JPS6160678A - クロマノ−ル誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は薬理学上の活性を有する新規な化合物その製法
それらを含む製薬組成物及びは乳動物の治療におけるそ
れらの用途に関する。

〔従来の技術〕

米国特許第４，１１０，３４７号、米国特許第４，２５
１．５３２号、米国特許第４，４４６，１１３号、ヨー
ロッパ特許公開第９９１２号、ヨーロッパ特許公開第２
８０６４号及びヨーロッパ特許公開第７６０７５号はア
ミノ官能基及びその〇五又はアルキル又はアシル誘導基
が互にトランスである４−アミノクロマン−３−オール
の群を記載している。化合物は血圧低下活性を有すると
記載さｊ、ている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

アミノ官能基及びその〇五又はアルキル又はアシル誘導
基がシスであるクロマン訪導体の群が見い出されこれら
の化合物は又血圧低下活性を有することが分った。

〔問題点を解決する几めの手段〕

従って本発明は式（１） 〔式中Ｒ１及びＲ２の何れか一つは水素であり他ハＣｌ
−６アルキルカルボニルＳＣ，−Ｓアルコキシカルボニ
ル、Ｃ，−ａアルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アル
キルヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ、塩素、トリフ
ルオロメチル、Ｃｌ−６フルキルスルフイニル、Ｃ１−
６アルキルスルホニル、Ｃｌ−６アルコキシスルフイニ
ル、Ｃｌ−６アルコキシスルホニル％　ＣＩ−ｓアルキ
ルカルボニルアミノ、Ｃ，−ａアルコキシカルボニルア
ミノ％　Ｃ１−６アルキルーチオカルボニル、Ｃ，−Ｓ
アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ１−６アルキルーチオ
カルポニルオキシ、ｃ、−８アルキル−チオールメチル
、ホルミルであるか又はアミノスルフィニル、アミノス
ルホニル又はアミノカルボニルであってそのアミノ部分
が１個又は２個のＣｌ−６アルキル基によって置換され
ていてもよく又はＣ１−６フルキルスルフイニルアミノ
、Ｃｌ−６フルキルスルホニルアミノ、Ｃトロアルコキ
シスルフィニルアミノ又はＣ１−６フルコキシスルホニ
ルアミノであるか又はＣ１−６フルキルカルボニル、ニ
トロ又はシアノにより末端で置換されたエチレニルであ
るか又は−Ｃ（ＣＩ−ａアルキル）ＮＯＨ又は−Ｃ（Ｃ
Ｉ−ｓアルネル）　ＮＮ）ｉ、の群から選ばれるか又は
Ｒ１及び島の一つがニトロ、シアノ又はＣ１−３アルキ
ルカルボニルであって他はメトキシであるか又は１個又
は２個のＣ３−６アルキルにより又ｈ　ｃｚ−ｔアルカ
ノイルにより置換されていてもよいアミノであり；Ｒ３
及びＲ４の一つは水素又はＣト、アルキルであり他はＣ
】、４アルキルであるか又はＲ３及びＲ４は−緒になっ
てＣ１−、ポリメチレンであり；Ｒ，Ｔｒｉ水素、Ｃｌ
−３アルキル又はＣ１−８アシルであり；Ｒ６は水素又
ｔａｒ　ｃ、＝６アルキルであり；そしてＲ７は水素で
あるか又はヒドロキシ、ＣＩ−Ｓアルコキシ、Ｃｌ−１
アルコキシカルボニル又はカルボキシにより置換されて
いてもよいＣ１−６アルキルであるか又はハロゲンによ
り置換され７ｔＣ＋−ｓアルキルであるか又けＣｈｉア
ルケニルであるか；同一でも異ってもよい１個又は２個
のＣ１−６アルキル＄により置換されていてもよいアミ
ノにより置換されたＣ１−、アルキルであるか；　ＣＩ
−ａアルキル又はＣｌ−６フルケニル基により又は３個
以内のハロゲン原子によりカ換されていてもよいＣｌ−
６フルカノイル基により又はＣｌ−６アルキル％ｃ、−
６フルコキシ又はハロゲンによりｉ換されていてもよい
フェニル＄により置換されていてもよいアミノであるか
；又は０１−６アルコキシであるか又はａｔ−ａアルキ
ル、Ｃｌ−６フルコキシ又はハロゲンにより置換されて
いてもよいフェノキシであるか；アリール又はヘテロア
リールであってそれぞＡｔｔＣＩ−ａアルキル、Ｃトロ
アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、シアノ、ｃ、−１２カルボン酸アシルであ
るか又はアミノ又はアミノカルボニル（１個又＃′１２
個のＣ１−６アルキルにより置換されていてもよい）の
群から選ばｆｉ几１個以上の基又は原子によりｉ１換さ
れていてもよ〈；又はＸが酸素のときＲ７はカルボキシ
、Ｃ１−６アルコキシカルボニルであるか又は同一でも
異なってｌ／もよい１個又は２個のＣｌ−ｌ５アルキル
＄により置換これていてもよいアミノカルボニルの群か
ら選ばれるか；又は Ｒ６及びＲ丁バー緒になって０３−４ポリメチレンであ
り； Ｘは酸素又は硫黄であり；そしてＲ６ＮＣＸＲ，及びＯ
Ｒ，部９＋はシスであるか又１ｄＪ　　及びＲ，の一つ
又は他及び／又ｈＲ，がアミノ又はアミノ含有基のとき
その製薬上許容しうる墳である〕の化合物を提供する。

”Ｉ　、Ｒ２＋　Ｒ３、Ｒ４ｒ　Ｒ５＋　Ｒ＠及びＸが
前８ピで規定した通りでありＲ７が水素であるか又はヒ
ドロキシ、ＣＩ−Ｓアルコキシ、Ｃｌ−１１フルコキシ
カルボニル又はカルボキシにより置換されていてもよい
ＣＩ−ａアルキルであるか又はハロゲンによりｉ換され
几ｃｌ−６アルキルであるか又はＣトロアルケニルであ
るか；又はＲ６と−緒になってＣ３−４ポリメチレンで
ある式（１）内の化合物の群がある。

Ｒ，及びＲ２の一つが水素のとき他はしばしばＣ１−６
フルキルカルボニル、ａｔ−ｓアルコキシカルボニル、
ｃｒ−ｓアルキルカルボニルオキシ、Ｃｌ−６フルキル
ヒドロキシメチノし舜７ノ又は塩素の群から選ばれる。

ｅＫＲ＋　　及びＲ１の一つが水素のとき他は好１しく
はニトロ、シアノ％　Ｃ１−６フルキルカルボニル又ｔ
ｒｙ　ｃｌ−ｓアルコキシカルボニルであって最も好ま
しくはニトロ又はシアノである。

