MXPA06013182A - Derivados novedosos de ciclopenta[b] benzofurano y uso de los mismos. - Google Patents

Derivados novedosos de ciclopenta[b] benzofurano y uso de los mismos.

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MXPA06013182A
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Thomas Fahrig
Irene Gerlach
Nicole Diedrichs
Jacques Ragot
Kai Thede
Ervin Horvath
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Bayer Healthcare Ag
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Abstract

La presente solicitud se refiere a derivados novedosos de ciclopenta[b]benzofurano, procedimientos para su preparacion y su uso para la manufactura de medicamentos, en particular para la profilaxis y/o terapia de trastornos agudos o cronicos caracterizados por la tension celular elevada, por procesos inflamatorios locales o sistemicos o por la hiperproliferacion.

Description

DERIVADOS NOVEDOSOS DE CICLOPENTA[.b] BENZOFURANO Y USO DE LOS MISMOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente solicitud se refiere a derivados novedosos de ciclopenta [b] benzofurano, a procedimientos para su preparación y a su uso para la manufactura de medicamentos, en particular para la profilaxis y/o terapia de trastornos agudos o crónicos caracterizados por tensión celular elevada, por procesos inflamatorios locales o sistémicos o por hiperproliferación . Los compuestos de la invención se derivan de una clase de productos naturales, los cuales son referidos como rocaglaoles/rocaglamidas y los cuales pueden ser extraídos de varias especies de la planta Aglaia . Desde el aislamiento inicial de un derivado de dihidrociclopentabenzofuranol llamado rocaglamida ( J. Chem . Soc . , Chem . Commun . 1982, 1150; US 4,539,414), se han descrito varios derivados nuevos inclusive preparados sintéticamente, y su efecto biológico (veáse, por ejemplo, J. Chem . Soc . , Chem . Commun . 1991, 1137; Phytochemistry 32, 307 (1993); WO 96/04284; Tetrahedron 52, 6931 (1996); Phytochemistry 44, 1455 (1997); Phytochemistry 45, 1579 (1997); Tetrahedron 53, 17625 (1997); JP 11012279; WO 97/08161; WO 00/07579; WO 00/08007; DE 199 34 952-A1). El efecto de derivados de ciclopentabenzofurano REF: 177177 como inhibidores de la transducción de señales mediada por el factor nuclear kappa B (NF-?B) ha sido descrito previamente [WO 00/08007; WO 00/07579; J. Biol . Chem . 277, 44791 (2002)]. El NF-?B es un factor de trascripción el cual ocupa un papel central en los procesos inflamatorios, pero también en la carcinogénesis. En su forma de unión al ADN, activa, está compuesto de combinaciones diméricas de varios miembros de la familia NF-?B/Rel de proteínas [Ann . Rev. Immunol . 16, 225 (1998)]. Bajo condiciones básales, no estimuladas, el NF-?B está en una forma inactiva, citoplásmica a través del enlace a una proteína inhibitoria (I-?B). La estimulación es seguida por la fosforilación rápida de I-?B por cinasas de I-?B y, como consecuencia, la degradación proteolítica de I-?B. El NF-?B es liberado con lo cual en su forma activa y se hace posible la translocación del mismo en el núcleo celular. En su propiedad como factor de transcripción, el NF-?B activa o modula la expresión de varios genes, especialmente aquellos cuyos productos son responsables de las respuestas inflamatorias y del crecimiento y diferenciación celular [ J. Biol . Chem . 274, 27339 (1999)]. Ahora se ha descubierto sorprendentemente que los compuestos de la invención inhiben adicionalmente la actividad de un segundo complejo de factores de transcripción de la proteína activadora-1 (AP-1) . La AP-1 es un factor de transcripción compuesto de dímeros de las familias Jun, Fos, Maf y ATF de proteínas y el cual está localizado en los núcleos celulares. La actividad de la AP-1 es inducida por una variedad de estímulos muy diversos, inter alia por citocinas, infecciones bacterianas y virales y por varios tipos de tensión física o química. Las señales de activación conducen por una parte a una producción incrementada de los componentes individuales del factor de transcripción y, por otra parte, a través de la estimulación de ciertas cinasas tales como, por ejemplo, cinasas Jun, a la fosforilación de aminoácidos específicos. Ambos procesos conducen a una interacción mejorada de la AP-1 con sus genes objetivo y de esta manera hacen posible su expresión o modulación. Estos genes incluyen no solo aquellos cuyos productos están implicados en los procesos inflamatorios, sino también aquellos que controlan la división celular o que actúan como reguladores de la muerte o supervivencia celular [Curr. Opin . Cell Biol . 9, 240 (1997); Na ture Cell Biol . 4, E131 (2002)]. Por una parte, las citocinas proinflamatorias tales como, por ejemplo interleucina-1 (IL-1) o factor de necrosis tumoral (TNF) , y tensión oxidativa son activadores potentes de la transducción de señales mediada por NF-?B y AP-1. Por otra parte, la activación de NF-?B y/o AP-1 origina una nueva producción de varias citocinas (tales como, por ejemplo, IL-1 y TNF), varias quimiocinas (tales como, por ejemplo, interleucina-8 (IL-8) y proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) ) y varias enzimas (tales como, por ejemplo, ciclooxigenasa-2 u óxido nítrico-sintasa-2 (NOS-2, iNOS) ) . La función principal de los péptidos/proteínas recientemente producidos o de los productos finales que resultan de la actividad de las enzimas recientemente producidas es el reclutamiento y activación de células inflamatorias. De esta manera, el NF-?B y la AP-1 son factores centrales en la inducción y mantenimiento de procesos inflamatorios. La patogénesis o fisiopatología de un gran número de trastornos está caracterizada por respuestas inflamatorias, agudas, exageradas o crónicas, las cuales pueden ser confinadas localmente a un tejido o pueden ser de carácter sistémico. Estas enfermedades se distinguen por niveles local o sistémicamente elevados de citocinas y/o quimiocinas y por una presencia incrementada de varios tipos de células inflamatorias tales como, por ejemplo, macrófagos, leucocitos polimorfonucleares, linfocitos T o células B. Esas enfermedades incluyen enfermedades inflamatorias y autoinmunes, crónicas (tales como, por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, lupus, asma, diabetes), trastornos cardiovasculares (tales como, por ejemplo, enfermedad cardiaca coronaria, infarto de miocardio, aterosclerosis, restenosis, trombosis), trastornos fibróticos del hígado y otros órganos, trastornos cerebrovasculares (tales como, por ejemplo, apoplejía, traumatismo craneocerebral, lesiones de la médula espinal) y trastornos neurodegenerativos, crónicos (tales como, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatías periféricas y dolor crónico) . Del mismo modo, la producción desregulada o exagerada de citocinas/quimiocinas está unida de modo causal al desarrollo o las secuelas del daño por radiación, rechazo de transplantes, sepsis y choque séptico y meningitis bacteriana. La inhibición o modulación de la actividad transcripcional de NF-?B y/o AP-1, como se describe para los compuestos de la invención, podría representar de esta manera un principio terapéutico, novedoso, prometedor para los trastornos listados anteriormente. Además de su función central en los procesos inflamatorios, el NF-?B y la AP-1 tienen una importancia sustancial en la regulación de la división celular, crecimiento celular y diferenciación celular. Durante la formación y crecimiento de tumores, hay una activación de las vías de señalización celular las cuales, bajo condiciones normales, controlan el crecimiento celular, diferenciación celular y otros procesos biológicos. Un gran número de sustancias y factores de inducción de tumores (tales como, por ejemplo, factor de crecimiento epidérmico (EGF, por sus siglas en inglés) , éster de forbol, radiación UV) conducen a la activación del NF-?B y/o AP-1 y una variedad de los genes controlados por NF-?B y/o AP-1 pertenecen a los oncogenes (tales como, por ejemplo, c-myc, c-rel, actividad estimuladora del crecimiento de melanomas (MGSA, por sus siglas en inglés) ) . A través de la actividad inhibitoria/moduladora sobre la transducción de señales mediada por NF-?B y/o AP-1, el uso de los compuestos de la invención podría representar de esta manera un principio terapéutico, novedoso para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tales como tumores sólidos (tales como, por ejemplo, cáncer mamario, cáncer pulmonar, tumores del cerebro y del sistema nervioso, cáncer de la piel, cáncer hepático, tumores de los órganos reproductivos, tumores del tracto digestivo, cáncer de vejiga, tumores de los sistemas del tracto urinario, tumores de varias glándulas endocrinas, tumores de los ojos) , linfomas (tales como, por ejemplo, enfermedad de Hodgkin, linfomas del sistema nervioso central) , sarcomas (tales como, por ejemplo, osteosarcomas, linfosarcomas) y leucemias (tales como, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, leucemias linfoblásticas, leucemias mielógenas) . Adicionalmente, el NF-?B y la AP-1 juegan un papel sustancial en la replicación de virus linfotróficos tales como VIH, HTLV y virus de Epstein-Barr . La activación de genes virales que son necesarios para la replicación puede ser ocasionada por la activación mediada por virus del NF-?B y/o la AP-1 en la célula hospedante. Además de la importancia para la replicación de virus linfotróficos, también se sospecha que existe una influencia positiva sobre la expresión de genes en citomegalovirus (CMV) y en adenovirus por el NF-?B/AP-1. De esta manera, los inhibidores/moduladores de la actividad de NF-?B y/o AP-1 también podrían ejercer efectos antivirales. La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual R1 es hidrógeno, benciloxi, etoxi, n-propoxi o un grupo de la fórmula R8-C (=0) -NH-, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, N- cicloalquil- (C3-Ca) -N-alquilamino- (Ci-Cß) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de N, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y en la cual R8 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros el cual puede ser sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, R2 es hidrógeno, etoxi o n-propoxi, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, mono- 0 di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, N- cicloalquil- (C3-C8) -N-alquilamino- (C?-C6) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, pero donde R1 y R2 no son simultáneamente hidrógeno, R3 es hidroxi o amino y R4 es hidrógeno, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula >C=0 o >C=N-OH, R5 es mono- o di-alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, n es el número 0, 1, 2 o 3, R5 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 miembros o un grupo de la fórmula -NR9R10, donde cada uno de arilo y heteroarilo a su vez puede ser sustituido de una a dos veces, de manera idéntica o diferente, por halógeno, ciano, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NR9R10, y en la cual R9 y R10 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, y R7 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y en la posición orto con relación a R6, y es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NRnR12, en la cual R11 y R12 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, o Rd y R7 junto con el anillo de fenilo al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula y sus sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos. La presente invención se refiere además a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual R1 es hidrógeno, benciloxi, etoxi, n-propoxi o un grupo de la fórmula R8-C (=0) -NH-, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, mono-o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, N-cicloalquil- (C3-Cs) -?-alquilamino- (Ci-Cß) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y en la cual R8 es heteroarilo de 5 o 6 miembros el cual puede ser sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, es hidrógeno, etoxi o n-propoxi, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, mono-o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, N-cicloalquil- (C3-Ce) -W-alquilamino- (Ci-Ce) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, pero donde R1 y R2 no son simultáneamente hidrógeno, R3 es hidroxi o amino y R4 es hidrógeno, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula >C=0 o >C=N-OH, R6 es hidrógeno, n es el número 0, 1, 2 o 3, R6 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de -5 a 10 miembros o un grupo de la fórmula -NR9R10, donde cada uno de arilo y heteroarilo a su vez puede ser sustituido de una a dos veces, de manera idéntica o diferente, por halógeno, ciano, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NR9R10, y en la cual R9 y R10 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, y R se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y en la posición orto con relación a R6, y es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NRnR12, en la cual R11 y R12 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, R6 y R7 junto con el anillo de fenilo al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula y sus sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos. La presente invención se refiere además a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual R1 es hidrógeno, benciloxi, etoxi, n-propoxi o un grupo de la fórmula R8-C (=0) -NH-, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, mono- 0 di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, N- cicloalquil- (C3-Cs) -N-alquilamino- (C?-C6) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y en el cual R8 es heteroarilo de 5 o 6 miembros el cual puede ser sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, R2 es hidrógeno, etoxi o n-propoxi, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, N- cicloalquil- (C3-C8) -N-alquilamino- (Ci-Ce) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, pero donde R1 y R2 no son simultáneamente hidrógeno, R3 es amino R" es hidrógeno, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula >C=N-OH, R5 es hidrógeno, n es el número 0, 1, 2 o 3, R6 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y R7 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y en la posición orto con relación a R6, y es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NRnR12, en la cual R11 y' R12 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, o R6 y R7 junto con el anillo de fenilo al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos. La presente invención se refiere además a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual R1 es hidrógeno, benciloxi, etoxi, n-propoxi o un grupo de la fórmula R8-C (=0) -NH-, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 0 3 por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, N- cicloalquil- (C3-C8) -N-alquilamino- (C?~C6) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y en la cual R8 es heteroarilo de 5 o 6 miembros el cual puede ser sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, R2 es hidrógeno, etoxi o n-propoxi, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, ttiono- 0 di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, N- cicloalquil- (C3-C8) -?/-alquilamino- (C?-C6) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, pero donde R1 y R2 no son simultáneamente hidrógeno, R3 es hidroxi, y R4 es hidrógeno, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula >C=0, R5 es hidrógeno, n es el número 0, 1, 2 o 3, R6 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y R7 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y en la posición orto con relación a R6, y es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NRUR12, en la cual R11 y R12 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, o R6 y R7 junto con el anillo de fenilo al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos. La presente invención se refiere además a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual R1 es etoxi, n-propoxi o un grupo de la fórmula R8-C (=0) - NH-, donde etoxi es sustituido en la posición 2 y n- propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, N-cicloalquil- (C3-C8) -N-alquilamino- (C?-C6) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y en la cual R8 es heteroarilo de 5 o 6 miembros el cual puede ser sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, R2 es etoxi o n-propoxi, donde etoxi es sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, N-cicloalquil- (C3-C8) -N- alquilamino- (Ci-Ce) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, R3 es hidroxi y R4 es hidrógeno, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula >C=0, R5 es hidrógeno, n es el número 0, 1, 2 o 3, R6 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y R7 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y en la posición orto con relación a Rd, y es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NR R12, en la cual R11 y R12 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, o R6 y R7 junto con el anillo de fenilo al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos. Los compuestos de acuerdo con la invención son los compuestos de la fórmula (I) y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, los compuestos que están incluidos por la fórmula (I) y son de las fórmulas mencionadas posteriormente en este documento y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos y los compuestos que son incluidos por la fórmula (I) y son mencionados posteriormente en este documento como modalidades ejemplares y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, en lo que respecta a los compuestos incluidos por la fórmula (I) y mencionados posteriormente en este documento ya no son sales, solvatos y solvatos de las sales. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir, dependiendo de su estructura, en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). Por lo tanto, la invención se refiere a los enantiómeros o diastereómeros y mezclas respectivas de los mismos. Los constituyentes estereoisoméricamente puros pueden aislarse de manera conocida de estas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros . Donde los compuestos de acuerdo con la invención pueden encontrarse en formas tautoméricas, la presente invención incluye todas las formas tautoméricas. Las sales preferidas para los propósitos de la presente invención son sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención. Sin embargo, también están incluidas las sales que son inadecuadas por sí mismas para aplicaciones farmacéuticas pero se pueden utilizar por ejemplo para aislar o purificar los compuestos de acuerdo con la invención. Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen sales de adición de 'ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención también incluyen sales de bases convencionales tales como, por ejemplo y preferiblemente, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio) , sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo sales de calcio y magnesio) y sales de amonio derivadas de amoniaco o aminas orgánicas que tienen de 1 a 16 átomos de carbono, tales como, por ejemplo y preferiblemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciciohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina . Los solvatos se refieren para propósitos de la invención a aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invención que forman un complejo en estado sólido o líquido a través de la coordinación con moléculas disolventes. Los hidratos son una forma específica de solventes en los cuales la coordinación toma lugar con agua. Los solvatos preferidos en el contexto de la presente invención son hidratos. La presente invención también incluye profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención. El término "profármaco" incluye compuestos que por sí mismos pueden ser biológicamente activos o inactivos pero que son convertidos durante su tiempo de residencia en el cuerpo en compuestos de acuerdo con la invención (por ejemplo mediante el metabolismo o hidrólisis) . En el contexto de la presente invención, los sustituyentes tienen el siguiente significado a menos que se especifique de otra manera: Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono son en el contexto de la invención un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tienen respectivamente de l a 6 y de l a 4 átomos de carbono. Se prefiere un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que pueden ser mencionados preferiblemente son: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, 1-etilpropilo, n-pentilo y n-hexilo. Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono son en el contexto de la invención un grupo cicloalquilo mono- o, donde sea apropiado, bicíclico que tiene respectivamente de 3 a 8 y de 3 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un radical cicloalquilo, monocíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos que pueden ser mencionados preferiblemente son: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo . Arilo de 6 a 10 átomos de carbono es en el contexto de la invención . un radical aromático que tiene preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono. Los radicales arilo preferidos son fenilo y naftilo. Alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono son en el contexto de la invención un radical alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene respectivamente de l a 6 y de l a 4 átomos de carbono. Se prefiere un radical alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que pueden ser mencionados preferiblemente son: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y terc-butoxi. Mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y mono-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono son en el contexto de la invención un grupo amino que tiene un sustituyente alquilo de cadena recta o ramificada el cual tiene respectivamente de I a 6 y de l a 4 átomos de carbono. Se prefiere un radical monoalquilamino de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que pueden ser mencionados preferiblemente son: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino y terc-butilamino . Di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono son en el contexto de la invención un grupo amino que tiene dos sustituyentes alquilo de cadena recta o ramificada idénticos o diferentes cada uno de los cuales tiene respectivamente de 1 a 6 y de 1 a 4 átomos de carbono. Se prefieren los radicales alquilamino de cadena recta o ramificada que tienen en cada caso de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que pueden ser mencionados preferiblemente son: N, N-dimetilamino , N, N-dietilamino , N-etil-?/-metilamino, N-metil-N-n-propilamino , N-isopropil-N-n-propilamino, N-terc-butil-N-metilamino , N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino . Mono- o di-alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y mono- o di-alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono son en el contexto de la invención un grupo amino el cual es unido por vía de un grupo carbonilo y el cual tiene respectivamente un sustituyente alquilo de cadena recta o ramificada o dos sustituyentes alquilo de cadena recta o ramificada idénticos o diferentes que tienen en cada caso respectivamente de l a 6 y de l a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que pueden ser mencionados preferiblemente son: metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, isopropilamino-carbonilo, terc-butilaminocarbonilo, N, N-dimetilamino-carbonilo, N, -dietilaminocarbonilo , N-etil-N-metilaminocarbonilo y N-terc-butil-N-metilaminocarbonilo . Cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono y cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono son en el contexto de la invención un grupo amino que tiene un sustituyente cicloalquilo mono- o, donde sea apropiado, bicíclico el cual tiene respectivamente de 3 a 8 y de 3 a 6 átomos de carbono del anillo. Se prefiere un sustituyente cicloalquilo, monocíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono del anillo. Los ejemplos que pueden ser mencionados preferiblemente son: ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, cicloheptilamino y ciclooctilamino . Alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono es en el contexto de la invención un radical alquilsulfonilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Se prefiere un radical alquilsulfonilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos que pueden ser mencionados preferiblemente son: metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo y terc-butilsulfonilo . Un heterociclo de 4 a 7 miembros es en el contexto de la invención un heterociclo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 4 a 7 átomos del anillo, el cual comprende un átomo de nitrógeno del anillo y es unido por vía de este último y puede comprender un heteroátomo adicional de las series N, O, S, SO o S02. Se prefiere un heterociclo unido a N saturado de 4 a 7 miembros el cual puede comprender un heteroátomo adicional de las series N, O o S. Los ejemplos que pueden ser mencionados preferiblemente son: azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepinilo y 1, 4-diazepinilo .
Heteroarilo de 5 a 10 miembros es en el contexto de la invención un heterociclo aromático, mono- o, donde sea apropiado, bicíclico (sistema heteroaromático) que tiene hasta cuatro heteroátomos idénticos o diferentes de las series N, O y/o S, el cual es unido por vía de un átomo de carbono del anillo o, donde sea apropiado, por vía de un átomo de nitrógeno del anillo del sistema heteroaromático. Los ejemplos que pueden ser mencionados son: furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo. Se prefieren los radicales heteroarilo de 5 o 6 miembros monocíclicos que tienen hasta tres heteroátomos de las series N, 0 y/o S, tales como, por ejemplo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo. Halógeno en el contexto de la invención incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefiere flúor, cloro o bromo. Si los radicales en los compuestos de acuerdo con la invención son sustituidos, los radicales pueden ser sustituidos una o más veces, a menos que se especifique de otra manera. En el contexto de la presente invención, todos los radicales que se encuentran más de una vez tienen un significado mutuamente independiente. Se prefiere la sustitución por uno, dos o tres sustituyentes idénticos o diferentes. La sustitución por un sustituyente se prefiere muy particularmente. En el contexto de la presente invención se da preferencia a los compuestos de la fórmula (I) en la cual R1 es hidrógeno, benciloxi, etoxi, n-propoxi o un grupo de la fórmula R8-C (=0) -NH-, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N- cicloalquil- (C3-C6) -N-alquilamino- (C?-C4) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y en la cual R8 es heteroarilo de 5 o 6 miembros el cual puede ser sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, R2 es hidrógeno, etoxi o n-propoxi, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- 0 di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, ?7- cicloalquil- (C3-C6) -?-alquilamino- (C?-C4) o por un heterociclo de 4 a 6 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de N, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, pero donde R1 y R2 no son simultáneamente hidrógeno, R3 es hidroxi o amino y R4 es hidrógeno, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula >C=0 o >C=N-OH, R5 es mono- o di-alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, n es el número 0, 1, 2 o 3, R6 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 miembros o un grupo de la fórmula -NR9R10, donde cada uno de arilo y heteroarilo a su vez puede ser sustituido de una a dos veces, de manera idéntica o diferente, por halógeno, ciano, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NR9R10, y en la cual R9 y R10 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, y se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y en la posición orto con relación a R6, y es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NRUR12, en la cual R11 y R12 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, o R6 y R7 junto con el anillo de fenilo al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos. Del mismo modo, en el contexto de la presente invención se da preferencia a los compuestos de la fórmula (I) en la cual R1 es hidrógeno, benciloxi, etoxi, n-propoxi o un grupo de la fórmula R8-C (=0) -NH-, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N- cicloalquil- (C3-C6) -iV-alquilamino- (C?~C4) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y en la cual R8 es heteroarilo de 5 o 6 miembros el cual puede ser sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, R2 es hidrógeno, etoxi o n-propoxi, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 0 3 por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N- cicloalquil- (C3-C6) -N-alquilamino- (C?-C4) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, pero donde R1 y R2 no son simultáneamente hidrógeno, R3 es hidroxi o amino y R4 es hidrógeno, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula >C=0 o >C=?-OH, R5 es hidrógeno, n es el número 0, 1, 2 o 3, R6 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 miembros o un grupo de la fórmula -NR9R10, donde cada uno de arilo y heteroarilo a su vez puede ser sustituido de una a dos veces, de manera idéntica o diferente, por halógeno, ciano, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NR9R10, y en la cual R9 y R10 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, y R7 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y en la posición orto con relación a R6, y es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NRUR12, en la cual R11 y R12 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, o R6 y R7 junto con el anillo de fenilo al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos. Del mismo modo, en el contexto de la presente invención se da preferencia a los compuestos de la fórmula (I) en la cual R1 es hidrógeno, benciloxi, etoxi, n-propoxi o un grupo de la fórmula R8-C (=0) -NH-, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N- cicloalquil- (C3-C6) -W-alquilamino- (C?-C4) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de N, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y en la cual R8 es heteroarilo de 5 o 6 miembros el cual puede ser sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, R2 es hidrógeno, etoxi o n-propoxi, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 0 3 por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N- cicloalquil- (C3-Cß) -N-alquilamino- (C?-C4) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, pero donde R1 y R2 no son simultáneamente hidrógeno, R3 es amino y R4 es hidrógeno, R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula >C=?-OH, R5 es hidrógeno, n es el número 0, 1, 2 o 3, Rc se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y R' se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y en la posición orto con relación a Rd, y es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NRnR12, en la cual R11 y R12 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, o R6 y R7 junto con el anillo de fenilo al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos. Del mismo modo, en el contexto de la presente invención se da preferencia a los compuestos de la fórmula (I) en la cual R1 es hidrógeno, benciloxi, etoxi, n-propoxi o un grupo de la fórmula R8-C (=0) -NH-, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N- cicloalquil- (C3-C6) -N-alquilamino- (C1-C4) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y en la cual R8 es heteroarilo de 5 o 6 miembros el cual puede ser sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, R2 es hidrógeno, etoxi o n-propoxi, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N- cicloalquil- (C3-C6) -N-alquilamino- (C?-C4) o por un heterociclo de 4 a 6 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, pero donde R1 y R2 no son simultáneamente hidrógeno, R' es hidroxi y R" es hidrógeno, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula >C=0, R5 es hidrógeno, n es el número 0, 1, 2 o 3, R6 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y R7 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y en la posición orto con relación a R6, y es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NR1XR12, en la cual R11 y R12 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, o R6 y R7 junto con el anillo de fenilo al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos. Del mismo modo, en el contexto de la presente invención se da preferencia a los compuestos de la fórmula (I) en la cual R1 es etoxi, n-propoxi o un grupo de la fórmula R8-C (=0) - NH-, donde etoxi es sustituido en la posición 2 y n- propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-cicloalquil- (C3-C6) -N-alquilamino- (C?-C4) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de N, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y en la cual R8 es heteroarilo de 5 o 6 miembros el cual puede ser sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, R2 es etoxi o n-propoxi, donde etoxi es sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-cicloalquil- (C3-C6) -N- alquilamino- (C?-C4) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, R3 es hidroxi y R4 es hidrógeno, R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula >C=0, R5 es hidrógeno, n es el número 0, 1, 2 o 3, R6 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y R7 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y en la posición orto con relación a R5, y es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NRnR12, en la cual R11 y R12 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, o R6 y R7 junto con el anillo de fenilo al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos. En el contexto de la presente invención se da preferencia particular a los compuestos de la fórmula (I) en la cual R1 y R2 son independientemente entre sí hidrógeno, etoxi o n- propoxi, donde etoxi es sustituido en la posición 2 y n- propoxi en la posición 3 por metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, ciclopropilamino, N-ciclopropil-N- metilamino, azetidino o pirrolidino, pero donde R1 y R2 no son simultáneamente hidrógeno, R3 es hidroxi o amino R4 es hidrógeno, R5 es metilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo, n es el número 0 o 1, R6 se localiza en la posición para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi o etoxi, y R7 es hidrógeno y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.
