HU218916B - Új nafto/1,2-b/pirán-származékok, eljárás előállításukra és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
Új nafto/1,2-b/pirán-származékok, eljárás előállításukra és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU218916B HU218916B HU9203183A HU9203183A HU218916B HU 218916 B HU218916 B HU 218916B HU 9203183 A HU9203183 A HU 9203183A HU 9203183 A HU9203183 A HU 9203183A HU 218916 B HU218916 B HU 218916B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- amino
- group
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- -1 nitro, hydroxy, carboxy Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KLHQWXOILCCTOX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 KLHQWXOILCCTOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- ZWCPQLKGMWGQTK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ZWCPQLKGMWGQTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DMCALUGUAZZLFS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(4-chloro-3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 DMCALUGUAZZLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYTWEWMCVHZFQI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BYTWEWMCVHZFQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAGXCFRBKLIQIR-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]propanedinitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=C(C#N)C#N)=C1 IAGXCFRBKLIQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTDSMXIJKXEWDZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-chlorophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC(Cl)=C1 CTDSMXIJKXEWDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHHLLVFECSDVQV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-fluorophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC(F)=C1 IHHLLVFECSDVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARVOWROWLBHVLB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-pyridin-3-yl-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CN=C1 ARVOWROWLBHVLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSVJSIARWYGMHV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-methoxy-4-(3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(N)OC=2C3=CC(OC)=CC=C3C=CC=2C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PSVJSIARWYGMHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDTUPLBMGDDPJS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-phenylethanol Chemical compound COC(CO)C1=CC=CC=C1 JDTUPLBMGDDPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- XXHODCQEGGPXQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-(3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)OC(C2=CC=CC=C2C=C2)=C2C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XXHODCQEGGPXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- UZLDAOIRJMPDOO-UHFFFAOYSA-N n-acetyl-n-[3-cyano-4-(3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromen-2-yl]acetamide Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N(C(C)=O)C(=O)C)=C(C#N)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UZLDAOIRJMPDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-KJFJCRTCSA-N 1-[(4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-KJFJCRTCSA-N 0.000 description 1
- GFSXWQUSLTVUBW-UHFFFAOYSA-N 10bh-benzo[h]chromene Chemical class C1=CC=C2C3OC=CC=C3C=CC2=C1 GFSXWQUSLTVUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABUFEAKDTQPJQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylbutane-1,1,1-triol Chemical compound CCC(CC)(CC)C(O)(O)O ABUFEAKDTQPJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGESGQINLPXOJL-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-nitrophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=C(C#N)C#N QGESGQINLPXOJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFNFCGRXPLQYOH-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-bromo-4-fluorophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound FC1=CC=C(C=C(C#N)C#N)C=C1Br DFNFCGRXPLQYOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWFDPQVAZMUCMA-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-bromophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(C=C(C#N)C#N)=C1 KWFDPQVAZMUCMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GURAFVQCXDAQDY-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound FC1=CC=C(C=C(C#N)C#N)C=C1Cl GURAFVQCXDAQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGLGAIINXSHQBP-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chlorophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(C=C(C#N)C#N)=C1 CGLGAIINXSHQBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLRZOABCXQDAOS-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-fluorophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C=C(C#N)C#N)=C1 MLRZOABCXQDAOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEIBHVQFFGGDLC-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-hydroxyphenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound OC1=CC=CC(C=C(C#N)C#N)=C1 BEIBHVQFFGGDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZBVVVZUWLWGHM-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methoxyphenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C=C(C#N)C#N)=C1 LZBVVVZUWLWGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQMJZLGIKHAOQZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-nitrophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=C(C#N)C#N)=C1 UQMJZLGIKHAOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRODTAYHOOTVGS-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chloro-3-nitrophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C=C(C#N)C#N)=CC=C1Cl JRODTAYHOOTVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOOYBLYMZZLBB-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluoro-3-nitrophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C=C(C#N)C#N)=CC=C1F OFOOYBLYMZZLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDTIGNGBIBFXSE-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-nitrophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=C(C#N)C#N)C=C1 BDTIGNGBIBFXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKIOQZZAWYYRFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]propanedinitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C=C(C#N)C#N FKIOQZZAWYYRFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILHFXEHGTMBGEU-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylidene]propanedinitrile Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(C=C(C#N)C#N)=C1 ILHFXEHGTMBGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKGDFRFAPCRSRV-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-methylpropyl)phenyl]methylidene]propanedinitrile Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C=C(C#N)C#N)C=C1 QKGDFRFAPCRSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJXQNQPMIUKVOH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]propanedinitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=C(C#N)C#N)C=C1 AJXQNQPMIUKVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEWQQTNXFDOHGH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-cyano-4-(3-hydroxyphenyl)-4h-benzo[h]chromene-6-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(C(O)=O)=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC(O)=C1 OEWQQTNXFDOHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWTHKCHFEMBGHY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-cyano-4-(3-methoxyphenyl)-4h-benzo[h]chromene-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C2C3=C(C4=CC=CC=C4C(C(O)=O)=C3)OC(N)=C2C#N)=C1 JWTHKCHFEMBGHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKBYSXJLGARERU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-cyano-4-(3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-6-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(C(O)=O)=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UKBYSXJLGARERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFDCKAHDSQMMX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-cyano-4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-4h-benzo[h]chromene-6-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(C(O)=O)=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 OQFDCKAHDSQMMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEEUJPYNXNOABM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC(N)=C(C#N)C3C=4C=C5OCOC5=CC=4)C3=CC=C21 QEEUJPYNXNOABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOBCKAMPCIQPAW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KOBCKAMPCIQPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIUKSZMANNPCEV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3,4-dichlorophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YIUKSZMANNPCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFWQQQGBNHKOSG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C(C=CC=2C3=CC=CC=2)=C3OC(N)=C1C#N LFWQQQGBNHKOSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOWJLMKKBXGJMR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-bromo-4-fluorophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=C(F)C(Br)=C1 VOWJLMKKBXGJMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBBSZZZYOUENBX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-bromophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC(Br)=C1 DBBSZZZYOUENBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGDVMGKWKXCXJT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-carboxyphenyl)-3-cyano-4h-benzo[h]chromene-6-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(C(O)=O)=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 CGDVMGKWKXCXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMOAGEFZQCHUSG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-methoxyphenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C2C3=C(C4=CC=CC=C4C=C3)OC(N)=C2C#N)=C1 QMOAGEFZQCHUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTRBNXLFSFCDOU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(N)OC(C2=CC=CC=C2C=C2)=C2C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XTRBNXLFSFCDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJAVHJKNIOZUIS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(4-fluoro-3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LJAVHJKNIOZUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACGMQPXRVMJTKD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(4-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACGMQPXRVMJTKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDQFIODLUGZIIS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(5-nitrothiophen-3-yl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CSC([N+]([O-])=O)=C1 PDQFIODLUGZIIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYXSXASIAAIYDH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JYXSXASIAAIYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNSQUADLEKCOGJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 MNSQUADLEKCOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZWGKAKBAZCMNW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[4-(2-methylpropyl)phenyl]-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C1C(C=CC=2C3=CC=CC=2)=C3OC(N)=C1C#N XZWGKAKBAZCMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGIPDGLOLLZFMC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RGIPDGLOLLZFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZJXPEWJPDEADO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chloro-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC(Cl)=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZJXPEWJPDEADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBCIYCKBSJTUPD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methoxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(N)OC=2C3=CC=CC=C3C(OC)=CC=2C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FBCIYCKBSJTUPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNDHPMIKELPGNN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-hydroxy-4-(3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C(O)=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YNDHPMIKELPGNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAPWCNTWPKUELV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methoxy-4-(3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C(OC)=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RAPWCNTWPKUELV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTPSNXYMKNHOOR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-methoxy-4-(3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C1=2C=CC3=CC(OC)=CC=C3C=2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PTPSNXYMKNHOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALDJYNILUJFGHC-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonyl-3-(3-nitrophenyl)prop-2-enenitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C(C#N)=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ALDJYNILUJFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=O)=C1 NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFICTCOZCQPPCG-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonyl-4-(3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromen-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(N)OC(C2=CC=CC=C2C=C2)=C2C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YFICTCOZCQPPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RIOXIZJYOFTEIU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-3-nitrophenyl)-2-(methylamino)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(NC)=C(C#N)C1C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 RIOXIZJYOFTEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010002493 Arachin Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N Methanetriol Chemical compound OC(O)O RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- WNPXRNJEBMRJGV-UHFFFAOYSA-N chembl1399590 Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(N3C(CCCC3)C)N=2)=C1O WNPXRNJEBMRJGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XQOHZRXZRMBCJX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-4h-benzo[h]chromene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)OC(C2=CC=CC=C2C=C2)=C2C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F XQOHZRXZRMBCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFTHLPDGIPIXOI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4h-benzo[h]chromene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)OC(C2=CC=CC=C2C=C2)=C2C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SFTHLPDGIPIXOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIFZCGLSXTWPKR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-4h-benzo[h]chromene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)OC(C2=CC=CC=C2C=C2)=C2C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WIFZCGLSXTWPKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- DHPJWXFIDZDMHC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2,2-dicyanoethenyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=C(C#N)C#N)=C1 DHPJWXFIDZDMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- XNVXHDONYBYMAS-UHFFFAOYSA-N n-[3-cyano-4-(3-nitrophenyl)-10bh-benzo[h]chromen-2-yl]acetamide Chemical compound C=12C=CC3=CC=CC=C3C2OC(NC(=O)C)=C(C#N)C=1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XNVXHDONYBYMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMJASBUDHILHGX-UHFFFAOYSA-N n-acetyl-n-[3-cyano-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4h-benzo[h]chromen-2-yl]acetamide Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N(C(C)=O)C(=O)C)=C(C#N)C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CMJASBUDHILHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
A találmány új nafto[l,2-b]pirán-származékokra, ezek előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
Bizonyos fenilszubsztituált nafto[l,2-b]pirán-származékok szintézisét ismertetik Elagamey, A. és munkatársai az Indián Journal of Chemistry, 29b, 885-886 (1990) szakirodalmi helyen, illetve a Collection Czechoslovak Chem. Commun., 53 (7), 1534-1538 (1988) szakirodalmi helyen. Az ismertetett vegyületek vonatkozásában semmiféle biológiai tulajdonságot vagy aktivitást ezekben a publikációkban nem említenek.
Felismertük, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sóik értékes gyógyhatásúak, közelebbről alkalmasak az immunrendszer megbetegedései és olyan megbetegedések kezelésére, amelyeknél a sejtek túlzott szaporodása vagy túlzott mértékű enzimfelszabadulás lényeges szerepet játszik. Az (I) általános képletben n értéke 0 vagy 1,
R1 az 5-, 6-, 7-, 8-, 9- vagy 10-helyzetek bármelyikében lehet, továbbá jelentése halogénatom, trifluormetil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, 1 -4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy karboxilcsoport,
R2 jelentése piridilcsoport, nitrocsoporttal adott esetben helyettesített tienilcsoport, vagy pedig egy 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, nitro-, hidroxi-, karboxi-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil- vagy metilén-dioxi-csoporttal vagy egy, vagy kettő halogénatommal, vagy
1- 4 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben helyettesített fenilcsoport,
R3 jelentése nitril-, karbamoil-, -COOR8 (ebben a képletben R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport) vagy RhSO2- képletű csoport (ebben a képletben R11 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport), és
R4 jelentése amino-, mono- vagy di(l — 4 szénatomos)alkil-amino-, mono- vagy di(l—4 szénatomos)alkilkarbonil-amino-, (karboxilcsoporttal szubsztituált
2- 4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport,
1-4 szénatomos alkoxi-metilén-amino-csoport vagy (V) általános képletű csoporttal (ebben a képletben X jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport) szubsztituált aminocsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 0, R3 jelentése nitrilcsoport és R4 jelentése aminocsoport, akkor R2 jelentése fenilcsoporttól vagy a parahelyzetben egyetlen klóratommal, hidroxilcsoporttal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttól eltérő. Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, a „halogénatom” kifejezés alatt például a fluor-, klórvagy a brómatomot, különösen a klóratomot értjük. Az
1-4 szénatomos alkilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil- és a butilcsoportot, különösen előnyösen a metil-, vagy az etilcsoportot. Az
1-4 szénatomos alkoxicsoportok olyan alkilcsoportok, amelyek oxigénatomon át kapcsolódnak az arilmaghoz. Az 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportok kénatomon át kapcsolódó 1 -4 szénatomos alkilcsoportok.
Ha n értéke 1, és így a naftomag 1 szubsztituenst hordoz, akkor ez az 5-, 6-, 7-, 8-, 9- vagy 10-helyzetek bármelyikében lehetnek. Előnyös, ha a naftomag nem szubsztituált, vagy helyettesítőt hordoz az 5-, 6- vagy
9-helyzetekben.
Ha R2 jelentése tienil- vagy piridilcsoport, akkor előnyösen 2-tienil-, 3-tienil-, 2-piridil- vagy 3-piridilcsoportot jelent.
R2 jelentése előnyösen egyetlen szubsztituenssel, éspedig nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.
R3 jelentése előnyösen nitrilcsoport. Ha R3 -COOR8 általános képletű csoportot jelent, akkor R8 jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport.
R4 jelentése előnyösen amino-, monoalkil-aminovagy dialkil-amino-csoport, különösen előnyösen aminocsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportját alkotják azok, amelyek (I) általános képletében n értéke 1, R1 az 5-, 6-, 7-, 8-, 9- vagy 10-helyzetek bármelyikében kapcsolódik és 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, R2 jelentése nitro-, trifluor-metil- vagy
1-4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy egy vagy kettő
1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, R3 jelentése nitro-, karbamoil- vagy -COOR8 általános képletű csoport (ebben a képletben R8 jelentése 1-4 szénatomos allilcsoport), R4 jelentése amino-, mono- vagy di(l—4 szénatomos)alkil-amino-, monovagy di(l — 4 szénatomos)alkil-karbonil-amino-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 0, R3 jelentése nitrilcsoport és R4 jelentése aminocsoport, akkor R2 jelentése fenilcsoporttól vagy a parahelyzetben egyetlen klóratommal vagy hidroxi-, vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoporttól eltérő.
Az (I) általános képletű vegyületek egy különösen előnyös csoportját alkotják az (la) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, míg R18 jelentése nitro- vagy trifluor-metil-csoport. Az R1 helyettesítő előnyösen az 5-, 6- vagy 9-helyzetben kapcsolódik.
Szakember számára érthető, hogy az (I) általános képletű vegyületek sókat képezhetnek például akkor, amikor R1 vagy R3 jelentése karboxilcsoport. Az ilyen sók előállíthatok bármely ismert bázissal. A bázikus sókra példaképpen megemlíthetjük az ammónium-hidroxiddal, illetve alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokkal, -karbonátokkal vagy -hidrogén-karbonátokkal előállított sókat, továbbá alifás és aromás aminokkal, alifás diaminokkal és hidroxi-alkil-aminokkal előállított sókat. Az ilyen sók előállítására különösen előnyösen alkalmazható bázisokra megemlíthetjük az ammónium-hidroxidot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, lítium-hidroxidot, kalcium-hidroxidot, metil-amint, dietil-amint, etilén-diamint, ciklohexilamint és az etanol-amint. Különösen előnyösek a kálium-, nátrium- és lítiumsók.
