KR20040099367A

KR20040099367A - 타키키닌 수용체 길항제로서의 축합 바이사이클릭 피리딘 유도체

Info

Publication number: KR20040099367A
Application number: KR10-2004-7015289A
Authority: KR
Inventors: 세토시게키; 타니오카아사오; 이케다마코토; 이자와시게루
Original assignee: 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
Priority date: 2002-03-26
Filing date: 2003-03-24
Publication date: 2004-11-26
Also published as: US7026309B2; AU2003221204A1; EP1489083B1; CN1656102A; DE60314238T2; WO2003080626A1; CN1310922C; EP1489083A1; JPWO2003080626A1; US20050101591A1; CA2479279A1; EP1489083A4; DE60314238D1; AU2003221204B2

Abstract

타키키닌 수용체 길항 작용, 특히 NK1 수용체 길항 작용을 가지는 하기 일반식(1)에서 나타내는 신규의 축합 바이사이클릭 피리미딘 유도체 또는 그 염을 제공한다.

(식 중, A 고리 및 B 고리는 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 C₁~C₆의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C₁~C₆의 알콕시기 중에서 각각 독립해서 선택된 1~3개의 치환기(인접하는 2개의 치환기가 서로 결합해 고리를 형성해도 좋음)를 가지고 있어도 좋은 벤젠 고리를 나타내며;

R은 C₁~C₆의 알킬설포닐기, C₁~C₆의 알킬카르보닐기, C₁~C₆의 알콕시카르보닐기 또는 포르밀기를 나타내며;

m은 1 또는 2를 나타내며; n은 2 또는 3을 나타내며; q은 1 또는 2를 나타냄)에서 나타내고 있는 축합 바이사이클릭 피리미딘 유도체 또는 그 염.

Description

타키키닌 수용체 길항제로서의 축합 바이사이클릭 피리미딘 유도체{FUSED BICYCLIC PYRIMIDINE DERIVATIVES AS TACHYKININ RECEPTOR ANTAGONIST}

타키키닌(서브스텐스 P, 뉴로키닌 A, 뉴로키닌 B)은 신경 헵티드의 총칭이며, 생체 내에 존재하는 각각의 수용체(뉴로키닌 1(NK1), 뉴로키닌 2(NK2), 뉴로키닌 3(NK3))에 결합함으로써 다양한 생리 활성을 발현하는 것이 알려지고 있다. 그 중에서 서브스텐스 P는 중추 및 말초의 일차 지각 뉴론의 전달 물질로서 작용하는 외에 이뇨 항진 작용, 신경세포 흥분 작용, 혈관 투과성 항진 작용, 혈관 확장 작용, 평활근 수축 작용, 면역 작용 등의 생리 활성을 가지며, 각종의 병태(빈뇨, 요실금, 구토, 염증, 알러지, 기도 질환, 통증, 중추신경계 질환 등)에 깊이 관여하고 있다고 생각되어지고 있다. 따라서 상기와 같은 각종의 병태 예방 및 치료약으로서 뛰어난 타키키닌 수용체 길항 작용, 특히 NK1 수용체 길항 작용을 가지면서 뛰어난 안정성, 약효의 지속성 등을 가지는 화합물 개발이 요망되고 있다.

현재, NK1 수용체 길항 작용을 가지는 화합물로서 다음의 화합물 등이 개시되고 있다.

(1)EP-A-429366호 명세서에는 식:

에서 나타내는 화합물을 개시하고 있다.

(2)WO91/09844호 팜플렛에는 식:

에서 나타내는 화합물 등을 개시하고 있다.

(3)EP-A-532456호 명세서에는 식:

에서 나타내는 화합물 등을 개시하고 있다.

(4)EP-A-522808호 명세서에는 식:

에서 나타내는 화합물 등을 개시하고 있다.

(5)WO93/01169 팜플렛에는 식:

에서 나타내는 화합물 등을 개시하고 있다.

(6)일본국 공개특허 평8-67678호 공보에는 식:

(식중, A 고리 및 B 고리는 동소 또는 복소 고리이며, 적어도 한쪽이 복소 고리; C 고리는 벤젠 고리; R은 H 또는 탄화수소 잔기; X 및 Y의 한 쪽이 -NR¹-(R¹은 H 또는 탄화수소 잔기) 또는 -O-, 다른 쪽이 -CO- 또는 -CS-, 혹은 한 쪽이-N=, 다른 쪽이 =CR²-(R²은 H, 할로겐, 탄화수소 잔기, 아민기 또는 히드록실기); n은 1 또는 2를 나타냄)으로 나타내는 화합물 또는 그 염을 개시하고 있다.

(7)일본국 공개특허 평9-104674호 공보에는 식:

(식 중, Y는 알킬화 또는 아실화되어도 좋은 질소 원자 또는 산소 원자를 R¹은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알카노일기, 질소 원자를 포함하는 알킬기, 카르바모일기(carbamoyl), 저급 알킬티오기, 저급 알킬설피닐(alkylsulfinyl)기, 저급 알킬설포닐(alkylsulfonyl)기, (4-페닐피페라딘-1-일)메틸기를, R²은 수소 원자, 저급 알킬기, 수산기를 포함하는 저급 알킬기, 저급 알카노일(alkanoyl)기, 저급 알콕시기를 나타낸다. 또 A 고리 및 B 고리는 치환기를 가지고 있어도 좋은 벤젠 고리를 나타냄)에서 나타내는 화합물을 개시하고 있다.

(8) 일본국 공개특허 평9-263587호 공보에는 식:

(식 중, M 고리는 부분 구조-X=Y＜으로서 -N=C＜, -CO-N＜ 또는 -CS-N＜을 가지는 복소 고리; R^a및 R^b은 함께 결합해 A 고리를 형성하거나 혹은 동일 또는 다르게 수소 원자 또는 M 고리에 있어서의 치환기; A 고리 및 B 고리는 각각 치환기를 가져도 좋은 동소 또는 복소 고리이며, 그 중 적어도 한 쪽이 치환기를 가져도 좋은 복소 고리; C 고리는 치환기를 가져도 좋은 동소 또는 복소 고리; Z 고리는 치환되어도 좋은 고리; 및 n은 1 내지 6의 정수를 나타냄)에서 나타내는 화합물을 개시하고 있다.

(9) 일본국 공개특허 평11-246559호 공보에는 식:

(식 중, X는 질소 원자 또는 CH기; R¹은 수소 원자, 저급 알킬기, 아릴기 또는 알킬기; R²은 수소원자 또는 저급 알킬기; A 고리 또는 B 고리는 동일 또는 상이하게 치환기를 가져도 좋은 벤젠 고리; n은 1 또는 2를 나타냄)에서 나타내는 화합물을 개시하고 있다.

(10) 일본국 공개특허 2000-139834호 공보에는 식:

(식 중, R¹및 R²은 동일 또는 상이하게 수소 원자 또는 C₁~C₆의 알킬기를 나타내며, R³은 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 C₁~C₆의 알킬카르보닐기, 치한되어 있어도 좋은 C₁~C₆의 알킬설포닐기, 치환되어 있어도 좋은 C₁~C₆의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기 및 알콕시카르보닐기를 나타내며, A 고리는 각각 독립해 선택된 1~3개의 치환기(인접한 2개의 치환기가 서로 결합해 고리를 형성해도 좋음)을 가지고 있어도 좋은 동소 또는 복소 고리를 나타내며, B 고리는 1~5개의 치환기(인접하는 2개의 치환기가 서로 결합해 고리를 형성하고 있어도 좋음)을 가지고 있어도 좋은 벤젠 고리를 가지며, C 고리는 1~3개의 치환기(인접하는 2개의 치환기가 서로 결합해 고리를 형성해도 좋음)을 가지고 있어도 좋은 벤젠 고리를 나타냄)에서 나타내는 화합물을 개시하고 있다.

