DE60314238T2

DE60314238T2 - Kondensierte, bicyclische pyridinderivate als antagonisten des tachykininrezeptors

Info

Publication number: DE60314238T2
Application number: DE60314238T
Authority: DE
Inventors: Shigeki Oyama-shi SETO; Asao Kuki-shi TANIOKA; Makoto Koga-shi IKEDA; Shigeru Utsunomiya-shi IZAWA
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-03-26
Filing date: 2003-03-24
Publication date: 2008-01-31
Anticipated expiration: 2023-03-25
Also published as: AU2003221204A1; EP1489083A4; KR20040099367A; US20050101591A1; DE60314238D1; US7026309B2; CN1656102A; AU2003221204B2; CN1310922C; JPWO2003080626A1; EP1489083A1; EP1489083B1; WO2003080626A1; CA2479279A1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft neue kondensierte, bicyclische Pyridinderivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die als Tachykinin-Rezeptorantagonisten wirken. Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem medizinische Anwendungen derartiger Verbindungen.
TECHNISCHER HINTERGRUND
„Tachykinin" ist ein Sammelbegriff für solche Neuropeptide, wie Substanz P, Neurokinin A und Neurokinin B. Es ist bekannt, dass diese Tachykinine durch Bindung an entsprechende Rezeptoren im menschlichen Körper (Neurokinin 1 (NK1), Neurokinin 2 (NK2) bzw. Neurokinin 3 (NK3)) verschiedene physiologische Wirkungen haben. Von den unterschiedlichen Tachykininen hat Substanz P, außer ihrer Rolle als Neurotransmitter in primären sensorischen Neuronen im zentralen und peripheren Nervensystem, verschiedene physiologische Wirkungen zur Folge, wie Diurese, Erregung von Neuronen, erhöhte Durchlässigkeit der Blutgefäße, Blutgefäßerweiterung, Kontraktion der glatten Muskulatur und Immunaktivitäten. Man nimmt auch an, dass Substanz P bei der Entstehung verschiedener pathologischer Zustände, wie Pollakisurie, Inkontinenz, Erbrechen, Entzündung, Allergien, Atemwegserkrankungen, Schmerzen und Störungen des zentralen Nervensystems, eine wesentliche Rolle spielt. Daher besteht die Notwendigkeit der Entwicklung einer Verbindung, die als Tachykinin-Rezeptorantagonist und insbesondere als NK1-Rezeptorantagonist wirkt und somit zur Verwendung als wirksames prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen verschiedene pathologische Zustände wie jene vorstehend erwähnten geeignet ist. Es ist außerdem erwünscht, dass eine derartige Verbindung hohe Sicherheit, anhaltende Wirksamkeit und andere vorteilhafte Eigenschaften besitzt.
Gegenwärtig sind die folgenden Verbindungen als NK1-Rezeptorantagonisten bekannt und werden in den nachstehenden Veröffentlichungen beschrieben:

(1) Europäische Patentanmeldung Nr. EP-A-429366 beschreibt Verbindungen wie die der folgenden Formel:
(2) PCT-Schrift (Internationale Offenlegungsschrift) Nr. WO 91/09844 beschreibt Verbindungen wie die der folgenden Formel:
(3) Europäische Patentanmeldung Nr. EP-A-532456 beschreibt Verbindungen wie die der folgenden Formel:
(4) Europäische Patentanmeldung Nr. EP-A-522808 beschreibt Verbindungen wie die der folgenden Formel:
(5) PCT-Schrift (Internationale Offenlegungsschrift) Nr. WO 93/01169 beschreibt Verbindungen wie die der folgenden Formel:
(6) Japanische Offenlegungsschrift Nr. Hei 8-67678 beschreibt eine Verbindung der folgenden Formel und Salze davon:
wobei die Ringe A und B jeweils ein isocyclischer oder heterocyclischer Ring sind, wobei mindestens einer der Ringe A und B ein heterocyclischer Ring ist; der Ring C ein Benzolring ist; R H oder ein Kohlenwasserstoffrest ist; eines von X und Y -NR¹- (wobei R¹ H oder ein Kohlenwasserstoffrest ist) oder -O- ist und das andere -CO- oder -CS- ist oder eines von X und Y -N= und das andere =CR²- ist (wobei R² H, ein Halogenatom, ein Kohlenwasserstoffrest, eine Amino- oder eine Hydroxylgruppe ist) und n 1 oder 2 ist.
(7) Japanische Offenlegungsschrift Nr. Hei 9-104674 beschreibt eine Verbindung der folgenden Formel:
wobei Y ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom ist, welches alkyliert oder acyliert sein kann oder nicht; R¹ ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest, ein Niederalkanoylrest, ein Alkylrest mit einem Stickstoffatom, eine Carbamoylgruppe, ein Niederalkylthiorest, ein Niederalkylsulfinylrest, ein Niederalkylsulfonylrest oder eine (4-Phenylpiperadin-1-yl)methylgruppe ist; R² ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest, ein Niederalkylrest mit einer Hydroxylgruppe, ein Niederalkanoylrest oder ein Niederalkoxyrest ist und die Ringe A und B jeweils ein substituierter oder unsubstituierter Benzolring sind.
(8) Japanische Offenlegungsschrift Nr. Hei 9-263587 beschreibt eine Verbindung der folgenden Formel:
wobei der Ring M ein heterocyclischer Ring ist, wobei die Struktureinheit -X=Y< -N=C<, -CO-N< oder -CS-N< ist; R^a und R^b zusammen den Ring A bilden können oder R^a und R^b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Substituent des Rings M sind; die Ringe A und B jeweils unabhängig voneinander ein substituierter oder unsubstituierter isocyclischer oder heterocyclischer Ring sind, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Ringe A und B ein substituierter oder unsubstituierter heterocyclischer Ring ist; der Ring C ein substituierter oder unsubstituierter isocyclischer oder heterocyclischer Ring ist; der Ring Z ein substituierter oder ursubstituierter Ring ist und n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist.
(9) Japanische Offenlegungsschrift Nr. Hei 11-246559 beschreibt eine Verbindung der folgenden Formel:
wobei X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe ist; R¹ ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest, ein Arylrest oder ein Aralkylrest ist; R² ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist; die Ringe A und B jeweils unabhängig voneinander ein substituierter oder unsubstituierter Benzolring sind und n 1 oder 2 ist.
(10) Japanische Offenlegungsschrift Nr. Hei 2000-139834 beschreibt eine Verbindung der folgenden Formel:
wobei R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein C₁-C₆-Alkylrest sind; R³ ein Wasserstoffatom, ein substituierter oder unsubstituierter C₁-C₆-Alkylcarbonylrest, ein substituierter oder unsubstituierter C₁-C₆-Alkylsulfonylrest, ein substituierter oder unsubstituierter C₁-C₆-Alkylrest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylmethylrest oder ein Alkoxycarbonylrest ist; der Ring A ein isocyclischer oder heterocyclischer Ring ist, welcher 1 bis 3 unabhängig voneinander ausgewählte Substituenten enthalten kann (wobei zwei benachbarte davon jeweils aneinander gebunden sein können, um einen Ring zu bilden); der Ring B ein Benzolring ist, welcher 1 bis 5 Substituenten enthalten kann (wobei zwei benachbarte davon jeweils aneinander gebunden sein können, um einen Ring zu bilden); und der Ring C ein Benzolring ist, welcher 1 bis 3 Substituenten enthalten kann (wobei zwei benachbarte davon jeweils aneinander gebunden sein können, um einen Ring zu bilden).
(11) Japanische Offenlegungsschrift Nr. 2000-247957 beschreibt eine Verbindung der folgenden Formel:
wobei R ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R¹ ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R² ein und R² ^' jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder dergleichen sind; R³ ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R⁴ ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R⁵ ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R⁶ ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; X -C(O)N(R⁵)- oder dergleichen ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und m 1 oder 2 ist.
(12) PCT-Schrift (Internationale Offenlegungsschrift) Nr. WO 00/50401 beschreibt eine Verbindung der folgenden Formel:
wobei R ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R¹ ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R² ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R³ ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R⁴ ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R⁵ ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R⁶ ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; X -C(O)N(R⁵)– oder dergleichen ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und m 1 oder 2 ist.
(13) PCT-Schrift (Internationale Offenlegungsschrift) Nr. WO 00/73279 beschreibt eine Verbindung der folgenden Formel:
wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R² ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R³ ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R⁴ und R⁴ ^' jeweils ein Wasserstoffatom oder dergleichen sind; R⁵ ein Niederalkylrest oder dergleichen ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und X -C(O)N(R^4'')- oder dergleichen ist.
(14) PCT-Schrift (Internationale Offenlegungsschrift) Nr. WO 00/73278 beschreibt eine Verbindung der folgenden Formel:
wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R² ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R³ ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; R⁴ und R⁴ ^' jeweils ein Wasserstoffatom oder dergleichen sind; R⁵ ein Niederalkylrest oder dergleichen ist; R⁶ ein Wasserstoffatom oder dergleichen ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und X -C(O)N(R^4'')- oder dergleichen ist.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Gegenwärtig sind keine wirksamen Tachykinin-Rezeptorantagonisten (insbesondere NK1-Rezeptorantagonisten) bekannt, die als prophylaktische oder therapeutische Mittel gegen die vorstehend beschriebenen pathologischen Zustände dienen können und gleichzeitig die Anforderungen an pharmazeutische Produkte, einschließlich Sicherheit, anhaltender Wirksamkeit, Pharmakokinetik und pharmakologischer Wirkungen, erfüllen.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Verbindung zur Verfügung zu stellen, die als wirksamer Tachykinin-Rezeptorantagonist und insbesondere als NK1-Rezeptorantagonist wirkt und somit als prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen verschiedene, mit dem Tachykinin-Rezeptor in Zusammenhang stehende, pathologische Zustände, einschließlich erhöhter Harnfrequenz, Harninkontinenz, Erbrechen, Entzündung, Allergien, Atemwegserkrankungen, Schmerzen und Störungen des zentralen Nervensystems, dienen kann.
Die Erfinder haben entdeckt, dass kondensierte, bicyclische Pyridinderivate der folgenden allgemeinen Formel (1) oder Salze davon als wirksame Tachykinin-Rezeptorantagonisten (insbesondere als NK1-Rezeptorantagonisten) wirken können:
wobei die Ringe A und B jeweils ein Benzolring sind, welcher 1 bis 3, Substituenten enthalten kann (wobei zwei benachbarte davon jeweils aneinander gebunden sein können, um einen Ring zu bilden); R ein C₁-C₆-Alkylsulfonylrest, ein C₁-C₆-Alkylcarbonylrest, ein C₁-C₆-Alkoxycarbonylrest oder eine Formylgruppe ist; m 1 oder 2 ist; n 2 oder 3 ist und q 1 oder 2 ist. Als Beweis haben die Erfinder in Tierversuchen nachgewiesen, dass diese Verbindungen wirksam Dysurie, eine tachykininvermittelte Störung, lindern können. Diese Entdeckung führte dazu, dass die Erfinder die vorliegende Erfindung schließlich vervollständigten.
Folglich stellt die vorliegende Erfindung folgendes zur Verfügung:

