WO2003080626A1 - Derive de pyrimidine bicyclique et fusionne comme antagoniste des recepteurs de tachykinine - Google Patents

Derive de pyrimidine bicyclique et fusionne comme antagoniste des recepteurs de tachykinine Download PDF

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WO2003080626A1
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pyridine derivative
ring
fused bicyclic
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Shigeki Seto
Asao Tanioka
Makoto Ikeda
Shigeru Izawa
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Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel condensed bicyclic pyridine derivative having a tachykinin receptor antagonistic activity, or a pharmacologically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, and a pharmaceutical use thereof.
  • Yukinkinin (substance P, neurokinin A, neurokinin B) is a general term for neuropeptides and their receptors in the body (two eurokinin 1 (NK 1), neurokinin 2 (NK 2), neurokinin It is known that various biological activities are expressed by binding to NK3 (NK3)).
  • substance P acts as a transmitter of the central and peripheral primary sensory neurons, and also enhances diuresis, excites nerve cells, enhances blood vessel permeability, expands blood vessels, contracts smooth muscle, and immunizes. It is considered to be deeply involved in various pathological conditions (frequent urination, urinary incontinence, vomiting, inflammation, allergy, airway disease, pain, central nervous system disease, etc.). Therefore, compounds having excellent tachykinin receptor antagonism, particularly NK1 receptor antagonism, and excellent safety, long-lasting efficacy, etc. as preventive and therapeutic agents for the above various disease states The development of is desired.
  • EP—A— 42 93 666 describes the formula:
  • JP-A-8-67678 discloses the formula
  • Y represents a nitrogen atom or an oxygen atom which may be alkylated or acylated
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanoyl group, an alkyl group containing a nitrogen atom, a carbamoyl group, a lower An alkylthio group, a lower alkylsulfenyl group, a lower alkylsulfonyl group, a (4-phenylpiperazin-1-yl) methyl group
  • R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl group containing a hydroxyl group, a lower alkanol group, or a lower group.
  • a ring and B ring represent a benzene ring which may have a substituent.).
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-2636587 discloses a formula:
  • X is a nitrogen atom or a CH group
  • R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group
  • R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • a benzene ring optionally having substituent (s); n represents 1 or 2.) is disclosed.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a C i Ce alkyl group;
  • R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted C ⁇ Ce alkyl group, a luponyl group, A C i Ce alkylsulfonyl group, an optionally substituted C i Ce alkyl group, an optionally substituted arylmethyl group and an alkoxyl group;
  • Is A benzene ring which may have 1 to 5 substituents (adjacent two substituents may be bonded to each other to form a ring);
  • ring C represents 1 to 3 substituents And a benzene ring which may have a substituent (two adjacent substituents may be bonded to each other to form a ring). )
  • R is a hydrogen atom, etc .;
  • R 1 is a hydrogen atom, etc .;
  • R 2 and R 2 ′ are hydrogen atoms, etc .;
  • R 3 is a hydrogen atom, etc .;
  • R 4 is a hydrogen atom, etc .;
  • R 5 is a hydrogen atom, etc .;
  • R 6 is a hydrogen atom or the like;
  • X is - C (O) n (R 5) - , etc.;.
  • n is an integer of 0 to 4;
  • m is a compound represented by indicating one or 2) have been disclosed.
  • R is a hydrogen atom, etc .; R 1 is a hydrogen atom, etc .; R 2 is a hydrogen atom, etc .; R 3 is a hydrogen atom, etc .; R 4 is a hydrogen atom, etc .; R 5 is a hydrogen atom, etc .; R 6 is a hydrogen atom.
  • X is one C (O) N (R 5 ) —, etc .; n is an integer of 0 to 4; m is 1 or 2). (1 3) WO 0 07 32 7 No. 9
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 and R 4 ′ are hydrogen atoms
  • R 5 is a lower alkyl group
  • X represents —C (O) N (R 4 ") one or the like.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 and R 4 ′ are hydrogen atoms
  • R 5 is a lower alkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom
  • N represents an integer of 0 to 2
  • X represents —C (O) N ( 4 ′′) — and the like.
  • An object of the present invention is to find a novel compound having an excellent antagonism against evening kinkinin receptor, in particular, a novel compound having an NK1 receptor antagonism, and to investigate various pathological conditions associated with evening kinkinin receptor (frequent urination, urinary incontinence). To prevent or treat vomiting, inflammation, allergy, respiratory tract disease, pain, central nervous system disease, etc.).
  • the present inventors have the following general formula (1)
  • ring A and ring B may have 1 to 3 substituents (two adjacent substituents may be bonded to each other to form a ring) It represents a benzene ring; R represents a C E ⁇ Ji 6 alkylsulfonyl group, alkylcarbonyl alkylsulfonyl group C E ⁇ 0 6, alkoxycarbonyl alkylsulfonyl group C E 1-6, or a formyl group; m is 1 or 2 N represents 2 or 3; q represents 1 or 2.)
  • the fused bicyclic pyridine derivative represented by the formula (1) or a salt thereof has an excellent antagonistic effect on the tachykinin receptor (particularly NK1 receptor). It has been found that it has an excellent effect in animal experiments on dysuria, which is one of the tachykinin-mediated diseases, and has an effect on body urination.
  • a ring and B ring Karaso among halogen atoms, substituted optionally alkyl group which may C 1 -C 6, optionally substituted C E ⁇ 0 6 alkoxy group respectively
  • a benzene ring which may have 1 to 3 independently selected substituents (two adjacent substituents may be bonded to each other to form a ring);
  • R represents a C 6 to alkylsulfonyl group, a C 6 alkylcarbonyl group,
  • R is C ⁇ .
  • 6 represents an alkylsulfonyl group, 6 to 6 alkylcarbonyl groups, 6 to 6 alkoxycarbonyl groups, or formyl group;
  • R is an acetyl group and n is 3; the fused bicyclic pyridine derivative or a salt thereof according to the above (II),
  • R is an acetyl group, n is 3, Q is 1 and the fused bicyclic pyridine derivative or a salt thereof according to the above (II),
  • a tachykinin receptor antagonist comprising as an active ingredient the condensed bicyclic pyridine derivative or a salt thereof according to any of (I) to (V) above,
  • NK1 receptor antagonist comprising as an active ingredient the condensed bicyclic pyridine derivative or a salt thereof according to any of (I) to (V),
  • Urination including bladder dysfunction such as pollakiuria or urinary incontinence, characterized by containing the condensed bicyclic pyridine derivative or the salt thereof according to any one of (I) to (V) as an active ingredient.
  • Preventive or therapeutic agent for disorders
  • (X) X-ray irradiation, a chemotherapeutic agent, pregnancy, migraine characterized by containing the condensed bicyclic pyridine derivative or a salt thereof according to any of (I) ′ to (V) as an active ingredient.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for asthma, ⁇ , pain, migraine, toothache, rheumatoid arthritis, etc., characterized by containing a salt thereof as an active ingredient.
  • the ring A and the ring B may have 1 to 3 substituents (two adjacent substituents may be bonded to each other to form a ring). Shows a good benzene ring.
  • the substituents on ring A and ring B may be substituted on any of the substitutable positions of the ring, and the number thereof may be about 1 to 3. Further, two adjacent substituents may be bonded to each other to form a ring. Examples of the substituent on the ring A and the ring B include a halogen atom, an optionally substituted C i C alkyl group, and an optionally substituted C i C alkoxy group.
  • halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • 1 to 3 hydrogen atoms include alkyl group optionally C i ⁇ C 6 optionally substituted by halogen atoms.
  • alkoxy group optionally substituted C E ⁇ Ji 6 one to three alkoxy hydrogen atom good Ci ⁇ C 6 optionally substituted by halogen atom Group. More specifically, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, fluoromethoxy, chloromethoxy, bromomethoxy, methoxy Groups, 1-fluoroethoxy group, 1-chloroethoxy group, 2-fluoroethoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, trichloromethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, etc. Can be
  • Preferred ring A is, for example,
  • R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and represent a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, a trifluoromethoxy group, etc.
  • a ring is a compound represented by the formula
  • Preferred ring B is
  • R represents a C i -C 6 alkylsulfonyl group, a C i -C 6 alkylcarbonyl group, a Ci Ce alkoxycarbonyl group, or a formyl group.
  • C- 6 alkylsulfonyl group includes a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group and the like.
  • Ce Ce alkylcarbonyl group examples include an acetyl group, a propionyl group, a petyryl group and the like.
  • alkoxycarbonyl group of rCi Ce examples include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarboeyl group, an isopropoxycarbonyl group, and a t-butoxycarbonyl group.
  • n 1 or 2, and is preferably 1.
  • n 2 or 3, and is preferably 3.
  • Q represents 1 or 2, and is preferably 1.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, and X is acetic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, and methanesulfone.
  • examples thereof include pharmaceutically acceptable salts with organic acids such as acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, stearic acid, and palmitic acid.
  • the compounds of the present invention or salts thereof include optically active isomers, stereoisomers and rotamers in addition to the racemate.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may exist as a hydrate or a solvate.
  • any of the hydrates and solvates formed by the condensed bicyclic pyridine derivative or its salt represented by 16 are all included in the scope of the present invention.
  • Solvents that can form solvates include methanol, ethanol, isopropanol, acetone, ethyl acetate, methylene chloride, diisopropyl ether and the like.
  • the compound of the present invention can be produced by various synthetic methods. Next, a typical production method of the compound of the present invention and a salt thereof will be described.
  • the compound (a) (R 8 represents a hydroxyl group, a halogen atom, a 1-imidazolyl group, a 4-nitrophenoxy group, an imidoyloxy succinate group, an alkoxy group of C ⁇ Ce, a benzyloxy group, etc.) and a compound ( b) condensing (the ring B is the same as described above) to produce a compound (c) (the ring B is the same as described above).
  • D CC dicyclohexylcarpoimide
  • EDCI 3-ethyl-11- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • DMC dimethylimidazolinium chloride
  • an alkali carbonate such as sodium hydrogencarbonate or potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, diazabicyclo [5.4.0] -17-indene, pyridine, 4- Tertiary amines such as dimethylaminopyridine or 1,8-bis (dimethylamino) naphthylene can be exemplified.
  • an inert solvent which does not participate in the reaction for example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl ether, dimethoxy Ethane, ethyl acetate, dichloromethane and the like are used.
  • the condensation reaction can be carried out in one to twenty to eight.
  • R 8 is a halogen atom, a 1-imidazolyl group, a 4-1-2 trophenoxy group, an imidoyloxy succinate group, a halide of a carboxylic acid, an imidazolide of a carboxylic acid, and an activity of a carboxylic acid.
  • N N in the presence or absence of an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and 4-methylaminopyridine, and an inorganic base such as sodium hydrogencarbonate and potassium carbonate.
  • a solvent such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl ether, dimethoxyethane, ethyl acetate, toluene, dichloromethane, etc.—3 at 20 to 80 It can be carried out by treating for 0 minutes to 48 hours. In the condensation reaction of this step, R 8 is C-.
  • It can be carried out by treating with a solvent such as ril, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, xylene, mesitylene, pyridine, quinoline or dichloromethane at 15 to 15 Ot for 30 minutes to 48 hours.
