KR100228841B1 - 페닐 치환된 나프토[1,2-b]피란 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
일반식(I)의 약제학적 화합물 및 이의 염이 기술되어 있다.
상기식에서, R1은 위치 5,6,7,8,9 또는 10중 어느 위치에서나 부착되고, 각각 할로, 트리플루오로메틸, C1-4알콕시, 하이드록시, 니트로, C1-4알킬, C1-4알킬티오, 하이드록시-C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알콕시, 트리플루오로메톡시, 카복시, -COOR5(여기서 R5는 에스테르 그룹이다), -CONR6R7또는 -NR6R7(여기서, R6및 R7은 각각 수소 또는 C1-4알킬이다)이고; R2는 임의로 치환된, 페닐, 나프틸 또는, 티에닐, 피리딜, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐 및 벤즈이미다졸릴 중에서 선택된 헤테로아릴이거나, C1-4알킬로 임의로 치환된 푸라닐이며; R3는 니트릴, 카복시, -COOR8(여기서, R8은 에스테르 그룹이다), -CONR9R10(여기서, R9및 R10은 각각 수소 또는 C1-4알킬이다) 또는 R11SO2-(여기서, R11은 C1-4알킬 또는 임의로 치환된 페닐이다)이고; R4는 -NR12R13, -NHCOR12, -N(COR12)2또는 -NCHOCH2R12(여기서, R12및 R13은 각각 수소, 또는 카복시로 임의로 치환된 C1-4알킬이다),
(여기서, X는 C2-4알킬렌이다) 또는 -NHSO2R14(여기서, R14는 C1-4알킬 또는 임의로 치환된 페닐이다)이며; n은 0, 1 또는 2이고; 단, n이 0인 경우, R3은 니트릴이고, R4는 -NH2이며, R2는 페닐, 또는 하나의 클로로, 하이드록시 또는 메톡시 치환체로 파라 위치에서 치환된 페닐이 아니다.
Description
본 발명은 약제학적 화합물, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
특정한 페닐-치환된 나프토[1,2-b]피란의 합성 방법이 문헌[참조 : Elagamey A. et al in Indian Journal of Chemistry, 29B, 885-886, (1990), 및 Collection Czechoslovak Chem. Commun., 53(7), 1534-1538, (1988)]에 기술되어 있다. 기술된 화합물의 생물학적 특성 또는 활성은 기재되어 있지 않다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 위치 5,6,7,8,9 또는 10중 어느 위치에서나 부착되고, 각각 할로, 트리플루오로메틸, C1-4알콕시, 하이드록시, 니트로, C1-4알킬, C1-4알킬티오, 하이드록시-C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알콕시, 트리플루오로메톡시, 카복시, -COOR5(여기서 R5는 에스테르 그룹이다), -CONR6R7또는 -NR6R7(여기서, R6및 R7은 각각 수소 또는 C1-4알킬이다)이고; R2는 임의로 치환된, 페닐, 나프틸 또는, 티에닐, 피리딜, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐 및 벤즈이미다졸릴 중에서 선택된 헤테로아릴이거나, C1-4알킬로 임의로 치환된 푸라닐이며; R3는 니트릴, 카복시, -COOR8(여기서, R8은 에스테르 그룹이다), -CONR9R10(여기서, R9및 R10은 각각 수소 또는 C1-4알킬이다) 또는 R11SO2-(여기서, R11은 C1-4알킬 또는 임의로 치환된 페닐이다)이고; R4는 -NR12R13, -NHCOR12, -N(COR12)2또는 -NCHOCH2R12(여기서, R12및 R13은 각각 수소이거나, 카복시로 임의 치환된 C1-4알킬이다),
(여기서, X는 C2-4알킬렌이다) 또는 -NHSO2R14(여기서, R14는 C1-4알킬 또는 임의로 치환된 페닐이다)이며; n은 0, 1 또는 2이고; 단, n이 0이며, R3가 니트릴이고, R4가 -NH2인 경우 R2는 페닐이 아니거나, 하나의 클로로, 하이드록시 또는 메톡시 치환체로 파라 위치에서 치환된 페닐이 아니다.
본 발명의 화합물은, 과도한 세포 증식 또는 효소 방출이 중요한 역할을 하는 질환 및 면역 질환의 치료에 잠재력을 나타내는 시험에 있어 활성인 것으로 밝혀졌다.