Ｒ，及びＲ１の一つが水素のときＲ２が水素であるのが
好ツしい。

Ｒ，及びＲ３の一つがニトロ、シアノ又は０１−３フル
キルカルボニルのとき他は好ましくは１個又は２個のＣ
ｌ−６アルキルにより又はｃｔ−ｙアルカノイルにより
置換されていてもよいアミノである。特ｋＲ１及びＲ，
の一つがニトロ、シアノ又はＣ１，３アルキルカルボニ
ルのとき他はアミノ、メチルアミノ、ジメチル７ミノ又
はアセチルアミノである。

最も好ましくはＲ１及びＲ２の一つはニトロ又はシアノ
であって他はアミノである。

Ｒ１及びＲ８の一つがニトロ、シアノ又はＣｌ−３アル
キルカルボニルのときＲ，ｌ−ｊニトロ、シアノ又Ｔｒ
ｉｃｌ−ｓアルキルカルボニルであるのが好ましい。

Ｒ，又はＲ，Ｋ関するアルキル含有基のアルキル部分又
はアルキル基は好１しくはメチル又はエチルである。

好”！しくｎＲｓ　及びＲ４ｔｄともにメチル、エチル
又けｎ−プロピルを含む１〜４個の炭素原子を有するア
ルキルである。特にそれらはともにメチル又はエチル好
ましくはともにメチルである。

Ｒｓ　　がｃ、＋３アルキルのときその好適な例はメチ
ル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピル好１しくけメチル
を含む。

Ｒ６がアシルのときその好適な例はカルボン酸アシル例
えばアセチル、プロピオニル及びベンゾイルを含む。

Ｒｓ　は好ブしくけ水素である。

Ｒ７及びＲ６が−緒になりてＣ３−４ポリメチレンとは
ならないときＲ６の好適な基は水素、メチル、エチル、
ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ＋、二級−及び三級−ブチ
ルを含む。好ましくはＲ６は水素又はメチル最も好まし
くは水素である。

Ｒ７及びＲ６が−緒になってＣ１−４ポリメチレンでは
ないときのＲγの例は王妃のものを含む。

水素、メチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ−
二級−及び三級−ブチルであるか又はカルボキシ又は塩
素により置換さね、たメチル又はエチル、ビニル、プロ
ペ−】−エニル、プロペ−２−エニル、Ｊ−メチルビニ
ル、ブチ−】−エニル、ブチ−２−エニル、ブチ−３−
エニル、１−メチレンプロピル、１−メチルプロペ−１
−エニル、１−メチルプロペ−２−エニル（立体異性が
存在するときそｊらのＥ及び２の形）、ヒドロキシ又は
メトキシにより末端で置換されたメチル又はエチル。好
ましくけＲｙＦｓメチル、エチル、ロー又はイソ−プロ
ピル又はビニル特にメチル、ヒドロキシメチル及びメト
キシメチルである。好１しぐはＲ？　はメチルである。

Ｊ＆（Ｃ）１．　）ｐ　ＮＲＩＩＲ，（式中ｐは１〜６
でありＲ８及びＲ９はそれぞれ独立して水素又はＣｌ−
６アルキルである）。ｐの例は１及び２特１１ｃＩを含
む。好ましくはＲ８及びＲ９け七れぞれ独立して水素及
びメチルから選ばれる。

メチル、エチル、プロピル又はブチルなどのアルキル又
はトリクロロアセチル基くより置換されていてもよいア
ミノ又は１個のメチル、メトキシ又は塩素基又は原子に
より置換されていてもよいフェニル基により！換されて
いてもよいアミノ特にアミノ、メチルアミノモしてフェ
ニルｊｐＶＣおいて１個のメチル、メトキシ又は塩素基
又は原子により置換されていてもよいフェニルアミノ。

メトキシ、工゛トキシ、ｎ−及びイソーブ″ロポキシそ
して１個のメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、塩素
又は臭素基又は原子によりｆ換さねていてもよいフェノ
キシであって好ましくはメトキシ、エトキシナして】個
のメチル、メトキシ又は塩素基又は原子により置換さｉ
ていてもよいフェノキシ特にエトキシ（この場合Ｘは好
１しぐに酸素）。

Ｘが酸素であるときカルボキシル、メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミ
ノカルボニル及びジメチルアミノカルボニル特にエトキ
シカルボニル又はアミノカルボニル。

Ｒ７アリールの例はフェニル及びナフチルを含みその中
でフェニルが好まれる。

Ｒ７ヘテロアリールの下位群は５−又は６−員単環又は
９−又はｌ〇−員二環のへテロアリールでありその中で
５−又は６−員単環へテロアリールが好ブしい。さらに
５−又１ｊ６−員単環又は９−又は１〇−員二環のへテ
ロアリールは好ましくは１個、２個又は３個のへテロ原
子を含みそれはｅＩ！素、窒素及び硫黄の群から選ばれ
そして１個より多いヘテロ原子が存在する場合には同−
又は異る。

酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる１個、２個又は３
個のへテロ原子を含む５−又は６−員単壌へテロアリー
ルの例はフラニル、チオフェニル、ピリル、オキザゾリ
ル、チアゾリル、イミダゾリル及びチアジアゾリル及び
ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル
及びトリアジニルを含む。これらの基の好着しい例はフ
ラニル、チオフェニル、ピリル及びピリジル特に２−及
び３−フラニル、２−及び３−ピリル、２−及び３−チ
オフェニル及び２−１３−及び３−ピリジニルを含む。

酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる１個、２個又は３
個のへテロ原子を含む９−又は１〇−員二単ヘテロアリ
ールのｆｌ＋はベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、
インドリル及びイミダゾリル、キノリニル及びイソキノ
リニル及びキナゾニニルを含む。これら基の好ましいｆ
ｌｌは２−及び３−ベンゾフラニル、２−及び３−ベン
ゾチオフェニル及び２−及び３−インドリル及び２−及
び３−キノリニルを含む。

好ましくはアリール又はヘテロアリールの任意の置換に
関する基又は原子の数は１個、２個、３個又は４個であ
る。

アリール又はへテロアリールの任意の置換に関する基又
は原子の好ましい例はメチル、メトキシ、ヒドロキシ、
塩素、ニトロ又はシアノを含む。

Ｒ，の下位群はフェニル又はナフチル又Ｆ′ｉｓ−又は
６−負半群又は９−又は１０−員二環へテロアリールで
あってフェニル又はヘテロアリール基けＣｌ−Ｓアルキ
ル、ｃ、−６フルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、ニトロ又はシアノの群から選ばれる１個、２個、３
個又は４個の基又は原子により置換されていてもよい。

前記で規定されたように置換されていてもよいフェニル
の好ましい下位群はフェニル、４−置換フェニル、３−
＠換フェニル、３．４−ジ置換フェニル及び３．４，５
−　トリｆｆ換フェニルである。前記で規定ざ−ｒＬｔ
ように置換されていてもよいフェニルの特別の例はフェ
ニル、４−ヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル
、４−シアノフェニル、３−ニトロフェニル、３．４−
ジクロロフェニル及び３．４．５−　ｔ’リメトキシフ
ェニルを含む。