(11) 일본국 공개특허 2000-247957호 공보에는 식:

(식 중, R은 수소 원자 등; R¹은 수소 원자 등; R²및 R^2'는 수소 원자 등; R³은 수소 원자 등; R⁴는 수소 원자 등; R⁵는 수소 원자 등; R⁶은 수소 원자 등; X는 -C(O)N(R⁵)- 등; n은 0~4의 정수; m은 1 또는 2를 나타냄)에서 나타내는 화합물을 개시하고 있다.

(12) WO00/50401호 팜플렛에는 식:

(식 중, R은 수소 원자 등; R¹은 수소 원자 등; R²는 수소 원자 등; R³은 수소 원자 등; R⁴는 수소 원자 등; R⁵는 수소 원자 등; R⁶은 수소 원자 등; X는 -C(O)N(R⁵)- 등; n은 0~4의 정수; m은 1 또는 2를 나타냄)에서 나타내는 화합물을개시하고 있다.

(13)WOO00/73279호 팜플렛에는 식:

(식 중, R¹은 수소 원자 등; R²는 수소 원자 등; R³은 수소 원자 등; R⁴및 R^4'는 수소 원자 등; R⁵는 저급 알킬기 등; n은 0~2의 정수; X는 -C(O)N(R^4'')- 등을 나타냄)에서 나타내는 화합물을 개시하고 있다.

(14)WO00/73278호 팜플렛에는 식:

(식 중, R¹은 수소 원자 등; R²은 수소 원자 등; R³은 수소 원자 등; R⁴및R^4'는 수소 원자 등; R⁵는 저급 알킬기 R⁶은 수소 원자 등; n은 0~2의 정수; X는 -C(O)N(R^4'')- 등을 나타냄)에서 나타내는 화합물을 개시하고 있다.

타키키닌(tachykinin) 수용체 길항 작용을 가지는 신규의 축합 바이사이클릭 피리미딘 유도체 또는 그 약리학상 허용되는 염 및 그 의약 용도에 관한 것이다.

현재, 상기한 각종의 병리적 상태에 대한 예방 또는 치료약으로서 타키키닌 수용체에 대해 뛰어난 길항 작용(특히 NK1 수용체 길항 작용)을 가지며, 또한 안전성, 지속성, 체내 동태, 약리 작용 등의 점에서도 충분히 만족할 수 있는 의약품이 될 만한 화합물이 발견되지 않고 있다.

본 발명의 목적은 타키키닌 수용체에 대해서 뛰어난 길항 작용, 특히 NK1 수용체 길항 작용을 가지는 새로운 화합물을 발견하고, 타키키닌 수용체를 관여하는 각종의 병리적 상태(빈뇨, 요실금, 구토, 알러지, 기도 질환, 통증, 중추신경계 질한 등)에 대한 예방 또는 치료제를 제공하는 것에 있다.

본 발명자는 하기 일반식(1)

(식중, A 고리 및 B 고리는 1~3개의 치환기(인접하는 2개의 치환기가 서로 결합해 고리를 형성하여도 좋음)를 가지고 있어도 좋은 벤젠 고리를 나타내며, R은 수소원자, C₁~C₆의 알칼기, C₁~C₆의 알킬카르보닐기, C₁~C₆의 알킬설포닐기를 나타내며, m은 1 또는 2를 나타내며, n은 2 또는 3을 나타냄)에서 나타내는 축합 바이사이클릭 피리미딘 유도체 또는 그 염이 타키키닌 수용체에 대해서 뛰어난 길항 작용을(특히 NK1 수용체 길항 작용)을 가지며, 또한 타키키닌 개재성 질한의 하나인 배뇨 장애에 대해 동물 실험에서 뛰어난 효과를 나타내는 것을 발견하고, 이들에 기초하여 본 발명을 완성하였다.

즉 본 발명은 (1)하기 일반식(1)

(식 중, A 고리 및 B 고리는 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C₁~C₆의 알킬기, 혹은 C₁~C₆의 알콕시기 중에서 각각 독립해서 선택된 1~3개의 치환기(인접하는 2개의 치환기가 서로 결합해 고리를 형성해도 좋음)를 가지고 있어도 좋은 벤젠 고리를 나타내며;

R은 수소 원자, C₁~C₆의 알킬설포닐기, C₁~C₆의 알킬카르보닐기, C₁~C₆의 알콕시카르보닐기, 또는 포르밀기를 나타내며;

m은 1 또는 2를 나타내며; n은 2 또는 3을 나타냄)에서 나타내는 축합 바이사이클릭 피리미딘 유도체 또는 그 염,

(Ⅱ) 하기 일반식(1a)

(식 중, A 고리는 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 C₁~C₆의 알킬기, 혹은 C₁~C₆의 알콕시기 중에서 각각 독립해서 선택된 1~3개의 치환기(인접하는 2개의 치환기가 서로 결합해 고리를 형성하여도 좋음)을 가지고 있어도 좋은 벤젠 고리를 나타내며;

R은 C₁~C₆의 알킬설포닐기, C₁~C₆의 알킬카르보닐기, C₁~C₆의 알콕시카르보닐기, 또는 포르밀기를 나타내며;

n은 2 또는 3을 나타내며; q은 1 또는 1를 나타냄)에서 나타내는 상기 (Ⅰ)기재의 축합 바이사이클릭 피리미딘 유도체 또는 그 염,

(Ⅲ)상기 일반식(1a)에 있어서 n이 3인 상기 (Ⅱ)기재의 축합 바이사이클릭 피리미딘 유도체 또는 그 염,

(Ⅳ)상기 일반식(1a)에 있어서 R이 아세틸기이며, n이 3인 상기 (Ⅱ)기재의 축합 바이사이클릭 피리미딘 유도체 또는 그 염,

(Ⅴ)상기 일반식(1a)에 있어서 R이 아세틸기이며, n이 3이며, q가 1인 상기 (Ⅱ)기재의 축합 바이사이클릭 피리미딘 유도체 또는 그 염,

(Ⅵ)상기 (Ⅰ)~(Ⅴ)의 어느 하나의 기재의 축합 바이사이클릭 피리미딘 유도체 또는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 타키키닌 수용체 기항제,

(Ⅶ) 상기 (Ⅰ)~(Ⅴ)의 어느 하나의 기재의 축합 바이사이클릭 피리미딘 유도체 또는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 NK1수용체 길항제,

(Ⅷ) (Ⅰ)~(Ⅴ)의 어느 하나의 기재의 축합 바이사이클릭 피리미딘 유도체 또는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 빈뇨, 요실금 등의 방광기능 질환을 포함하는 비뇨장애의 예방 또는 치료제,

(Ⅸ) (Ⅰ)~(Ⅴ)의 어느 하나의 기재의 축합 바이사이클릭 피리미딘 유도체 또는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 궤양성 대장염, 크론병을 포함하는 소화기 질환의 예방 또는 치료제,

(Ⅹ) (Ⅰ)~(Ⅴ)의 어느 하나의 기재의 축합 바이사이클릭 피리미딘 유도체 또는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 X선 조사, 화학요법제, 임신, 편두통, 수술후 통증, 위장운동 저하 또는 약물투여의 부작용 등에 의해서 유발되는 구토 예방 또는 치료제,

(ⅩⅠ) 상기 (Ⅰ)~(Ⅸ)의 어느 한 항에 기재의 축합 바이사이클릭 피리미딘 유도체 또는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 천식, 기침, 통증, 편두통, 치통, 류마티스 관절염 등의 치료제에 관한다.