A gyógyászatilag elfogadható sókon túlmenően a találmány oltalmi köre kiterjed más sókra is. Ezek a sók például a célvegyületek tisztításánál köztitermékként vagy más, például gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók előállítására, vagy pedig azonosításra, jellemzésre vagy tisztításra alkalmasak.
HU 218 916 Β
Szakember számára továbbá az is érthető, hogy a találmány szerinti vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, így enantiomerek formájában is lehetnek. A találmány szerinti vegyületeket rendszerint racemátok formájában állítjuk elő és hasznosítjuk, de az egyes enantiomereket kívánt esetben szokásos módszerekkel elkülöníthetjük. Szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mind a racemátokat, mind az egyes enantiomereket.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy R4 helyén aminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd kívánt esetben (i) R4 helyén di(l - 4 szénatomos)alkil-karbonil-amino-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy így kapott, R4 helyén aminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet acilezünk, vagy (ii) R4 helyén mono(l-4 szénatomos)alkil-karbonil-amino-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy így kapott, R4 helyén di(l — 4 szénatomos)alkil-karbonil-amino-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyület egyik alkilkarbonilcsoportját eltávolítjuk, vagy (iii) R4 helyén 1 -4 szénatomos alkoxi-metilén-amino-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy, R4 helyén aminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet egy ortohangyasavtri(l—4 szénatomos)alkilészterrel reagáltatunk, vagy (iv) R4 helyén (V) általános képletű csoporttal helyettesített aminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy, R4 helyén aminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet egy szukcinil-halogeniddel vagy ennek valamelyik homológjával reagáltatunk, vagy (v) R4 helyén mono(l-4 szénatomos)alkil-aminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy, R4 helyén 1-4 szénatomos alkoxi-metilén-amino-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet redukálunk, vagy (vi) R4 helyén di(l — 4 szénatomos)alki-lamino-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy, R4 helyén aminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet dialkilezünk, vagy (vii) R4 helyén (karboxilcsoporttal szubsztituált
2-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy, R4 helyén (V) általános képletű csoporttal helyettesített aminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet bázikus hidrolízisnek vetünk alá.
A találmány szerinti eljárás végrehajtása során a reagáltatást előnyösen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken végezzük, szerves oldószer, például etanol jelenlétében. A (II) általános képletű vegyületek ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel könnyen előállíthatok.
A (III) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (VI) általános képletű nitrilt valamely (VII) általános képletű aldehiddel reagáltatunk, előnyösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken katalizátorként egy szerves bázis, például piperidin jelenlétében, illetve egy szerves oldószer, például etanol jelenlétében. A (VI) általános képletű nitrilek és a (VII) általános képletű aldehidek ismert vegyületek, vagy a szakirodalomból jól ismert módszerekkel állíthatók elő.
Ami a kívánt esetben végrehajtott utólagos átalakításokat illeti, a kiindulási anyagként használt, R4 helyén aminocsoportot hordozó, a fentiekben ismertetett módon előállított (I) általános képletű vegyületet alakítjuk át olyan célvegyületekké, amelyeknél R4 jelentése aminocsoporttól eltérő. így például egy szabad aminocsoportot alkilezhetünk megfelelő alkilezőszerekkel, például alkilhalogenidekkel vagy alkilszulfátokkal, egy megfelelő mono- vagy dialkilezett terméket kapva. Hasonló módon az aminocsoport acilezhető egy acil-halogeniddel vagy savanhidriddel, majd az egyik alkilcsoport el is távolítható R4 helyén mono- vagy dialkilkarbonil-amino-csoportot hordozó célvegyületek előállítása céljából. Az R4 helyén alkoxi-metilén-amino-csoportot hordozó (I) általános képletű célvegyületek előállíthatok egy megfelelő ortohangyasav-trialkil-észterrel végzett reagáltatás útján. Majd e terméket redukálva R4 helyén mono(l-4 szénatomos)alkil-amino-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületekhez jutunk. R4 helyén (V) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek bázikus hidrolízisével R4 helyén (karboxilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók.
Miként említettük, a találmány szerinti vegyületek gyógyhatásúak. A sejtszaporodást gátló hatásúak, így felhasználhatók olyan megbetegedések kezelésére, amelyeknél túlzott mértékű sejtosztódás vagy enzimfelszabadulás jelentkezik, és ezek a patológia szempontjából lényegesek. így például a találmány szerinti vegyületek gátolják a 3T3 fibroblasztok természetes osztódását 10 pmol-nál kisebb IC50-értékeknél.
A találmány szerinti vegyületek továbbá módosítják az immunválaszt azáltal, hogy a Lacombe, P. és munkatársai által a FEBS, 3048,191, 227-230 szakirodalmi helyen ismertetett kísérletben gátolják a concavalin A által kiváltott szaporodását a T-sejteknek. Általában a találmány szerinti vegyületeknek ebben a kísérletben 10 pmol alatti az IC50-értéke.
Ezek a tulajdonságok mind-mind azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek különböző megbetegedések széles körében hasznosíthatók, így például reumatoid jellegű ízületi gyulladás, érelmeszesedés, cirrózis, fibrózis és rák kezelésére, továbbá olyan autoimmun megbetegedések kezelésére, mint például a szisztemikus övsömör. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá szervátültetéseknél kilökődés megelőzésére, valamint oszteoartritisz és diabetikus tünetek kezelésére.
Szakember számára érthető, hogy a találmány így kiterjed olyan gyógyászati készítményekre, amelyek a találmány értelmében valamely (I) általános képletű ve3
HU 218 916 Β gyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinációban.
A találmány szerinti vegyületek különböző úton adhatók be, így például orális vagy rektális úton, topikálisan vagy parenterálisan, például injektálás útján, rendszerint gyógyászati készítmény formájában. A gyógyászati készítmények a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel állíthatók elő, és rendszerint legalább egy hatóanyagot tartalmaznak a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- vagy hígítóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal kombinációban. Ezeknek a gyógyászati készítményeknek az előállítása során a hatóanyagot rendszerint egy hordozóanyaggal keverjük, vagy egy hígítóanyaggal hígítjuk és/vagy egy hordozóanyagba zárjuk, amely lehet például kapszula, ostya, papír vagy más tartály jellegű formában. Ha a hordozóanyag hígítóanyagként szolgál, akkor lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony anyag, amely így hordozóanyagként, excipiensként vagy a hatóanyag közegeként szolgál. így a találmány szerinti készítmények lehetnek például tabletták, gyógycukrok, ostyázott készítmények, elixírek, szuszpenziók vagy kenőcsök formájában, amelyek például legfeljebb 10 tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak, továbbá lágy és kemény zselatinkapszulák, kúpok, injektálható oldatok és szuszpenziók, illetve sterilen csomagolt porok formájában.
A hasznosítható hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a laktózt, dextrózt, szacharózt, szorbitot, mannitot, keményítőféleségeket, tragant gyantát, kalcium-foszfátot, alginátokat, zselatint, cukorszirupot, metil-cellulózt, metil- és propil-hidroxi-benzoátot, talkumot, magnézium-sztearátot és az ásványi olajokat. Az injektálásra alkalmas készítmények a szakirodalomból jól ismert módon úgy formulázhatók, hogy a betegnek való beadás után a hatóanyagot gyorsan vagy késleltetetten adják le.