Del mismo modo, en el contexto de la presente invención se da preferencia particular a los compuestos de la fórmula (I) en la cual R1 es hidrógeno, etoxi, n-propoxi o un grupo de la fórmula R8-C (=0) -NH-, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 3 por metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietila ino, ciclopropilamino, N- ciclopropil-N-metilamino , azetidino o pirrolidino, en la cual R8 es piridilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo o tiadiazolilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido por metilo, etilo, flúor o cloro, R2 es hidrógeno, etoxi o n-propoxi, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 3 por metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, ciclopropilamino, N-ciclopropil-N-metilamino, azetidino o pirrolidino, pero donde R1 y R2 no son simultáneamente hidrógeno, R3 es hidroxi o amino, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, n es el número 0 o 1, R se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es fenilo, tienilo, indolilo, quinoxalinilo o un grupo de la fórmula -NR9R10, donde cada uno de fenilo, tienilo e indolilo a su vez puede ser sustituido de una a dos veces, de manera idéntica o diferente, por flúor, cloro, bromo, ciano o amino, y en la cual R9 y R10 son independientemente entre sí hidrógeno, metilo, etilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de pirrolidino, y R7 es hidrógeno y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos. Del mismo modo, en el contexto de la presente invención se da preferencia particular a los compuestos de la fórmula (I) en la cual R1 es hidrógeno, etoxi o n-propoxi o un grupo de la fórmula R8-C (=0) -NH-, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 3 por metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, ciclopropilamino, N- ciclopropil-N-metilamino , azetidino o pirrolidino, en la cual R8 es piridilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo o tiadiazolilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido por metilo, etilo, flúor o cloro, R2 es hidrógeno, etoxi o n-propoxi, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 3 por metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, ciclopropilamino, N-ciclopropil-N-metilamino , azetidino o pirrolidino, pero donde R1 y R2 no son simultáneamente hidrógeno, R3 es amino, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, n es el número 0 o 1, R6 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi o etoxi, y R7 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y en la posición orto con relación a R6 y es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, etoxi o un grupo de la fórmula -?R R12, en la cual R11 y R son independientemente entre sí hidrógeno, metilo, etilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de pirrolidino o piperidino, o R6 y R7 junto con el anillo de fenilo al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos. Del mismo modo, en el contexto de la presente invención se da preferencia particular a los compuestos de la fórmula (I) en la cual R1 es hidrógeno, etoxi, n-propoxi o un grupo de la fórmula R8-C (=0) -NH-, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 3 por metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, ciclopropilamino, N- ciclopropil-N-metilamino , azetidino o pirrolidino, en la cual R8 es piridilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo o tiadiazolilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido por metilo, etilo, flúor o cloro, R2 es hidrógeno, etoxi o n-propoxi, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 3 por metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, ciclopropilamino, N-ciclopropil-N-metilamino , azetidino o pirrolidino, donde R1 o R2 es hidrógeno, pero ambos no son simultáneamente hidrógeno, R3 es hidroxi y R4 es hidrógeno, R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula >C=0, R5 es hidrógeno, n es el número 0 o 1, R6 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi o etoxi y R7 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y en la posición orto con relación a R6 y es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, etoxi o un grupo de la fórmula -NRUR12, en la cual R11 y R12 son independientemente entre sí hidrógeno, metilo, etilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de pirrolidino o piperidino, o R6 y R7 junto con el anillo de fenilo al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos. Del mismo modo, en el contexto de la presente invención se da preferencia particular a los compuestos de la fórmula (I) en la cual R1 es etoxi, n-propoxi o un grupo de la fórmula R8-C(=0)- NH-, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 3 por metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, ciclopropilamino, N-ciclopropil-N- metilamino, azetidino o pirrolidino, en la cual R8 es piridilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo o tiadiazolilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido por metilo, etilo, flúor o cloro, R2 es etoxi o n-propoxi, donde etoxi es sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 3 por metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, ciclopropilamino, N- ciclopropil-N-metilamino , azetidino o pirrolidino, R3 es hidroxi y R4 es hidrógeno, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula >C=0, R5 es hidrógeno, n es el número 0 o 1, R6 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi o etoxi y R7 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y en la posición orto con relación a R6 y es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, etoxi o un grupo de la fórmula -?RUR12, en la cual R11 y R12 son independientemente entre sí hidrógeno, metilo, etilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de pirrolidino o piperidino, o R6 y R7 junto con el anillo de fenilo al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos. Las definiciones de los radicales indicadas específicamente en las combinaciones respectivas o combinaciones preferidas para los radicales son reemplazadas como se desee sin relacionarse a las combinaciones particulares indicadas para los radicales también por las definiciones o radicales de otras combinaciones. Las combinaciones de dos o más de los rangos preferidos mencionados anteriormente son muy particularmente preferidas . Los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula (I) en la cual R5 es hidrógeno se pueden preparar en principio por medio de los procedimientos descritos en el documento WO 00/08007. El contenido del documento WO 00/08007, especialmente las páginas 14-16, es incluido expresamente por este acto como parte de la descripción. Sin embargo, dependiendo del significado específico de los sustituyentes en la fórmula (I), en particular de R1 y R2, las etapas de procedimiento individuales que son descritas en el documento WO 00/08007 están asociadas en algunos casos con solo rendimientos muy bajos. Por lo tanto, la presente invención se refiere además a un procedimiento novedoso para preparar los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula (I) en la cual R5 es hidrógeno, caracterizado ya sea porque [A] los compuestos de la fórmula (II) en la cual cada uno de R1 y R2 tiene el significado indicado anteriormente, se hacen reaccionar en un solvente inerte en presencia de una base con un compuesto de la fórmula (III) en la cual cada uno de R6 y R7 tiene el significado indicado anteriormente, X1 es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, halógeno, mesilato, tosilato o triflato T1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, para proporcionar los compuestos de la fórmula (IV) en la cual cada uno de R1, R2, R6, R7 y T1 tiene el significado indicado anteriormente, son convertidos subsecuentemente por medio de la hidrólisis básica o acida en ácidos carboxílicos de la fórmula (V) en la cual cada uno de R1, R2, R6 y R7 tiene el significado indicado anteriormente, éstos últimos entonces son ciclizados después de la activación con cloruro de fosforilo en presencia de un ácido de Lewis a los compuestos de la fórmula (VI) en la cual cada uno de R1, R2, R6 y R7 tiene el significado indicado anteriormente, o : B ] los compuestos de la fórmula (VII) en la cual cada uno de R1 y R2 tiene el significado indicado anteriormente, son convertidos inicialmente por medio de métodos convencionales en bromuros de fenacilo de la fórmula (VIII) en la cual cada uno de R1 y R2 tiene el significado indicado anteriormente, y éstos últimos entonces son ciclizados en presencia de una base a los compuestos de la fórmula (IX) en la cual cada uno de R1 y R2 tiene el significado indicado anteriormente, son bromados subsecuentemente en un solvente inerte para proporcionar los compuestos de la fórmula (X) en la cual cada uno de R1 y R2 tiene el significado indicado anteriormente, y son convertidos por medio de métodos convencionales en éteres de silil-enol de la fórmula (XI) en la cual cada uno de R1 y R2 tiene el significado indicado anteriormente y T2, T3 y T4 son idénticos o diferentes y son cada uno alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo, se hacen reaccionar subsecuentemente en un solvente inerte en presencia de un catalizador de paladio adecuado y de una base con un compuesto de la fórmula (XII) en la cual cada uno de R6 y R7 tiene el significado indicado anteriormente y Z es hidrógeno o metilo, o los dos grupos Z forman juntos una conexión de CH2CH2- o C (CH3) 2-C (CH3) 2, para proporcionar los compuestos de la fórmula (XIII) en la cual cada uno de R1, R2, R6, R7, T2, T3 y T4 tiene el significado indicado anteriormente, el grupo sililo es eliminado subsecuentemente de nuevo por medio de métodos convencionales para proporcionar los compuestos de la fórmula (VI), y los compuestos de la fórmula (VI) que resultan en cada caso entonces se convierten en un solvente inerte en presencia de una base por medio del procedimiento descrito en el documento WO 00/08007 con un cinamaldehído de la fórmula (XIV) en la cual n tiene el significado indicado anteriormente, en los compuestos de la fórmula (XV) en la cual cada uno de R1, R2, R6, R7 y n tiene el significado indicado anteriormente, y éstos últimos entonces se hacen reaccionar adicionalmente por medio de la secuencia de reacción descrita en el documento WO 00/08007, y los compuestos de la fórmula (I) donde sea apropiado se hacen reaccionar con (i) solventes y/o (ii) bases o ácidos apropiados para proporcionar los solvatos, sales y/o solvatos de las sales de los mismos. El paso de procedimiento (VII) —» (IX) se puede llevar a cabo también en un procedimiento en un crisol de tres etapas por vía de los éteres de silil-enol de la fórmula (XVI) en la cual cada uno de R1 y R2 tiene el significado indicado anteriormente y los cuales pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula (VII) por medio de métodos convencionales, la bromación de los mismos con N-bromosuccinimida y la ciclización subsecuente a los compuestos de la fórmula (IX) en presencia de una solución de hidróxido de sodio. Los compuestos de las fórmulas (II), (III), (VII), (XII) y (XIV) son comercialmente disponibles, están descritos en la bibliografía o se pueden preparar de manera análoga a los procedimientos descritos en la bibliografía. Los solventes inertes para el paso de procedimiento (II) + (III) -» (IV) son por ejemplo haiohidrocarburos tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1, 2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrof rano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciciohexano o fracciones de petróleo u otros solventes tales como acetato de etilo, acetona, 2-butanona, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, piridina o acetonitrilo. Del mismo modo, es posible emplear mezclas de los solventes mencionados. Se prefiere la 2-Butanona, éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, diclorometano, tolueno o benceno. Las bases adecuadas para el paso de procedimiento (II) + (III) - (IV) son las bases orgánicas o inorgánicas usuales. Estas incluyen preferiblemente hidróxidos de metales alcalinos tales como, por ejemplo, hidróxido de litio, sodio o potasio, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como carbonato de litio, sodio, potasio, calcio o cesio o bicarbonato de sodio o potasio, hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio, amidas, tales como amida de sodio, bis (trimetilsilil) amida de litio o diisopropilamida de litio o aminas orgánicas tales como piridina, trietilamina, etildiisopropilamina, N-metilmorfolina o N-metilpiperidina . Se prefiere particularmente hidróxido de sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio o hidruro de sodio. El paso de procedimiento (II) + (III) —> (IV) se lleva a cabo generalmente en un rango de temperatura de +20°C a +160°C, preferiblemente de +60°C a +100°C. La reacción se puede llevar a cabo bajo presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo, de 0.5 a 5 bar) . Se lleva a cabo generalmente bajo presión atmosférica. Los solventes inertes para el paso de procedimiento (IV) —» (V) son por ejemplo agua, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol o n-butanol, hidrocarburos tales como benceno u otros solventes tales como acetona, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o acetonitrilo. Del mismo modo, es posible emplear mezclas de los solventes mencionados. Se prefieren el metanol, etanol, n-propanol y/o agua. Las bases adecuadas para el paso de procedimiento (IV) — (V) son las bases inorgánicas, usuales. Estas incluyen preferiblemente hidróxidos de metales alcalinos tales como, por ejemplo, hidróxido de litio, sodio o potasio, carbonatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como carbonato de litio, sodio, potasio o calcio o alcoholatos de metales alcalinos tales como metanolato de sodio o potasio o etanolato de sodio o potasio o terc-butóxido de potasio. Se prefiere particularmente hidróxido de sodio o potasio o carbonato de sodio o potasio. Los ácidos adecuados para el paso de procedimiento (IV) —> (V) son en general ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno/ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno/ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido trifluorometanosulfónico o mezclas de los mismos, donde sean apropiados con la adición de agua. Se prefiere cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacético en el caso de esteres terc-butílicos y ácido clorhídrico o ácido sulfúrico en el caso de esteres metílicos. El paso de procedimiento (IV) —> (V) se lleva a cabo generalmente en un rango de temperatura de 0°C a +100°C, preferiblemente de +40°C a +80°C. La reacción se puede llevar a cabo bajo presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo de 0.5 a 5 bar) . Se lleva a cabo generalmente bajo presión atmosférica. El paso de procedimiento (V) —> (VI) se lleva a cabo preferiblemente sin solvente adicional. Los ácidos de Lewis que son adecuados para este paso de procedimiento son los ácidos de Lewis inorgánicos, usuales tales como, por ejemplo, tricloruro de aluminio, tricloruro de hierro, trifluoruro de boro, tricloruro de boro, tribromuro de boro, tetracloruro de titanio, tricloruro de titanio, dicloruro de estaño, tetracloruro de estaño o dicloruro de zinc. Se prefiere dicloruro de zinc. El paso de procedimiento (V) — (VI) se lleva a cabo generalmente en un rango de temperatura de 0°C a +100°C, preferiblemente de 0°C a +40°C. La reacción se puede llevar a cabo bajo presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo de 0.5 a 5 bar) . Se lleva a cabo generalmente bajo presión atmosférica.
Los solventes inertes para los pasos de procedimiento (VII) — > (VIII) y (IX) —> (X) son por ejemplo haiohidrocarburos tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, hidrocarburos tales como hexano o ciciohexano u otros solventes tales como acetato de etilo, dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo. Del mismo modo, es posible emplear mezclas de los solventes mencionados. Se prefiere éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, triclorometano y/o tetraclorometano . Los agentes de bromación que son adecuados para los pasos de procedimiento (VII) —» (VIII) y (IX) — > (X) son los reactivos inorgánicos u orgánicos, usuales. Estos incluyen preferiblemente bromo, N-bromosuccinimida , dibromuro de cobre, hidrotribromuro de piridina, tribromuro de dimetilbencilamonio o tribromuro de feniltrimetilamonio . Se prefiere particularmente dibromuro de bromo y cobre. Los pasos de procedimiento (VII) —» (VIII) y (IX) — > (X) se llevan a cabo generalmente en un rango de temperatura de -20°C a +150°C, preferiblemente de 0°C a +80°C. La reacción se puede llevar a cabo bajo presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo de 0.5 a 5 bar) . Se lleva a cabo generalmente bajo presión atmosférica. Los solventes inertes para el paso de procedimiento (VIII) —> (IX) son por ejemplo agua, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butano o terc-butanol, haiohidrocarburos tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1, 2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciciohexano o fracciones de petróleo u otros solventes tales como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, piridina o acetonitrilo. Del mismo modo, es posible emplear mezclas de los solventes mencionados. Se prefiere metanol, etanol, agua y/o tetrahidrofurano. Las bases adecuadas para el paso de procedimiento (VIII) —> (IX) son las bases inorgánicas u orgánicas, usuales. Estas incluyen preferiblemente hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, sodio o potasio, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como carbonato de litio, sodio, potasio, calcio o cesio o bicarbonato de sodio o potasio, alcoholatos de metales alcalinos, tales como metanolato de sodio o potasio, etanolato de sodio o potasio o terc-butóxido de potasio, acetatos de metales alcalinos tales como acetato de sodio o potasio, hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio, amidas tales como amida de sodio, bis (trimetilsilil) amida de litio o diisopropilamida de litio o amidas orgánicas tales como piridina, trietilamina, etildiisopropilamina, N-metilmorfolina o N-metilpiperidina . Se prefiere particularmente hidróxido de sodio o potasio o acetato de sodio. El paso de procedimiento (VIII) — (IX) se lleva a cabo generalmente en un rango de temperatura de 0°C a +100°C, preferiblemente de +20°C a +80°C. La reacción se puede llevar a cabo bajo presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo de 0.5 a 5 bar) . Se lleva a cabo generalmente bajo presión atmosférica. Los solventes inertes para el paso de procedimiento (X) —» (XI) son por ejemplo haiohidrocarburos tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1, 2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciciohexano o fracciones de petróleo u otros solventes tales como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, piridina o acetonitrilo. Del mismo modo, es posible emplear mezclas de los solventes mencionados. Se prefiere tolueno, hexano, éter dietílico o tetrahidrofurano.
Las bases adecuadas para el paso de procedimiento (X) — (XI) son las bases inorgánicas u orgánicas, usuales. Estas incluyen preferiblemente hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio, amidas, tales como amida de sodio, bis (trimetilsilil) amida de litio o diisopropilamida de litio o aminas orgánicas tales como piridina, trietilamina, etildiisopropilamina, N-metilmorfolina o N-metilpiperidina . Se prefiere particularmente diisopropilamida de litio, trietilamina o etildiisopropilamina. El paso de procedimiento (X) —> (XI) se lleva a cabo generalmente en un rango de temperatura de -20°C a +50°C, preferiblemente de 0°C a +30°C. La reacción se puede llevar a cabo bajo presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo de 0.5 a 5 bar) . Se lleva a cabo generalmente bajo presión atmosférica. Los solventes inertes para el paso de procedimiento (XI) + (XII) — (XIII) son por ejemplo haiohidrocarburos tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1, 2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciciohexano o fracciones de petróleo u otros solventes tales como acetato de etilo, acetona, agua, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, piridina o acetonitrilo. Del mismo modo, es posible emplear mezclas de los solventes mencionados. Se prefiere tolueno, tetrahidrofurano, dioxano o dimetilformamida. Las bases adecuadas para el paso de procedimiento (XI) + (XII) —> (XIII) son las bases inorgánicas u orgánicas, usuales. Estas incluyen preferiblemente hidróxidos de metales alcalinos tales como, por ejemplo, hidróxido de litio, sodio o potasio, carbonatos de metales alcalinos, metales alcalinotérreos o metales pesados tales como carbonato de plata, talio, litio, sodio, potasio, cesio o calcio, bicarbonatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos tal como bicarbonato de sodio o potasio, alcoholatos de metales alcalinos tales como metanolato de sodio o potasio, etanolato de sodio o potasio o terc-butóxido de litio, sodio o potasio, hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio, amidas tales como amida de sodio, bis (trimetilsilil) amida de litio o sodio o diisopropilamida de litio o aminas orgánicas tales como piridina, trietilamina, etildiisopropilamina, 1,5-diazabiciclo [5.4.0] undec-5-eno (DBU), N-metilmorfolina o N-metilpiperidina . Se prefiere particularmente carbonato de cesio o sodio, hidruro de sodio, terc-butóxido de potasio, diisopropilamida de litio, DBU, trietilamina o etildiisopropilamina . Los catalizadores que son adecuados para el paso de procedimiento (XI) + (XII) — > (XIII) son los catalizadores de paladio que son usuales para las condiciones de reacción de Suzuki. Se prefieren los catalizadores tales como, por ejemplo, diclorobis (trifenil-fosfina) paladio, tetracis-(trifenilfosfina) paladio (0) , acetato de paladio(II) o cloruro de bis (difenilfosfanoferrocenil) paladio (II) . Los ligandos de catalizadores adecuados son preferiblemente los ligandos que son usuales para las reacciones de Suzuki, tales como, por ejemplo, trifenilfosfina, tri (o-tolil) fosfina, tributilfosfina, 2, 2' bis (difenilfosfino) -1,1' binaftil (BINAP) , 1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno (dppf) o 1,3-bis (difenilfosfino) propano (dppp) . El paso de procedimiento (XI) + (XII) -> (XIII) se lleva a cabo generalmente en un rango de temperatura de +20°C a +200°C, preferiblemente de +50°C a +150°C. La reacción se puede llevar a cabo bajo presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo de 0.5 a 5 bar) . Se lleva a cabo generalmente bajo presión atmosférica. Los solventes inertes para el paso de procedimiento (XIII) — (VI) son por ejemplo haiohidrocarburos tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1, 2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano o ciciohexano u otros solventes tales como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo o agua. Del mismo modo, es posible emplear mezclas de los solventes mencionados. Se prefiere metanol, etanol, agua, tetrahidrofurano o dioxano. La eliminación del grupo sililo en el paso de procedimiento (XIII) —» (VI) se puede llevar a cabo por medio de los métodos usuales alternativamente con la ayuda de una base o con la ayuda de un ácido. Las bases adecuadas son preferiblemente fluoruro de tetrabutilamonio, piridina o trietilamina y los ácidos preferidos son fluoruro de hidrógeno, cloruro de hidrógeno/ácido clorhídrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético o ácido toluenosulfónico . El paso de procedimiento (XIII) — > (VI) se lleva a cabo generalmente en un rango de temperatura de -80°C a +100°C, preferiblemente de 0°C a +80°C. La reacción se puede llevar a cabo bajo presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo de 0.5 a 5 bar) . Se lleva a cabo generalmente bajo presión atmosférica. Los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula (I) en la cual R5 es mono- o di-alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono se pueden preparar al convertir inicialmente los compuestos de la fórmula (XVII) en la cual cada uno de R1, R2, R6, R7 y n tiene el significado indicado anteriormente, en un solvente inerte con carbonato de metoximagnesio-metilo [M. Stiles, J. Amer. Chem . Soc . 81, 2598 (1959)] en ácidos carboxílicos de la fórmula (XVIII) en la cual cada uno de R1, R2, R6, R7 y n tiene el significado indicado anteriormente, se hacen reaccionar subsecuentemente en presencia de un agente de condensación y de una base con un compuesto de la fórmula (XIX) HNR13R14 (XIX) , en la cual R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y R14 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, para proporcionar los compuestos de la fórmula (XX) en la cual cada uno de R1, R2, R6, R7, R13, R14 y n tiene el significado indicado anteriormente, y éstos últimos entonces se convierten adicionalmente donde sea apropiado por medio de las secuencias de reacción descritas en el documento WO 00/08007. Los compuestos de la fórmula (XVII) se pueden obtener por medio de los procedimientos descritos anteriormente o en el documento WO 00/08007. Los compuestos de la fórmula (XIX) son disponibles comercialmente o se describen en la bibliografía. Los solventes inertes para el paso de procedimiento (XVII) —> (XVIII) son por ejemplo haiohidrocarburos tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1, 2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol u otros solventes tales como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o acetonitrilo. Del mismo modo es posible emplear mezclas de los solventes mencionados. Se prefiere la dimetilformamida. El paso de procedimiento (XVII) -» (XVIII) se lleva a cabo generalmente en un rango de temperatura de 0°C a +200°C, preferiblemente de +50°C a +150°C. La reacción se puede llevar a cabo bajo presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo de 0.5 a 5 bar) . Se lleva a cabo generalmente bajo presión atmosférica. Los solventes inertes para el paso de procedimiento (XVIII) + (XIX) — (XX) son por ejemplo haiohidrocarburos tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1, 2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres tales como éter dietílico, éter metil-terc-butílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciciohexano o fracciones de petróleo u otros solventes tales como acetato de etilo, acetona, 2-butanona, dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, N-metilpirrolidina o piridina. Del mismo modo, es posible emplear mezclas de los solventes mencionados. Se prefiere dimetilformamida y tetrahidrofurano. Los agentes de condensación adecuados para la formación de amida en el paso de procedimiento (XVIII) + (XIX) —> (XX) son por ejemplo carbodiimidas tales como N, N' -dietil-, N, N' -dipropil- , N, N'-diisopropil- , N, N' -diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de N- ( 3-dimetilaminoisopropil) -N' -etilcarbodiimida (EDC), N-ciclohexilcarbodiimida-N' -propiloximetil-poliestireno (PS-carbodiimida) o derivados de fosgeno tales como N, N' -carbonildiimidazol o compuestos de 1,2-oxazolio tales como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1, 2-oxazolio o perclorato de 2-terc-butil-5-metilisoxazolio o compuestos de acilamino tales como 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l, 2-dihidroquinolina o cloroformiato de isobutilo, anhídrido propanofosfónico, cianofosfonato de dietilo, cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil) fosforilo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (BOP) , hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris (pirrolidino) fosfonio (PyBOP) , hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-1-il) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-l- ( 2H) -piridil)-l, 1, 3, 3-tetrametiluronio (TPTU) o hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, N' , Nf -tetrametiluronio (HATU) , donde sea apropiado en combinación con auxiliares adicionales tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o ?-hidroxisuccinimida (HOSu) y como bases los carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo carbonato o bicarbonato de sodio o potasio, o bases de amina orgánica tales como, por ejemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, ?, N-diisopropiletilamina , piridina, 4 -N, N-dimetilaminopiridina, 1, 5-diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno (DB?) o 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU). Se prefiere BOP, PyBOP o HATU, cada uno en combinación con trietilamina o N, N-diisopropiletilamina . El paso de procedimiento (XVIII) + (XIX) ? (XX) se lleva a cabo generalmente en un rango de temperatura de -20°C a +100°C, preferiblemente de 0°C a +50°C. La reacción se puede llevar a cabo bajo presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo de 0.5 a 5 bar) . Se lleva a cabo generalmente bajo presión atmosférica. Los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula (I) en la cual R1 y R2 son cada uno etoxi o n-propoxi los cuales son sustituidos en la posición 2 o 3 por amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, N-cicloalquil- (C3-C8) -N-alquilamino- (Ci-Cß) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros el cual se enlaza por vía de un átomo de ? también se pueden preparar al hacer reaccionar los compuestos de la fórmula (XXI) en la cual cada uno de R3, R4, R5, R6, R7 y n tiene el significado indicado anteriormente, X2 es un grupo saliente, adecuado tal como, por ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato y m es el número 2 o 3, en un solvente inerte donde sea apropiado en presencia de una base auxiliar con un compuesto de la fórmula (XXII) HNR15R16 ¡XXIi; en la cual R15 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y R16 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R15 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, para proporcionar los compuestos de la fórmula (XXIII) en la cual cada uno de R3, R4, R5, R6, R7, R15, R16, m y n tiene el significado indicado anteriormente, y entonces modificar adicionalmente éstos últimos donde sea apropiado por medio de las secuencias de reacción descritas en el documento WO 00/08007. Los compuestos de la fórmula (XXI) se pueden obtener por medio de los procedimientos descritos anteriormente o en el documento WO 00/08007. Los compuestos de la fórmula (XXII) son disponibles comercialmente o se describen en la bibliografía. Los solventes inertes para el paso de procedimiento (XXI) + (XXII) — > (XXIII) son por ejemplo éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, hidrocarburos tales como tolueno o xileno u otros solventes tales como acetona, dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo.
Del mismo modo, es posible emplear mezclas de los solventes mencionados. Se prefiere etanol, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o xileno. Las bases auxiliares que son adecuadas para el paso de procedimiento (XXI) + (XXII) - (XXIII) son las bases inorgánicas u orgánicas, usuales. Estas incluyen preferiblemente hidróxidos de metales alcalinos tales como, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio, carbonatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como carbonato de sodio o potasio, hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio o aminas orgánicas tales como trietilamina o etildiisopropilamina. El paso de procedimiento (XXI) + (XXII) ? (XXIII) se lleva a cabo generalmente en un rango de temperatura de +20°C a +200°C, preferiblemente de +70°C a +150°C. La reacción se puede llevar a cabo bajo presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo de 0.5 a 5 bar) . Se lleva a cabo generalmente bajo presión atmosférica. Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden preparar, si es conveniente, por medio de transformaciones sintéticas de grupos funcionales de sustituyentes individuales en los compuestos de la fórmula (I) los cuales se obtienen por medio de los procedimientos descritos anteriormente. Estas transformaciones de grupos funcionales se llevan a cabo por medio de métodos usuales en la bibliografía e incluyen por ejemplo procedimientos para alquilación, acilación, aminación, esterificación, escisión de éster, hidrogenación, oxidación y reducción. La preparación de los compuestos de acuerdo con la invención se puede ilustrar por medio de los siguientes esquemas de síntesis: Esquema de Reacción 1 -*- véase el documento WO 00/08007 [X = a halógeno; a) : carbonato de potasio, 2-butanona, 80°C; b) : carbonato de potasio, metanol/agua, 65°C; c) : cloruro de fosforilo, cloruro de zinc, 0°C —» TA] .
Esquema de Reacción 2 h) ento [d) : 1. Hexametildisilazida de litio, cloruro de trimetilsililo, THF, -78°C ? TA; 2. N-bromosuccinimida , 0°C —> TA; 3. solución de hidróxido de sodio 1?, TA; o: 1. bromuro de cobre (II), acetato de etilo/cloroformo, 65°C; 2. acetato de sodio, etanol, 80°C; e) : bromuro, dioxano/éter dietílico, -5°C —» 0°C; o: bromuro de cobre (II), acetato de etilo/cloroformo, 65°C; f) : trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo, trietilamina, éter dietílico, 0°C — TA; g) : derivado de ácido fenilborónico, carbonato de sodio, tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) , tolueno/agua, 95°C: h) : cloruro de hidrógeno en dioxano, TA; o: ácido trifluoroacético, TA] .
Esquema de Reacción 3 HNR"R"' [m 2 o 3, X = halógeno; i) : etanol, 70°C] Esquema de Reacción 4 [j): carbonato de metoximagnesio-metilo, DMF, 100°C; k) : hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidino-fosfonio (PyBOP), diisopropiletilamina, clorhidrato de dimetilamina, THF, 0°C] . Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas valiosas y se pueden utilizar para la prevención o el tratamiento de trastornos en humanos y animales. Además, se distinguen por una estabilidad metabólica, incrementada en comparación con los compuestos descritos en el documento WO 00/08007. Los compuestos de acuerdo con la invención son inhibidores/moduladores potentes de la actividad de NF-?B y/o AP-1 y son adecuados como tales en particular para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, crónicas (tales como, por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, lupus, asma, diabetes), trastornos cardiovasculares (tales como, por ejemplo, enfermedad cardiaca coronaria, infarto de miocardio, aterosclerosis, restenosis, trombosis), trastornos fibróticos del hígado y otros órganos, trastornos cerebrovasculares (tales como, por ejemplo, apoplejía, traumatismo cráneo cerebral, lesiones de la médula espinal) y trastornos neurodegenerativos, crónicos (tales como, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatías periféricas y dolor crónico) . Se pueden utilizar adicionalmente para la profilaxis y/o terapia del daño por radiación, rechazo de transplantes, sepsis y choque séptico y de meningitis bacteriana. Los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados adicionalmente, debido a su actividad inhibitoria/moduladora en la transducción de señales mediada por NF-?B y/o AP-1 para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tales como tumores sólidos (tales como, por ejemplo, cáncer mamario, cáncer pulmonar, tumores del cerebro y del sistema nervioso, cáncer de la piel, cáncer hepático, tumores de los órganos reproductivos, tumores del tracto digestivo, cáncer de vejiga, tumores de los sistemas del tracto urinario, tumores de varias glándulas endocrinas, tumores de los ojos) , linfomas (tales como, por ejemplo, enfermedad de Hodgkin, linfomas del sistema nervioso central), sarcomas (tales como, por ejemplo, osteosarcomas, linfosarcomas) y leucemias (tales como, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, leucemias linfoblásticas, leucemias mielógenas) . Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar adicionalmente para la profilaxis y/o terapia de trastornos virales, en particular trastornos causados por VIH, HTLV, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus (CMV) y/o adenovirus . La presente invención se refiere además al uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o prevención de trastornos, especialmente de los trastornos mencionados anteriormente. La presente invención se refiere además al uso de los compuestos de acuerdo con la invención para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos, especialmente de los trastornos mencionados anteriormente. La presente invención se además a un método para el tratamiento y/o prevención de trastornos, especialmente de los trastornos mencionados anteriormente, por medio del uso de una cantidad efectiva de al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden emplear solos o, si se requiere, en combinación con otros ingredientes activos. La presente invención se refiere además a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invención y uno o más ingredientes activos, adicionales, en particular para el tratamiento y/o prevención de los trastornos mencionados anteriormente. Los ejemplos de ingredientes activos en combinación, adecuados que pueden mencionarse preferiblemente son sustancias que tienen actividad citostática o citotóxica, sustancias antiinflamatorias (por ejemplo, corticosteroides, NSAIDs) y sustancias que tienen actividad neuroprotectora . Los compuestos de acuerdo con la invención pueden actuar de manera sistémica y/o local. Para este propósito, se pueden administrar de una manera adecuada tal como, por ejemplo, por medio de la ruta oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica o como un implante o dispositivo de Stent. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar en formas de administración que son adecuadas para estas rutas de administración. Para la administración oral son adecuadas las formas de administración que funcionan de acuerdo con la técnica anterior y suministran los compuestos de acuerdo con la invención de manera rápida y/o en forma modificada y que contienen los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfizada y/o disuelta, tales como, por ejemplo, tabletas (tabletas revestidas o no revestidas, por ejemplo que tienen revestimientos entéricos o revestimientos que son insolubles o se disuelven con un retardo y controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención) , tabletas que se desintegran rápidamente en la boca o películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina dura o suave), tabletas revestidas con azúcar, granulos, pelotillas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones. La administración parenteral puede tomar lugar evitando un paso de absorción (por ejemplo, administración intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intraespinal o intralumbal) o con la inclusión de un paso de absorción (por ejemplo, administración intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal) . Las formas de administración que son adecuadas para la administración parenteral son, inter alia, preparaciones para inyección e infusión en la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles. Para las otras rutas de administración son adecuadas, por ejemplo, las formas farmacéuticas para inhalación (inter alia inhaladores de polvo, nebulizadores) , gotas, soluciones o pulverizaciones nasales; tabletas para la administración lingual, sublingual o bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones para los oídos u ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar) , suspensiones lipofílicas, ungüentos, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo, parches), cremas tipo leche, pastas, espumas, polvos para espolvoreo, implantes o dispositivos de Stent. Se prefiere la administración oral o parenteral, especialmente la administración oral. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden convertir en formas de administración establecidas. Esto puede tomar lugar de la manera conocida per se por medio del mezclado con excipientes farmacéuticamente adecuados, no tóxicos, inertes. Estos excipientes incluyen, inter alia, portadores (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), solventes (por ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y dispersantes o agentes humidificantes (por ejemplo, dodecil-sulfato de sodio, oleato de polioxisorbitan) , sustancias aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona) polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo, albúmina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos tales como, por ejemplo, óxido de hierro) y sabores y/u olores de enmascaramiento . La presente invención se refiere además a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invención, usualmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente adecuados, no tóxicos, inertes y al uso de los mismos para los propósitos mencionados anteriormente. Ha resultado ser ventajoso generalmente suministrar por medio de la administración parenteral cantidades de aproximadamente 0.001 a 1 mg/kg, de preferencia de aproximadamente 0.01 a 0.5 mg/kg, de peso corporal para lograr resultados efectivos y por medio de la administración oral la dosificación es de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg, de preferencia de aproximadamente 0.01 a 20 mg/kg y de manera muy particularmente preferible de 0.1 a 10 mg/kg, de peso corporal . No obstante, puede ser necesario, donde sea apropiado, desviarse de las cantidades establecidas, en particular como una función del peso corporal, ruta de administración, respuesta individual hacia el ingrediente activo, carácter de la preparación y tiempo o intervalo en el cual toma lugar la administración. De esta manera, en algunos casos puede ser suficiente hacerlo con menos de la cantidad mínima mencionada anteriormente, mientras que en otros casos debe ser excedido el límite superior, establecido. En el caso de la administración de cantidades más grandes, puede ser aconsejable dividir estas cantidades en una pluralidad de dosis individuales a través del día. Las siguientes modalidades ejemplares ilustran la invención. La invención no está restringida a los ejemplos. Los datos de porcentajes en las siguientes pruebas y ejemplos son porcentajes en peso, a menos que se indique de otra manera; las partes son partes en peso. Las relaciones de solvente, relaciones de dilución y datos de concentración para las soluciones de líquido/líquido se basan en cada caso en el volumen.