(I) Kondensiertes, bicyclisches Pyridinderivat der folgenden allgemeinen Formel (1) oder ein Salz davon:
wobei die Ringe A und B jeweils ein Benzolring sind, welcher 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann (wobei zwei benachbarte davon jeweils aneinander gebunden sein können, um einen Ring zu bilden), die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Halogenatom, einem substituierten oder unsubstituierten C₁-C₆-Alkylrest und einem substituierten oder unsubstituierten C₁-C₆-Alkoxylrest; R ein C₁-C₆-Alkylsulfonylrest, ein C₁-C₆-Alkylcarbonylrest, ein C₁-C₆-Alkoxycarbonylrest oder eine Formylgruppe ist; m 1 oder 2 ist; n 2 oder 3 ist und q 1 oder 2 ist.
(II) Kondensiertes, bicyclisches Pyridinderivat gemäß vorstehendem (I) der folgenden allgemeinen Formel (1a) oder ein Salz davon:
wobei der Ring A ein Benzolring ist, welcher 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann (wobei zwei benachbarte davon jeweils aneinander gebunden sein können, um einen Ring zu bilden), die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Halogenatom, einem substituierten oder unsubstituierten C₁-C₆-Alkylrest und einem substituierten oder unsubstituierten C₁-C₆-Alkoxylrest; R ein C₁-C₆-Alkylsulfonylrest, ein C₁-C₆-Alkylcarbonylrest, ein C₁-C₆-Alkoxycarbonylrest oder eine Formylgruppe ist; n 2 oder 3 ist und q 1 oder 2 ist.
(III) Kondensiertes, bicyclisches Pyridinderivat gemäß vorstehendem (II) oder ein Salz davon, wobei in der vorstehenden allgemeinen Formel (1a) n 3 ist.
(IV) Kondensiertes, bicyclisches Pyridinderivat gemäß vorstehendem (II) oder ein Salz davon, wobei in der vorstehenden allgemeinen Formel (1a) R eine Acetylgruppe ist und n 3 ist.
(V) Kondensiertes, bicyclisches Pyridinderivat gemäß vorstehendem (II) oder ein Salz davon, wobei in der vorstehenden allgemeinen Formel (1a) R eine Acetylgruppe ist, n 3 ist und q 1 ist.
(VI) Tachykinin-Rezeptorantagonist, welcher als Wirkstoff das kondensierte, bicyclische Pyridinderivat gemäß einem der vorstehenden (I) bis (V) oder ein Salz davon enthält.
(VII) NK1-Rezeptorantagonist, welcher als Wirkstoff das kondensierte, bicyclische Pyridinderivat gemäß einem der vorstehenden (I) bis (V) oder ein Salz davon enthält.
(VIII) Prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Dysurie, einschließlich gestörter Blasenfunktion, wie erhöhter Harnfrequenz und Harninkontinenz, welches als Wirkstoff das kondensierte, bicyclische Pyridinderivat gemäß einem der vorstehenden (I) bis (V) oder ein Salz davon enthält.
(IX) Prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Störungen des Verdauungstrakts, wie Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, welches als Wirkstoff das kondensierte, bicyclische Pyridinderivat gemäß einem der vorstehenden (I) bis (V) oder ein Salz davon enthält.
(X) Prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Erbrechen, welches durch Röntgenstrahlenbelastung, Chemotherapie, Schwangerschaft, Migräne, postoperative Schmerzen, verringerte Magen-Darm-Bewegung und Nebenwirkungen von Medikamenten hervorgerufen wird, das als Wirkstoff das kondensierte, bicyclische Pyridinderivat gemäß einem der vorstehenden (I) bis (V) oder ein Salz davon enthält.
(XI) Therapeutisches Mittel zur Behandlung von Zuständen, wie Asthma, Husten, Schmerzen, Migräne, Zahnschmerzen und rheumatoider Arthritis, welches als Wirkstoff das kondensierte, bicyclische Pyridinderivat gemäß einem der vorstehenden (I) bis (V) oder ein Salz davon enthält.

BESTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung wird jetzt detailliert beschrieben.
Ringe A und B
In der allgemeinen Formel (1) bedeuten die Ringe A und B jeweils unabhängig voneinander einen Benzolring, welcher 1 bis 3 Substituenten enthalten kann (wobei zwei benachbarte Substituenten aneinander gebunden sein können, um einen Ring zu bilden). Die Substituenten an jedem der Ringe A und B können an jeder möglichen Position angeordnet sein, wobei die Anzahl der Substituenten an jedem Ring von etwa 1 bis 3 variiert. Zwei benachbarte dieser Substituenten können jeweils aneinander gebunden sein, um einen Ring zu bilden. Beispiele dieser Substituenten an den Ringen A und B schließen ein Halogenatom, einen substituierten oder unsubstituierten C₁-C₆-Alkylrest und einen substituierten oder ursubstituierten C₁-C₆-Alkoxylrest ein.
Beispiele der Halogenatome schließen Fluoratom, Chloratom, Bromatom und Iodatom ein.
Beispiele des „substituierten oder unsubstituierten C₁-C₆-Alkylrestes" schließen C₁-C₆-Alkylreste mit 1 bis 3 durch Halogenatome substituierten Wasserstoffatomen ein. Spezielle Beispiele schließen Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe, tert-Butylgruppe, Fluormethylgruppe, Chlormethylgruppe, Brommethylgruppe, Iodmethylgruppe, 1-Fluorethylgruppe, 1-Chlorethylgruppe, 2-Chlorethylgruppe, Difluormethylgruppe, Trifluormethylgruppe, Trichlormethylgruppe und 2,2,2-Trifluorethylgruppe ein.
Beispiele des „substituierten oder unsubstituierten C₁-C₆-Alkoxylrestes" schließen C₁-C₆-Alkoxylreste mit 1 bis 3 durch Halogenatome substituierten Wasserstoffatomen ein. Spezielle Beispiele schließen Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, Isobutoxygruppe, sec-Butoxygruppe, tert-Butoxygruppe, Fluormethoxygruppe, Chlormethoxygruppe, Brommethoxygruppe, Iodmethoxygruppe, 1-Fluorethoxygruppe, 1-Chlorethoxygruppe, 2-Fluorethoxygruppe, Difluormethoxygruppe, Trifluormethoxygruppe, Trichlormethoxygruppe und 2,2,2-Trifluorethoxygruppe ein.
Beispiele der „Ringe, wobei zwei benachbarte Substituenten aneinander gebunden sind, um einen Ring zu bilden" schließen die folgenden ein:
Ring A
Bevorzugte Beispiele des Rings A sind diejenigen der folgenden Formeln:
wobei R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe sind.
Besonders bevorzugte Beispiele des Rings A sind diejenigen der folgenden Formeln:
Ring B
Bevorzugte Beispiele des Rings B sind diejenigen der folgenden Formeln:
R
R ist ein C₁-C₆-Alkylsulfonylrest, ein C₁-C₆-Alkylcarbonylrest, ein C₁-C₆-Alkoxycarbonylrest oder eine Formylgruppe.
Beispiele des „C₁-C₆-Alkylsulfonylrestes" schließen Methylsulfonylgruppe, Ethylsulfonylgruppe und Propylsulfonylgruppe ein.
Beispiele des „C₁-C₆-Alkylcarbonylrestes" schließen Acetylgruppe, Propionylgruppe und Butyrylgruppe ein.
Beispiele des „C₁-C₆-Alkoxycarbonylrestes" schließen Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe, Isopropoxycarbonylgruppe und tert-Butoxycarbonylgruppe ein.
m
m ist 1 oder 2 und bevorzugt 1.
n
n ist 2 oder 3 und bevorzugt 3.
q
q ist 1 oder 2 und bevorzugt 1.
Bevorzugte Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen 9-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-5-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-7-(2-methylphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin; 9-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-5-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-7-(4-fluorphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin; 9-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-5-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-6-oxo-7-phenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin; 9-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-5-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-7-(2-methoxyphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin; 8-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-6-(2-methylphenyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin; 9-(4-Acetylhomopiperazin-1-yl)-5-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-7-(2-methylphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin; 9-(4-Acetylhomopiperazin-1-yl)-5-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-7-(4-fluorphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin; 9-(4-Acetylhomopiperazin-1-yl)-5-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-6-oxo-7-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin; 8-(4-Acetylhomopiperazin-1-yl)-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-6-(2-methylphenyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin; 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7-(2-methylphenyl)-9-[4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl]-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin und 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7-(4-fluorphenyl)-9-[4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl]-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin ein.
Salze
Beispiele pharmazeutisch verträglicher Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen jene mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure, gebildeten und jene mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure; Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Stearinsäure und Palmitinsäure, gebildeten ein.
Neben racemischen Gemischen können die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Salze davon in Form von optisch aktiven Formen, Stereoisomeren oder Atropisomeren zur Verfügung gestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindugen oder Salze davon können auch in Form von Hydraten oder Solvaten vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst alle Hydrate oder Solvate, die durch die kondensierten, bicyclischen Pyridinderivate der allgemeinen Formel (1a), einschließlich der bevorzugten, vorstehend besonders erwähnten Verbindungen oder Salze, gebildet werden. Beispiele der Lösungsmittel, die Solvate bilden können, schließen Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Ethylacetat, Methylenchlorid und Diisopropylether ein.
Verschiedene Syntheseverfahren können zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden. Ein allgemein verwendetes Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Verbindungen oder Salze davon wird nachstehend beschrieben.
(Schritt 1)
In diesem Schritt lässt man eine Verbindung (a) (wobei R⁸ eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine 1-Imidazolylgruppe, eine 4-Nitrophenoxygruppe, eine Imidoyloxysuccinatgruppe, ein C₁-C₆-Alkoxylrest, eine Benzyloxygruppe oder dergleichen ist) und eine Verbindung (b) (wobei der Ring B wie vorstehend beschrieben ist) kondensieren, wodurch eine Verbindung (c) (wobei der Ring B wie vorstehend beschrieben ist) gebildet wird. Wenn R⁸ eine Hydroxylgruppe ist, kann ein geeignetes Kondensationsmittel zur Verwendung bei der Kondensationsreaktion in diesem Schritt Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 3-Ethyl-1-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (EDCI) oder Dimethylimidazoliniumchlorid (DMC) sein. Diese Kondensationsmittel können in Form eines festen Produktes oder einer Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel zugesetzt werden. Eine Base kann bei der Kondensationsreaktion verwendet werden, einschließend Alkalicarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat, und tertiäre Amine, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder 1,8-Bis(dimethylamino)naphthalin. Das Lösungsmittel zur Verwendung bei der Kondensationsreaktion kann jedes inerte Lösungsmittel sein, das nicht an der Reaktion beteiligt ist, einschließlich N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylether, Dimethoxyethan, Ethylacetat und Dichlormethan. Die Kondensationsreaktion kann bei –20 °C bis 80 °C durchgeführt werden. Wenn die Verbindung (b) zur Verwendung bei der Kondensationsreaktion in diesem Schritt eine von einem Halogenid einer Carbonsäure, einem Imidazolid einer Carbonsäure oder einem aktiven Ester einer Carbonsäure ist, wobei R⁸ ein Halogenatom, eine 1-Imidazolylgruppe, eine 4-Nitrophenoxygruppe oder eine Imidoyloxysuccinatgruppe ist, kann die Reaktion durch Umsetzenlassen der Recktanten in Gegenwart oder Abwesenheit einer organischen Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin, oder einer anorganischen Base, wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylether, Dimethoxyethan, Ethylacetat, Toluol oder Dichlormethan, bei –20 °C bis 80 °C über 30 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt werden. Wenn R⁸ ein Esterrest, wie ein C₁-C₆-Alkoxylrest und eine Benzyloxygruppe, bei der Kondensationsreaktion in diesem Schritt ist, kann die Reaktion durch Umsetzenlassen der Recktanten in Gegenwart oder Abwesenheit von Trimethylaluminium oder Tetraisopropoxytitan oder in Gegenwart oder. Abwesenheit eines sauren oder basischen Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, Natriummethoxid, Kalium-tert-butoxid oder Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Xylol, Mesitylen, Pyridin, Chinolin oder Dichlormethan, bei 15 °C bis 150 °C über 30 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt werden.
(Schritt 2)
In diesem Schritt wird die Verbindung (c) (wobei der Ring B wie vorstehend beschrieben ist) cyclisiert, wodurch eine Verbindung (d) (wobei der Ring B wie vorstehend beschrieben ist) gebildet wird. Der Schritt kann durch Stattfindenlassen der Cyclisierung in Gegenwart oder Abwesenheit einer organischen Base, wie Natrium-tert-butoxid oder Kalium-tert-butoxid, oder einer anorganischen Base, wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Natriumacetat, in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Xylol, Mesitylen, Pyridin, Chinolin oder Dichlormethan, bei 0 °C bis 150 °C über 30 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt werden.
(Schritt 3)