상기 일반식(I)에 있어서, 할로는 예를 들면 플루오로, 클로로 또는 브로모, 특히 클로로이다. C1-4알킬 그룹은, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸이고, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. C1-4알콕시 그룹은 산소 원자를 통해 아릴핵에 연결된 알킬 그룹이다. 하이드록시알킬 그룹은 하이드록실로 치환된 알킬 그룹, 바람직하게는 일반식 HO(CH2)x(여기서, x는 1 내지 4이다)이다. 하이드록시알콕시 그룹은 하이드록실로 치환된 알콕시 그룹, 바람직하게는 일반식 HO(CH2)xO(여기서, x는 1 내지 4이다)이다. C1-4알킬티오는 황 원자를 통해 결합된 C1-4알킬이다.
치환된 페닐 그룹은, 할로, 트리플루오로메틸, C1-4알콕시, 하이드록시, 니트로, C1-4알킬, C1-4알킬티오, 하이드록시-C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알콕시, 트리플루오로메톡시, 카복시, -COOR15(여기서, R15는 에스테르 그룹이다), CONR16R17또는 -NR16R17(여기서, R16및 R17은 각각 수소 또는 C1-4알킬이다)중에서 선택된 치환체 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개로 치환된다. 치환된 나프틸 및 헤테로아릴 그룹도 유사하게 치환될 수 있다. 추가로 치환된 페닐은 인접 원자가 -O(CH2)mO-(여기서, m은 1,2 또는 3이다)로 치환된 페닐 그룹을 포함한다.
n이 1 또는 2이고 나프토 핵상에 1 또는 2개의 치환체가 존재하는 경우 이들은 5 내지 10 위치중 어디에나 존재할 수 있다. 2개의 치환체가 존재하는 경우 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 나프토 핵은 비치환되거나 5,6 또는 9 위치에 단일 치환체를 갖는 것이 바람직하다.
R2가 헤테로아릴인 경우, 이는 바람직하게는 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 2-벤조푸라닐, 3-벤조푸라닐 또는 2-벤즈이미다졸릴, 2-푸라닐 또는 3-푸라닐이다. 나프틸 그룹은 1 또는 2 위치에 부착한다. 이러한 그룹은 가능한 모든 위치에서 치환될 수 있으나 비치환되는 것이 바람직하다.
바람직한 R2는 임의로 치환된 페닐, 바람직하게는 단일 치환체, 특히 니트로 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐이다.
그룹 R3는 바람직하게는 니트릴이다. R3가 -COOR8인 경우, R8은 임의의 에스테르 그룹일 수 있고, C1-4알킬, 특히 메틸 또는 에틸이 바람직하다.
그룹 R4는 바람직하게는 -NR12R13, 특히 -NH2이다.
일반식(I)에 따른 화합물의 바람직한 그룹에는, R1이 위치 5,6,7,8,9 또는 10중 어느 위치에서나 부착되고, 각각 할로, 트리플루오로메틸 또는 C1-4알콕시이고; R2가, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로, C1-4알킬 및 C1-4알콕시 중에서 각각 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이거나, C1-4알킬로 임의 치환된 푸라닐이며; R3가 니트로, 카복시, -COOR8(여기서, R8는 에스테르 그룹이다) 또는 -CONR9R10(여기서, R9및 R10은 각각 수소 또는 C1-4알킬이다)이고; R4가 -NR12R13, -NHCOR12또는 -N(COR12)2(여기서, R12및 R13은 각각 수소 또는 C1-4알킬이다), 또는 -NHSO2R14(여기서, R14는 C1-4알킬 또는, C1-4알킬, C1-4알콕시, 니트로 및 할로 중에서 각각 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 페닐이다)이며; n이 0, 1 또는 2이고; 단, n이며, R3가 니트릴이고, R4가 -NH2인 경우, R2는 페닐이 아니거나 하나의 클로로, 하이드록시 또는 메톡시 치환체로 파라 위치에서 치환된 페닐이 아닌 화합물이 있다.
특히, 일반식(I')의 화합물이 바람직하다.
상기식에서, R1은 수소, C1-4알콕시 또는 할로이고, R18은 니트로 또는 트리플루오로메틸이다.
상기 일반식(I')에서, R1그룹은 바람직하게는 5,6 또는 9위치에 부착된다.
예를 들면, R1또는 R3이 -COOH인 경우 염이 형성될 가능성이 있다. 이들은 널리 공지된 임의의 염기로부터 유도될 수 있다. 염기성 염의 예는 수산화암모늄 및 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 및 중탄산염에서 유도된 염, 및 지방족 및 방향족 아민, 지방족 디아민 및 하이드록시 알킬아민으로부터 유도된 염이다. 이러한 염의 제조에 특히 유용한 염기에는 수산화암모늄, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 메틸아민, 디에틸아민, 에틸렌 디아민, 사이클로헥실아민 및 에탄올아민이 포함된다. 칼륨, 나트륨 및 리튬 염 형태가 특히 바람직하다.