이하에 본 발명을 상세하게 설명한다.

A 고리 및 B 고리에 대해서

상기 식(1) 중, A 고리 및 B 고리는 동일하게 또는 다르게 1~3개의 치환기(인접하는 2개의 치환기가 서로 결합해 고리를 형성해도 좋음)를 가지고 있어도 좋은 벤젠 고리를 나타낸다. A 고리 및 B 고리의 치환기는 고리 중 치환 가능한 어느 한 위치로 치환해도 좋고, 그 개수는 1~3개 정도라도 좋다. 또한 인접하는 2개의 치환기가 서로 결합해 고리를 형성해도 좋다. A 고리 및 B 고리의 치환기로서는 예을 들면 할로겐 원자로 치환되어도 좋은 C₁~C₆의 알킬기, C₁~C₆의 알콕시기를 들 수 있다.

여기에서 "할로겐 원자"에는 불소 원자, 염소 원자, 취소(bromine) 원자, 요오드 원자가 포함된다.

"치환되어 있어도 좋은 C₁~C₆의 알킬기"로서는 1~3개의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C₁~C₆의 알킬기를 들 수 있다. 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 플루오로메틸기, 클로로메틸기, 브로모메틸(bromomethyl)기, 요오드메틸기, 1-플루오로에틸기, 1-클로로에틸기, 2-클로로에틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기 등을 들 수 있다.

"치환되어도 좋은 C₁~C₆의 알콕시기"로서는 1~3개의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어도 좋은 C₁~C₆의 알콕시기를 들 수 있다. 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시(propoxy)기, 이소프로폭시(isopropoxy)기, 이소부톡시(isobutoxy)기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 플루오로메톡시기, 클로로메톡시기, 브로모메톡시(bromomethyl)기, 요오드메톡시기, 1-플루오로에톡시기, 1-클로로에톡시기, 2-클로로에톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기 등을 들 수 있다.

"인접하는 2개의 치환기가 결합해 서로 형성해도 좋은 고리"에는

등을 들 수 있다.

A 고리에 대해서

바람직한 A 고리로서는 예를 들면, 식

(식 중, R⁵, R⁶및 R⁷는 동일 또는 다르게 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기 등을 나타냄)을 들 수 있다.

나아가 바람직한 A 고리로서는 식

를 들 수 있다.

B 고리에 대해서

바람직한 B 고리로서는 예를 들면 식

을 들 수 있다.

R에 대해서

R은 수소 원자, C₁~C₆의 알킬설포닐기, C₁~C₆의 알킬카르보닐기, C₁~C₆의 알콕시카르보닐기, 또는 포르밀기를 나타낸다.

여기서 "C₁~C₆의 알킬설포닐기"로서는 예를 들면 메틸설포닐기, 에틸설포닐기, 프로필설포닐기 등을 들 수 있다.

"C₁~C₆의 알킬카르보닐기"로서는 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기 등을 들 수 있다.

"C₁~C₆의 알콕시카르보닐기"로서는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.

m에 대해서

m은 1 또는 2를 나타내며, 1인 것이 바람직하다.

n에 대해서

n은 2 또는 3을 나타내며, 3인 것이 바람직하다.

q에 대해서

q은 1 또는 2를 나타내며, 1인 것이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 화합물로는

9-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-(2-메틸페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신,

9-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신,

9-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6-옥소-7-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신,

9-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-(2-메톡시페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신,

8-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-(2-메틸페닐)-6-(2-메틸페닐)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀,

9-(4-아세틸호모피페라진-1-일)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-(2-메틸페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신,

9-(4-아세틸호모피페라진-1-일)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-(2-메틸페닐)-7-(4-플루오로메틸)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신,

9-(4-아세틸호모피페라진-1-일)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6-옥소-7-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신,

8-(4-아세틸호모피페라진-1-일)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6-(2-메틸페닐)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀,

5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-(2-메틸페닐)-9-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1, 5]옥사조신,

5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-(4-플루오로페닐)-9-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1, 5]옥사조신 등을 예시할 수 있다.

염에 대해서

본 발명 화합물이 염을 형성하는 경우, 염산, 취화 수소산, 황산, 질산 등의 무기산, 또는 초산, 말레인산, 푸마르산, 숙신산, 락트(젖산)산, 말산, 타르타르산, 시트로산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 팔미트산 등의 유기산과의 약학상 허용의 염을 예시할 수 있다.

본 발명 화합물 또는 그 염에는 라세미(racemic)체 외에 광학 활성체, 입체 이성체 또는 회전 이성체도 포함된다.

나아가 본 발명 화합물 또는 그 염은 수화물(水和物) 또는 용매화물(溶媒化物)로서 존재할 수 있다. 상기에 구체적으로 기재한 바람직한 화합물을 포함해 상기 일반식(1a)에서 나타내는 축합 바이사이클릭 피리미딘 유도체 또는 그 염이 형성하는 임의의 수화물 및 용매화물은 모두 본 발명의 범위에 포함된다. 용매화물을 형성할 수 있는 용매로서는 메타놀, 에타놀, 이소프로파놀, 아세톤, 초산에틸, 염화 메틸렌, 디이소프로필에테르 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물은 각종의 합성법에 따라 제조할 수 있다. 다음으로 본 발명 화합물 및 그 염의 대표적인 제조법에 대해서 설명한다.

(제1 공정)

본 공정은 화합물(a)(R⁸는 히드록실기, 할로겐 원자, 1-이미다졸일기, 4-니트로페녹시기, 숙신산 이미도일옥시기, C₁~C₆의 알콕시기, 벤질옥시기 등을 나타냄)과 화합물(b)(B 고리는 상기와 같음)을 축합시켜서 화합물(c)(B 고리는 상기와 같음)을 제조하는 공정이다. 본 공정의 축합 반응에 있어서 R⁸이 히드록실기의 경우에 사용되는 축합제로서는 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 3-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 디메틸이미다졸리늄 클로라이드(DMD) 등을 들 수 있으며, 이들은 고체형상 또는 적당한 용매에 녹힌 용액로서 첨가된다. 본 축합 반응에 의해서 염기를 사용하는 경우는 탄소수소나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알카리탄산염, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디아자비사이클로(diazabicyclo)[5.4,0]-7-우데센, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌 등의 3급 아민류를 예시할 수 있다. 본 축합 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 불활성의 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드(dimethylsulfoxide), 아세토니트릴(acetonitrile), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran), 디옥산, 에틸 에테르, 디메톡시에탄, 초산에틸, 디클로로메탄 등을 이용할 수 있다. 본 축합 반응는 -20도에서 80도에서 실시할 수 있다. 본 공정의 축합 반응에서 R⁸이 할로겐 원자, 1-이미다졸일(imidazolyl)기, 4-니트로페녹시기, 수식산 이미도일옥시(imidoyloxy)기 등에서 나타내는 카르본산의 할로겐화물, 카르본산의 이미다졸리드, 카르본산의 활성 에스테르의 경우에서는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 유기염기, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기의 존재에서 또는 비 존재 하에서 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸 에테르, 디메톡시에탄, 초산에틸, 톨루엔, 디클로로메탄 등의 용매 중, -20도~-80도에서 30분에서 48시간 처리함으로써 실시할 수 있다. 본 공정의 축합 반응에서 R⁸이 C₁~C₆의 알콕시기, 벤질옥시기 등의 에스테르 잔기의 경우, 트리메틸알루미늄 또는 테트라이소프로폭시티탄 등의 존재에서 또는 비존재 하에서 혹은 p-톨루엔설폰산 등, 또는 나트륨메톡시드, 칼륨-t-부톡시드, 수소화나트륨 등의 산 또는 염기 촉매의 존재 하 또는 비존재 하에서 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 크실렌(xylene), 메시틸렌(mesitylene), 피리딘, 퀴놀린, 디클로로메탄 등의 용매 중에서 15도~150도로 30분에서 48시간 처리함으로써 실시할 수 있다.

