブチル基などがあげられる。

【００１２】Ｒ¹ 中の低級アルコキシアルキル基として
は、炭素数１〜４の低級アルキル基に炭素数１〜２の低
級アルコキシ基が置換された低級アルコキシ低級アルキ
ル基が好ましく、たとえば2-メトキシエチル基、2-エト
キシエチル基、3-メトキシプロピル基、4-メトキシブチ
ル基などがあげられる。

【００１３】Ｒ¹ 中のジアルキルアミノ基としては、炭
素数１〜４の低級アルキル基をアミノ基に置換したジア
ルキルアミノ基が好ましい。

【００１４】Ｒ¹ 中の低級アルキルカルボニルアミノ基
としては、炭素数１〜４の低級アルキル基をカルボニル
アミノ基に置換した低級アルキルカルボニルアミノ基が
好ましい。

【００１５】Ｒ¹ 中の低級アルコキシカルボニルアルキ
ル基としては、炭素数１〜４の低級アルコキシ基および
炭素数１〜４の低級アルキル基が置換された低級アルコ
キシカルボニルアルキル基が好ましい。

【００１６】Ｒ¹ 中の置換されていてもよいフェニル基
としては、フェニル基のほかに、低級アルキル基、ハロ
ゲン、低級アルコキシ基などで置換された置換フェニル
基があげられる。

【００１７】Ｒ¹ 中のアラルキル基としては、炭素数１
〜４のアルキル鎖を有するアラルキル基が好ましく、た
とえばベンジル基、フェネチル基などがあげられる。

【００１８】Ｒ¹ 中の複素環基、複素環アルキル基とし
ては、たとえばピリジル基、チエニル基、フリル基、ピ
ラジニル基、ピリジルメチル基、チエニルメチル基、フ
リルメチル基などがあげられる。

【００１９】Ｒ³ 中の低級アルコキシ基としてはメトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基などがあげられる。

【００２０】Ｒ³ 中の低級アルコキシカルボニルオキシ
基としてはメトキシカルボニルオキシ基、エトキシカル
ボニルオキシ基、プロポキシカルボニルオキシ基などが
あげられる。

【００２１】Ｒ³ 中の低級アルキルカルボニルオキシ基
としてはアセトオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、
プロピルカルボニルオキシ基などがあげられる。

【００２２】Ｒ³ 中の低級アルキルカルボニルアミノ基
としてはアセトアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、
プロピルカルボニルアミノ基などがあげられる。

【００２３】Ｒ⁴ およびＲ⁵ 中の低級アルキル基として
はメチル基、エチル基、プロピル基、n-ブチル基などが
あげられる。

【００２４】Ｙ中の置換されていてもよいフェニルカル
ボニルアミノ基としては低級アルキル基、ハロゲン、低
級アルコキシ基などで置換された置換フェニルカルボニ
ルアミノ基があげられる。