약제학적으로 허용되는 염 이외에, 기타 염이 본 발명에 포함된다. 이들은 화합물의 정제중에 또는 기타, 예를 들면 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 제조시에 중간체로서 작용할 수 있거나 확인, 특성화 또는 정제에 있어 유용하다.
R1및 R3가 각각 -COOR5및 -COOR8인 경우, 화합물은 에스테르 형태로 존재한다. 에스테르 그룹은 통상적인 임의의 그룹, 예를 들면 알콜, 특히 C1-4알콜로부터 유도된 에스테르일 수 있다. 따라서, 바람직한 R5및 R8은 C1-4알킬이다.
본 발명의 화합물은 에난티오머를 유발하는 비대칭 탄소원자를 함유하는 것이 바람직하다. 화합물은 라세미체로서 통상적으로 제조되고 그대로 사용하는 것이 편리하지만 각각의 에난티오머는 바람직한 경우에는 통상의 기술로 분리할 수 있다. 이와 같은 라세미체 및 각각의 에난티오머는 본 발명의 일부를 구성한다.
본 발명은 또한, (1) 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 R4가 -NH2인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나, (2) 일반식(IV)의 화합물을 R4가 -NR12R13, -NHCOR12, -N(COR12)2, -NCHOCH2R12, -NHSO2R14또는
인 일반식(I)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
상기식에서, R1, R2, R3및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
방법(1)에서, 반응은 유기 용매(예 : 에탄올)의 존재하에 0내지 100에서 수행하는 것이 바람직하다. 일반식(II)의 화합물은 공지되어 있거나 공지의 방법으로 용이하게 합성할 수 있다.
일반식(III)의 반응물은 일반식 R3CH2CN의 적절한 니트릴을 일반식 R2CHO의 알데하이드와 바람직하게는 20내지 100에서 촉매로서 피페리딘 같은 유기 염기의 존재하에 및 유기 용매(예 : 에탄올)의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다. 니트릴 및 알데하이드 반응물은 공지의 화합물이거나 당해 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
방법(2)에 있어, 유리 엔아민은 반응(1)로 제조한 후 연속적으로 R4가 다른 그룹인 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 유리 아미노 그룹은 일반식 R12X 또는 R13X(여기서 X는 할로겐이다), 또는 (R12)2SO4또는 (R13)2SO4의 시약으로 알킬화 하여 모노-또는 디-알킬화 생성물을 수득할 수 있다. 이와 유사하게, 아미노 그룹을 아실 할라이드 또는 산 무수물[예 : R12COX 또는 (R12CO)2O]로 아실화하여 R4가 -NHCOR12또는 -N(COR12)2인 화합물을 수득할 수 있다. R4가 -NCHOCH2R12인 화합물은 적절한 트리알킬 오르토포르메이트와 반응시켜 제조할 수 있고, R4가 -NHSO2R14인 화합물을 일반식 R14SO2X의 설포닐 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기하 바와 같이, 본 화합물은 약제학적 활성을 갖는다. 이들은 세포 분열에 있어 항증식 효과를 나타내므로, 과도의 세포 증식 또는 효소 방출이 병리학적으로 중요한 양태인 질환의 치료에 사용하도록 권고된다.
예를 들면, 본 발명의 화합물은 IC50농도 10M 이하에서 3T3 섬유아세포의 천연 증식을 억제한다.
추가로, 본 화합물은 문헌[참조 : Lacombe P. et al, FEBS, 3048, 191, 227-230]에 기술된 시험중 콘카나발린 A-유도된 T-세포 증식을 억제하여 면역 반응을 변형시키는 것으로 나타났다. 일반적으로 상기 시험에서 본 발명의 화합물의 IC50값은 10M 이하이다.
본 화합물은 또한 NS-1 쥐 B-임파종 주의 세포 증식 및 소의 망막 모세관 내피 세포에서의 포르볼 에스테르-자극된 플라스미노겐 활성자 합성을 억제한다.
연골세포 내에서의 대식구-조절된 매질에 의해 유도된 중성 프로테아제 방출의 억제 또한 문헌[참조; K. Deshmukh-Phadke, Lawrence and S. Nanda, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1978, 85, 490-496]에 기술된 시험중에서 관측되었다.