  • a solvent such as ril, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, xylene, mesitylene, pyridine, quinoline or dichloromethane at 15 to 15 Ot for 30 minutes to 48 hours.
  • This step is a step of cyclizing compound (c) (ring B is as defined above) to produce compound (d) (ring B is as defined above).
  • This step is carried out in the presence or absence of an organic base such as sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide or an inorganic base such as sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, and sodium acetate.
  • solvents such as N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, acetobenzyl, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, xylene, mesitylene, pyridine, quinoline, and dichloromethane It can be carried out by treating at 50 for 30 minutes to 48 hours.
  • compound (d) (B rings the same) and the compound (e) (A ring the same.
  • Y is a halogen atom
  • OS 0 2 R 9 R 9 is substituted with a halogen atom
  • Al is an alkyl group of Ce
  • B (R 1 Q ) 2 R 1 Q is a hydroxyl group, an alkyl group of C i Ce or an alkoxy group of C i to C 6 , or R 1
  • This is a step of producing a compound (II) (wherein the ⁇ ring and the ⁇ ring are the same as described above) by a cross-coupling reaction in the presence of a transition metal catalyst such as a palladium or nickel complex.
  • This reaction is preferably performed using an inert solvent that does not participate in the reaction.
  • an inert solvent that does not participate in the reaction.
  • N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide examples include side, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, toluene, ethanol, water and the like. These solvents may be used alone or as a mixture in any ratio.
  • the palladium complex used in this reaction include palladium chloride, palladium acetate, acetylacetonatoparadium, and tetrakis (triphenylphosphine) palladium.
  • nickel complex used in this reaction examples include bis (acetylacetonato) nickel, bis (1,5-cyclooctadiene) nickel, and tetrakis (triphenylphosphine) nickel. These palladium or nickel complexes are used in the range of 0.01 to 1 equivalent, preferably 0.01 to 0.1 equivalent, relative to compound (d).
  • ⁇ is a ligand for triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, tri-2-furylphosphine, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1,1 , 1-bis (diphenylphosphino) phenyl or 2,2'-bis (diphenylphosphino) 1-1,1'-binaphthyl.
  • These ligands are used in a range of 0.2 to 5 equivalents, preferably 0.3 to 3 equivalents, based on the palladium or nickel complex.
  • This reaction is preferably performed in the presence of a suitable base, for example, organic bases such as triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, lutidine, and collidine, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate.
  • organic bases such as triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, lutidine, and collidine
  • sodium hydrogen carbonate sodium carbonate
  • potassium carbonate and inorganic bases
  • inorganic bases such as calcium carbonate, cesium carbonate and phosphate triphosphate. These bases are used in the range of 1 to 20 equivalents, preferably 2 to 10 equivalents, relative to compound (d).
  • the cross-coupling reaction in this step can be carried out by treating with 15 to 150, preferably 50 to 12, for 30 minutes to 24 hours.
  • This step is a step of producing a compound (g) (the rings A and B are the same as described above) by oxidizing the nitrogen of the pyridine ring of the compound (f) (the rings A and B are the same as described above). .
  • 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of a peroxide is added to the compound (f).
  • the treatment can be carried out by treating with ⁇ 20 to 80, preferably 0 to 30 for 30 minutes to 72 hours.
  • solvent to be used examples include dichloromethane, toluene, ethyl acetate, dimethoxyethane, ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like.
  • compound (h) is produced by introducing Z (Z represents a halogen atom) using the N-oxide of compound (g) (the rings A and B are the same as described above) as a foothold. It is a process.
  • Z represents a chlorine atom
  • a chlorinating agent such as phosphorus oxychloride, piperoyl chloride, oxalyl chloride or the like is used in an amount of 1 to 20 equivalents, preferably 2 to 10 equivalents to the compound (g). It can be carried out by treating with an equivalent amount of 15 to; I 20t, preferably 80 to: L 20 for 30 minutes to 24 hours.
  • a base for example, triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, lutidine, collidine and the like
  • a solvent an inert solvent which does not participate in the reaction, for example, dichloromethane, xylene, toluene, dioxane, tetrahydrofuran and the like are used.
  • compound (j) (R, A ring and B ring) is reacted with compound (i) (R is the same as described above) and compound (i) (R is the same as described above). Is the same as described above).
  • compound (i) is converted to compound (h)
  • 80 to 200 preferably 120 to 15 Ot in the presence or absence of a base using 1 to 20 equivalents for 30 minutes to 24 hours. can do.
  • suitable bases include, for example, organic bases such as triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, lutidine, collidine, N, N-dimethylaniline, sodium hydrogen carbonate, and sodium carbonate.
  • organic bases such as triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, lutidine, collidine, N, N-dimethylaniline, sodium hydrogen carbonate, and sodium carbonate.
  • inorganic bases such as carbonated lime, calcium carbonate, cesium carbonate and phosphated lime.
  • an inert solvent which does not participate in the reaction for example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, sulfolane, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, xylene, toluene, ethanol or Water or the like is used.
  • the compound (1) of the present invention can be isolated and purified by a conventional separation means (for example, extraction, recrystallization, distillation, and mouth chromatography).
  • a conventional separation means for example, extraction, recrystallization, distillation, and mouth chromatography.
  • various salts can be produced by a usual method or a method analogous thereto (eg, neutralization).
  • the compound of the present invention (1) or a salt thereof is a tachykinin receptor antagonist, a NK1 receptor antagonist, a preventive or therapeutic agent for dysuria including bladder dysfunction such as frequent urination and urinary incontinence, ulcerative colitis, Prevention or treatment of digestive diseases including Crohn's disease, X-ray irradiation, chemotherapeutic agents, prevention or treatment of vomiting induced by pregnancy, migraine, postoperative illness, gastrointestinal motility, or side effects of drug administration, etc.
  • X-ray irradiation X-ray irradiation, chemotherapeutic agents, pregnancy, migraine, postoperative illness, prophylactic or therapeutic agent for vomiting induced by gastrointestinal hypomotility or side effects of drug administration, asthma, ⁇ , pain, migraine, toothache, It is useful as a therapeutic agent for rheumatoid arthritis and the like.
  • the compound (1) of the present invention or a salt thereof can be used alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable auxiliaries as a pharmaceutical composition, and a pharmacologically acceptable carrier, excipient (eg, starch) , Lactose, calcium phosphate, Lubricants (for example, magnesium stearate, calcium talc, stearic acid, etc.), binders (for example, starch, crystalline cellulose, carboxymethyl cellulose, gum arabic, polypyrropyridone, alginic acid, etc.) ), Disintegrants (eg, talc, carboxymethylcellulose calcium, etc.), diluents (eg, physiological saline, aqueous solution of glucose, mannitol, lactose, etc.) and the like, and tablets and capsules in the usual manner.
  • excipient eg, starch
  • Lactose lactose
  • calcium phosphate for example, lactose, calcium phosphate
  • Lubricants
  • the dose varies depending on the type of the compound (1) or its salt, the administration route, the age of the patient, the symptoms, etc., for example, the compound (1) or its salt for mammals including humans. As 0.00000 l to 300 mgZkg / day. For example, administration is performed once or several times a day.
  • Lithium diisopropylamide solution in tetrahydrofuran Lithium diisopropylamide solution in tetrahydrofuran (Diisopropylamine (1.6 mL) is diluted with tetrahydrofuran (200 mL), and n-butyllithium (69.5 mL, 1.5 mo 1 hexane solution), and then adjusted by stirring at ⁇ 2 Ot for 30 minutes. ), A solution of 2-chloro-3-iodopyridine (23.8 g) in tetrahydrofuran (lO OmL) was added at 178, and the mixture was stirred for 5 hours. After bubbling carbon dioxide to the reaction solution for 1 hour, water was added and the temperature was raised to room temperature.
  • the pH was adjusted to 1 by adding 2 ml of 1 ZL hydrochloric acid (200 mL), followed by extraction with ethyl tetrahydrofuran monoacetate (1 :: ⁇ ) and drying over anhydrous sodium sulfate. Ethyl acetate was added to the residue obtained by distilling off the solvent for crystallization, and the crystals were collected by filtration to give 2-chloro-41-nicotinic acid (22.7 g, 81%).
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, a 20% aqueous solution of citric acid and a saturated saline solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the residue obtained by distilling off the solvent was dissolved in tetrahydrofuran (8 mL), potassium i-t-butoxide (365 mg) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred for 1 hour. The mixture was further stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with 2mo 1ZL aqueous sodium carbonate solution, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • residue obtained by distilling off the solvent was recrystallized from isopropanol.
  • the NK1 receptor antagonism of the test compound was determined from a concentration-response curve of substance P, which was pretreated with at least 3 concentrations of the test compound for 10 minutes and then applied cumulatively.
  • the K b value is determined by the method of Schi Id (“Brit. J. Pharmacol.”, Vol. 14, p. 48, 1959). Table 1 shows the results.
  • the composition of the Ty rode solution was as follows. N a C l; 1 3 6. 9, KC 1; 2. 7, C a C l 2 - 2 H 2 0; 2. 5, Mg C l 2 - 6H 2 0; 1. 0, N aH 2 P0 4 ⁇ 2H 2 0; 0. 4 , N aHC0 3; 1 1. 9, glueose; 1 1. 1 (mm o 1 / L) table 1
  • Table 1 shows that compound (1) of the present invention or a salt thereof exhibits excellent NK1 receptor antagonistic activity.
  • the 10th thoracic spinal cord was cut. Thereafter, both ureters were ligated and the kidney side was cut.
  • a polyethylene catheter was inserted into the bladder stomach to make a physiological saline infusion channel and a bladder internal pressure measurement channel.
  • the guinea pig was restrained in a pole man cage and left for more than 2 hours. Then, a physiological saline solution at room temperature was injected into the bladder from the bladder catheter at a flow rate of 6 mL / hr, and cystometry was performed. After the effective bladder capacity was stabilized, the test compound was intravenously administered via the jugular vein.
  • Effective bladder capacity is the volume of physiological saline injected between urination and urination, and the effect of the test compound is the average value of bladder capacity 30 minutes before administration of the test compound and the average value of bladder volume every 30 minutes after administration The rate of increase was calculated, and the results are shown in Table 2.
  • Table 2
  • the compounds of the present invention have NK1 receptor antagonistic activity. Furthermore, the compounds of the present invention were confirmed to be more useful than the conventional compounds by the test examples described above.
  • the compound of the present invention exhibited more excellent pharmacological effects. That is, the compound of the present invention shows the same pharmacological effect as that of the conventional compound TAK-637 at a smaller dose, and has a better pharmacological effect than the conventional compound TAK-637 at the same dose. It is superior to TAK-637 in maximum effect. Furthermore, the compounds of the present invention and their salts have low toxicity and are safe. Therefore, the compounds of the present invention and salts thereof have high utility as tachykinin receptor antagonists, therapeutic agents for dysuria, and the like.