【００２５】一般式(I) の化合物の好ましいものとし
て、以下の化合物が例示される。

【００２６】(1) 6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル
- トランス-4-(1-テトラゾリール）-2H- ベンゾ[b] ピ
ラン-3- オール (2) 6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-(2-テトラゾリール）-2H- ベンゾ[b] ピラン-3- オー
ル (3) 6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-(5-メチル- テトラゾリール）-2H-ベンゾ[b] ピラン-3
- オール (4) 6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-(5-メチル-2- テトラゾリール）-2H-ベンゾ[b] ピラン
-3- オール (5) 6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-(5-エチル- テトラゾリール）-2H-ベンゾ[b] ピラン-3
- オール (6) 6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-(5-エチル-2- テトラゾリール）-2H-ベンゾ[b] ピラン
-3- オール (7) 6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-(5-プロピル-1- テトラゾリール）-2H-ベンゾ[b] ピラ
ン-3- オール (8) 6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-(5-プロピル-2- テトラゾリール）-2H-ベンゾ[b] ピラ
ン-3- オール (9) 6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-(5-ブチル-1- テトラゾリール）-2H-ベンゾ[b] ピラン
-3- オール (10)6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-(5-ブチル-2- テトラゾリール）-2H-ベンゾ[b] ピラン
-3- オール (11)6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-(5-イソブチル-2- テトラゾリール）-2H-ベンゾ[b] ピ
ラン-3- オール (12)6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-(5-ヘキシル-2- テトラゾリール）-2H-ベンゾ[b] ピラ
ン-3- オール (13)6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-(5-シクロプロピル-1-テトラゾリール）-2H-ベンゾ[b]
ピラン-3- オール (14)6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-(5-シクロプロピル-2-テトラゾリール）-2H-ベンゾ[b]
ピラン-3- オール (15)6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-(5-シクロペンチル-2-テトラゾリール）-2H-ベンゾ[b]
ピラン-3- オール (16)6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-(5-シクロヘキシル-2-テトラゾリール)-2H- ベンゾ[b]
ピラン-3- オール (17)6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-(5-アリル-2- テトラゾリール)-2H- ベンゾ[b] ピラン
-3- オール (18)6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-(5-プロパルギル-2- テトラゾリール)-2H- ベンゾ[b]
ピラン-3- オール (19)6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-[5-(2- ヒドロキシエチル）-2- テトラゾリール]-2H-
ベンゾ[b] ピラン-3- オール (20)6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-[5-(2- メトキシエチル）-2- テトラゾリール]-2H- ベ
ンゾ[b] ピラン-3- オール (21)6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-[5-(2-N,N- ジメチルアミノエチル）- テトラゾリー
ル]-2H- ベンゾ[b] ピラン-3- オール (22)6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-(5-ベンジル-2- テトラゾリール)-2H-ベンゾ[b] ピラ
ン-3- オール (23)6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-(5-フェネチル-2- テトラゾリール)-2H- ベンゾ[b] ピ
ラン-3- オール (24)6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-(5-フェニル-2- テトラゾリール)-2H-ベンゾ[b] ピラ
ン-3- オール (25)6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-[5-(3,4- ジメトキシフェニル）-2- テトラゾリール]-
2H- ベンゾ[b] ピラン-3- オール (26)6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-[5-(4- クロロフェニル）-2- テトラゾリール]-2H- ベ
ンゾ[b] ピラン-3- オール (27)6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-[5-(4- フルオロフェニル）-2- テトラゾリール]-2H-
ベンゾ[b] ピラン-3- オール (28)6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-[5-(2- ピリジル）-2-テトラゾリール]-2H- ベンゾ[b]
ピラン-3- オール (29)6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-[5-(3- ピリジル）-2-テトラゾリール]-2H- ベンゾ[b]
ピラン-3- オール (30)6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-[5-(4- ピリジル）-2-テトラゾリール]-2H- ベンゾ[b]
ピラン-3- オール (31)6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-[5-(2- チエニル）-2-テトラゾリール]-2H- ベンゾ[b]
ピラン-3- オール (32)6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-[5-(2- ピリジルメチル）-2- テトラゾリール]-2H- ベ
ンゾ[b] ピラン-3- オール (33)6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-[5-(3- ピリジルメチル）-2- テトラゾリール]-2H- ベ
ンゾ[b] ピラン-3- オール (34)6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-[5-(2- チエニルメチル）-2- テトラゾリール]-2H- ベ
ンゾ[b] ピラン-3- オール (35)6-シアノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-[5-(2- ピラジニル）-2- テトラゾリール]-2H- ベンゾ
[b] ピラン-3- オール (36)3,4 ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4-(5-メチ
ル-2- テトラゾリール）-2H-ベンゾ[b]ピラン-3- オー
ル (37)3,4 ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4-(5-シク
ロプロピル-2- テトラゾリール）-2H-ベンゾ[b] ピラン
-3- オール (38)6-アミノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-(5-メチル-2- テトラゾリール）-2H-ベンゾ[b] ピラン
-3- オール (39)6-アミノ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-(5-シクロプロピル-2-テトラゾリール）-2H-ベンゾ[b]
ピラン-3- オール (40)6-ニトロ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-(5-メチル-2- テトラゾリール）-2H-ベンゾ[b] ピラン
-3- オール (41)6-ニトロ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4
-(5-シクロプロピル-2-テトラゾリール）-2H-ベンゾ[b]
ピラン-3- オール (42)6-シアノ-2,2- ジメチル-4-(5-メチル-1- テトラゾ
リール）-2H-ベンゾ[b]ピラン (43)6-シアノ-2,2- ジメチル-4-(5-メチル-2- テトラゾ
リール）-2H-ベンゾ[b]ピラン (44)6-シアノ-2,2- ジメチル-4-(5-シクロプロピル-2-
テトラゾリール）-2H-ベンゾ[b] ピラン 前記一般式(1) で表される化合物は、分子内に不斉炭素
が存在するものもあるが、本発明のベンゾピラン誘導体
はこれら光学異性体、またはそれらの混合物を包含する
ものである。