A. Ejemplos Abreviaciones : p. e. Punto de ebullición DCI Ionización química directa (en EM) DMF N, N-dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetilo ESI Ionización de electropulverización (en EM) H Hora (s) CLAR Cromatografía líquida de alta presión/alta resolución CL-EM Cromatografía liquida-espectroscopia de masas acopladas min. Minuto (s) EM Espectroscopia de masas RMN Espectroscopia de resonancia magnética nuclear RF Reflujo TA Temperatura ambiente (20°C) Rt Tiempo de retención (en CLAR) TEA Trietilamina tere Terciario THF Tetrahidrofurano UV Ultravioleta v/v Volumen a volumen (en mezclas de líquido/líquido) Métodos de CLAR y CL/EM: Método 1: Instrumento: Micromass Platform LCZ con CLAR Agilent Serie 1100; columna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 µm; eluyente A: 1 1 de agua + 1 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0.0 min. 100% de A ? 0.2 min. 100% de A ? 2.9 min. 30% de A ? 3.1 min. 10% de A ? 4.5 min. 10% de A; horno: 55°C; velocidad de flujo: 0.8 ml/minuto; detección de luz UV: 208-400 nm.
Método 2: Instrumento: Micromass Quattro LCZ con CLAR Agilent Serie 1100; columna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 µm; eluyente A: 1 1 de agua + 1 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0.0 min. 100% de A ? 0.2 min. 100% de A ? 2.9 min. 30% de A ? 3.1 min. 10% de A ? 4.5 min. 10% de A; horno: 55°C; velocidad de flujo: 0.8 ml/minuto; detección de luz UV: 208-400 nm.
Método 3: Tipo de instrumento para EM: Micromass ZQ; tipo de instrumento para CLAR: Waters Alliance 2790; columna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2 mm, 3.0 µm; eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0.05%, eluyente. A: agua + ácido fórmico al 0.05%; gradiente: 0.0 min. 5% de B —> 2.0 min. 40% de B ? 4.5 min. 90% de B ? 5.5 min. 90% de B; horno: 45°C; velocidad de flujo: 0.0 min. 0.75 ml/minuto — > 4.5 min. 0.75 ml/minuto —» 5.5 min. 1.25 ml/minuto; detección de luz UV: 210 nm.
Método 4 : Tipo de instrumento para EM: Micromass ZQ; tipo de instrumento para CLAR: TSP P4000, TSP AS300, TSP UV3000; columna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2 mm, 3.0 µm; eluyente A: agua + 250 µl de ácido fórmico al 50%/l, eluyente B: acetonitrilo + 250 µl de ácido fórmico al 50%/l; gradiente: 0.0 min. 0% de B ? 0.2 min. 0% de B ? 2.9 min. 70% de B ? 3.1 min. 90% de B ? 4.5 min. 90% de B; horno: 50°C; velocidad de flujo: 0.8 ml/minuto; detección de luz UV: 210 nm.
Método 5: Tipo de instrumento para EM: Micromass ZQ; tipo de instrumento para CLAR: Waters Alliance 2790; columna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2 mm, 3.0 µm; eluyente B: acetonitrilo + 500 µl de ácido fórmico al 50%/l; eluyente A: agua + 500 µl de ácido fórmico al 50%/l; gradiente: 0.0 min. 0% de B ? 0.2 min. 0% de B ? 2.9 min. 70% de B ? 3.1 min. 90% de B ? 4.5 min. 90% de B; horno: 50°C; velocidad de flujo: 0.8 ml/minuto; detección de luz UV: 210 nm.
Método 6: Tipo de instrumento para EM: Micromass ZQ; tipo de instrumento para CLAR: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0.5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0.5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0.0 min. 90% de A, velocidad de flujo 1 ml/minuto —> 2.5 min. 30% de A, velocidad de flujo 2 ml/minuto —> 3.0 min. 5% de A, velocidad de flujo 2 ml/minuto —» 4.5 min. 5% de A, velocidad de flujo 2 ml/minuto; horno: 50°C; detección de luz UV: 210 nm.
Método 7 Instrumento: Micromass Platform LCZ con CLAR Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0.5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0.5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0.0 min. 90% de A, velocidad de flujo 1 ml/minuto —» 2.5 min. 30% de A, velocidad de flujo 2 ml/minuto — > 3.0 min. 5% de A, velocidad de flujo 2 ml/minuto —> 4.5 min. 5% de A, velocidad de flujo 2 ml/minuto; horno: 50°C; detección de luz UV: 210 nm.
Método 8 : Instrumento: Micromass Platform LCZ con CLAR Agilent Serie 1100; columna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 µm; eluyente A: 1 1 de agua + 1 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0.0 min. 100% de A ? 0.2 min. 100% de A ? 2.9 min. 30% de A ? 3.1 min. 10% de A ? 4.5 min. 10% de A; horno: 55°C; velocidad de flujo: 0.8 ml/minuto; detección de luz UV: 210 nm.
Método 9: Tipo de instrumento para EM: Micromass ZQ; tipo de instrumento para CLAR: Waters Alliance 2795; columna: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm; eluyente A: agua + 500 µl de ácido fórmico al 50%/l; eluyente B: acetonitrilo + 500 µl de ácido fórmico al 50%/l; gradiente: 0.0 min. 10% de B —> 3.0 min. 95% de B ? 4.0 min. 95% de B; horno: 35°C; velocidad de flujo: 0.0 min. 1.0 ml/minuto — 3.0 min. 3.0 ml/minuto —» 4.0 min. 3.0 ml/minuto; detección de luz UV: 210 nm.
Método 10: Tipo de instrumento para EM: Micromass TOF (LCT) ; tipo de instrumento para CLAR: conmutación de 2 columnas, Waters 2690; columna: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 µm; eluyente A: agua + ácido fórmico al 0.1%, eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0.1%; gradiente: 0.0 min. 100% de A —> 0.2 min. 95% de A ? 1.8 min. 25% de A ? 1.9 min. 10% de A ? 3.2 min. 10% de A; horno: 40°C; velocidad de flujo: 3.0 ml/minuto; detección de luz UV: 210 nm.
Método 11: Instrumento: Micromass Quattro LCZ con CLAR Agilent Serie 1100; columna: Uptisphere HDO, 50 mm x 2.0 mm, 3 µm; eluyente A: 1 1 de agua + 1 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0.0 min. 100% de A ? 0.2 min. 100% de A ? 2.9 min. 30% de A ? 3.1 min. 10% de A ? 4.5 min. 10% de A; horno: 55°C; velocidad de flujo: 0.8 ml/minuto; detección de luz UV: 208-400 nm.
Método 12: Tipo de instrumento para EM: Micromass ZQ; tipo de instrumento para CLAR: Waters Alliance 2790; columna: Uptisphere C 18, 50 mm x 2.0 mm, 3.0 µm; eluyente B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0.05%, eluyente A: agua + ácido fórmico al 0.05%; gradiente: 0.0 min. 5% de B —» 2.0 min. 40% de B ? 4.5 min. 90% de B ? 5.5 min. 90% de B; horno: 45°C; velocidad de flujo: 0.0 min. 0.75 ml/minuto — 4.5 min. 0.75 ml/minuto — > 5.5 min. 1.25 ml/minuto; detección de luz UV: 210 nm.
Método 13: Tipo de instrumento para EM: Micromass ZQ; tipo de instrumento para CLAR: HP 1100 Series; UV DAD; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 1 de agua + 0.5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0.5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0.0 min. 90% de A -» 2.5 min. 30% de A -> 3.0 min. 5% de A —» 4.5 min. 5% de A; velocidad de flujo: 0.0 min. 1 ml/minuto —> 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/minuto; horno: 50°C; detección de luz UV: 210 nm.
Método 14: Tipo de instrumento para EM: Micromass ZQ; tipo de instrumento para CLAR: Waters Alliance 2795; columna: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm; eluyente A: agua + 500 µl de ácido fórmico al 50%/l, eluyente B: acetonitrilo + 500 µl de ácido fórmico al 50%/l; gradiente: 0.0 min. 10% de B —> 2.0 min. 95% de B - 4.0 min. 95% de B; horno: 35°C; velocidad de flujo: 0.0 min. 1.0 ml/minuto — > 2.0 min. 3.0 ml/minuto — 4.0 min. 3.0 ml/minuto; detección de luz UV: 210 nm.
Métodos para CLAR quiral Método 15A (preparativo) : Columna: Dispositivo selector de gel de sílice quiral Daicel Chiralpak AD; 10 µm, 250 x 20 mm; eluyente: i-hexano/etano + dietilamina al 0.2% 40:60 (v/v); velocidad de flujo: 20 ml/minuto; detección de luz UV: 220 nm; temperatura: 30°C; carga de muestra en i-hexano/etanol 1:1.
Método 15B (analítico) : Columna: Dispositivo selector de gel de sílice quiral Daicel Chiralpak AD; 10 µm, 250 x 4.6 mm; eluyente: i-hexano/etanol + dietilamina al 0.2% 40:60 (v/v); velocidad de flujo: 0.7 ml/minuto; detección de luz UV: 220 nm; temperatura: 30°C; carga de muestra en eluyente.
Método 16A (preparativo) : Columna: Dispositivo selector de gel de sílice quiral Daicel Chiralpak AD-H; 5 µm, 250 x 20 mm; eluyente: acetonitrilo/metanol + dietilamina al 0.2% 90:10 (v/v) ; velocidad de flujo: 20 ml/minuto; detección de luz UV: 220 nm; temperatura: 25°C; carga de muestra en acetonitrilo/metanol 54:46 (v/v).
Método 16B (analítico) : Columna: Daicel Chiralpak AD-H; 5 µm, 250 x 20 mm; eluyente: acetonitrilo/metanol + dietilamina al 0.2% 90:10 (v/v) ; velocidad de flujo: 1.0 ml/minuto; detección de luz UV: 220 nm; temperatura: 25°C; carga de muestra en eluyente.
Método 17A (preparativo) : Columna: Dispositivo selector de gel de sílice quiral Daicel Chiralpak AD-H; 5 µm, 250 x 20 mm; eluyente: acetonitrilo/metanol + dietilamina al 0.2% 85:15 (v/v) ; velocidad de flujo: 20 ml/minuto; detección de luz UV: 230 nm; temperatura: 25°C; carga de muestra en acetonitrilo.
Método 17B (analítico) : Columna: Dispositivo selector de gel de sílice quiral Daicel Chiralpak AD-H; 5 µm, 250 x 4.6 mm; eluyente: metanol/acetonitrilo + dietilamina al 0.5% 20:80 ( v/v) ; velocidad de flujo: 0.5 ml/minuto; detección de luz UV: 230 nm; temperatura: 25°C; carga de muestra en eluyente.
Método 18A (preparativo) : Columna: Dispositivo selector de gel de sílice quiral Daicel Chiralpak AD-H; 5 µm, 250 x 20 mm; eluyente: acetonitrilo/metanol + dietilamina al 0.2% 60:40 (v/v) ; velocidad de flujo: 20 ml/minuto; detección de luz UV: 230 nm; temperatura: 25°C; carga de muestra en acetonitrilo/metanol 58:42 (v/v).
Método 18B (analítico) : Columna: Dispositivo selector de gel de sílice quiral Daicel Chiralpak AD-H; 5 µm, 250 x 4.6 mm; eluyente: metanol/acetonitrilo + dietilamina al 0.5% 20:80 (v/v) ; velocidad de flujo: 1.0 ml/minuto; detección de luz UV: 230 nm; temperatura: 30°C; carga de muestra en eluyente.
Método 19A (preparativo) : Columna: Dispositivo selector de gel de sílice quiral Daicel Chiralpak AD; 10 µm, 250 x 10 mm; eluyente: etanol + dietilamina al 0.2%; velocidad de flujo: 10 ml/minuto; detección de luz UV: 220 nm; temperatura: 40°C; carga de muestra en etanol.
Método 19B (analítico) : Columna: Dispositivo selector de gel de sílice quiral Daicel Chiralpak AD; 10 µm, 250 x 4.6 mm; eluyente: etanol + dietilamina al 0.2%; velocidad de flujo: 0.7 ml/minuto; detección de luz UV: 220 nm; temperatura: 25°C; carga de muestra en eluyente.
Método 20A (preparativo) : Columna: Dispositivo selector de gel de sílice quiral KBD 5326A basado en el dispositivo selector diciclopropilamida de poli (N-metacriloil-L-leucina) ; 10 µm, 250 x 20 mm; eluyente: isohexano/éter metil-terc-butílico 1:1 (v/v); velocidad de flujo: 25 ml/minuto; detección de luz UV: 254 nm; temperatura: 24°C; carga de muestra en isohexano/éter metil-terc-butílico 1:1.
Método 20B (analítico) : Columna: Dispositivo selector de gel de sílice quiral KBD 5326A; 10 µm, 250 x 4.6 mm; eluyente: isohexano/éter metil-terc-butílico 2:3 (v/v); velocidad de flujo: 1 ml/minuto; detección de luz UV: 254 nm; temperatura: 25°C; carga de muestra en eluyente.
Método 21A (preparativo) : Columna: Dispositivo selector de gel de sílice quiral KBD 5326A, basado en el dispositivo selector diciclopropilamida de poli (N-metacriloil-L-leucina) ; 10 µm, 250 x 20 mm; eluyente: isohexano/éter metil-terc-butílico 2:3 ( v/v) ; velocidad de flujo: 25 ml/minuto; detección de luz UV: 254 nm; temperatura: 24 °C; carga de muestra en isohexano/éter metil-terc-butílico 1:1.
Método 21B (analítico) : Columna: Dispositivo selector de gel de sílice quiral KBD 5326A; 10 µm, 250 x 4.6 mm; eluyente: isohexano/éter metil-terc-butílico 2:3 (v/v); velocidad de flujo: 1 ml/minuto; detección de luz UV: 254 nm; temperatura: 25°C; carga de muestra en eluyente.
Método 22A (preparativo) : Columna: Dispositivo selector de gel de sílice quiral KBD 8361, basado en el dispositivo selector 1-metilamida de poli (N-metacriloil-L-leucina) ; 10 µm, 250 x 20 mm; eluyente: isohexano/éter metil-terc-butílico 3:2 (v/v); velocidad de flujo: 25 ml/minuto; detección de luz UV: 254 nm; temperatura: 24°C; carga de muestra en isohexano/éter metil-terc-butílico 3:2.
Método 22B (analítico) : Columna: Dispositivo selector de gel de sílice quiral KBD 5326A; 10 µm, 250 x 4.6 mm; eluyente: isohexano/éter metil-terc-butílico 2:3 (v/v); velocidad de flujo: 1 ml/minuto; detección de luz UV: 254 nm; temperatura: 25°C; carga de muestra en eluyente.
Método 23A (preparativo) : Columna: Kromasil 100 C18; 5 µm, 250 x 20 mm; velocidad de flujo: 25 ml/minuto; tiempo de conducción: 20 min; eluyente A: agua + ácido trifluoroacético al 0.2%, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 5% de B (0 min.) —> 95% de B (15 min.) — > 5% de B (15.1 min.) — 5% de B (20 min.); detección de luz UV: 210 nm; temperatura: 40°C; carga de muestra en acetonitrilo/agua 2:1 (v/v).
Método 23B (analítico) : Columna: Kromasil 100 C18; 5 µm, 250 x 4 mm; velocidad de flujo: 1.0 ml/minuto; tiempo de conducción: 20 min; 'eluyente A: agua + ácido trifluoroacético al 0.2%, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 5% de B (0 min.) —> 95% de B (10 min.) - 95% de B (15.0 min.) ? 5% de B (15.1 min.) ? 5% de B (20 min.); detección de luz UV: 210 nm; temperatura: 40°C; carga de muestra en acetonitrilo/agua 2:1 (v/v).
Método 24A (preparativo) : Columna: Dispositivo selector de gel de sílice quiral Daicel Chiralpak AD; 10 µm, 250 x 20 mm; eluyente: i-hexano/etanol + dietilamina al 0.2% 90:10 (v/v); velocidad de flujo: 25 ml/minuto; detección de luz UV: 220 nm; temperatura: 25°C; carga de muestra en i-hexano/etanol 5:1 (v/v).
Método 25A (preparativo) : Columna: Dispositivo selector de gel de sílice quiral Daicel Chiralpak AD; 20 µm, 500 x 40 mm; eluyente: isopropanol/metanol + dietilamina al 0.1% 85:15 ( v/v) ; velocidad de flujo: 100 ml/minuto; detección de luz UV: 220 nm; temperatura: 30°C; carga de muestra en isopropanol.
Método 25B (analítico) : Columna: Dispositivo selector de gel de sílice quiral Daicel Chiralpak AD; 10 µm, 250 x 4.6 mm; eluyente: isopropanol/metanol + dietilamina al 0.1% 85:15 (v/v) ; velocidad de flujo: 1.0 ml/minuto; detección de luz UV: 250 nm; temperatura: 25°C; carga de muestra en eluyente.
Método 26A (preparativo) : Columna: Dispositivo selector de gel de sílice quiral Daicel Chiralpak AD; 20 µm, 350 x 30 mm; eluyente: isopropanol/metanol + dietilamina al 0.1% 75:25 ( v/v) ; velocidad de flujo: 50 ml/minuto; detección de luz UV: 220 nm; temperatura: 25°C; carga de muestra en isopropanol/metanol 75:25 (v/v).
Método 26B (analítico) : Columna: Dispositivo selector de gel de sílice quiral Daicel Chiralpak AD; 10 µm, 250 x 4.6 mm; eluyente: isopropanol/metanol + dietilamina al 0.2% 85:15 (v/v) ; velocidad de flujo: 1.0 ml/minuto; detección de luz UV: 250 nm; temperatura: 25°C; carga de muestra en eluyente.
Método 27A (preparativo) : Columna: Dispositivo selector de gel de sílice quiral Daicel Chiralpak AD; 20 µm, 500 x 40 mm; eluyente: isopropanol/metanol + dietilamina al 0.1% 75:25 (v/v) ; velocidad de flujo: 50 ml/minuto; detección de luz UV: 220 nm; temperatura: 25°C; carga de muestra en isopropanol/metanol 75:25 (v/v).
Método 27B (analítico) : Columna: Dispositivo selector de gel de sílice quiral Daicel Chiralpak AD; 10 µm, 250 x 4.6 mm; eluyente: isopropanol/metanol + dietilamina al 0.2% 85:15 (v/v) ; velocidad de flujo: 1.0 ml/minuto; detección de luz UV: 250 nm; temperatura: 25°C; carga de muestra en eluyente.
Método 28A (preparativo) : Columna: Dispositivo selector de gel de sílice quiral Daicel Chiralpak AD; 20 µm, 500 x 40 mm; eluyente: isopropanol/metanol + dietilamina al 0.1% 85:15 (v/v) ; velocidad de flujo: 50 ml/minuto; detección de luz UV: 220 nm; temperatura: 25°C; carga de muestra en isopropanol/metanol 85:15 (v/v).
Método 28B (analítico) : Columna: Dispositivo selector de gel de sílice quiral Daicel Chiralpak AD; 10 µm, 250 x 4.6 mm; eluyente: isopropanol/metanol + dietilamina al 0.1% 5:1 (v/v) ; velocidad de flujo: 1 ml/minuto; detección de luz UV: 250 nm; temperatura: 25°C; carga de muestra en eluyente.
Método 29A (preparativo) : Columna: Dispositivo selector de gel de sílice quiral Daicel Chiralpak AD; 10 µm, 250 x 20 mm; eluyente: i-hexano/etanol + dietilamina al 0.2% 85:15 (v/v); velocidad de flujo: 25 ml/minuto; detección de luz UV: 220 nm; temperatura: 25°C; carga de muestra en etanol.
Método 29B (analítico) : Columna: Dispositivo selector de gel de sílice quiral Daicel Chiralpak AD; 10 µm, 250 x 4.6 mm; eluyente: isopropanol/metanol + dietilamina al 0.1% 5:1 ( v/v) ; velocidad de flujo: 1 ml/minuto; detección de luz UV: 250 nm; temperatura: 25°C; carga de muestra en eluyente.
Método 30A (preparativo) : Columna: Dispositivo selector de gel de sílice quiral ZWE 803AB, basado en el dispositivo selector d-neometilamida de poli (N-metacriloil-L-fenilalanina) ; 10 µm, 250 x 20 mm; eluyente: isohexano/éter metil-terc-butílico 1:4 (v/v) ; velocidad de flujo: 25 ml/minuto; detección de luz UV: 254 nm; temperatura: 24°C; carga de muestra en éter metil-terc-butílico. Método 30B (analítico) : Columna: Dispositivo selector de gel de sílice quiral ZWE 803AB; 10 µm, 250 x 4.6 mm; eluyente: éter metil-terc-butílico; velocidad de flujo: 1 ml/minuto; detección de luz UV: 254 nm; temperatura: 25°C; carga de muestra en eluyente.
Compuestos de partida y productos intermedios: Ejemplo ÍA 3, 5-Dietoxifenol El gas de cloruro de hidrógeno se pasa dentro de una solución de 188 g (1.49 mol) de fluoroglicinol en 600 ml de etanol bajo RF durante 5 horas. El enfriamiento es seguido por la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. El gas de cloruro de hidrógeno entonces se pasa nuevamente bajo RF durante 5 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se concentra y el residuo se toma en diclorometano y agua. La fase orgánica se separa, la fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano y las fases orgánicas, combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El residuo se destila in vacuo (p.f.: 145-150°C/0.5 mbar). El producto destilado se disuelve en diclorometano y la solución se extrae cinco veces con una solución acuosa concentrada al 5% de carbonato de potasio para retirar el 5-etoxirresorcinol y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se obtienen 156 g (57% de la teoría) del producto. CL-EM (Método 1): Rt = 3.32 minutos EM (ES-Ipos) : m/z = 183 (M+H) + RMN-1.! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 9.35 (s, 1 H) , 5.90 (s, 3 H) , 3.91 (q, 4 H) , 1.27 (t, 6 H) .
Ejemplo 2A (4-Bromofenil )- (3, 5-dietoxifenoxi) acetato de metilo .0 g (110 mmol) de 3, 5-dietoxifenol y 30.7 g (99.8 mmol) de bromo (4-bromofenil) acetato de metilo se disuelven en 39 ml de 2-butanona bajo argón a temperatura ambiente y se agregan 31.0 g (225 mmol) de carbonato de potasio. La mezcla de reacción se calienta bajo RF durante 4 horas. Después del enfriamiento, el producto precipitado se filtra con succión y se lava con 2-butanona y el producto filtrado se concentra. La cromatografía sobre gel de sílice 60 (fase móvil: tolueno) da por resultado 33.1 g (81% de la teoría) del producto. CL-EM (Método 2): Rt = 4.64 minutos EM (ESIpos) : m/z = 409 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) : d = 7.66-7.60 (m, 2 H) , 7.53-7.46 (m, 2 H) , 6.11 (d, 2 H) , 6.09 (t, 1 H) , 6.05 (s, 1 H) , 3.95 (q, 4 H), 3.66 (s, 3 H) , 1.28 (t, 6 H) .
Ejemplo 3A Acido (4-bromofenil) - (3, 5-dietoxifenoxi) acético 16.9 g (41.3 mmol) del (4-bromofenil) - (3, 5-dietoxifenoxi) acetato de metilo se disuelven en 80 ml de metanol y 8 ml de agua bajo argón a temperatura ambiente y se agregan 7.99 g (57.8 mmol) de carbonato de potasio. La mezcla se calienta bajo RF durante 4 horas. Después del enfriamiento, el producto precipitado se filtra, el producto filtrado se concentra, el residuo se toma en agua y la solución se extrae cuatro veces con éter dietílico. La fase acuosa se ajusta a un pH de 2 al agregar ácido clorhídrico concentrado al 10% y se extrae tres veces con acetato de etilo y las fases combinadas de acetato de etilo se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. Se obtienen 16.1 g (99% de la teoría) del producto.
CL-EM (Método 4): Rt = 3.85 minutos EM (ESIpos) : m/z = 395 (M+H)+ RMN-1!. (400 MHz, DMSO-d6) : d = 13.37 (s, 1 H) , 7.66-7.58 (m, 2 H), 7.53-7.45 (m, 2 H) , 6.11-6.06 (m, 3 H) , 5.83 (s, 1 H) , 3.95 (q, 4 H) , 1.28 (t, 6 H) .
Ejemplo 4A 2- (4-Bromofenil) - , 6-dietoxibenzofuran-3 ( 2H) -ona 38 ml (407 mmol) de cloruro de fosforilo se agregan a 16.1 g (40.7 mmol) del ácido (4-bromofenil) - (3, 5-dietoxifenoxi) acético bajo argón a temperatura ambiente. La mezcla se enfría a 0°C y se agregan 8.32 g (61.0 mmol) de cloruro de zinc. Después de 10 minutos, el baño de hielo se retira y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vierte en una gran cantidad de agua helada y se agita durante 15 minutos. Se agrega diclorometano, las fases se separan y la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La cromatografía de gradiente sobre gel de sílice 60 (fase móvil: tolueno/acetato de etilo) da por resultado 10.2 g (67% de la teoría) del producto.
CL-EM (Método 4): Rt = 4.04 minutos EM (ESIpos) : m/z = 377 (M+H)+ RMN-XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 7.64-7.58 (m, 2 H) , 7.28-7.23 (m, 2 H) , 6.46 (d, 1 H) , 6.19 (d, 1 H) , 5.72 (s, 1 H) , 4.22-4.05 (m, 4 H) , 1.39-1.26 (m, 6 H) .
Ejemplo 5A (S*,R*) -3- [2- (4-Bromofenil) -4, 6-dietoxi-3-oxo-2, 3-dihidrobenzofuran-2-il] -3-fenilpropanal Bajo argón, 20.9 g (55.4 mmol) de la 2-(4-bromofenil) -4, 6-dietoxibenzofuran-3-ona se disuelven en 422 ml de metanol desgasificado y 100 ml de tolueno desgasificado. A temperatura ambiente, se agregan 2.00 g (11.1 mmol) de una solución concentrada al 30% de metóxido de sodio metanólico. Un minuto después, se agrega cinamaldehído (9.52 g, 72.0 mmol) disuelto en 111 ml de tolueno desgasificado. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche y entonces se deja reposar durante 48 horas. Subsecuentemente, se agrega una solución saturada de cloruro de amonio y la mezclas se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas, combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. La cromatografía en columna sobre gel de sílice 60 (fase móvil: tolueno/acetato de etilo 95:5) da por resultado 10.7 g (38% de la teoría) del compuesto del título como una mezcla racémica y 6.00 g (21% de la teoría) del diastereómero (R*,R*) -3 [2- (4-bromofenil) -4, 6-dietoxi-3-oxo-2, 3-dihidrobenzofuran-2-il] -3-fenilpropanal como una mezcla racémica . CL-EM (Método 4): Rt = 4.19 minutos EM (ESIpos) : m/z = 509 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) : d = 9.32 (d, 1 H) , 7.69-7.62 (m, 2 H), 7.61-7.54 (m, 2 H) , 7.31-7.10 (m, 5 H) , 6.48 (d, 1 H) , .97 (d, 1 H) , 4.24 (dd, 1 H) , 4.12 (q, 2 H) , 4.01-3.81 (m, 2 H) , 3.02 (ddd, 1 H) , 2.57-2.44 (m, 1 H) , 1.33 (t, 3 H) , 1.18 (t, 3 H) .
Ejemplo 6A (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-Bromofenil) -6, 8-dietoxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- ( ÍH) -diol 178 ml (17.9 mmol) de una solución 0.1 M de diyoduro de samario en THF se enfría a 0°C bajo argón y se agrega gota a gota una solución de 2.60 g (5.10 mmol) del (S*,R*) -3- [2- (4-bromofenil) -4, 6-dietoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-benzofuran-2-il] -3-fenilpropanal en 30 ml de THF desgasificado. La mezcla se agita a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega una solución saturada, helada de tartrato de sodio-potasio con carbonato de potasio al 10%, las fases se separan, la fase acuosa se extrae tres veces con diclorometano y las fases orgánicas, combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran.. La cromatografía en columna sobre gel de sílice 60 (fase móvil: tolueno/acetato de etilo 95:5) da por resultado 1.55 g (58% de la teoría) del producto como una mezcla racémica. CL-EM (Método 3): Rt = 4.62 minutos EM (ESIpos) : m/z = 511 (M+H)+ RMN-XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 7.35-7.28 (m, 2 H) , 7.24-7.02 (m, 5 H) , 6.91-6.84 (m, 2 H) , 6.28 (d, 1 H) , 6.14 (d, 1 H) , 5.81 (d, 1 H), 4.84 (s, 1 H) , 4.71 (ddd, 1 H) , 4.13-3.98 (m, 4 H) , 3.32-3.18 (m, 1 H) , 2.58-2.41 (m, 1 H) , 2.15 (dt, 1 H) , 1.35 (t, 3 H) , 1.33 (t, 3 H) .
Ejemplo 7A (3S*, 3aR*, 8bR*) -3a- (4-Bromofenil) -6, 8-dietoxi-8b-hidroxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b]benzofuran-l-ona 2.60 g (5.08 mmol) del ( 1S*, 3S*, 3aR*, 8bS* ) -3a- (4-bromofenil) -6, 8-dietoxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidro-ciclopenta [b] benzofuran-1, 8b- (ÍH) -diol se disuelven en 19 ml de DMSO bajo argón y se enfrían a 0°C. 7.80 ml (55.9 mmol) de TEA y una solución de 2.43 g (15.3 mmol) de complejo de trióxido de azufre-piridina en 9.60 ml de DMSO se agregan gota a gota y la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. Entonces se mezcla con una solución saturada, helada de cloruro de amonio y se agita durante 30 minutos. El producto precipitado se filtra con succión y se lava con un poco de agua. La cromatografía de gradiente sobre gel de sílice 60 (fase móvil: tolueno/acetato de etilo) da por resultado 2.00 g (77% de la teoría) del producto como una mezcla racémica. CL-EM (Método 5): Rt = 4.02 minutos EM (ESIpos) : m/z = 509 (M+H)+ RMN-XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 7.39-6.90 (m, 9 H) , 6.43 (d, 1 H) , 6.17 (d, 1 H) , 5.82 (s, 1 H) , 4.20-3.93 (m, 4 H) , 3.70 (dd, 1 H) , 3.12 (dd, 1 H) , 2.93 (dd, 1 H) , 1.34 (t, 3 H) , 1.30 (t, 3 H) .
Ejemplo 8A (IR*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-Bromofenil) -6, 8-dietoxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- ( ÍH) -diol 1.2 ml de ácido acético glacial se agrega a 814 mg (3.09 mmol) de triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio en 1.2 ml de acetonitrilo bajo argón y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Entonces, 105 mg (0.21 mmol) de la (3S*, 3aR*, 8bR*) -3a- (4-bromofenil) -6, 8-dietoxi-8b-hidroxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] -benzofuran-1-ona se agregan gota a gota como una solución en 12 ml de acetonitrilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. A 0°C, una solución saturada de bicarbonato de sodio se agrega a la mezcla de reacción, la fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano y las fases orgánicas, combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. La cromatografía de gradiente sobre gel de sílice 60 (fase móvil: tolueno/acetato de etilo) da por resultado 77 mg (71% de la teoría) del producto como una mezcla racémica. CL-EM (Método 1): Rt = 4.20 minutos EM (ESIpos) : m/z = 512 (M+H)+ RMN^H (200 MHz, DMSO-d6) : d = 7.27-7.18 (m, 2 H) , 7.15-6.96 (m, 7 H), 6.24 (d, 1 H) , 6.10 (d, 1 H) , 4.95 (s, 1 H) , 4.54-4.46 (m, 1 H), 4.42 (d, 1 H) , 4.13-3.89 (m, 5 H), 2.70 (dt, 1 H) , 2.01 (dd, 1 H), 1.33 (t, 3 H) , 1.31 (t, 3 H) . La separación preparativa del racemato en los enantiómeros se lleva a cabo por medio de la CLAR en una fase quiral por medio del método 22A. Datos Analíticos (Método 22B) : Enantiómero A: Rt = 3.66 minutos, enantiómero B: Rt = 4.30 minutos .