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Description

明細書 夕キキニン受容体拮抗剤としての縮合二環式ピリジン誘導体 技術分野
本発明はタキキニン受容体拮抗作用を有する新規な縮合二環式ピリジン 誘導体又はその薬理学上許容される塩、 水和物、 溶媒和物及びその医薬用 途に関するものである。 背景技術
夕キキニン （サブスタンス P、 ニューロキニン A、 ニューロキニン B) は、 神経ペプチドの総称であり、 生体内に存在するそれぞれの受容体 （二 ユーロキニン 1 (NK 1) 、 ニューロキニン 2 (NK 2) 、 ニューロキニ ン 3 (NK3) ) に結合することによって様々な生理活性を発現すること が知られている。 その中でサブスタンス Pは、 中枢及び末梢の一次知覚二 ユーロンの伝達物質として働く他、 利尿亢進作用、 神経細胞興奮作用、 血 管透過性亢進作用、 血管拡張作用、 平滑筋収縮作用、 免疫作用等の生理活 性を有し、 種々の病態 （頻尿、 尿失禁、 嘔吐、 炎症、 アレルギー、 気道疾 患、 痛み、 中枢神経系疾患等） に深く関与していると考えられている。 従 つて、 上記の様な種々の病態の予防及び治療薬として優れたタキキニン受 容体拮抗作用、 特に NK 1受容体拮抗作用を有し、 かつ優れた安全性、 薬 効の持続性等を有する化合物の開発が望まれている。
現在、 NK 1受容体拮抗作用を有する化合物として次の化合物等が開示 されている。
(1) E P— A— 42 93 6 6号明細書には式：
Figure imgf000004_0001
で表される化合物等が開示されている。
(2) WO 9 1/09 844号パンフレットには式
Figure imgf000004_0002
で表される化合物等が開示されている。
(3) EP— A— 5 3 2456号明細書には式
Figure imgf000004_0003
で表される化合物等が開示されている。
(4) EP— A— 522 808号明細書には式
Figure imgf000005_0001
で表される化合物等が開示されている。
(5) WO 93/01 169号パンフレツトには式
Figure imgf000005_0002
で表される化合物等が開示されている。
(6) 特開平 8— 67678号公報には式
Figure imgf000005_0003
(式中、 Α環及び Β環は、 同素又は複素環で、 その少なくとも一方が複素 環； C環はベンゼン環； Rは H又は炭化水素残基； X及び Yの一方が—N R1— （R1は H又は炭化水素残基） 又は一 O—、 他方が一 CO—又は— C S—、 あるいは一方が一 N =、 他方が- CR2— (R2は H、 ハロゲン、 炭 化水素残基、 アミノ基又はヒドロキシル基） ； nは 1又は 2を示す。 ） で 表される化合物又はその塩が開示されている。
(7) 特開平 9一 104674号公報には式：
Figure imgf000006_0001
(式中、 Yはアルキル化又はァシル化されていてもよい窒素原子又は酸素 原子を、 R 1は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルカノィル基、 窒素原 子を含むアルキル基、 力ルバモイル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキ ルスルフィエル基、 低級アルキルスルホニル基、 （4—フエニルピペラジ ンー 1—ィル） メチル基を、 R 2は水素原子、 低級アルキル基、 水酸基を含 む低級アルキル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシ基を示す。 又 A 環及び B環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。 ） で表される 化合物が開示されている。
( 8 ) 特開平 9 - 2 6 3 5 8 7号公報には式：
Figure imgf000006_0002
(式中、 M環は、 部分構造— X = Y <として— N = C <、 — C O— Nく又 は— C S— N <を有する複素環； R a及ぴ R bは共に結合して A環を形成す るか、 あるいは同一又は異なって水素原子又は M環における置換基； A環 及び B環は、 それぞれ置換基を有していてもよい同素又は複素環で、 その 少なくとも一方が置換基を有していてもよい複素環； C環は置換基を有し ていてもよい同素又は複素環； Z環は置換されていてもよい環；及び nは 1ないし 6の整数を示す。 ） で表される化合物が開示されている。
(9) 特開平 1 1一 246 5 5 9号公報には式：
Figure imgf000007_0001
(式中、 Xは窒素原子又は CH基； R1は水素原子、 低級アルキル基、 ァ リール基又はァラルキル基； R2は水素原子又は低級アルキル基； A環及 ぴ B環は同一又は異なって、 置換基を有していてもよいベンゼン環； nは 1又は 2を示す。 ） で表される化合物が開示されている。
( 1 0) 特開 20 0 0— 1 3 9 8 34号公報には式：
Figure imgf000007_0002
(式中、 R1及び R 2は同一又は異なって水素原子又は C i Ceのアルキル 基を示し、 R3は水素原子、 置換されていてもよい C^ Ceのアルキル力 ルポニル基、 置換されていてもよい C i Ceのアルキルスルホニル基、 置 換されていてもよい C i Ceのアルキル基、置換されていてもよいァリー ルメチル基及びアルコキシ力ルポ二ル基を示し、 A環はそれぞれ独立して 選ばれた 1〜 3個の置換基 （隣接する 2個の置換基が互いに結合して環を 形成していてもよい） を有していてもよい同素又は複素環を示し、 B環は 1〜 5個の置換基 （隣接する 2個の置換基が互いに結合して環を形成して いてもよい） を有していてもよいベンゼン環を示し、 C環は 1〜 3個の置 換基 （隣接する 2個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい） を有していてもよいベンゼン環を示す。 ） で表される化合物が開示されて いる。
( 1 1) 特開 2 0 0 0— 247 9 5 7号公報には式：
Figure imgf000008_0001
(式中、 Rは水素原子など； R1は水素原子など； R 2及び R 2 'は水素原子 など； R 3は水素原子など； R 4は水素原子など； R 5は水素原子など； R 6 は水素原子など ； Xは— C (O) N (R5) —など； nは 0〜4の整数； mは 1又は 2を示す。 ） で表される化合物が開示されている。
( 1 2) WO 0 0/5 040 1号パンフレットには式：
Figure imgf000008_0002
(式中、 Rは水素原子など； R1は水素原子など； R 2は水素原子など； R 3は水素原子など； R 4は水素原子など； R 5は水素原子など； R 6は水素原 子など； Xは一 C (O) N (R5) —など； nは 0〜4の整数； mは 1又 は 2を示す。 ） で表される化合物が開示されている。 (1 3) WO 0 07 32 7 9号パンフレツトには式
Figure imgf000009_0001
(式中、 R 1は水素原子など； R 2は水素原子など； R 3は水素原子など； R 4及ぴ R 4 'は水素原子など； R 5は低級アルキル基など； nは 0〜 2の整 数； Xは— C (O) N (R4") 一などを示す。 ） で表される化合物が開 示されている。
(1 4) WO 00/7 32 7 8号パンフレットには式：
Figure imgf000009_0002
(式中、 R 1は水素原子など； R 2は水素原子など； R 3は水素原子など； R4及び R4'は水素原子など； R5は低級アルキル基など； R6は水素原子 など； nは 0〜 2の整数； Xは— C (O) N ( 4 ") —などを示す。 ） で表される化合物が開示されている。 発明の開示
現在、 前記した種々の病態に対する予防又は治療薬として、 夕キキニン 受容体に対して優れた拮抗作用 （特に NK 1受容体拮抗作用） を有し、 か つ安全性、 持続性、 体内動態、 薬理作用等の点からも十分に満足できる医 薬品となり得る化合物は見出されていない。
本発明の目的は、 夕キキニン受容体に対して優れた拮抗作用、 特に N K 1受容体拮抗作用を有する新規な化合物を見出し、 夕キキニン受容体が関 与する種々の病態 （頻尿、 尿失禁、 嘔吐、 炎症、 アレルギー、 気道疾患、 痛み、中枢神経系疾患等）に対する予防又は治療剤を提供することにある。 本発明者らは、 下記一般式 （ 1 )
Figure imgf000010_0001
(式中、 A環及ぴ B環は、 1〜3個の置換基 （隣接する 2個の置換基が互 いに結合して環を形成していてもよい） を有していてもよいベンゼン環を 示し； Rは Cェ〜じ 6のアルキルスルホニル基、 Cェ〜0 6のアルキルカルボ ニル基、 Cェ〜 6のアルコキシカルボ二ル基、 又はホルミル基を示し； m は 1又は 2を示し ； nは 2又は 3を示し ； qは 1又は 2を示す。 ） で表さ れる縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩がタキキニン受容体に対して優 れた拮抗作用 （特に N K 1受容体拮抗作用） を有し、 かつタキキニン介在 性疾患の一つである排尿障害に対して、 動物実験において優れた効果を示 すことを見出し、 これらに基づき本発明を完成した。
即ち、 本発明は、
( I ) 下記一般式 （ 1 )
Figure imgf000011_0001
(式中、 A環及び B環は、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい C 1〜C 6 のアルキル基、 置換されていてもよい Cェ〜0 6のアルコキシ基の中からそ れぞれ独立して選ばれた 1〜 3個の置換基 （隣接する 2個の置換基が互い に結合して環を形成していてもよい） を有していてもよいベンゼン環を示 し ；
Rは C 〜◦ 6のアルキルスルホニル基、 C 6のアルキルカルボニル基，
C 6のアルコキシカルポニル基、 又はホルミル基を示し；
mは 1又は 2を示し； nは 2又は 3を示し ； Qは 1又は 2を示す。 ） で表 される縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
( I I) 下記一般式 （ 1 a )
Figure imgf000011_0002
(式中、 A環は、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい C i C eのアルキ ル基、置換されていてもよい C i〜C 6のアルコキシ基の中からそれぞれ独 立して選ばれた 1〜 3個の置換基 （隣接する 2個の置換基が互いに結合し て環を形成していてもよい） を有していてもよいベンゼン環を示し ； Rは C 〜。 6のアルキルスルホニル基、 Cェ〜 6のアルキルカルボニル基， Cェ〜じ 6のアルコキシカルポニル基、 又はホルミル基を示し；
nは 2又は 3を示し； qは 1又は 2を示す。 ） で表される前記 （I) 記載の 縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
(III) 前記一般式 （1 a) において、 nが 3である前記 （II) 記載の縮合 二環式ピリジン誘導体又はその塩、
(IV) 前記一般式 （l a) において、 Rがァセチル基であり、 nが 3であ る前記 （II) 記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
(V)前記一般式（ l a)において、 Rがァセチル基であり、 nが 3であり、 Qが 1である前記 （II) 記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
(VI) 前記 （I) 〜 （V) のいずれかに記載の縮合二環式ピリジン誘導体又 はその塩を有効成分として含有することを特徴とするタキキニン受容体拮 抗剤、
(VII) 前記 （I) 〜 （V) のいずれかに記載の縮合二環式ピリジン誘導体又 はその塩を有効成分として含有することを特徴とする NK 1受容体拮抗剤，
(VIII) 前記 （I) 〜 （V) のいずれかに記載の縮合二環式ピリジン誘導体 又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする頻尿、 尿失禁等の 膀胱機能疾患を含む排尿障害の予防又は治療剤、
(IX) 前記 （I) 〜 （V) のいずれかに記載の縮合二環式ピリジン誘導体又 はその塩を有効成分として含有することを特徴とする潰瘍性大腸炎、 クロ 一ン病を含む消化器疾患の予防又は治療剤、
(X) 前記 （I)'〜 （V) のいずれかに記載の縮合二環式ピリジン誘導体又は その塩を有効成分として含有することを特徴とする X線照射、化学療法剤、 妊娠、 偏頭痛、 術後病、 胃腸運動低下又は薬物投与の副作用等によって誘 発される嘔吐の予防又は治療剤、
(XI) 前記 （I) 〜 （V) のいずれかに記載の縮合二環式ピリジン誘導体又 はその塩を有効成分として含有することを特徴とする喘息、 晐、 疼痛、 偏 頭痛、 歯痛、 リューマチ関節炎等の治療剤に関する。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 本発明を詳細に説明する。
A環及び B環について
前記一般式 （ 1 ) 中、 A環及び B環は、 1〜 3個の置換基 （隣接する 2 個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい） を有していてもよ いベンゼン環を示す。 A環及び B環の置換基は、 環のうち置換可能ないず れの位置に置換していてもよく、その個数は 1〜 3個程度であっても良い。 また、 隣接する 2個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい。 A環及び B環の置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子、 置換されていて もよい C i C eのアルキル基、置換されていてもよい C i C eのアルコキ シ基が挙げられる。
ここで、 「ハロゲン原子」 には、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ョ ゥ素原子が含まれる。