In diesem Schritt werden die Verbindung (d) (wobei der Ring B wie vorstehend beschrieben ist) und eine Verbindung (e) (wobei der Ring A wie vorstehend beschrieben ist, Y ein Halogenatom, OSO₂R⁹ (wobei R⁹ ein C₁-C₆-Alkylrest ist, welcher mit Halogenatomen substituiert sein kann) oder B(R¹⁰)₂ (wobei die Substituenten R¹⁰ jeweils unabhängig voneinander eine Hydroxylgruppe, ein C₁-C₆-Alkylrest oder ein C₁-C₆-Alkoxylrest sind oder die Substituenten R¹⁰ miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden) ist) eine Kreuzkupplungsreaktion in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, wie eines Palladium- oder Nickelkomplexes, durchlaufen gelassen, wodurch eine Verbindung (I) (wobei die Ringe A und B wie vorstehend beschrieben sind) gebildet wird. Vorzugsweise wird das Verfahren unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels, das nicht an dem Vorgang beteiligt ist, durchgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan, Toluol, Ethanol oder Wasser ein. Diese Lösungsmittel können einzeln verwendet werden oder können in jedem Verhältnis miteinander gemischt werden. Beispiele der Palladiumkomplexe zur Verwendung in dem Verfahren schließen Palladiumchlorid, Palladiumacetat, Acetylacetonatopalladium und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium ein. Beispiele des Nickelkomplexes zur Verwendung in dem Verfahren schließen Bis(acetylacetonato)nickel, Bis(1,5-cyclooctadien)nickel und Tetrakis(triphenylphosphin)nickel ein. Jeder dieser Palladium- oder Nickelkomplexe wird in einer Menge von 0,001 bis 1 Äquivalent, bevorzugt in einer Menge von 0,01 bis 0,1 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (d), verwendet. Wenn die Verwendung eines Liganden beim Palladium- oder Nickelkomplex in dem Verfahren erwünscht ist, kann der Ligand Triphenylphosphin, Tri-o-tolylphosphin, Tri-2-furylphosphin, 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan, 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen oder 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl sein. Jeder dieser Liganden wird in einer Menge von 0,2 bis 5 Äquivalenten, bevorzugt in einer Menge von 0,3 bis 3 Äquivalenten, bezogen auf den Palladium- oder Nickelkomplex, verwendet. Vorzugsweise wird das Verfahren in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt. Unter derartigen Basen sind organische Basen, einschließlich Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Lutidin und Collidin, und anorganische Basen, einschließlich Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Cäsiumcarbonat und Trikaliumphosphat. Jede dieser Basen wird in einer Menge von 1 bis 20 Äquivalenten, bevorzugt in einer Menge von 2 bis 10 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (d), verwendet. Die Kreuzkupplungsreaktion in diesem Schritt wird durch Umsetzenlassen der Recktanten bei 15 °C bis 150 °C, bevorzugt 50 °C bis 120 °C, über 30 Minuten bis 24 Stunden ausgeführt.
(Schritt 4)
In diesem Schritt wird die Verbindung (f) (wobei die Ringe A und B wie vorstehend beschrieben sind) am Stickstoffatom in ihrem Pyridinring oxidiert, wodurch eine Verbindung (g) (wobei die Ringe A und B wie vorstehend beschrieben sind) gebildet wird. Der Schritt kann unter Verwendung eines Peroxids (wie m-Chlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxid und Peressigsäure) in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten, bevorzugt in einer Menge von 1 bis 2 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (f), und durch Ablaufenlassen der Oxidation bei –20 °C bis 80 °C, bevorzugt bei 0 °C bis 30 °C, über 30 Minuten bis 72 Stunden durchgeführt werden. Das Lösungsmittel zur Verwendung in diesem Schritt kann Dichlormethan, Toluol, Ethylacetat, Dimethoxyethan, Ethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid sein.
(Schritt 5)
In diesem Schritt wird Z (wobei Z ein Halogenatom darstellt) in die Verbindung (g) (wobei die Ringe A und B wie vorstehend beschrieben sind) mit Hilfe des N-Oxids eingeführt, wodurch eine Verbindung (h) gebildet wird. Beispielsweise kann in einem Fall, wo Z ein Chloratom ist, dieser Schritt unter Verwendung eines Chlorierungsmittels, wie Phosphoroxychlorid, Pivaloylchlorid oder Oxalylchlorid, in einer Menge von 1 bis 20 Äquivalenten, bevorzugt in einer Menge von 2 bis 10 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (g), und durch Ablaufenlassen der Reaktion bei 15 °C bis 120 °C, bevorzugt bei 80 °C bis 120 °C, über 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden. In einem Fall, wo die Verwendung einer Base in dem Verfahren erwünscht ist, schließen Beispiele einer derartigen Base Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Lutidin und Collidin ein. In einem Fall, wo die Verwendung eines Lösungsmittels erwünscht ist, kann ein inertes Lösungsmittel, das nicht an der Reaktion beteiligt ist, wie Dichlormethan, Xylol, Toluol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet werden.
(Schritt 6)
In diesem Schritt wird die Verbindung (h) (wobei Z und die Ringe A und B wie vorstehend beschrieben sind) mit einer Verbindung (i) (wobei R wie vorstehend beschrieben ist) umgesetzt, wodurch eine Verbindung (j) (R und die Ringe A und B sind wie vorstehend beschrieben) gebildet wird. Die Reaktion kann unter Verwendung der Verbindung (i) in einer Menge von 1 bis 20 Äquivalenten der Verbindung (h) und Umsetzenlassen der Recktanten in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base bei 80 °C bis 200 °C, bevorzugt bei 120 °C bis 150 °C, über 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden. Eine Base kann vorzugsweise verwendet werden, einschließlich organischer Basen, wie Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Lutidin, Collidin und N,N-Dimethylanilin, und anorganischer Basen, wie Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Cäsiumcarbonat und Trikaliumphosphat. Wenn die Verwendung eines Lösungsmittels erwünscht ist, kann ein derartiges Lösungsmittel jedes inerte Lösungsmittel sein, das nicht an der Reaktion beteiligt ist, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Sulfolan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Xylol, Toluol, Ethanol und Wasser, verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (1) können auf herkömmliche Weise isoliert/gereinigt werden (z. B. Extraktion, Umkristallisieren, Destillation und Chromatographie). Wenn die so erhaltenen Verbindungen zur Bildung von Salzen neigen, können derartige Salze mit üblichen Verfahren oder gleichwertigen Verfahren (z. B. Neutralisation) hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (1) oder Salze davonwirken als Tachykinin-Rezeptorantagonisten, insbesondere NK1-Rezeptorantagonisten, und sind daher verwendbar als: prophylaktische oder therapeutische Mittel gegen Dysurie, einschließlich gestörter Blasenfunktion, wie erhöhter Harnfrequenz und Harninkontinenz; prophylaktische oder therapeutische Mittel gegen Störungen des Verdauungstrakts, wie Colitis ulcerosa und Morbus Crohn; prophylaktische oder therapeutische Mittel gegen Erbrechen, welches durch Röntgenstrahlenbelastung, Chemotherapie, Schwangerschaft, Migräne, postoperative Schmerzen, verringerte Magen-Darm-Bewegung und Nebenwirkungen von Medikamenten hervorgerufen wird; und therapeutische Mittel gegen Asthma, Husten, Schmerzen, Migräne, Zahnschmerzen, rheumatoide Arthritis und andere Zustände.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (1) oder Salze davon können einzeln verwendet werden oder sie können zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen zu Arzneimitteln ausgebildet werden. Speziell können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, Exzipienten (wie Stärke, Lactose, Calciumphosphat und Calciumcarbonat), Gleitmitteln (wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talkum und Stearinsäure), Bindemitteln (wie Stärke, Cellulosekristallen, Carboxymethylcellulose, Gummi arabicum, Polyvinylpyrrolidon und Alginsäure), Sprengmitteln (wie Talkum und Calcium-Carboxymethylcellulose) und Verdünnungsmitteln (wie physiologischer Kochsalzlösung und wässrigen Lösungen von Glucose, Mannitol und Lactose) gemischt werden. Unter Verwendung herkömmlicher Verfahren können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, feinkörnige Granulate, Ampullen oder Injektionen zur oralen oder parenteralen Verabreichung hergestellt werden. Während die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen (1) oder Salze davon in Abhängigkeit vom Salztyp, Verabreichungsweg und Alter und Zustand der Patienten variieren kann, liegt eine typische Dosis für Menschen und andere Säuger beispielsweise im Bereich von 0,0001 bis 300 mg/kg/Tag, gemessen mit der Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen (1) oder Salze davon. Die Verbindungen (1) oder Salze davon können in einer einzigen Dosis oder mehreren Dosen täglich verabreicht werden.
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird jetzt mit Bezug auf Beispiele, Referenzbeispiele und Versuchsbeispiele detailliert beschrieben, ebenso ein beispielhaftes Herstellungsverfahren eines Ausgangsstoffs der erfindungsgemäßen Verbindungen (1), welcher auch eine neue Verbindung ist. Es sollte selbstverständlich sein, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht auf die in den folgenden Beispielen beschriebenen beschränkt sind.
<Referenzbeispiel 1>
Zu einer Tetrahydrofuranlösung von Lithiumdiisopropylamid (welche durch Verdünnen von Diisopropylamin (14,6 ml) mit Tetrahydrofuran (200 ml), Zusetzen von n-Butyllithium (69,5 ml; 1,5 mol/l Hexanlösung) bei –20 °C und anschließendes Rühren des Gemisches bei –20 °C über 30 Minuten hergestellt wurde) wurde eine Tetrahydrofuranlösung (100 ml) von 2-Chlor-3-iodpyridin (23,8 g) bei –78 °C hinzugefügt und das Gemisch wurde 5 Stunden gerührt. Kohlendioxid wurde dann 1 Stunde durch das Reaktionsgemisch hindurchperlen gelassen und Wasser wurde zugegeben. Die Temperatur des Gemisches wurde anschließend auf Raumtemperatur steigen gelassen. Nach dem Zusatz von 2 mol/l Salzsäure (200 ml) zur Einstellung des pH-Wertes des Gemisches auf einen Wert von 1 wurde das Gemisch einer Extraktion mit einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Ethylacetat von 1:1 (v/v) unterzogen, und anschließend wurde der so erhaltene Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Zu diesem Rückstand wurde Ethylacetat hinzugegeben und die so erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Als Ergebnis wurde 2-Chlor-4-iodnicotinsäure erhalten (22,7 g, 81 %).
MS (EI) m/z: 283 (M⁺)
HRMS (EI): Berechnet für C₆H₃ClINO₂: 282,8897; gefunden: 282,8896
<Referenzbeispiel 2>
2-Chlor-4-iodnicotinsäure (Verbindung von Referenzbeispiel 1; 8,40 g) und N,N-Dimethylformamid (3 Tropfen) wurden zu Thionylchlorid (20 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 100 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei ein gelber Rückstand erhalten wurde.
3-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzylamino)propanol (welches nach einem in der Japanischen Offenlegungsschrift Nr. Hei 9-263585 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde; 10,7 g) und Triethylamin (20,6 ml) wurden in Tetrahydrofuran (150 ml) gelöst. Während die so erhaltene Lösung in einem Eisbad abgekühlt wurde, wurde eine Tetrahydrofuranlösung (50 ml) des gelben Rückstandes zugegeben. Nachdem es 1 Stunde gerührt war, wurde das Gemisch bei Raumtemperatur weitere zwei Stunden gerührt. Danach wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt und anschließend wurde das so erhaltene Gemisch einer Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Der so erhaltene Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, und anschließend wurde der Rückstand über Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/n-Hexan = 2:1) gereinigt, wodurch N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-chlor-N-(3-hydroxypropyl)-4-iodnicotinamid (15,4 g, 92 %) erhalten wurde.