【００２７】前記一般式(I) で表される本発明のベンゾ
ピラン誘導体は、たとえばつぎのようにして製造するこ
とができる。

【００２８】製造法１（一般式(I) においてＲ³ が水酸
基の化合物の製造法） 一般式(II)：

【００２９】

【化３】

【００３０】で表される化合物と、一般式(III) ：

【００３１】

【化４】

【００３２】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＹは前記
と同じ）で表される化合物を下記の反応式で示されるよ
うに付加させることによってえられる。

【００３３】

【化５】

【００３４】この反応は、適当な不活性溶媒、たとえば
メタノール、エタノール、プロパノール、ベンゼン、ト
ルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドなどの溶媒を用いて20〜150 ℃の温度
で30分〜24時間反応させることにより行われる。

【００３５】製造法２（一般式(I) においてＲ² とＲ³
が互いに連結して結合を形成している化合物の製造法） 一般式(Ia)：

【００３６】

【化６】

【００３７】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＹはそれ
ぞれ前記と同じ）で示される化合物を以下のように脱水
処理することによりえることができる。

【００３８】

【化７】

【００３９】すなわち、一般式(Ia)の化合物に一般式(I
V)のＲ⁶ ＳＯ₂ Ｘ（式中、Ｒ⁶ はアルキル基または置換
されていてもよいアリール基を意味し、Ｘはハロゲン原
子を意味する）を反応させる第一段階は、ピリジン、キ
ノリン、トリエチルアミンなどの溶媒中で、-10 〜50℃
の温度で30分〜12時間反応させることにより行なわれ
る。ここで、一般式(IV)にて示される具体的な化合物と
してはメタンスルホニルクロラロイド、メタンスルホニ
ルブロマイド、p-トルエンスルホニルクロライド、p-ト
ルエンスルホニルブロマイドなどがあげられる。

【００４０】ついでえられた一般式(V) の化合物をピリ
ジン、キノリン、トリエチルアミンなどの溶媒中、ある
いはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリル、ベンゼン、トルエンなどの溶媒中で、一
般式(IV)のＲ⁷ ＯＭ（式中、Ｒ⁷ はアルキル基、Ｍはア
ルカリ金属を意味する）で処理することにより、目的と
する一般式(Ib)の化合物がえられる。この第２段階の反
応は、０〜100 ℃の温度で30分〜24時間、反応させるこ
とにより行なわれる。ここで、一般式(VI)中のＲ⁷ で示
されるアルキル基としては、たとえばメチル基、エチル
基、プロピル基、tert- プチル基などが好ましい。一般
式(VI)で示される具体的な化合物としてはカリウムtert
- ブチラート、カリウムエチラート、カリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラート、ナトリウムメチラートなど
があげられる。

【００４１】製造法３（一般式(I) においてＲ³ が低級
アルコキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、低級ア
ルキルカルボニルオキシである化合物の製造法） ピリジン、キノリン、トリエチルアミンなどの溶媒中、
あるいはアセトニトリル、アセトン、ベンゼン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、一般式(Ia)で
示される化合物に炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリ
ウムメチラート、ナトリウムエチラートなどを加えて、
低級アルキル酸無水物、低級アルキルハロゲン化物、ハ
ロゲン炭酸低級アルキルなどと、-10 〜150℃の温度で3
0分〜12時間、反応させることによりえることができ
る。