Ha a találmány szerinti készítményeket egységdózis formájában állítjuk elő, akkor előnyös, ha mindegyik egységdózis 5-500 mg, például 25-200 mg hatóanyagot tartalmaz. Az „egységdózis” kifejezés alatt olyan, fizikailag diszkrét egységeket értünk, amelyek embereknek vagy állatoknak beadhatók úgy, hogy egyetlen egység a hatóanyagból előre meghatározott, a kívánt gyógyhatás elérését biztosító mennyiséget tartalmaz, a szükséges hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
A találmány szerinti vegyületek széles dózistartományban hatásosak, így például napi dózisuk rendszerint 0,5 mg/kg és 300 mg/kg, célszerűen 5 mg/kg és 100 mg/kg közötti tartományba esik. Szakember számára azonban érthető, hogy az orvos által meghatározandó konkrét mennyiséget számos tényező, így például a kezelendő személy állapota, a konkrét esetben alkalmazott vegyület jellege és a beadás módja határozza meg, így a fentiekben említett dózistartományok semmilyen értelemben nem lehetnek korlátozó jellegűek. A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa ml etanolban feloldunk 9,2 g 3-(trifluor-metil)benzaldehidet és 5,3 ml ciano-ecetsav-etil-észtert, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk. Ezután a melegítést megszüntetjük, majd 2 csepp piperidint adágolunk, és amikor a reakcióelegy forrása kezd abbamaradni, újból hőt közlünk, és a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 1 órán át folytatjuk. Ezután az oldatot lehűtjük jég és víz elegyéből álló fürdőben, majd 30 ml vizet adunk hozzá. Az etil-2-ciano-3-[3-(trifluor-metil)-fenil]-propenoát kivált fehér kristályait kiszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. Olvadáspontjuk 79 °C.
A következő vegyületeket hasonló módon állítottuk elő:
Etil-2-ciano-3-[4-(trifluor-metil)-fenil]-propenoát, olvadáspont 114 °C;
Etil-2-ciano-3-[2-(trifluor-metil)-fenil]-propenoát, olvadáspont 74 °C;
2- Nitro-benzilidén-malononitril, olvadáspont 141 °C;
3- Nitro-benzilidén-malononitril, olvadáspont 108 °C;
4- Nitro-benzilidén-malononitril, olvadáspont 162 °C;
3-Klór-benzilidén-malononitril, olvadáspont 118 °C;
3-Fluor-benzilidén-malononitril, olvadáspont 91 °C; 3-Bróm-benzilidén-malononitril, olvadáspont 105 °C;
2- (Trifluor-metil)-benzilidén-malononitril, olvadáspont °C;
3- (Trifluor-metil)-benzilidén-malononitril, olvadáspont °C;
4- (Trifluor-metil)-benzilidén-malononitril, olvadáspont
109 °C;
4-(2,2-Dimetil-etil)-benzilidén-malononitril, olvadáspont °C;
3-Piridin-karboxalid-malononitril, olvadáspont 89 °C;
2- Tiofén-karboxalid-malononitril, olvadáspont 98 °C;
3- Metoxi-benzilidén-malononitril, olvadáspont 102 °C; 3-(Trifluor-metoxi)-benzilidén-malononitril, olvadáspont °C;
3-Klór-4-fluor-benzilidén-malononitril, olvadáspont
111 °C;
3-Bróm-4-fluor-benzilidén-malononitril, olvadáspont
122,5 °C;
3-(Metoxi-karbonil)-benzilidén-malononitril, olvadáspont 125 °C;
3- Hidroxi-benzilidén-malononitril, olvadáspont 152 °C;
2-Ciano-(3-nitro-fenil)-propénamid, olvadáspont
140 °C;
3.4- Diklór-benzilidén-malononitril, olvadáspont 154 °C;
3.4- Dimetoxi-benzilidén-malononitril, olvadáspont
137 °C;
3.4- (Metilidén-dioxi)-benzilidén-malononitril, olvadáspont 201 -202 °C;
4- Klór-3-nitro-benzilidén-malononitril, olvadáspont
142 °C;
2-Nitro-4-tiofén-karboxalid-malononitril, olvadáspont
103-104 °C;
a-(Metán-szulfonil)-3-nitro-cinnamonitril, olvadáspont
157 °C;
4-Fluor-3-nitro-benzilidén-malononitril, olvadáspont
117 °C;
HU 218 916 Β
4-(l-Piperidino)-3-nitro-benzilidén-malononitril, olvadáspont 154 °C;
2. példa
1,44 g 1-naftol 20 ml etanollal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 2,23 g 3-(trifluor-metil)-benzilidén-malononitrilt, és 1 ml piperidint. Az összes szilárd anyag feloldódik, és hő fejlődik. Néhány perc elteltével a 2-amino-4-[3(trifluor-metil)-fenil]-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karbonitril kristályai kiválnak az oldatból, majd 1 órán át tartó keverést követően kiszűrésre kerülnek. A kristályokat ezután etanollal mossuk, majd szárítjuk. Etanolból végzett átkristályosítás után 215,5-216,5 °C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk.
A következő vegyületeket hasonló módon állítottuk elő:
Etil-2-amino-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karboxilát, olvadáspont 156,5-157 °C;
Etil-2-amino-4-[4-(trifluor-metil)-fenil]-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karboxilát, olvadáspont 124-126 °C;
Etil-2-amino-4-[2-(trifluor-metil)-fenil]-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karboxilát, olvadáspont 144-146 °C;
2-Amino-4-(2-nitro-fenil)-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karbonitril, olvadáspont 142-143,5 °C;
2-Amino-4-(3-nitro-fenil)-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karbonitril, olvadáspont 214,5-216 °C;
2-Amino-4-(4-nitro-fenil)-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karbonitril, olvadáspont 229-231 °C;
2-Amino-4-[2-(trifluor-metil)-fenil]-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karbonitril, olvadáspont 139-240 °C;
2-Amino-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-4H-nafto[ 1,2-b]pirán-3-karbonitril, olvadáspont 215,5-216,5 °C; 2-Amino-4-[4-(trifluor-metil)-fenil]-4H-nafto[ 1,2-b]pirán-3-karbonitril, olvadáspont 234-239,5 °C; 2-Amino-6-klór-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karbonitril, olvadáspont 179-181 °C; 2-Amino-6-metoxi-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-4Hnafto[l,2-b]pirán-3-karbonitril, olvadáspont
216-218 °C;
2-Amino-4-(3-fluor-fenil)-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karbonitril, olvadáspont 240-242 °C;
2-Amino-4-(3-bróm-fenil)-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karbonitril, olvadáspont 234-235,5 °C;
2-Amino-4-(3-klór-fenil)-4H-nafto[ 1,2-b]pirán-3-karbonitril, olvadáspont 226-228 °C;
2-Amino-4-[4-(2,2-dimetil-etil)-fenil]-4H-nafto[ 1,2-b] pirán-3-karbonitril, olvadáspont 240-243 °C;
2-Amino-4-(3-piridinil)-4H-nafto[ 1,2-b]pirán-3-karbonitril, olvadáspont 205-207 °C;
Etil 2-amino-4-(3-nitro-fenil)-4H-nafto[ 1,2-b]pirán3-karboxilát, olvadáspont 152,5-153,5 °C; 2-Amino-4-(3-nitro-fenil)-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karboxamid, olvadáspont 206,5 °C; 2-Amino-7-metoxi-4-(3-nitro-fenil)-4H-nafto[ 1,2-b]pirán-3-karbonitril, olvadáspont 242-246 °C; 2-Amino-8-metoxi-4-(3-nitro-fenil)-4H-nafto[ 1,2-b]pirán-3-karbonitril, olvadáspont 234-236 °C; 2-Amino-9-metoxi-4-(3-nitro-fenil)-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karbonitril, olvadáspont 244-245 °C;
2-Amino-3-ciano-4-(3-nitro-fenil)-4H-nafto[l,2-b]pirán-6-karbonsav, olvadáspont 244-248 °C;
2-Amino-3-ciano-4-(3-metoxi-fenil)-4H-nafto[l,2-b]pirán-6-karbonsav, olvadáspont 280 °C (bomlik);
2-Amino-3-ciano-4-(3-hidroxi-fenil)-4H-nafto[ 1,2-b]pirán-6-karbonsav, olvadáspont 252-256 °C;
2-Amino-3-ciano-4-[3-(trifluor-metoxi)-fenil]-4H-nafto[l,2-b]pirán-6-karbonsav, olvadáspont 253-254,5 °C; 2-Amino-3-ciano-4-(3-karboxi-fenil)-4H-nafto[l,2-b]pirán-6-karbonsav, olvadáspont >300 °C (bomlik); 2-Amino-4-(3-metoxi-fenil)-4H-nafto[ 1,2-b]pirán-3karbonitril, olvadáspont 139-142,5 °C;
2-Amino-4- [3 -(metoxi-karbonil)-fenil] -4H-nafto [1,2b]pirán-3-karbonitril, olvadáspont 235-236 °C; 2-Amino-4-[3-(trifluor-metoxi)-fenil]-4H-nafto[l,2b]pirán-3-karbonitril, olvadáspont 194,5-196,5 °C; 2-Amino-4-(3-klór-4-fluor-fenil)-4H-nafto[l,2-b]pirán3-karbonitril, olvadáspont 211-211,5 °C; 2-Amino-4-(3-bróm-4-fluor-fenil)-4H-nafto[l,2-b]pirán3-karbonitril, olvadáspont 209,5-210,5 °C; 2-Amino-7-hidroxi-4-(3-nitro-fenil)-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karbonitril, olvadáspont 237-239 °C;
2-Amino-4-(4-klór-3-nitro-fenil)-4H-nafto[ 1,2-b]pirán3-karbonitril, olvadáspont 249-251 °C; [2-Amino-4-(3-nitro-fenil)-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-il]metil-szulfon, olvadáspont 173 °C; 2-Amino-4-(2-nitro-4-tienil)-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karbonitril, olvadáspont 187-188 °C; 2-Amino-4-(4-fluor-3-nitro-fenil)-4H-nafto[l,2-b]pirán3-karbonitril, olvadáspont 218-220 °C; 2-Amino-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-4H-nafto[l ,2-b]pirán-3-karbonitril, olvadáspont 249-252 °C; 2-Amino-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4H-nafto[l,2-b]pirán-3karbonitril, olvadáspont 207-209,5 °C;
2- Amino-4-(3,4-diklór-fenil)-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karbonitril, olvadáspont 247-249 °C.