Ejemplo 9A Acido (2R*, 3S*, 3aR*, 8bR*) -3a- (4-bromofenil) -6, 8-dietoxi-8b-hidroxi-l-oxo-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta- [b] benzofuran-2-carboxílico El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 17A iniciando a partir del Ejemplo 7A. El compuesto se emplea directamente en la siguiente etapa sin caracterización adicional.
Ejemplo 10A (4-Metilclorofenil) - (3, 5-dietoxifenoxi) acetato El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 2A iniciando a partir de bromo- (4-clorofenil) acetato de metilo. Rendimiento: 96% de la teoría. CL-EM (Método 2): Rt = 3.33 minutos EM (ESIpos) : m/z = 365 (M+H)+ RMN-XH (200 MHz, DMSO-d6) : d = 7.58-7.47 (m, 4 H) , 6.12-6.08 (m, 4 H) , 3.95 (q, 4 H) , 3.66 (s, 3 H) , 1.28 (t, 3 H) .
Ejemplo HA Acido (4-clorofenil)-(3, 5-dietoxifenoxi) acético El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 3A iniciando a partir del Ejemplo 10A. Rendimiento: 91% de la teoría. CL-EM (Método 1): Rt = 3.80 minutos EM (ESIpos) : m/z = 351 (M+H)+ RMN-XH (300 MHz, DMSO-d6) : d = 13.26 (s amplio, 1 H) , 7.57 (d, 2 H) , 7.48 (d, 2 H) , 6.11-6.09 (m, 3 H) , 5.85 (s, 1 H) , 3.95 (q, 2 H) , 1.28 (t, 3 H) .
Ejemplo 12A 2- (4-Clorofenil) -4, 6-dietoxibenzofuran-3 (2H) -ona El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 4A iniciando a partir del Ejemplo HA. Rendimiento: 85% de la teoría. CL-EM (Método 1) : Rt = 4.00 minutos EM (ESIpos) : m/z = 333 (M+H)+ RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6) : d = 7.48 (d, 2 H) , 7.31 (d, 2 H) , 6.47 (d, 1 H), 6.20 (d, 1 H) , 5.75 (s, 1 H) , 4.22-4.04 (m, 4 H) , 1.39-1.37 (m, 6 H) .
Ejemplo 13A (S*,R*) -3- [2- (4-Clorofenil) -4, 6-dietoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-benzofuran-2-il] -3-fenilpropanal El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 5A iniciando a partir del Ejemplo 12A. Rendimiento: 35% de la teoría (diastereómero puro) CL-EM (Método 4): Rt = 4.09 minutos EM (ESIpos) : m/z = 465 (M+H)+ RMN-XH (300 MHz, DMS0-d6) : d = 9.32 (d, 1 H) , 7.64 (d, 2 H) , 7.51 (d, 2 H) , 7.28-7.25 (m, 2 H) , 7.19-7.08 (m, 3 H) , 6.46 (d, 1 H) , 5.97 (d, 1 H), 4.23 (dd, 1 H) , 4.12 (q, 2 H) , 3.98- 3.85 (m, 2 H) , 3.01 (ddd, 1 H) , 2.54-2.47 (m, 1 H) , 1.33 (t, 3 H) , 1.17 (t, 3 H) .
Ejemplo 14A (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-Clorofenil) -6, 8-dietoxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- (ÍH) -diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 6A iniciando a partir del Ejemplo 13A. Rendimiento: 55% de la teoría. CL-EM (Método 3): Rt = 3.79 minutos EM (ESIpos) : m/z = 467 (M+H)+ RMN-XH (200 MHz, DMSO-d6) : d = 7.26-7.05 (m, 7 H) , 6.89-6.85 (m, 2 H) , 6.28 (d, 1 H) , 6.14 (d, 1 H) , 5.81 (d, 1 H) , 4.84 (s, 1 H), 4.76-4.67 (m, 1 H) , 4.12-3.99 (m, 4 H) , 3.31-3.19 (m, 1 H) , 2.47-2.42 (m, 1 H) , 2.23-2.04 (m, 1 H) , 1.39-1.30 (m, 6 H) .
Ejemplo 15A (3S*, 3aR*, 8bR*) -3a- (4-Clorofenil) -6, 8-dietoxi-8b-hidroxi-3-fenil-2,3,3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1-ona El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 7A iniciando a partir del Ejemplo 14A. Rendimiento: 93% de la teoría. CL-EM (Método 5): Rt = 1.27 minutos EM (ESIpos) : m/z = 465 (M+H)+ RMN-XH (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7.19-6.97 (m, 9 H) , 6.43 (d, 1 H) , 6.16 (d, 1 H) , 5.78 (s, 1 H) , 4.12-3.95 (m, 4 H) , 3.71 (dd, 1 H) , 3.15-2.89 (m, 2 H) , 1.34 (t, 3 H) , 1.30 (t, 3 H) .
Ejemplo 16A (IR*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-Clorofenil) -6, 8-dietoxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- ( ÍH) -diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 8A iniciando a partir del Ejemplo 15A. Rendimiento: 83% de la teoría. CL-EM (Método 2): Rt = 4.59 minutos EM (ESIneg) : m/z = 465 (M-H)" RMN-XH (200 MHz, DMSO-d6) : d = 7.20-6.96 (m, 9 H) , 6.24 (d, 1 H), 6.10 (d, 1 H) , 4.95 (s, 1 H) , 4.54-4.47 (m, 1 H) , 4.42 (d, 1 H) , 4.13-3.89 (m, 5 H) , 2.70 (dt, 1 H) , 2.01 (dd, 1 H) , 1.33 (t, 3 H) , 1.31 (t, 3 H) . La separación preparativa del racemato en los enantiómeros se lleva a cabo por medio de la CLAR en una fase quiral por medio del método 21A. Datos Analíticos (Método 21B) : Enantiómero A: Rt = 4.52 minutos, enantiómero B: Rt = 7.56 minutos .
Ejemplo 17A Acido (2R*, 3S*, 3aR*, 8bR*) -3a- (4-clorofenil) -6, 8-dietoxi-8-hidroxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-2-carboxílico Una mezcla de 500 mg (1.08 mmol) de la (3S*, 3aR*, 8bR*) -3a- (4-clorofenil) -6, 8-dietoxi-8b-hidroxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1-ona (Ejemplo 15A) y 1.08 ml (2.15 mmol) de una solución 2 M de carbonato de metoximagnesio-metilo en DMF se calienta con agitación a 100°C en un recipiente cerrado durante 16 horas.
La suspensión resultante entonces se vierte en una mezcla de ácido clorhídrico 5 N helado y acetato de etilo. La fase orgánica se separa, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra con succión y se concentra. 531 mg del producto crudo se emplean directamente en la siguiente etapa sin caracterización adicional.
Ejemplo 18A 3, 5-Bis- (2-metoxietoxi) -fenol El gas de cloruro de hidrógeno se pasa dentro de una solución de 50.0 g (397 mmol) de fluoroglicinol en 500 ml de éter monometílico de etilenglicol a 80°C durante el curso de 4 horas. La adición de 300 ml adicionales de éter monometílico de etilenglicol es seguida por el calentamiento bajo RF mientras continua pasando en el gas de cloruro de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se enfría y se concentra, el residuo se toma en 200 ml de DMF, se agregan 10.9 g (79.2 mmol) de carbonato de potasio y la mezcla se calienta a 50°C. Entonces se agregan gota a gota 10.9 g (78.2 mmol) de éter metílico de 2-bromometilo como una solución en 100 ml de DMF. La mezcla se agita a 50°C durante 2 horas. Entonces se concentra, el residuo se toma en una mezcla de éter dietílico y agua, las fases se separan y la fase acuosa se extrae dos veces con éter dietílico. La fase acuosa se ajusta a un pH de 5 con ácido clorhídrico concentrado y se extrae tres veces con éter dietílico. Las fases orgánicas, combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. La cromatografía de gradiente sobre gel de sílice 60 (fase móvil: tolueno/acetato de etilo) da por resultado 9.20 g (10% de la teoría) del producto. CL-EM (Método 9): Rt = 1.60 minutos EM (ESIpos) : m/z = 243 (M+H)+ RMN-XH (300 MHz, DMSO-d6) : d = 9.35 (s, 1 H) , 5.97-5.91 (m, 3 H) , 4.01-3.96 (m, 4 H) , 3.63-3.58 (m, 4 H) , 3.29 (s, 6 H) .
Ejemplo 19A [3, 5-Bis- (2-metoxietoxi) -fenoxi] - (4-bromofenil) acetato de metilo El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 2A iniciando a partir del Ejemplo 18A. Rendimiento: 73% de la teoría. CL-EM (Método 3): Rt = 4.17 minutos EM (ESIpos) : m/z = 470 (M+H)+ RMN-XH (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7.66-7.60 (m, 2 H) , 7.52-7.46 (m, 2 H), 6.17-6.13 (m, 3 H) , 6.07 (s, 1 H) , 4.05-4.00 (m, 4 H) , 3.66 (s, 3 H), 3.63-3.59 (m, 4 H) , 3.29 (s, 6 H) .
Ejemplo 20A Acido [3, 5-bis- (2-metoxietoxi) -fenoxi] - (4-bromofenil) acético El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 7A iniciando a partir del Ejemplo 19A. Rendimiento: 86% de la teoría. CL-EM (Método 3): Rt = 3.68 minutos EM (ESIpos) : m/z = 456 (M+H)+ RMN-XH (300 MHz, DMSO-d6) : d = 13.3 (s, 1 H) , 7.65-7.59 (m, 2 H), 7.53-7.47 (m, 2 H) , 6.14 (s, 3 H) , 5.86 (s, 1 H) , 4.05- 4.00 (m, 4 H) , 3.64-3.59 (m, 4 H) , 3.29 (s, 6 H) .
Ejemplo 21A 4, 6-Bis- (2-metoxietoxi) -2- (4-bromofenil) -benzofuran-3 ( 2H) -ona El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 4A iniciando a partir del Ejemplo 20A. Rendimiento: 19% de la teoría. CL-EM (Método 2): Rt = 4.29 minutos EM (ESIpos) : m/z = 438 (M+H)+ RMN-XH (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7.64-7.58 (m, 2 H) , 7.29-7.23 (m, 2 H) , 6.50 (d, 1 H), 6.26 (d, 1 H) , 5.74 (s, 1 H) , 4.27-4.15 (m, 4 H) , 3.71-3.62 (m, 4 H) , 3.32 (s, 3 H) , 3.31 (s, 3 H) .
Ejemplo 22A (S*,R*)-3-[4, 6-Bis- (2-metoxietoxi) -2- (4-bromofenil ) -3-oxo-2, 3-dihidrobenzofuran-2-il] -3-fenilpropanal El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 5A iniciando a partir del Ejemplo 21A. Rendimiento: 30% de la teoría. CL-EM (Método 2): Rt = 4.48 minutos EM (ESIpos) : m/z = 570 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) : d = 9.32 (d, 1 H) , 7.67-7.62 (m, 2 H), 7.61-7.55 (m, 2 H) , 7.29-7.23 (m, 2 H) , 7.20-7.09 ( , 3 H) , 6.51 (d, 1 H), 6.04 (d, 1 H) , 4.24 (dd, 1 H) , 4.22-4.17 (m, 2 H), 4.08-3.93 (m, 2 H) , 3.68-3.63 (m, 2 H) , 3.54-3.49 (m, 2 H) , 3.30 (s, 3 H) , 3.22 (s, 3 H) , 3.01 (ddd, 1 H) , 2.56-2.46 (m, 1 H) .
Ejemplo 23A 3, 5-Bis- (2-cloroetoxi) fenol El gas de cloruro de hidrógeno se pasa dentro de una solución de 150 g (1.19 mmol) de fluoroglicinol en 1000 ml de 2-cloroetanol a 80°C durante el curso de 5 horas. El enfriamiento es seguido por la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla entonces se calienta a 80°C mientras continua pasando en el gas de cloruro de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se enfría y se concentra, el residuo se toma en una mezcla de diclorometano y agua, las fases se separan y la fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas, combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. La cromatografía en columna sobre gel de sílice 60 (fase móvil: tolueno/acetato de etilo 95:5) da por resultado 81.2 g (27% de la teoría) del producto. CL-EM (Método 4): Rt = 3.27 minutos EM (ESIpos) : m/z = 252 (M+H)+ RMN-1!! (200 MHz, DMSO-d6) : d = 9.51 (s, 1 H) , 6.03-5.96 (m, 3 H) , 4.20-4.13 (m, 4 H) , 3.94-3.86 (m, 4 H) .
Ejemplo 24A [3, 5-Bis- (2-cloroetoxi) fenoxi] - (4 -clorofenil) acetato de metilo El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 2A iniciando a partir del Ejemplo 23A. Rendimiento: 76% de la teoría. CL-EM (Método 4): Rt = 4.05 minutos EM (ESIpos) : m/z = 433 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) : d = 7.59-7.54 (m, 2 H) , 7.52-7.46 (m, 2 H) , 6.23-6.18 (m, 3 H) , 6.13 (s, 1 H) , 4.24-4.19 (m, 4 H), 3.93-3.88 (m, 4 H) , 3.67 (s, 3 H) .
Ejemplo 25A Acido [3, 5-bis- (2-cloroetoxi) fenoxi] - (4-clorofenil) acético El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 3A iniciando a partir del Ejemplo 24A. Rendimiento: 92% de la teoría. CL-EM (Método 4): Rt = 3.91 minutos EM (ESIpos) : m/z = 419 (M+H)+ RMN-1!! (200 MHz, DMSO-d6) : d = 13.4 (s, 1 H) , 7.61-7.53 (m, 2 H), 7.52-7.45 (m, 2 H) , 6.19 (s, 3 H) , 5.92 (s, 1 H) , 4.25-4.16 (m, 4 H), 3.96-3.88 (m, 4 H) .
Ejemplo 26A 4, 6-Bis- (2-cloroetoxi) -2- (4-clorofenil) -benzofuran-3 ( 2H) -ona El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 4A iniciando a partir del Ejemplo 25A. Rendimiento: 55% de la teoría. CL-EM (Método 3): Rt = 3.82 minutos EM (ESIpos) : m/z = 401 (M+H)+ RMN-XH (300 MHz, DMS0-d6) : d = 7.51-7.45 (m, 2 H) , 7.36-7.30 (m, 2 H) , 6.57 (d, 1 H) , 6.32 (d, 1 H) , 5.79 (s, 1 H) , 4.45-4.35 (m, 4 H) , 4.02-3.89 (m, 4 H) .
Ejemplo 27A (S*,R*)-3-[4, 6-Bis- (2-cloroetoxi) -2- (4-clorofenil) -3-oxo-2, 3-dihidrobenzofuran-2-il] -3-fenilpropanal El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 5A iniciando a partir del Ejemplo 26A. Rendimiento: 48% de la teoría. CL-EM (Método 4): Rt = 3.72 minutos EM (ESIpos) : m/z = 533 (M+H)+ RMN-1!. (200 MHz, DMSO-d6) : d = 9.33 (d, 1 H) , 7.68-7.62 (m, 2 H) , 7.54-7.48 (m, 2 H) , 7.29-7.24 (m, 2 H) , 7.19-7.09 (m, 3 H), 6.57 (d, 1 H), 6.09 (d, 1 H) , 4.40-4.35 (m, 2 H) , 4.30-4.09 (m, 3 H), 3.99-3.94 (m, 2 H) , 3.81-3.76 (m, 2 H) , 3.02 (ddd, 1 H), 2.56-2.46 (m, 1 H) .
Ejemplo 28A (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -6, 8-Bis- (2-cloroetoxi ) -3a- ( 4-clorofenil) 3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] enzofuran-1, 8b- (lH)-diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 6A iniciando a partir del Ejemplo 27A. Rendimiento: 31% de la teoría. CL-EM (Método 5): Rt = 4.01 minutos EM (ESIpos) : m/z = 535 (M+H)+ RMN-1!. (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7.26-7.15 (m, 4 H) , 7.10-7.03 (m, 3 H) , 6.92-6.86 (m, 2 H) , 6.38 (d, 1 H) , 6.25 (d, 1 H) , .68 (d, 1 H) , 4.83 (s, 1 H) , 4.82-4.73 (m, 1 H) , 4.36-4.28 (m, 4 H), 4.02-3.93 (m, 4 H) , 3.29-3.23 (m, 1 H) , 2.51-2.43 (m, 1 H) , 2.17 (ddd, 1 H) .
Ejemplo 29A (3S*, 3aR*, 8bR*) -6, 8-Bis- (2-cloroetoxi) -3a- (4-clorofenil) -8b-hidroxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1-ona El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 7A iniciando a partir del Ejemplo 28A. Rendimiento: 71% de la teoría. CL-EM (Método 2): Rt = 3.40 minutos EM (ESIpos) : m/z = 533 (M+H)+ RMN-1!. (300 MHz, DMS0-d6) : d = 7.21-7.15 (m, 2 H) , 7.12-7.05 (m, 3 H) , 7.02-6.96 (m, 4 H) , 6.54 (d, 1 H) , 6.30 (d, 1 H) , .87 (s, 1 H), 4.36-4.26 (m, 4 H) , 3.99-3.94 (m, 2 H) , 3.90-3.85 (m, 2 H) , 3.73 (dd, 1 H) , 3.11 (dd, 1 H) , 2.93 (dd, 1 H) .
Ejemplo 30A (IR*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -6, 8-Bis- (2-cloroetoxi) -3a- (4-clorofenil) -3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- (lH)-diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 8A iniciando a partir del Ejemplo 29A. Rendimiento: 85% de la teoría. CL-EM (Método 1): Rt = 4.09 minutos EM (ESIpos) : m/z = 535 (M+H)+ RMN-1!. (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7.11-6.98 (m, 9 H) , 6.33 (d, 1 H) , 6.21 (d, 1 H) , 4.97 (s, 1 H) , 4.55-4.50 (m, 1 H) , 4.36 (d, 1 H) , 4.32-4.26 (m, 4 H) , 4.02-3.90 (m, 5 H) , 2.72 (ddd, 1 H) , 2.03 (ddd, 1 H) .
Ejemplo 31A [3, 5-Bis- (2-cloroetoxi) fenoxi] - (4-bromofenil) acetato de metilo El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 2A iniciando a partir del Ejemplo 23A. Rendimiento: 48% de la teoría. CL-EM (Método 4): Rt = 4.11 minutos EM (ESIpos) : m/z = 477 (M+H)+ RMN-XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 7.68-7.60 (m, 2 H) , 7.54-7.45 (m, 2 H), 6.23-6.18 (m, 3 H) , 6.13 (s, 1 H) , 4.25-4.17 (m, 4 H) , 3.95-3.87 (m, 4 H) , 3.66 (s, 3 H) .
Ejemplo 32A Acido [3, 5-bis- (2-cloroetoxi) fenoxi] - (4-bromofenil) acético El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 3A iniciando a partir del Ejemplo 31A. Rendimiento: 99% de la teoría. CL-EM (Método 2): Rt = 4.33 minutos EM (ESIpos) : m/z = 463 (M+H)+ RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 13.4 (s, 1 H) , 7.64-7.58 (m, 2 H) , 7.52-7.46 (m, 2 H) , 6.21-6.16 (m, 3 H) , 5.85 (s, 1 H) , 4.24-4.18 (m, 4 H) , 3.93-3.88 (m, 4 H) .
Ejemplo 33A 4, 6-Bis- (2-cloroetoxi) -2- (4-bromofenil) benzofuran-3 ( 2H) -ona El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 4A iniciando a partir del Ejemplo 32A. Rendimiento: 16% de la teoría. CL-EM (Método 4): Rt = 3.96 minutos EM (ESIpos) : m/z = 446 (M+H)+ RMN-1!! (200 MHz, DMSO-d6) : d = 7.66-7.57 (m, 2 H) , 7.30-7.22 (m, 2 H) , 6.58 (d, 1 H) , 6.32 (d, 1 H) , 5.79 (s, 1 H) , 4.46-4.34 (m, 4 H) , 4.04-3.88 (m, 4 H) .
Ejemplo 34A (S*,R*) -3- [4, 6-Bis- (2-cloroetoxi) -2- (4-bromofenil) -3-oxo-2, 3-dihidrobenzofuran-2-il] -3-fenilpropanal El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 5A iniciando a partir del Ejemplo 33A. Rendimiento: 35% de la teoría. CL-EM (Método 4): Rt = 4.05 minutos EM (ESIpos) : m/z = 578 (M+H)+ RMN-XH (200 MHz, DMSO-d6) : d = 9.33 (d, 1 H) , 7.70-7.63 (m, 2 H), 7.62-7.54 (m, 2 H) , 7.31-7.09 (m, 5 H) , 6.58 (d, 1 H) , 6.10 (d, 1 H) , 4.42-4.33 (m, 2 H) , 4.31-4.07 (m, 3 H) , 4.02-3.93 (m, 2 H) , 3.83-3.76 (m, 2 H) , 3.03 (ddd, 1 H) , 2.58-2.44 (m, 1 H) .
Ejemplo 35A (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -6, 8-Bis- (2-cloroetoxi) -3a- (4-bromofenil) 3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- (lff)-diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 6A iniciando a partir del Ejemplo 34A. Rendimiento: 30% de la teoría.
CL-EM (Método 2): Rt = 4.60 minutos EM (ESIpos) : m/z = 579 (M+H)+ RMN-XH (400 MHz, DMS0-d6) : d = 7.34-7.28 (m, 2 H) , 7.18-7.12 (m, 2 H), 7.09-7.03 (m, 3 H) , 6.92-6.87 (m, 2 H) , 6.37 (d, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 5.68 (d, 1 H) , 4.83 (s, 1 H) , 4.81-4.73 (m, 1 H) , 4.35-4.27 (m, 4 H) , 4.01-3.93 (m, 4 H) , 3.28-3.23 (m, 1 H), 2.54-2.42 (m, 1 H) , 2.17 (ddd, 1 H) .
Ejemplo 36A (4-Clorofenil) - (3-etoxifenoxi) acetato de metilo El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 2A iniciando a partir de 3-etoxi-fenol . Rendimiento: 97% de la teoría. CL-EM (Método 5): Rt = 3.86 minutos EM (ESIpos) : m/z = 321 (M+H)+ RMN-1!! (300 MHz, DMS0-d6) : d = 7.57 (d, 2 H) , 7.49 (d, 2 H) , 7.19-7.13 (m, 1 H) , 6.54-6.52 (m, 3 H) , 6.07 (s, 1 H) , 3.98 (q, 2 H), 3.66 (s, 3 H) , 1.29 (t, 3 H) .
Ejemplo 37A Acido (4-clorofenil) - (3-etoxifenoxi) acético El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 3A iniciando a partir del Ejemplo 36A. Rendimiento: 96% de la teoría. CL-EM (Método 4): Rt= 3.18 minutos EM (ESIpos) : m/z = 307 (M+H)+ RMN-XH (200 MHz, DMSO-d6) : d = 7.58 (d, 2 H) , 7.48 (d, 2 H) , 7.20-7.12 (m, 1 H) , 6.55-6.50 (m, 3 H) , 5.88 (s, 1 H) , 3.98 (q, 2 H) , 1.30 (t, 3 H) .
Ejemplo 38A 2- (4-Clorofenil) -6-etoxibenzofuran-3 ( 2H) -ona El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 4A iniciando a partir del Ejemplo 37A. Rendimiento: 26% de la teoría. CL-EM (Método 2): Rt = 3.37 minutos EM (ESIpos) : m/z = 289 (M+H)+.
Ejemplo 39A (S*,R*) -3-[2-(4-Clorofenil) -6-etoxi-3-oxo-2, 3-dihidrobenzofuran-2-il] -3-fenilpropanal El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 5A iniciando a partir del Ejemplo 38A. Rendimiento: 19% de la teoría (diastereómero puro) CL-EM (Método 12): Rt = 4.53 minutos EM (ESIpos) : m/z = 421 (M+H)+ RMN-1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 9.34 (s, 1 H) , 7.69 (d, 2 H) , 7.52 (d, 2 H) , 7.24 (d, 2 H) , 7.18-7.06 (m, 4 H) , 6.90 (s, 1 H), 6.50 (dd, 1 H) , 4.28 (dd, 1 H) , 4.14 (q, 2 H) , 3.12-3.04 (m, 1 H) , 2.57-2.52 (m, 1 H) , 1.34 (t, 3 H) .
Ejemplo 40A Acido (2R*, 3S*, 3aR*, 8bR*) -3a- (4-clorofenil) -6-etoxi-8b-hidroxi-l-oxo-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidro-lH-ciclopenta [b] -benzofuran-2-carboxílico El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 17A iniciando a partir del Ejemplo 24. El compuesto se emplea directamente en la siguiente etapa sin caracterización adicional.
Ejemplo 41A 4- (2-Cloroetoxi) -2-hidroxiacetofenona 300 g (1.97 mol) de 2, -dihidroxiacetofenona, 238 g (2.96 mol) de 2-cloroetanol y 776 g (2.96 mol) de trifenilfosfina se introducen en 4800 ml de THF. A temperatura ambiente se agregan gota a gota 380 g (2.96 mol) de azodicarboxilato de diisopropilo como una solución en 1200 ml de THF. La mezcla se calienta bajo RF durante 16 horas y entonces se enfría y se concentra. El residuo se agita con una solución de hidróxido de sodio 2 N y se filtra con succión. El sólido se agita con acetato de etilo, se filtra con succión y se lava con acetato de etilo y el sólido se seca. El sólido se toma en una mezcla de ácido clorhídrico 4 N y acetato de etilo, las fases se separan y la fase acuosa se extrae una vez con acetato de etilo. Las fases orgánicas, combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. La cromatografía en columna dos veces sobre gel de sílice 60 (primera fase móvil: tolueno, segunda fase móvil: ciciohexano) da por resultado 232 g (55% de la teoría) del producto. CL-EM (Método 13): Rt = 2.41 minutos EM (ESIpos) : m/z = 215 (M+H)+ RMN-1!! (200 MHz, DMSO-d6) : d = 12.6 (s, 1 H) , 7.86 (d, 1 H) , 6.57 (dd, 1 H), 6.50 (d, 1 H) , 4.38-4.30 (m, 2 H) , 4.00-3.92 (m, 2 H) , 2.57 (s, 3 H) .
Ejemplo 42A 6- (2-Cloroetoxi) -benzofuran-3-ona 76.0 g (354 mmol) de la 4- (2-cloroetoxi) -2-hidroxiacetofenona se introducen en 1050 ml de THF a -78°C bajo argón y se agregan gota a gota 148 g (885 mmol) de hexametildisilazida de litio como una solución en 750 ml de THF. El calentamiento a temperatura ambiente y la adición de 96.2 g (885 mmol) de clorotrimetilsilano son seguidos por la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces, a 0°C, 65.6 g (369 mmol) de N-bromosuccinimida se agregan en porciones y la mezcla se agita a 0°C durante 0.5 horas y a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces se agregan 369 ml de una solución de hidróxido de sodio 1 ? y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Después de la adición de una solución saturada de cloruro de amonio, la fase acuosa se extrae varias veces con éter dietílico y las fases orgánicas, combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. La cromatografía de gradiente sobre gel de sílice 60 (fase móvil: éter de petróleo/acetato de etilo) da por resultado 59.0 g (78% de la teoría) del producto . CL-EM (Método 6): Rt= 1.80 minutos EM (ESIpos) : m/z = 213 (M+H)+ RM?-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7.54 (d, 1 H) , 6.86 (d, 1 H) , 6.73 (dd, 1 H), 4.77 (s, 2 H) , 4.41-4.36 (m, 2 H) , 4.00-3.95 (m, 2 H) .
Ejemplo 43A 2-Bromo-6- (2-cloroetoxi) benzofuran-3-ona Método a) : 127 g (597 mmol) de la 6- (2-cloroetoxi) benzofuran-3-ona se disuelven en 1850 ml de dioxano y 1850 ml de éter dietílico bajo argón a temperatura ambiente y se enfrían a -5°C. Mientras se agita de manera vigorosa, se agregan gota a gota lentamente 95.6 g (597 mmol) de bromo y la mezcla se agita a 0°C durante 1 hora. Entonces se agrega a agua helada, las fases se separan, la fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano y las fases orgánicas, combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. La cromatografía en columna sobre gel de sílice 60 (fase móvil: tolueno) da por resultado 150 g (86% de la teoría) del producto como un hidrato.
Método b) : 5.00 g (23.5 mmol) de la 6-(2-cloroetoxi) benzofuran-3-ona en 30 ml de cloroformo se agregan a una suspensión en ebullición de 10.5 g (47.0 mmol) de bromuro de cobre (II) en 60 ml de acetato de etilo. La mezcla se calienta bajo RF durante toda la noche. Después del enfriamiento, el sólido se filtra y se lava con acetato de etilo. El producto filtrado se lava con agua y una solución acuosa, saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La cromatografía de gradiente sobre gel de sílice 60 (fase móvil: tolueno/ciclohexano) da por resultado 1.50 g (20% de la teoría) del producto como hidrato. CL-EM (Método 2): Rt = 4.13 minutos EM (ESIpos) : m/z = 291 (M+H)+ RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) : d = 7.52 (d, 1 H) , 7.30 (s, 2 H) , 6.75 (d, 1 H), 6.70 (dd, 1 H) , 5.57 (s, 1 H) , 4.42-4.37 (m, 2 H) , 4.00-3.95 (m, 2 H) .
Ejemplo 44A 2-Bromo-3- terc-butildimetilsililoxi-6- (2-cloroetoxi) -benzofurano 1.50 g (5.15 mmol) del hidrato de 2-bromo-6- (2-cloroetoxi) benzofuran-3-ona (Ejemplo 43A) se concentran tres veces con tolueno bajo argón a fin de retirar de manera azeotrópica el agua. El residuo entonces se disuelve bajo argón en 25 ml de éter dietílico y se enfría a 0°C. Sucesivamente, se agrega gota a gota lentamente 0.79 ml (5.66 mmol) de TEA y 1.30 ml (5.66 mmol) de trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo y la mezcla se agita a 0°C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. La fase de éter dietílico entonces se separa, el residuo se extrae dos veces con éter dietílico y las fases combinadas de éter dietílico se concentran. La cromatografía en columna sobre gel de sílice 60 (fase móvil: ciciohexano) da por resultado 2.00 g (96% de la teoría) del producto. CL-EM (Método 2): Rt = 4.92 minutos EM (ESIpos) : m/z = 405 (M+H)+ RMN-1.! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 7.36 (d, 1 H) , 7.21 (d, 1 H) , 6.96 (dd, 1 H) , 4.32-4.27 (m, 2 H) , 3.98-3.93 (m, 2 H) , 1.03 (s, 9 H) , 0.23 (s, 6 H) .
Ejemplo 45A 3-terc-Butildimetilsililoxi-6- (2-cloroetoxi) -2- (4-clorofenil) -benzofurano Método a) 2.00 g (4.93 mmol) del 2-bromo-3- terc-butildimetilsililoxi-6- (2-cloroetoxi) benzofurano se disuelven en 41 ml de tolueno bajo argón y se agregan 0.92 g (5.91 mmol) de ácido 4-clorofenilborónico y una solución de 1.15 g (10.8 mmol) de carbonato de sodio en 5.4 ml de agua. La mezcla se desgasifica y se ventila dos veces con argón, se agregan 0.28 g (0.25 mmol) de tetracis (trifenil-fosfina) paladio(O) y la mezcla se calienta a 95°C durante 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se vierte en una mezcla de una solución saturada, helada de cloruro de amonio y éter dietílico, las fases se separan, la fase acuosa se extrae dos veces con éter dietílico y las fases orgánicas, combinadas se lavan con agua y salmuera saturada, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. La cromatografía en columna sobre gel de sílice 60 (fase móvil: tolueno/ciclohexano 1:1) da por resultado 1.69 g (78% de la teoría) del producto.