「置換されていてもよい C 6のアルキル基」 としては、 1〜3個の 水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい C i〜C 6のアルキル基 が挙げられる。 具体的には、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 s ec—ブチル基、 t er t—ブチル基、 フルォ ロメチル基、 クロロメチル基、 ブロモメチル基、 ョードメチル基、 1—フ ルォロェチル基、 1—クロ口ェチル基、 2—クロ口ェチル基、 ジフルォロ メチル基、 トリフルォロメチル基、 トリクロロメチル基、 2 , 2， 2—ト リフルォロェチル基が挙げられる。
「置換されていてもよい Cェ〜じ 6のアルコキシ基」 としては、 1〜3個 の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい c i〜C 6のアルコキ シ基が挙げられる。 具体的には、 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロ ポキシ基、 イソプロポキシ基、 イソブトキシ基、 sec—ブトキシ基、 t er t 一ブトキシ基、 フルォロメトキシ基、 クロロメトキシ基、 プロモメトキシ 基、 ョ一ドメトキシ基、 1 一フルォロエトキシ基、 1 一クロ口エトキシ基、 2—フルォロエトキシ基、 ジフルォロメトキシ基、 トリフルォロメトキシ 基、 トリクロロメトキシ基、 2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシ基等が挙 げられる。
「隣接する 2個の置換基が結合して互いに形成していてもよい環」には、
Figure imgf000014_0001
等が挙げられる,
A環について
好ましい A環としては、 例えば、 式
Figure imgf000014_0002
(式中、 R 5， R 6及び R 7は、 同一または異なって、 フッ素原子、 塩素原 子、 メチル基、 ェチル基、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基、 トリフル ォロメトキシ基等を示す。 ） が挙げられる。
更に好ましい A環としては、 式
Figure imgf000014_0003
が挙げられる。
B環について
好ましい B環としては、 式
Figure imgf000015_0001
が挙げられる。
Rについて
Rは C i〜C 6のアルキルスルホニル基、 C i〜C 6のアルキルカルポニル 基、 Ci Ceのアルコキシカルボ二ル基、 又はホルミル基を示す。
ここで、 「Cェ〜 6のアルキルスルホニル基」 としては、 メチルスルホ ニル基、 ェチルスルホニル基、 プロピルスルホニル基等が挙げられる。
「C i Ceのアルキルカルポニル基」 としては、 ァセチル基、 プロピオ ニル基、 プチリル基等が挙げられる。
rCi Ceのアルコキシカルボニル基」 としては、 メトキシカルポニル 基、 エトキシカルポエル基、 イソプロポキシカルポニル基、 t一ブトキシ 力ルポニル基等が挙げられる。
mについて
mは 1又は 2を示し、 1であるのが好ましい。
nについて
nは 2又は 3を示し、 3であるのが好ましい。
qについて
Qは 1又は 2を示し、 1であるのが好ましい。
本発明の好ましい化合物として、
9 - (4—ァセチルビペラジン— 1一ィル） ー 5— [3， 5—ビス （トリ フルォロメチル） ベンジル] _ 7— （2—メチルフエニル） 一 6—ォキソ — 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリ ド [2， 3— b] [ 1 , 5] ォキサゾシン、
9一 （4ーァセチルピペラジン一 1一ィル） 一 5— [3， 5—ビス （トリ フルォロメチル） ベンジル] — 7— （4—フルオロフェニル） 一 6—ォキ ソ一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 6 H—ピリ ド [2， 3— b] [ 1， 5] ォキサゾシン、
9一 （4一ァセチルビペラジン一 1—ィル） 一 5— [3， 5—ビス （トリ フルォロメチル） ベンジル] — 6—ォキソ一 7—フエ二ルー 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 6 H—ピリ ド [2， 3— b] [ 1 , 5] ォキサゾシン、 9一 （4—ァセチルビペラジン一 1—ィル） 一 5— [3， 5—ビス （トリ フルォロメチル） ベンジル] — 7— (2—メトキシフエ二ル） 一 6—ォキ ソ一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 6 H—ピリ ド [2, 3— b] [ 1， 5] ォキサゾシン、
8— (4—ァセチルピペラジン一 1一ィル） 一 4— [3， 5—ビス （トリ フルォロメチル） ベンジル] 一 6— ( 2一メチルフエニル) — 5—ォキソ — 2， 3， 4， 5—テトラヒドロピリド [3， 2— f ] [ 1， ] ォキサゼ ピン、
9 - (4ーァセチルホモピぺラジン— 1—ィル） 一 5— [ 3 , 5—ビス （ト リフルォロメチル） ベンジル] — 7— (2—メチルフエニル） 一 6—ォキ ソ一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 6 H—ピリ ド [2， 3— b] [ 1， 5] ォキサゾシン、
9一 （4ーァセチルホモピぺラジン— 1—ィル） — 5— [ 3， 5—ビス （ト リフルォロメチル） ベンジル] — 7— (4—フルオロフェニル） — 6—ォ キソ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 6 H—ピリ ド [ 2 , 3— b] [ 1 , 5] ォキサゾシン、 9一 （4ーァセチルホモピぺラジン一 1—ィル） 一 5 _ [ 3， 5—ビス （ト リフルォロメチル）ベンジル] 一 6—ォキソ一 7—フエニル— 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ— 6 H—ピリ ド [2， 3— b] [ 1 , 5] ォキサゾシン、 8一（4—ァセチルホモピぺラジン一 1—ィル） 一4— [3， 5—ビス （ト リフルォロメチル） ベンジル] 一 6— （2—メチルフエニル） — 5—ォキ ソー 2， 3, 4， 5—テトラヒドロピリ ド [3， 2— f ] [ 1, 4] ォキサ ゼピン、
5 - [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 7— （2—メチ ルフエニル） 一 9— [4一 （メチルスルホニル） ピぺラジン一 1一ィル] 一 6—ォキソ一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 6H—ピリ ド [2， 3— b] [ 1， 5] ォキサゾシン、 '
5— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 7— （4—フル オロフェニル） - 9 - [4 - (メチルスルホニル) ピぺラジン一 1—ィル] — 6—ォキソ一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 6 H—ピリ ド [2， 3— b] [ 1， 5] ォキサゾシン等が例示できる。
塩について
本発明化合物が塩を形成する場合、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸等の 無機酸、 Xは酢酸、 マレイン酸、 フマル酸、 コハク酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 サリチ ル酸、 ステアリン酸、 パルミチン酸等の有機酸との薬学上許容な塩が例示 できる。
本発明化合物又はその塩には、 ラセミ体の他に光学活性体、 立体異性体 又は回転異性体も含まれる。
さらに本発明化合物又はその塩は、 水和物又は溶媒和物として存在する こともある。 上記に具体的に記載した好ましい化合物を含めて、 前記一般 式 （ l a) 303487
16 表される縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩が形成する任意の水和物及 び溶媒和物は、 いずれも本発明の範囲に包含される。 溶媒和物を形成し得 る溶媒としては、 メタノール、 エタノール、イソプロパノール、 アセトン、 酢酸ェチル、 塩化メチレン、 ジイソプロピルエーテル等が挙げられる。 本発明化合物は、 種々の合成法によって製造することができる。 次に、 本発明化合物及びその塩の代表的な製造法について説明する。
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
(第一工程）
本工程は、 化合物 （a) (R 8はヒドロキシル基、 ハロゲン原子、 1 - イミダゾリル基、 4—ニトロフエノキシ基、コハク酸ィミドイルォキシ基、 C^ Ceのアルコキシ基、 ベンジルォキシ基等を示す。 ） と化合物 （b) (B環は前記に同じ。） を縮合させて、化合物（c) (B環は前記に同じ。） を製造する工程である。 本工程の縮合反応において R8がヒドロキシル基 の場合に用いられる縮合剤としては、ジシクロへキシルカルポジィミド（D C C ) 、 3—ェチルー 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩（E D C I ) 又はジメチルイミダゾリニゥムクロライド （D M C ) 等が挙げられ、 これらは固体状又は適当な溶媒に溶かした溶液として添加 される。 本縮合反応において塩基を用いる場合には、 炭酸水素ナトリウム 又は炭酸カリウム等のアルカリ炭酸塩、 トリェチルァミン、 ジイソプロピ ルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] 一 7 —ゥンデセン、 ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン又は 1， 8— ビス （ジメチルァミノ） ナフ夕レン等の 3級ァミン類が例示できる。 本縮 合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、 例えば N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセトアミド、 ジメチルス ルホキシド、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ェチル エーテル、 ジメトキシェタン、 酢酸ェチル、 ジクロロメタン等が用いられ る。 本縮合反応は一 2 0 から 8 で実施することができる。 本工程の 縮合反応において R 8がハロゲン原子、 1—イミダゾリル基、 4一二トロ フエノキシ基、 コハク酸イミ ドイルォキシ基等で表されるカルボン酸のハ ライド、 カルボン酸のイミダゾリ ド、 カルボン酸の活性エステルの場合で は、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 4ージ メチルァミノピリジン等の有機塩基、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム 等の無機塩基の存在下、 又は非存在下で N， N—ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニ卜リル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ェチルエーテル、 ジメトキシェタン、 酢酸ェチル、 トルエン、 ジクロロメタン等の溶媒中、 — 2 0〜8 0でで 3 0分から 4 8時間処理することにより実施することができる。 本工程の縮 合反応において R 8が Cェ〜。 6のアルコキシ基、 ベンジルォキシ基等のェ ステル残基の場合、 トリメチルアルミニウム又はテトライソプロボキシチ タン等の存在下又は非存在下で、 あるいは p—トルエンスルホン酸等、 又 はナトリウムメトキシド、 カリウム一 t—ブトキシド、 水素化ナトリウム 等の酸又は塩基触媒の存在下又は非存在下で N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニト リル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 トルエン、 キシレン、 メシチレ ン、 ピリジン、 キノリン、 ジクロロメタン等の溶媒中で 1 5〜 1 5 Otで 3 0分から 48時間処理することにより実施することができる。
(第二工程）
本工程は、 化合物 （c) (B環は前記に同じ。 ） を環化して化合物 （d) (B環は前記に同じ。 ） を製造する工程である。 本工程は、 ナトリウム一 tert—ブトキシド、 カリウム— tert—ブトキシド等の有機塩基または水素 化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム、 酢酸ナト リゥム等の無機塩基の存在下又は非存在下で N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシド、 ァセ十二ト リル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 トルエン、 キシレン、 メシチレ ン、 ピリジン、 キノリン、 ジクロロメタン等の溶媒中で 0〜 1 5 0 で 3 0分から 48時間処理することにより実施することができる。
(第三工程）