3. példa
Keverés közben 84,5 g 3-nitro-benzaldehid és 37 g malononitril 560 ml etanollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk, majd forraljuk, 10 csepp piperidint adunk hozzá, és a forralást 15 percen át folytatjuk. Ezt követően a kapott oldatot 5 °C-ra lehűtjük jeges-vizes fürdővel, majd a képződött köztitermék szuszpenziójához keverés közben 80,7 g 1-naftolt, ezután pedig 15 ml piperidint adunk. Az így kapott szuszpenziót 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékleten keverjük. A 2-amino-4-(3-nitro-fenil)-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karbonitril képződött krémszínű kristályait kiszűrjük, majd etanollal színtelenre mossuk és szárítjuk. Olvadáspontjuk 214,5-216 °C.
4. példa ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk 10,3 g 2-amino-4-(3-nitro-fenil)-4H-nafto[l,2-b]pirán3- karbonitrilt, majd az így kapott oldatot keverés közben jeges-vizes fürdőben 0 °C-ra lehűtjük. Ezután az oldathoz 12,4 ml acetil-kloridot, majd 14,3 ml piridint adagolunk. Szobahőmérsékleten 3 napon át tartó keve5
HU 218 916 Β rést követően a kezdetben kicsapódott szilárd anyagok újraoldódnak, barna színű viszkózus oldatot adva. Ezt az oldatot megosztjuk telített vizes nátrium-klorid-oldat és kloroform között, a kloroformos extraktumot további mennyiségű telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűqük és szárazra pároljuk.
A kapott maradékot minimális mennyiségű kloroformban feloldjuk, majd „flash” szilikagéloszlopon átbocsátjuk, a kloroformot és a terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, bepároljuk, végül dietil-éter és kis mennyiségű metanol elegyében eldörzsöljük. A 2-(diacetil-amino)-4-(3-nitro-fenil)-4H-nafto[ 1,2-b]pirán-3karbonitril így képződött sárga kristályait kiszűrjük, majd dietil-éterrel mossuk. Olvadáspontjuk 153-154°C.
A következő vegyületet hasonló módon állítottuk elő: 2-diacetil-amino-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karbonitril, olvadáspont 138,5-139 °C.
5. példa
200 ml kloroformban feloldunk 3,62 g 2-(diacetilamino)-4-(3-nitro-fenil)-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karbonitrilt, majd 36 g III. minőségű alumínium-oxid jelenlétében mechanikusan keverést végzünk 24 órán át szobahőmérsékleten. A szuszpenziót ezután szűqük, az alumínium-oxid szűrőréteget alaposan átmossuk 5 térfogat% metanolt tartalmazó kloroformmal, majd az egyesített szűrleteket bepároljuk, és a maradékot kis mennyiségű kloroformmal eldörzsöljük. A kapott fehér csapadékot ezután 50 ml dioxánban feloldjuk, majd az oldatot 24 órán át állni hagyjuk. Szennyezés csapódik ki, amelyet kiszűrünk. A szűrlethez 200 ml vizet adunk, majd a képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ezt a csapadékot ezután átbocsátjuk kloroform segítségével „flash” szilikagéloszlopon. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, szárazra pároljuk, és metanollal eldörzsöljük. így a 2-acetamido-4-(3-nitro-fenil)nafto[l,2-b]pirán-3-karbonitril 234,5-236 °C olvadáspontú sárga kristályait kapjuk.
6. példa
3,12 g 2-amino-4-(3-klór-4-fluor-fenil)-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karbonitril 40 ml ortohangyasav-trietil-észterrel készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk. A 80-140 °C-on lejövő frakciót ledesztilláljuk, majd további 40 ml ortohangyasav-trietil-észtert adunk hozzá. A visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 24 órán át folytatjuk, majd az oldatot szárazra pároljuk. A gyantás maradékot kloroformban feloldjuk, majd „flash” szilíciumdioxidból álló oszlopon átbocsátjuk, eluálószerként 30 térfogat% hexánt tartalmazó kloroformot használva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, bepároljuk és a maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük. így a 4(3-klór-4-fluor-fenil)-2-(etoxi-metilén-amino)-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karbonitril 146-148 °C olvadáspontú, fehér színű kristályait kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:
2- (etoxi-metilén-amino)-4-(3-nitro-fenil)-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karbonitril, olvadáspont 181,5-183 °C;
4-(4-klór-3-nitro-fenil)-2-(etoxi-metilén-amino)-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karbonitril, olvadáspont 184,5-186 °C.
7. példa
Szobahőmérsékleten 3,8 g 2-amino-4-(4-klór-3-nitro-fenil)-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karbonitril 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 2,02 ml piridint, majd 1,34 ml szukcinil-kloridot. Az így kapott oldatot ezután 24 órán át keveijük, majd további 2,02 ml piridint és 1,34 ml szukcinil-kloridot adagolunk. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával ezt követően 6 órán át forraljuk, majd lehűtjük, vízbe öntjük, és a vizes elegyet kloroformmal megosztjuk. A kloroformos extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és átbocsátjuk szilikagéloszlopon, eluálószerként 30 térfogat% hexánt tartalmazó kloroformot használva. Az eluátumot szárazra pároljuk, majd a maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük. így 1,07 g mennyiségben a 215,5-217 °C olvadáspontú 4-(4-klór-3-nitro-fenil)-2-(N-szukcin-imido)-4nafto[l,2-b]pirán-3-karbonitrilt kapjuk.