Método b) : 39.4 g (135 mmol) del hidrato de la 2-bromo-6- (2-cloroetoxi) benzofuran-3-ona (Ejemplo 43A) se concentran tres veces con tolueno bajo argón para retirar de manera azeotrópica el agua. El residuo entonces se disuelve en 1200 ml de tolueno bajo argón y se enfría a -10°C. Sucesivamente, se agregan gota a gota lentamente 22.7 ml (162 mmol) de TEA y 34.2 ml (149 mmol) del trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo y la mezcla se agita a 0°C durante 0.5 horas y a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La fase inferior de sal de ácido trifluorometanosulfónico de trietilamina entonces se separa y la solución de sobrenadante se agrega sin purificación adicional a 25.4 g (162 mmol) de ácido 4-clorofenilborónico bajo argón. La adición de 31.6 g (298 mmol) de carbonato de sodio como una solución en 148 ml de agua es seguida por la desgasificación por medio de la aplicación de vacío y la ventilación con argón. Se agregan 7.82 g (6.76 mmol) del tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) y la mezcla se desgasifica y se ventila con argón. Se calienta a 95°C mientras se agita vigorosamente durante 2 horas. Después del enfriamiento, las fases son separadas y la fase orgánica se lava tres veces con una solución saturada de cloruro de amonio, una vez con agua y una vez con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. La cromatografía en columna sobre gel de sílice 60 (fase móvil: tolueno/ciclohexano 1:1) da por resultado 53.1 g (90% de la teoría) del producto, el cual está aún contaminado con 9% de 4, 4' -diclorobifenilo. EM (DCI) : m/z = 437 (M+H)+ RMN-1!. (400 MHz, DMSO-d6) : d = 7.83-7.77 (m, 2 H) , 7.56-7.51 (m, 2 H), 7.43 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H) , 6.95 (dd, 1 H) , 4.35-4.30 (m, 2 H) , 3.99-3.94 (m, 2 H) , 1.02 (s, 9 H) , 0.12 (s, 6 H) .
Ejemplo 46A 6- (2-Cloroetoxi) -2- (4-clorofenil) benzofuran-3 ( 2H) -ona 66.5 g (152 mmol) del 3- erc-butildimetilsililoxi-6- (2-cloroetoxi) -2- (4-clorofenil) benzofurano se disuelven en 500 ml de una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano a temperatura ambiente bajo argón y se agitan durante 1.5 horas. La mezcla se concentra para dar por resultado 49.2 g de un residuo el cual se almacena bajo argón y se hace reaccionar adicionalmente sin purificación. CL-EM (Método 5): Rt = 3.77 minutos EM (ESIpos) : m/z = 323 (M+H)+.
Ejemplo 47A (S*, R*) -3- [6- (2-Cloroetoxi) -2- (4-clorofenil) -3-OXO-2, 3-dihidrobenzofuran-2-il] -3-fenil-propanal El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 5A iniciando a partir del Ejemplo 46A. Rendimiento: 31% de la teoría. CL-EM (Método 4): Rt = 3.73 minutos EM (ESIpos) : m/z = 455 (M+H)+ RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6) : d = 9.34 (d, 1 H) , 7.75-7.66 (m, 2 H), 7.58-7.49 (m, 2 H) , 7.30-7.05 (m, 6 H) , 6.98 (d, 1 H) , 6.56 (dd, 1 H), 4.43-4.34 (m, 2 H) , 4.30 (dd, 1 H) , 4.02-3.94 (m, 2 H) , 3.09 (ddd, 1 H) , 2.55 (dd, 1 H) .
Ejemplo 48A (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -6- (2-Cloroetoxi) -3a- (4-clorofenil ) -3-fenil-2,3,3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- ( ÍH) -diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 6A iniciando a partir del Ejemplo 47A. Rendimiento: 94% de la teoría. CL-EM (Método 6): Rt = 2.73 minutos EM (ESIpos) : m/z = 457 (M+H)+ RMN-1!. (200 MHz, DMSO-d6) : d = 7.32-7.02 (m, 8 H) , 6.96-6.88 (m, 2 H) , 6.72 (d, 1 H) , 6.62 (dd, 1 H) , 5.86 (d, 1 H) , 5.07 (s, 1 H) , 4.45 (q, 1 H) , 4.34-4.25 (m, 2 H) , 4.00-3.93 (m, 2 H), 3.40-3.25 (m, 1 H) , 2.49-2.36 (m, 1 H) , 2.20 (ddd, 1 H) .
Ejemplo 49A (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -6- (2-Azidoetoxi) -3a- (4-clorofenil) -3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- (ÍH) -diol 56.9 mg (0.87 mmol) de azida de sodio se agregan a 200 mg (0.44 mmol) del (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -6- (2-cloroetoxi) -3a- (4-clorofenil) -3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta- [b]benzofuran-l, 8b- (ÍH) -diol (Ejemplo 48A) en 4 ml de DMF bajo argón y la mezcla se calienta a 100°C durante toda la noche. Después del enfriamiento y la concentración, el residuo se toma en agua y diclorometano, las fases se separan, la fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano y las fases orgánicas, combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. La cromatografía de gradiente sobre gel de sílice 60 (fase móvil: tolueno/acetato de etilo) da por resultado 190 mg (94% de la teoría) del producto. CL-EM (Método 9): Rt = 2.66 minutos EM (ESIpos) : m/z = 464 (M+H)+ RMN-XH (200 MHz, DMSO-d6) : d = 7.29 (d, 1 H) , 7.26-7.02 (m, 7 H) , 6.96-6.90 (m, 2 H) , 6.71 (d, 1 H) , 6.61 (dd, 1 H) , 5.83 (d, 1 H), 5.02 (s, 1 H) , 4.49-4.41 (m, 1 H) , 4.24-4.19 (m, 2 H) , 3.69-3.63 (m, 2 H) , 3.34-3.25 (m, 1 H) , 2.50-2.40 (m, 1 H) , 2.21 (ddd, 1 H) . La separación preparativa del racemato en los enantiómeros se lleva a cabo por medio de la CLAR en una fase quiral por medio del método 25A. Datos Analíticos (Método 25B) : Enantiómero A: Rt = 5.52 minutos, enantiómero B: Rt = 8.56 minutos .
Ejemplo 50A (3S*, 3aR*, 8bR*) -6- (2-Cloroetoxi) -3a- (4-clorofenil) -8b-hidroxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetra-hidrociclopenta [b] benzofuran-1-ona El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 7A iniciando a partir del Ejemplo 48A. Rendimiento: 92% de la teoría. CL-EM (Método 4): Rt = 3.54 minutos EM (ESIpos) : m/z = 455 (M+H)+ RMN-XH (200 MHz, DMS0-d6) : d = 7.29-7.00 (m, 10 H) , 6.89 (d, 1 H), 6.66 (dd, 1 H) , 6.31 (s, 1 H) , 4.36-4.28 (m, 2 H) , 4.02-3.94 (m, 2 H) , 3.65 (dd, 1 H) , 3.42-3.20 (m, 1 H) , 2.84 (dd, 1 H) .
Ejemplo 51A (IR*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -6- (2-Cloroetoxi) -3a- (4-clorofenil ) -3-fenil-2,3,3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- ( ÍH) diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 8A iniciando a partir del Ejemplo 50A. Rendimiento: 99% de la teoría. CL-EM (Método 2): Rt = 4.24 minutos EM (ESIneg) : m/z = 501 (M-H)" RMN-1^ (200 MHz, DMS0-d6) : d = 7.32 (d, 1 H) , 7.14-6.91 (m, 9 H), 6.66 (d, 1 H) , 6.55 (dd, 1 H) , 5.26 (s, 1 H) , 5.17 (d, 1 H) , 4.62-4.51 (m, 1 H) , 4.32-4.24 (m, 2 H) , 4.00-3.92 (m, 2 H), 3.90-3.77 (m, 1 H) , 2.66 (dt, 1 H) , 1.98-1.83 (m, 1 H) .
Ejemplo 52A Acido (2R*, 3S*, 3aR*, 8bR*) -6- (2-cloroetoxi) -3a- (4-clorofenil) 8b-hidroxi-l-oxo-3-fenil-2 , 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta- [b] benzofuran-2-carboxílico El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 17A iniciando a partir del Ejemplo 50A. El compuesto se emplea en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 53A (2R*, 3S*, 3aR*, 8bR*) -6- (2-Cloroetoxi) -3a- (4-clorofenil) -2-dimetilcarbamid-8b-hidroxi-3-fenil-2 , 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1-ona El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 16 iniciando a partir del Ejemplo 52A. Rendimiento: 14% de la teoría (iniciando a partir del Ejemplo 50A) CL-EM (Método 13): Rt = 2.71 minutos EM (ESIpos) : m/z = 526 (M+H)+ RMN-XH (200 MHz, DMSO-d6) : d = 7.23-7.16 (m, 5 H) , 7.14-7.05 (m, 3 H) , 7.02-6.94 (m, 2 H) , 6.89 (d, 1 H) , 6.64 (dd, 1 H) , 6.47 (s, 1 H), 4.79 (d, 1 H) , 4.38-4.29 (m, 2 H) , 4.19 (d, 1 H) , 4.02-3.94 (m, 2 H) , 3.28 (s, 3 H) , 2.77 (s, 3 H) .
Ejemplo 54A (IR*, 2R*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -6- (2-Cloroetoxi) -3a- (4-clorofenil) -2-dimetilcarbamid-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta- [Jb] benzofuran-1, 8b- ( ÍH) -diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 17 iniciando a partir del Ejemplo 53A. Rendimiento: 81% de la teoría. CL-EM (Método 6): Rt = 2.31 minutos EM (ESIpos) : m/z = 528 (M+H)+ RMN-XH (200 MHz, DMSO-d6) : d = 7.36 (d, 1 H) , 7.23-7.10 (m, 4 H), 7.06-6.96 (m, 3 H) , 6.86-6.79 (m, 2 H) , 6.70 (d, 1 H) , 6.55 (dd, 1 H) , 5.50 (d, 1 H) , 5.32 (s, 1 H) , 4.92-4.82 (m, 1 H), 4.34-4.23 (m, 2 H) , 4.20-3.93 (m, 4 H) , 3.20 (s, 3 H) , 2.72 (s, 3 H) .
Ejemplo 55A (3S*,3aR*, 8bR*) -6- (2-Cloroetoxi ) -3a- (4-clorofenil) -8b-hidroxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran1-oxima El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 14 iniciando a partir del Ejemplo 50A. Rendimiento: 82% de la teoría. CL-EM (Método 6): Rt = 2.55 minutos EM (ESIneg) : m/z = 468 (M-H)" RMN^H (300 MHz, DMSO-d6) : d = 11.1 (s, 1 H) , 7.35 (d, 1 H) , 7.23-7.06 (m, 7 H) , 7.02-6.97 (m, 2 H) , 6.79 (d, 1 H) , 6.65 (dd, 1 H), 5.78 (s, 1 H) , 4.34-4.28 (m, 2 H) , 3.99-3.93 (m, 2 H), 3.45 (t, 1 H) , 3.03 (d, 2 H) .
Ejemplo 56A (IR*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -6- (2-Cloroetoxi) -3a- (4-clorofenil) -8b-hidroxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1-amina El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 15 iniciando a partir del Ejemplo 55A. Rendimiento: 89% de la teoría. CL-EM (Método 6): Rt = 1.89 minutos EM (ESIpos) : m/z = 456 (M+H)+ RMN-XH (200 MHz, DMSO-d6) : d = 7.27-6.90 (m, 10 H) , 6.69 (d, 1 H) , 6.58 (dd, 1 H) , 4.32-4.24 (m, 2 H) , 3.99-3.92 (m, 2 H) , 3.62 (dd, 1 H) , 3.43 (dd, 1 H) , 2.44-2.31 (m, 1 H) , 2.25-2.02 (m, 1 H) .
Ejemplo 57A 4-Benciloxi-6-hidroxiacetofenona 41 ml (345 mmol) de bromuro de bencilo y 47.69 g (345 mmol) de carbonato de potasio se agregan a una solución de 50.00 g (329 mmol) de 2, 4-dihidroxiacetofenona en 500 ml de DMF y la suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. El sólido entonces se filtra con succión a través de una frita de vidrio y el producto filtrado se vierte en 200 ml de agua y 200 ml de acetato de etilo. Las fases se separan y la fase orgánica se lava con una solución saturada de cloruro de amonio, agua, solución saturada de bicarbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. La cristalización de una mezcla de éter dietílico/éter de petróleo da por resultado 56.40 g (71% de la teoría) de la sustancia del título como cristales de color rosa. CL-EM (Método 1): Rt = 3.70 minutos EM (ESIpos) : m/z = 243 (M+H)+ RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 12.60 (s, 1 H) , 7.85 (d, 1 H) , 7.48-7.31 (m, 5 H) , 6.60 (dd, 1 H) , 6.55 (d, 1 H) , 5.19 (s, 2 H) , 2.56 (s, 3 H) .
Ejemplo 58A 6-Benciloxi-benzofuran-3-ona g (41.28 mmol) de la 4-benciloxi-6-hidroxiacetofenona suspendida en 30 ml de cloroformo se agregan a una suspensión en ebullición de 18.44 g (82.55 mmol) de bromuro de cobre (II) en 70 ml de acetato de etilo y la suspensión se calienta bajo reflujo durante toda la noche. La solución aún caliente entonces se filtra y la torta del filtro se lava con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El residuo se disuelve en 150 ml de etanol, se agregan 7.72 g (94.06 mmol) de trihidrato de acetato de sodio y la solución resultante se calienta bajo reflujo durante una hora. La mezcla de reacción entonces se agrega a hielo y el etanol se elimina. El residuo acuoso se extrae tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas, combinadas se lavan con una solución de hidróxido de sodio 1 N, ácido clorhídrico 1 N y subsecuentemente con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. La cromatografía en columna sobre gel de sílice 60 (fase móvil: tolueno —> tolueno/acetato de etilo 1:1) da por resultado 5.52 g (56% de la teoría) del producto como cristales de color beige. CL-EM (Método 4): Rt = 3.53 minutos EM (ESIpos) : m/z = 241 (M+H)+ RMN-XH (200 MHz, DMSO-d6) : d = 7.56-7.35 (m, 6 H) , 6.91 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H) , 5.23 (s, 2 H) , 4.77 (s, 2 H) Ejemplo 59A 2-Bromo-6-benciloxi-benzofuran-3 ( 2H) -ona El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 43A iniciando a partir del Ejemplo 58A. Rendimiento: 40% de la teoría. CL-EM (Método 12): Rt = 4.12 minutos EM (ESIpos) : m/z = 319 (M+H)+ RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6) : d = 7.54-7.37 (m, 5 H) , 6.81-6.71 (m, 2 H), 5.56 (s, 1 H) , 5.24 (s, 2 H) .
Ejemplo 60A 3-terc-Butildimetilsililoxi-6-benciloxi-2- (4-clorofenil) -benzofurano El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 44A iniciando a partir del Ejemplo 59A. Rendimiento: 77% de la teoría. CL-EM (Método 4): Rt = 5.20 minutos EM (ESIpos) : m/z = 465 (M+H)+ RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7.85 (d, 2 H) , 7.59-7.20 (m, 9 H), 7.04 (dd, 1 H) , 5.22 (s, 2 H) , 1.07 (s, 9 H) , 0.17 (s, 3 H) , 0.04 (s, 3 H) .
Ejemplo 61A (S*, R*) -3- [6-Benciloxi-2- (4-clorofenil) -3-oxo-2, 3-dihidrobenzofuran-2-il] -3-fenilpropanal El compuesto del título (como mezcla de diastereómeros) se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 5A iniciando a partir del Ejemplo 60A. Ejemplo 62A 2- (2-Cloroetoxi) -6-hidroxiacetofenona El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 41A iniciando a partir de 2, 6-dihidroxiacetofenona . Rendimiento: 90% de la teoría. CL-EM (Método 2): Rt = 2.86 minutos EM (ESIpos) : m/z = 215 (M+H)+ RMN-XH (200 MHz, DMSO-d6) : d = 12.1 (s, 1 H) , 7.34 (t, 1 H) , 6.56 (dd, 1 H) , 6.52 (dd, 1 H) , 4.36-4.29 (m, 2 H) , 4.05-3.97 (m, 2 H) , 2.61 (s, 3 H) .
Ejemplo 63A 4- (2-Cloroetoxi) -benzofuran-3-ona El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 42A iniciando a partir del Ejemplo 62A. Rendimiento: 69% de la teoría. CL-EM (Método 2): Rt = 2.42 minutos EM (ESIpos) : m/z = 213 (M+H)+ RMN-1!! (200 MHz, DMSO-d6) : d = 7.61 (t, 1 H) , 6.80 (d, 1 H) , 6.67 (d, 1 H), 4.70 (s, 2 H) , 4.43-4.35 (m, 2 H) , 4.00-3.93 (m, 2 H) .
Ejemplo 64A 2-Bromo-4- (2-cloroetoxi) -benzofuran-3 ( 2H) -ona El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 43A iniciando a partir del Ejemplo 63A. Rendimiento: 86% de la teoría. CL-EM (Método 4): Rt = 2.90 minutos EM (ESIpos) : m/z - 291 (M+H)+ RMN-XH (300 MHz, DMS0-d6) : d = 7.62 (t, 1 H) , 6.69 (d, 1 H) , 6.65 (d, 1 H), 5.47 (s, 1 H) , 4.42-4.37 (m, 2 H) , 3.98-3.93 (m, 2 H) .
Ejemplo 65A 2-Bromo-3- erc-butildimetilsililoxi-4- (2-cloroetoxi) -benzofurano El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 44A iniciando a partir del Ejemplo 64A. Rendimiento: 46% de la teoría. CL-EM (Método 9): Rt = 2.14 minutos EM (ESIpos) : m/z = 292 [M+H-Si (CH3) 2C (CH3) 3] + RMN-1.! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7.22 (t, 1 H) , 7.11 (dd, 1 H) , 6.84 (dd, 1 H) , 4.43-4.38 (m, 2 H) , 3.99-3.94 (m, 2 H) , 1.03 (s, 9 H) , 0.26 (s, 6 H) .
Ejemplo 66A 3- erc-Butildimetilsililoxi-4- (2-cloroetoxi) -2- (4-clorofenil) benzofurano El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 45A iniciando a partir del Ejemplo 65A. Rendimiento: 75% de la teoría. CL-EM (Método 4): Rt = 3.29 minutos EM (ESIpos) : m/z = 437 (M+H)+ RMN-XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 7.82-7.77 (m, 2 H) , 7.57-7.52 (m, 2 H), 7.26 (t, 1 H), 7.16 (d, 1 H) , 6.83 (d, 1 H) , 4.45-4.41 (m, 2 H) , 4.02-3.98 (m, 2 H) , 1.03 (s, 9 H) , -0.02 (s, 6 H) .
Ejemplo 67A 4- (2-Cloroetoxi) -2- (4-clorofenil) benzofuran-3-ona El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 46A iniciando a partir del Ejemplo 62A. El compuesto se emplea en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 68A (S*,R*) -3- [4- (2-Cloroetoxi) -2- (4-clorofenil) -3-oxo-2, 3-dihidrobenzofuran-2-il] -3-fenil-propanal El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 5A iniciando a partir del Ejemplo 67A. Rendimiento: 28% de la teoría. CL-EM (Método 9): Rt = 2.68 minutos EM (ESIpos) : m/z = 455 (M+H)+ RMN-^-H (300 MHz, DMS0-d6) : d = 9.33 (dd, 1 H) , 7.70-7.65 (m, 2 H) , 7.57 (t, 1 H), 7.55-7.49 (m, 2 H) , 7.30-7.25 (m, 2 H) , 7.17-7.06 (m, 3 H) , 6.93 (d, 1 H) , 6.51 (d, 1 H) , 4.29 (dd, 1 H), 4.28-4.10 (m, 2 H) , 3.83-3.77 (m, 2 H) , 3.07 (ddd, 1 H) , 2.53 (ddd, 1 H) .
Ejemplo 69A (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -8- (2-Cloroetoxi) -3a- (4-clorofenil) -3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- ( ÍH) -diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 6A iniciando a partir del Ejemplo 68A. Rendimiento: 55% de la teoría. CL-EM (Método 2): Rt = 3.47 minutos EM (ESIpos) : m/z = 457 (M+H)+ RMN-XH (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7.28 (t, 1 H) , 7.25-7.20 (m, 2 H), 7.20-7.15 (m, 2 H) , 7.12-7.03 (m, 3 H) , 6.91-6.86 (m, 2 H), 6.72 (d, 1 H) , 6.64 (d, 1 H) , 5.72 (d, 1 H) , 4.91 (s, 1 H), 4.80 (ddd, 1 H) , 4.36-4.31 (m, 2 H) , 4.03-3.97 (m, 2 H) , 3.30-3.24 (m, 1 H) , 2.54-2.42 (m, 1 H) , 2.19 (ddd, 1 H) .
Ejemplo 70A (3S*, 3aR*, 8bR*) -8- (2-Cloroetoxi) -3a- (4-clorofenil) -8b-hidroxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1-ona El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 7A iniciando a partir del Ejemplo 69A. Rendimiento: 63% de la teoría. CL-EM (Método 9): Rt = 2.70 minutos EM (ESIpos) : m/z = 455 (M+H)+ RMN-1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 7.40 (t, 1 H) , 7.22-7.17 (m, 2 H), 7.14-7.05 (m, 3 H) , 7.04-6.96 (m, 4 H) , 6.87 (d, 1 H) , 6.71 (d, 1 H) , 6.03 (s, 1 H) , 4.40-4.24 (m, 2 H) , 3.93-3.86 (m, 2 H), 3.70 (dd, 1 H) , 3.14 (dd, 1 H) , 2.95 (dd, 1 H) .
Ejemplo 71A (IR*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -8- (2-Cloroetoxi) -3a- (4-clorofenil) -3-feni1-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- ( ÍH) diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 8A iniciando a partir del Ejemplo 70A. Rendimiento: 70% de la teoría. CL-EM (Método 8): Rt = 3.67 minutos EM (ESIpos) : m/z = 457 (M+H)+ RMN-XH (200 MHz, DMS0-d6) : d = 7.24 (t, 1 H) , 7.16-6.98 (m, 9 H), 6.68 (d, 1 H) , 6.59 (d, 1 H) , 5.11 (s, 1 H) , 4.60-4.53 (m, 1 H) , 4.50 (d, 1 H) , 4.33-4.25 (m, 2 H) , 4.03-3.90 (m, 3 H), 2.75 (dt, 1 H), 2.05 (dd, 1 H) .
Ejemplo 72A 4-Hidroxibenzofuran-3-ona El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 42A iniciando a partir de la 2, 6-dihidroxiacetofenona. Rendimiento: 54% de la teoría. CL-EM (Método 4): Rt = 2.04 minutos EM (ESIpos) : m/z = 151 (M+H)+ RMN-XH (300 MHz, DMS0-d6) : d = 10.8 (s, 1 H) , 7.43 (t, 1 H) , 6.56 (dd, 1 H), 6.44 (dd, 1 H) , 4.64 (s, 2 H) .
Ejemplo 73A 4- (2-Metoxietoxi) benzofuran-3-ona El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 18A iniciando a partir del Ejemplo 72A. Rendimiento: 68% de la teoría. CL-EM (Método 4): Rt = 2.23 minutos EM (ESIpos) : m/z = 209 (M+H)+ RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7.59 (t, 1 H) , 6.75 (d, 1 H) , 6.65 (d, 1 H), 4.68 (s, 2 H) , 4.25-4.20 (m, 2 H) , 3.71-3.66 (m, 2 H) , 3.34 (s, 3 H) .
Ejemplo 74A 2-Bromo-4- (2-metoxietoxi) benzofuran-3-ona El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 43A iniciando a partir del Ejemplo 73A. Rendimiento: 84% de la teoría. CL-EM (Método 4): Rt = 2.63 minutos EM (ESIpos) : m/z - 287 (M+H)+ RMN-1!! (300 MHz, DMS0-d6) : d = 8.24 (s, 2 H) , 7.61 (t, 1 H) , 6.65 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H) , 5.45 (s, 1 H) , 4.25-4.20 (m, 2 H) , 3.71-3.65 (m, 2 H) , 3.34 (s, 3 H) .
Ejemplo 75A 2-Bromo-3- erc-butildimetilsililoxi-4- (2-metoxietoxi) benzofurano El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 44A iniciando a partir del Ejemplo 74A.
Rendimiento: 99% de la teoría. CL-EM (Método 14): Rt = 2.43 minutos EM (ESIpos) : m/z = 401 (M+H)+ RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7.21 (t, 1 H) , 7.07 (dd, 1 H) , 6.81 (dd, 1 H), 4.25-4.20 (m, 2 H) , 3.72-3.66 (m, 2 H) , 3.29 (s, 3 H) , 1.02 (s, 9 H), 0.24 (s, 6 H) .
Ejemplo 76A 3-terc-Butildimetilsililoxi-2- (4-clorofenil) -4- (2-metoxietoxi) benzofurano El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 45A iniciando a partir del Ejemplo 75A. Rendimiento: 68% de la teoría. CL-EM (Método 9): Rt'= 3.58 minutos EM (ESIpos) : m/z = 433 (M+H)+ RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7.85-7.79 (m, 2 H) , 7.58-7.53 (m, 2 H) , 7.26 (t, 1 H) , 7.14 (dd, 1 H) , 6.82 (dd, 1 H) , 4.27-4.22 (m, 2 H) , 3.75-3.70 (m, 2 H) , 3.29 (s, 3 H) , 1.02 (s, 9 H) , -0.02 (s, 6 H) .
Ejemplo 77A 2- ( -Clorofenil) -4- (2-metoxietoxi) benzofuran-3-ona El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 46A iniciando a partir del Ejemplo 76A. El compuesto se emplea en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 78A (S*,R*) -3- [2- (4-Clorofenil) -4- (2-metoxietoxi) -3-oxo-2, 3-dihidrobenzofuran-2-il] -3-fenil-propanal El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 5A iniciando a partir del Ejemplo 77A. Rendimiento: 8% de la teoría. CL-EM (Método 9): Rt = 2.58 minutos EM (ESIpos) : m/z = 451 (M+H) Ejemplo 79A (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS* ) -6- (3-Cloropropoxi) -3a- (4-clorofenil ) -3-feni1-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- ( ÍH) diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis de los Ejemplos 41A - 48A iniciando a partir de la 2, 4-dihidroxiacetofenona y 3-cloropropanol . CL-EM (Método 13): Rt = 3.02 minutos EM (ESIneg) : m/z = 469 (M-H)" RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7.32-7.01 (m, 8 H) , 6.94-6.92 (m, 2 H), 6.69 (d, 1 H) , 6.60 (dd, 1 H) , 5.81 (d, 1 H) , 5.01 (s, 1 H), 4.48-4.42 (m, 1 H) , 4.13 (t, 2 H) , 3.80 (t, 2 H) , 3.35-3.27 (m, 1 H) , 2.47-2.41 (m, 1 H) , 2.30-2.14 (m, 3 H) . Ejemplo 80A N- (3-Oxo-2, 3-dihidro-l-benzofuran-6-il) -acetamida 32.6 g (0.181 mol) de cloruro de cloroacetilo se agregan, seguido dentro de 15 minutos por 20 g (0.121 mol) de N- (3-metoxifenil) acetamida, a una solución de 64.6 g (0.484 mol) de cloruro de aluminio en 100 ml de 1, 2-diclorometano a 0°C bajo argón. La temperatura se eleva a 10°C durante esto. La mezcla entonces se calienta lentamente a temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. La mezcla de color café se agrega a agua helada y se agrega acetato de etilo. Después de la agitación vigorosa, la N- (3-metoxi-4-cloroacetilfenil) acetamida se precipita y se filtra con succión y se seca bajo un vacío más alto. El sólido resultante se introduce en 140 ml de etanol y, después de la adición de 13.2 g (0.154 mol) de acetato de sodio, se calienta bajo reflujo durante toda la noche. El enfriamiento es seguido por la adición de agua y el etanol se elimina en un evaporador giratorio. El sólido precipitado se filtra con succión sobre una frita y se seca. 9.35 g (40% de la teoría) del producto resultan como un sólido con un color rojizo pálido. RM?-1!! (200 MHz, DMS0-d5) : d = 10.5 (s, 1 H) , 7.7 (s, 1 H) , 7.6 (s, 1 H) , 7.1 (s, 1 H) , 4.8 (s, 2 H) , 3.3 (s, 3 H) . Ejemplo 81A 6-Amino-l-benzofuran-3 ( 2H) -ona ml de ácido clorhídrico 1 N se agregan a una solución de 500 mg (2.62 mmol) de N- (3-oxo-2, 3-dihidro-l-benzofuran-6-il) acetamida en 5 ml de metano y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 1 hora. Después del enf iamiento, la mezcla se agrega a una mezcla de agua helada, solución saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La fase orgánica se separa, se lava con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. 318 mg (61% de la teoría) del compuesto objetivo resultan como un polvo de color café con una pureza del 75%. CL-EM (Método 4): Rt = 1.71 minutos EM (ESIpos) : m/z = 150 (M+H)+ RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7.24 (s, 1 H) , 6.51 (s amplio, 2 H), 6.32 (dd, 1 H) , 6.12 (d, 1 H) , 4.75 (s, 2 H) .
Ejemplo 82A (3-O?o-2, 3-dihidro-l-benzofuran-6-il) carbamato de bencilo 54.7 ml (314 mmol) de diisopropiletilamina y 28.3 ml (188 mmol) de cloroformiato de bencilo se agregan a una solución de 23.42 g (157 mmol) de la 6-amino-l-benzofuran-3(2H)-ona en 400 ml de THF a 0°C y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Entonces se agregan 4.7 ml adicionales (31 mmol) de cloroformiato de bencilo y la mezcla se agita durante toda la noche. La mezcla se agrega a agua helada y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas, combinadas se lavan con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. La cromatografía sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano — diclorometano/acetato de etilo 5:1) proporciona 30.80 g (64% de la teoría) del producto como cristales incoloros. CL-EM (Método 4): Rt = 3.43 minutos EM (ESIpos) : m/z = 284 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) : d = 10.38 (s, 1 H) , 7.56-7.31 (m, 7 H) , 7.12 (dd, 1 H) , 5.20 (s, 2 H) , 4.74 (s, 1 H) .
Ejemplo 83A [ (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-Clorofenil) -1, 8b-dihidroxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidro-lH-benzo [b] ciclopenta [d] furan-6-il] carbamato de bencilo El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis de los Ejemplos 43A (método a) , 44A, 45A, 46A, 5A y 6A iniciando a partir del Ejemplo 82A. CL-EM (Método 7): Rt = 2.90 minutos EM (ESIneg) : m/z = 526 (M-H)" RMN-1!! (400 MHz, DMS0-d6) : d = 9.88 (s, 1 H) , 7.46-6.91 (m, 17 H) , 5.87 (d, 1 H) , 5.18 (m, 2 H) , 5.07 (s, 1 H) , 4.45-4.44 (m, 1 H) , 3.35-3.28 (m, 1 H) , 2.48-2.43 (m, 1 H) , 2.25-2.20 (m, 1 H) .