(제2 공정)

본 공정은 화합물(c)(B 고리는 상기와 같음)을 고리화해서 화합물(d)(B 고리는 상기와 같음)을 제조하는 공정이다. 본 공정은 나트륨-tert-부톡시드, 칼륨-tert-부톡시드 등의 유기염기 또는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 초산나트륨 등의 무기염기의 존재 하 또는 비존재 하에서 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 퀴실렌, 메시틸렌, 피리딘, 퀴놀린, 디클로로메탄 등의 용매 중에서 0~150도로 30분에서 48시간 처리함으로써 실시할 수 있다.

(제3 공정)

본 공정은 화합물(d)(B 고리는 상기와 같음)화합물과 화합물(e)(A 고리는 상기와 같음. Y은 할로겐 원자, OSO₂R⁹(R⁹은 할로겐 원자로 치환되어 있어도 좋은 C₁~C₆의 알킬기), B(R¹⁰)₂(R¹⁰은 수산기, C₁~C₆의 알킬기 또는 C₁~C₆의 알콕시기 또는 R¹⁰는 서로 결합해 고리를 형성하여도 좋음))을 팔라듐 또는 니켈 착체(nickel complex)) 등의 천이금속 촉매 하에서의 크로스 커플링(cross-coupling) 반응에 의해 화합물(f)(A 고리 및 B 고리는 상기와 같음)을 제조하는 공정이다. 본 반응은 반응에 관여하지 않는 불활성의 용매를 사용해 행하는 것이 바람직하며, 예를 들면, N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 톨루엔, 에탄놀, 또는 물 등을 예시할 수 있다. 이들 용매는 단독 혹은 임의의 비로 혼합해 사용할 수 있다. 본 반응에 사용할 수 있는 팔라듐 착체로서는 염화 팔라듐, 초산 팔라듐, 아세틸아세토나토 팔라듐 또는 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 등을 예시할 수 있다. 본 발명에 사용할 수 있는 니켈 착체로서는 비스(아세틸아세토나토) 니켈, 비스(1,5-시클로옥타디엔;cyclooctadiene) 니켈 또는 테트라키스(트리페닐포스핀) 니켈 등을 예시할 수 있다. 이들 팔라듐 또는 니켈 착체는 화합물(d)에 대해서 0.001~1당량, 호적하게는 0.01~0.1당량의 범위에서 사용할 수 있다. 본 반응에서 팔라듐 또는 니켈 착체에 대한 리간드(ligand)를 사용할 경우에는 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀(tolylphosphine), 트리-2-푸릴포스핀(furylphosphine), 1,2-비스(디페닐포스핀)에탄, 1,1'-1-비스(디페닐포스피노)페로센(ferrodcene) 또는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'비나프틸(binaphthyl) 등을 예시할 수 있다. 이들 리간드는 팔라듐 또는 니켈 착체에 대하여 0.2~5당량, 호적하게는 0.3~3당량의 범위에서 사용할 수 있다. 본 반응은 적당한 염기의 존재 하에 행함이 바람직하며, 예를 들면, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 루티딘(lutidine), 콜리딘(collidine) 등의 유기염기, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, 또는 제3 인산칼륨 등의 무기염기를 예시할 수 있다. 이들 염기는 화합물(d)에 대해서 1~20당량, 호적하게는 2~10당량의 범위에서 사용할 수 있다. 본 공정의 크로스 커플링 반응은 15~150도, 호적하게는 50~120도이며, 30분~24시간 처리함으로써 실시할 수 있다.

(제4 공정)

본 공정은 화합물(f)(A 고리 및 B 고리는 상기와 같음)의 피리딘 고리의 질소를 산화해서 화합물(g)(A 고리 및 B 고리는 상기와 같음)을 제조하는 공정이다. 본 공정은 (f)에 대해서 과산화물(예를 들면, m-클로로과안식향산, 과산화수소수, 과초산 등)을 1~10등량(等量), 호적하게는 1~2등량을 사용해, -20도~80도, 호저하게는 0~30도에서 30분~72시간 처리함으로써 실시할 수 있다. 사용하는 용매에는 예를 들면, 디클로로메탄, 톨루엔, 초산에틸, 디메톡시에탄, 에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등을 들 수 있다.

(제5 공정)

본 공정은 화합물(g)(A 고리 및 B 고리는 상기와 같음)의 N-옥시드를 거점으로 Z(Z은 할로겐 원자를 나타냄)을 도입해 화합물(h)을 제조하는 공정이다. 본 공정은 예를 들면 Z가 염소 원자의 경우, 염소화제(chlorinating agent)로서 예를 들면, 포스포러스 옥시클로라이드(phosphorus oxychloride), 피발로일클로라이드(pivaloyl chloride), 옥사릴클로라이드(oxalyl chloride) 등을 화합물(g)에 대해서 1~20등량, 호적하게는 2~10등량을 사용해 15도~120도, 호적하게는 80도~120도에서 30분~24시간 처리함으로써 실시할 수 있다. 본 반응에 염기를 사용하는 경우에는 예를 들면 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 루티딘, 콜리딘(collidine) 등을 예시할 수 있다. 용매를 사용할 경우에는 반응에 관여하지 않는 불활성의 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 퀴실렌, 톨루엔, 디옥산, 테트라히드로푸란 등을 사용할 수 있다.

(제6 공정)

본 공정은 화합물(h)(Z,A 고리 및 B 고리는 상기와 같음)과 화합물(i)(R 고리는 상기와 같음)을 반응시켜서 화합물(j)(R, A 고리 및 B 고리는 상기와 같음)을 제조하는 공정이다. 본 반응은 화합물(i)을 화합물(h)에 대해서 1~20당량 사용해 염기의 존재에서 혹은 비존재 하에서 80~200도, 호적하게는 100~150도에서 30분간~24시간 처리함으로써 실시할 수 있다. 염기를 사용하는 경우, 적당한 염기로서 예를 들면, 트리에틸아민과, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, N,N-디메틸아니린 등의 유기염기, 탄산 수소 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 칼슘, 탄산 세슘 또는 제3 인산 칼륨 등의 무기염기를 예시할 수 있다. 용매를 사용할 경우에는 반응에 관여하지 않는 불활성의 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 설포란, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디옥산, 퀴실렌, 톨루엔, 에탄놀 또는 물 등을 사용할 수 있다.