8. példa
4,3 g 4-(4-klór-3-nitro-fenil)-2-(etoxi-metilén-amino)-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karbonitril 70 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben kis adagokban hozzáadunk 2,7 g nátrium-bór-hidridet, majd 1 óra elteltével az így kapott szuszpenziót jeges-vizes fürdőben lehűtjük, és ezután cseppenként 20 ml 1 mólos vizes sósavoldatot, majd 200 ml vizet adunk hozzá. A kivált sárga színű terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. Ezt az anyagot ezt követően forró kloroformban feloldjuk, majd „flash” szilikagéloszlopon átbocsátjuk. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. így 278,5-279 °C olvadáspontú 4-(4-klór3- nitro-fenil)-2-(metil-amino)-4H-nafto[l,2-b]pirán-3karbonitrilt kapunk.
9. példa
3,8 g 2-amino-4-(4-klór-3-nitro-fenil)-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karbonitril 100 ml 2-butanonnal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 2,4 ml dimetilszulfátot és 3,5 g kálium-karbonátot, majd az így kapott szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezt követően további 2,4 ml dimetil-szulfátot és 3,5 g kálium-karbonátot adagolunk. Az ekkor kapott oldatot további 22 órán át forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot meleg kloroformban feloldjuk, majd átbocsátjuk „flash” kromatográfiás oszlopon, eluálószerként 1 liter 20 térfogat% hexánt tartalmazó kloroformot, majd 1 liter 10 térfogat% hexánt tartalmazó kloroformot használva. Az eluálást végül kloroformmal fejezzük be. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, szárazra pároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Toluolból végzett átkristályosítás után 4-(4-klór-3-nitro-fenil)-2-(dimetil-amino)-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karbo6
HU 218 916 Β nitrilt kapunk 217,5-218,5 °C olvadáspontú sárga színű kristályok alakjában,
10. példa
0,41 g 4-(4-klór-3-nitro-fenil)-2-(N-szukcin-imido)-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karbonitril 20 ml tetrahidrofúránnal készült oldatához hozzáadunk 0,94 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük. Ezt követően az elegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot 50 ml vízben feloldjuk. A vizes oldatot szűrjük, majd a szűrlethez 1,14 ml ecetsavat adunk. A kivált rózsaszínű N- [4-(4-klór-3 -nitro-fenil)-3 -ciano-4H-nafto[l,2-b]pirán-2-il]-szukcin-amin-savat kiszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. Olvadáspontja 300 °C fölötti.
11. példa
Lágy zselatin kapszula
Mindegyik lágy zselatin kapszula tartalmaz: hatóanyag: 150 mg arachinolaj: 150 mg.
A két komponenst összekeverjük, majd a keveréket megfelelő berendezést alkalmazva lágy zselatin kapszulákba töltjük.
12. példa
Kemény zselatin kapszula
Mindegyik kapszula tartalmaz: hatóanyag: 50 mg
PEG4000: 250 mg.
A PEG 4000-t (4000-es móltömegű polietilén-glikol) megömlesztjük, majd összekeverjük a hatóanyaggal. Még megolvasztott állapotban a keveréket kapszulákba töltjük, majd lehűlni hagyjuk.
13. példa
10-10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állí-
| tünk elő a következő komponensekből: | |
| hatóanyag | 10 mg |
| keményítő | 160 mg |
| mikrokristályos cellulóz | 100 mg |
| polivinil-pirrolidon | |
| (10%-os vizes oldatként) | 13 mg |
| nátrium-karboxi-metil- | |
| keményítő | 14 mg |
| magnézium-sztearát | 3 mg |
| összesen: | 300 mg |
A hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt alaposan összekeverjük, majd a kapott porkeverékhez hozzáadjuk a polivinil-pirrolidon-oldatot, és ezután a keveréket szitán átbocsátjuk. Az így kapott granulátumot szárítjuk, majd szitán ismét átbocsátjuk. Ezt követően a szemcsés anyaghoz hozzáadjuk a nátrium-karboxi-metilkeményítőt és a magnézium-sztearátot, majd homogenizálás után tablettázógépen 300 mg tömegű tablettákat sajtolunk.
14. példa
20-20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat állítunk elő a következő komponensekből:
hatóanyag 20 mg szárított keményítő 178 mg magnézium-sztearát_2 mg összesen: 200 mg
A hatóanyag, a keményítő és a magnézium-sztearát keverékét szitán átbocsátjuk, majd 200-200 mg mennyiségekben kemény zselatin kapszulákba töltjük.
15. példa
A találmány szerinti vegyületek hatásának meghatározására primer in vitro kísérletként patkánylépsejtekben a concanavalin A által kiváltott választ hasznosítjuk. A concanavalin A válasz meghatározására számos módszer ismeretes a szakirodalomból. Az általunk alkalmazott módszer hasonló a Lacombe, P. és munkatársai által a FEBS 3048 191, 227-230 szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. 2 105 sejtet használunk tenyésztési lyukakként, a concanavalin A koncentrációja pedig 1 pg/ml. 2 10~5 mól 2-merkapto-etanolt is adagolunk, és a sejtek összegyűjtését megelőzően 6 órával 0,25 pCi mennyiségben tríciumozott timidint adagolunk.
A következő vegyületek IC50-értéke 0,006 és 2,0 pmol közötti tartományba esik:
Etil 2-amino-4-(3-nitro-fenil)-4H-nafto[ 1,2-b]pirán-3karboxilát (0,87-1,0 pmol);
2-Amino-4-(3-nitro-fenil)-4H-nafto[l,2-b]pirán-3karbonitril (0,06-0,029 pmol);
2-Amino-9-metoxi-4-(3-nitro-fenil)-4H-nafto[ 1,2-b]pirán-3-karbonitril (0,08-0,11 pmol);
2-Amino-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-4H-nafto[ 1,2-b]pirán-3-karbonitril (0,038-0,10 pmol);
2-(Diacetil-amino)-4-[3-(tűfluor-metil)-fend]-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karbonitril (0,026-0,040 pmol); 2-Amino-4-(3-klór-fenil)-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karbonitril (0,006-0,037 pmol);
2-Amino-4-(3-fluor-fenil)-4H-nafto[ 1,2-b]pirán-3-karbonitril (0,013-0,031 pmol);
2-Amino-4-(3-piridinil)-4H-nafto[ 1,2-b]pirán-3-karbonitril (0,008-0,034 pmol);
2-Amino-4-[3-(metoxi-karbonil)-fenil]-4H-nafto[l,2b]pirán-3-karbonitril (0,010 pmol);
2-Amino-4-(3-klór-4-fluor-fenil)-4H-nafto[l,2-b]pirán3-karbonitril (0,053-1,98 pmol); 2-Amino-4-(4-klór-4-nitro-fenil)-4H-nafto[ 1,2-b]pirán3-karbonitril (0,97 pmol);
2-Amino-4-[3-(trifluor-metoxi)-fenil]-4H-nafto[l,2-b]pirán-3-karbonitril (0,055 pmol).