Ejemplo 84A (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -6-Amino-3a- (4-clorofenil) -3-fenil-1,2,3, 3a-tetrahidrociclopenta [b] enzofuran-1, 8b ( ÍH) -diol 1 g de paladio al 10% sobre carbón activado se agrega a una solución de 8.18 g (15.5 mmol) del [ (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-clorofenil) -1, 8b-dihidroxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidro-lH-benzo [b] ciclopenta [d] furan-6-il] carbamato de bencilo en 100 ml de metanol y la mezcla se hidrogena bajo 2 bares durante 2 horas. Después de la remoción del catalizador, el residuo se concentra para dar por resultado 6.06 g (92% de la teoría) del compuesto del título, el cual contiene aproximadamente 7% del compuesto deshalogenado, correspondiente como impureza. CL-EM (Método 13): Rt = 2.34 minutos EM (ESIpos) : m/z = 394 (M+H)+ RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7.22-6.87 (m, 10 H) , 6.24-6.21 (m, 2 H) , 5.73 (d, 1 H) , 5.19 (s, 2 H) , 4.78 (s, 1 H) , 4.44-4.37 (m, 1 H) , 3.35-3.24 (m, 1 H) , 2.48-2.40 (m, 1 H) , 2.27-2.11 (m, 1 H) .
Ejemplo 85A Acido bromo- (4-clorofenil) acético 80.0 g (469 mmol) del ácido 4-clorofenilacético se disuelven en 200 ml de tetracloroetano bajo argón y se calientan bajo RF. Mientras hay ebullición, se agregan 100 g (563 mmol) de N-bromosuccinimida y 7.70 g (46.9 mmol) de 2, 2' -azobis-2-metilpropanonitrilo y la mezcla se calienta bajo RF durante toda la noche. Entonces se enfría a 0°C y se filtra con succión, el producto precipitado se lava con tetraclorometano frío y el producto filtrado se concentra. El residuo se disuelve en éter dietílico y se extrae tres veces con una solución acuosa, saturada de bicarbonato. Las fases acuosas, combinadas se ajustan a un pH de 1 con ácido clorhídrico concentrado y se concentran cuatro veces con éter dietílico. Las fases orgánicas, combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran para dar por resultado 83.0 g (71% de la teoría) del producto, el cual se hace reaccionar adicionalmente sin purificación adicional. CL-EM (Método 11): Rt = 3.42 minutos EM (ESIneg) : m/z = 249 (M-H)" RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d5) : d = 13.5 (s, 1 H) , 7.61-7.55 (m, 2 H), 7.49-7.43 (m, 2 H) , 5.80 (s, 1 H) .
Ejemplo 86A Acido (4-clorofenil) - (3, 5-dipropoxifenoxi) acético 4.37 g (109 mmol) de hidruro de sodio como una dispersión al 60% en aceite mineral se agregan en porciones a una solución de 10.0 g (47.6 mmol) de 3, 5-dipropoxifenol y 11.9 g (47.6 mmol) del ácido bromo- (4-clorofenil) acético en 150 ml de THF bajo argón. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas y se calienta bajo RF durante toda la noche. Entonces se agrega agua mientras se enfría en hielo, la mezcla se extrae tres veces con cloroformo y las fases orgánicas, combinadas se lavan con una solución de hidróxido de sodio 1 N y una solución acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran (residuo 1) . Las fases acuosas, combinadas se ajustan a un pH de 1 con ácido clorhídrico, concentrado y se extraen tres veces con éter dietílico. Las fases orgánicas, combinadas se lavan con una solución acuosa, saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran (residuo 2). La cromatografía de los residuos combinados 1 y 2 sobre gel de sílice 60 (primera fase móvil: tolueno/acetato de etilo 9:1 para retirar el 3,5-dipropoxifenol sin reacción, segunda fase móvil: diclorometano/metanol 9:1) da por resultado 12.1 g (67% de la teoría) del producto. CL-EM (Método 1): Rt = 4.21 minutos EM (ESIpos) : m/z = 379 (M+H)+ RMN-1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 7.54 (d, 2 H) , 7.38 (d, 2 H) , 6.09-6.01 (m, 3 H) , 5.41 (s, 1 H) , 3.84 (t, 4 H) , 1.67 (sexteto, 4 H) , 0.94 (t, 6 H) .
Ejemplo 87A 2- (4-Clorofenil) -4, 6-dipropoxibenzofuran-3 ( 2H) -ona El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 4A iniciando a partir del Ejemplo 86A. Rendimiento: 44% de la teoría. CL-EM (Método 12): Rt = 4.75 minutos EM (ESIpos) : m/z = 361 (M+H)+ RMN-^-H (300 MHz, DMSO-d5) : d = 7.50-7.44 (m, 2 H) , 7.35-7.30 (m, 2 H), 6.46 (d, 1 H) , 6.21 (d, 1 H) , 5.74 (s, 1 H) , 4.11-3.98 (m, 4 H) , 1.82-1.64 (m, 4 H) , 0.99 (t, 3 H) , 0.96 (t, 3 H) .
Ejemplo 88A (S*,R*) -3- [2- (4-Clorofenil) -4, 6-dipropoxi-3-oxo-2, 3-dihidrobenzofuran-2-il] -3-fenilpropanal El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 5A iniciando a partir del Ejemplo 87A. Rendimiento: 49% de la teoría. CL-EM (Método 12): Rt = 4.93 minutos EM (ESIpos) : m/z = 493 (M+H)+ RMN-XH (200 MHz, DMSO-d6) : d = 9.32 (d, 1 H) , 7.69-7.61 (m, 2 H) , 7.55-7.47 (m, 2 H) , 7.31-7.09 (m, 5 H) , 6.47 (d, 1 H) , 5.98 (d, 1 H), 4.24 (dd, 1 H) , 4.02 (t, 2 H) , 3.90-3.74 (m, 2 H) , 3.02 (ddd, 1 H) , 2.57-2.43 (m, 1 H) , 1.73 (sexteto, 2 H) , 1.57 (sexteto, 2 H) , 0.97 (t, 3 H) , 0.84 (t, 3 H) .
Modalidades Ejemplares: Ejemplo 1 (3S*, 3aR*, 8bR*) -3a- (4-Bromofenil) -6, 8-dietoxi-8b-hidroxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1-oxima El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 14 iniciando a partir del Ejemplo 7A. Rendimiento: 51% de la teoría. CL-EM (Método 4): Rt = 3.66 minutos EM (ESIneg) : m/z = 522 (M-H)" RMN-1.! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 11.0 (s, 1 H) , 7.36-7.30 (m, 2 H), 7.14-7.05 (m, 3 H) , 7.00-6.94 (m, 4 H) , 6.35 (d, 1 H) , 6.14 (d, 1 H) , 5.25 (s, 1 H) , 4.11-3.95 (m, 4 H) , 3.52 (t, 1 H) , 3.02-2.93 (m, 2 H) .
Ejemplo 2 (IR*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (3' -Aminobifenil-4-il) -6, 8-dietoxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- ( ÍH) -diol 51.1 mg (0.10 mmol) del (IR*, 3S*, 3aR*, 8bS* ) -3a- (4-bromofenil) -6, 8-dietoxi-3-fenil-2 , 3, 3a, 8b-tetrahidro-ciclopenta [b] benzofuran-1, 8b- ( lfí) -diol (Ejemplo 8A) , 15.5 mg (0.10 mmol) de ácido 3-aminofenil-borónico, 10.6 mg (0.10 mmol) de carbonato de sodio y 5.8 mg (0.005 mmol) de tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) se calientan en una mezcla de 0.1 ml de agua y 0.5 ml de dioxano a 80°C bajo argón durante toda la noche. La mezcla entonces se diluye con DMSO y se filtra y el producto filtrado se purifica por medio de la CLAR preparativa. Se obtienen 17.4 mg (25% de la teoría) del producto. CL-EM (Método 10): Rt = 2.07 minutos EM (ESIpos) : m/z = 524 (M+H)+.
Ejemplo 3 (IR*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -6, 8-Dietoxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidro-3a- (4-tiofen-3-ilfenil) -ciclopenta [b] benzofuran-1, 8b- ( ÍH) -diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 2. CL-EM (Método 10): Rt = 2.41 minutos EM (ESIpos) : m/z = 515 (M+H)+.
Ejemplo 4 (IR*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (3' -Cianobifenil-4-il) -6, 8-dietoxi-3-feni1-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- (ÍH) -diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 2. CL-EM (Método 10): Rt = 2.38 minutos EM (ESIpos) : m/z = 534 (M+H)+.
Ejemplo 5 (IR*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -6, 8-Dietoxi-3a- [4- (lH-indol-5-il) -fenil] -3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] enzofuran-1, 8b- (lH)-diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 2. CL-EM (Método 10): Rt = 2.31 minutos EM (ESIpos) : m/z = 548 (M+H)+.
Ejemplo 6 (IR*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -6, 8-Dietoxi-3a- (3' -etilsulfonil-bifenil-4-il) -3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-l,8b-(lH)-diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 2. CL-EM (Método 10): Rt = 2.26 minutos EM (ESIpos) : m/z = 601 (M+H)+.
Ejemplo 7 (1R*,3S*, 3aR*,8bS*)-3a- (5' -Amino-2' -fluorobifenil-4-il) -6,8-dietoxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-l,8b-(lH)-diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 2. CL-EM (Método 10): Rt = 2.05 minutos EM (ESIpos) : m/z = 542 (M+H)+.
Ejemplo 8 (IR*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-Quinoxalin-6-ilfenil) -6, 8-dietoxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- (lH)-diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 2. CL-EM (Método 10): Rt = 2.29 minutos EM (ESIpos) : m/z = 561 (M+H)+.
Ejemplo 9 (IR*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -6, 8-Dietoxi-3-fenil-3a- (4-pirrolidin-l-ilfenil) -2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- (lH)-diol 51.1 mg (0.10 mmol) del (IR*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-bromofenil) -6, 8-dietoxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidro-ciclopenta [b] benzofuran-1, 8b- ( ÍH) -diol (Ejemplo 8A) , 4.7 mg (0.07 mmol) de pirrolidina, 7.1 mg (0.07 mmol) de terc-butóxido de sodio, 1.2 mg (0.001 mmol) de tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) y 1.7 mg (0.003 mmol) de rac-2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1' binaftilo se calientan en 0.6 ml de tolueno a 80°C bajo argón durante toda la noche. La mezcla entonces se concentra, se toma en DMSO y se filtra y el producto filtrado se purifica por medio de la CLAR preparativa. Se obtienen 14.5 mg (43% de la teoría) del producto. CL-EM (Método 10): Rt = 2.38 minutos EM (ESIpos) : m/z = 502 (M+H)+.
Ejemplo 10 (IR*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- [4- (Bencilmetilamino) -fenil] -6, 8-dietoxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-l,8b-(lff)-diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 9. CL-EM (Método 10): Rt = 2.44 minutos EM (ESIpos) : m/z = 552 (M+H)+.
Ejemplo 11 (IR*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -6, 8-Dietoxi-3a- [4- (metil-piridin-4-ilmetil-amino) -fenil] -3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta-[b]benzofuran-l, 8b- (li?) -diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 9. CL-EM (Método 10): Rt = 1.73 minutos EM (ESIpos) : m/z = 553 (M+H)+.
Ejemplo 12 (2R*, 3S*, 3aR*, 8bR*) -3a- (4-Bromofenil) -6, 8-dietoxi-2-dimetilcarbamid-8b-hidroxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidro-ciclopenta [b] benzofuran-1-ona El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 16 iniciando a partir del Ejemplo 9A. Rendimiento: 29% de la teoría. CL-EM (Método 4): Rt = 3.53 minutos EM (ESIpos) : m/z = 581 (M+H)+ RMN-1!! (200 MHz, DMSO-d6) : d = 7.37-7.29 (m, 2 H) , 7.15-6.90 (m, 7 H), 6.43 (d, 1 H) , 6.16 (d, 1 H) , 6.00 (s, 1 H) , 4.64 (d, 1 H), 4.28 (d, 1 H) , 4.15-3.91 (m, 4 H) , 3.30 (s, 3 H) , 2.77 (s, 3 H), 1.35 (t, 3 H) , 1.22 (t, 3 H) .
Ejemplo 13 (IR*, 2R*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-bromofenil) -6, 8-dietoxi-2-dimetilcarbamid-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta-[b]benzofuran-l,8b-(lH)-diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 17 iniciando a partir del Ejemplo 12. Rendimiento: 80% de la teoría. CL-EM (Método 5): Rt = 3.61 minutos EM (ESIpos) : m/z = 583 (M+H)+ RMN-1!! (200 MHz, DMSO-d6) : d = 7.27-7.19 (m, 2 H) , 7.12-6.95 (m, 5 H) , 6.88-6.80 (m, 2 H) , 6.29 (d, 1 H) , 6.12 (d, 1 H) , 5.20 (s, 1 H) , 4.84-4.76 (m, 1 H) , 4.60 (d, 1 H) , 4.29 (d, 1 H) , 4.13-3.97 (m, 5 H) , 3.26 (s, 3 H) , 2.75 (s, 3 H) , 1.34 (t, 3 H) , 1.31 (t, 3 H) .
Ejemplo 14 (3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-Clorofenil) -6, 8-dietoxi-8b-hidroxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1-oxima En primer lugar, 20 ml de piridina y luego 90 mg (1.30 mmol) de cloruro de hidroxilamonio se agregan a 500 mg (1.08 mmol) de la (3S*, 3aR*, 8bR*) -3a- (4-clorofenil) -6, 8-dietoxi-8b-hidroxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta- [b] benzofuran-1-ona (Ejemplo 15A) disuelta en 20 ml de etanol a temperatura ambiente y la solución se agita durante un día. Después de que los constituyentes volátiles han sido eliminados en un evaporador giratorio, el residuo se disuelve en acetato de etilo. Entonces, la fase orgánica se lava con ácido clorhídrico 1 N, solución saturada de bicarbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. 515 mg (100% de la teoría) del producto racémico resultan como cristales incoloros. CL-EM (Método 9): Rt = 2.66 minutos EM (ESIneg) : m/z - 478 (M-H)" RMN-XH (300 MHz, DMSO-d6) : d = 11.01 (s, 1 H) , 7.21-6.94 (m, 9 H) , 6.35 (d, 1 H) , 6.14 (d, 1 H) , 5.25 (s, 1 H) , 4.10-3.99 (m, 4 H), 3.55-3.49 (m, 1 H) , 3.00-2.94 (m, 2 H) , 1.36-1.30 (m, 6 H) .
Ejemplo 15 (IR*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -l-Amino-3a- (4-clorofenil) -6, 8-dietoxi-8b-hidroxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofurano A 0°C, 115 mg (1.07 mmol) de la (3S*, 3aR*, 8bR* ) -3a- (4-clorofenil) -6, 8-dietoxi-8b-hidroxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1-oxima (Ejemplo 14) se agregan en porciones a una solución agitada de 3.22 ml (3.22 mmol) de una solución 1 N de hidruro de litio-aluminio en éter dietílico en 6 ml adicionales de éter dietílico. Después de que ha cesado la emisión de gas, la mezcla se calienta a reflujo durante 30 minutos. Entonces se diluye con acetato de etilo a 0°C y se agrega gota a gota una solución de hidróxido de sodio 1 N. La mezcla se agita durante 5 minutos y entonces las fases se separan. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas, combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El residuo se cristaliza de una mezcla de diclorometano, éter dietílico y éter de petróleo. Los cristales resultantes se filtran con succión a través de una frita de vidrio y se secan. 155 mg (31% de la teoría) del producto racémico resultan como cristales incoloros. CL-EM (Método 8): Rt = 2.62 minutos EM (ESIneg) : m/z - 464 (M-H)" RMN-1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 7.13-7.03 (m, 7 H) , 6.91 (d, 2 H) , 6.24 (d, 1 H) , 6.11 (d, 1 H) , 4.06-4.00 (m, 4 H) , 3.75 (dd, 1 H), 3.34 (dd, 1 H) , 2.41-2.35 (m, 1 H) , 2.15-2.05 (m, 1 H) , 1.35-1.31 (m, 1 H) . La separación preparativa del racemato en los enantiómeros se lleva a cabo por medio de la CLAR en una fase quiral por medio del Método 29A. Datos Analíticos (Método 29B) : Enantiómero A: Rt = 3.89 minutos, enantiómero B: R = 6.09 minutos. Ejemplo 16 (2R*, 3S*, 3aR*, 8bR*) -3a- (4-Clorofenil) -6, 8-dietoxi-2-dimetilcarbamid-8-hidroxi-3-fenil-2 , 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1-ona 674 mg (1.30 mmol) de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio, 106 mg (1.30 mmol) de clorhidrato de dimetilamina y 0.47 ml (2.70 mmol) de N, N-diisopropiletilamina se agregan a una solución de 550 mg (1.08 mmol) del ácido (2R*, 3S*, 3aR*, 8bR*) -3a- (4-clorofenil) - 6, 8-dietoxi-8-hidroxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta- [b] benzofuran-2-carboxílico (Ejemplo 17A) en THF a 0°C y la mezcla entonces se agita a 0°C durante 4 horas. La mezcla de reacción entonces se vierte en una mezcla de 50 ml de una solución saturada de cloruro de amonio, agua helada y acetato de etilo. Después de la remoción de la fase orgánica, la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas, combinadas se lavan con agua, una solución saturada de bicarbonato de sodio y una solución de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El residuo se purifica sobre gel de sílice 60 (fase móvil: tolueno/acetato de etilo 10:1, 6:1, 4:1) . 159 mg (27% de la teoría) del producto racémico resultan como una espuma incolora. CL-EM (Método 2): Rt = 3.41 minutos EM (ESIpos) : m/z = 536 (M+H)+ RMN-1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 7.25-6.94 (m, 9 H) , 6.43 (d, 1 H), 6.16 (d, 1 H) , 6.00' (s, 1 H) , 4.63 (d, 1 H) , 4.29 (d, 1 H), 4.13-3.94 (m, 4 H) , 3.30 (s, 3 H) , 2.77 (s, 3 H) , 1.35 (t, 3 H) , 1.22 (t, 3 H) .
Ejemplo 17 (IR*, 2R*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4 -Clorofenil ) -6, 8-dietoxi-2-dimetilcarbamid-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- ( ÍH) -diol Una solución de 1104 mg (4.20 mmol) de triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio en 1.5 ml de acetonitrilo y 1.5 ml de ácido acético glacial se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. 150 mg (0.28 mmol) de la (2R*, 3S*, 3aR*, 8bR*) -3a- (4-clorofenil) -6, 8-dietoxi-2-dimetilcarbamid-8-hidroxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidro-ciclopenta [b] benzofuran-1-ona se agregan como una solución en 13.5 ml de acetonitrilo y se agitan a temperatura ambiente durante dos horas. A 0°C, se agrega a una solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas, combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. Los cristales que se separan del éter dietílico se filtran con succión, se lavan con éter dietílico/éter de petróleo 1:1 y se secan. 94 mg (62% de la teoría) del producto resultan como una mezcla racémica. CL-EM (Método 8): Rt = 3.23 minutos EM (ESIpos) : m/z = 538 (M+H)+ RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7.15-6.94 (m, 7 H) , 6.85-6.82 (m, 2 H) , 6.29 (d, 1 H) , 6.12 (d, 1 H) , 5.16 (s, 1 H) , 4.82-4.79 (m, 1 H), 4.56 (d, 1 H) , 4.29 (d, 1 H) , 4.08-3.99 (m, 4 H), 3.25 (s, 3 H), 2.76 (s, 1 H) , 1.36-1.29 (m, 6 H) . La separación preparativa del racemato en los enantiómeros se lleva a cabo por medio de la CLAR en una fase quiral por medio del Método 26A.
Datos Analíticos (Método 26B) : Enantiómero A: Rt = 3.96 minutos, enantiómero B: Rt = 15.29 minutos .
Ejemplo 18 (IR*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -6, 8-Bis- (2-metoxietoxi) -3a- (4-bromofenil) -3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- ( ÍH) -diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 6A iniciando a partir del Ejemplo 22A (a diferencia de las otras reacciones de este tipo, el resultado en este caso es el diol trans). Rendimiento: 72% de la teoría. CL-EM (Método 2): Rt = 4.38 minutos EM (ESIpos) : m/z = 572 (M+H)+ RMN-XH (400 MHz, DMS0-d5) : d = 7.27-7.22 (m, 2 H) , 7.13-7.04 (m, 5 H) , 7.00-6.95 (m, 2 H) , 6.29 (d, 1 H) , 6.18 (d, 1 H) , 5.01 (s, 1 H), 4.56-4.51 (m, 1 H) , 4.41 (d, 1 H) , 4.22-4.09 (m, 4 H) , 3.86 (dd, 1 H) , 3.70-3.64 (m, 4 H) , 3.34 (s, 6 H) 2.70 (ddd, 1 H) , 1.96 (dd, 1 H) .
Ejemplo 19 (3S*, 3aR*, 8bR*) -6, 8-Bis- (2-metoxietoxi) -3a- (4-bromofenil) -8b-hidroxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran- 1-ona El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 7A iniciando a partir del Ejemplo 18. Rendimiento: 33% de la teoría. CL-EM (Método 3): Rt = 4.30 minutos EM (ESIpos) : m/z = 569 (M+H)+.
Ejemplo 20 (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -6, 8-Bis- (2-dimetilaminoetoxi) -3a- (4-clorofenil) -3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] -benzofuran-1, 8b-(lH) -diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 32 iniciando a partir del Ejemplo 28A. Rendimiento: 87% de la teoría. CL-EM (Método 5): Rt = 2.12 minutos EM (ESIpos) : m/z = 553 (M+H) R N^H (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7.23-7.03 (m, 7 H) , 6.93-6.88 (m, 2 H), 6.44 (d, 1 H) , 6.30 (d, 1 H) , 4.98 (s, 1 H) , 4.67 (t, 1 H) , 4.38-4.30 (m, 4 H) , 3.48-3.23 (m, 5 H) , 2.76 (s, 6 H) , 2.70 (s, 6 H), 2.53-2.42 (m, 1 H) , 2.21 (ddd, 1 H) . La separación preparativa del racemato en los enantiómeros se lleva a cabo por medio de la CLAR en una fase quiral por medio del Método 15A. Datos Analíticos (Método 15B) : Enantiómero A: Rt = 7.23 minutos, enantiómero B: Rt = 9.41 minutos . Ejemplo 21 (IR*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -6, 8-Bis- (2-dimetilaminoetoxi) -3a- (4-clorofenil) -3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] -benzofuran-1, 8b- (ÍH) -diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 32 iniciando a partir del Ejemplo 30A. Rendimiento: 82% de la teoría. CL-EM (Método 2): Rt = 2.03 minutos EM (ESIpos) : m/z = 553 (M+H)+ RMN-XH (200 MHz, DMSO-d6) : d = 7.20-6.95 (m, 9 H) , 6.27 (d, 1 H), 6.20 (d, 1 H) , 5.16 (s, 1 H) , 4.49 (d, 1 H) , 4.26-4.11 (m, 1 H), 4.11-4.02 (m, 4 H) , 3.84 (dd, 1 H) , 2.86-2.55 (m, 5 H), 2.24 (s, 6 H) , 2.19 (s, 6 H) , 1.95 (dd, 1 H) . La separación preparativa del racemato en los enantiómeros se lleva a cabo por medio de la CLAR en una fase quiral por medio del Método 15A. Datos Analíticos (Método 15B) : Enantiómero A: Rt = 6.78 minutos, enantiómero B: Rt = 8.18 minutos . Ejemplo 22 (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -6, 8-Bis- (2-dimetilaminoetoxi) -3a- (4-bromofenil) -3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] -benzofuran-1, 8b- ( ÍH) -diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 32 iniciando a partir del Ejemplo 35A. Rendimiento: 59% de la teoría. CL-EM (Método 4): Rt = 2.19 minutos EM (ESIpos) : m/z = 597 (M+H)+ RMN-XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 7.34-7.29 (m, 2 H) , 7.18-7.12 (m, 2 H), 7.11-7.04 (m, 3 H) , 6.94-6.88 (m, 2 H) , 6.48 (d, 1 H) , 6.32 (d, 1 H), 6.10 (s, 1 H) , 5.01 (s, 1 H) , 4.68 (t, 1 H), 4.43-4.37 (m, 4 H) , 3.66-3.45 (m, 5 H) , 2.87 (s, 6 H) , 2.85 (s, 6 H) , 2.55-2.43 (m, 1 H) , 2.31-2.15 (m, 1 H) .
Ejemplo 23 (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4 -Clorofenil) -6-etoxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- (ÍH) -diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 6A iniciando a partir del Ejemplo 39A. Rendimiento: 73% de la teoría. CL-EM (Método 3): Rt = 3.57 minutos EM (ESIneg) : m/z = 421 (M)~ RMN-XH (200 MHz, DMSO-d6) : d = 7.28-6.90 (m, 10 H) , 6.66 (d, 1 H) , 6.57 (dd, 1 H) , 5.84 (d, 1 H) , 5.03 (s, 1 H) , 4.49-4.39 (m, 1 H) , 4.05 (q, 3 H) , 3.31-3.25 (m, 1 H) , 2.49-2.38 (m, 1 H), 2.24-2.15 (m, 1 H) , 1.34 (t, 3 H) . La separación preparativa del racemato en los enantiómeros se lleva a cabo por medio de la CLAR en una fase quiral por medio del Método 30A. Datos Analíticos (Método 30B) : Enantiómero A: Rt = 3.90 minutos, enantiómero B: Rt = 5.46 minutos .
Ejemplo 24 (3S*, 3aR*, 8bR*) -3a- (4-Clorofenil ) -6-etoxi-8b-hidroxi-3-fenil-2,3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1-ona El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 7A iniciando a partir del Ejemplo 23. Rendimiento: 81% de la teoría. CL-EM (Método 9): Rt = 2.66 minutos EM (ESIpos) : m/z = 403 [M+H-H20]+ RMN-1!. (200 MHz, DMS0-d6) : d = 7.25-7.01 (m, 10 H) , 6.82 (d, 1 H) , 6.62 (dd, 1 H) , 6.28 (s, 1 H) , 4.08 (q, 2 H) , 3.69-3.58 (m, 1 H), 3.42-3.22 (m, 1 H) , 2.93-2.79 (m, 1 H) , 1.35 (t, 3 H) .
Ejemplo 25 (3S*, 3aR*, 8bR*) -3a- (4-Clorofenil) -6-etoxi-8b-hidroxi-3-fenil-2,3,3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1-oxima El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 14 iniciando a partir del Ejemplo 24. Rendimiento: 99% de la teoría. CL-EM (Método 9): Rt = 2.57 minutos EM (ESIneg) : m/z = 434 (M-H)' RMN-XH (300 MHz, DMS0-d6) : d = 11.12 (s, 1 H) , 7.32 (d, 1 H) , 7.20 (d, 2 H) , 7.11-7.09 (m, 5 H) , 7.01-6.98 (m, 2 H) , 6.73 (d, 1 H) , 6.60 (dd, 1 H) , 5.74 (s, 1 H) , 4.07 (dq, 2 H) , 3.40-3.38 (m, 1 H) , 3.04-3.01 (m, 2 H) , 1.34 (t, 3 H) .
Ejemplo 26 (IR*, 3S*, 3aR*, 8bR*) -l-Amino-3a- (4-clorofenil) -6-etoxi-8b-hidroxi-3-feni1-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofurano El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 15 iniciando a partir del Ejemplo 25. Rendimiento: 50% de la teoría. CL-EM (Método 9): Rt = 1.96 minutos EM (ESIpos) : m/z = 422 (M-H)+ RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7.19 (d, 1 H) , 7.12-6.94 (m, 9 H), 6.62 (d, 1 H), 6.52 (dd, 1 H) , 5.90 (s amplio, 1 H) , 4.04 (q, 2 H) , 3.61 (dd, 1 H) , 3.42 (dd, 1 H) , 2.43-2.35 (m, 1 H) , 2.19-2.07 (m, 1 H) , 1.33 (t, 3 H) . La separación preparativa del racemato en los enantiómeros se lleva a cabo por medio de la CLAR en una fase quiral por medio del Método 27A. Datos Analíticos (Método 27B) : Enantiómero A: Rt = 4.22 minutos, enantiómero B: Rt = 7.38 minutos .
Ejemplo 27 (2R*, 3S*, 3aR*, 8bR*) -3a- (4-Clorofenil) -6-etoxi-2-dimetilcarbamid-8-hidroxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1-ona El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 16 iniciando a partir del Ejemplo 40A. Rendimiento: 26% de la teoría. CL-EM (Método 9): Rt = 2.49 minutos EM (ESIpos) : m/z = 492 (M+H)+ RMN-XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 7.25-6.96 (m, 10 H) , 6.82 (d, 1 H) , 6.59 (dd, 1 H) , 6.40 (s, 1 H) , 4.77 (d, J = 13.41 Hz, 1 H) , 4.19 (d, J = 13.41 Hz, 1 H) , 4.14-4.05 (m, 2 H) , 3.27 (s, 3 H) , 2.77 (s, 3 H) , 1.38-1.33 (m, 3 H) .
Ejemplo 28 (IR*, 2R*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-Clorofenil) -6-etoxi-2-dimetilcarbamid-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- ( ÍH) -diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 17 iniciando a partir del Ejemplo 27. Rendimiento: 61% de la teoría. CL-EM (Método 9): Rt = 2.31 minutos EM (ESIpos) : m/z = 494 (M+H)+ RMN-1H (200 MHz, DMS0-d6) : d = 7.34 (d, 1 H) , 7.22-6.80 (m, 9 H) , 6.64 (d, 1 H) , 6.50 (dd, 1 H) , 5.48 (d, 1 H) , 5.29 (s, 1 H) , 4.91-4.84 (m, 1 H) , 4.24-3.95 (m, 4 H) , 3.20 (s, 3 H) , 2.72 (s, 3 H) , 1.34 (t, 3 H) . La separación preparativa del racemato en los enantiómeros se lleva a cabo por medio de la CLAR en una fase quiral por medio del Método 28A. Datos Analíticos (Método 28B) : Enantiómero A: Rt = 4.48 minutos, enantiómero B: Rt = 10.97 minutos .
Ejemplo 29 (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-Bromofenil) -6-etoxi-3-fenil-2 , 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- ( ÍH) -diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis de los Ejemplos 2A - 6A iniciando a partir del 3-etoxifenol . CL-EM (Método 12): Rt = 4.39 minutos EM (ESIpos) : m/z = 489 (M+Na)+ RMN-1!! (200 MHz, DMSO-d6) : d = 7.32-7.23 (m, 3 H) , 7.16-7.06 (m, 5 H) , 6.95-6.91 (m, 2 H) , 6.66-6.54 (m, 2 H) , 5.83 (d, 1 H) , 5.03 (s, 1 H) , 4.49-4.39 (m, 1 H) , 4.05 (q, 2 H) , 3.36-3.26 (m, 1 H) , 2.51-2.09 (m, 2 H) , 1.34 (t, 3 H) .