本工程は、 化合物 （d) (B環は前記に同じ） と化合物 （e) (A環は 前記に同じ。 Yはハロゲン原子、 OS 02R9 (R9はハロゲン原子で置換 されていても良い ^ Ceのアルキル基）、 B (R1 Q) 2 (R1 Qは水酸基、 C i Ceのアルキル基または C i〜C 6のアルコキシ基または R1 (は互い に結合して環を形成していても良い。 ） ) をパラジウム又はニッケル錯体 等の遷移金属触媒下におけるクロスカップリング反応により、化合物（ ί) (Α環及ぴ Β環は前記に同じ） を製造する工程である。 本反応は、 反応に 関与しない不活性な溶媒を用いて行うことが好ましく、 例えば N， N—ジ メチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキ シド、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジクロロメタ ン、 トルエン、 エタノール又は水等が例示できる。 これらの溶媒は単独で あるいは任意の比で混合して用いられる。 本反応に用いられるパラジウム 錯体としては、 塩化パラジウム、 酢酸パラジウム、 ァセチルァセトナトパ ラジウム又はテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム等が例示 できる。 本反応に用いられるニッケル錯体としては、 ビス （ァセチルァセ トナト） ニッケル、 ビス （ 1、 5—シクロォクタジェン） ニッケル又はテ トラキス （トリフエニルホスフィン） ニッケル等が例示できる。 これらの パラジウム又はニッケル錯体は、 化合物 （d ) に対して 0 . 0 0 1〜 1当 量、 好適には 0 . 0 1〜0 . 1当量の範囲で用いられる。 本反応において パラジウム; ^はニッケル錯体に対するリガンドを用いる場合には、 トリフ ェニルホスフィン、 トリー o —トリルホスフィン、 トリ— 2—フリルホス フィン、 1， 2—ビス （ジフエニルホスフイノ） ェタン、 1， 1， 一ビス (ジフエニルホスフイノ） フエ口セン又は 2， 2 ' —ビス （ジフエニルホ スフイノ） 一 1， 1 ' ―ビナフチル等が例示できる。 これらのリガンドは、 パラジウム又はニッケル錯体に対して 0 . 2〜 5当量、 好適には 0 . 3〜 3当量の範囲で用いられる。 本反応は適当な塩基の存在下に行うことが好 ましく、 例えばトリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロピルェ チルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 ルチジン、 コリジン等の 有機塩基、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸力 ルシゥム、炭酸セシウム又はリン酸三力リゥム等の無機塩基が例示できる。 これらの塩基は化合物 （d ) に対して 1〜2 0当量、 好適には 2〜 1 0当 量の範囲で用いられる。 本工程のクロスカップリング反応は、 1 5〜 1 5 0 、 好適には 5 0〜 1 2 で 3 0分〜 2 4時間処理することにより実 施することができる。
(第四工程） 本工程は、 化合物 （ f ) (A環及び B環は前記に同じ） のピリジン環の 窒素を酸化して、 化合物 （g) (A環及び B環は前記に同じ） を製造する 工程である。 本工程は化合物 （ f ) に対して、 過酸化物 （例えば、 m—ク ロロ過安息香酸、 過酸化水素水、 過酢酸等） を 1〜 1 0等量、 好適には 1 〜2等量を用いて— 2 0 〜 80 、 好適には 0〜3 0 で 30分〜 7 2 時間処理することにより実施することができる。 用いる溶媒には、 例えば ジクロロメタン、 トルエン、 酢酸ェチル、 ジメトキシェタン、 ェチルエー テル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 N， N—ジメ チルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド等が例示できる。
(第五工程）
本工程は化合物 （g) (A環及び B環は前記に同じ。 ） の N—才キシド を足がかりにして、 Z (Zはハロゲン原子を示す。）を導入して化合物（h) を製造する工程である。 本工程は例えば Zが塩素原子の場合、 クロル化剤 として、 例えばォキシ塩化リン、 ピパロイルク口リ ド、 ォキザリルクロリ ド等を化合物（g)に対して 1〜20等量、好適には 2〜 1 0等量用いて、 1 5〜； I 20t 、 好適には 8 0〜： L 2 0でで 3 0分〜 24時間処理するこ とにより実施することができる。 本反応に塩基を用いる場合には、 例えば トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N —メチルモルホリン、 ピリジン、 ルチジン、 コリジン等が例示できる。 溶 媒を用いる場合、 反応に関与しない不活性な溶媒、 例えば、 ジクロロメタ ン、 キシレン、 トルエン、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン等が用いられ る。
(第六工程）
本工程は、化合物（h) (Z, A環及び B環は前記に同じ） と化合物（ i ) (Rは前記に同じ） を反応させて、 化合物 （j ) (R、 A環及び B環は前 記に同じ） を製造する工程である。 本反応は、 化合物 （ i ) を化合物 （h) に対して 1 〜 2 0当量用いて塩基の存在下あるいは非存在下で 8 0 〜 2 0 0 、 好適には 1 2 0〜 1 5 O tで 3 0分〜 2 4時間処理することにより 実施することができる。 塩基を用いる場合、 適当な塩基として例えばトリ ェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メ チルモルホリン、 ピリジン、 ルチジン、 コリジン、 N， N—ジメチルァニ リン等の有機塩基、炭酸水素ナトリゥム、炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム、 炭酸カルシウム、 炭酸セシウム又はリン酸三力リゥム等の無機塩基が例示 できる。溶媒を用いる場合には、反応に関与しない不活性な溶媒、例えば、 N , N—ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチルァセトアミド、 スルホ ラン、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 キシレン、 ト ルェン、 エタノール又は水等が用いられる。
本発明化合物 （ 1 ) は通常の分離手段 （例えば抽出、 再結晶、 蒸留、 ク 口マトグラフィ一等） によって単離、 精製することができる。 又、 得られ た化合物が塩を形成する様な場合には、 通常の方法あるいはそれに準ずる 方法 （例えば中和等） によって各種の塩を製造することができる。
本発明化合物 （ 1 ) もしくはその塩は、 タキキニン受容体拮抗剤、 N K 1受容体拮抗剤、 頻尿、 尿失禁等の膀胱機能疾患を含む排尿障害の予防又 は治療剤、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む消化器疾患の予防又は治療剤、 X線照射、 化学療法剤、 妊娠、 偏頭痛、 術後病、 胃腸運動低下又は薬物投 与の副作用等によって誘発される嘔吐の予防又は治療剤、 X線照射、 化学 療法剤、 妊娠、 偏頭痛、 術後病、 胃腸運動低下又は薬物投与の副作用等に よって誘発される嘔吐の予防又は治療剤、 喘息、 晐、 疼痛、 偏頭痛、 歯痛、 リユーマチ関節炎等の治療剤として有用である。
本発明化合物 （ 1 ) もしくはその塩は、 単独で、 または一種以上の製剤 上許容される補助剤と共に医薬組成物として用いることができ、 薬理学上 許容される担体、 賦形剤 （例えば、 デンプン、 乳糖、 リン酸カルシウム、 炭酸カルシウム等） 、 滑沢剤 （例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 ステ アリン酸カルシウムタルク、 ステアリン酸等） 、 結合剤 （例えば、 デンプ ン、 結晶セルロース、 カルボキシメチルセルロース、 アラビアゴム、 ポリ ピエルピロ.リ ドン、 アルギン酸等） 、 崩壊剤 （例えば、 タルク、 カルポキ シメチルセルロースカルシウム等) 、 希釈剤 （例えば、 生理食塩水、 ダル コース、 マンニトール、 ラクトース等の水溶液等） 等と混合し、 通常の方 法により錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 細粒剤、 アンプル剤又は注射 剤等の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。 投与量は本発 明化合物 （1) 又はその塩の種類、 投与ルート、 患者の年齢、 症状等によ り異なるが、 例えば人を含む哺乳動物に対して本発明化合物 （1) 又はそ の塩として 0. 000 l〜3 00mgZk g/日である。 投与は例えば 1 日 1回又は数回に分割して投与する。 実施例
以下、 実施例、 参考例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明 する。 また、 本発明化合物 （1) の製造に用いる原料化合物の中にも新規 化合物が含まれているので、 原料化合物の製造例についても参考例として 説明する。 本発明化合物は、 下記実施例に記載の化合物に限定されるもの ではなく、 本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させても良い。
<参考例 1 >
Figure imgf000024_0001
リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液 （ジイソプロ ピルアミン (1 . 6mL) をテトラヒドロフラン （200mL) で希釈 して、 一 20 において n—ブチルリチウム （69. 5mL、 1. 5 m o 1 へキサン溶液）を加えた後、— 2 Otで 30分間撹拌して調整した。） に、 2—クロロー 3—ョードピリジン （2 3. 8 g) のテトラヒドロフラ ン （ l O OmL) 溶液を一 7 8 で加えた後、 5時間撹拌した。 反応液に 炭酸ガスを 1時間パブリングした後、 水を加えて室温まで昇温した。 2m o 1 ZL塩酸 （2 0 0mL) を加えて pH= lとした後、 テトラヒドロフ ラン一酢酸ェチル （ 1 ： Ι νΖν) で抽出して、 無水硫酸ナトリウム上乾 燥した。溶媒を留去して得られた残渣に酢酸ェチルを加えて結晶化させて、 結晶を濾取すると、 2—クロロー 4一ョードニコチン酸が得られた（22. 7 g、 8 1 %) 。
MS (E I ) mZ z : 2 83 (M + )
HRMS (E I ) ： C6H3C 1 I N02として
計算値： 2 8 2. 88 97
実測値： 2 82. 8 8 96 ぐ参考例 2 >
Figure imgf000025_0001
塩化チォニル （2 0mL) に 2—クロ口— 4—ョ一ドニコチン酸 （参考 例 1の化合物； 8. 40 g) 及び N， N—ジメチルホルムアミ ド （3滴） を加えて 1 0 Otで 3時間撹拌した。 反応液を減圧留去して黄色残渣を得 た。
3 - (3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジルァミノ） プロパノ —ル（特開平 9— 2 6 3 58 5号公報に記載の方法により調整した； 1 0. 7 g) 及びトリェチルァミン （2 0. 6mL) をテトラヒドロフラン （1 5 OmL) に溶かし、 上記黄色残渣のテトラヒドロフラン （5 0mL) 溶 液を氷冷下で加えて、 更に 1時間撹拌後、 室温で 2時間撹拌した。 反応液 に水を加えて酢酸ェチルで抽出して、 抽出液を無水硫酸ナトリゥム上乾燥 した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (酢酸ェチル： n—へキサン = 3 ： 1 ) にて精製すると、 N— [3 , 5 一ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 2—クロ口一N— （3—ヒド ロキシプロピル）一 4—ョードニコチン酸アミドが得られた（ 1 5. 4 g、 9 2 %) 。
MS (E I ) z : 5 6 6 (M + )
HRMS (E I ) ： C18H14C 1 F6N202として
計算値： 5 6 5. 9 6 9 3
実測値： 5 6 5. 9 7 3 1
<参考例 3 >
Figure imgf000026_0001
（トリフルォロメチル） ベンジル] 一 2—クロロー N- ( 3—ヒドロキシプロピル） 一 4一ョードニコチン酸アミド （参考例 2の化合物； 6. 8 6 g) をテトラヒドロフラン （6 0mL) に溶かして、 氷冷下で水素化ナトリウム （5 8 1 mg、 6 0 %オイル懸濁） を加えて 3 0分撹拌後、 室温まで昇温して 1時間撹拌した。 反応液に氷冷下で水を加 えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナトリゥム上乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル： n—へキサン = 2 ： 1 ) にて精製する と、 5— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] —7—ョ一ド 6—ォキソ一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリ ド [2，.3— b] [1， 5] ォキサゾシンが得られた （2. 69 g、 42%) 。
MS (E I) m z : 530 (M + )
HRMS (E I) ： C18H13F6 I N202として
計算値： 529. 9926
実測値： 529. 9907
<参考例 4>
Figure imgf000027_0001
塩化チォニル （2. OmL) に 2—クロロー 4— (2—メチルフエニル） ニコチン酸 （参考例 9の化合物； 670 mg) 及び N， N—ジメチルホル ムアミド （2滴） を加えて 1時間加熱還流した。 反応液を減圧留去して無 色残渣を得た。