前記で規定したように置換されていて、もよい５−又け
６−負半壌又は９−又は１〇−員二環へテロアリールの
好ましい下位群は未置換又はモノ置換５−又は６−負半
環又は９−又は１〇−員二環へテロアリール特に未置換
５−又は６−負半環又は９−又は１〇−員二環ヘテロア
リールである。

Ｘは好ましくは 式（ｎ） （式中ｎは１又は２でありそして残りの置換基は式（１
）において規定した通りである）の式（１）内の化合物
の好ましい群がある。

置換基に関する好適且好ましい基は式（１）について記
載された通りである。

式（ｎｌ） （式中Ｒ，１及びＲ，１の一つは水素であり他はシアノ
又はニトロでありそして残りの置換Ｊｌ！ｌＦは式（１
）において規定し几辿りである） の式（１）内の化合物の打着しい下位群があることは理
解されよう。

置換基に関する好適且好ましい基は式（１）の下で記載
さね、た通りである。

上述から式（ＩＶ） （式中ラクタム及びヒドロキシ基ハ互にシスである） の式（Ｉｌｌ　）内の好ましい化合物があることは理解
されよう。

式（１）の化合物の他の例は下記の実絢例で製造された
化合物を含む。

式（Ｖ） （式中Ｒ，２及びＲ１２の一つはシアノ又はニトロであ
り他は規定し比如く置換されていてもよいアミノであり
そして残りのｆＩｌ換ｔｓは式（１）において規定した
通りである） の式（Ｉ＋）内の化合物の他の下位群がある。

好ましくはＲ，２はシアノ又はニトロでありＲ２２はア
ミノである。残りの置換基ＶＣｒ）ＪＡする好適且好ま
しい基は式（１）の下で記載さｔ′Ｌｆｃ通りである。

式（■） （式中Ｒ，Ｉは水素又はＣ５−６アルキルでありＲ，１
はヒドロキシ又はメトキシにより置換されていてもよい
Ｃｌ−６アルキルであり残りの置換基は式（１）におい
て規定した通りである） の式（１）内の化合物の他の群がある。

置換基の好適且好ましい店は式（１）中の対応する置換
基について記載した通腔である０式（■） （式中Ｒ，ｌ及びＲ，ｌは式（０１）で規定した通りで
あり残りの置換基は式（１）及び（Ｖｌ）において却、
定した通りである） の式（Ｖｌ）内の化合物の好ましい下位群がある。

置換基に関する好適且好ましい＄は式（１）の下で対応
する置換基について記載された通りである。

式（１）内の化合物の好ましい下位群は式（■） 駅−Ｃｏ　−Ｒ，２ 盲 （式中ｆ＜、ｚはＣ１，４アルキル好ツしくけメチルで
あり好ましくはＲ６は水素である） のものである。

式（、Ｉ）の化合物は無対称でありそれ故立体異性体と
して存在しうる。本発明は個々ＶＣ；ｆ−シて混合物例
えばラセミ体修飾として丁ぺてのこのような立体異性体
を含む。

木兄−は文武（ＩＸ） の化合物と （１）　ｋＣｔ”　ＣＵＱ＋ 〔式中Ｒ，Ｚ　Ｎｌ−１及びＯＲ５′部分はシスであり
；そしてＲ，／及びＲ，／はそれぞれＲ，及びＲ，又は
それに転換しうる基又は原子であり； Ｒｓ′はＲ，又はそｎＫ転換しうる基又は原子であり　
　； Ｒ６！は水素又はＣ１−６アルキルであり；ｆ％、ｔ　
（，１特許請求の範囲第（１）項で規定したようｌ＃ｃ
言換されていてもよいアミノ以外のＲ７又はそれに転換
しうる基であるか又は（Ｒ−が水素のとき）Ｑ　ｚ　（
ＣＨ２）Ｈ＋　２−又はその金属塩であり；Ｑ蔦　及び
Ｑ２　は脱離基である〕 と全反応させ；そして次Ｋ　Ｒｙ”が特許請求の範囲第
（１）項に規定したように置換さね、でいてもよいアミ
ノ以外であるＲ７　へ転換しうる基である場合にけＲｔ
２、特許請求の範囲群α）項で規定したようく置換され
ていてもよいアミノ以外である他のＲγへ置換し；Ｒ７
２がＱ、（ＣＨ２）ｎ＋２−であるとき形成された化合
物を環化し： （１１）又は式 ％式％ 、（式中Ｒ１゜は水素、ａｔ−Ｓアルキル、ｅ＋−ｓア
ルケニルであるか又は３個以内のハロゲン原子により置
換されていてもよいＣＩ−＠アルカノイルであるか又は
Ｃｌ−４アルキル、ＣＩ−＠アルコキシ又はハロゲンに
より置換されていてもよいフェニルであり；そしてＸは
酸素又は硫黄である） の化合物とを反応させ：そして次ＫＲＩＯが水素である
ときＲＩＧへ転換してもよ〈；次に（１）又は（＋＋）
＋１’）後ＶｃＲ，’又ｕ　Ｒｚ’　カＲ１又ｈ　Ｒ，
ヘ転ｍ　Ｌ。

うる基又は原子である場合には核晶又は原子をＲ３又は
Ｒ２へ転換し；式（１）の得られた化合物中のＲ，、Ｒ
，又けＲ５を他のＲ，、Ｒ，又はＲ６へ転換してもよ（
：　Ｒｅ”が水素のときそれをＣｌ−４フルキルへ転換
してもよく；そしてＲ７がカルボキシ、Ｃ，−Ｓアルコ
キシカルボニルであるか又は特許請求の範囲＠０）項で
規定し女ようにｔｉ！！換されていてもよいアミノカル
ボニル以外である式（＋）の得られた化合物中の任意の
Ｒ６ＮＣＯＲ，のカルボニル基をチア化してＸが硫黄で
ある式（１）のイルの化合物を得てもよ〈；そして式（
１）の得られた化合物が塩化しうる番を含有していると
きそのｆＪ　４．％上許容しうる塩を形成してもよいこ
とよりなる式（１）の化合物の製法を提供する。

変法（１）において脱ｔｉ１基Ｑ＋　　は−経文−は二
級アミノ求核基により置換さ力うる基である。これらの
基の例はＣｆ１−９７シルオキシ例えばＣ１−４フルキ
ルカルボニルオキシ、そして好１しくにハロゲン例えば
塩素及び臭素を含む。脱離基Ｑ１　　がこれらの９１１
の何れかのときアシル化剤は無水酸又は酸ハロゲン化物
の何れかである。それが無水酸Ｑ）ときそれは混合又は
単一の無水酸であってよい。もしそれが混合した無水物
ならばそれはこれがハロゲン化物それ自体を用いるのよ
ゆも道かに好１れないがカルボン酸及び酸ハロゲン化物
からその場で製造されてもよい。脱離＄Ｑ、の他の例け
こｒＬは前述の脱離基よりも好着れないがヒドロキシ基
である。