이러한 특성은 본 화합물이, 예를 들면 류마티스 관절염, 아테롬성 동맥 경화증, 경변, 섬유증 및 종양과 같은 광범위한 질환의 치료 및 전신적 낭창과 같은 자가면역 질환의 치료 및 이식 거부 예방에 있어 잠재력을 갖는다는 사실을 나타낸다. 이들은 또한 골관절염 및 당뇨병의 합병증 치료에 권고되어지기도 한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 혈관 평활 세포 증식을 억제하는 것으로 나타났다. 이는 토끼 대동맥으로부터의 평활세포를 배양하여, DNA 합성을 측정하여 증식을 측정함으로써 입증한다. 세포는 문헌[참조 : Ross, J. of Cell Bio, 50 : 172(1971)]에 기술된 체외 이식 방법으로 수득한다. 세포를 96개 웰 미세 역가 평판(well microtiter plate)내에 5일 동안 둔다. 배양물은 유착되고 성장은 정지된다. 그런 다음 세포를, 2혈소판-부족한 혈장, 2mM L-글루타민 0,5, 100U/페니실린, 100/스트렙토마이신, 1C/ 3H-티미딘, 20ng/혈소판 유도된 성장인자를 함유하고, 화합물의 농도를 변화시킨 둘베코의 변형된 이글 배지(DMEM)로 옮긴다. 화합물의 원액을 디메틸 설폭사이드중에서 제조한 후 상기 검정 배지중에서 적절한 농도(0.01 내지 10/)로 희석한다. 그런 다음 세포를 5CO2/95공기하에 37에서 24시간 배양한다. 24시간 말엽에, 세포를 메탄올 중에서 고정시킨다. 그런 다음 DNA 중에서의3H 티미딘 통합을 문헌[참조 : Bonin et al., Exp. Cell Res. 181 : 475-482(1989)]에 기술된 바와 같이 신틸레이션 계수로 측정한다.
본 발명의 화합물에 의한 평활근 세포 증식 억제는 추가로 지수적으로 성장하는 세포에서의 화합물의 효과를 측정함으로써 입증한다. 토끼 대동맥으로부터의 평활근 세포를, 10태송아지 혈청, 2mM L-글루타민, 100U/페니실린 및 100/스트렙토마이신을 함유하는 DMEM중에 12개 웰 조직 배양 평판내로 씨이딩(seeding)한다. 24시간 후, 세포를 부착하고, 배지를, 2혈소판-부족한 혈장, 2mM L-글루타민, 100U/페니실린, 100/스트렙토마이신, 40ng/혈소판-유도된 성장인자 및 지시된 농도의 화합물을 함유하는 DMEM으로 대체한다. 세포를 4일간 성장시킨다. 세포를 트립신으로 처리하고 각 배양물중 세포 수를 ZM-코울터 계수기를 사용하여 계수하여 측정한다.
상기 시험에서의 활성은 본 발명의 화합물이, 상해에 대한 반응시 평활근 세포의 이동 및 증식으로 특징지어지는 레스테노시스(restenosis)의 치료에 있어 잠재력이 있음을 나타낸다.
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 통상 약제학적 조성물의 형태로 다양한 경로, 예를 들면, 경구 또는 직장 투여, 국소적 또는 비경구 투여, 예를 들면 주사에 의해 투여할 수 있다. 이와 같은 조성물은 본 발명의 일부를 구성하고, 약제학적 분야에 널리 공지된 방식으로 제조되며 통상적으로 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 활성 화합물 하나 이상을 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조하는데 있어, 활성 성분을 통상적으로 담체와 혼합하거나, 담체로 희석하고/하거나, 예를 들면 캡슐, 싸셰, 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 담체로 봉입한다. 담체가 희석제로서 작용하는 경우, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 고체 또는 액체 매질로서 정제, 로젠지제, 싸셰제, 카셰제, 엘릭시르제, 현탁제, 활성성분 10중량이하를 함유하는 연고제, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 주사용제 및 현탁제 및 멸균 패키징(packaging)된 산제 형태일 수 있다.
적합한 담체의 몇몇 실시예는 락토오스, 덱스트로오스, 슈크로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알긴산염, 트리가칸트, 젤라틴, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸-및 프로필-하이드록시벤조에이트, 탈크, 스테아르산 마그네슘 및 광유이다. 주사용 조성물은, 당해 분야에 널리 공지된 바와 같이, 환자에게 투여후 활성성분을 신속하거나 지속적으로 또는 서서히 방출하도록 제형화할 수 있다.
조성물 단위 용량형으로 제형화하는 경우, 각각의 단위 용량형은 5내지 500, 예를 들면 25내지 200을 함유하는 것이 바람직하다. 용어 "단위 용량형"이란 사람 및 동물에 대한 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하는 것으로서, 각각의 단위는 요구되어지는 약제학적 담체와 함께, 목적하는 치료학적 효과를 나타내도록 계산된 예정량의 활성 물질을 함유한다.