3 - ( 3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジルァミノ） プロパノ ール （特開平 9 - 263585号公報に記載の方法により調整した； 81 8mg) 及びトリェチルァミン （1. 9mL) をテトラヒドロフラン （8 mL) に溶かし、 上記黄色残渣のテトラヒドロフラン （2mL) 溶液を氷 冷下で加えて、 更に 1時間撹拌後、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチルで希釈して、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 20%クェン酸 水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウム上乾燥した。 溶媒 を留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン （8mL) に溶解し、 氷冷 下でカリウム一 t—ブトキシド （ 365mg) を加えて 1時間撹拌後、 室 温で更に 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 水及び飽和 食塩水で順次洗浄して無水硫酸ナトリゥム上乾燥した。 溶媒を留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： n—へ キサン = 2 ： 1) にて精製すると、 4一 [3 , 5 _ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] — 6— (2—メチルフエニル） — 5—ォキソ一 2， 3,
4, 5—テトラヒドロピリ ド [3， 2 - f ] [ 1， 4] ォキサゼピンが得 られた （5 9 0mg、 4 5 %) 。
MS (E I ) m z : 48 0 (M + )
HRMS (E I ) ： C24H18 F6N202として
計算値： 4 8 0. 1 2 7 2
実測値： 48 0. 1 2 9 3
<参考例 5>
Figure imgf000028_0001
5— [ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — 7—ョ一ド 6 —ォキソ一 2， 3 , 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリ ド [2, 3— b] [ 1， 5] ォキサゾシン （参考例 3の化合物； 1. 0 0 g) にフエ二ルポ ロン酸 （4 1 7mg) 、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジゥ ム （1 3 2mg) 、 トルエン （1 OmL) 、 1， 4一ジォキサン （5mL) 及び 2mo 1 L炭酸ナトリウム水溶液 （ 1 OmL) を加えてアルゴン気 流下で 7時間加熱撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈して、 2mo 1Z L炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム上乾燥した。 溶媒 を留去して得られた残渣をイソプロパノールから再結晶すると、 5— [ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — 6—ォキソ一 7—フエニル
—2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 6H—ピリ ド [2, 3— b] [1， 5] ォキサゾシンが得られた （729 mg、 80%) 。
MS (E I) m z : 480 (M + )
HRMS (E I) ： C24H18F6N2〇2として
計算値： 480. 1272
実測値： 480. 1286
<参考例 6>
Figure imgf000029_0001
参考例 5と同様の方法により、 5— [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — 7—ョード 6—ォキソ一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ 一 6 H—ピリ ド [2， 3— b] [1, 5] ォキサゾシン （参考例 3の化合 物； 30 Omg)及び 4一フルオロフェニルポロン酸（ 143mg)力 ら、 5 - [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 7— (4—フル オロフェニル） 一 6—ォキソ一2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 6H—ピ リ ド [2， 3 - b] [1， 5] ォキサゾシンが得られた （284mg、 1 00%) 。
MS (E I) z : 498 (M + )
HRMS (E I) ： C 7 F 7N202として
計算値： 498. 1 178
実測値： 498. 1 168 <参考例 7>
Figure imgf000030_0001
参考例 5と同様の方法により、 5— [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] 一 7—ョード 6—ォキソ— 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ 一 6H—ピリド [2, 3— b] [1， 5] ォキサゾシン （参考例 3の化合 物 ； 300 mg) 及び 2—メチルフエ二ルポロン酸 （ 1 16m g) から、 5一 [3， 5 -ビス (トリフルォロメチル) ベンジル] - 7 - (2—メチ ルフエニル） 一6—ォキソ一2， 3， 4, 5—テトラヒドロ— 6H—ピリ ド [2, 3— b] [1， 5 ]ォキサゾシンが得られた（278mg、 99%)。 MS (E I ) mZz : 494 (M + )
HRMS (E I) ： C 2 5 H 2 0 FRN 02として
計算値： 494. 429
実測値： 494. 441 ぐ参考例 8 >
Figure imgf000030_0002
参考例 5と同様の方法により、 5— [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — 7—ョード 6—ォキソ一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ — 6H—ピリド [2, 3— b] [1, 5] ォキサゾシン （参考例 3の化合 物； 2. 00 g)及び 2—メトキシフエ二ルポロン酸（69 Omg)から、 5 - [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 7— （2—メ卜 キシフエニル） 一 6—ォキソ一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 6 H—ピ リ ド [ 2， 3— b] [ 1， 5] ォキサゾシンが得られた （ 1. 6 5 g、 8
6 %) 。
MS (E I ) m z : 5 1 0 (M + )
HRMS (E I ) : C25H2。F6N203として
計算値： 5 1 0. 1 3 78
実測値： 5 1 0. 1 3 97 <参考例 9 >
Figure imgf000031_0001
参考例 5と同様の方法により、 2 _クロ口— 4—ョードニコチン酸 （参 考例 1の化合物； 5. 6 7 g) 及び 2—メチルフエ二ルポロン酸 （ 3. 0 0 g) がら、 2—クロ口— 4一 ( 2—メチルフエニル) ニコチン酸が得ら れた （4. 44 g、 90 %) 。
MS (E I ) z : 247 (M + )
HRMS (E I ) ： C13H1 ()C 1 N02として
計算値： 247. 0400
実測値： 247. 04 1 0
<参考例 1 0>
Figure imgf000032_0001
5— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — 6—ォキソ一 7—フエニル一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 6 H—ピリ ド [2, 3— b] [ 1， 5] ォキサゾシン （参考例 5の化合物； 7 2 9 mg) を塩化メ チレン （ 1 OmL) に溶解した後、 3—クロ口過安息香酸 （524mg) を加えて室温で 24時間撹拌した。 反応液をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （酢酸ェチル：メタノール = 5 ： 1) にて精製すると、 5— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — 6 _ォキソ一 7—フエニル 一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 6H—ピリ ド [2， 3 - b] [ 1 , 5] ォキサゾシン 1 0—才キシドが得られた （41 1mg、 54%) 。
MS (FAB+) m z : 49 7 (M + H + )
HRMS (FAB+) ： C24H19F6N203として
計算値： 49 7. 1 300
実測値： 49 7. 1 2 9 1
<参考例 1 1 >
Figure imgf000032_0002
参考例 1 0と同様の方法により、 5— [3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] — 7— (4—フルオロフェニル） 一 6—ォキソ— 2， 3 , 4, 5—テトラヒドロー 6H—ピリ ド [2， 3 - b] [1, 5] ォキサゾ シン （参考例 6の化合物； 272mg) から、 5 _ [3, 5—ビス （トリ フルォロメチル） ベンジル] —7— (4—フルオロフェニル） 一 6—ォキ ソ一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリ ド [2， 3 - b] [1， 5] ォキサゾシン 10—才キシドが得られた （1 19mg、 42%) 。 MS (FAB+) mZz : 515 (M + H + )
HRMS (FAB+) ： C24H18F7N203として
計算値： 515. 1206
実測値： 5 15. 1230
<参考例 12>
Figure imgf000033_0001
参考例 10と同様の方法により、 5— [3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] —7— （2—メチルフエニル） 一 6—ォキソ一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 6H—ピリド [2， 3 - b] [1， 5] ォキサゾ シン （参考例 7の化合物； 270mg) から、 5— [3， 5_ビス （トリ フルォロメチル） ベンジル] 一 7— （2—メチルフエニル） —6—ォキソ — 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 6 H—ピリ ド [2, 3— b] [1, 5] ォキサゾシン 1 0—ォキシドが得られた （23 lmg、 83%) 。
MS (FAB+) rn z : 51 1 (M + H + )
HRMS (FAB+) ： C25H21F6N203として 計算値： 5 1 1. 1456
実測値： 5 1 1. 1 69
<参考例 1 3 >
Figure imgf000034_0001
参考例 1 0と同様の方法により、 5— [3, . 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] 一 7— (2—メトキシフエニル） — 6—ォキソ一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 6H—ピリ ド [2, 3 - b] [ 1， 5] ォキサゾ シン （参考例 8の化合物； 1. 5 8 g) から、 5— [3， 5—ビス （トリ フルォロメチル） ベンジル] — 7— （2—メトキシフエ二ル） 一 6—ォキ ソー 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 6 H—ピリド [2， 3— b] [ 1， 5] ォキサゾシン 1 0—才キシドが得られた （ 1. 34 g、 8 2 %) 。
MS (FAB+) m^z : 52 7 (M + H + )
HRMS (FAB+) ： C25H21 F6N204として
計算値： 5 2 7. 1406
実測値： 5 27. 14 1 2
<参考例 14>
Figure imgf000035_0001
参考例 1 0と同様の方法により、 4一 [ 3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] — 6— （2—メチルフエニル） 一 5—ォキソ一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロピリ ド [ 3， 2 - f ] [ 1， 4] ォキサゼピン （参 考例 4の化合物； 5.3 0mg) から、 4一 [3， 5—ビス （トリフルォロ メチル） ベンジル] 一 6— (2—メチルフエニル） 一 5一ォキソ一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロピリ ド [ 3, 2 - f ] [ 1， 4] ォキサゼピン 1 0 ーォキシドが得られた （3 3 3mg、 6 1 %) 。
MS (F AB+) z : 4 9 7 (M + H + )
HRMS (F AB+) ： C24H19F6N2〇3として
計算値： 49 7. 1 3 0 0
実測値： 49 7. 1 3 1 1
<参考例 1 5>
Figure imgf000035_0002
5— [ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — 6—ォキソ— 7 -フエ二ルー 2， 3 , 4, 5—テトラヒドロー 6 H—ピリ ド [2， 3 - b] [ 1， 5] ォキサゾシン 1 0—才キシド （参考例 1 0の化合物； 40 Omg) をォキシ塩化リン （1. 5mL) に加えて 1時間加熱還流した。 溶媒を留去して得られた残渣に酢酸ェチルを加えて結晶化させると、 5― [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 9—クロ口— 6—才 キソ一 7—フエ二ルー 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 6H—ピリ ド [2， 3— b] [ 1， 5] ォキサゾシンが得られた （440mg、 9 9 %) 。 MS (E I ) m z : 5 14 (M + )
HRMS (E I ) ： C24H17C 1 F6N 202として