【００４２】えられる一般式(I) の化合物は、消化性潰
瘍の攻撃因子である胃酸の分泌を抑制するだけでなく防
御因子をも増強するすぐれた特徴を有し、消化性潰瘍治
療に好適に利用することができる。

【００４３】本発明の一般式(I) で示されるベンゾピラ
ン誘導体はそれ自体単独で抗潰瘍剤として投与してもよ
いが、公知の製剤手法を利用して各種の剤型にして用い
ることができる。たとえば、本発明の抗潰瘍剤は、錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤などの経口
剤、注射剤、坐剤などの非経口剤として用いることがで
きる。

【００４４】投与量は患者の症状、年齢、体重、治療効
果、投与方法、投与期間により異なるが、通常経口投与
のばあい、成人１日当り10〜2000mgの投与範囲で投与す
るのが好適である。

【００４５】つぎに実施例をあげて本発明の化合物およ
び製造法をさらに詳しく説明するが、本発明はかかる実
施例のみに限定されるものではない。

【００４６】実施例１ 6-シアノ-3,4- ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4-
(5-メチル-2- テトラゾリール）-2H-ベンゾ-[b]- ピラ
ン-3- オール 3,4-エポキシ-3,4- ジヒドロ-6- シアノ-2H-ベンゾピラ
ン10.05gをジメチルホルムアミド75mlに溶かし、これに
5-メチルテトラゾール5.0gを加えて、120 ℃で45分間反
応を行った。

【００４７】反応混合物を氷水に注ぎ、生じた析出物を
瀘取し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフ（クロ
ロホルム１：酢酸エチル１）にかけて、最も極性でない
成分をえ、これを酢酸エチルで再結晶して4.2gの標題化
合物を結晶としてえた。えられた化合物の融点およびＮ
ＭＲの測定結果を以下に示す。

【００４８】融 点：214.5 〜216.5 ℃ ＮＭＲ（DMSO-d₆ ）δ：1.31（s,3H），1.50（s,3H），
2.51（s,3H），4.24（dd,1H ），6.05（d,1H），6.14
（d,1H），6.91（d,1H），7.04（d,1H），7.65（dd,1H
） 実施例２ 6-シアノ-3,4- ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4-
(5-メチル-1- テトラゾリール）-2H-ベンゾ-[b]- ピラ
ン-3- オール 実施例１におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
でえられた比較的極性の成分を酢酸エチルで再結晶し
て、1.5gの標題化合物を結晶としてえた。えられた化合
物の融点およびＮＭＲの測定結晶を以下に示す。

【００４９】融 点：261.0 〜263.0 ℃ ＮＭＲ（DMSO-d₆ ）δ：1.30（s,3H），1.47（s,3H），
2.67（s,3H），3.96（dd,1H ），5.63（d,1H），6.12
（d,1H），7.04（d,1H），7.23（d,1H），7.64（dd,1H
） 以下同様にして一般式(I) において、Ｒ³ が水酸基、Ｒ
⁴ およびＲ⁵ がメチル基である各種ベンゾピラン誘導体
を製造し、えられた実施例３〜29の化合物の融点および
ＮＭＲ分析結果を表１に示す。

【００５０】

【表１】

【００５１】

【表２】

【００５２】

【表３】

【００５３】

【表４】

【００５４】実施例30 6-シアノ-2,2- ジメチル-4-(5-メチル-2- テトラゾリー
ル）-2H-ベンゾ[b] ピラン 6-シアノ-3,4- ジヒドロ-2,2- ジメチル-4-(5-メチル-2
- テトラゾリール）-2H-ベンゾ[b] ピラン-3- オール
（実施例１でえられた化合物）7.48g をピリジン60mlに
溶かし、メタンスルホニルクロリド6.0gを加えて室温で
18時間撹拌し、その後80℃で４時間反応を行った。反応
混合物を氷水に注ぎ、生じた析出物を瀘取し、これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフ（クロロホルム）にて精
製した。これを酢酸エチルとn-ヘキサン（１：３）で再
結晶して4.53g の標題化合物を結晶としてえた。

【００５５】えられた化合物の融点およびNMR の測定結
果を以下に示す。

【００５６】融 点：109 〜111 ℃ ＮＭＲ（DMSO-d₆ ）δ：1.59（s,6H），2.61（s,3H），
6.63（s,1H），7.11（d,1H），7.60（d,1H），7.76（d
d,1H ） 以下同様にして一般式(I) において、Ｒ² とＲ³ が互い
に連結して結合を形成し、Ｒ⁴ およびＲ⁵ がメチル基で
ある各種ベンゾピラン誘導体を製造し、えられた実施例
31〜38の化合物の融点およびＮＭＲ分析結果を表２に示
す。

【００５７】

【表５】

【００５８】実施例39 6-シアノ-3- メトキシ-3,4- ジヒドロ-2,2-ジメチル-
トランス-4-(5-メチル-2- テトラゾリール）-2H-ベンゾ
[b] ピラン 6-シアノ-3,4- ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4-
(5-メチル-2- テトラゾリール）-2H-ベンゾ[b] ピラン-
3- オール（実施例１でえられた化合物）4.0gをアセト
ニトリル70mlに溶かし、炭酸カリウム3.8g、ついでヨウ
化メチル4.0gを加えて室温で1.0 時間撹拌し、その後反
応混合物を70℃で20時間反応を行った。反応混合物を減
圧濃縮後、クロロホルムにて抽出した。この抽出物をシ
リカゲルカラムクロマト（クロロホルム）にて精製し
た。これを酢酸エチルとn-ヘキサン（１：３）で再結晶
して1.33g の標題化合物を結晶としてえた。えられた化
合物の融点およびＮＭＲの測定結果を以下に示す。

【００５９】融 点：151 〜153 ℃ ＮＭＲ（DMSO-d₆ ）δ：1.30（s,3H），1.52（s,3H），
2.52（s,3H），3.04（s,3H），4.05（d,1H），6.21（d,
1H），7.03（d,1H），7.07（d,1H），7.96（s,1H） 実施例40 6-シアノ-3- エトキシカルボニルオキシ-3,4- ジヒドロ
-2,2- ジメチル- トランス-4-(5-メチル-2- テトラゾリ
ール）-2H-ベンゾ[b] ピラン 6-シアノ-3,4- ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4-
(5-メチル-2- テトラゾリール）-2H-ベンゾ[b] ピラン-
3- オール（実施例１でえられた化合物）3.0gをピリジ
ン40mlに溶かし、クロロ炭酸エチル4.57g を加えて室温
で18時間撹拌し、その後、反応混合物を氷水に注ぎ、生
じた析出物を瀘取し、これをシリカゲルカラムクロマト
（酢酸エチル：クロロホルム＝１：１）にて精製した。
これを酢酸エチルとn-ヘキサン(1:3) で再結晶して1.53
g の標題化合物を結晶としてえた。

【００６０】えられた化合物の融点およびＮＭＲの測定
結果を以下に示す。

【００６１】融 点：155 〜156 ℃ ＮＭＲ（DMSO-d₆ ）δ：1.15（t,3H），1.38（s,3H），
1.41（s,3H），2.47（s,3H），4.44（q,2H），5.28（d,
1H），6.55（d,1H），7.14（d,1H），7.27（s,1H），7.
76（dd,1H ） 実施例41 6-シアノ-3- アセトキシ-3,4ジヒドロ-2,2- ジメチル-
トランス-4-(5-メチル-2- テトラゾリール）-2H-ベンゾ
[b] ピラン 6-シアノ-3,4- ジヒドロ-2,2- ジメチル- トランス-4-
(5-メチル-2- テトラゾリール）-2H-ベンゾ[b] ピラン-
3- オール（実施例１でえられた化合物）3.0gをピリジ
ン120ml に溶かし、氷冷下、無水酢酸22mlを加え、その
後、室温で15時間反応を行なった。反応混合液を氷水に
注ぎ、生じた析出物を瀘取した。これをエタノールと水
（１：１）で再結晶して3.2gの標題化合物を結晶として
えた。えられた化合物の融点およびＮＭＲの測定結果を
以下に示す。