본 발명 화합물(1)은 일반적인 분리 수단(예를 들면 추출, 재결정, 증류, 크로마토그래피 등)에 의해서 단순 분리, 정제할 수 있다. 또한 얻어진 화합물이 염을 형성하는 것과 같은 경우에는 일반적인 방법 혹은 그것에 준하는 방법(예를 들면 중화 등)에 의해서 각종의 염을 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물(1) 혹은 그 염은 타키키닌 수용체 길항제, NK1 수용체 길항제, 빈뇨, 요실금 등의 방광기능 질환을 포함하는 배뇨장애 예방 또는 치료제, 궤양성 대장염, 크론병을 포함하는 소화기 질환 예방 또는 치료제, X선 조사, 화학요법제, 임신, 편두통, 수술후 통증, 위장운동 저하 또는 약물 투여의 부작용 등에 의해서 유발되는 구토 예방 또는 치료제, X선 조사, 화학요법제, 임신, 편두통, 수술후 통증, 위장운동 저하 또는 약물 투여의 부작용 등에 의해서 유발되는 구토의 예방 또는 치료제, 천식, 기침, 통증, 편두통, 치통, 류마티스 관절염 등의 치료제로서 유용하다.

본 발명의 화합물(1) 혹은 그 염은 단독으로 또는 1종 이상의 제제상 허용되는 보조제와 함께 의약 조성물로서 사용할 수 있으며, 약리학상 허용되는 운반체, 부형제(예를 들면, 전분, 유당, 인산칼슘, 탄산칼슘 등), 윤활제(예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 활석, 스테아르산 등), 결합제(예를 들면, 전분, 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 검 아라빅(gum arabic), 폴리비닐 피롤리돈, 알긴산 등), 붕괴제(예를 들면, 활석, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 등), 희석제(예를 들면, 생리 식염수, 포도당, 만니톨(mannitol), 락토오스 등의 수용액 등)등과 혼합하고, 통상의 방법에 따라 정제, 캡셀제, 과립제, 산제(散劑), 미립제, 앰플제 또는 주사제 등의 형태로 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 투여량은 본 발명 화합물(1) 또는 그 염의 종류, 투여 루트, 환자의 연령, 병상 등에 의해 다르나, 예를 들면, 사람을 포함하는 포유 동물에 대해서 본 발명에 화합물(1) 또는 그 염으로서 0.0001~300mg/kg/일(日)이다. 투여는 예를 들면 1일 1회 또는 몇차례로 분할해 투여한다.

실시예

이하 실시예, 참고예 및 시험예에 기초하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 또한 본 발명 화합물(1)의 제조에 사용하는 원료 화합물의 중에도 신규 화합물이 포함되고 있으므로, 원료 화합물의 제조예에 대해서도 참고예로서 설명한다. 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 기재의 화합물에 한정되는 것이 아니며, 본 발명의 범위를 이탈하지 않는 범위에서 변화시켜도 좋다.

<참고예 1>

리튬이소프로필아미드의 테트라히드로푸란 용액(이소프로필아민(14.6mL)을 테트라히드로푸란(200mL)에서 희석하고, -20도에서 n-부틸리튬(69.5ml, 1.5mol/L 헥산용액)을 첨가한 후, -20도에서 30분간 교반해서 조정하였음)에 2-클로로-3-요오드피리딘(23.8g)의 테트라히드로푸란(100mL) 용액을 -78도에서 첨가한 후, 5시간교반하였다. 반응액에 탄산가스를 10분간 버브링(bubbling)한 후, 물을 가해서 실온까지 승온하였다. 2mol/L 염산(200mL)을 첨가해 pH=1로 한 후, 테트라히드로푸란-초산에틸(1:1v/v)에서 추출해 무수황산나트륨에서 건조하였다. 용매를 제거해 얻어진 잔사에 초산에틸을 가해서 결정화시켜서 결정을 여과 추출하면, 2-클로로-4-요오드니코틴산을 얻었다(22.7g, 81%).

MS(EL)m/z:283(M⁺)

HRMS(EL):C₆H₃ClINO₂로서

계산값:282.8897

실측값:282.8896

<참고예 2>

염화티오닐(20mL)에 2-클로로-4-요오드니코틴산(참고예 1의 화합물; 8.40g) 및 N,N-디메틸포름아미드(3방울)를 첨가해 100도에서 3시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 제거해서 황색 잔사를 얻었다.

3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아미노]프로파놀(일본 공개특허 평9-263585호 공보에 기재의 방법에 의해 조정하였음; 10.7g) 및 트리에틸아민(20.6mL)을 테트라히드로푸란(150mL)에 용해하고, 상기 황색 잔사의 테트라히드로푸란(50mL) 용액을 빙냉하에서 첨가하고, 나아가 1시간 교반한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸에서 추출해, 추출액을 무수황산나트륨에서 건조하였다. 용매를 제거하고 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸:n-헥산=3:1)으로 정제하면, N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-클로로-N-(3-히드록시프로필)-4-요오드니코틴산아미드를 얻었다(15.4g, 92%).

MS(EL)m/z:566(M⁺)

HRMS(EL):C₁₈H₁₄ClF₆N₂O₂으로서

계산값:565.9693

실측값:565.9731

<참고예 3>

N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-클로로-N-(3-히드록시프로필)-4-요오드니코틴산아미드(참고예 2의 화합물; 6.86g)을 테르라히드로푸란(60mL)에 용해하고, 빙냉하에서 수소화 나트륨(581mg, 60% 오일 현탁)을 첨가해 30분 교반한 후, 실온까지 승온해서 1시간 교반하였다. 반응액에 빙냉하에서 물을 가한 후, 초산에틸에서 추출하였다. 추출액을 포화식염수에서 세정한 후, 무수황산나트륨에서 건조하였다. 용매를 제거해 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼마토그래피(초산에틸:n-헥산=2:1)에서 정제하면, 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-요오드-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신을 얻을 수 있었다(2.69g, 42%).

MS(EL)m/z:530(M⁺)

HRMS(EL):C₁₈H₁₃F₆N₂O₂으로서

계산값:529.9926

실측값:529.9907

<참고예 4>

염화 티오닐(2.0mL)에 2-클로로-4-(2-메틸페닐)니코틴산(참고예 9의 화합물; 670mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(2방울)를 첨가해 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 제거해 황색 잔사를 얻었다.

3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아미노)프로파놀(일본 공개특허 평9-263585호 공보에 기재의 방법에 의해 조정하였음; 81.8g) 및 트리에틸아민(1.9mL)을 테트라히드로푸란(8mg)에 용해해, 상기 황색 잔사의 테트라히드로푸란(2ml) 용액을 빙냉하에서 첨가하고 1시간 더 교반한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸에서 희석하고, 물, 포화탄산 수소나트륨 수용액, 20% 쿠엔산 수용액, 포화 식염수에서 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거해 얻어진 갈색 잔사를 테트라히드로푸란(8mL)에 용해하고, 빙냉하에서 칼륨-t-부톡시드(365mg)를 첨가해 1시간 교반한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸에서 희석한 후, 물 및 포화식염수에서 순차 세정해 무수황산나트륨에서 건조하였다. 용매를 제거해 얻어진 잔여물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸:n-헥산=2:1)에서 정제하면 4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6-(2-메틸페닐)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀을 얻었다(590g, 45%).