変法（１）において式（１）の所望の化合物中のＲ２が
前記で規定したＲγ置換アルキル基のときＲ，２は前記
に規定したＲ？置換アルキル基へ転換しうる法であ！１
１特にハロゲン特に臭素により置換されたＣ１−６アル
キルであることが好ましい。変法（１）の得られた化合
物中のＲ，ｘハロゲン置換基はＲ。

肴換塙へ転換されてもよくそわはアンモニア又は対応す
るアルキル−又はジアルキルアミンによる通常の７ミノ
化反応により前記に規定しｔように書換されていてもよ
いアミノである。

より好１しくけないがＲ，２は保護されたアミノにより
置換されたＣ１−６アルキル、保護されたＣ３−。

アルキルアミノ又は２個の独立したＣトロアルキル基に
より置換されたアミノでもよくそｎは変法（１）におい
てＲ７アミノ官能基を保護する必要がある。これらの基
Ｒ，Ｚの特定の例は基（ＣＨ，）ｐ　ＮＲ，’　Ｒ，’
（式中ｐは１〜６でありｌ（、′及びＲ，／は一緒にな
って二価保護基でありＲ，／及びＲ，／の一つはメチル
であり他は一価保ｌｌ１ｇであるか又けＲ，／及びＲ，
／のそれぞれはメチルである）を含む。Ｒ，ＮＣＯＲ，
アミド結合を破壊することなく次のＲ，２から８丁　へ
転換を達成する好適な保護基及び脱保護条件は当業者に
とり容易に明らかであろう。

アシル化剤が無水酸であるとき式（■）の化合−のアシ
ル化は好ましくは酸受容体例えば酢酸ナトリウム又は好
筐しくハトリエチルアミンの存在下溶媒として無水ａＲ
ヲ用いで行われる。

アシル化剤が酸ハロゲン化物のとき式（ＩＫ）の化合−
のアシル化は好１しくは酸受容体例えばトリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、ピリジン、ピコリン又はカルシ
ウム、カリウム又は炭酸ナトリウムの存在下媒体例えば
クロロホルム又はジクロロメタン中で行なわれる。

変法（１）においてＲ，ｚがＣｌ−１１アルコキシ、前
記で規！したように置換されていてもよいフェノキシ又
はＣｌ−Ｓアルコキシカルボニルのとき脱離基Ｑ１の伊
１けハロゲン例えば塩素又は臭素を含む。アシル化は次
に打着しくに対応するＱ＋　　基に関して前記で述べた
反応条件下で行われる。

変法（１）における式（■）の化合物中のＲ，／がヒド
ロキシのときヒドロキシ基とアシル化剤との間の副反応
の危険があるがこれは反応を比較的低い温度例えば１０
℃以下で行うこと和より最小にしうる。一方Ｒ５’　ａ
式（■）の化合物中でＣ１−７アシルオキシでもよくそ
してアシル化剤との反応の後で後述するよつにヒドロキ
シに転換されてもよい。

しかし反応にただアミンＲ，Ｎ）ｉ−のみがアシル化さ
れるように前述し几如く通常辿りにコントロールされる
のが好ましい。

Ｒフ２がＱｚ　（ＣＨｚ　）ｎ　＋　Ｑ−のときアシル
化反応は好ましくけ不活性溶媒例えばテトラヒドロフラ
ン中で行われる。

Ｈ，ｚがＱｚ（Ｃ五２）　ｎ＋２　　のときその金践塩
が用いられるならばナトリウム塩が好着しい。

変法（１１）において現。がＣ１−６アルキルであるか
又は前記で規定したように置換さｎていてもよいＣ１−
６アルカノイルであるか又は前記で規定したように＋を
換されていてもよいフェニルのとき式（■）の化合物の
反応は好筐しくに室温以下特に１０℃以下で溶媒例えば
塩化メチレン中で行われる。

ＲＩＧが水素のとき式（■）の化合物の反応な好１しく
に鉱酸例えば希塩酸によりメタノール性酸性にされてい
てもよい水性媒体中で対応するアルカリ金鵜シアナート
又はチオシアナート例えばナトリウム又はカリウムのそ
れを用いて行われる。ヤや高い温度例えば５０〜９０℃
が好ましい。

芳香族基又は原子の前記で規定した号換基の群の一つへ
の転換は一般に公知である。例えば反応を行うとき任意
の未置換末端アミノ部分を保護する例えばＲ，／　Ｒ１
がアミノのとき保穫剤により保護するのが好ましい。保
護剤のｆｌｌけアシル基例えばアセチルを含む。アシル
保穫剤の除去は塩基加水分解くより行われる。

もしシアノ基の存在下アミノ基を保護するのが望ましい
ならばより好適な方法は温和な加水分解により除去され
うるトリフルオロアセチル保護基を用いることがある。

シアノ基の存在下保砕されたアミン基の脱保護の仙の好
適な方法はベンジルオキシカルボニル又ｔｉｔ　ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル保護基を用いることであ
りそれらの基は温和な接触的水素化分解により除去され
つる。

ベンジルオキシカルボニルアミノ及びｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ、４Ｈ遊離のアミン官能基に
よる適当な塩化物の反応により形成されてもよい。

さらに水素原子は公知の方法で式（Ｖ）の化合物（式中
Ｒ，／及びＲ１′の一つは水素であって他はアセトアミ
ドである）をニトロ化し、次に化合物を加水分解し得ら
ｉ、たアミンをジアゾニウム塩に転換しそして最後にそ
れを分解して式（１）（式中Ｒ１及びＲ，の一つが水素
であって他はニトロである）の化合物を得ることＫよっ
てニトロ族によ０雪換されつる。

しかし任意の転換は後述する初期の段階で行われるのが
好ブしい。

Ｒ，２水素原子は通常のアミンアルキル化により例えば
塙苓例えば炭酸カリウムを用いて項番性条件下で不活性
溶媒例えばジメチルホルムアミド中でハロゲン化アルキ
ルを用いてＲ８”　ａｌ−ｓアルキル廣へ転換されうる
。しかし一層好ましい方法は対応するハロゲン化アルカ
ノイルを用いる通常の還元的アミノ化炭にナトリウムシ
アノボロヒドリラドを用いる還元による。

好１しくけＲ，アルキル化剤はよう化アルキルであり反
応は基本例えばカリウムも−ブトキシドの存在下不活性
溶媒例えばトルエン中で行われる。

好ましくはＲ，ばアシル化剤はカルボン酸又はその銹導
体例えば無水物であって反応は縮合促進剤例えばジシク
ロへキシル−カルボジイミド又はトリエチルアミンの存
在下非ヒドロキシル性溶媒中で行わね、る。

Ｈ，／は保脆基例えばａｔ−Ｓアルキル又はＣト、アシ
ル基又は一層好適にはテトラヒドロビラン−２−イルで
あってもよい。これらの基は通常の加水分解により除去
されてもよい。