활성 화합물은 광범위한 용량 범위에 걸쳐 효과적인데, 예를 들면 1일 용량은 0.5 내지 300/, 보다 통상적으로 5 내지 100/이다. 하지만 중증도, 투여될 화합물의 선택 및 선택된 투여 경로를 포함한 관련된 상황에 비추어 주치의에 의해 투여량이 결정되므로, 상기 용량은 어떠한 방식으로도 본 발명의 영역을 제한하려는 것이 아니다.
본 발명은 하기 실시예로 설명할 수 있다.
[실시예 1]
3-(트리플루오로메틸)-벤즈알데하이드(9.2g) 및 에틸시아노아세테이트(5.3)를 에탄올(20)중에 용해시키고 이 용액을 환류 온도까지 가열한다. 가열을 중단하고, 피페리딘(2방울)을 가하며, 격렬하던 반응이 가라앉으면 가열을 다시 개시하여 환류 온도에서 1시간 동안 유지한다. 용액을 빙수욕을 사용하여 냉각시키고, 물(30)을 가한후, 에틸 2-시아노-3-[3-(트리플루오로메틸)-페닐)]-프로펜오에이트 백색 결정을 여과 제거하고, 물로 세척한 후 건조시킨다. 융점 79
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조한다:
[실시예 2]
1-나프톨(1.44g)을 주위 온도에서 에탄올(20) 중 교반한다. 이 현탁액에 3-(트리플루오로메틸)-벤질리덴말로노니트릴(2.23g) 및 피페리딘(1)을 가한다. 모든 고체를 용해시키고 가열을 개시한다. 수 분 후 -아미노-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-나프토[1,2-b]피란-3-카보니트릴 결정이 용액으로부터 생성되고, 이를 1시간 더 교반한 후 여과 회수하며, 에탄올로 세척하고 건조시킨다. 에탄올로부터 재결정화 하여 백색 결정을 수득한다. 융점 215.5 내지 216.5
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조한다.
[실시예 3]
에탄올(560)중의 3-니트로벤즈알데하이드(84.5g) 및 말로노니트릴(37g)을 교반하며 환류 온도까지 가열한다. 가열을 중단하고, 피페리딘(10방울)을 가한후 용액을 15분간 좀 더 가열한다. 용액을 빙수욕을 사용하여 5로 냉각하고 중간체의 수득된 교반 현탁액에 1-나프톨(80.7g), 이후 피페리딘(15)을 가한다. 환류하에 상기 현탁액을 10분 동안 가열하고, 주위 온도로 교반한다. 2-아미노-4-(3-니트로페닐)-4H-나프토[1,2-b]피란-3-카보니트릴의 크림색 결정을 여과하고, 모든 색상이 제거될 때까지 에탄올로 세척한 후 건조시킨다. 융점 214.5 내지 216.
[실시예 4]
2-아미노-4-(3-니트로페닐)-4H-니트로[1,3-b]피란-3-카보니트릴(10.3g)을 무수 디메틸포름아미드(60)중 용해시키고, 교반하에 빙수욕중 0로 냉각한다. 아세틸 클로라이드(12.4), 이후 피리딘(14.3)을 가한다. 주위 온도로 3일간 교반한 후, 초기에 침전된 고체를 재용해하여 갈색 점성 용액을 수득한다. 상기 용액을 염수 및 클로로포름 사이에 분할하고, 클로로포름 추출물을 추가량의 염수로 세척하며, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하며 건조시까지 증발한다.
잔사를 최소량의 클로로포름중에 용해시키고, '섬광' 실리카컬럼 및 클로로포름을 통과시킨 후 및 생성물을 함유하는 분획을 팽창시킨 후, 증발시켜 에테르 및 소량의 메탄올로 연마한다. 황색 2-디아세틸아미노-4-(3-니트로페닐)-4H-나프토[1,2-b]피란-3-카보니트릴을 여과하고 에테르로 세척한다. 융점 153 내지 154.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조한다.