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek - a képletben n értéke 0 vagy 1,R1 az 5-, 6-, 7-, 8-, 9- vagy 10-helyzetek bármelyikében lehet, továbbá jelentése halogénatom, trifluormetil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy karboxilcsoport,R2 jelentése piridilcsoport, nitrocsoporttal adott esetben helyettesített tienilcsoport, vagy pedig egy 1 -4 szén7HU 218 916 Β atomos alkil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, nitro-, hidroxi-, karboxi-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil- vagy metilén-dioxi-csoporttal vagy egy, vagy kettő halogénatommal, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben helyettesített fenilcsoport,R3 jelentése nitril-, karbamoil-, -COOR8 (ebben a képletben R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport) vagy RnSO2- képletű csoport (ebben a képletben R11 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport), ésR4 jelentése amino-, mono- vagy di(l— 4 szénatomos)alkilamino-, mono- vagy di(l—4 szénatomos)alkil-karbonil-amino-, (karboxilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport, 1 -4 szénatomos alkoxi-metilén-aminocsoport vagy (V) általános képletű csoporttal (ebben a képletben X jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport) szubsztituált aminocsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 0, R3 jelentése nitrilcsoport és R4 jelentése aminocsoport, akkor R2 jelentése fenilcsoporttól vagy a parahelyzetben egyetlen klóratommal, hidroxilcsoporttal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttól eltérő.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol n értéke1, R1 az 5-, 6-, 7-, 8-, 9- vagy 10-helyzetek bármelyikében kapcsolódik és 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, R2 jelentése nitro-, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy egy vagy kettő 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, R3 jelentése nitril-, karbamoil- vagy -COOR8 (ebben a képletben R8 jelentése észterezőcsoport) általános képletű csoport, R4 jelentése amino-, mono- vagy di(l—4 szénatomos)alkil-amino-, mono- vagy di(l — 4 szénatomos)alkilkarbonil-amino-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 0, R3 jelentése nitrilcsoport és R4 jelentése aminocsoport, akkor R2 jelentése fenilcsoporttól vagy a parahelyzetben egyetlen klóratommal vagy hidroxi-, vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoporttól eltérő.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol n értéke 1 és R1 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol (I) általános képletükben R2 jelentése egy 1 -4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, nitro-, hidroxi-, karboxi-, az alkilrészben 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil- vagy metilén-dioxicsoporttal, vagy egy vagy kettő halogénatommal, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben helyettesített fenilcsoport.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R3 jelentése nitrilcsoport.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R4 jelentése aminocsoport.
- 7. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy R4 helyén aminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti - reagáltatunk, majd kívánt esetben (i) R4 helyén di(l-4 szénatomos)alkil-karbonil-amino-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy így kapott, R4 helyén aminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet acilezünk, vagy (ii) R4 helyén mono(l-4 szénatomos)alkil-karbonil-amino-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy így kapott, R4 helyén di(l — 4 szénatomos)alkil-karbonil-amino-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyület egyik alkil-karbonil-csoportját eltávolítjuk, vagy (iii) R4 helyén 1-4 szénatomos alkoxi-metilén amino-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy, R4 helyén aminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet egy ortohangyasavtri(l—4 szénatomos)alkil-észterrel reagáltatunk, vagy (iv) R4 helyén (V) általános képletű csoporttal helyettesített aminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy, R4 helyén aminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet egy szukcinilhalogeniddel vagy ennek valamelyik homológjával reagáltatunk, vagy (v) R4 helyén mono(l-4 szénatomos)alkil-aminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy, R4 helyén 1-4 szénatomos alkoxi-metilén-amino-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet redukálunk, vagy (vi) R4 helyén di(l — 4 szénatomos)alkil-amino-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy, R4 helyén aminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet dialkilezünk, vagy (vii) R4 helyén (karboxilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy, R4 helyén (V) általános képletű csoporttal helyettesített aminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet bázikus hidrolízisnek vetünk alá.
- 8. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4 és n jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919121358A GB9121358D0 (en) | 1991-10-09 | 1991-10-09 | Pharmaceutical compounds |
| GB929213058A GB9213058D0 (en) | 1992-06-19 | 1992-06-19 | Pharmaceutical compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9203183D0 HU9203183D0 (en) | 1992-12-28 |
| HUT62281A HUT62281A (en) | 1993-04-28 |
| HU218916B true HU218916B (hu) | 2000-12-28 |
Family
ID=26299655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9203183A HU218916B (hu) | 1991-10-09 | 1992-10-08 | Új nafto/1,2-b/pirán-származékok, eljárás előállításukra és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5284868A (hu) |
| EP (1) | EP0537949B1 (hu) |
| JP (1) | JPH05194477A (hu) |
| KR (1) | KR100228841B1 (hu) |
| CN (1) | CN1034938C (hu) |
| AT (1) | ATE167859T1 (hu) |
| AU (1) | AU658003B2 (hu) |
| CA (1) | CA2079428A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ281688B6 (hu) |
| DE (1) | DE69226060T2 (hu) |
| DK (1) | DK0537949T3 (hu) |
| ES (1) | ES2117035T3 (hu) |
| FI (1) | FI924551A (hu) |
| HU (1) | HU218916B (hu) |
| IL (1) | IL103356A (hu) |
| MX (1) | MX9205714A (hu) |
| MY (1) | MY111368A (hu) |
| NO (1) | NO301587B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ244627A (hu) |
| PH (1) | PH30659A (hu) |
| RU (1) | RU2071472C1 (hu) |
| TW (1) | TW221292B (hu) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9203497D0 (en) * | 1992-02-19 | 1992-04-08 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| EP1004584A3 (en) * | 1992-11-18 | 2000-07-05 | Eli Lilly And Company Limited | Pyranoquinoline derivatives as inhibitors of cell proliferation |
| GB9306062D0 (en) * | 1993-03-24 | 1993-05-12 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| EP0619314A1 (en) * | 1993-04-09 | 1994-10-12 | Eli Lilly And Company | 4-Phenyl-4H- naphtho(2,1-b)pyran derivatives and their pharmaceutical use |
| WO1995008289A2 (en) * | 1993-09-16 | 1995-03-30 | Scimed Life Systems, Inc. | Percutaneous repair of cardiovascular anomalies and repair compositions |
| US5407955A (en) * | 1994-02-18 | 1995-04-18 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering serum cholesterol and inhibiting smooth muscle cell proliferation, restenosis, endometriosis, and uterine fibroid disease |
| US5665591A (en) * | 1994-12-06 | 1997-09-09 | Trustees Of Boston University | Regulation of smooth muscle cell proliferation |
| ATE302599T1 (de) * | 1996-05-24 | 2005-09-15 | Angiotech Pharm Inc | Zubereitungen und verfahren zur behandlung oder prävention von krankheiten der körperpassagewege |
| IL119069A0 (en) * | 1996-08-14 | 1996-11-14 | Mor Research Applic Ltd | Pharmaceutical composition comprising tyrphostins |