脱＃基Ｑ２　はカルボニル官能基にＴＦ４接した二級ア
ミノ求核基により置換されうる基である。好ましい例は
塩素である。

チア化反応は好１しぐは通常のチア化剤例えば硫化水素
、五硫化燐及びＬａｗｅｓｓｏｎ　　の試薬（ｐ−メト
キシフェニルチオホスフィンスルヒツドニ士体）により
行わハる。硫化水素及び′Ｈ，硫化燐の使用は副反応を
生じ易くそれ故Ｔｓｐａｓｓｍの試薬の使用が好ましい
。

チア化反応条件は用いら九るチア化剤にりいて通常のも
のである。例えば硫化水素の使用は好ましくは極性溶媒
ｆ１１えば酢酸又はエタノール中で例えば塩化水素によ
り酸触媒化される。Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬の好ましい使
用は乾燥溶媒例えばトルエン又は塩化メチレン中で室温
から還流迄の温度で行われる。

Ｘが硫黄でありＲ１又はＲ２が式（１）中のカルボニル
含有基であるときチア化反応中に式（Ｖ）（式中Ｒ，／
又けＲ８′が保殺さｆｉたカルボニル含有基である）の
対応する化合物を用い次に保杉されたカルボニル含有基
’ｔＲ＋　又はＲ２について必要なカルボニル含有／１
−［転換するのが好ましい。このような検校がないと追
加のカルボニル基は競合する副反応を生じさせ易い。好
ましいカルボニル保護基の例はケタール化剤（通常の方
法で付加され除去さ九る）を含む。

得られた式（１）の化合物中のＲ，及びＲ１の一つがア
ミノ又はアミノ含有基のときその製薬上許容しうる塩の
任意の形成は通常のやり方に従って実施されよう。

Ｒ６が水素である式（ＥＫ）の中間体は式（Ｘ）ｒ のそのアルキル化又はアシル化誘導体又はトランスブロ
モヒドリンから製造されそれけジメチルホルムアミド中
のナトリウムアジドとの反応により対応するシスヒドロ
キシ−／アシルオキシー／アルコキシーアジドを得それ
を好ましくは水素／ｌｆラジウムとの接触還元により還
元されて式（Ｘ）の化合物を得る。

１’（、／が式（Ｘ）　Ｉｃおいて水素以外である即ち
Ｒ。

水素原子がアルキル化又はアシル化又は他の保護基によ
り検校されているのが好ブしい。保護基の一つの好まし
いｆｌＩはテトラヒドロビラン−２−イルである。保護
基は通常還元段階後に除去される。

もしＲ，／が式（Ｘ）において水素のときシス及びトラ
ンスヒドロキシアジドの混合物が形成されそれは次に普
通りロマトグラフイにより通常の如く分離されうる。

Ｒ，２が水素以外の式（■）の化合物は通常の７ミンア
ルキル化又はアシル化炭に還元により形成されつる。

Ｒ，／が水素である式（Ｘ）の化合物は式（′Ａ）の化
合つと臭化水素との反応により製造される。

Ｒ，／が水素以外の式（Ｘ）の化合物は前述した如く通
常のアルキル化／アシル化法により製造されようＯ 式（ＩＸ）の中間体は新規であり従って本発明の態様を
形成する。

式（ＸＩ）の化合物は公知であり前述の米国特許及びヨ
ーロッパ特許公開に記載された方法に従って岐遺されよ
う。

前述の如く式（１）の化合物は光学的に活性な形で存在
しそして本発明の方法はこれらの形の混合物を生成する
。個々の異性体はキラル相を用いてクロマトグラフィに
より互ＫＯＩｌｌａされよう。

前述しｔように式（１）の化合物は血圧低下活性を有す
ることが分った。それらは従って高血圧の治療に有用で
ある。

従って本発明は式（１）の化合物及び製薬上許容しうる
担体よりなる製薬組成物を提供する。特に本発明は抗高
血圧に有効な蛍の式（１）の化合物及び製薬上許容しう
る担体よりなる抗高血圧製薬組成物を提供する。

組成物は好ましくは経口投与にさ力。る。しかしそれら
は他の態様の投与例えば心臓疾患のある患者に対する非
経口投与にされてもよい。

投与の一定性を得る定めに本発明の組成物は単位投与の
形であるのが好ブしい。好適な単位投与形は錠剤、カプ
セル及びバック又はバイアル中の粉末を含む。このよう
な単位投与形は本発明の化合物の１〜１００■そしてよ
り普通には２〜５０〜、例えば５〜２５１Ｒ９例えば６
，１０．１５又は２０〜を含むだろう。この組成物は１
日１〜６回より普通には１日２〜４回で毎日の投与量が
７５ゆの底入に対して５〜２００ｍ９そしてより特別に
は１０〜１００ｍ９というやり方で投与さｉよう。

本発明の組成物は通常の助剤例えば充填剤、崩壊剤、結
合剤、滑沢剤、香料とともに処方さｊ、よう。そねらけ
通常のやり方例えば公知の抗高血圧剤、利尿剤そしてβ
−ブロッカ−に用いられるのと同様なやり方で処方され
る。

本発明けζらに高血圧の治療に用いられる式（１）の化
合物を提供する。

本発明はその他く人を含むは乳動物の高血圧を治療する
方法を提供しその方法は病気Ｋかかったは乳動物に抗高
血圧に有効な曾の式（１）の化合物又は本発明の製薬組
成物を投与することよりなる。

次の実施例は式（１）の化合物の製造に関し次の参考例
はその中間体の製造に関する。

参考例１ トランス−４−ブロモ−６−ジアツー３．４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン−３−
オール ｅ 四項化炭素（５００ｍｌ）中の６−ジアツー３，４−エ
ポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２）１
−ベンゾ（ｂ）ビラン（２０，１ｇ、その製造はヨーロ
ッパ特許明細書第０００９９１２号に記載さｎている）
の攪拌された溶液中に室温で４５チＨＢｒ　（４０ａｔ
　）を滴下した。攪拌２時間後口塩化炭素を水及び重炭
酸ナトリウム溶液により洗い次に無水の硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濾過及び蒸発すると淡黄色の固体（２４
，６９）を得几。この少割合を酢酸エチル・ペンタン九
より再結晶して融点１１１〜１３２℃の淡黄色の結晶と
してトランス−４−ブロモ−６−ジアツー３．４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン−
３−オールを得た。

ブロモヒドリン（１２９）、ジヒドロビラン（２５ｄ）
及び＃）ｉ（Ｊ（３滴）を２日間室温で攪拌した。混合
物を水に注ぎ酢酸エチルにより抽出した。有機相を水及
び重炭酸ナトリウム溶液により洗い無水の硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。濾過及び蒸発するとガムを得それをペ
ンタンにより処理すると粘稠な白色固体（１４，２５ｇ
）として粗製の表題化合物を得念。