[실시예 5]
2-디아세틸아미노-4-(3-니트로페닐)-4H-나프토[1,2-b]피란-3-카보니트릴(3.62g)을 클로로포름(200)중에 용해시키고 III 등급 알루미나(36g)의 존재하에 주위 온도까지 24시간 동안 기계적으로 교반한다. 현탁액을 여과하고, 알루미나 패드를 클로로포름중의 5메탄올을 통해 세척한 후, 합한 여액을 증발시키고 잔사를 소량의 클로로포름으로 연마한다. 백색 고체를 디옥산(50)중 용해시키고 24시간 동안 방치시킨다. 불순물을 침전시키고 이를 여과제거한다. 물(200)을 여액에 가하고 생성된 고체를 여과한 후 물로 세척하며 건조시킨다. 이 고체를 클로로포름-'섬광' 실리카 컬럼을 통해 통과시킨다. 생성물 함유 분획을 팽창시키고, 건조시까지 증발후 메탄올로 연마하여 2-아세트아미도-4-(3-니트로페닐)-나프토[1,2-b]피란-3-카보니트릴의 황색 결정을 수득한다. 융점 234.5-236.
[실시예 6]
2-아미노-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4H-나프토[1,2-b]피란-3-카보니트릴(3.12g)을 트리에틸오르토포르메이트(40) 중에 환류하에 24시간 가열한다. 80 내지 140에서 생성된 분획을 여과제거하고 트리에틸 오르토포르메이트(40)를 가하며 24시간 좀더 환류시킨다. 용액을 건조시까지 증발시킨다. 고무상 잔사를 클로로포름중에 용해시키고 용출제로서 클로로포름 중의 30헥산을 사용하여 '섬광'실리카 컬럼을 통과시킨다. 생성물을 함유하는 분획을 팽창시키고, 증발시키며, 에틸아세테이트로 연마하여 4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-에톡시메틸렌아미노-4H-나프토[1,2-b]피란-3-카보니트릴의 백색 결정을 수득한다. 융점 146-148.
유사하게 하기 화합물을 제조한다 :
[실시예 7]
2-아미노-4-(4-클로로-3-니트로페닐)-4H-나프토[1,2-b]피란-3-카보니트릴(3.8g)을 테트라하이드로푸란(30)중에 실온에서 용해시킨다. 여기에 피리딘(2.02), 이후 석시닐클로라이드(1.34)를 가하고, 용액을 24시간 교반한다. 추가의 피리딘(2.02) 및 석시닐 클로라이드(1.34)를 가한다. 용액을 환류하에 6시간 가열하고, 냉각하며, 물로 붓고 클로로포름내로 분할한다. 클로로포름 추출물을 염수로 세척하며, 황산마그네슘으로 건조후 용출제로서 클로로포름중의 30헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼을 통해 통과시키고, 건조시까지 증발시키고 에틸아세테이트로 연마하여 4-(4-클로로-3-니트로페닐)-2-(N-석신이미도)-4H-나프토[1,2-b]피란-3-카보니트릴(융점 215.5-217) 1.07g을 수득한다.
[실시예 8]
4-(4-클로로-3-니트로페닐)-2-에톡시메틸렌아미노-4H-나프토[1,2-b]피란-3-카보니트릴(4.3g)을 테트라하이드로푸란(70)중에 용해시키고, 상기 용액에 교반하에 붕화수소나트륨(2.7g)을 분획으로 가한다. 1시간 후 현탁액을 빙수중에서 냉각하고 1M 염산(20)을 적가한후 물(200)를 가한다. 황색 생성물을 여과하고, 물로 세척하며 건조시킨다. 상기 물질을 고온 클로로포름중 용해시키고 클로로포름-'섬광 실리카' 컬럼을 통해 통과시킨다. 생성물을 함유하는 분획을 팽창시키고, 건조시까지 증발시킨 후 에테르로 연마하여 4-(4-클로로-3-니트로페닐)-2-메틸아미노-4H-나프토[1,2-b]피란-3-카보니트릴을 수득한다. 융점 278.5-279.
[실시예 9]
2-아미노-4-(4-클로로-3-니트로페닐)-4H-나프토[1,2-b]피란-3-카보니트릴(3.8g)-부탄온(100)중에 용해시킨다. 상기와 같이 교반된 용액에 디메틸 설페이트(2.4) 및 탄산칼륨(3.5g)을 가한다. 상기 현탁액을 환류하에 2시간 가열한다. 추가의 디메틸설페이트(2.4) 및 탄산칼륨(3.5g)을 가한다. 용액을 추가로 22시간 가열하고, 냉각하며, 여과하고, 건조시까지 증발시키고, 잔사를 고온 클로로포름중에 용해시키고, 20헥산-클로로포름(1ℓ)을 사용하여 '섬광' 크로마토그래피 컬럼을 통해 통과시킨 후, 10헥산-클로로포름(1ℓ)으로 좀더 용출한다. 그런 다음 클로로포름을 사용하여 용출을 완료한다. 생성물을 함유하는 분획을 팽창시키고, 건조시까지 증발시키며, 잔사를 디에틸 에테르로 연마한다. 톨루엔으로 부터 재결정화하여 4-(4-클로로-3-니트로페닐)-2-디메틸아미노-4H-나프토[1,2-b]피란-3-카보니트릴의 황색 결정을 수득한다. 융점 217.5-218.5.