計算値： 5 14. 08 8 3
実測値： 5 14. 08 6 5 <参考例 1 6>
Figure imgf000036_0001
参考例 1 5と同様の方法により、 5— [3， 5 _ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] — 7— （4—フルオロフェニル） 一 6—ォキソ一 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ— 6 H—ピリド [2， 3 - b] [ 1 , 5 ] ォキサゾ シン 1 0—ォキシド（参考例 1 1の化合物； 1 14mg)から、 5— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 9—クロロー 7— （4—フ ルオロフェニル） ォキソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 6H— ピリ ド [ 2， 3— b ] [ 1 , 5 ] ォキサゾシンが得られた （ 1 1 8 m g、 1 0 0 %) 。
MS (E I ) z : 5 3 2 (M + )
HRMS (E I ) : C24H16C 1 F7N202として
計算値： 5 32. 07 98
実測値： 532. 08 0 1 <参考例 17>
Figure imgf000037_0001
参考例 15と同様の方法により、 5— [3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] 一 7— （2—メチルフエニル） 一 6—ォキソ一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 6H—ピリ ド [2， 3 - b] [1, 5] ォキサゾ シン 10—才キシド（参考例 12の化合物； 220mg)から、 5— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 9一クロ口一 7— （2—メ チルフエニル） 一 6—ォキソ一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピ リ ド [2, 3 - b] [1, 5] ォキサゾシンが得られた （ 228 mg、 1 00%) 。
MS (E I) m z : 528 (M + )
HRMS (E I) ： C 2 9 C 1 F 6N202として
計算値： 528. 1039
実測値： 528. 1063
<参考例 18>
Figure imgf000037_0002
参考例 1 5と同様の方法により、 5— [3, 5一ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] — 7— （2—メトキシフエニル） 一 6—ォキソ一 2, 3, JP03/03487
36
4， 5—テトラヒドロー 6H—ピリ ド [2， 3 - b] [1， 5] ォキサゾ シン 10—才キシド （参考例 13の化合物； 1. 25 g)から、 5— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — 9—クロロー 7— （2—メ トキシフエニル） 一 6—ォキソ一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 6H— ピリ ド [2, 3— b] [1， 5] ォキサゾシンが得られた （1. 29 g、 100%) 。
MS (E I) m z : 544 (M + )
HRMS (E I) ： C25H19C 1 F6N2O3として
計算値： 544. 0988
実測値： 544. 0980
<参考例 19>
Figure imgf000038_0001
参考例 15と同様の方法により、 4_ [3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） ベンジル] 一 6— （2—メチルフエニル） — 5—ォキソ一 2, 3， 4, 5—テトラヒドロピリ ド [3， 2 - f ] [1， 4] ォキサゼピン 10 一才キシド （参考例 14の化合物； 310mg) から、 4— [3， 5—ビ ス (トリフルォロメチル) ベンジル] ー 8—クロ口— 6— （2—メチルフ ェニル） 一 5—ォキソ一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロピリ ド [3， 2— f] [1， 4] ォキサゼピン 10—才キシドが得られた （ 320 mg、 1 00%) 。
MS (E I ) m z : 514 (M + )
HRMS (E I) ： C24H17C 1 F6N 202として 計算値： 5 14. 0883
実測値： 5 14. 0840
<実施例 1 >
Figure imgf000039_0001
ルォロメチル） ベンジル] 一 9一クロ口— 7 - (2—メチルフエニル） — 6—ォキソー2， 3, 4, 5—テトラヒド 口— 6 H—ピリ ド [2， 3— b] [1, 5] ォキサゾシン （参考例 17の 化合物； 10 Omg) 及び 1—ァセチルピペラジン （73. Omg) の混 合物を 150 で 5時間撹拌した。 残留物に水を加えて酢酸ェチルで抽出 し、 無水硫酸ナトリウム上乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： メタノール = 10 : 1) にて精製すると、 9一 （4ーァセチルピペラジン一 1一ィル） 一 5— [ 3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 7— （2—メチルフエニル） — 6—ォキソ一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ- 6 H—ピリ ド [ 2， 3— b] [1， 5] ォキサゾシンが得られた （44. 6mg、 38%) 。
MS (E I) m z : 620 (M + )
HRMS (E I) ： C31H3。F6N403として
計算値： 620. 2222
実測値： 620. 2224
<実施例 2>
Figure imgf000040_0001
実施例 1と同様の方法により、 5— [ 3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] 一 9—クロロー 7— (4—フルオロフェニル) 一 6—ォキ ソ一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 6H—ピリド [2， 3— b] [ 1， 5 ] ォキサゾシン （参考例 1 6の化合物； l O Omg) 及び 1—ァセチル ピぺラジン （7 3. 0 mg) から、 9一 （4一ァセチルビペラジン— 1一 ィル） 一 5— [ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 7— (4 一フルオロフェニル） 一 6—ォキソ一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 6 H—ピリ ド [2， 3— b] [ 1， 5] ォキサゾシンが得られた （5 0. 9 mg、 4 3 %) 。
MS (E I ) z : 6 24 (M + )
HRMS (E I ) : C3。H27F7N403として
計算値： 6 24. 1 9 7 1
実測値： 6 24. 1 9 54
<実施例 3 >
Figure imgf000040_0002
0303487
39 実施例 1と同様の方法により、 5— [ 3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — 9一クロロー 6—ォキソ— 7—フエ二ルー 2 , 3， 4， 5—テトラヒドロー 6H—ピリ ド [2, 3 - b] [ 1 , 5] ォキサゾシン (参考例 1 5の化合物； 5 2. Omg) 及び 1ーァセチルピペラジン (3 8. 8mg)から、 9一（4ーァセチルピペラジン一 1一ィル）— 5— [ 3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — 6—ォキソ— 7—フエニル — 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 6 H—ピリ ド [2, 3— b] [ 1， 5] ォキサゾシンが得られた （3 2. 8mg、 54%) 。
MS (E I ) z : 6 0 6 (M + )
HRMS (E I ) ： C3。H28F6N403として
計算値： 6 0 6. 2 0 6 6 ·
実測値： 6 0 6. 2 0 47
<実施例 4>
Figure imgf000041_0001
実施例 1と同様の方法により、 5— [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] 一 9一クロ口— 7— （2—メトキシフエ二ル） 一 6—ォキ ソー 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 6 H—ピリ ド [2， 3 - b] [ 1， 5 ] ォキサゾシン （参考例 1 8の化合物； 8 2. Omg) 及び 1—ァセチ ルビペラジン （5 7. 7 mg) から、 9— (4ーァセチルピペラジン一 1 一ィル） 一 5— [ 3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — 7— (2—メトキシフエニル） 一 6—ォキソ— 2 , 3 , 4， 5—テトラヒドロ 一 6H—ピリ ド [2, 3— b] [1， 5] ォキサゾシンが得られた （48
2mg、 50 %) 。
MS (E I ) z : 6 3 6 (M + )
HRMS (E I ) ： C31H3。F6N4〇4として
計算値： 6 36. 2 1 7 1
実測値： 6 36. 2 140
<実施例 5>
Figure imgf000042_0001
実施例 1と同様の方法により、 4 [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — 8—クロロー 6— ( 2一メチルフエニル) 5一ォキソ - 2 , 3, 4， 5—テ卜ラヒドロピリ ド [3， 2 - f ] [： 4] ォキサ ゼピン （参考例 1 9の化合物； 5 1. 5mg) 及び 1一ァセチルビペラジ ン （3 8. 5mg) .から、 8— (4—ァセチルピペラジン— 1—ィル） 一 4 - [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 6— （2—メチ ルフエニル） ー 5—ォキソ一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロピリ ド [3， 2 - f ] [1 , 4] ォキサゼピンが得られた （6. Omg、 1 0 %) 。 MS (E I ) m z : 6 0 6 (M + )
HRMS (E I ) ： C 3 0 H 2 8 ί Ν40 として
計算値： 6 06. 2 0 6 6
実測値： 6 06. 202 2 <実施例 6>
Figure imgf000043_0001
5 - [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 9一クロ口— 7 - (2—メチルフエニル） 一 6—ォキソ一 2， 3， 4， 5—テトラヒド ロー 6H—ピリ ド [2 , 3— b] [ 1， 5] ォキサゾシン （参考例 1 7の 化合物； l O Omg) 及び 1— ( t—ブトキシカルポニル） ホモピぺラジ ン （9 5. Omg) の混合物を 1 5 0 で 5時間撹拌した。 残渣を氷冷し て、 3mo 1 /L塩化水素—酢酸ェチル （ lmL) を加えて、 室温で 1時 間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残留物をテトラヒドロフラン （ l m L) に溶解し、 トリェチルァミン （0. 2mL) 及び無水酢酸 （0. lm L) を氷冷下で加えて 1時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルを加えて水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウム上乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： メタノール = 1 0 ： 1 ) にて精製すると、 9一 （4ーァセチルホモピぺラジン— 1一ィル） ― 5— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — 7— (2—メチ ルフエニル） 一 6—ォキソ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 6H—ピリ ド [2， 3 - b] [ 1， 5] ォキサゾシンが得られた （42. 7mg、 3 6 %) 。
MS (E I ) z : 6 34 (M + )
HRMS (E I ) ： C32H32F 6N403として
計算値： 6 34. 2 3 7 9
実測値： 6 34. 2 3 8 1 T/JP03/03487
42
<実施例 7>
Figure imgf000044_0001
実施例 6と同様の方法により、 5— [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — 9一クロ口— 7— （4一フルオロフェニル） 一 6—ォキ ソ一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 6 H—ピリ ド [2， 3— b] [ 1， 5 ] ォキサゾシン （参考例 1 6の化合物； 80. Omg) 、 1一 （ tーブ トキシカルポニル） ホモピぺラジン （7 5. 1 mg) 及び無水酢酸 （70 L) から、 9一 (4ーァセチルホモピぺラジン一 1一ィル) 一 5— [ 3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] 一 7— (4—フルオロフェニ ル） 一 6—ォキソ一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 6 H—ピリ ド [2， 3 - b] [ 1， 5] ォキサゾシンが得られた （33. 4mg、 3 5 %) 。 MS (E I ) m z : 6 38 (M + )