参考例２ ４−アジド−６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−２′Ｈ−ベンゾ（ｂ、ｌビラン−３−オール
　テトラヒドロピラニル　エーテル 参考例１の粗テトラヒドロピラニルプロミド（１４ｙ）
及びナトリウムアジド（４９）を２４時間Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（ｓ　ｏ　ａｔ　）中で攪拌した。混
合物を水〈注ぎ酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル
を水及び塩水により洗い無水の硫酸マグネシウムにより
乾燥した。乾燥剤の除去及び蒸発により油（１３，５９
）として参考例２の化合物を得た。ＩＲ（フィルム）２
１００゜２２２５　ｔｙｎ−’。油はペンタンにより処
理して固化した。

参考例３ ４−アミノ−６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン−３−オールテト
ラヒドロピラニル　エーテル ｅ エタノール（１５０Ｉｎｔ）中の参考例２のアジド（７
，５０５１）を２５時間５％ｐｄ／Ｃ（５００■）とと
もに水素の雰囲気中で振盪した。濾過及び蒸発により黄
色の泡（６，２９，９）を得た。ＩＲでは参考例２の化
合物中に存在する２１００ｏｎ−’の吸収の痕跡を示し
た。

質舟分析Ｍｌ＋（ｍ／ｚにおいて）　　３（１３，１７
０？。

Ｃ，、）ｌ、Ｎ、Ｏ，＠　）ｉ＋として計＄　　　　　
３０３．１７０８ｎ参考例４ シス−４−アミノ−６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２
，２−ジメチル−２）１−ベンゾ（ｂ）ビラン−３−オ
ール Ｈ２ ｙ− トランス−４−ブロモ−６−ジアツー３．４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン−３−
オール（３，９４９，参考例ＩＫ紀記載たように製造さ
れた）を室温で２時間ジメチルホルムアミド（３０ｍ）
中のナトリウムアジド−（３，０９）とともに攪拌した
。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルにより抽出した。酢
酸エチル層を水及び塩水により洗い次に無水のｔ２酸マ
グネシウムにより乾燥した。ｐ過及び蒸発によりガム（
３，８５１を得次。

このヒドロキシ−アジド（１，５５’）をジメチルホル
ムアミド（１０ｍ）及び儂ＨＣＩ　（２ｍｌ　）に溶解
しそして１０分間亜鉛末（１９）Ｋより処理した。混合
−をヂ過し水により希釈しそして酢酸エチルにより抽出
した。水性相ｔ−塩基性にしそして酢酸エチルにより抽
出して塩基性画分を得それをクロマトグラフィ（クロマ
トトロン、ペンタン中の上昇する濃度（３０→１００％
）の酢酸エチル、流速６ｍｔＺ分、シリカゲル）して酢
酸エチルからの融点１４３〜１４４゛の粉末状固体とし
て表題化合物（３０５１１１９）を得几〇 ＋ ｍ／ｚ　　Ｋおける質量分析Ｍ　　　２１８．１０５４
ｃ。

ＣＩ！Ｈ１４ＮｔＣｈとして計算　　　　２１８ｊ０５
５゜他の主な両分はヨーロッパ特許出願第 ００７６０７５号に従来記載さｊ、ているトランス異性
体（３５０１ｎ９）ｔ−含んだ。

〔実抱例〕

実施ｆＩＩ１ ６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−シ
ス−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−−２）１
−ベンゾ（ｂ）ビラン−３−オール　Ｅ　（１）ｅ 参考例３の保護されたアミン（５，９１９）及びトリエ
チルアミン（２，１８ｍｇ）を０℃に冷却しつつジクロ
ロメタン（６０ｍ）中で撹拌した。塩化クロロブチリル
（２，２５ｍ）を滴下し添加の完了時に反応物を室温で
２時間攪拌した。水を添加し層を分離し次忙有機層を塩
水により洗った。有機層を無水隋Ｓ０４により乾燥した
後それをｐ過蒸発して油（７，３５９）を得た。

この物質を２時間エタノール（２５ｄ）中の濃ＨＣｇ　
（２ｄ　）及び水（２ｍ）Ｋより処理した。溶液を水に
注ぎ酢酸エチルにより抽出して黄色のガム（４，５０９
）を得た。それをクロマトグラフィＫｊＤ精製しセして
Ｉｌ！￥酸エチルにより再結晶して融点１７２〜１７３
℃の結晶として４−　（４’−クロロブチリルアミノ）
化合物を得た。

粗クロロブチルアミノ化合ｍ（４ｓ　４ＩＩ！ｉ＋）を
転帰テトラヒドロフラン（２５ａｔ　）に溶解しそして
窒素下水素化ナトリウム（４８ｍ９、油中８０％分散）
により処理した。室温で４時間後反応混合物を水の注意
深い添加（２００ｍ）により処理した。

酢酸エチルにより抽出してクリーム色の固体（３４０ダ
）を得た。酢酸エチルにより再結晶すると融点２１６〜
２１６．５℃の表題化合物（１７３ｍｑ）を得たＯ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒディスク）　　２２３５．１６８０ｃｙ
−’。

？ｌｔ分析Ｍ＋−８４０（ｍ／ｚ　）　　２６８．１２
１２゜ＣＩ６町８Ｎ、Ｏコとして計算　　　２（５８，
１２１２゜ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ１．３６（３）
１）：１．４９（３）ｉ）： ２．１２（２Ｍ、ｍ）： ２．５４（２）１．ｍ）； ′２．．７９（］）ｉ、ｂｒ　　ｍ、交換可能）３．３
４（１Ｂ、ｍ） ３．７４（ＩＨ，ｍ） ３．８８（１Ｍ、ｑ、ＤｚＯの添加によりδ３，５Ｈｚ
へ崩壊） ５．４１（１１−１，ｄ、Ｊ＝３．５）Ｌｚ）６．９４
　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝８．５Ｈｚ　）７．２４（］
）ｌ、せまいｍ） ７．４８　（１ｆｉ　、　ｍ　、　Ｊ＝８．５Ｈｚ　　
可視）。

実施例２ シス−４−アセチルアミノ−６−ジアツー３．４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−２）１−ベンゾ（ｂ）ビラン
−３−オール（Ｅ２） Ｍｅ　　　　　（Ｅ２） ジクロロメタン（２０１１ｅ）中の参考例４その他で得
らｉたシス−アミノアルコール（３１３■）及びトリエ
チルアミン（０，２１ｓｔ）　Ｋ激しく攪拌しつつ塩化
アセチル（０，１０４ａｌりを加えた。攪拌を０．５時
間続は反応混合物を水洗しそして無水１ｉｉＩＦ５２マ
グネシウムにより乾燥した。濾過及び蒸発により黄色の
泡を得そ九をクロマトグラフィ（クロマトトロン、酢酸
エチル・ペンタン勾配溶離、流速６ｍ／分、シリカゲル
）により精製し酢酸エチルにより再結晶して融点１９３
〜１９４℃の表題化合物（５３９）を得た。