| EP1230232B1 (en) | 1999-11-05 | 2004-02-25 | Cytovia, Inc. | Substituted 4h-chromene and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| US7053117B2 (en) * | 2001-05-16 | 2006-05-30 | Cytovia, Inc. | Substituted 4H-chromenes and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| US6858607B1 (en) | 2001-05-16 | 2005-02-22 | Cytovia, Inc. | 7,8-fused 4H-chromene and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| EP1392283A4 (en) * | 2001-05-16 | 2004-10-20 | Cytovia Inc | COUMARINS AND SUBSTITUTED QUINOLINES USED AS CASPASE ACTIVATORS |
| CN100349887C (zh) * | 2002-05-16 | 2007-11-21 | 西托维亚公司 | 取代的4－芳基－4h－吡咯并[2,3－h]色烯和类似物及其药物组合物和用途 |
| WO2003096982A2 (en) * | 2002-05-16 | 2003-11-27 | Cytovia, Inc. | Substituted 4h-chromenes, 2h-chromenes, chromans and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| US20040127519A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-07-01 | Pharmacia Corporation | Method of using aminocyanopyridine compounds as mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors |
| US20040127511A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-07-01 | Pharmacia Corporation | Tricyclic aminocyanopyridine inhibitors of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 |
| JP5031567B2 (ja) * | 2004-09-09 | 2012-09-19 | ハワード・フローレイ・インスティテュート・オブ・イクスペリメンタル・フィジオロジー・アンド・メディスン | 酵素阻害剤およびその使用 |
| JP5039565B2 (ja) * | 2005-02-16 | 2012-10-03 | エムディー バイオアルファ カンパニー リミテッド | 肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム、神経変性疾患およびミトコンドリア機能不全関連疾患に伴う疾患を治療または予防するための医薬組成物 |
| US20080183282A1 (en) * | 2006-03-09 | 2008-07-31 | Saul Yedgar | Use of lipid conjugates for the coating of stents and catheters |
| EP2262797A4 (en) * | 2007-11-19 | 2011-11-30 | Howard Florey Inst | INHIBITORS OF INSULIN-REGULATED AMINOPEPTIDASE (IRAP) AND THEIR APPLICATIONS |
| EA015364B1 (ru) * | 2009-03-18 | 2011-06-30 | Учреждение Российской Академии Наук Институт Элементоорганических Соединений Им. А.Н. Несмеянова Ран (Инэос Ран) | 6,6'-диизопропил-8,8'-диметил-2,2'-динитро-3,3'-бис(трифторметил)- 3н,3'н-[9,9']ди[бензо(f)хроменил]-5,10,5',10'-тетраол, обладающий противоопухолевой и противогрибковой активностью, и способ его получения |
| CN107235954A (zh) | 2010-11-12 | 2017-10-10 | 德国癌症研究中心 | 作为Wnt通路拮抗剂的色烯衍生物及其类似物 |
| AU2012335665A1 (en) * | 2011-11-10 | 2014-07-03 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Treatment of ovarian cancer with 2-amino-4H-naphtho[1,2-B]pyran-3-carbonitriles |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU724509A1 (ru) * | 1978-09-21 | 1980-03-30 | Пермский государственный фармацевтический институт | Способ получени 2-ароил-3н- нафто 2,1-в пиранонов-3 |
| US5232942A (en) * | 1988-04-14 | 1993-08-03 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Q-2819 substance and the use thereof |
-
1992
- 1992-09-25 US US07/951,629 patent/US5284868A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-29 CA CA002079428A patent/CA2079428A1/en not_active Abandoned
- 1992-10-05 TW TW081107894A patent/TW221292B/zh active
- 1992-10-05 CZ CS923035A patent/CZ281688B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-10-05 PH PH45043A patent/PH30659A/en unknown
- 1992-10-05 IL IL103356A patent/IL103356A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-05 AU AU26216/92A patent/AU658003B2/en not_active Ceased
- 1992-10-06 RU SU925052861A patent/RU2071472C1/ru active
- 1992-10-06 NZ NZ244627A patent/NZ244627A/en unknown
- 1992-10-06 MX MX9205714A patent/MX9205714A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-10-07 KR KR1019920018309A patent/KR100228841B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-10-07 MY MYPI92001807A patent/MY111368A/en unknown
- 1992-10-08 DE DE69226060T patent/DE69226060T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-08 AT AT92309169T patent/ATE167859T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 DK DK92309169T patent/DK0537949T3/da active
- 1992-10-08 FI FI924551A patent/FI924551A/fi unknown
- 1992-10-08 HU HU9203183A patent/HU218916B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 JP JP4269002A patent/JPH05194477A/ja active Pending
- 1992-10-08 ES ES92309169T patent/ES2117035T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-08 CN CN92111625A patent/CN1034938C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-08 EP EP92309169A patent/EP0537949B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-08 NO NO923910A patent/NO301587B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69226060D1 (de) | 1998-08-06 |
| TW221292B (hu) | 1994-02-21 |
| ATE167859T1 (de) | 1998-07-15 |
| HUT62281A (en) | 1993-04-28 |
| KR100228841B1 (ko) | 1999-11-01 |
| ES2117035T3 (es) | 1998-08-01 |
| PH30659A (en) | 1997-09-16 |
| EP0537949B1 (en) | 1998-07-01 |
| CN1073437A (zh) | 1993-06-23 |
| RU2071472C1 (ru) | 1997-01-10 |
| MX9205714A (es) | 1993-04-01 |
| JPH05194477A (ja) | 1993-08-03 |
| HU9203183D0 (en) | 1992-12-28 |
| CZ303592A3 (en) | 1993-12-15 |
| DK0537949T3 (da) | 1999-02-15 |
| EP0537949A1 (en) | 1993-04-21 |
| CN1034938C (zh) | 1997-05-21 |
| FI924551A0 (fi) | 1992-10-08 |
| FI924551A (fi) | 1993-04-10 |
| AU658003B2 (en) | 1995-03-30 |
| CA2079428A1 (en) | 1993-04-10 |
| NZ244627A (en) | 1994-12-22 |
| IL103356A (en) | 1998-02-22 |
| KR930007931A (ko) | 1993-05-20 |
| NO923910L (no) | 1993-04-13 |
| NO301587B1 (no) | 1997-11-17 |
| MY111368A (en) | 1999-12-31 |
| DE69226060T2 (de) | 1998-11-19 |
| IL103356A0 (en) | 1993-03-15 |
| US5284868A (en) | 1994-02-08 |
| AU2621692A (en) | 1993-04-22 |
| CZ281688B6 (cs) | 1996-12-11 |
| NO923910D0 (no) | 1992-10-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU218916B (hu) | Új nafto/1,2-b/pirán-származékok, eljárás előállításukra és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| CN104030987B (zh) | 二氢乳清酸脱氢酶抑制剂 | |
| KR100948278B1 (ko) | 방향족 아미노산 유도체 및 의약 조성물 | |
| EP1701946B1 (fr) | Derives de 1-piperazine- et 1-homopiperazine-carboxylates, leur preparation et leur application en tant qu'inhibiteurs de l'enzyme faah | |
| KR101155159B1 (ko) | 이미다졸 유도체 및 그의 도파민-베타-하이드록실라제의말초 신경 선택적 억제제로서의 용도 | |
| CN101146776A (zh) | 治疗炎性疾病的pgd2受体拮抗剂 | |
| IL169444A (en) | Arylalkyl carbamate derivatives, process for preparing said derivatives, pharmaceutical compositions and use thereof | |
| EA006300B1 (ru) | Производные фталазинона | |
| JP2003518475A (ja) | カルボン酸アミド、その化合物を含有する医薬組成物、その使用及び調製 | |
| US20090005436A1 (en) | Substituted Aminoalkyl- and Amidoalkyl-Benzopyran Derivatives | |
| JP2007516276A (ja) | ホスホジエステラーゼｐｄｅ２阻害剤としてのベンゾ‘１，４！ジアゼピン−２−オン誘導体、その製造、および治療への使用 | |
| CA2098912A1 (en) | Benzoxa condensed ring compound, process for producing the same and pharmaceutical composition comprising the same | |
| HU198479B (en) | Process for producing 1-substituted imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US5571818A (en) | Pyrrolyl-4h-pyranoisoquinolines | |
| JPH06199862A (ja) | ２−アミノ−４Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ）イソキノリン−３−カルボニトリル誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物 | |
| CA2726666A1 (fr) | Derives de 2-oxo-alkyl-1-piperazin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JP2824661B2 (ja) | アザ環式カルボン酸誘導体及びその調剤並びに使用 | |
| RU2083572C1 (ru) | Производные дигидронафтопиранов или их соли, способ их получения и фармацевтическая композиция, подавляющая пролиферацию клеток | |
| JP2001521510A (ja) | ガンおよびａｉｄｓの処置のための活性化ヨード誘導体 | |
| US5326785A (en) | Caffeic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| EP4008717A2 (en) | Novel inhibitors of insulin-like growth factor 2 mrna binding proteins | |
| KR101350741B1 (ko) | 이미다졸 유도체 및 그의 도파민-베타-하이드록실라제의 말초 신경 선택적 억제제로서의 용도 | |
| EP2319831A1 (en) | Novel pyrrole derivative having, as substituents, ureide group, aminocarbonyl group and bicyclic group which may have substituent | |
| CZ216895A3 (en) | Novel derivatives of 3-hydroxyanthranilic acid, process and intermediates of their preparation, novel pharmaceutical preparations and their use | |
| JP2012184224A (ja) | アミロイドβタンパク質凝集阻害活性を有する化合物又はその薬理学的に許容し得る塩及びその製造方法、並びに、その用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |