DE3840380A1 - 3,6-dihydro-1,5(2h)-pyrimidincarbonsaeureester - Google Patents
3,6-dihydro-1,5(2h)-pyrimidincarbonsaeureesterInfo
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I
und ihre physiologisch verträglichen Salze, in der
X ein Sauerstoffatom oder einen Rest N-R bedeutet;
R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest, und
R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest,
einen Rest der Formeln
X ein Sauerstoffatom oder einen Rest N-R bedeutet;
R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest, und
R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest,
einen Rest der Formeln
oder einen halogensubstituierten Alkylrest, oder R und R₁
gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Azepinyl-, 4-Morpholinyl-,
4-Thiamorpholinyl-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl-,
4-Arylalkyl-1-piperazinyl- oder 4-Diarylalkyl-1-
piperazinylgruppe oder eine durch Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthioreste,
Halogenatome, Trifluormethyl oder Hydroxygruppen
substituierte 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl- oder 1-
Azepinylgruppe darstellen;
R₂ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest, einen Rest der Formel
R₂ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest, einen Rest der Formel
oder einen halogensubstituierten Alkylrest bedeutet;
R₃ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Arylrest, einen Rest der Formeln
R₃ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Arylrest, einen Rest der Formeln
oder einen halogensubstituierten Alkylrest bedeutet;
R₄ ein Aylrest ist;
R₅ und R₆ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, -(-CH₂) q -Aryl- oder -(CH₂) q -Cycloalkylrest bedeuten;
Y₁ einen Cycloalkyl- oder Arylrest, eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxy- oder Aryl-(CH₂) m -O-Rest, eine Mercapto- oder Alkylthiogruppe, einen Aryl-(CH₂) m -S-Rest, eine Aminogruppe, einen substituierten Aminorest, eine Carbamoylgruppe, einen Rest der Formeln
R₄ ein Aylrest ist;
R₅ und R₆ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, -(-CH₂) q -Aryl- oder -(CH₂) q -Cycloalkylrest bedeuten;
Y₁ einen Cycloalkyl- oder Arylrest, eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxy- oder Aryl-(CH₂) m -O-Rest, eine Mercapto- oder Alkylthiogruppe, einen Aryl-(CH₂) m -S-Rest, eine Aminogruppe, einen substituierten Aminorest, eine Carbamoylgruppe, einen Rest der Formeln
eine Carboxylgruppe, einen Alkoxycarbonylrest,
einen Rest der Formeln
bedeutet;
Y₂ einen Cycloalkyl- oder Arylrest, eine Carbamoylgruppe, einen Rest der Formel
Y₂ einen Cycloalkyl- oder Arylrest, eine Carbamoylgruppe, einen Rest der Formel
eine Carboxylgruppe,
einen Alkoxycarbonylrest, einen Rest der Formeln
darstellt;
Y₃ eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest, einen Rest der Formel Aryl-(CH₂) m -O-, eine Mercaptogruppe, einen Alkylthiorest, einen Rest der Formeln Aryl-(CH₂) m -S-,
Y₃ eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest, einen Rest der Formel Aryl-(CH₂) m -O-, eine Mercaptogruppe, einen Alkylthiorest, einen Rest der Formeln Aryl-(CH₂) m -S-,
eine Aminogruppe oder
einen substituierten Aminorest bedeutet;
q den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat;
m einen Wert von 0 bis 6 hat;
n einen Wert von 0 bis 5 hat; und
p einen Wert von 1 bis 5 hat.
q den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat;
m einen Wert von 0 bis 6 hat;
n einen Wert von 0 bis 5 hat; und
p einen Wert von 1 bis 5 hat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch
verträglichen Salze sind Arzneistoffe mit Wirkung auf
das Herz- und Kreislaufsystem. Sie wirken als Calcium-kanalblockierende
Vasodilatoren und sind besonders als Antihypertensiva
geeignet. Durch die Verabreichung einer Zusammensetzung,
die eine (oder eine Kombination) der Verbindungen
diese Erfindung enthält, wird der Blutdruck eines hypertensiven
Säugers (z. B. Mensch) gesenkt. Eine einzelne Dosis
oder in zwei bis vier tägliche Dosen geteilt, berechnet als
ungefähr 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag und vorzugsweise
etwa 1 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht/Tag, ist geeignet,
um den Blutdruck zu senken. Die Verbindung wird vorzugsweise
oral gegeben, kann aber auch parenteral, wie subkutan,
intramuskulär oder intravenös appliziert werden.
Vermutlich eignen sich die Verbindungen dieser Erfindung
nicht nur als Hypotensiva, sondern auch als Antiarrhythmika,
Anti-Angina-pectoris-Mittel, Mittel gegen Ischämie, Antifibrillantien,
Anti-Asthmatika und zur Behandlung von Herzinfarkten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit einem
Diuretikum, beta-Blocker oder Inhibitor des Angiotensin-konvertierenden
Enzyms als Hypotensiva verwendet werden. Geeignete
Diuretika umfassen die Thiazid-Diuretika, wie Hydrochlorthiazid
und Bendroflumethiazid, ein geeigneter beta-
Blocker ist Nadolol, und ein geeigneter Inhibitor des Angiotensin-konvertierenden
Enzyms ist Captopril.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Senkung
des Blutdrucks zu Tabletten, Kapseln oder Elixieren für
orale Gabe und zu sterilen Lösungen oder Suspensionen für
die parenterale Gabe konfektioniert werden. Etwa 10 bis 500
mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I werden mit physiologisch
verträglichen Vehikeln, Trägern, Exzipientien,
Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Geschmacksstoffen
usw. zu der erwünschten Einheitsdosierungsform
nach üblichen pharmazeutischen Verfahren vermengt. Die
Menge des Arzneistoffs in diesen Zusammensetzungen oder Präparaten
ist so, daß geeignete Dosen im vorstehenden Bereich
erreicht werden.
Die Definitionen verschiedener Ausdrücke zur Beschreibung
der erfindungsgemäßen Verbindungen sind nachstehend aufgelistet.
Diese Definitionen beziehen sich auf die Ausdrücke in
der Beschreibung (außer wenn sie in speziellen Fällen auf
andere Weise eingeschränkt werden), die entweder allein oder
als Teil eines größeren Restes gebraucht werden.
Die Ausdrücke "Alkyl" und "Alkoxy" betreffen geradkettige
und verzweigtkettige Reste, die vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome
aufweisen.
Der Ausdruck "halogensubstituierter Alkylrest" betrifft Alkylreste
(wie oben definiert), in denen ein oder mehrere
Wasserstoffatome durch Chlor-, Brom- oder Fluoratome ersetzt
sind. Beispiele hierfür sind die bevorzugte Trifluormethylgruppe,
die Pentafluoräthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Chlormethyl-
und Brommethylgruppe.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet Phenylgruppen und substsituierte
Phenylreste. Die Substituenten können z. B. ein, zwei oder
drei Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthioreste, Halogenatome,
Nitro-, Cyano-, Hydroxy- oder Aminogruppen, Alkylamino- oder
Dialkylaminoreste, Trifluormethyl-, Isothiocyanat-, Isocyanat-
oder Difluormethoxygruppen sein.
Die Ausdrücke "Alkenyl" und "Alkinyl" beziehen sich auf geradkettige
und verzweigtkettige Reste, die vorzugsweise 2
bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" bedeutet Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Chlor, Brom, Fluor und Jod.
Der Ausdruck "substituierter Aminorest" bedeutet einen Rest
der Formel -NZ₁Z₂, in der Z₁ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-
oder Aryl-(CH₂) m -rest ist und Z₂ ein Alkyl- oder Aryl-
(CH₂) m -rest oder Z₁ und Z₂ zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-,
1-Azepinyl-, 4-Morpholinyl-, 4-Thiamorpholinyl-, 1-Piperazinyl-,
4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-Arylalkyl-1-piperazinyl-
oder 4-Diarylalkyl-1-piperazinylrest oder eine durch
Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthioresten, Halogenatomen, Trifluormethyl-
oder Hydroxygruppen substituierte 1-Pyrrolidinyl-, 1-
Piperidinyl- oder 1-Azepinylgruppe darstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können folgendermaßen
hergestellt werden:
Ein Ketoester der allgemeinen Formel II
Ein Ketoester der allgemeinen Formel II
wird mit einer Verbindung der Formel III
d. h. O-Methylisoharnstoff-hydrogensulfat in Gegenwart von
Natriumacetat oder Natriumbicarbonat umgesetzt. Man erhält
ein tautomeres Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formeln
IVa und IVb
und
Verbindung IV (das Gemisch von (a) und (b)) wird in einem
Lösungsmittel, wie Dichlormethan in Gegenwart von Pyridin
mit 4-Nitrophenylchlorameisensäureester umgesetzt. Man erhält
eine Verbindung der allgemeinen Formel V
Verbindung V wird mit einer Säure, wie Salzsäure, in einem
polaren Lösungsmittel, wie Methanol und Tetrahydrofuran, behandelt.
Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel
VI
Anschließend wird die Verbindung der allgemeinen Formel VI
in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel VIII
oder einem Salz davon unter Schutzgas, wie Argon, umgesetzt.
Man erhält die Verbindungen der allgemeinen Formel I.
In Fällen, in denen die vorstehend beschriebenen Reaktionspartner
reaktive Substituenten enthalten, die nicht an der
Umsetzung teilnehmen sollen, kann es notwendig sein, diese
funktionellen Gruppen zuerst zu schützen, dann die gewünschte
Umsetzung durchzuführen und schließlich die Schutzgruppe
abzuspalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten im Pyrimidinring
ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, das durch ein
Sternchen gekennzeichnet ist. Die Verbindungen der allgemeinen
Formel I können also in stereoisomeren Formen oder Gemischen
davon existieren. Die vorstehend beschriebenen Verfahren
können Racemate, Enantiomere oder Diastereomere als Ausgangsmaterial
verwenden. Wenn diastereoisomere Produkte hergestellt
werden, können sie durch übliche chromatographische
Verfahren oder fraktionierende Kristallisation getrennt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, die eine basische
oder saure Gruppe enthalten, bilden mit einer Vielzahl von
verschiedenen anorganischen und organischen Säuren und Basen
Säureadditionssalze und Basenadditionssalze. Die physiologisch
verträglichen Salze werden bevorzugt, obwohl auch
andere Salze zur Isolierung und Reinigung des Produkts nützlich
sein können. Physiologisch verträgliche Säureadditionssalze
leiten sich ab von Salzsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure,
Schwefelsäure, Essigsäure, Maleinsäure usw.
Physiologisch verträgliche Salze von Basen sind Alkalimetallsalze
(z. B. Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze) und Erdalkalimetallsalze
(z. B. Calcium- und Magnesiumsalze). Die
Salze werden durch Umsetzung des Produktes mit einer äquivalenten
Menge der Säure in einem Medium hergestellt, in dem
das Salz ausfällt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorzugsweise Verbindungen,
in denen:
R₂ ein Alkylrest (insbesondere die Methylgruppe), R₃ ein Alkylrest (insbesondere die Isopropylgruppe) und R₄ eine 3- Nitrophenylgruppe ist, und R und R₁ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten oder einer der Reste R und R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere eine Benzylgruppe ist.