MS (EI) m/z: 566 (M⁺)
HRMS (EI): Berechnet für C₁₈H₁₄ClF₆N₂O₂: 565,9693; gefunden: 565,9731
<Referenzbeispiel 3>
N-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-2-chlor-N-(3-hydroxypropyl)-4-iodnicotinamid (Verbindung von Referenzbeispiel 2; 6,86 g) wurde in Tetrahydrofuran (60 ml) gelöst. Während die so erhaltene Lösung in einem Eisbad abgekühlt wurde, wurde Natriumhydrid (581 mg, 60%ige Ölsuspension) hinzugegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Die Temperatur des Gemisches wurde dann auf Raumtemperatur steigen gelassen und das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt. Während das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt wurde, wurde Wasser hinzugefügt, und anschließend wurde das so erhaltene Gemisch einer Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Der so erhaltene Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, und anschließend wurde der Rückstand über Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/n-Hexan = 2:1) gereinigt, wodurch 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7-iod-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (2,69 g, 42 %) erhalten wurde.
MS (EI) m/z: 530 (M⁺)
HRMS (EI): Berechnet für C₁₈H₁₃F₆IN₂O₂: 529,9926; gefunden: 529,9907
<Referenzbeispiel 4>
2-Chlor-4-(2-methylphenyl)nicotinsäure (Verbindung von Referenzbeispiel 9; 670 mg) und N,N-Dimethylformamid (2 Tropfen) wurden zu Thionylchlorid (2,0 ml) hinzugefügt. Während des Erhitzens wurde das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei ein gelber Rückstand erhalten wurde.
3-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzylamino)propanol (welches gemäß einem in der Japanischen Offenlegungsschrift Nr. Hei 9-263585 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde; 818 mg) und Triethylamin (1,9 ml) wurden in Tetrahydrofuran (8 ml) gelöst. Während die so erhaltene Lösung in einem Eisbad abgekühlt wurde, wurde eine Tetrahydrofuranlösung (2 ml) des gelben Rückstandes zugegeben. Nachdem es 1 Stunde gerührt war, wurde das Gemisch bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt. Das verdünnte Gemisch wurde nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, einer 20%igen wässrigen Citronensäurelösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde, und anschließend wurde der Rückstand in Tetrahydrofuran (8 ml) gelöst. Während die so erhaltene Lösung ein einem Eisbad abgekühlt wurde, wurde Kalium-tert-butoxid (365 mg) hinzugefügt. Nachdem es 1 Stunde gerührt war, wurde das Gemisch bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt. Nach Verdünnen mit Ethylacetat wurde das Reaktionsgemisch nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, und anschließend wurde der Rückstand über Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/n-Hexan = 2:1) gereinigt, wodurch 4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6-(2-methylphenyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin (590 mg, 45 %) erhalten wurde.
MS (EI) m/z: 480 (M⁺)
HRMS (EI): Berechnet für C₂₄H₁₈F₆N₂O₂: 480,1272; gefunden: 480,1293
<Referenzbeispiel 5>
Phenylboronsäure (417 mg), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (132 mg), Toluol (10 ml), 1,4-Dioxan (5 ml) und eine wässrige 2 mol/l Natriumcarbonatlösung (10 ml) wurden zu 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7-iod-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (Verbindung von Referenzbeispiel 3; 1,00 g) hinzugegeben. Während es erhitzt wurde, wurde das Gemisch 7 Stunden unter einem Argongasstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, und das verdünnte Gemisch wurde mit einer wässrigen 2 mol/l Natriumcarbonatlösung gewaschen und wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, und anschließend wurde der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert, wodurch 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6-oxo-7-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (729 mg, 80 %) erhalten wurde.
MS (EI) m/z: 480 (M⁺)
HRMS (EI): Berechnet für C₂₄H₁₈F₆N₂O₂: 480,1272; gefunden: 480,1286
<Referenzbeispiel 6>
Auf die gleiche Weise wie Referenzbeispiel 5 wurde 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7-iod-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (Verbindung von Referenzbeispiel 3; 300 mg) mit 4-Fluorphenylboronsäure (143 mg) umgesetzt, wodurch 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7-(4-fluorphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (284 mg, 100 %) erhalten wurde.
MS (EI) m/z: 498 (M⁺)
HRMS (EI): Berechnet für C₂₄H₁₇F₇N₂O₂: 498,1178; gefunden: 498,1168
<Referenzbeispiel 7>
Auf die gleiche Weise wie Referenzbeispiel 5 wurde 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7-iod-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (Verbindung von Referenzbeispiel 3; 300 mg) mit 2-Methylphenylboronsäure (116 mg) umgesetzt, wodurch 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7-(2-methylphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (278 mg, 99 %) erhalten wurde.
MS (EI) m/z: 494 (M⁺)
HRMS (EI): Berechnet für C₂₅H₂₀F₆N₂O₂: 494,1429; gefunden: 494,1441
<Referenzbeispiel 8>
Auf die gleiche Weise wie Referenzbeispiel 5 wurde 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7-iod-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (Verbindung von Referenzbeispiel 3; 2,00 g) mit 2-Methoxyphenylboronsäure (690 mg) umgesetzt, wodurch 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7-(2-methoxyphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (1,65 g, 86 %) erhalten wurde.
MS (EI) m/z: 510 (M⁺)
HRMS (EI): Berechnet für C₂₅H₂₀F₆N₂O₂: 510,1378; gefunden: 510,1397
<Referenzbeispiel 9>
Auf die gleiche Weise wie Referenzbeispiel 5 wurde 2-Chlor-4-iodnicotinsäure (Verbindung von Referenzbeispiel 1; 5,67 g) mit 2-Methylphenylboronsäure (3,00 g) umgesetzt, wodurch 2-Chlor-4-(2-methylphenyl)nicotinsäure (4,44 g, 90 %) erhalten wurde.
MS (EI) m/z: 247 (M⁺)
HRMS (EI): Berechnet für C₁₃H₁₀ClNO₂: 247,0400; gefunden: 247,0410
<Referenzbeispiel 10>
5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6-oxo-7-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (Verbindung von Referenzbeispiel 5; 729 mg) wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst. Zu der so erhaltenen Lösung wurde 3-Chlorbenzoesäure (524 mg) hinzugegeben und anschließend wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Methanol = 5:1) gereinigt, wodurch 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6-oxo-7-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin-10-oxid (411 mg, 54 %) erhalten wurde.
MS (FAB⁺) m/z: 497 (M+H⁺)
HRMS (FAB⁺): Berechnet für C₂₄H₁₉F₆N₂O₃: 497,1300; gefunden: 497,1291
<Referenzbeispiel 11>
Auf die gleiche Weise wie Referenzbeispiel 10 wurde 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7-(4-fluorphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (Verbindung von Referenzbeispiel 6; 272 mg) verwendet, wodurch 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7-(4-fluorphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin-10-oxid (119 mg, 42 %) erhalten wurde.
MS (FAB⁺) m/z: 515 (M+H⁺)
HRMS (FAB⁺): Berechnet für C₂₄H₁₈F₇N₂O₃: 515,1206; gefunden: 515,1230 <Referenzbeispiel 12>
Auf die gleiche Weise wie Referenzbeispiel 10 wurde 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7-(2-methylphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (Verbindung von Referenzbeispiel 7; 270 mg) verwendet, wodurch 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7-(2-methylphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin-10-oxid (231 mg, 83 %) erhalten wurde.
MS (FAB⁺) m/z: 511 (M+H⁺)
HRMS (FAB⁺): Berechnet für C₂₅H₂₁F₆N₂O₃: 511,1456; gefunden: 511,1469 <Referenzbeispiel 13>
Auf die gleiche Weise wie Referenzbeispiel 10 wurde 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7-(2-methoxyphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (Verbindung von Referenzbeispiel 8; 1,58 g) verwendet, wodurch 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7-(2-methoxyphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin-10-oxid (1,34 g, 82 %) erhalten wurde.
MS (FAB⁺) m/z: 527 (M+H⁺) HRMS (FAB⁺): Berechnet für C₂₅H₂₁F₆N₂O₄: 527,1406; gefunden: 527,1412 <Referenzbeispiel 14>
Auf die gleiche Weise wie Referenzbeispiel 10 wurde 4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6-(2-methylphenyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin (Verbindung von Referenzbeispiel 4; 530 mg) verwendet, wodurch 4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6-(2-methylphenyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-10-oxid (333 mg, 61 %) erhalten wurde.
MS (FAB⁺) m/z: 497 (M+H⁺)
HRMS (FAB⁺): Berechnet für C₂₄H₁₉F₆N₂O₃: 497,1300; gefunden: 497,1311 <Referenzbeispiel 15>
5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6-oxo-7-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin-10-oxid (Verbindung von Referenzbeispiel 10; 400 mg) wurde zu Phosphoroxychlorid (1,5 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde während des Erhitzens 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Zu diesem Rückstand wurde Ethylacetat hinzugegeben und anschließend wurden die so erhaltenen Kristalle gesammelt. Als Ergebnis wurde 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-9-chlor-6-oxo-7-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (440 mg, 99 %) erhalten.
MS (EI) m/z: 514 (M⁺)
HRMS (EI): Berechnet für C₂₄H₁₇ClF₆N₂O₂: 514,0883; gefunden: 514,0865 <Referenzbeispiel 16>
Auf die gleiche Weise wie Referenzbeispiel 15 wurde 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7-(4-fluorphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin-10-oxid (Verbindung von Referenzbeispiel 11; 114 mg) verwendet, wodurch 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-9-chlor-7-(4-fluorphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (118 mg, 100 %) erhalten wurde.
MS (EI) m/z: 532 (M⁺)
HRMS (EI): Berechnet für C₂₄H₁₆ClF₇N₂O₂: 532,0798; gefunden: 532,0801 <Referenzbeispiel 17>
Auf die gleiche Weise wie Referenzbeispiel 15 wurde 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7-(2-methylphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin-10-oxid (Verbindung von Referenzbeispiel 12; 220 mg) verwendet, wodurch 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-9-chlor-7-(2-methylphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (228 mg, 100 %) erhalten wurde.
MS (EI) m/z: 528 (M⁺)
HRMS (EI): Berechnet für C₂₅H₁₉ClF₆N₂O₂: 528,1039; gefunden: 528,1063 <Referenzbeispiel 18>
Auf die gleiche Weise wie Referenzbeispiel 15 wurde 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7-(2-methoxyphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin-10-oxid (Verbindung von Referenzbeispiel 13; 1,25 g) verwendet, wodurch 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-9-chlor-7-(2-methoxyphenyl)-6-oxo-2,3‚4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (1,29 g, 100 %) erhalten wurde.
MS (EI) m/z: 544 (M⁺)
HRMS (EI): Berechnet für C₂₅H₁₉ClF₆N₂O₃: 544,0988; gefunden: 544,0980 <Referenzbeispiel 19>
Auf die gleiche Weise wie Referenzbeispiel 15 wurde 4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-6-(2-methylphenyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-10-oxid (Verbindung von Referenzbeispiel 14; 310 mg) verwendet, wodurch 4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-8-chlor-6-(2-methylphenyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin (320 mg, 100 %) erhalten wurde.
MS (EI) m/z: 514 (M⁺)
HRMS (EI): Berechnet für C₂₄H₁₇ClF₆N₂O₂: 514,0883; gefunden: 514,0840 <Beispiel 1>
Ein Gemisch von 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-9-chlor-7-(2-methylphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (Verbindung von Referenzbeispiel 17; 100 mg) und 1-Acetylpiperazin (73,0 mg) wurde 5 Stunden bei 150 °C gerührt. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurde Wasser hinzugefügt und anschließend wurde das Gemisch einer Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Der so erhaltene Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, und anschließend wurde der Rückstand über Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Methanol = 10:1) gereinigt, wodurch 9-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-5-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-7-(2-methylphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (44,6 mg, 38 %) erhalten wurde.
MS (EI) m/z: 620 (M⁺)
HRMS (EI): Berechnet für C₃₁H₃₀F₆N₄O₃: 620,2222; gefunden: 620,2224 <Beispiel 2>
Auf die gleiche Weise wie Beispiel 1 wurde 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-9-chlor-7-(4-fluorphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (Verbindung von Referenzbeispiel 16; 100 mg) mit 1-Acetylpiperazin (73,0 mg) umgesetzt, wodurch 9-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-5-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-7-(4-fluorphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (50,9 mg, 43 %) erhalten wurde.
MS (EI) m/z: 624 (M⁺)
HRMS (EI): Berechnet für C₃₀H₂₇F₇N₄O₃: 624,1971; gefunden: 624,1954 <Beispiel 3>
Auf die gleiche Weise wie Beispiel 1 wurde 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-9-chlor-6-oxo-7-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (Verbindung von Referenzbeispiel 15; 52,0 mg) mit 1-Acetylpiperazin (38,8 mg) umgesetzt, wodurch 9-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-5-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-6-oxo-7-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocm (32,8 mg, 54 %) erhalten wurde.
MS (EI) m/z: 606 (M⁺)
HRMS (EI): Berechnet für C₃₀H₂₈F₆N₄O₃: 606,2066; gefunden: 606,2047 <Beispiel 4>
Auf die gleiche Weise wie Beispiel 1 wurde 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-9-chlor-7-(2-methoxyphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (Verbindung von Referenzbeispiel 18; 82,0 mg) mit 1-Acetylpiperazin (57,7 mg) umgesetzt, wodurch 9-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-5-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-7-(2-methoxyphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (48,2 mg, 50 %) erhalten wurde.
MS (EI) m/z: 636 (M⁺)
HRMS (EI): Berechnet für C₃₁H₃₀F₆N₄O₄: 636,2171; gefunden: 636,2140 <Beispiel 5>
Auf die gleiche Weise wie Beispiel 1 wurde 4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-8-chlor-6-(2-methylphenyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin (Verbindung von Referenzbeispiel 19; 51,5 mg) mit 1-Acetylpiperazin (38,5 mg) umgesetzt, wodurch 8-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-6-(2-methylphenyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin (6,0 mg, 10 %) erhalten wurde.
MS (EI) m/z: 606 (M⁺)
HRMS (EI): Berechnet für C₃₀H₂₈F₆N₄O₃: 606,2066; gefunden: 606,2022
<Beispiel 6>
Ein Gemisch von 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-9-chlor 7-(2-methylphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (Verbindung von Referenzbeispiel 17; 100 mg) und 1-(tert-Butoxycarbonyl)homopiperazin (95,0 mg) wurde 5 Stunden bei 150 °C gerührt.
Während der so erhaltene Rückstand in einem Eisbad abgekühlt wurde, wurde eine Ethylacetatlösung mit 3 mol/l Chlorwasserstoff (1 ml) zugesetzt und anschließend wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, und dann wurde der Rückstand in Tetrahydrofuran (1 ml) gelöst. Während die so erhaltene Lösung in einem Eisbad abgekühlt wurde, wurden Triethylamin (0,2 ml) und Essigsäureanhydrid (0,1 ml) hinzugegeben, und anschließend wurde das Gemisch 1 Stunde gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat hinzugefügt. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, und anschließend wurde der Rückstand über Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/Methanol = 10:1) gereinigt, wodurch 9-(4-Acetylhomopiperazin-1-yl)-5-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-7-(2-methylphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (42,7 mg, 36 %) erhalten wurde.
MS (EI) m/z: 634 (M⁺)
HRMS (EI): Berechnet für C₃₂H₃₂F₆N₄O₃: 634,2379; gefunden: 634,2381
<Beispiel 7>
Auf die gleiche Weise wie Beispiel 6 wurde 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-9-chlor-7-(4-fluorphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b)][1,5]oxazocin (Verbindung von Referenzbeispiel 16; 80,0 mg) mit 1-(tert-Butoxycarbonyl)homopiperazin (75,1 mg) und Essigsäureanhydrid (70 μl) umgesetzt, wodurch 9-(4-Acetylhomopiperazin-1-yl)-5-[3,5- bis(trifluormethyl)benzyl]-7-(4-fluorphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (33,4 mg, 35 %) erhalten wurde.
MS (EI) m/z: 638 (M⁺)
HRMS (EI): Berechnet für C₃₁H₂₉F₇N₄O₃: 638,2128; gefunden: 638,2144
<Beispiel 8>
Auf die gleiche Weise wie Beispiel 6 wurde 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-9-chlor-6-oxo-7-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (Verbindung von Referenzbeispiel 15; 52,0 mg) mit 1-(tert-Butoxycarbonyl)homopiperazin (50,6 mg) und Essigsäureanhydrid (50 μl) umgesetzt, wodurch 9-(4-Acetylhomopiperazin-1-yl)-5-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-6-oxo-7-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (31,7 mg, 51 %) erhalten wurde.
MS (EI) m/z: 620 (M⁺)
HRMS (EI): Berechnet für C₃₁H₃₀F₆N₄O₃: 620,2222; gefunden: 620,2197
<Beispiel 9>
Auf die gleiche Weise wie Beispiel wurde 4-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-8-chlor-6-(2-methylphenyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin (Verbindung von Referenzbeispiel 17; 51,5 mg) mit 1-(tert-Butoxycarbonyl)homopiperazin (50,1 mg) und Acetylchlorid (0,1 ml) umgesetzt, wodurch 8-(4-Acetylhomopiperazin-1-yl)-4-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]- 6-(2-methylphenyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin (6,7 mg, 11 %) erhalten wurde.
MS (EI) m/z: 620 (M⁺)
HRMS (EI): Berechnet für C₃₁H₃₀F₆N₄O₃: 620,2222; gefunden: 620,2230
<Beispiel 10>
Auf die gleiche Weise wie Beispiel 6 wurde 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-9-chlor-7-(2-methylphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (Verbindung von Referenzbeispiel 17; 65,0 mg) mit 1-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin (57,5 mg) und Methylsulfonylchlorid (50 μl) umgesetzt, wodurch 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7-(2-methylphenyl)-9-[4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl]-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (46,7 mg, 58 %) erhalten wurde.
MS (EI) m/z: 656 (M⁺)
HRMS (EI): Berechnet für C₃₀H₃₀F₆N₄O₄S: 656,1892; gefunden: 656,1876
<Beispiel 11>
Auf die gleiche Weise wie Beispiel wurde 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-9-chlor-7-(4-fluorphenyl)-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (Verbindung von Referenzbeispiel 16; 80,0 mg) mit 1-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin (70,0 mg) und Methylsulfonylchlorid (60 μl) umgesetzt, wodurch 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]-7-(4-fluorphenyl)-9-[4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl]-6-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6H-pyrido[2,3-b][1,5]oxazocin (23,5 mg, 24 %) erhalten wurde.
MS (EI) m/z: 660 (M⁺)
HRMS (EI): Berechnet für C₂₉H₂₇F₇N₄O₄S: 660,1641; gefunden: 660,1633
Der Nachweis der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachstehend unter Bezugnahme auf die Versuchsbeispiele geliefert.
<Versuchsbeispiele>
(1) Versuch zum NK1-Rezeptorantagonist
Das verwendete Verfahren war gemäß dem von S. Dion et al. vorgeschlagenen Verfahren (Dion et al., Life Sciences 1987, 41: 2269), an dem geringfügige Änderungen vorgenommen wurden.
Meerschweinchen wurden mit einem Schlag auf den Kopf betäubt und wurden aus der Halsschlagader ausgeblutet und das Ileum wurde herausgetrennt. Das Ileum wurde in einem Organbad mit Tyrode-Lösung, welche auf 32 °C gehalten und mit 95 % O₂ und 5 % CO₂ begast wurde, befestigt. Das Ileum wurde einer Ruhespannung von 1 g unterzogen und 20 Minuten äquilibrieren gelassen, bevor der Versuch begonnen wurde. Als Vergleichsprobe wurde eine Konzentration-Antwort-Kurve für Substanz P in Abwesenheit jeglicher Testverbindungen verwendet. Die Wirksamkeit jeder Testverbindung als NK1-Rezeptorantagonist wurde mit einer Konzentration-Antwort-Kurve, erhalten durch Vorbehandlung bei mindestens drei Konzentrationen der Testverbindung über 10 Minuten und anschließende kumulative Anwendung von Substanz P, ermittelt. Die Kb-Werte wurden nach dem Verfahren von Schild bestimmt (Schild, Brit. J. Pharmacol. 1959, 14: 48) und die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.
Die Zusammensetzung der Tyrode-Lösung war wie folgt: NaCl = 136,9; KCl = 2,7; CaCl₂·2H₂O = 2,5; MgCl₂·6H₂O = 1,0; NaH₂PO₄·2H₂O = 0,4; NaHCO₃ = 11,9; Glucose = 11,1 (mmol/l) Tabelle 1