質量分析Ｍ”１８（ｍ／ｚ）　　２４２．１０５７゜Ｃ
Ｉ４川６用２０３として計算　　２４Ｌ１０５５゜実施
例３ シス−４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン
−３−オール 実施例３の化合物を塩化ベンゾイルを用い実施例２に記
載され友のと同様なやり方で製造した。

酢酸エチル・ペンタンによる粗生ａ：物の再結晶により
融点１５８〜１５９．５℃の結晶として実施例３の化合
物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ１，３８（３）１．８）１
．５３（３）ｉ、ｓ） ２．４ｆｉ（１）１．不規則ｍ）ＤｚＯと交換可能３．
８３（１）１．不規則ｍ）ＤｚＯの添加によりｄ　、Ｊ
＝４Ｈｚへ崩壊 ５．６０（’］Ｈ，ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）Ｄ、０と極め
て遅く交換してｄ　、　Ｊ＝ ４）Ｌｚを生ずる ６、９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９）１ｚ）以下によりオーバ
ーラツプ ７．０５（１）１．ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）極めて遅くＤｚＯ
と交換 ７．３３−８．’０５（７Ｈ，ｍのシリーズ）質量分析
Ｍ＋−１８（ｍ／ｚ）　　３０４．１２２２゜Ｃ１９Ｈ
１６Ｎ２０２として計算　　　３０４．１２１２゜実砲
例４ シス−６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−４−（Ｎ−メチルウレイド）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）
ビラン−３−オール Ｍｅ ジクロロメタン（ｉ　ｏｇ）中に溶解ししかも水浴中で
冷却された参考例４のシス−アミノアルコール（０，２
０Ｆ　）にメチレンイソシアナート（０，０５！ｉｆｔ
加えた。攪拌した溶液を放置して室温としそして攪拌を
６８時間続けた。溶液を蒸発させ得られた固体を酢酸エ
チル・ペンタンにより再結晶して融点１３５〜１３７℃
の表題化合物（６３ダ）を得ｔＯ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋　Ｄ、Ｏ）　　δ１．３４（３Ｈ
，ｓ）１．４８（３Ｈ，ｓ） ２．８３（３Ｈ，ｓ） ３．７０（１）１．ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ） ５．２３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ） ６．８７（ＪＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） ７．４５　（ＩＨ，ｑ　、Ｊ＝９．２Ｈｚ　）７．５６
（１Ｍ、せまいｍ） ｉｔ分析Ｍ”−１８（ｍ／ｚ）　　　２５７．．１１６
０゜Ｃｌ４Ｈ１５Ｎ３０２　トＬ、　テ計算２５７．１
１６４゜〔効果〕 薬理学上のデータ 収縮期の血圧をｌＭＣ１ａｘｔｏｎ、ＭＧｐａｌｆｒｅ
ｙｍａｎＲＨｐｏｙｓｅｒ、ＲＬＷｈｉｔｉｎｇ、Ｅｕ
ｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　　ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ、３７，１７９（１９７６）Ｋより記載され
たテール・カフ法の変法により紀鎌した。

Ｗ＋Ｗ　　ＢＰレコーダー（モデル５ｏｏｓ）を用いて
１？ルスを示した。すべての測定＃にラットを加熱され
た環境（３３，５±０．５°Ｃ）におき次に抑制され九
ケージに移した。血圧のそれぞれの測定は少くとも６回
の読みの平均であった。収縮期血圧）　１７　Ｏｒｒａ
ｎＨ９の自然発生的に高血圧のラット（１２〜１８週令
）を高血圧と考えた。

実施例１２ の化合物 最初の心拍数４８２±５ 簀１時間目で２匹のラットのパルス測定不能４時間口で
１匹のラットのパルス測定不能６時間口で３匹のラット
のパルス測定不能毒性 上述のテストくおいて毒性は認められなかった６代理人
　弁理士　　秋　沢　政　光 信１名 （金　　円）　　　　　　　　　　　　　　　昭和ｒＰ
年２　月λり日・　特許庁　暴言　殿 ２．１ｔ−ｅｌｆ　　の名称２０マ／−ＩＬ／詰欅匂渋
１の粱璃及ダぞネ警ｔｔ−ｆｆｉｉ手五へ゛τＶ ３、補正をする者 事件との関係　団１を人

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２の何れか一つは水素であり、他
   はＣ＿１＿−＿６アルキルカルボニル、Ｃ＿１＿−＿６
   アルコキシカルボニル、Ｃ＿１＿−＿６アルキルカルボ
   ニルオキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルヒドロキシメチル
   、ニトロ、シアノ、塩素、トリフルオロメチル、Ｃ＿１
   ＿−＿６アルキルスルフィニル、Ｃ＿１＿−＿６アルキ
   ルスルホニル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシスルフィニル
   、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシスルホニル、Ｃ＿１＿−＿
   ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキ
   シカルボニルアミノ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル−チオカ
   ルボニル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ−チオカルボニル
   、Ｃ＿１＿−＿６アルキル−チオカルボニルオキシ、Ｃ
   ＿１＿−＿６アルキル−チオールメチル、ホルミルであ
   るか又はアミノスルフィニル、アミノスルホニル又はア
   ミノカルボニルであってそのアミノ部分が１個又は２個
   のＣ＿１＿−＿６アルキル基により置換されていてもよ
   く又はＣ＿１＿−＿６アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ
   ＿１＿−＿６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ＿１＿−＿
   ６アルコキシスルフィニルアミノ又はＣ＿１＿−＿６ア
   ルコキシスルホニルアミノであるか又はＣ＿１＿−＿６
   アルキルカルボニル、ニトロ又はシアノにより末端で置
   換されたエチレニルであるか又は −Ｃ（Ｃ＿１＿−＿６アルキル）ＮＯＨ又は−Ｃ（Ｃ＿
   １＿−＿６アルキル）ＮＮＨ＿２の群から選ばれるか、
   又はＲ＿１及びＲ＿２の一つがニトロ、シアノ又はＣ＿
   １＿−＿３アルキルカルボニルであって、他はメトキシ
   であるか又は１個又は２個のＣ＿１＿−＿６アルキルに
   より又はＣ＿２＿−＿７アルカノイルにより置換されて
   いてもよいアミノであり； Ｒ＿３及びＲ＿４の一つは水素又はＣ＿１＿−＿４アル
   キルであり他はＣ＿１＿−＿４アルキルであるか又はＲ
   ＿３及びＲ＿４は一緒になってＣ＿２＿−＿５ポリメチ
   レンであり；Ｒ＿５は水素、Ｃ＿１＿−＿３アルキル又
   はＣ＿１＿−＿８アシルであり； Ｒ＿６は水素又はＣ＿１＿−＿６アルキルであり；そし
   てＲ＿７は水素であるか又はヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿
   ６アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシカルボニル又
   はカルボキシにより置換されていてもよいＣ＿１＿−＿
   ６アルキルであるか又はハロゲンにより置換されたＣ＿
   １＿−＿６アルキルであるか又はＣ＿２＿−＿６アルケ
   ニルであるか；同一でも異ってもよい１個又は２個のＣ
   ＿１＿−＿６アルキル基により置換されていてもよいア
   ミノにより置換されたＣ＿１＿−＿６アルキルであるか
   ；Ｃ＿１＿−＿６アルキル又はＣ＿１＿−＿６アルケニ
   ル基により又は３個以内のハロゲン原子により置換され
   ていてもよいＣ＿１＿−＿６アルカノイル基により又は
   Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ又
   はハロゲンにより置換されていてもよいフェニル基によ
   り置換されていてもよいアミノであるか；又はＣ＿１＿
   −＿６アルコキシであるか又はＣ＿１＿−＿６アルキル
   、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ又はハロゲンにより置換さ
   れていてもよいフェノキシであるか；アリール又はヘテ
   ロアリールであってそれぞれはＣ＿１＿−＿６アルキル
   、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、
   トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ＿１＿−＿１
   ＿２カルボン酸アシルであるか又はアミノ又はアミノカ
   ルホニル（１個又は２個のＣ＿１＿−＿６アルキルによ
   り置換されていてもよい）の群から選ばれた１個以上の
   基又は原子により置換されていてもよく；又はＸが酸素
   のときＲ＿７はカルボキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ
   カルボニルであるか又は同一でも異ってもよい１個又は
   ２個のＣ＿１＿−＿６アルキル基により置換されていて
   もよいアミノカルボニルの群から選ばれるか；又は Ｒ＿６及びＲ＿７は一緒になってＣ＿３＿−＿４ポリメ
   チレンであり； Ｘは酸素又は硫黄であり；そしてＲ＿６ＮＣＸＲ＿７及
   びＯＲ＿５部分はシスであるか又はＲ＿１及びＲ＿２の
   一方又は他方及び／又はＲ＿７がアミノ又はアミノ含有
   基のときその製薬上許容しうる塩である〕の化合物。
2. （２）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中ｎは１又は２であり他の置換基は特許請求の範囲
   第（１）項で規定した通りである）の特許請求の範囲第
   （１）項記載の化合物。
3. （３）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿（１＾１）及びＲ＿（２＾１）の一つは水素
   であり他はシアノ又はニトロでありそして残りの置換基
   は特許請求の範囲第（２）項で規定した通りである）の
   特許請求の範囲第（２）項記載の化合物。
4. （４）式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ＿（６＾１）は水素又はＣ＿１＿−＿６アルキ
   ルでありＲ＿（７＾１）はヒドロキシ又はメトキシによ
   り置換されていてもよいＣ＿１＿−＿６アルキルであり
   そして残りの置換基は特許請求の範囲第（１）項で規定
   した通りである） の特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
5. （５）式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中置換基は特許請求の範囲第（１）及び（３）項で
   規定した通りである） の特許請求の範囲第（４）項記載の化合物。
6. （６）６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
   ル−￥シス￥−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）
   −２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール、￥シス￥−
   ４−アセチルアミノ−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
   ２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オ
   ール。 ￥シス￥−４−ベンゾイルアミノ−６−シアノ−３，４
   −ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピ
   ラン−３−オール 又は ￥シス￥−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
   メチル−４−（Ｎ−メチルウレイド）−２Ｈ−ベンゾ〔
   ｂ〕ピラン−３−オール である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
7. （７）式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） の化合物と （ｉ）式Ｒ＿（７＾２）ＣＯＱ＿１ 〔式中Ｒ＿（６＾２）ＮＨ及びＯＲ＿５′部分はシスで
   あり；そして Ｒ＿１′及びＲ＿２′はそれぞれＲ＿１及びＲ＿２又は
   それらに転換しうる基又は原子であり； Ｒ＿５′はＲ＿５又はそれに転換しうる基又は原子であ
   り； Ｒ＿（６＾２）は水素又はＣ＿１＿−＿６アルキルであ
   り；Ｒ＿（７＾２）は特許請求の範囲第（１）項で規定
   したように置換されていてもよいアミノ以外のＲ＿７又
   はそれに転換しうる基であるか又は（Ｒ＿（６＾２）が
   水素のとき）Ｑ＿２（ＣＨ＿２）ｎ＋２−又はその金属
   塩であり；Ｑ＿１及びＱ＿２は脱離基である〕 とを反応させ；そして次にＲ＿（７＾２）が特許請求の
   範囲第（１）項に規定したように置換されていてもよい
   アミノ以外であるＲ＿７へ転換しうる基である場合には
   Ｒ＿（７＾２）を特許請求の範囲第（１）項で規定した
   ように置換されていてもよいアミノ以外である他のＲ＿
   ７へ置換し；Ｒ＿（７＾２）がＱ＿２（ＣＨ＿２）ｎ＋
   ２−であるとき形成された化合物を環化し； （ｉｉ）又は式 Ｘ＝Ｃ＝Ｎ・Ｒ＿１＿０ （式中Ｒ＿１＿０は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ
   １＿−＿６アルケニルであるか又は３個以内のハロゲン
   原子により置換されていてもよいＣ＿１＿−＿６アルカ
   ノイルであるか又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿
   −＿６アルコキシ又はハロゲンにより置換されていても
   よいフェニルであり；そしてＸは酸素又は硫黄である） の化合物とを反応させ；そして次にＲ＿１＿０が水素で
   あるときＲ＿１＿０へ転換してもよく；そして（ｉ）又
   は（ｉｉ）の次にＲ＿１′又はＲ＿２′がＲ＿１又はＲ
   ＿２へ転換しうる基又は原子である場合には該基又は原
   子をＲ＿１又はＲ＿２へ転換し；式（ I ）の得られた
   化合物中のＲ＿１、Ｒ＿２又はＲ＿５を他のＲ＿１、Ｒ
   ＿２又はＲ＿５へ転換してもよく；Ｒ＿（６＾２）が水
   素のときそれをＣ＿１＿−＿６アルキルへ転換してもよ
   く；そしてＲ＿７がカルボキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルコ
   キシカルボニルであるか又は特許請求の範囲第（１）項
   で規定したように置換されていてもよいアミノカルボニ
   ル以外である式（１）の得られた化合物中の任意のＲ＿
   ６ＮＣＯＲ＿７のカルボニル基をチア化してＸが硫黄で
   ある式（ I ）の他の化合物を得てもよく；そして式（
   I ）の得られた化合物が塩化しうる基を含有している
   ときその製薬上許容しうる塩を形成してもよい ことよりなる特許請求の範囲第（１）項記載の化合物を
   製造する方法。
8. （８）特許請求の範囲第（１）〜（６）項の何れか一つ
   の項記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩及び製薬
   上許容しうる担体よりなる製薬組成物。
9. （９）活性治療物質として用いられる特許請求の範囲第
   （１）〜（６）項の何れか一つの項記載の化合物又はそ
   の製薬上許容しうる塩。
10. （１０）高血圧の治療に用いられる特許請求の範囲第（
    １）〜（６）項の何れか一つの項記載の化合物。 特許請求の範囲第（７）項記載の式（IX）の化合物。