MS(EL)m/z:480(M⁺)

HRMS(EL):C₂₄H₁₈F₆N₂O₂로서

계산값:480.1272

실측값:480.1293

<참고예 5>

5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-요오드-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신(참고예 3의 화합물; 1.00g)에 페닐보론산(417mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(132mg), 톨루엔(10ml), 1,4-디옥산(5ml) 및 2 mol/L 탄산나트륨 수용액(10ml)을 첨가해 아르곤 기류하에서 7시간 가열 교반하였다. 반응액을 초산에틸에서 희석하고, 2mol/L 탄산나트륨 수용액에서 세정한 후,무수황산나트륨에서 건조하였다. 용매를 제거해 얻어진 잔사를 이소프로파놀에서 재결정하면, 5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6-옥소-7-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신 얻었다(729mg, 80%).

MS(EL)m/z:480(M⁺)

HRMS(EL):C₂₄H₁₈F₆N₂O₂로서

계산값:480.1272

실측값:480.1286

<참고예 6>

참고예 5와 동일한 방법으로 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-요오드-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신(참고예 3의 화합물; 300mg) 및 4-플루오로페닐보론산(143mg)으로부터 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신을 얻었다(284mg, 100%).

MS(EL)m/z:498(M⁺)

HRMS(EL):C₂₄H₁₇F₇N₂O₂로서

계산값:498.1178

실측값:498.1168

<참고예 7>

참고예 5와 동일한 방법으로 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-요오드-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신(참고예 3의 화합물; 300mg) 및 2-메틸페닐보론산(116mg)으로부터 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-(2-메틸페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신을 얻었다(278mg, 99%).

MS(EL)m/z:494(M⁺)

HRMS(EL):C₂₅H₂₀F₆N₂O₂로서

계산값:494.1429

실측값:494.1441

<참고예 8>

참고예 5와 동일한 방법으로 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-요오드-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신(참고예 3의 화합물;2.00g) 및 2-메톡시페닐보론산(690mg)으로부터 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-(2-메톡시페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신을 얻었다(1.65g, 86%).

MS(EL)m/z:510(M⁺)

HRMS(EL):C₂₅H₂₀F₆N₂O₃로서

계산값:510.1378

실측값:510.1397

<참고예 9>

참고예 5와 동일한 방법으로 2-클로로-4-요오드니코틴산(참고예 1의 화합물; 5.67g) 및 2-메틸페닐보론산(3.00mg)으로부터 2-클로로-4-(2-메틸페닐)니코틴산을 얻었다(4.44g, 90%).

MS(EL)m/z:247(M⁺)

HRMS(EL):C₁₃H₁₀C1NO₂로서

계산값:247.0400

실측값:247.0410

<참고예 10>

5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6-옥소-7-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신(참고예 5의 화합물; 729mg)을 염화메틸렌(10mL)에 용해한 후, 3-클로로과안식향산(524mg)을 첨가해 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸:메타놀=5:1)에서 정제하면, 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6-옥소-7-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신 10-옥시드를 얻었다(411mg, 54%).

MS(FAB⁺)m/z:497(M+H⁺)

HRMS(FAB⁺):C₂₄H₁₉F₆N₂O₃로서

계산값:497.1300

실측값:497.1291

<참고예 11>

참고예 10과 동일한 방법으로 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신(참고예 6의 화합물; 272mg)으로부터 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신 10-옥시드를 얻었다(119mg, 42%).

MS(FAB⁺)m/z:515(M+H⁺)

HRMS(FAB⁺):C₂₄H₁₈F₇N₂O₃로서

계산값:515.1206

실측값:515.1230

<참고예 12>

참고예 10과 동일한 방법으로 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-(2-메틸페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신(참고예 7의 화합물; 270mg)으로부터 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-(2-메틸페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신 10-옥시드를 얻었다(231mg, 83%).

MS(FAB⁺)m/z:511(M+H⁺)

HRMS(FAB⁺):C₂₅H₂₁F₆N₂O₃로서

계산값:511.1456

실측값:511.1469

<참고예 13>

참고예 10과 동일한 방법으로 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-(2-메톡시페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신(참고예 8의 화합물; 1.58g)으로부터 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-(2-메톡시페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신 10-옥시드를 얻었다(1.34g, 82%).

MS(FAB⁺)m/z:527(M+H⁺)

HRMS(FAB⁺):C₂₅H₂₁F₆N₂O₄로서

계산값:527.1406

실측값:527.1412

<참고예 14>

참고예 10과 동일한 방법으로 4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6-(2-메틸페닐)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀(참고예 4의 화합물; 530mg)으로부터 4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6-(2-메틸페닐)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 10-옥시드를 얻었다(333mg, 61%).

MS(FAB⁺)m/z:497(M+H⁺)

HRMS(FAB⁺):C₂₄H₁₉F₆N₂O₃로서

계산값:497.1300

실측값:497.1311

<참고예 15>

5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6-옥소-7-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신 10-옥시드(참고예 10의 화합물; 400mg)을 포스포러스 옥시클로라이드(1.5mL)에 첨가해 1시간 가열 환류하였다. 용매를 제거해 얻어진 잔사에 초산에틸을 가해서 결정화시키면, 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-9-클로로-6-옥소-7-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신을 얻었다(440mg, 99%).

MS(EL)m/z:514(M⁺)

HRMS(EL):C₂₄H₁₇C1F₆N₂O₂로서

계산값:514.0883

실측값:514.0865

<참고예 16>

참고예 15와 동일한 방법으로 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신 10-옥시드(참고예 11의 화합물; 114mg)으로부터 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-9-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6-옥소-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신을 얻었다(118mg, 100%).

MS(EL)m/z:532(M⁺)

HRMS(EL):C₂₄H₁₆C1F₇N₂O₂로서

계산값:532.0798

실측값:532.0801

<참고예 17>

참고예 15와 동일한 방법으로 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-(2-메틸페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신 10-옥시드(참고예 12의 화합물; 220mg)으로부터 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-9-클로로-7-(2-메틸페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신을 얻었다(228mg, 100%).

MS(EL)m/z:528(M⁺)

HRMS(EL):C₂₅H₁₉C1F₆N₂O₂로서

계산값:528.1039

실측값:528.1063

<참고예 18>

참고예 15와 동일한 방법으로 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-(2-메톡시페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신 10-옥시드(참고예 13의 화합물; 1.25g)으로부터 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-9-클로로-7-(2-메톡시페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신을 얻었다(1.29g, 100%).

MS(EL)m/z:544(M⁺)

HRMS(EL):C₂₅H₁₉C1F₆N₂O₃로서

계산값:544.0988

실측값:544.0980

<참고예 19>

참고예 15와 동일한 방법으로 4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6-(2-메틸페닐)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 10-옥시드(참고예 14의 화합물; 310mg)으로부터 4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8-클로로-6-(2-메틸페닐)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 10-옥시드를 얻었다(320mg, 100%).

MS(EL)m/z:514(M⁺)

HRMS(EL):C₂₄H₁₇C1F₆N₂O₂로서

계산값:514.0883

실측값:514.0840

<실시예 1>

5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-9-클로로-7-(2-메틸페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신(참고예 17의 화합물; 100mg) 및 1-아세틸피페라진(73.0mg)의 혼합물을 150도에서 5시간 교반하였다. 잔류물에 물을 첨가해 초산에틸에서 추출하고, 무수황산나트륨에서 건조하였다. 용매를 제거해 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸:메타놀=10:1)에서 정제하면, 9-(4-아세틸피레라진-1-일)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-(2-메틸페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신을 얻었다(44.6g, 38%).

MS(EL)m/z:620(M⁺)

HRMS(EL):C₃₁H₃₀F₆N₄O₃로서

계산값:620.2222

실측값:620.2224

<실시예 2>

실시예 1과 동일한 방법으로 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-9-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신(참고예 16의 화합물; 100mg) 및 1-아세틸피페라진(73.0mg)으로부터 9-(4-아세틸피레라진-1-일)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신을 얻었다(50.9mg, 43%).

MS(EL)m/z:624(M⁺)

HRMS(EL):C₃₀H₂₇F₇N₄O₃로서

계산값:624.1971

실측값:624.1954

<실시예 3>

실시예 1과 동일한 방법으로 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-9-클로로-6-옥소-7-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신(참고예 15의 화합물; 52.0mg) 및 1-아세틸피페라진(38.8mg)으로부터 9-(4-아세틸피레라진-1-일)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6-옥소-7-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신을 얻었다(32.8mg, 54%).

MS(EL)m/z:606(M⁺)

HRMS(EL):C₃₀H₂₈F₆N₄O₃로서

계산값:606.2066

실측값:606.2047

<실시예 4>

실시예 1과 동일한 방법으로 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-9-클로로-7-(2-메톡시페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신(참고예 18의 화합물; 82.0mg) 및 1-아세틸피페라진(57.7mg)으로부터 9-(4-아세틸피레라진-1-일)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-(2-메톡시페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신을 얻었다(48.2mg, 50%).

MS(EL)m/z:636(M⁺)

HRMS(EL):C₃₁H₃₀F₆N₄O₄로서

계산값:636.2171

실측값:636.2140

<실시예 5>

실시예 1과 동일한 방법으로 4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8-클로로-6-(2-메틸페닐)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀(참고예 19의 화합물; 51.5mg) 및 1-아세틸피페라진(38.5mg)으로부터 8-(4-아세틸피레라진-1-일)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6-(2-메틸페닐)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀을 얻었다(6.0mg, 10%).

MS(EL)m/z:606(M⁺)

HRMS(EL):C₃₀H₂₈F₆N₄O₃로서

계산값:606.2066

실측값:606.2022

<실시예 6>

5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-9-클로로-7-(2-메틸페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신(참고예 17의 화합물; 100mg) 및 1-(t-부톡시카르보닐)호모피페라진(homopiperazine; 95.0mg)의 혼합물을 150도에서 5시간 교반하였다. 잔사를 빙냉하여 3mol/L 염화수소-초산에틸(1mL)을 첨가해 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 제거해서 얻어진 잔류물을 테르라히드로푸란(1mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.2mL) 및 무수초산(0.1mL)을 빙냉하에서 첨가해 1시간 교반하였다. 반응액에 초산에틸을 첨가해 물로 세정한 후, 무수황산나트륨에서 건조하였다. 용매를 제거해서 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸:메타놀=10:1)에서 정제하면, 9-(4-아세틸호모피페라진-1-일)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-(2-메틸페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신을 얻었다(42.7mg, 36%).

MS(EL)m/z:634(M⁺)

HRMS(EL):C₃₂H₃₂F₆N₄O₃로서

계산값:634.2379

실측값:634.2381

<실시예 7>

실시예 6과 동일한 방법으로 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-9-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신 (참고예 16의 화합물; 80.0mg) 및 1-(t-부톡시카르보닐)호모피페라진(75.1mg) 및 무수초산(70μL)로부터 9-(4-아세틸호모피페라진-1-일)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신을 얻었다(33.4mg, 35%).

MS(EL)m/z:638(M⁺)

HRMS(EL):C₃₁H₂₉F₇N₄O₃로서

계산값:638.2128

실측값:638.2144

<실시예 8>

실시예 1과 동일한 방법으로 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-9-클로로-6-옥소-7-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신 (참고예 15의 화합물; 52.0mg), 1-(t-부톡시카르보닐)호모피페라진(50.6mg) 및 무수초산(50μL)로부터 9-(4-아세틸호모피페라진-1-일)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6-옥소-7-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신을 얻었다(31.7mg, 51%).

MS(EL)m/z:620(M⁺)

HRMS(EL):C₃₁H₃₀F₆N₄O₃로서

계산값:620.2222

실측값:620.2197

<실시예 9>

실시예 1과 동일한 방법으로 4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8-클로로-6-(2-메틸페닐)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀 (참고예 17의 화합물; 51.5mg) 및 1-(t-부톡시카르보닐)호모피페라진(50.1mg) 및 아세틸클로라이드(0.1mL)로부터 8-(4-아세틸호모피페라진-1-일)-4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-6-(2-메틸페닐)-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로피리도[3,2-f][1,4]옥사제핀을 얻었다(6.7mg, 11%).

MS(EL)m/z:620(M⁺)

HRMS(EL):C₃₁H₃₀F₆N₄O₃로서

계산값:620.2222

실측값:620.2230

<실시예 10>

실시예 6과 동일한 방법으로 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-9-클로로-7-(2-메틸페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신 (참고예 17의 화합물; 65.0mg) 및 1-(t-부톡시카르보닐)피페라진(57.5mg) 및 메틸설포닐클로라이드(50μL)로부터 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-(2-메틸페닐)-9-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신을 얻었다(46.7mg, 58%).

MS(EL)m/z:656(M⁺)

HRMS(EL):C₃₀H₃₀F₆N₄O₄S로서

계산값:656.1892

실측값:656.1876

<실시예 11>

실시예 6과 동일한 방법으로 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-9-클로로-7-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신 (참고예 16의 화합물; 80.0mg) 및 1-(t-부톡시카르보닐)피페라진(70.0mg) 및 메틸설포닐클로라이드(60μL)로부터 5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7-(4-플루오로페닐)-6-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-6H-피리도[2,3-b][1,5]옥사조신을 얻었다(23.5mg, 24%).

MS(EL)m/z:660(M⁺)

HRMS(EL):C₂₉H₂₇F₇N₄O₄S로서

계산값:660.1641

실측값:660.1633

다음으로 본 발명 화합물에 대해서 유용성을 뒷받침하는 성적을 시험예에 의해서 나타낸다.

<시험예>

(1)NK1 수용체 길항 시험

S. Dion의 방법("라이프 사이언스(Life Sciences)" 41권, 2269페이지 (1987년))을 일부 변경해 사용하였다.

기니픽(guinea pig)을 타박한 후, 목동맥으로부터 피를 뽑아 회장(ilea)을 적출하였다. 적출한 회장은 organ bath 내에 1g의 부하를 걸어 현수하였다. 표본의 반응은 등장성(isotonic)에 기록하였다. 영양액은 Tyrode액을 사용하고, O₂95%, CO₂5%의 혼합 가스를 통기, 액온(液溫)은 32도로 하였다. 실험은 기니픽 회장을 organ bath에 현수한 후, 20분간 평균화한 후 개시하였다. 테스트 화합물 비존재하에서 물질(substance) P의 농도 반응 곡선을 컨트롤하였다. 테스트 화합물의 NK1 수용체 길항 작용은 적어도 3농도의 테스트 화합물을 10분간 전처치(前處置)하고, 그 후 누적적으로 적용한 물질 P의 농도 반응 곡선으로부터 구하였다. Kb값은 Schild의 방법("브리티쉬 저널 오브 약리학(Brit.J.Pharmacol.)" 14권, 48페이지(1959년)에 의해 구했으며, 그 결과를 표 1에 기재하였다.

Tyrode액의 조성은 이하와 같도록 하였다. NaCl;136.9, KCI;2.7, CaCl₂·2H₂O;2.5, MgCl₂·6H₂O;1.0, NaH₂PO₄·2H₂O;0.4,NaHCO₃;11.9, glucose;11.1(mmol/L)

실시예 No.	Kb(nmol/L)
126TAK-637*	0.08880.08470.2940.269

*일본국 공개특허 평9-263585호 공보의 실시예 18에 기재의 화합물

표 1에 의해 본 발명 화합물(1) 또는 그 염이 뛰어난 NK1 수용체 길항 작용을 나타냄을 알았다.

(2)기니픽 방광내압측정법(cystometry) 실험

JS. Peterson의 방법("저널 오브 약리학적 방법(J. Pharmacol.Methods)" 21권, 231페이지(1989년)을 일부 변경해 사용하였다.

기니픽을 할로탄(halothane) 마취에서 제10 가슴척수(thoracic spinal cord)를 절단하였다. 그 후, 양측 윤뇨관을 결착(結紮)해 신장측을 절단하였다. 방광 정부(丁部)에 폴리에틸렌 카테터를 삽입해 생리 식염액 주입로 및 방광내압측정로로 하였다. 기니픽을 Ballman cage에 구속해 2시간 이상 방치하였다. 그 후, 방광 카테터보다 실온의 생리 식염액을 6mL/hr의 유속(流速)으로 방광 내에 주입해 방광내압측정법을 시행하였다. 유효 방광 용량이 안정한 후, 테스트 화합물을 목정맥으로부터 정맥 내 투여하였다. 유효 방광 용량은 배뇨에서 배뇨까지의 사이에 주입한 생리 식염액의 용량으로 하고, 테스트 화합물의 효과는 테스트 화합물 투여 전 30분의 방광 용량 평균값과 투여 후 30분마다의 방광 용량 평균값보다 증가율을 구해, 그 결과를 표 2에 기록하였다.

테스트 화합물	투여량(i.V.)mg/kg	방광 용량 증가율(%)
실시예 1 기재의 화합물	0.3	32.2
TAK-637*	0.313	12.023.820.5

표 2에 의해 본 발명 화합물(1) 또는 그 염이 효력 및 최대 효과에서 TKA-637보다도 뛰어난 유효 방광 용량 증가 작용을 나타냄을 알았다.

본 발명은 새로운 축합 비사클릭 피리미딘 유도체 또는 그 염에 뛰어난 타키키닌 수용체 길항 작용을 가짐을 발견한 것이다.

그 중에서도 특히 본 발명 화합물은 뛰어난 NK1 수용체 길항 작용을 가지고 있음이 자명해졌다. 나아가 본 발명 화합물은 상기 시험예에 의해서 종래 화합물보다 뛰어난 유용성이 있음이 확인되었다.

즉 척수 절단 기니픽을 이용한 방광내압측정법에 의한 유효 방광 용량 증가 작용의 측정에 의해서 타키키닌 개재성 질환의 하나인 배뇨장애에 대한 보다 뛰어난 약리적 효과를 확인한 결과, 공지의 화합물 TKA-637과 비교해서 본 발명 화합물은 보다 뛰어난 약리성 효과를 나타내는 것임이 확인되었다. 즉 본 발명 화합물은 보다 적은 투여량으로 종래의 화합물 TAK-637과 같은 정도의 약리 효과를 나타내며, 또한 동일 투여량으로 비교하면 종래의 화합물 TAK-637보다 뛰어난 약리 효과를 나타내면서 최대 효과에 있어서 TAK-637보다 뛰어나다.

더 나아가서 본 발명 화합물 및 그 염은 독성도 낮고 안전하다. 따라서 본 발명 화합물 및 그 염은 타키키닌 수용체 길항제 및 배뇨장애 치료제 등으로서 높은 유용성을 가지는 것이다.

Claims

하기 일반식(1)

(식 중, A 고리 및 B 고리는 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 C₁~C₆의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C₁~C₆의 알콕시기 중에서 각각 독립해서 선택된 1~3개의 치환기(인접하는 2개의 치환기가 서로 결합해 고리를 형성해도 좋음)를 가지고 있어도 좋은 벤젠 고리를 나타내며;

R은 C₁~C₆의 알킬설포닐기, C₁~C₆의 알킬카르보닐기, C₁~C₆의 알콕시카르보닐기 또는 포르밀기를 나타내며;

m은 1 또는 2를 나타내며; n은 2 또는 3을 나타내며; q은 1 또는 2를 나타냄)에서 나타내고 있는 축합 바이사이클릭 피리미딘 유도체 또는 그 염.
제1항에 있어서, 하기 일반식(1a)

(식 중, A 고리는 할로겐 원자, 또는 치환되어 있어도 좋은 C₁~C₆의 알킬기, 치환되어도 좋은 C₁~C₆의 알콕시기 중에서 각각 독립해서 선택된 1~3개의 치환기(인접하는 2개의 치환기가 서로 결합해 고리를 형성하여도 좋음)를 가져도 좋은 벤젠 고리를 나타내며;

R은 C₁~C₆의 알킬설포닐기, C₁~C₆의 알킬카르보닐기, C₁~C₆의 알콕시카르보닐기 또는 포르밀기를 나타내며;

n은 2 또는 3을 나타내며; q은 1 또는 2를 나타냄)에서 나타내고 있는 축합 바이사이클릭 피리미딘 유도체 또는 그 염.
제2항에 있어서, 상기 일반식(1a)에서 n이 3인 축합 바이사이클릭 피리미딘 유도체 또는 그 염.
제2항에 있어서, 상기 일반식(1a)에서 R이 아세틸기이며, n이 3인 축합 바이사이클릭 피리미딘 유도체 또는 그 염.
제2항에 있어서, 상기 일반식(1a)에서 R이 아세틸기이며, n이 3이며, q가 1인 축합 바이사이클릭 피리미딘 유도체 또는 그 염.
제1항 내지 제5항의 어느 한 항에 기재의 축합 바이사이클릭 피리미딘 유도체 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 타키키닌 수용체 길항제.
제1항 내지 제5항의 어느 한 항에 기재의 축합 바이사이클릭 피리미딘 유도체 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 NK1 수용체 길항제.
제1항 내지 제5항의 어느 한 항에 기재의 축합 바이사이클릭 피리미딘 유도체 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 빈뇨, 요실금 등의 방광기능 질환을 포함하는 배뇨장애의 예방 또는 치료제.
제1항 내지 제5항의 어느 한 항에 기재의 축합 바이사이클릭 피리미딘 유도체 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 궤양성 대장염, 크론병을 포함하는 소화기 질환의 예방 또는 치료제.
제1항 내지 제5항의 어느 한 항에 기재의 축합 바이사이클릭 피리미딘 유도체 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 X선 조사, 화학요법제, 임신, 편두통, 수술후 통증, 위장운동 저하, 약물 투여의 부작용 등에 의해서 유발되는 구토 예방 또는 치료제.
제1항 내지 제5항의 어느 한 항의 기재의 축합 바이사이클릭 피리미딘 유도체 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 천식, 기침, 통증, 편두통, 치통, 류마티스 관절염 등의 치료제.