Beispiel Nr. Kb (nmol/l)

1 0.0888

2 0.0847

6 0.294

TAK-637* 0.269

* in Beispiel 18 in Japanischer Offenlegungsschrift Nr. Hei 9-263585 beschriebene Verbindung

Wie aus den Ergebnissen von Tabelle 1 ersichtlich, erweisen sich die Verbindungen (1) oder Salze davon als wirksame NK1-Rezeptorantagonisten.
(2) Zystometrieversuch an Meerschweinchen
Das verwendete Verfahren war gemäß dem von J. S. Peterson et al. vorgeschlagenen Verfahren (J. S. Peterson et al., J. Pharmacol. Methods 1989, 21: 231), an dem geringfügige Änderungen vorgenommen wurden.
Meerschweinchen wurden mit Halothan narkotisiert und das 10. Thorakalsegment wurde bei jedem Tier durchgetrennt. Danach wurden beide Harnleiter abgebunden und auf der Nierenseite angeschnitten. Polyethylenkatheter wurden in die Blase eingeführt, um einen Injektionsweg für physiologische Kochsalzlösung und einen Weg zur Messung des Blasendrucks zu schaffen. Jedes Tier wurde in einen Ballman-Käfig gesperrt und dort mehr als 2 Stunden gelassen. Anschließend wurde die Kochsalzlösung auf Raumtemperatur mit einer Geschwindigkeit von 6 ml/h durch den Blasenkatheter in die Harnblase injiziert, um einen Zystometrieversuch durchzuführen. Sobald sich die effektive Blasenkapazität stabilisiert hatte, wurde eine Testverbindung intravenös in die Jugularvene verabreicht. Die effektive Blasenkapazität ist als das Volumen der injizierten Kochsalzlösung von einer Blasenentleerung bis zur nächsten definiert. Die Wirkung jeder Testverbindung wurde als Zunahme des durchschnittlichen Blasenvolumens ermittelt, welche auf der Grundlage des durchschnittlichen Blasenvolumens, das 30 Minuten vor der Verabreichung der Testverbindung gemessen wurde, und des durchschnittlichen Blasenvolumens, das alle 30 Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung gemessen wurde, bestimmt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2

Testverbindungen Dosis (i.v.) mg/kg Erhöhung der Blasenkapazität (%)

Verbindung von Beispiel 1 0.3 32.2

TAK-637* 0.3 12.0

1 23.8

3 205

Wie aus den Ergebnissen von Tabelle 2 entnommen werden kann, besitzen die Verbindungen (1) oder Salze davon ein besseres Vermögen zur Erhöhung der effektiven Blasenkapazität als TAK-637 sowohl bezüglich der Wirksamkeit als auch der maximalen Wirkungen.
GEWERBLICHE ANWENDBARKEIT
Wie dargelegt, wurde die vorliegende Erfindung basierend auf der Entdeckung, dass neue kondensierte, bicyclische Pyridinderivate und Salze davon als wirksame Tachykinin-Rezeptorantagonisten wirken, entwickelt.
Insbesondere hat sich nicht nur erwiesen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen als NK1-Rezeptorantagonisten wirken, sondern sie haben auch gezeigt, durch die vorstehenden Versuchsbeispiele, dass sie bessere Wirkungen als die herkömmlichen Verbindungen besitzen.
Speziell erwies sich, dass die erfindungsgemäßen verbindungen wesentlich größere pharmakologische Wirkungen im Vergleich zu TAK-637, einer bekannten Verbindung, bei Untersuchung ihrer Wirkungen auf Dysurie, eine tachykininvermittelte Störung, mit Zystometrie, bei welcher das Vermögen jeder der Verbindungen zur Erhöhung der effektiven Blasenkapazität bei Meerschweinchen mit beschädigtem Rückenmark ermittelt wurde, besaßen.
Kurz dargestellt, wiesen die erfindungsgemäßen Verbindungen pharmakologische Wirkungen auf, die mit denen der herkömmlichen Verbindung TAK-637 bei geringeren Dosen vergleichbar sind. Beim Vergleich bei denselben Dosen hatten die erfindungsgemäßen Verbindungen bessere pharmakologische Wirkungen zur Folge und lösten größere maximale Wirkungen als TAK-637 aus.
Außerdem weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen und Salze davon eine geringe Toxizität auf und erweisen sich somit als sehr sicher. Folglich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen und Salze davon, welche wirksame Tachykinin-Rezeptorantagonisten sind, von erheblichem Nutzen bei der Behandlung verschiedener pathologischer Zustände, einschließlich Pollakisurie.

Claims

Kondensiertes, bicyclisches Pyridinderivat der folgenden allgemeinen Formel (1) oder ein Salz davon:
wobei die Ringe A und B jeweils ein Benzolring sind, welcher 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann (wobei jegliche zwei benachbarte davon jeweils aneinander gebunden sein können, um einen Ring zu bilden), die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Halogenatom, einem substituierten oder unsubstituierten C₁-C₆-Alkylrest und einem substituierten oder unsubstituierten C₁-C₆-Alkoxylrest; R ein C₁-C₆-Alkylsulfonylrest, ein C₁-C₆-Alkylcarbonylrest, ein C₁-C₆-Alkoxycarbonylrest oder ein Formylrest ist; m die Bedeutung 1 oder 2 hat; n die Bedeutung 2 oder 3 hat; und q die Bedeutung 1 oder 2 hat.
Kondensiertes, bicyclisches Pyridinderivat gemäß Anspruch 1 der folgenden allgemeinen Formel (1a) oder ein Salz davon:
wobei der Ring A ein Benzolring ist, welcher 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann (wobei jegliche zwei benachbarte davon jeweils aneinander gebunden sein können, um einen Ring zu bilden), die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Halogenatom, einem substituierten oder unsubstituierten C₁-C₆-Alkylrest und einem substituierten oder unsubstituierten C₁-C₆-Alkoxylrest; R ein C₁-C₆-Alkylsulfonylrest, ein C₁-C₆-Alkylcarbonylrest, ein C₁-C₆-Alkoxycarbonylrest oder ein Formylrest ist; n die Bedeutung 2 oder 3 hat; und q die Bedeutung 1 oder 2 hat.
Kondensiertes, bicyclisches Pyridinderivat gemäß Anspruch 2 oder ein Salz davon, wobei in der vorstehenden allgemeinen Formel (1a) n die Bedeutung 3 hat.
Kondensiertes, bicyclisches Pyridinderivat gemäß Anspruch 2 oder ein Salz davon, wobei in der vorstehenden allgemeinen Formel (1a) R ein Acetylrest ist und n die Bedeutung 3 hat.
Kondensiertes, bicyclisches Pyridinderivat gemäß Anspruch 2 oder ein Salz davon, wobei in der vorstehenden allgemeinen Formel (1a) R ein Acetylrest ist, n die Bedeutung 3 hat und q die Bedeutung 1 hat.
Tachykinin-Rezeptorantagonist, welcher als einen Wirkstoff das kondensierte, bicyclische Pyridinderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein Salz davon enthält.
NK1-Rezeptorantagonist, welcher als einen Wirkstoff das kondensierte, bicyclische Pyridinderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein Salz davon enthält.
Arzneimittel, welches als einen Wirkstoff das kondensierte, bicyclische Pyridinderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein Salz davon enthält.
Arzneimittel gemäß Anspruch 8, wobei das Arzneimittel ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Dysurie ist.
Arzneimittel gemäß Anspruch 9, wobei das Arzneimittel ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen eine gestörte Blasenfunktion ist.
Arzneimittel gemäß Anspruch 10, wobei die gestörte Blasenfunktion erhöhte Harnfrequenz oder Harninkontinenz ist.
Arzneimittel gemäß Anspruch 8, wobei das Arzneimittel ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen eine Störung des Verdauungstrakts ist.
Arzneimittel gemäß Anspruch 12, wobei die Störung des Verdauungstrakts Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn ist.
Arzneinttel gemäß Anspruch 8, wobei das Arzneimittel ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Erbrechen ist, welches durch Röntgenstrahlenbelastung, Chemotherapie, Schwangerschaft, Migräne, postoperative Schmerzen, verringerte Magen-Darmbewegung oder Nebenwirkungen von Medikamenten hervorgerufen wird.
Arzneimittel gemäß Anspruch 8, wobei das Arzneimittel ein therapeutisches Mittel zur Behandlung von Asthma, Husten, Schmerz, Migräne, Zahnschmerz oder rheumatoider Arthritis ist.
Verwendung des kondensierten, bicyclischen Pyridinderivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eines Salzes davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Dysurie.
Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei das Arzneimittel ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen eine gestörte Blasenfunktion ist.
Verwendung gemäß Anspruch 17, wobei die gestörte Blasenfunktion erhöhte Harnfrequenz oder Harninkontinenz ist.
Verwendung des kondensierten, bicyclischen Pyridinderivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eines Salzes davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung einer Störung des Verdauungstrakts.
Verwendung gemäß Anspruch 19, wobei die Störung des Verdauungstrakts Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn ist.
Verwendung des kondensierten, bicyclischen Pyridinderivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eines Salzes davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Erbrechen, welches durch Röntgenstrahlenbelastung, Chemotherapie, Schwangerschaft, Migräne, postoperative Schmerzen, verringerte Magen-Darmbewegung oder Nebenwirkungen von Medikamenten hervorgerufen wird.
Verwendung des kondensierten, bicyclischen Pyridinderivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eines Salzes davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma, Husten, Schmerz, Migräne, Zahnschmerz oder rheumatoider Arthritis.