R₂ ein Alkylrest (insbesondere die Methylgruppe), R₃ ein Alkylrest (insbesondere die Isopropylgruppe) und R₄ eine 3- Nitrophenylgruppe ist, und R und R₁ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten oder einer der Reste R und R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet und der andere eine Benzylgruppe ist.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Ein Gemisch aus 10,0 g (36,0 mMol) 2-[(3-Nitrophenyl)-methylen]-3-oxobutansäure-1-methyläthylester,
8,40 g (108 mMol)
Natriumbicarbonat und 8,06 g (46,8 mMol) O-Methylisoharnstoffhydrogensulfat
in 54 ml Dimethylformamid wird bei 60°C
unter Argon 2½ Tage lang erhitzt. Das Gemisch wird mit
Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische
Phase wird sechsmal mit Wasser und mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wird durch eine kurze
Schicht Silicagel geführt und aus Isopropyläther/Hexan umkristallisiert.
Man erhält 8,04 g Titelverbindung in Form
gelber Kristalle vom F. 130 bis 132°C.
Elementaranalyse C₁₆H₁₉N₃O₅:
ber.: C 57,65 H 5,74 N 12,61
gef.: C 57,72 H 5,93 N 12,66.
ber.: C 57,65 H 5,74 N 12,61
gef.: C 57,72 H 5,93 N 12,66.
15,5 g (46,5 mMol) Titelverbindung A werden in 100 ml Dichlormethan
und 20 ml Pyridin gelöst, unter Argon auf 0°C
gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 14,9 g (52,0
mMol) 4-Nitrophenylchlorameisensäureester in 40 ml Dichlormetan
versetzt. Nach dem Zutropfen wird das Kältebad entfernt
und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt;
der Rückstand wird in 75 ml Tetrahydrofuran und 75 ml Methanol
suspendiert und mit 2,5 N Salzsäure auf ungefähr pH 2,0
eingestellt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt (es entsteht eine hellgelbe homogene Lösung). Danach
wird der größteTeil des Lösungsmittels abgedampft. Der
Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser,
5prozentiger Natriumcarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen.
Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat
wird das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand durch
eine kurze mit Silicagel gefällte Säule (10% Äthylacetat in
Dichlormethan) geschickt. Das Produkt wird aus Dichlormethan/Isopropyläther
umkristallisiert, um die Titelverbindung
B als farblosen Feststoff (15,6 g) zu erhalten. Die Mutterlauge
wird eingeengt und der Rückstand aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch
umkristallisiert. Es werden weitere 1,01 g
Produkt, insgesamt 16,61 g vom F. 118 bis 120°C erhalten.
Elementaranalyse (C₂₂H₂₀N₄O₉):
ber.: C 54,54 H 4,16 N 11,57
gef.: C 54,24 H 3,97 N 11,46.
ber.: C 54,54 H 4,16 N 11,57
gef.: C 54,24 H 3,97 N 11,46.
Eine Lösung von 2 g (4,01 mMol) der Titelverbindung B in 10 ml
Acetonitril wird unter Argon auf 0°C gekühlt und mit 0,15 ml
(4,8 mMol) wasserfreiem Hydrazin versetzt. Das Gemisch
wird augenblicklich gelb und ein farbloser Feststoff fällt
aus. Das Gemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt,
dann wird der Feststoff abgefiltert und mit Acetonitril gewaschen.
Man erhält 1,35 g der Titelverbindung. Das Produkt
wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,21 g
der Titelverbindung als farblosen Feststoff vom F. 205 bis
206°C.
Elementaranalyse (C₁₆H₁₉N₅O₆):
ber.: C 50,92 H 5,07 N 18,55
gef.: C 51,06 H 5,13 N 18,48.
ber.: C 50,92 H 5,07 N 18,55
gef.: C 51,06 H 5,13 N 18,48.
Ein Gemisch von 2,43 g (5,01 mMol) der Titelverbindung B aus
Beispiel 1, 0,50 g (6,01 mMol) Natriumbicarbonat in 20 ml
Acetonitril wird in drei Portionen mit 0,84 g (5,26 mMol) O-
Benzylhydroxylaminhydrochlorid versetzt. Nach 2 Stunden bei
Raumtemperatur verdünnt man mit 10 ml Chloroform und läßt
über Nacht rühren. Dann beläßt man die Apparatur über Nacht
(19 Stunden) bei 50°C. Das Gemisch wird dann eingedampft und
zwischen 1N Natriumhydroxidlösung und Äther aufgetrennt. Die
organische Phase wird zweimal mit 1N Natriumhydroxidlösung
und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Dichlormethan/Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält 1,6 g farblose Kristalle. Nach
Einengen des Filtrats kristallisieren weitere 0,48 g aus.
Das vereinigte Produkt wird aus Chloroform/Isopropanol umkristallisiert
und man erhält 1,58 g der Titelverbindung als
farblose Kristalle vom F. 166 bis 167°C.
Elementaranalyse (C₂₃H₂₄N₄O₇):
ber.: C 58,97 H 5,16 N 11,96
gef.: C 59,14 H 5,14 N 12,00.
ber.: C 58,97 H 5,16 N 11,96
gef.: C 59,14 H 5,14 N 12,00.
Nach den vorstehenden Verfahren und den Beispielen 1 und 2
können die nachstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel
I hergestellt werden:
Claims (6)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
und ihre physiologisch verträglichen Salze, in der
X ein Sauerstoffatom oder einen Rest N-R bedeutet;
R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest, und
R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest,
einen Rest der Formeln oder einen halogensubstituierten Alkylrest, oder R und R₁ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Azepinyl-, 4-Morpholinyl-, 4-Thiamorpholinyl-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-Arylalkyl-1-piperazinyl- oder 4-Diarylalkyl-1-piperazinylgruppe oder eine durch Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthioreste, Halogenatome, Trifluormethyl oder Hydroxygruppen substituierte 1-Pyrrolidinyl, 1- Piperidinyl- oder 1-Azepinylgruppe darstellen;
R₂ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest, einen Rest der Formel oder einen halogensubstituierten Alkylrest bedeutet;
R₃ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Arylrest, einen Rest der Formeln oder einen halogensubstituierten Alkylrest bedeutet;
R₄ ein Aylrest ist;
R₅ und R₆ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, -(-CH₂) q -Aryl- oder -(CH₂) q -Cycloalkylrest bedeuten;
Y₁ einen Cycloalkyl- oder Arylrest, eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxy- oder Aryl-(CH₂) m -O-Rest, eine Mercapto- oder Alkylthiogruppe, einen Aryl-(CH₂) m -S-Rest, eine Aminogruppe, einen substituierten Aminorest, eine Carbamoylgruppe, einen Rest der Formeln eine Carboxylgruppe, einen Alkoxycarbonylrest, einen Rest der Formeln bedeutet;
Y₂ einen Cycloalkyl- oder Arylrest, eine Carbamoylgruppe, einen Rest der Formel eine Carboxylgruppe, einen Alkoxycarbonylrest, einen Rest der Formeln darstellt;
Y₃ eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest, einen Rest der Formel Aryl-(CH₂) m -O-, eine Mercaptogruppe, einen Alkylthiorest, einen Rest der Formeln Aryl-(CH₂) m -S-, eine Aminogruppe oder einen substituierten Aminorest bedeutet;
q den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat;
m einen Wert von 0 bis 6 hat;
n einen Wert von 0 bis 5 hat; und
p einen Wert von 1 bis 5 hat.