[실시예 10]
4-(4-클로로-3-니트로페닐)-2-(N-석신이미도)-4H-나프토[1,2-b]피란-3-카보니트릴(0.41g)을 테트라하이드로푸란(20)중에 용해시킨다. 상기 용액에 2M 수산화나트륨을 가하고(0.94) 용액을 2일 동안 주위 온도에서 교반한다. 용액을 건조시까지 증발시키고 잔사를 물(50)에 용해시키고 여과한다. 여액에 아세트산(1.14)을 가하고 침전된 담황색 N-[4-(4-클로로-3-니트로페닐)-3-시아노-4H-나프토[1,2-b]피란-2-일]석신남산을 여과한 후, 물로 세척하고 건조시킨다. 융점 >300.
[실시예 11]
[연질 젤라틴 캡슐]
각각의 연질 젤라틴 캡슐은 하기를 함유한다:
함께 혼합한 후, 혼합물을 적절한 장치를 사용하여 연질 젤라틴 캡슐내로 충전시킨다.
[실시예 12]
[경질 젤라틴 캡슐]
각각의 캡슐은 하기를 함유한다 :
PEG 4000을 용융하여 활성성분과 혼합한다. 동시에 용융된 혼합물을 캡슐 피(shell)내로 충전한 후 냉각시킨다.
[실시예 13]
활성성분 10을 함유하는 각각의 정제는 하기와 같이 구성된다.
활성성분, 전분 및 셀룰로오스를 철저히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 수득된 분말과 혼합하고 체를 통과시킨다. 이와 같이 생성한 과립을 건조시키고 체를 통해 재 통과시킨다. 그런 다음 나트륨 카복시메틸 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 과립에 가하고, 혼합한 후 정제 기계 상에서 압착하여 300중량의 정제를 수득한다.
[실시예 14]
약제 20을 각각 함유하는 캡슐을 하기와 같이 제조한다.
활성성분, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 체를 통해 통과시키고 200의 양으로 경질 젤라틴 캡슐내로 충전한다.
[실시예 15]
쥐 비장 세포의 콘카나발린 A 반응을 1차 시험관내 검정으로 실시하여 본 발명의 화합물 활성을 측정한다. 콘카나발린 A 반응 측정을 위한 다수의 방법이 문헌중에 기술되어있다. 사용된 방법은 문헌[참조 : Lacombe P. et al., FEBS 3048 191, 227-230]에 기술한 것과 유사하다. 본 출원인은 배양 웰 당 2×105개 세포를 사용하고, 1/의 콘카나발린 A를 사용하였다. 2-머캅토에탄올(2×10M-5)이 필요하고 세포 수거 이전 6시간에 0.25Ci 삼중수소 티미딘을 가한다.
하기 화합물의 IC50은 0.006 내지 2.0M의 범위이다.
Claims (10)
- 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염.상기식에서, R1은 위치 5,6,7,8,9 또는 10중 어느 위치에서나 부착되고, 각각 할로, 트리플루오로메틸, C1-4알콕시, 하이드록시, 니트로, C1-4알킬, C1-4알킬티오, 하이드록시-C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알콕시, 트리플루오로메톡시, 카복시, -COOR5(여기서 R5는 에스테르 그룹이다), -CONR6R7또는 -NR6R7(여기서, R6및 R7은 각각 수소 또는 C1-4알킬이다)이고; R2는 비치환되거나 치환된, 페닐, 나프틸 또는, 티에닐, 피리딜, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐 및 벤즈이미다졸릴 중에서 선택된 헤테로아릴이거나, 비치환되거나 C1-4알킬로 치환된 푸라닐이며; R3는 니트릴, 카복시, -COOR8(여기서, R8은 에스테르 그룹이다), -CONR9R10(여기서, R9및 R10은 각각 수소 또는 C1-4알킬이다) 또는 R11SO2-(여기서, R11은 C1-4알킬 또는 비치환되거나 치환된 페닐이다)이고; R4는 -NR12R13, -NHCOR12, -N(COR12)2또는 -NCHOCH2R12(여기서, R12및 R13은 각각 수소이거나, 비치환되거나 카복시로 치환된 C1-4알킬이다),(여기서, X는 C2-4알킬렌이다) 또는 -NHSO2R14(여기서, R14는 C1-4알킬 또는 비치환되거나 치환된 페닐이다)이며; n은 0, 1 또는 2이고; 단, n이 0이며, R3가 니트릴이고, R4가 -NH2인 경우, R2는 페닐이 아니거나, 하나의 클로로, 하이드록시 또는 메톡시 치환체로 파라 위치에서 치환된 페닐이 아니다.