Ejemplo 30 (3S*, 3aR*, 8bR*) -3a- (4-Bromofenil) -6-etoxi-8b-hidroxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] enzofuran-1-ona El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 7A iniciando a partir del Ejemplo 29. Rendimiento: 85% de la teoría. CL-EM (Método 11): Rt = 4.5 minutos EM (ESIneg) : m/z = 463 (M)" RMN-XH (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7.33-7.02 (m, 10 H) , 6.81 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H) , 6.23 (s, 1 H) , 4.12-4.05 (m, 2 H) , 3.68-3.61 (m, 1 H) , 3.40-3.23 (m, 1 H) , 2.91-2.82 (m, 1 H) , 1.35 (t, 3 H) .
Ejemplo 31 (IR*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-Bromofenil) -6-etoxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- (ÍH) -diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 8A iniciando a partir del Ejemplo 30. Rendimiento: 79% de la teoría. CL-EM (Método 11): Rt = 4.2 minutos EM (ESIneg) : m/z = 465 (M-H)" RMN-1!! (200 MHz, DMSO-d6) : d = 7.32-7.23 (m, 3 H) , 7.11-6.94 (m, 7 H), 6.60 (d, 1 H) , 6.50 (dd, 1 H) , 5.22 (s, 1 H) , 5.14 (d, 1 H) , 4.56 (s amplio, 1 H) , 4.09-3.98 (m, 2 H) , 3.89-3.79 (m, 1 H) , 2.74-2.57 (m, 1 H) , 1.96-1.84 (m, 1 H) , 1.34 (t, 3 H) .
Ejemplo 32 (lS*,3S*,3aR*,8bS*) -3a- (4 -Clorofenil) -6- (2-dimetilaminoetoxi) -3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- ( ÍH) -diol 100 mg (0.22 mmol) del (1S*, 3S*, 3aR*, 8bR* ) -6- (2-cloroetoxi) -3a- (4-clorofenil) -3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- ( ÍH) -diol (Ejemplo 48A) se calientan en 10 ml de una solución concentrada al 33% de dimetilamina etanólica en un aparato cerrado a 70°C bajo argón durante toda la noche. El enfriamiento es seguido por la concentración. La cromatografía en columna sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano/metanol/trietilamina 95:5:1) da por resultado 89 mg (87% de la teoría) del producto como una mezcla racémica. CL-EM (Método 1): Rt = 2.90 minutos EM (ESIpos) : m/z = 466 (M+H)+ RMN-1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 7.30-7.02 (m, 8 H) , 6.96-6.88 (m, 2 H), 6.69 (d, 1 H) , 6.59 (dd, 1 H) , 5.85 (d, 1 H) , 5.04 (s, 1 H) , 4.51-4.38 (m, 1 H) , 4.14-4.04 (m, 2 H) , 3.38-3.23 (m, 1 H) , 2.73-2.64 (m, 2 H) , 2.50-2.37 (m, 1 H) , 2.26 (s, 6 H) , 2.24-2.10 (m, 1 H) . La separación preparativa del racemato en los enantiómeros se lleva a cabo por medio de la CLAR en una fase quiral por medio del Método 19A. Datos Analíticos (Método 19B) : Enantiómero A: Rt = 10.52 minutos, enantiómero B: Rt = 12.53 minutos.
Ejemplo 33 (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-Clorofenil) -6- (2-pirrolidin-l-iletoxi) -3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-l,8b-(lH)-diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 32 con pirrolidina como el componente de amina. Rendimiento: 99% de la teoría. CL-EM (Método 2): Rt = 2.29 minutos EM (ESIpos) : m/z = 492 (M+H)+ RMN-XH (200 MHz, DMS0-d6) : d = 7.30-7.02 (m, 8 H) , 6.96-6.88 (m, 2 H), 6.68 (d, 1 H) , 6.59 (dd, 1 H) , 5.85 (d, 1 H) , 5.04 (s, 1 H) , 4.51-4.38 (m, 1 H) , 4.09 (t, 2 H) , 3.37-3.24 (m, 1 H) , 2.79 (t, 2 H), 2.57-2.37 (m, 5 H) , 2.20 (ddd, 1 H) , 1.73-1.65 (m, 4 H) . La separación preparativa del racemato en los enantiómeros se lleva a cabo por medio de la CLAR en una fase quiral por medio del Método 18A. Datos Analíticos (Método 18B) : Enantiómero A: Rt = 6.53 minutos, enantiómero B: Rt = 8.48 minutos .
Ejemplo 34 (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-Clorofenil) -6- (2-metilaminoetoxi) 3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- (lH)-diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 32 con metilamina como el componente de amina.
Rendimiento: 95% de la teoría. CL-EM (Método 2): Rt = 2.19 minutos EM (ESIpos) : m/z = 452 (M+H)+ RMN-1H (300 MHz, DMSO-d5) : d = 7.79 (s, 1 H) , 7.31 (d, 1 H) , 7.24-7.13 (m, 4 H) , 7.12-7.01 (m, 3 H) , 6.95-6.90 (m, 2 H) , 6.73 (d, 1 H) , 6.64 (dd, 1 H) , 5.89 (d, 1 H) , 5.03 (s, 1 H) , 4.49-4.41 (m, 1 H) , 4.22 (t, 2 H) , 3.36-3.18 (m, 3 H) , 2.57 (s, 3 H) , 2.52-2.40 (m, 1 H) , 2.22 (ddd, 1 H) . La separación preparativa del racemato en los enantiómeros se lleva a cabo por medio de la CLAR en una fase quiral por medio del Método 16A. Datos Analíticos (Método 16B) : Enantiómero A: Rt = 9.31 minutos, enantiómero B: Rt = 13.90 minutos .
Ejemplo 35 (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS* ) -3a- (4-Clorofenil) -6- (2-dietilaminoetoxi ) 3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- (lH)-diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 32 con dietilamina como el componente de amina . Rendimiento: 56% de la teoría. CL-EM (Método 4): Rt = 2.34 minutos EM (ESIpos) : m/z = 494 (M+H)+ RMN-1!! (400 MHz, DMSO-d6) : d = 7.26 (d, 1 H) , 7.23-7.14 (m, 4 H) , 7.11-7.01 (m, 3 H) , 6.94-6.90 (m, 2 H) , 6.67 (d, 1 H) , 6.58 (dd, 1 H), 5.85 (d, 1 H) , 5.02 (s, 1 H) , 4.48-4.41 (m, 1 H), 4.06 (t, 2 H), 3.37-3.26 (m, 1 H) , 2.86-2.73 (m, 2 H) , 2.63-2.54 (m, 4 H) , 2.49-2.40 (m, 1 H) , 2.20 (ddd, 1 H) , 1.00 (t, 6 H) .
Ejemplo 36 (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-Clorofenil) -6- (2-etilaminoetoxi) -3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- ( ÍH) -diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 32 con etilamina como el componente de amina. Rendimiento: 31% de la teoría. CL-EM (Método 13): Rt = 1.97 minutos EM (ESIpos) : m/z = 466 (M+H)+ RMN-1!! (300 MHz, DMS0-d6) : d = 7.27 (d, 1 H) , 7.24-7.13 (m, 4 H), 7.12-7.03 (m, 3 H) , 6.95-6.90 (m, 2 H) , 6.69 (d, 1 H) , 6.61 (dd, 1 H) , 5.85 (s, 1 H) , 5.02 (s, 1 H) , 4.45 (t, 1 H) , 4.10 (t, 2 H), 3.31 (dd, 1 H) , 3.00 (t, 2 H) , 2.72 (q, 2 H) , 2.48-2.40 (m, 1 H) , 2.28-2.14 (m, 1 H) , 1.08 (t, 3 H) .
Ejemplo 37 (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*)-3a- (4-Clorofenil) -6- (2-isopropilaminoetoxi) -3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- (ÍH) -diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 32 con isopropilamina como el componente de amina. Rendimiento: 26% de la teoría. CL-EM (Método 13): Rt= 1.97 minutos EM (ESIpos) : m/z = 480 (M+H)+ RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7.28 (d, 1 H) , 7.24-7.13 (m, 4 H), 7.12-7.03 (m, 3 H) , 6.95-6.90 (m, 2 H) , 6.69 (d, 1 H) , 6.61 (dd, 1 H) , 5.85 (s, 1 H) , 5.02 (s, 1 H) , 4.45 (t, 1 H) , 4.10 (t, 2 H), 3.36-3.27 (m, 1 H) , 3.00 (t, 2 H) , 2.95 (septeto, 1 H) , 2.48-2.40 (m, 1 H) , 2.31-2.14 (m, 1 H) , 1.08 (d, 6 H) .
Ejemplo 38 (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -6- (2-Azetidin-l-iletoxi) -3a- (4-clorofenil) -3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- (ÍH) -diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 32 con azetidina como el componente de amina. Rendimiento: 58% de la teoría. CL-EM (Método 13): Rt = 1.96 minutos EM (ESIpos) : m/z = 478 (M+H)+ RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7.25 (d, 1 H) , 7.23-7.13 (m, 4 H) , 7.12-7.02 (m, 3 H) , 6.95- 6.90 (m, 2 H) , 6.64 (d, 1 H) , 6.56 (dd, 1 H) , 5.82 (s, 1 H) , 5.00 (s, 1 H) , 4.44 (t, 1 H) , 3.95 (t, 2 H) , 3.36-3.27 (m, 1 H) , 3.23 (t, 4 H) , 2.74 (t, 2 H), 2.48-2.39 (m, 1 H) , 2.28-2.14 (m, 1 H) , 1.99 (quinteto, 2 H) .
Ejemplo 39 (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-Clorofenil) -6- (2-morfolin-4-iletoxi) -3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-l,8b-(lH)-diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 32 con morfolina como el componente de amina. Rendimiento: 82% de la teoría. CL-EM (Método 9): Rt = 1.76 minutos EM (ESIpos) : m/z = 508 (M+H)+ RMN-XH (200 MHz, DMSO-d6) : d = 7.29-7.02 (m, 8 H) , 6.96-6.87 (m, 2 H), 6.69 (d, 1 H) , 6.59 (dd, 1 H) , 5.85 (d, 1 H) , 5.04 (s, 1 H), 4.50-4.38 (m, 1 H) , 4.12 (t, 2 H) , 3.63-3.54 (m, 4 H) , 3.44-2.98 (m, 5 H) , 2.70 (t, 2 H) , 2.48-2.36 (m, 1 H) , 2.32-2.07 (m, 1 H) .
Ejemplo 40 Hidroformiato de ( 1S*, 3S*, 3aR* , 8bS* ) -3a- (4-clorofenil) -( -(2-ciclopropilaminoetoxi) -3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetra-hidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- (ÍH) -diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 32 con ciclopropilamina como el componente de amina. El producto crudo se purifica por medio de la CLAR preparativa (columna RP18, fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua 5:95 —» 95:5 con ácido fórmico al 0.1%) . Rendimiento: 48% de la teoría. CL-EM (Método 13): Rt = 1.94 minutos EM (ESIpos) : m/z = 478 (M+H)+ RMN-XH (200 MHz, DMSO-d6) : d = 8.17 (s, 1 H) , 7.30-7.02 (m, 8 H), 6.96-6.88 (m, 2 H) , 6.68 (d, 1 H) , 6.59 (dd, 1 H) , 5.76 (s, 1 H) , 5.04 (s, 1 H), 4.50-4.38 (m, 1 H) , 4.05 (t, 2 H) , 3.48-3.25 (m, 1 H) , 2.95 (t, 2 H) , 2.47-2.35 (m, 1 H) , 2.28-2.08 (m, 2 H), 0.45-0.32 (m, 2 H) , 0.30-0.20 (m, 2 H) .
Ejemplo 41 Dihidroformiato de ( 1S*, 3S*, 3aR*, 8bS* ) -3a- ( 4-clorofenil) -6-[2- (2-dimetilaminoetilamino) etoxi] -3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- (ÍH) -diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 32 con 2-dimetilaminoetilamina como el componente de amina. El producto crudo se purifica por medio de la CLAR preparativa (columna RP18, fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua 5:95 — > 95:5 con ácido fórmico al 0.1%). Rendimiento: 85% de la teoría. CL-EM (Método 6): Rt = 1.37 minutos EM (ESIpos) : m/z = 509 (M+H)+ RMN-XH (300 MHz, DMSO-d6) : d = 8.22 (s, 2 H) , 7.30-7.02 (m, 8 H) , 6.95-6.90 (m, 2 H) , 6.70 (d, 1 H) , 6.60 (dd, 1 H) , 4.45 (t, 1 H) , 4.12 (t, 2 H) , 3.31 (dd, 1 H) , 3.02 (t, 2 H) , 2.81 (t, 2 H) , 2.47-2.36 (m, 1 H) , 2.25 (s, 6 H) , 2.24-2.14 (m, 3 H) . Ejemplo 42 (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -6- (2-Aminoetoxi ) -3a- (4 -clorofenil) -3-fenil-2,3,3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- (ÍH) -diol 210 mg (0.45 mmol) del (1S*, 3S*, 3aR*, 8bR* ) -6- (2-azidoetoxi) -3a- (4-clorofenil) -3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- (ÍH) -diol (Ejemplo 49A) se disuelven en 34 ml de etanol. La adición de 56 mg de paladio al 10% sobre carbón activado es seguida por la agitación a temperatura ambiente bajo hidrógeno a presión atmosférica durante 15 minutos. El residuo de la filtración y la concentración se filtra a través de gel de sílice 60. Se utiliza tolueno para el lavado y una mezcla de diclorometano/etanol 1:1 se utiliza para la elusión. La concentración da por resultado 179 mg (90% de la teoría) del producto, el cual se purifica finalmente por medio del Método 23A. CL-EM (Método 9): Rt = 1.74 minutos EM (ESIpos) : m/z = 438 (M+H)+ RMN-XH (200 MHz, DMSO-d6) : d = 7.33-6.84 (m, 10 H), 6.70 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H) , 5.89 (s, 1 H) , 5.76 (s, 2 H) , 5.05 (s, 1 H) , 4.52-4.38 (m, 1 H) , 4.02 (t, 2 H) , 3.39-3.20 (m, 1 H) , 2.98 (t, 2 H) , 2.50-2.36 (m, 1 H) , 2.34-2.10 (m, 1 H) . CLAR (Método 23B) : Rt = 8.76 minutos. La separación preparativa del racemato en los enantiómeros se lleva a cabo por medio de la CLAR en una fase quiral por medio del Método 24A (enantiómero A: Rt = 11.0 minutos, enantiómero B: Rt = 23.6 minutos) .
Ejemplo 43 (IR*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-Clorofenil) -6- (2-dimetilaminoetoxi) -3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [ ]benzofuran-l, 8b- (ÍH) - dÍ?1 El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 32 iniciando a partir del Ejemplo 51A. Rendimiento: 94% de la teoría. CL-EM (Método 5): Rt = 2.41 minutos EM (ESIpos) : m/z = 466 (M+H)+ RMN-XH (200 MHz, DMSO-d6) : d = 7.32 (d, 1 H) , 7.19-7.02 (m, 7 H), 6.99-6.91 (m, 2 H) , 6.60 (d, 1 H) , 6.54 (dd, 1 H) , 5.26 (s, 1 H) , 5.18 (d, 1 H), 4.62-4.52 (m, 1 H) , 4.16 (t, 2 H) , 3.83 (dd, 1 H) , 3.02-2.88 (m, 2 H) , 2.75-2.57 (m, 1 H) , 2.54 (s, 3 H) , 2.46 (s, 3 H) , 1.98-1.82 (m, 1 H) .
Ejemplo 44 (1R*,2R*,3S*, 3aR*,8bS*)-3a-(4-Clorofenil) -6- (2-dimetilaminoetoxi) -2-dimetilcarbamid-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- (ÍH) -diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 32 iniciando a partir del Ejemplo 54A. Rendimiento: 64% de la teoría. 0 CL-EM (Método 2): Rt = 2.10 minutos EM (ESIpos) : m/z = 537 (M+H)+ RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6) : d = 7.39 (d, 1 H) , 7.25-6.98 (m, 7 H) , 6.86-6.78 (m, 2 H) , 6.75 (d, 1 H) , 6.57 (dd, 1 H) , 5.54 (d, 1 H) , 5.33 (s, 1 H) , 4.96-4.84 (m, 1 H) , 4.34-4.12 (m, 3 5 H), 4.10-3.94 (m, 1 H) , 3.48-3.28 (m, 2 H) , 3.20 (s, 3 H) , 2.72 (s, 3 H) , 2.74-2.62 (m, 6 H) . Ejemplo 45 Dihidroformiato de ( IR*, 3S*, 3aR* , 8bS*) -3a- (4-clorofenil) -8b- hidroxi-3-fenil-6- (2-pirrolidin-l-iletoxi) -2, 3, 3a, 8b-0 tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1-amina El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 32 iniciando a partir del Ejemplo 56A. El producto crudo se purifica por medio de la CLAR preparativa (columna RP18, fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua 5:95 —> 95:5 con ácido fórmico al 0.1%). Rendimiento: 67% de la teoría. CL-EM (Método 6): Rt = 1.20 minutos EM (ESIpos) : m/z = 491 (M+H)+ RMN-XH (300 MHz, DMSO-d6) : d = 8.21 (s, 2 H) , 7.36 (d, 1 H) , 7.21-7.04 (m, 7 H) , 6.99-6.94 (m, 2 H) , 6.67 (d, 1 H) , 6.58 (dd, 1 H) , 4.10 (t, 2 H), 3.80-3.70 (m, 1 H) , 3.50 (dd, 1 H) , 2.82 (t, 2 H) , 2.59-2.53 (m, 4 H) , 2.48-2.37 (m, 1 H) , 2.35-2.18 (m, 1 H) , 1.73-1.67 (m, 4 H) .
Ejemplo 46 Dihidroformiato de ( IR*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-clorofenil) -6- (2-dimetilaminoetoxi) -8b-hidroxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1-amina El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 32 iniciando a partir del Ejemplo 56A. El producto crudo se purifica por medio de la CLAR preparativa (columna RP18, fase móvil: gradiente de acetonitrilo/agua 5:95 —> 95:5 con ácido fórmico al 0.1%). Rendimiento: 36% de la teoría. CL-EM (Método 6): Rt = 1.22 minutos EM (ESIpos) : m/z = 465 (M+H)+ RMN-XH (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.23 (s, 2 H), 7.35 (d, 1 H) , 7.21-7.02 (m, 7 H) , 6.99-6.94 (m, 2 H) , 6.68 (d, 1 H) , 6.58 (dd, 1 H), 4.08 (t, 2 H) , 3.75 (dd, 1 H) , 3.50 (dd, 1 H) , 2.64 (t, 2 H), 2.47-2.37 (m, 1 H) , 2.34-2.23 (m, 1 H) , 2.23 (s, 6 H) .
Ejemplo 47 (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -6-Benciloxi-3a- (4-clorofenil) -3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- (ÍH) -diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 6A iniciando a partir del Ejemplo 61A. Rendimiento: 54% de la teoría. CL-EM (Método 3): Rt = 4.85 minutos EM (ESIneg) : m/z = 483 (M-H)" RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7.46-7.12 (m, 13 H) , 6.88-6.85 (m, 2 H) , 6.60-6.55 (m, 2 H) , 5.64 (d, 1 H) , 5.08-5.06 (m, 3 H), 4.16-4.15 (m, 1 H) , 4.07-3.99 (m, 1 H) , 1.94-1.91 (m, 2 H) .
Ejemplo 48 (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- ( -Clorofenil) -3-fenil-8- (2-pirrolidin-1-iletoxi) -2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] -benzofuran-1, 8b- (ÍH) -diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 32 iniciando a partir del Ejemplo 69A. Rendimiento: 70% de la teoría. CL-EM (Método 7): Rt = 2.10 minutos EM (ESIpos) : m/z = 492 (M+H)+ RMN-XH (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7.26 (t, 1 H) , 7.21-7.17 (m, 2 H) , 7.16-7.11 (m, 2 H) , 7.10-7.02 (m, 3 H) , 6.99-6.94 (m, 2 H) , 6.68 (d, 1 H) , 6.64 (d, 1 H) , 6.49 (s amplio, 1 H) , 4.95 (s amplio, 1 H) , 4.54 (dd, 1 H) , 4.28-4.19 (m, 1 H) , 4.16-4.06 (m, 1 H) , 3.41-3.25 (m, 1 H) , 3.10-2.95 (m, 1 H) , 2.75-2.51 (m, 5 H), 2.47-2.37 (m, 1 H) , 2.32-2.18 (m, 1 H) , 1.79-1.71 (m, 4 H) . La separación preparativa del racemato en los enantiómeros se lleva a cabo por medio de la CLAR en una fase quiral por medio del Método 17A. Datos Analíticos (Método 17B) : Enantiómero A: Rt = 8.60 minutos, enantiómero B: Rt = 9.55 minutos Ejemplo 49 (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-Clorofenil) -8- (2-dimetilamino-etoxi) -3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-l,8b-(lH)-diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 32 iniciando a partir del Ejemplo 69A. Rendimiento: 81% de la teoría. CL-EM (Método 9): Rt = 1.88 minutos EM (ESIpos) : m/z = 466 (M+H)+ RMN-1!! (300 MHz, DMS0-d6) : d = 7.26 (t, 1 H) , 7.22-7.17 (m, 2 H), 7.16-7.11 (m, 2 H) , 7.10-7.02 (m, 3 H) , 6.99-6.93 (m, 2 H) , 6.68 (d, 1 H) , 6.64 (d, 1 H) , 6.52 (s amplio, 1 H) , 4.92 (s amplio, 1 H) , 4.55 (dd, 1 H) , 4.23-4.15 (m, 1 H) , 4.14- 4.05 (m, 1 H) , 3.38-3.26 (m, 1 H) , 2.87-2.76 (m, 1 H) , 2.60-2.38 (m, 2 H), 2.32-2.17 (m, 1 H) , 2.25 (s, 6 H) .
Ejemplo 50 (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-Clorofenil) -8- (2-metilaminoetoxi) -3-fenil-2 , 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- (lH)-diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 32 iniciando a partir del Ejemplo 69A. Rendimiento: 17% de la teoría. CL-EM (Método 9): Rt = 1.88 minutos EM (ESIpos) : m/z = 452 (M+H)+ RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7.30 (t, 1 H) , 7.26-7.14 (m, 4 H) , 7.13-7.04 (m, 3 H) , 6.95-6.89 (m, 2 H) , 6.74 (d, 1 H) , 6.66 (d, 1 H), 4.64 (dd, 1 H) , 4.36-4.19 (m, 2 H) , 3.41-3.25 (m, 1 H) , 2.62 (s, 3 H), 2.48-2.39 (m, 1 H) , 2.33-2.21 (m, 1 H) .
Ejemplo 51 (IR*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-Clorofenil) -8- (2-dimetilamino-etoxi) -3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1,8b- (lH)-diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 32 iniciando a partir del Ejemplo 71A. Rendimiento: 65% de la teoría. CL-EM (Método 4): Rt = 2.24 minutos EM (ESIpos) : m/z = 466 (M+H)+ RMN-1!. (300 MHz, DMS0-d6) : d = 7.23 (t, 1 H) , 7.19-7.14 (m, 2 H), 7.13-6.98 (m, 7 H) , 6.63 (d, 1 H) , 6.61 (d, 1 H) , 5.30 (s amplio, 1 H) , 4.54 (d, 1 H) , 4.29-4.12 (m, 3 H) , 3.88 (dd, 1 H) , 2.74 (dt, 1 H), 2.72-2.58 (m, 2 H) , 2.23 (s, 6 H) , 1.99 (dd, 1 H) .
Ejemplo 52 (IR*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-Clorofenil) -3-fenil-8- (2-pirrolidin-1-il-etoxi) -2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- (ÍH) -diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 32 iniciando a partir del Ejemplo 71A. Rendimiento: 47% de la teoría. CL-EM (Método 4): Rt = 2.29 minutos EM (ESIpos) : m/z = 492 (M+H)+ RMN-1!! (300 MHz, DMSO-d6) : d = 7.22 (t, 1 H) , 7.18-7.12 (m, 2 H), 7.11-6.99 (m, 7 H) , 6.63 (d, 1 H) , 6.61 (d, 1 H) , 5.42 (s amplio, 1 H) , 4.51 (d, 1 H) , 4.31-4.13 (m, 3 H) , 3.91 (dd, 1 H) , 2.90-2.65 (m, 2 H) , 2.75 (dt, 1 H) , 2.63-2.45 (m, 4 H) , 1.99 (dd, 1 H) , 1.71-1.60 (m, 4 H) .
Ejemplo 53 (IR*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-Clorofenil) -8- (2-metoxietoxi) -3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- (ÍH) -diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 6A iniciando a partir del Ejemplo 78A. Rendimiento: 12% de la teoría. CL-EM (Método 4): Rt = 3.50 minutos EM (ESIpos) : m/z = 453 (M+H)+ RMN-1!! (200 MHz, DMS0-d6) : d - 7.24 (t, 1 H) , 7.15-6.94 (m, 9 H) , 6.66 (d, 1 H) , 6.59 (d, 1 H) , 5.14 (s, 1 H) , 4.62-4.51 (m, 2 H) , 4.22-4.14 (m, 2 H) , 3.89 (dd, 1 H) , 3.73-3.66 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H) 2.74 (ddd, 1 H) , 1.98 (dd, 1 H) .
Ejemplo 54 (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-Clorofenil) -6- (3-metilamino-propoxi) -3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-l,8b-(lH)-diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 32 iniciando a partir del Ejemplo 79A. Rendimiento: 94% de la teoría. CL-EM (Método 7): Rt = 1.83 minutos EM (ESIpos) : m/z = 466 (M+H)+ RMN-XH (200 MHz, DMSO-d6) : d = 8.63 (s amplio, 1 H) , 7.32-6.90 (m, 10 H) , 6.70 (d, 1 H) , 6.60 (dd, 1 H) , 5.92 (d, 1 H) , 5.04 (s, 1 H), 4.49-4.40 (m, 1 H) , 4.13-4.07 (m, 2 H) , 3.35-3.20 (m, 1 H), 3.08-3.00 (m, 2 H) , 2.58 (s, 3 H) , 2.55-2.03 (m, 4 H) .
Ejemplo 55 (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-Clorofenil) -6- (3-dimetilamino-propoxi) -3-feni1-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1,8b- (ÍH) -diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 32 iniciando a partir del Ejemplo 79A. Rendimiento: 99% de la teoría.
CL-EM (Método 7): Rt = 1.86 minutos EM (ESIpos) : m/z = 480 (M+H)+ RMN-XH (200 MHz, DMSO-d6) : d = 7.30-6.90 (m, 10 H) , 6.68 (d, 1 H) , 6.58 (dd, 1 H) , 5.89 (d, 1 H) , 5.04 (s, 1 H) , 4.50-4.44 (m, 1 H), 4.08-4.01 (m, 2 H) , 3.35-3.25 (m, 1 H) , 2.71-2.64 (m, 2 H) , 2.39 (s, 6 H) , 2.29-2.11 (m, 2 H) , 2.02-1.91 (m, 2 H) .
Ejemplo 56 (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-Clorofenil) -3-fenil-6- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi) -2,3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- ( ÍH) -diol El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 32 iniciando a partir del Ejemplo 79A. Rendimiento: 99% de la teoría. CL-EM (Método 7): Rt = 1.91 minutos EM (ESIpos) : m/z = 506 (M+H)+ RMN-1H (200 MHz, DMSO-d6) : d = 7.32-6.90 (m, 10 H) , 6.70 (d, 1 H), 6.60 (dd, 1 H) , 5.91 (d, 1 H) , 5.05 (s, 1 H) , 4.50-4.40 (m, 1 H) , 4.13-4.07 (m, 2 H) , 3.35-3.19 (m, 7 H) , 2.50-1.92 (m, 8 H) Ejemplo 57 (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -6- (3-Azetidin-l-ilpropoxi) -3a- (4-clorofenil) -3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidrociclopenta [b] benzofuran-1, 8b- (ÍH) -diol Rendimiento: 69% de la teoría. CL-EM (Método 13): Rt = 1.97 minutos EM (ESIpos) : m/z = 492 (M+H)+ RMN-1!! (300 MHz, DMS0-d6) : d = 7.27-7.03 (m, 8 H) , 6.94-6.91 (m, 2 H) , 6.64 (d, 1 H) , 6.57 (dd, 1 H) , 5.82 (d, 1 H) , 4.99 (s, 1 H) , 4.48-4.41 (m, 1 H) , 4.02-3.98 (m, 2 H) , 3.12 (m, 4 H), 2.49-2.40 (m, 2 H) , 2.26-2.14 (m, 1 H) , 1.96 (t, 2 H) , 1.70 (t, 2 H) , 0.86-0.81 (m, 2 H) .
Ejemplo 58 N- [ (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-Clorofenil) -1, 8b-dihidroxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidro-lH-benzo [b] ciclopenta [d] furan-6-il] -2-fluoronicotinamida 39.4 mg (0.1 mmol) del (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -6-amino- 3a- (4-clorofenil) -3-fenil-l, 2,3, 3a-tetrahidrociclopenta-[ ]benzofuran-l,8b-(lH) -diol (Ejemplo 84A) , 14.1 mg (0.1 mmol) de 2-fluoropicolina, 41.7 mg (0.13 mmol) de tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-1-il) -N, N,N' ,JV'-tetrametiluronio y 25.8 mg (0.2 mmol) de diisopropiletilamina se mezclan en 0.5 ml de DMSO y se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. El sólido entonces se filtra y el producto filtrado se purifica por medio de la CLAR preparativa. Rendimiento: 19.7 mg (38% de la teoría.) CL-EM (Método 10): Rt = 2.21 minutos EM (ESIpos) : m/z = 517 (M+H)+. Ejemplo 59 N- [ (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-Clorofenil) -1, 8b-dihidroxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidro-lH-benzo [b] ciclopenta [d] furan-6-il] -6-fluoropiridin-2-carboxamida El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 58 iniciando a partir del Ejemplo 84A. CL-EM (Método 10): Rt = 2.35 minutos EM (ESIneg) : m/z = 515 (M-H)".
Ejemplo 60 N- [ (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-Clorofenil) -1, 8b-dihidroxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidro-lH-benzo [b] ciclopenta [d] furan-6-il] -l-etil-lH-pirazol-3-carboxamida El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 58 iniciando a partir del Ejemplo 84A. CL-EM (Método 10): Rt = 2.25 minutos EM (ESIpos) : m/z = 516 (M+H)+.
Ejemplo 61 N- [ (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- (4-Clorofenil) -1, 8b-dihidroxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidro-lH-benzo [b] ciclopenta [d] furan-6-il] -1, 2, 3-tiadiazol-4-carboxamida El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 58 iniciando a partir del Ejemplo 84A. CL-EM (Método 10): Rt = 2.23 minutos EM (ESIneg) : m/z = 504 (M-H)".
Ejemplo 62 N- [ (1S*, 3S*, 3aR*, 8bS*) -3a- ( -Clorofenil) -1, 8b-dihidroxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidro-lH-benzo [b] ciclopenta [d] furan-6-il] -piridin-2-carboxamida El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 58 iniciando a partir del Ejemplo 84A. CL-EM (Método 10): Rt = 2.38 minutos EM (ESIpos) : m/z = 499 (M+H)+.
Ejemplo 63 N- [ (lS*,3S*,3aR*, 8bS*) -3a- ( 4 -Clorofenil ) -1, 8b-dihidroxi-3-fenil-2, 3, 3a, 8b-tetrahidro-lH-benzo [b] ciclopenta [d] furan-6-il] -1H-1, 2, -triazol-5-carboxamida El compuesto del título se prepara de manera análoga a la síntesis del Ejemplo 58 iniciando a partir del Ejemplo 84A. CL-EM (Método 10): Rt = 2.00 minutos EM (ESIpos) : m/z - 489 (M+H)+.
