DE3839711A1 - 3-oxo-1,2,4-triazolo(4,3-a) pyrimidin-6-carbonsaeureester - Google Patents

3-oxo-1,2,4-triazolo(4,3-a) pyrimidin-6-carbonsaeureester

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DE3839711A1
DE3839711A1 DE3839711A DE3839711A DE3839711A1 DE 3839711 A1 DE3839711 A1 DE 3839711A1 DE 3839711 A DE3839711 A DE 3839711A DE 3839711 A DE3839711 A DE 3839711A DE 3839711 A1 DE3839711 A1 DE 3839711A1
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Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I
und ihre physiologisch verträglichen Salze, in der
R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest, einen Rest der Formeln
oder einen halogensubstituierten Alkylrest bedeutet;
R₂ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest, einen Rest der Formel
oder einen halogensubstituierten Alkylrest bedeutet;
R₃ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest, einen Rest der Formeln
oder einen halogensubstituierten Alkylrest bedeutet;
R₄ ein Arylrest ist;
R₅ und R₆ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, -(CH₂) q -Aryl- oder -(CH₂) q -Cycloalkylrest sind;
Y₁ einen Cycloalkyl- oder Arylrest, eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest oder einen Rest der Formel Aryl-(CH₂) m -O-, eine Mercaptogruppe, einen Alkylthiorest oder einen Rest der Formel Aryl-(CH₂) m -S-, eine Aminogruppe, einen substituierten Aminorest, eine Carbamoylgruppe, einen Rest der Formel
eine Carboxylgruppe, einen Alkoxycarbonyl- oder einen Rest der Formeln
bedeutet;
Y₂ einen Cycloalkyl- oder Arylrest, eine Carbamoylgruppe,
einen Rest der Formel
einen Carboxyl- oder Alkoxycarbonylrest oder einen Rest der Formeln
darstellt;
Y₃ eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest, einen Rest der Formel Aryl-(CH₂) m -O-, eine Mercaptogruppe, einen Alkylthiorest, einen Rest der Formeln Aryl-(CH₂) m -S-,
eine Aminogruppe, oder einen substituierten Aminorest bedeutet;
q den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat;
m einen Wert von 0 bis 6 hat;
n einen Wert von 0 bis 5 hat; und
p einen Wert von 1 bis 5 hat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze sind Arzneistoffe mit Wirkung auf das Herz- und Kreislaufsystem. Sie wirken als Calcium-kanalblockierende Vasodilatoren und sind besonders als Antihypertensiva geeignet. Durch die Verabreichung einer Zusammensetzung, die eine (oder eine Kombination) der Verbindungen dieser Erfindung enthält, wird der Blutdruck eines hypertensiven Säugers (z. B. Mensch) gesenkt. Eine einzelne Dosis oder in zwei bis vier tägliche Dosen geteilt, berechnet als ungefähr 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht/Tag, ist geeignet, um den Blutdruck zu senken. Die Verbindung wird vorzugsweise oral gegeben, kann aber auch parenteral, wie subkutan, intramuskulär oder intravenös appliziert werden.
Vermutlich eignen sich die Verbindungen dieser Erfindung nicht nur als Hypotensiva, sondern auch als Antiarrhythmika, Anti-Angina-pectoris-Mittel, Mittel gegen Ischämi, Antifibrillantien, Anti-Asthmatika und zur Behandlung von Herzinfarkten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit einem Diuretikum, Beta-Blocker oder Inhibitor des Angiotensin-konvertierenden Enzyms als Hypotensiva verwendt werden. Geeignete Diuretika umfassen die Thiazid-Diuretika, wie Hydrochlorthiazid und Bendroflumthiazid ein geeigneter Beta- Blocker ist Nadolol, und ein geeigneter Inhibitor des Angiotensin- konvertierenden Enzyms ist Captopril.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Senkung des Blutdrucks zu Tabletten, Kapseln oder Elixieren für orale Gabe und zu sterilen Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Gabe konfektioniert werden. Etwa 10 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I werden mit physiologisch verträglichen Vehikeln, Trägern, Exzipientien, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Geschmacksstoffen usw. zu der erwünschten Einheitsdosierungsform nach üblichen pharmazeutischen Verfahren vermengt. Die Menge des Arzneistoffs in diesen Zusammensetzungen oder Präparaten ist so, daß geeignete Dosen im vorstehenden Bereich erreicht werden.
Die Definitionen verschiedener Ausdrücke zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind nachstehend aufgelistet. Diese Definitionen beziehen sich auf die Ausdrücke in der Beschreibung (außer wenn sie in speziellen Fällen auf andere Weise eingeschränkt werden), die entweder allein oder als Teil eines größeren Restes gebraucht werden.
Die Ausdrücke "Alkyl" und "Alkoxy" betreffen geradkettige und verzweigtkettige Reste, die vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen.
Der Ausdruck "halogensubstituierter Alkylrest" betrifft Alkylreste (wie oben definiert), in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Chlor-, Brom- oder Fluoratome ersetzt sind. Beispiele hierfür sind die bevorzugte Trifluormethylgruppe, die Pentafluoräthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Chlormethyl- und Brommethylgruppe.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet Phenylgruppen und substituierte Phenylreste. Die Substituenten können z. B. ein, zwei oder drei Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthioreste, Halogenatome, Nitro-, Cyano-, Hydroxy- oder Aminogruppen, Alkylamino- oder Dialkylaminoreste, Trifluormethyl-, Isothiocyanat-, Isocyanat- oder Difluormethoxygruppen sein.
Die Asudrücke "Alkenyl" und "Alkinyl" beziehen sich auf geradkettige und verzweigtkettige Reste, die vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" bedeutet Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Chlor, Brom, Fluor und Jod.
Der Ausdruck "substituierter Aminorest" bedeutet einen Rest der Formel -NZ₁Z₂, in der Z₁ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Aryl-(CH₂) m -rest ist und Z₂ ein Alkyl- oder Aryl- (CH₂) m -rest oder Z₁ und Z₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Azepinyl-, 4-Morpholinyl-, 4-Thiamorpholinyl-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-Arylalkyl-1-piperazinyl- oder 4-Diarylalkyl-1-piperazinylrest oder eine durch Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthioreste, Halogenatome, Trifluormethyl- oder Hydroxygruppen substituierte 1-Pyrrolidinyl-, 1- Piperidinyl- oder 1-Azepinylgruppe darstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können folgendermaßen hergestellt werden:
Ein Ketoester der allgemeinen Formel II
wird mit einer Verbindung der Formel III
d. h. O-Methylisoharnstoff-hydrogensulfat in Gegenwart von Natriumacetat oder Natriumbicarbonat umgesetzt. Man erhält ein tautomeres Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formeln VIa und IVb
Das tautomere Gemisch der Verbindungen IVa und IVb wird in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, mit 4-Nitrophenylchlorameisensäureester umgesetzt. Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel V
Anschließend wird die Verbindung der allgemeinen Formel V in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
oder einem Salz davon unter Schutzgas, wie Argon, umgesetzt. Man erhält die Verbindungen der allgemeinen Formel I.
In Fällen, in denen Reaktionspartner reaktive Substituenten enthalten, die nicht an der Umsetzung teilnehmen sollen, kann es notwendig sein, diese funktionellen Gruppen zuerst zu schützen, dann die gewünschte Umsetzung durchzuführen und schließlich die Schutzgruppe abzuspalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten im Pyrimidinring ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, das durch ein Sternchen gekennzeichnet ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I könnnen also in stereoisomeren Formen oder Gemischen davon existieren. Die vorstehend beschriebenen Verfahren können Racemate, Enantiomere oder Diastereomere als Ausgangsmaterial verwenden. Wenn diastereomere Produkte hergestellt werden, können sie durch übliche chromatographische Verfahren oder fraktionierende Kristallisation getrennt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, die eine basische oder saure Gruppe enthalten, bilden mit einer Vielzahl von verschiedenen anorganischen und organischen Säuren und Basen Säureadditionssalze und Basenadditionssalze. Die physilogisch verträglichen Salze werden bevorzugt, obwohl auch andere Salze zur Isolierung und Reinigung des Produkts nützlich sein können. Physiologisch verträgliche Säureadditionssalze leiten sich ab von Salzsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Maleinsäure usw. Physiologisch verträgliche Salze von Basen sind Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze) und Erdalkalimetallsalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze). Die Salze werden durch Umsetzung des Produktes mit einer äquivalenten Menge der Säure in einem Medium hergestellt, in dem das Salz ausfällt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorzugsweise Verbindungen, in denen:
R₁ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist;
R₂ und R₃ Alkylreste sind; und
R₄ die 3-Nitrophenylgruppe ist.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 2,3,5,8-Tetrahydro-7-methyl-5-(3-nitrophenyl)-3-oxo-1,2,4-triazolo[4-,3-a]pyrimidin-6-carbonsäure-1-methyläthyxlester A. 1,4-Dihydro-2-methoxy-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-pyrimidincarbonsä-ure-1-methyläthylester
Ein Gemisch aus 10,0 g (36,0 mMol) 2-[(3-Nitrophenyl)-methylen]- 3-oxobuttersäure-1-methyläthylester, 8,40 g (108 mMol) Natriumbicarbonat und 8,06 g (46,8 mMol) O- Methylisoharnstoff-hydrogensulfat wird in 54 ml Dimethylformamid bei 60°C unter Argon 2½ Tage lang erhitzt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser (sechsmal) und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch eine kurze Schicht Silicagel geführt und aus Isopropyläther/ Hexan umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung in Form gelber Kristalle (8,04 g), vom F. 130 bis 132°C.
Elementaranalyse (C₁₆H₁₉N₃O₅):
ber.: C 57,65 H 5,74 N 12,61
gef.: C 57,72 H 5,93 N 12,66.
B. 2-Methoxy-4-methyl-6-(3-nitrophenyl)-1,5(6H)-pyrimidindicarbonsäure--5-(1-methyläthyl)-1-(4-nitrophenyl)-ester
15,5 g (46,5 mMol) Titelverbindung A werden in 100 ml Dichlormethan und 20 ml Pyridin gelöst, unter Argon auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 14,9 g (52,0 mMol) 4-Nitrophenylchlorameisensäureester in 40 ml Dichlormethan versetzt. Nach dem Zutropfen wird das Kältebad entfernt und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt; der Rückstand wird in 75 ml Tetrahydrofuran und 75 ml Methanol suspendiert und mit 2,5 N Salzsäure auf ungefähr pH 2,0 eingestellt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt (es entsteht eine hellgelbe homogene Lösung). Danach wird der größte Teil des Lösungsmittels abgedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat etrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser, 5prozentiger Natriumcarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand durch eine kurze mit Silicagel gefüllte Säule (10% Äthylacetat in Dichlormethan) geschickt. Das Produkt wird aus Dichlormethan/ Isopropyläther umkristallisiert, um die Titelverbindung B als farblosen Feststoff (15,6 g) zu erhalten. Die Mutterlauge wird eingeengt und der Rückstand aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch umkristallisiert. Es werden weitere 1,01 g Produkt, insgesamt 16,61 g vom F. 118 bis 120°C erhalten.
Elementaranalyse (C₂₃H₂₂N₄O₉):
ber.: C 55,42 H 4,45 N 11,24
gef.: C 55,74 H 4,55 N 11,06.
C. 2,3,5,8-Tetrahydro-7-methyl-5-(3-nitrophenyl)-3-oxo-1,2,4-triazolo[4-,3-a]pyrimidin-6-carbonsäure-1-methyläthylester
Eine Lösung von 2 g (4,01 mMol) Titelverbindung B in 10 ml Acetonnitril wird unter Argon auf 0°C gekühlt und mit 0,15 ml (4,8 mMol) wasserfreiem Hydrazin versetzt. Das Gemisch wird augenblicklich gelb und ein farbloser Feststoff fällt aus. Das Gemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wird der Feststoff abgefiltert und mit Acetonitril gewaschen. Man erhält 1,01 g Titelverbindung als farblosen Feststoff, F. 225 bis 227°C.
Elementaranalyse (C₁₆H₁₇N₅O₅):
ber.: C 53,48 H 4,77 N 19,49
gef.: C 53,81 H 4,90 N 19,29.
Beispiel 2 2,3,4,7-Tetrahydro-2,7-dimethyl-5-(3-nitrophenyl)-3-oxo-1,2,4-triazo-lo[4,3-a]pyrimidin-6-carbonsäure- 1-methyläthylester
Eine Lösung von 1 g (2,0 mMol) Titelverbindung B in 7 ml Acetonitril wird unter Argon auf 0°C gekühlt und mit 0,125 ml (3,2 mMol) Methylhydrazin versetzt. Das Gemisch wird augenblicklich gelb und ein hellgelber Feststoff fällt aus. Man läßt das Gemisch 45 Minuten bei Raumtemperatur rühren, filtriert den Feststoff ab und wäscht mit Acetonitril. Man erhält 620 mg Titelverbindung als hellgelben Feststoff, F. 255 bis 256°C.
Elementaranalyse (C₁₇H₁₉N₅O₅):
ber.: C 54,68 H 5,13 N 18,76
gef.: C 54,47 H 5,29 N 18,76.
Beispiele 3 bis 19
Nach den vorstehenden Verfahren und den Beispielen 1 und 2 können die nachstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden.

Claims (6)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze, in der
R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest, einen Rest der Formeln oder einen halogensubstituierten Alkylrest bedeutet;
R₂ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest, einen Rest der Formel oder einen halogensubstituierten Alkylrest bedeutet;
R₃ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest, einen Rest der Formeln oder einen halogensubstituierten Alkylrest bedeutet;
R₄ ein Arylrest ist;
R₅ und R₆ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, -(CH₂) q -Aryl- oder -(CH₂) q -Cycloalkylrest sind;
Y₁ einen Cycloalkyl- oder Arylrest, eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest oder einen Rest der Formel Aryl-(CH₂) m -O-, eine Mercaptogruppe, einen Alkylthiorest oder einen Rest der Formel Aryl-(CH₂) m -S-, eine Aminogruppe, einen substituierten Aminorest, eine Carbamoylgruppe,
einen Rest der Formel eine Carboxylgruppe, einen Alkoxycarbonyl- oder einen Rest der Formeln bedeutet;
Y₂ einen Cycloalkyl- oder Arylrest, eine Carbamoylgruppe,
einen Rest der Formel einen Carboxyl- oder Alkoxycarbonylrest oder einen Rest der Formeln darstellt;
Y₃ eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest, einen Rest der Formel Aryl-(CH₂) m -O-, eine Mercaptogruppe, einen Alkylthiorest, einen Rest der Formeln Aryl-(CH₂) m -S-, eine Aminogruppe, oder einen substituierten Aminorest bedeutet;
q den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat;
m einen Wert von 0 bis 6 hat;
n einen Wert von 0 bis 5 hat; und
p einen Wert von 1 bis 5 hat.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der
R₁ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist;
R₂ und R₃ Alkylreste bedeuten; und
R₄ eine 3-Nitrophenylgruppe ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, in der
R₁ ein Wasserstoffatom ist;
R₂ eine Methylgruppe ist;
R₃ eine Isopropylgruppe ist; und
R₄ eine 3-Nitrophenylgruppe ist.
4. Eine Verbindung nach Anspruch 1, in der
R₁ eine Methylgruppe ist;
R₂ eine Methylgruppe ist;
R₃ eine Isopropylgruppe ist; und
R₄ eine 3-Nitrophenylgruppe ist.
5. 2,3,5,8-Tetrahydro-7-methyl-5-(3-nitrophenyl)-3-oxo- 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrimidin-6-carbonsäure-1- methyläthylester.
6. 2,3,4,7-Tetrahydro-2,7-dimethyl-5-(3-nitrophenyl)-3-oxo- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-pyrimidin-6-carbonsäure-1- methyläthylester.
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