- 제1항에 있어서, R1이 위치 5,6,7,8,9 또는 10중 어느 위치에서나 부착되고, 각각 할로, 트리플루오로메틸 또는 C1-4알콕시이고; R2가, 비치환되거나 니트로, 트리플루오로메틸, 할로, C1-4알킬 및 C1-4알콕시 중에서 각각 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이거나, 비치환되거나 C1-4알킬로 치환된 푸라닐이며; R3가 니트로, 카복시, -COOR8(여기서, R8은 에스테르 그룹이다) 또는 -CONR9R10(여기서, R9및 R10은 각각 수소 또는 C1-4알킬이다)이고; R4가 -NR12R13, -NHCOR12또는 -N(COR12)2(여기서, R12및 R13은 각각 수소 또는 C1-4알킬이다), 또는 -NHSO2R14(여기서, R14는 C1-4알킬 또는, 비치환되거나 C1-4알킬, C1-4알콕시, 니트로 및 할로 중에서 각각 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다)이며; n이 0, 1 또는 2이고; 단, n이 0이며, R3가 니트릴이고, R4가 -NH2인 경우, R2는 페닐이 아니거나, 하나의 클로로, 하이드록시 또는 메톡시 치환체로 파라 위치에서 치환된 페닐이 아닌 화합물.
- 제1항 또는 2항에 있어서, n이 0 또는 1이고, R1이 C1-4알콕시 또는 할로인 화합물.
- 제1항 또는 2항에 있어서, R2가 비치환되거나 할로, 트리플루오로메틸, C1-4알콕시, 하이드록시, 니트로, C1-4알킬, C1-4알킬티오, 하이드록시-C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알콕시, 트리플루오로메톡시, 카복시, -COOR15(여기서, R15는 에스테르 그룹이다), -CONR16R17또는 -NR16R17(여기서, R16및 R17은 각각 수소 또는 C1-4알킬이다)중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐인 화합물.
- 제1항 또는 2항에 있어서, R3이 니트릴인 화합물.
- 제1항 또는 2항에 있어서, R4가 -NH2인 화합물.
- 2-아미노-4-(3-니트로페닐)-4H-나프토[1,2-b]피란-3-카보니트릴.
- 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 이의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는, 세포분열에 있어 항증식 효과를 갖는 약제학적 조성물.
- 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.상기식에서, R1은 위치 5,6,7,8,9 또는 10중 어느 위치에서나 부착되고, 각각 할로, 트리플루오로메틸, C1-4알콕시, 하이드록시, 니트로, C1-4알킬, C1-4알킬티오, 하이드록시-C1-4알킬, 하이드록시-C1-4알콕시, 트리플루오로메톡시, 카복시, -COOR5(여기서 R5는 에스테르 그룹이다), -CONR6R7또는 -NR6R7(여기서, R6및 R7은 각각 수소 또는 C1-4알킬이다)이고; R2는 비치환되거나 치환된, 나프틸 또는, 티에닐, 피리딜, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐 및 벤즈이미다졸릴 중에서 선택된 헤테로아릴이거나, 비치환되거나 C1-4알킬로 치환된 푸라닐이며; R3는 니트릴, 카복시, -COOR8(여기서, R8은 에스테르 그룹이다), -CONR9R10(여기서, R9및 R10은 각각 수소 또는 C1-4알킬이다) 또는 R11SO2-(여기서, R11은 C1-4알킬 또는 비치환되거나 치환된 페닐이다)이고; R4는 -NR12R13, -NHCOR12, -N(COR12)2또는 -NCHOCH2R12(여기서, R12및 R13은 각각 수소이거나, 비치환되거나 카복시로 치환된 C1-4알킬이다),(여기서, X는 C2-4알킬렌이다) 또는 -NHSO2R14(여기서, R14는 C1-4알킬 또는 비치환되거나 치환된 페닐이다)이며; n은 0, 1 또는 2이고; 단, n이 0이며, R3가 니트릴이고, R4가 -NH2인 경우, R2는 페닐이 아니거나, 하나의 클로로, 하이드록시 또는 메톡시 치환체로 파라 위치에서 치환된 페닐이 아니다.
- 제9항에 있어서, R4가 -NH2인 일반식(I)의 화합물을 R4가 -NR12R13, -NHCOR12, -N(COR12)2, -NCHOCH2R12, -NHSO2R14또는인 화합물로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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