【００６２】融 点：151 〜153 ℃ ＮＭＲ（DMSO-d₆ ）δ：1.37（s,3H），1.39（s,3H），
1.99（s,3H），2.46（s,3H），5.44（d,1H），6.46（d,
1H），7.14（d,1H），7.25（d,1H），7.73（dd,1H ）， 一般式(I) で表される化合物の抗潰瘍作用について、攻
撃因子が発症の主因とする幽門結紮潰瘍試験、粘膜粘液
などの防御因子が発症の主因とする塩酸・エタノール潰
瘍試験そして発症に攻撃と防御の両因子が関与している
とする水浸拘束ストレス潰瘍試験およびインドメタシン
潰瘍試験を行なった。

【００６３】これらの試験方法および結果を以下に示
す。

【００６４】試験例１ 幽門結紮潰瘍試験 48時間絶食したウイスター系雄性ラット（体重230 〜25
0g）を常法にしたがってエーテル麻酔下に幽門部を結紮
した。14時間後に動物をエーテル致死せしめ、胃を取り
出し、前胃部に発生した潰瘍の面積を測定し、１匹当り
の潰瘍面積の合計を次の６段階に分類し潰瘍係数とした
（表３）。

【００６５】

【表６】

【００６６】被験化合物として、実施例の化合物と比較
化合物としてのシメチジンを用い、0.5 ％メチルセルロ
ース液にて懸濁し、幽門結紮直後に十二指腸内にそれぞ
れ100mg/kg体重の割合で投与した。また、コントロール
群として薬液の溶媒のみを体重100g当り0.25mlの割合で
投与した。えられた結果を潰瘍形成抑制率として下記の
式より計算した。

【００６７】

【数１】

【００６８】結果を表４に示す。

【００６９】表４より本発明の化合物は、幽門結紮潰瘍
に対して強い抗潰瘍作用を示すことがわかる。

【００７０】

【表７】

【００７１】試験例２ 塩酸・エタノール潰瘍試験 24時間絶食・絶水したウイスター系雄性ラット（体重22
0 〜240g）に、150mM塩酸・70％エタノール液５ml/kg
体重を経口投与した。１時間後に動物を頸椎脱臼により
致死せしめ、胃を取り出し、腺胃部に発生した潰瘍の長
さを測定し、その総和を潰瘍係数（nm）とした。被験化
合物として、本発明の化合物と比較化合物としてのシメ
チジンを用い、0.5 ％メチルセルロース液にて懸濁し、
それぞれ30mg/kg 体重の割合で塩酸・エタノール投与30
分前に経口投与した。また、コントロール群として薬液
のみを体重100g当り 0.5mlの割合で塩酸・エタノール投
与30分前に経口投与した。えられた結果は、幽門結紮潰
瘍試験と同様の式より潰瘍形成抑制率を求めた。

【００７２】表５より本発明の化合物は、塩酸・エタノ
ール潰瘍に対し強い抗潰瘍作用を示すことがわかる。

【００７３】

【表８】

【００７４】試験例３ 水浸拘束ストレス潰瘍試験 18時間絶食したｄｄＹ系雄性マウス（体重20〜25g ）を
ストレスケージに入れ、23℃の水槽内に胸部まで浸し、
ストレスを負荷した。７時間後に動物を頸椎脱臼により
致死せしめ、胃を取り出し、腺胃部に発生した潰瘍の長
さを測定し、その総和を潰瘍係数（nm）とした。比較化
合物としてシメチジンを用い、0.5 ％メチルセルロース
液にて懸濁し、それぞれ30mg/kg および100mg/kg体重の
割合でストレス負荷15分前に経口投与し、それぞれ被験
化合物投与群とした。また、コントロール群として薬液
の溶媒のみを体重10g 当り0.1ml の割合でストレス負荷
15分前に経口投与した。えられた結果は、幽門結紮潰瘍
試験と同様の式より潰瘍形成抑制率を求めた。

【００７５】結果を表６に示す。

【００７６】表６より、本発明の化合物は、水浸拘束ス
トレス潰瘍に対し強い抗潰瘍作用を示すことがわかる。

【００７７】

【表９】

【００７８】試験例４ インドメタシン潰瘍試験 24時間絶食したウイスター系雄性ラット（体重220 〜24
0g）に、インドメタシン20ml/kg 体重を皮下投与した。
７時間後に動物を頸椎脱臼により致死せしめ、胃を取り
出し、腺胃部に発生した潰瘍の長さを測定し、その総和
を潰瘍係数（nm）とした。被験化合物として、本発明の
化合物と比較化合物としてのシメチジンを用い、0.5 ％
メチルセルロース液にて懸濁し、それぞれ30mg/kg 体重
の割合でインドメタシン投与30分前に経口投与した。ま
た、コントロール群として薬液の溶媒のみを体重100g当
り0.5ml の割合でインドメタシン投与30分前に経口投与
した。えられた結果は、幽門結紮潰瘍試験と同様の式よ
り潰瘍形成抑制率を求めた。

【００７９】表７より本発明の化合物は、インドメタシ
ン潰瘍に対し強い抗潰瘍作用を示すことがわかる。

【００８０】

【表１０】

【００８１】製剤例１ 下記の処方にしたがって、１錠当り有効成分100mg を含
有する錠剤を調製した。

【００８２】 （成 分） （ｍｇ） 実施例１の化合物 100 結晶セルロース 50 カルボキシメチルセルロースカルシウム 10 ラウリル硫酸ナトリウム 1 メチルセルロース 3 ステアリン酸カルシウム 4 製剤例２ 下記の処方にしたがって、１錠当り有効成分100mg を含
有する200mg の混合成分をカプセルに充填してカプセル
剤を調製した。

【００８３】 （成 分） （ｍｇ） 実施例１の化合物 100 ラクトース 50 コーンスターチ 40 結晶セルロース 8 ステアリン酸カルシウム 2

【００８４】

【発明の効果】本発明の一般式(I) で示されるベンゾピ
ラン誘導体は文献未記載の新規化合物であり、すぐれた
抗潰瘍作用を有する。

【００８５】また、本発明の化合物は潰瘍の発症主因が
胃酸などの幽門結紮潰瘍、潰瘍の発症主因が粘膜血流・
粘膜などの防御因子に起因する塩酸・エタノール潰瘍、
そして、発症に攻撃と防御の両因子が関与しているとす
る水浸拘束ストレス潰瘍試験、およびインドメタシン潰
瘍試験において、強い抗潰瘍作用を示すことから、潰瘍
の発症主因の両因子に作用することが明らかとなり、急
性、慢性の胃、十二指腸潰瘍および胃炎に対し、その予
防および治療用医薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/14 8829−4Ｃ 409/14 8829−4Ｃ 417/14 9051−4Ｃ (72)発明者 永原 美知子 京都市山科区四ノ宮南河原町14 科研製薬 株式会社中央研究所（京都）内 (72)発明者 藤井 政博 京都市山科区四ノ宮南河原町14 科研製薬 株式会社中央研究所（京都）内 (72)発明者 木村 国雄 京都市山科区四ノ宮南河原町14 科研製薬 株式会社中央研究所（京都）内 (72)発明者 浅野 泰司 京都市山科区四ノ宮南河原町14 科研製薬 株式会社中央研究所（京都）内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】 一般式(I) ： 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子、アルキル基、低級アルケニル
   基、低級アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、低級ア
   ルコキシアルキル基、ジアルキルアミノ基、低級アルキ
   ルカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアル
   キル基、置換されていてもよいフェニル基、アラルキル
   基、複素環基または複素環アルキル基、Ｒ² は水素原
   子、Ｒ³ は水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルカ
   ルボニルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ
   基、低級アルキルカルボニルアミノ基であるか、または
   Ｒ² とＲ³ はたがいに連結して結合を形成し、Ｒ⁴ およ
   びＲ⁵ はそれぞれ水素原子あるいはＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキ
   ル基、Ｙは水素原子、シアノ基、ハロゲン基、ニトロ
   基、アミノ基、カルボベンゾキシアミノ基、置換されて
   いてもよいフェニルカルボニルアミノ基、ピリジンカル
   ボニルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、チ
   アゾリニル基、テトラゾリル基、または置換されていて
   もよいトリアジニル基を意味する）で示される化合物。