HRMS (E I ) ： C31H29F7N4〇3として
計算値： 6 3 8. 2 1 28
実測値： 6 38. 2 144
<実施例 8>
Figure imgf000045_0001
実施例 1と同様の方法により、 5— [3 , 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] _ 9一クロ口一 6—ォキソ一 7—フエ二ルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 6 H—ピリ ド [ 2， 3— b] [ 1， 5] ォキサゾシン (参考例 1 5の化合物； 5 2. Omg) 、 1— ( t—ブトキシカルポ二ル） ホモピぺラジン ( 5 0. 6 mg) 及び無水酢酸 （5 0 L) から、 9一 （4 ーァセチルホモピぺラジン一 1—ィル） 一 5— [ 3， 5—ビス （トリフル ォロメチル） ベンジル] 一 6—ォキソ一 7—フエ二ルー 2 , 3 , 4, 5— テトラヒドロー 6 H—ピリ ド [2, 3 - b] [ 1， 5] ォキサゾシンが得 られた （3 1. 7 mg, 5 1 %) 。
MS (E I ) z : 6 2 0 (M + )
HRMS (E I ) ： C 3 。 F 6N403として
計算値： 6 2 0. 2 2 2 2
実測値： 6 2 0. 2 1 9 7
<実施例 9>
Figure imgf000045_0002
実施例 1と同様の方法により、 4— [3 , 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] 一 8—クロロー 6— (2—メチルフエニル） 一 5—ォキソ 一 2, 3 , 4, 5—テトラヒドロピリ ド [3 , 2 - f ] [ 1 , ] ォキサ ゼピン （参考例 1 7の化合物； 5 1. 5mg) 、 1一 （ t—ブトキシカル ポニル） ホモピぺラジン （5 0. 1 mg) 及びァセチルクロリド （0. 1 mL) から、 8— (4—ァセチルホモピぺラジン— 1一ィル） 一 4一 [ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンジル] — 6— （2—メチルフエニル） — 5—ォキソ一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロピリ ド [ 3 , 2 - f ] [ 1 , 4] ォキサゼピンが得られた （6. 7mg、 1 1 %) 。
MS (E I ) m z : 6 2 0 (M + )
HRMS (E I ) ： C31H3。F6N403として
計算値： 6 20. 2 2 2 2
実測値： 6 2 0. 2 2 3 0
<実施例 1 0>
Figure imgf000046_0001
実施例 6と同様の方法により、 5 - [ 3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] — 9一クロロー 7— (2—メチルフエニル） 一 6—ォキソ
— 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 6 H—ピリ ド [2， 3— b] [ 1， 5] ォキサゾシン （参考例 1 7の化合物； 6 5. Omg) 、 l _ ( tーブトキ シカルボニル） ピぺラジン （ 5 7. 5mg) 及びメチルスルホニルクロリ ド （5 0 L) から、 5 — [ 3， 5 —ビス （トリフルォロメチル） ベンジ ル] — 7— (2—メチルフエニル） — 9— [4一 (メチルスルホニル) ピ 3487
45 ペラジン一 1一ィル] 一 6—ォキソ一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ- 6 H—ピリ ド [2， 3— b] [1, 5] ォキサゾシンが得られた （46. 7 mg、 58%) 。
MS (E I) m z : 656 (M + )
HRMS (E I) ： C3。H3。F6N4〇4Sとして ■
計算値： 656. 1892
実測値： 656. 1876
<実施例 >
Figure imgf000047_0001
実施例 6と同様の方法により、 5— [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンジル] 一 9一クロロー 7— (4—フルオロフェニル） ー6—ォキ ソ一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 6H—ピリ ド [2， 3— b] [1， 5 ] ォキサゾシン （参考例 16の化合物； 80. Omg) 、 1一 （tーブ トキシカルポニル） ピぺラジン （70. Omg) 及びメチルスルホニルク ロリ ド （60 L) から、 5— [ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベ ンジル] — 7— (4—フルオロフェニル） — 9一 [4一 （メチルスルホニ ル） ピぺラジン一 1一ィル] —6—ォキソ一 2， 3, 4， 5—テトラヒド 口— 6H—ピリ ド [2， 3 - b] [1， 5] ォキサゾシンが得られた （2 3. 5 mg、 24%) 。
MS (E I) mZz : 660 (M + ) HRMS (E I ) ： C29H27 F7N4〇4 Sとして
計算値： 6 6 0. 1 6 4 1
実測値： 6 6 0. 1 6 3 3
次に本発明化合物について、 有用性を裏付ける成績を試験例によって示 す。
<試験例>
( 1) NK 1受容体拮抗試験
S . D i o nらの方法 （ 「ライフサイエンシーズ（Life Sciences)」 4 1 巻、 2 2 6 9頁 （ 1 9 8 7年） ） を一部改変して用いた。
モルモットを打撲後、 頸動脈より脱血し回腸を摘出した。 摘出した回腸 は、 マグヌス管内に 1 gの負荷をかけて懸垂した。 標本の反応は等張性に 記録した。 栄養液は、 Ty r o d e液を用い、 029 5 %、 C025 %の混 合ガスを通気、 液温は 3 2 とした。 実験は、 モルモット回腸をマグヌス 管内に懸垂後、 2 0分間平衡化した後開始した。 被検化合物非存在下のサ ブスタンス Pの濃度反応曲線をコントロ一ルとした。 被検化合物の NK 1 受容体拮抗作用は、 少なくとも 3濃度の被検化合物を 1 0分間前処置し、 その後累積的に適用したサブスタンス Pの濃度反応曲線より求めた。 K b 値は、 S c h i I dの方法 （ 「プリティッシュ · ジャーナル ·ォブ · ファ —マコロジー（Brit. J. Pharmacol. )」 1 4巻、 48頁 （1 9 5 9年） ） に より求め、 その結果を表 1に記した。
Ty r o d e液の組成は以下の通りとした。 N a C l ； 1 3 6. 9 , K C 1 ； 2. 7， C a C l 2 - 2 H20 ; 2. 5 , Mg C l 2 - 6H20 ; 1. 0， N aH2P04 · 2H20 ; 0. 4, N aHC03 ; 1 1. 9， g l u e o s e ; 1 1. 1 (mm o 1 /L) 表 1
Figure imgf000049_0001
*特開平 9— 26 3 58 5号公報の実施例 1 8に記載の化合物 表 1より、 本発明化合物 （ 1) 又はその塩が、 優れた NK 1受容体拮抗 作用を示すことが分かる。
(2) モルモットシストメトリ一試験
J S. P e t e r s o nらの方法 （ 「ジャーナル 'ォブ ' ファーマコ口 ジカル 'メソッズ（J. Pharmacol. Methods)」 2 1巻、 2 3 1頁 （1 989 年） ） を一部改変して用いた。
モルモットをハロタン麻酔下、 第 1 0胸髄を切断した。 その後、 両側輸 尿管を結紮し腎臓側を切断した。 膀胱丁部にポリエチレンカテーテルを挿 入し、 生理食塩液注入路及び膀胱内圧測定路とした。 モルモットをポール マンケージに拘束し 2時間以上放置した。 その後、 膀胱カテーテルより室 温の生理食塩液を 6mL/h rの流速で膀胱内に注入しシストメトリーを 施行した。 有効膀胱容量が安定した後、 被検化合物を頸静脈より静脈内投 与した。 有効膀胱容量は排尿から排尿までの間に注入した生理食塩液の容 量とし、 被検化合物の効果は被検化合物投与前 30分の膀胱容量平均値と 投与後 30分毎の膀胱容量平均値より増加率を求め、 その結果を表 2に記 した。 表 2
Figure imgf000050_0001
* 特開平 9— 2 63 58 5の実施例 1 8に記載の化合物 表 2より、 本発明化合物 （ 1) 又はその塩が、 効力および最大効果にお いて TAK— 6 3 7よりも優れた有効膀胱容量増加作用を示すことが分か る。 産業上の利用分野
本発明は新規な縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩に、 優れた夕キキ ニン受容体拮抗作用を有することを見出したものである。
中でも特に本発明化合物は NK 1受容体拮抗作用を有するものであるこ とが明らかとなった。 更に、 本発明化合物は、 上記の試験例によって従来 化合物より優れた有用性があることが確認された。
すなわち脊髄切断モルモットを用いたシストメトリーによる有効膀胱容 量増加作用の測定によって、 夕キキニン介在性疾患の一つである排尿障害 に対する効果を確認したところ、公知の化合物 TAK— 6 3 7と比較して、 本発明化合物はより優れた薬理的効果を示ものであることが確認された。 すなわち、 本発明化合物はより少ない投与量で、 従来の化合物 TAK— 6 37と同程度の薬理効果を示し、 また同一投与量で比較すると従来の化合 物 TAK— 6 3 7より優れた薬理効果を示し、 且つ最大効果において T A K- 6 3 7より優れている。 さらにまた、 本発明化合物及びその塩は、 毒性も低く安全である。 従つ て、 本発明化合物及びその塩は、 タキキニン受容体拮抗剤及び排尿障害治 療剤等として高い有用性を有するものである。

Claims

請求の範囲 下記一般式 （1)
Figure imgf000052_0001
(式中、 A環及び B環は、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい C^ Ce のアルキル基、置換されていてもよい C i Ceのアルコキシ基の中からそ れぞれ独立して選ばれた 1 ~ 3個の置換基 （隣接する 2個の置換基が互い に結合して環を形成していてもよい） を有していてもよいベンゼン環を示 し；
Rは C 〜じ 6のアルキルスルホニル基、 C i〜C 6のアルキルカルポニル基、 Ci Ceのアルコキシカルボ二ル基、 又はホルミル基を示し；
mは 1又は 2を示し； nは 2又は 3を示し ； qは 1又は 2を示す。 ） で表 される縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
2. 下記一般式 （l a)
Figure imgf000052_0002
(式中、 A環は、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい C Ceのアルキ ル基、置換されていてもよい C i Ceのアルコキシ基の中からそれぞれ独 立して選ばれた 1〜 3個の置換基 （隣接する 2個の置換基が互いに結合し て環を形成していてもよい） を有していてもよいベンゼン環を示し； Rは C i Ceのアルキルスルホニル基、 Cェ〜じ 6のアルキルカルポニル基， 。ェ〜じ^のアルコキシカルボニル基、 又はホルミル基を示し；
nは 2又は 3を示し； Qは 1又は 2を示す。 ） で表される請求項 1記載の 縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
3. 前記一般式 （l a) において、 nが 3である請求項 2記載の縮合二 環式ピリジン誘導体又はその塩。
4. 前記一般式 （ l a) において、 Rがァセチル基であり、 nが 3であ る請求項 2記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
5. 前記一般式 （ l a) において、 Rがァセチル基であり、 nが 3であ り、 qが 1である請求項 2記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
6. 請求項 1ないし 5のいずれか 1項に記載の縮合二環式ピリジン誘導 体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするタキキニン受容 体拮抗剤。
7. 請求項 1ないし 5のいずれか 1項に記載の縮合二環式ピリジン誘導 体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする NK 1受容体拮 抗剤。
8 . 請求項 1ないし 5のいずれか 1項に記載の縮合二環式ピリジン誘導 体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする頻尿、 尿失禁等 の膀胱機能疾患を含む排尿障害の予防又は治療剤。
9 . 請求項 1ないし 5のいずれか 1項に記載の縮合二環式ピリジン誘導 体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする潰瘍性大腸炎、 クローン病を含む消化器疾患の予防又は治療剤。
1 0 . 請求項 1ないし 5のいずれか 1項に記載の縮合二環式ピリジン誘 導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする X線照射、 化 学療法剤、 妊娠、 偏頭痛、' 術後病、 胃腸運動低下又は薬物投与の副作用等 によって誘発される嘔吐の予防又は治療剤。
1 1 . 請求項 1ないし 5のいずれか 1項に記載の縮合二環式ピリジン誘 導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする喘息、 晐、 疼 痛、 偏頭痛、 歯痛、 リューマチ関節炎等の治療剤。
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