X ein Sauerstoffatom oder einen Rest N-R bedeutet;
R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest, und
R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest,
einen Rest der Formeln oder einen halogensubstituierten Alkylrest, oder R und R₁ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Azepinyl-, 4-Morpholinyl-, 4-Thiamorpholinyl-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-Arylalkyl-1-piperazinyl- oder 4-Diarylalkyl-1-piperazinylgruppe oder eine durch Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthioreste, Halogenatome, Trifluormethyl oder Hydroxygruppen substituierte 1-Pyrrolidinyl, 1- Piperidinyl- oder 1-Azepinylgruppe darstellen;
R₂ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest, einen Rest der Formel oder einen halogensubstituierten Alkylrest bedeutet;
R₃ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Arylrest, einen Rest der Formeln oder einen halogensubstituierten Alkylrest bedeutet;
R₄ ein Aylrest ist;
R₅ und R₆ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, -(-CH₂) q -Aryl- oder -(CH₂) q -Cycloalkylrest bedeuten;
Y₁ einen Cycloalkyl- oder Arylrest, eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxy- oder Aryl-(CH₂) m -O-Rest, eine Mercapto- oder Alkylthiogruppe, einen Aryl-(CH₂) m -S-Rest, eine Aminogruppe, einen substituierten Aminorest, eine Carbamoylgruppe, einen Rest der Formeln eine Carboxylgruppe, einen Alkoxycarbonylrest, einen Rest der Formeln bedeutet;
Y₂ einen Cycloalkyl- oder Arylrest, eine Carbamoylgruppe, einen Rest der Formel eine Carboxylgruppe, einen Alkoxycarbonylrest, einen Rest der Formeln darstellt;
Y₃ eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest, einen Rest der Formel Aryl-(CH₂) m -O-, eine Mercaptogruppe, einen Alkylthiorest, einen Rest der Formeln Aryl-(CH₂) m -S-, eine Aminogruppe oder einen substituierten Aminorest bedeutet;
q den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat;
m einen Wert von 0 bis 6 hat;
n einen Wert von 0 bis 5 hat; und
p einen Wert von 1 bis 5 hat.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der
R ein Wasserstoffatom ist;
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe ist;
R₂ ein Alkylrest ist;
R₃ ein Alkylrest ist; und
R₄ eine 3-Nitrophenylgruppe ist.
R ein Wasserstoffatom ist;
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe ist;
R₂ ein Alkylrest ist;
R₃ ein Alkylrest ist; und
R₄ eine 3-Nitrophenylgruppe ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, in der
X ein Stickstoffatom ist;
R ein Wasserstoffatom ist;
R₁ ein Wasserstoffatom ist;
R₂ eine Methylgruppe ist;
R₃ eine Methyläthylgruppe ist; und
R₄ eine 3-Nitrophenylgruppe ist.
X ein Stickstoffatom ist;
R ein Wasserstoffatom ist;
R₁ ein Wasserstoffatom ist;
R₂ eine Methylgruppe ist;
R₃ eine Methyläthylgruppe ist; und
R₄ eine 3-Nitrophenylgruppe ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, in der
X ein Sauerstoffatom ist;
R ein Wasserstoffatom ist;
R₁ eine Benzylgruppe ist;
R₂ eine Methylgruppe ist;
R₃ eine Methyläthylgruppe ist; und
R₄ eine 3-Nitrophenylgruppe ist.
X ein Sauerstoffatom ist;
R ein Wasserstoffatom ist;
R₁ eine Benzylgruppe ist;
R₂ eine Methylgruppe ist;
R₃ eine Methyläthylgruppe ist; und
R₄ eine 3-Nitrophenylgruppe ist.
5. 3,6-Dihydro-4-methyl-6-(3-nitrophenyl)-2-oxo-1,5(2H)-
pyrimidincarbonsäure, 5-(1-methyläthyl)ester, 1-hydrazid.
6. 1,2,3,6-Tetrahydro-4-methyl-6-(3-nitrophenyl)-2-oxo-1-
[[(phenylmethoxy)amino]-carbonyl]-5-pyrimidincarbonsäure,
1-methyläthylester.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/126,528 US4847379A (en) | 1987-11-30 | 1987-11-30 | 3,6-dihydro-1,5(2H)-pyrimidinecarboxylic acid esters |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3840380A1 true DE3840380A1 (de) | 1989-06-08 |
Family
ID=22425304
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE3840380A Withdrawn DE3840380A1 (de) | 1987-11-30 | 1988-11-30 | 3,6-dihydro-1,5(2h)-pyrimidincarbonsaeureester |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4847379A (de) |
JP (1) | JPH01186872A (de) |
CA (1) | CA1317597C (de) |
DE (1) | DE3840380A1 (de) |
FR (1) | FR2623806B1 (de) |
GB (1) | GB2213146B (de) |
IT (1) | IT1227646B (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7157461B2 (en) | 2003-07-23 | 2007-01-02 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted dihydropyrimidine inhibitors of calcium channel function |
US7166603B2 (en) | 2003-07-23 | 2007-01-23 | Bristol-Myers Squibb Co. | Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2277965A1 (en) * | 1997-02-04 | 1998-08-06 | Marc A. Bruce | Dihydropyrimidone derivatives as npy antagonists |
US6080760A (en) * | 1997-06-18 | 2000-06-27 | Merck & Co., Inc. | Alpha 1A adrenergic receptor antagonists |
US6143750A (en) * | 1997-06-18 | 2000-11-07 | Merck & Co., Inc. | Alpha 1a adrenergic receptor antagonists |
US6037354A (en) | 1997-06-18 | 2000-03-14 | Merck & Co., Inc. | Alpha 1a adrenergic receptor antagonists |
US6214832B1 (en) | 1997-06-18 | 2001-04-10 | Merck & Co., Inc. | Bis-piperidinyl-pyrimidin-2-ones as alpha 1a adrenergic receptor antagonists |
US6057350A (en) * | 1997-06-18 | 2000-05-02 | Merck & Co., Inc. | Alpha 1a adrenergic receptor antagonists |
US6376503B1 (en) | 1997-06-18 | 2002-04-23 | Merck & Co., Inc | Alpha 1a adrenergic receptor antagonists |
WO1999025345A1 (en) * | 1997-11-14 | 1999-05-27 | Merck & Co., Inc. | Alpha-1a adrenergic receptor antagonists |
WO2000006565A1 (en) | 1998-07-30 | 2000-02-10 | Merck & Co., Inc. | ALPHA 1a ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS |
AU2002322720B2 (en) | 2001-07-25 | 2008-11-13 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
JP4091043B2 (ja) | 2004-12-22 | 2008-05-28 | 富士通メディアデバイス株式会社 | 分波器 |
PL1889198T3 (pl) | 2005-04-28 | 2015-04-30 | Proteus Digital Health Inc | System farmakologiczno-informatyczny |
WO2008036682A2 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
ES2919563T3 (es) | 2009-02-20 | 2022-07-27 | Enhanx Biopharm Inc | Sistema de administración de medicamentos a base de glutatión |
JP2012526144A (ja) | 2009-05-06 | 2012-10-25 | ラボラトリー スキン ケア インコーポレイテッド | 活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体を含む経皮送達組成物およびその使用方法 |
US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4728652A (en) * | 1985-05-20 | 1988-03-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-substituted thio or oxy-4-aryl or heterocyclo-5-carboxy-1,4-dihydropyrimidines, composition containing them, and method of using them to reduce blood pressure |
HUT42077A (en) * | 1985-06-03 | 1987-06-29 | Squibb & Sons Inc | Process for producing diesters of 2-tioxo- or 2-oxo-pyrimidine-1,5-dicarboxylic acid and 1-acyl-pyrimidine-5-carboxylic acids and esters |
US4675321A (en) * | 1986-02-07 | 1987-06-23 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrimidines useful as calcium channel blockers |
IL81800A0 (en) * | 1986-03-14 | 1987-10-20 | Squibb & Sons Inc | 1,2,3,4-tetrahydro-6-substituted-4-aryl(or heterocyclo)-3-((substituted amino)carbonyl)-2-thioxo(or oxo)-5-pyrimidine-carboxylic acids and esters and pharmaceutical compositions containing the same |
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1987
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US7157461B2 (en) | 2003-07-23 | 2007-01-02 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted dihydropyrimidine inhibitors of calcium channel function |
US7166603B2 (en) | 2003-07-23 | 2007-01-23 | Bristol-Myers Squibb Co. | Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function |
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