B. Evaluación de la actividad farmacológica El efecto farmacológico de los compuestos de acuerdo con la invención se puede mostrar en los siguientes ensayos : 1. Determinación in vitro del efecto inhibitorio de ?F-KB y AP-1 1.a) Inhibición de la liberación de interleucina-8 (IL-8) de células endoteliales humanas La expresión del gen de IL-8 humano es controlada por una diversidad de elementos reguladores y aumentadores los cuales están localizados sobre la región promotora del gen. Estos elementos comprenden sitios de enlace para factores de transcripción y la transcripción eficiente del gen de IL-8 es posible únicamente a través de la interacción de los mismos con sus sitios de enlace de ADN. La actividad de los factores de transcripción correspondientes puede ser inducida por varios estímulos (por ejemplo, interleucina-lß, factor de necrosis tumoral-a) y puede ser modulada por varias vías de transducción de señales [H. Holtmann y colaboradores., Mol . Cell . Biol . 19, 6742-6753 (1999)]. Para la expresión máxima de IL-8, la actividad de los dos diferentes factores de transcripción es esencial: NFKB y AP-1 [Y.-H. Chang y colaboradores., Exp . Cell Res . 278, 166-174 (2000)]. Por lo tanto, la síntesis de IL-8 inducida por citocinas puede emplearse como un sistema de prueba para identificar y caracterizar sustancias de prueba las cuales inhiben directa o indirectamente el enlace de NF-?B y AP-1 a sus sitios de enlace de ADN.
Procedimiento experimental: Las células endoteliales de cordón umbilical humano (HUVEC, por sus siglas en inglés) se adquirieron de CellSystems (St. Katharinen, Alemania) y se cultivaron de acuerdo con la recomendación del proveedor en un medio EGM-2 que incluía adiciones de crecimiento (CellSystems, St. Katharinen, Alemania) en botellas de cultivo de tejido de 165 cm2. Después de que el césped de células ha alcanzado 60-80% de confluencia, las células se separan de la base de la botella por medio del tratamiento con tripsina, se disocian mecánicamente y se siembran en una densidad de células de 5000 células/pocilio en placas de microtítulo de 96 pocilios (Corning, Wiesbaden, Alemania) . Después de 3 días, el medio de cultivo se reemplaza completamente por 170 µl de medio reciente por pocilio. Las células se emplean para los experimentos al siguiente día. Para determinar el efecto inhibitorio de las sustancias de acuerdo con la invención sobre la liberación de IL-8, se disuelven primero en una concentración diez veces más alta que la concentración final, deseada en la prueba en un medio que comprende DMSO al 1%. Subsecuentemente, se agregan 20 µl de la solución de sustancia por pocilio. La formación y liberación de IL-8 entonces es inducida al agregar interleucina-lß (IL-lß, concentración final 10 ng/ml: Biosource GmbH, Solingen, Alemania) y las células se incuban en una incubadora de C02 a 37°C durante 6 horas. Después, 150 µl del sobrenadante de células se retiran y se congelan a -20°C hasta que se mide el contenido de IL-8 por medio del ensayo ELISA (Biosource GmbH, Solingen, Alemania) . Para llevar a cabo el ensayo ELISA, las muestras se descongelan y se diluyen 1:10 y la prueba se lleva a cabo de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El efecto inhibitorio de los compuestos de acuerdo con la invención sobre la liberación de IL-8 es determinado por medio de la comparación con células tratadas con vehículo. Los datos representativos sobre el efecto de los compuestos de acuerdo con la invención se listan en la Tabla 1 a continuación: Tabla 1 [IC50 = concentración de sustancia activa que produce 50% de inhibición de la liberación de IL-8 con relación al efecto máximo de la misma] . 1. b) Inhibición de la actividad de AP-1 en cultivos de astrocitos La AP-1 es un factor de transcripción el cual está formado de homo- o heterodímeros de la familia Jun, Fos y ATF y está localizado en los núcleos de las células. Las señales de activación conducen por una parte a una síntesis incrementada de los componentes individuales y por otra parte a una fosforilación específica de las subunidades Jun o ATF. Ambos procesos conducen a una interacción aumentada del complejo de proteínas con sus genes objetivo y hace posible de esta manera la expresión de los mismos. La fosforilación inducida por estímulos de, por ejemplo, c-Jun puede servir de esta manera como un indicador de la activación de AP-1. La influencia de los compuestos de acuerdo con la invención sobre la activación de AP-1 puede ser investigada con la ayuda de la detección inmunocitoquímica, descrita posteriormente, de la fosforilación de C-Jun.
Procedimiento experimental: Los cultivos mezclados de células de neuroglía se prepararon de cerebros de ratas de un día de edad (Wistar) . Para este propósito, los animales se sacrificaron mediante la decapitación y los cerebros se retiraron y se recolectaron en solución fría de sal de Hank (HBSS, Gibco, Karlsrube, Alemania) . El tronco cerebral y el cerebelo se retiraron, los hemisferios cerebrales se liberaron de los meninges y las piezas de tejido se disociaron mecánicamente en presencia de papaína (Equipo de disociación de papaína, CellSystems, St. Katharinen, Alemania) . Las células se recolectaron por medio de la centrifugación a 450 x g y se colocaron en botellas de cultivo de tejido de 175 cm2. Las células se cultivaron en medio DMEM/Ham' s F12, suero bovino fetal al 10%, 100 µm/ml de penicilina/estreptomicina (Sigma, Tauf irchen, Alemania) durante 12-14 días. Los fragmentos de células y las células de microglía y oligodendrogliales que crecen sobre la superficie del césped celular entonces se agitan con la ayuda de un agitador durante 2 horas y los astrocitos restantes se separan de la base de la botella por medio del tratamiento con tripsina. Las células son disociadas mecánicamente, recolectadas por medio de la centrifugación a 450 x g, disociadas nuevamente de manera mecánica y distribuidas en una densidad de 100 000 células/pocilio en portaobjetos de 8 cámaras revestidos con poli-D-lisina (NUNC, Dinamarca) . Los astrocitos concentrados de esta manera son cultivados en medio DMEM/Ham' s F12 sin de rojo de fenol, suero bovino fetal al 10%, 100 µg/ml de penicilina/estreptomicina (Sigma, Taufkirchen, Alemania) . Un día antes de que sean utilizados en el experimento, el contenido de suero bovino fetal en el medio se reduce a 1%. Para investigar el efecto de los compuestos de acuerdo con la invención sobre la activación de AP-1, se agregan en la concentración deseada al medio de cultivo (concentración final en la prueba usualmente 1 µM) . Subsecuentemente, la vía de señalización de AP-1 (fosforilación de c-Jun) es estimulada al agregar un lipopolisacárido (LPS, Sigma, Taufkirchen, Alemania) en una concentración final de 100 ng/ml o por medio de la adición de interleucina-lß (IL-lß, Biosource GmbH, Solingen, Alemania) en una concentración final de 30 ng/ml. Después de 90 minutos, las células se lavan brevemente con solución salina amortiguada con fosfato (PBS, por sus siglas en inglés) y luego se fijan en una solución de paraformaldehído al 4% en PBS durante 10 minutos. Las células son permeabilizadas subsecuentemente con metanol a -20°C durante 5 minutos, se lavan en PBS, sacarosa al 5%, Tritón X-100 al 0.3% y se incuban en amortiguador de bloqueo (PBS, suero de cabra al 1%, BSA al 2%) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La incubación con anticuerpos primarios que se dirigen contra la proteína específica de astrocitos GFAP (proteína acida fibrilar de microglía; anticuerpo monoclonal de ratón, Sigma, Taufkirchen, Alemania) y contra la forma serina-63-fosforilada de c-Jun (anticuerpo policlonal de conejo, Calbiochem, Bad Soden, Alemania) toma lugar en la misma mezcla a 4°C durante toda la noche. Los anticuerpos contra GFAP se diluyen 1:400 y aquellos contra fosfo-c-Jun 1:50, en amortiguador de bloqueo. Se retira subsecuentemente el anticuerpo en exceso por medio del lavado tres veces en PBS, sacarosa al 5%, Tritón X-100 al 0.3% y las células se incuban a temperatura ambiente sucesivamente, durante 1 hora cada vez, con los anticuerpos específicos para la especie, secundarios, respectivos (anticuerpos conjugados con Cy2 anti-ratón 1:500, Amersham Biosciences, Freiburg, Alemania; anticuerpos conjugados con Cy3 anti-conejo 1:800, Sigma, Taufkirchen, Alemania) los cuales han sido diluidos en amortiguador de bloqueo, el anticuerpo en exceso entonces se retira por medio del lavado tres veces en PBS, sacarosa al 5%, Tritón X-100 al 0.3% y los núcleos de las células se tiñen por medio de la incubación de las células con Hoechst 33258 (4 µg/ml en PBS) durante 10 minutos. Finalmente, las células se lavan nuevamente dos veces con PBS durante 5 minutos, se retira el anillo de sellado del portaobjetos de 8 cámaras y las células son incluidas en medio de inclusión (Sigma, Taufkirchen, Alemania) con la ayuda de un cubreobjetos. El resultado del experimento se puede evaluar con la ayuda de un microscopio de fluorescencia (magnificación del objetivo 25 x) . La proteína c-Jun fosforilada es identificable por medio de una fluorescencia roja localizada en el núcleo de la célula que pertenece al enlace del anticuerpo secundario conjugado con Cy3 al anticuerpo primario de detección dirigido contra fosfo-c-Jun. El núcleo de la célula tiene una apariencia azul fluorescente. Los astrocitos son identificables por medio de una tinción con GFAP verde fluorescente, mediada por Cy-2. Bajo condiciones básales, solo algunos núcleos de células contienen c-Jun fosforilada. La adición de LPS induce la transducción de señales mediada por AP-1 de manera que más de 80% de los núcleos de células muestran una fluorescencia rojiza, es decir que contienen fosfo-c-Jun. La coloración roja es reducida distintamente por la adición de los compuestos de acuerdo con la invención, que es expresada en primer lugar por una reducción en la intensidad del color y en segundo lugar por una disminución en los núcleos coloreados. La colocalización de los procedimientos en astrocitos se hace posible al superimponer las imágenes fluorescentes verdes, rojas y azules. 2. Determinación de la estabilidad metabólica Incubación in vi tro con microsomas hepáticos: La estabilidad microsómica, hepática se determina al incubar las sustancias de acuerdo con la invención con microsomas hepáticos de varias especies. La concentración de incubación de las sustancias se mantiene tan baja como sea posible (preferiblemente < 1 µM) , como es la concentración de las proteínas microsómica en la mezcla de prueba (preferiblemente 0.2 mg de proteína microsómica por ml de mezcla de incubación) . Este procedimiento hace posible operar en la región lineal de la cinética de Michaelis-Menten para la mayoría de compuestos. Se toma una muestra de la mezcla de incubación en varias ocasiones (siete ocasiones en total) para determinar la concentración de sustancia restante. El aclaramiento (CL) y la biodisponibilidad máxima (Fmax) de la sustancia de prueba se calcula para las especies respectivas a partir del período de vida promedio de la sustancia en la mezcla de incubación. El contenido de solubilizadores orgánicos no excede 1% de acetonitrilo o 0.2% de DMSO, a fin de minimizar el efecto sobre las enzimas microsómica.
Procedimiento experimental: Los experimentos se llevan a cabo como se describe en detalle en J.B. Houston y D.J. Carlile [ Drug Metab . Rev. 29, 891-922 (1997)]. Como se muestra a manera de ejemplo para los compuestos listados en la tabla 2, las sustancias de acuerdo con la invención exhiben una estabilidad incrementada, en comparación con los compuestos descritos en el documento WO 00/08007, en preparaciones de microsomas hepáticos: Tabla 2 Proliferación in vitro de células tumorales Varios tipos de cáncer se caracterizan por una proliferación excesiva, incontrolada de varios tipos de células, lo que conduce al desarrollo de metástasis y tumores. El posible uso de las sustancias de acuerdo con la invención para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos puede ser investigado por su actividad sobre la velocidad de la división celular de células tumorales in vi tro . El indicador entre el efecto antiproliferativo in vi tro y el efecto antitumoral, clínico está bien establecido. La utilizabilidad terapéutica de, por ejemplo, Taxol [Silvestrini y colaboradores, Stem Cells 11, 528-535 (1993)], Taxotere [Bissery y colaboradores, An ti Cáncer Drugs 6, 339 (1995) ] o inhibidores de topoisomerasa [Edelman y colaboradores, Cáncer Chemother . Pharma col . 37, 385-393 (1996)] se demostró a través de su actividad en ensayos de proliferación de células tumorales in vi tro .
Procedimiento experimental: Las líneas de células tumorales tales como, por ejemplo, las células MDA-MB-231 (células de adenocarcinoma de mama humano), células H460 (células de carcinoma pulmonar humano) o células HCT-15 (células de adenocarcinoma de colon humano) son expandidas en medios de crecimiento apropiados (Sigma, Taufkirchen, Alemania) recomendados por el proveedor (por ejemplo, LGC Promochem, Wesel, Alemania) . Un día antes de agregar los compuestos de acuerdo con la invención, las células son distribuidas en una densidad de 3000 células/pocilio en 100 µl de medio de crecimiento sobre placas de microtítulo negras de 96 pocilios con una base clara. El día de la adición de la sustancia de prueba, una placa de microtítulo para cada línea de células tumorales se utiliza para determinar el conteo de células inicial que está presente en los pocilios. Las sustancias de acuerdo con la invención, diluidas en medio de crecimiento y DMSO, se agregan a las placas relacionadas. Las sustancias de prueba se agregan usualmente en varias concentraciones iniciando con una concentración final de 10 µM en el ensayo. La concentración de DMSO en el ensayo es 0.1%. Veinticuatro horas después de la adición de la sustancia, las cantidades de células en cada pocilio se determinan utilizando las Pruebas de Viabilidad Celular Luminiscentes CellTiter-GloMR (Promega GmbH, Mannheim, Alemania) . La prueba se lleva a cabo de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se evalúan utilizando un luminómetro. Para determinar la actividad antiproliferativa de los compuestos de acuerdo con la invención, los conteos de células determinados antes de la adición de la sustancia en las placas relacionadas se sustraen y se determina el porcentaje de diferencia de los cambios en los conteos de células entre las células tratadas con sustancia y tratadas con vehículo. La actividad relativa de las diferentes sustancias de prueba es determinada por una comparación de las concentraciones que producen 50% de su efecto máximo (IC50) . Los datos representativos sobre el efecto de los compuestos de acuerdo con la invención se listan en la tabla 3 a continuación: Tabla 3 [IC50 = concentración de sustancia activa que produce 50% de inhibición de la proliferación de células tumorales con relación a su efecto máximo] .
Modelo animal de MPTP en ratones de la enfermedad de Parkinson La enfermedad de Parkinson se caracteriza histopatológicamente por la pérdida selectiva de un grupo de células nerviosas de la sustancia negra que sintetizan el neurotransmisor dopamina. La l-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (MPTP) es una impureza de fármacos sintéticos que se identificó a principios de la década de 1980 y que induce síntomas de parkinsonismo y la degeneración característica de las neuronas dopaminérgicas en humanos. La administración de MPTP en varias especies tales como, por ejemplo, ratones y monos conduce a cambios de comportamiento e histopatológicos que son comparables con aquellos del trastorno humano. Por lo tanto, el modelo animal de MPTP en ratones se considera como un modelo válido de la enfermedad de Parkinson y se considera adecuado para investigar las propiedades de efectos neuroprotectores de las sustancias de prueba.
Procedimiento experimental: Los experimentos se llevan a cabo esencialmente como es descrito por E. Bezard y colaboradores, [Neurosci . Let t . 234, 47-50 (1997)]. Cada ratón macho C57/BL6 de 8 semanas de edad recibe una administración i.p. de 4 mg/kg de MPTP en tres días consecutivos. Las sustancias de acuerdo con la invención se administran por la ruta oral cada día o dos veces al día iniciando inmediatamente antes de la primera administración de MPTP. El día 11 después de la primera dosis de MPTP, los animales son anestesiados y se someten en primer lugar a una profusión intracardíaca con 25 ml de solución salina al 0.9% y luego con 75 ml de una solución de paraformaldehído al 4% y los cerebros son retirados para el procesamiento histológico. Como es descrito por E. Bezard y colaboradores [ Neurosci . Let t 234, 47-50 (1997)], para este propósito, las neuronas dopaminérgicas son visualizadas de manera inmunohistoquímica como células que contienen la enzima tirosina-hidroxilasa la cual es esencial para el metabolismo de dopamina. El número de neuronas dopaminérgicas, restantes se determina cuantitativamente con la ayuda de un programa de computadora en tres diferentes secciones para cada animal, las cuales son representativas de un plano de sección a través de la parte intermedia de la sustancia negra [Nelson y colaboradores, J. Comp . Neurol . 369, 361-371 (1996)]. La actividad neuroprotectora de las sustancias de prueba es determinada por medio de la comparación con animales de MPTP tratados con vehículo y animales no tratados completamente.
. Hematoma subdural en ratas como modelo animal de lesiones traumáticas cráneocerebrales Las lesiones craneales, traumáticas, graves están acompañadas frecuentemente por acumulaciones de sangre debajo de los meninges. La acumulación subdural de sangre conduce a una reducción local en el flujo de sangre cerebral en la región cortical, adyacente del cerebro con una elevación simultánea en el consumo de glucosa y en aminoácidos excitadores, extracelulares (por ejemplo, glutamato). La región del cerebro adyacente al hematoma se vuelve isquémica, conduciendo al daño y muerte de las células nerviosas. La inyección subdural de sangre autóloga en regiones corticales del cerebro de las ratas sirve como un modelo animal para simular las lesiones traumáticas, cráneocerebrales en humanos. El modelo animal es adecuado para investigar la actividad neuroprotectora de las sustancias de acuerdo con la invención.
Procedimiento experimental: El procedimiento quirúrgico en ratas macho Wistar y la administración unilateral de sangre autóloga se lleva a cabo como es descrito en detalle por M. Eijkenboom y colaboradores [Neuropharm . 39, 817-834 (2000)]. Las sustancias de acuerdo con la invención son inyectadas por la ruta intravenosa en las dosis deseadas inmediatamente después del cierre de la herida y después de 2 y 4 horas. Siete días después de la operación, los animales son sacrificados, los cerebros son retirados y se determina el volumen del infarto como es descrito por M. Eijkenboom y colaboradores, [ Neuropharm . 39, 817-834 (2000)]. La actividad neuroprotectora de las sustancias de acuerdo con la invención se determina por medio de la comparación con animales tratados con vehículo.
C . Modalidades ejemplares de las composiciones farmacéuticas Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden convertir en preparaciones farmacéuticas de las siguientes maneras: Tableta: Composición: 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención, 50 mg de lactosa (monohidrato) , 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (de BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio. Peso de la tableta 212 mg, diámetro 8 mm, radio de la curvatura 12 mm. Producción : Una mezcla del compuesto de acuerdo con la invención, lactosa y almidón se granula con una solución concentrada al 5% (m/m) de la PVP en agua. Los granulos se secan y se mezclan con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla es comprimida en una prensa convencional para tabletas (véase anteriormente para el formato de la tableta) . Una fuerza compresiva, directiva para la compresión es 15 kN.
Suspensión que puede administrarse por la ruta oral : Composición: 1000 mg del compuesto de acuerdo con la invención, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de RhodigelMR (goma de xantano de FMC, Pennsylvania, EUA) y 99 g de agua. 10 ml de suspensión oral corresponde a una dosis individual de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención. Producción: El RhodigelMR es suspendido en etanol y el compuesto de acuerdo con la invención se agrega a la suspensión. Se agrega el agua mientras se agita. La mezcla se agita durante 6 horas hasta que se completa el hinchamiento del RhodigelMR.
Solución que puede administrarse por la ruta oral : Composición: 500 mg del compuesto de acuerdo con la invención, 2.5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. 20 g de solución oral corresponde a una dosis individual de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención. Producción: El compuesto de acuerdo con la invención es suspendido en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato con agitación. El proceso de agitación continúa hasta que el compuesto de acuerdo con la invención se ha disuelto completamente. Solución i.v.: El compuesto de acuerdo con la invención se disuelve en una concentración inferior a la solubilidad de saturación en un solvente fisiológicamente tolerado (por ejemplo, solución salina isotónica, solución de glucosa al 5% y/o solución de PEG 400 al 30%). La solución es esterilizada por medio de la filtración y se utiliza para rellenar los envases para inyección estériles y libres de pirógenos.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque R1 es hidrógeno, benciloxi, etoxi, n-propoxi o un grupo de la fórmula R8-C (=0) -NH-, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, N- cicloalquil- (C3-C8) -?-alquilamino- (Ci-Ce) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di- alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y en la cual R8 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros el cual puede ser sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, R2 es hidrógeno, etoxi o n-propoxi, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, mono- 0 di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, N- cicloalquil- (C3-Cs) - -alquilamino- (Cx-Ce) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de N, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, pero donde R1 y R2 no son simultáneamente hidrógeno, R3 es hidroxi o amino
  2. R4 es hidrógeno, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula >C=0 o >C=N-OH, R5 es mono- o di-alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, n es el número 0, 1, 2 o 3, R6 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 miembros o un grupo de la fórmula -NRR10, donde cada uno de arilo y heteroarilo a su vez puede ser sustituido de una a dos veces, de manera idéntica o diferente, por halógeno, ciano, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NR9R10, y en la cual R9 y R10 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, y R7 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y en la posición orto con relación a R6, y es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NR^R12, en la cual R11 y R12 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, o R6 y R7 junto con el anillo de fenilo al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula y sus sales, solvatos y solvatos de las sales del mismo. 2. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno, benciloxi, etoxi, n-propoxi o un grupo de la fórmula R8-C (=0) -NH-, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N- cicloalquil- (C3-C6) -N-alquilamino- (C?-C4) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di- alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y en la cual R8 es heteroarilo de 5 o 6 miembros el cual puede ser sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, R2 es hidrógeno, etoxi o n-propoxi, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- 0 di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N- cicloalquil- (C3-Ce) -IV-alquilamino- (C?~C ) o por un heterociclo de 4 a 6 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, pero donde R1 y R2 no son simultáneamente hidrógeno, R3 es hidroxi o amino y R4 es hidrógeno, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula >C=0 o >C=?-OH, R5 es mono- o di-alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, n es el número 0, 1, 2 o 3, R6 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 miembros o un grupo de la fórmula -NR9R10, donde cada uno de arilo y heteroarilo a su vez puede ser sustituido de una a dos veces, de manera idéntica o diferente, por halógeno, ciano, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo de la fórmula
  3. -NR9R10, y en la cual R9 y R10 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, y R7 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y en la posición orto con relación a R6, y es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NRX1R12, en la cual R11 y R12 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, o R6 y R7 junto con el anillo de fenilo al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula y las sales, solvatos y solvatos de las sales del mismo. 3. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente entre sí hidrógeno, etoxi o n- propoxi, donde etoxi es sustituido en la posición 2 y n- propoxi en la posición 3 por metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, ciclopropilamino, N-ciclopropil-N- metilamino, azetidino o pirrolidino, pero donde R1 y R2 no son simultáneamente hidrógeno, R3 es hidroxi o amino, R4 es hidrógeno, R5 es metilaminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo, n es el número 0 o 1, R6 se localiza en la posición para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi o etoxi, y R7 es hidrógeno y las sales, solvatos y solvatos de las sales del mismo. 4. Un compuesto de la fórmula (I), caracterizado porque R1 es hidrógeno, benciloxi, etoxi, n-propoxi o un grupo de la fórmula R8-C (=0) -NH-, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, mono- 0 di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, N- cicloalquil- (C3-C8) -W-alquilamino- (C?-C6) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y en la cual R8 es heteroarilo de 5 o 6 miembros el cual puede ser sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, R2 es hidrógeno, etoxi o n-propoxi, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, N- cicloalquil- (C3-Cs) -N-alquilamino- (Ci-Cd) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, pero donde R1 y R2 no son simultáneamente hidrógeno, R3 es hidroxi o amino y R4 es hidrógeno, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula >C=0 o >C=?-OH, R5 es hidrógeno, n es el número 0, 1, 2 o 3, R6 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 miembros o un grupo de la fórmula -NR9R10, donde cada uno de arilo y heteroarilo a su vez puede ser sustituido de una a dos veces, de manera idéntica o diferente, por halógeno, ciano, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo de la fórmula
  4. -NR9R10, y en la cual R9 y R10 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, y se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y en la posición orto con relación a R6, y es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NRnR12, en la cual R11 y R12 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, o R6 y R7 junto con el anillo de fenilo al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula y las sales, solvatos y solvatos de las sales del mismo. 5. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es hidrógeno, benciloxi, etoxi, n-propoxi o un grupo de la fórmula R8-C (=0) -NH-, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N- cicloalquil- (C3-Cß) -N-alquilamino- (C?-C ) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y en la cual R8 es heteroarilo de 5 o 6 miembros el cual puede ser sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, R2 es hidrógeno, etoxi o n-propoxi, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N- cicloalquil- (C3-Ce) -N-alquilamino- (C?-C ) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, pero donde R1 y R2 no son simultáneamente hidrógeno, R3 es hidroxi o amino y R4 es hidrógeno, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula >C=0 o >C=?-OH, R5 es hidrógeno, n es el número 0, 1, 2 o 3, R6 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 6 miembros o un grupo de la fórmula -NR9R10, donde cada uno de arilo y heteroarilo a su vez puede ser sustituido de una a dos veces, de manera idéntica o diferente, por halógeno, ciano, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo de la fórmula
  5. -NR9R10, y en la cual R9 y R10 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, y R7 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y en la posición orto con relación a R6, y es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NRnR12, en la cual R11 y R12 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, o R5 y R7 junto con el anillo de fenilo al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula y las sales, solvatos y solvatos de las sales del mismo. 6. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 4 y 5, caracterizado porque R1 es hidrógeno, etoxi, n-propoxi o un grupo de la fórmula
  6. R8-C (=0) -NH-, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 3 por metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, ciclopropilamino, N- ciclopropil-N-metilamino , azetidino o pirrolidino, en la cual R8 es piridilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo o tiadiazolilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido por metilo, etilo, flúor o cloro, R2 es hidrógeno, etoxi o n-propoxi, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 3 por metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, ciclopropilamino, N-ciclopropil-N-metilamino , azetidino o pirrolidino, pero donde R1 y R2 no son simultáneamente hidrógeno, R3 es hidroxi o amino, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, n es el número 0 o 1, R6 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es fenilo, tienilo, indolilo, quinoxalinilo o un grupo de la fórmula -NR9R10, donde cada uno de fenilo, tienilo e indolilo a su vez puede ser sustituido de una a dos veces, de manera idéntica o diferente, por flúor, cloro, bromo, ciano o amino, y en la cual R9 y R10 son independientemente entre sí hidrógeno, metilo, etilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de pirrolidino, y R7 es hidrógeno y las sales, solvatos y solvatos de las sales del mismo.
  7. 7. Un compuesto de la fórmula (I), caracterizado porque R1 es hidrógeno, benciloxi, etoxi, n-propoxi o un grupo de la fórmula R-C(=0)-NH-, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, mono-o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, N-cicloalquil- (C3-C8) -N-alquilamino- (Ci-Cd) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y en la cual R8 es heteroarilo de 5 o 6 miembros el cual puede ser sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, es hidrógeno, etoxi o n-propoxi, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, mono-o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, N-cicloalquil- (C3-Ce) -N-alquilamino- (Ci-Cß) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, pero donde R1 y R2 no son simultáneamente hidrógeno, R3 es amino y R4 es hidrógeno, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula >C=N-OH, R5 es hidrógeno, n es el número 0, 1, 2 o 3, R6 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y R7 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y en la posición orto con relación a R6, y es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NRnR12, en la cual R11 y R12 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, o R6 y R7 junto con el anillo de fenilo al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula y las sales, solvatos y solvatos de las sales del mismo.
  8. 8. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R1 es hidrógeno, benciloxi, etoxi, n-propoxi o un grupo de la fórmula R8-C (=0) -NH-, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N- cicloalquil- (C3-Ce) -N-alquilamino- (C?-C4) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y en la cual R8 es heteroarilo de 5 o 6 miembros el cual puede ser sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, R2 es hidrógeno, etoxi o n-propoxi, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- 0 di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N- cicloalquil- (C3-C6) -N-alquilamino- (C?-C4) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, pero donde R1 y R2 no son simultáneamente hidrógeno, R3 es amino, y R4 es hidrógeno, R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula >C=?-OH, R5 es hidrógeno, n es el número 0, 1, 2 o 3, R6 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y R7 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y en la posición orto con relación a R6, y es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NR1XR12, en la cual R11 y R12 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, o R6 y R7 junto con el anillo de fenilo al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula y las sales, solvatos y solvatos de las sales del mismo.
  9. 9. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 7 y 8, caracterizado porque R1 es hidrógeno, etoxi, n-propoxi o un grupo de la fórmula R8-C (=0) -NH-, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 3 por metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, ciclopropilamino, N- ciclopropil-?-metilamino, azetidino o pirrolidino, en la cual R8 es piridilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo o tiadiazolilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido por metilo, etilo, flúor o cloro, R2 es hidrógeno, etoxi o n-propoxi, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 3 por metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, ciclopropilamino, N-ciclopropil-N-metilamino , azetidino o pirrolidino, pero donde R1 y R2 no son simultáneamente hidrógeno, R3 es amino, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, n es el número 0 o 1, R6 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi o etoxi, y R7 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y en la posición orto con relación a R6 y es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, etoxi o un grupo de la fórmula -NRUR12, en la cual R11 y R12 son independientemente entre sí hidrógeno, metilo, etilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de pirrolidino o piperidino, o Rd y R7 junto con el anillo de fenilo al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula y las sales, solvatos y solvatos de las sales del mismo.
  10. 10. Un compuesto de la fórmula (I), caracterizado porque R1 es hidrógeno, benciloxi, etoxi, n-propoxi o un grupo de la fórmula R8-C (=0) -NH-, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, N- cicloalquil- (C3-C8) -N-alquilamino- (Ci-Ce) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di- alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y en la cual R8 es heteroarilo de 5 o 6 miembros el cual puede ser sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, R2 es hidrógeno, etoxi o n-propoxi, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, N- cicloalquil- (C3-C8) -N-alquilamino- (C?-C6) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, pero donde R1 y R2 no son simultáneamente hidrógeno, R3 es hidroxi, R4 es hidrógeno, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula >C=0, R5 es hidrógeno, n es el número 0, 1, 2 o 3, R6 . se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y R7 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y en la posición orto con relación a R6, y es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NRnR12, en la cual R11 y R12 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, o R6 y R7 junto con el anillo de fenilo al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula y las sales, solvatos y solvatos de las sales del mismo.
  11. 11. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 es hidrógeno, benciloxi, etoxi, n-propoxi o un grupo de la fórmula R8-C (=0) -NH-, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N- cicloalquil- (C3-C6) -N-alquilamino- (C?-C4) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y en la cual R8 es heteroarilo de 5 o 6 miembros el cual puede ser sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, R2 es hidrógeno, etoxi o n-propoxi, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N- cicloalquil- (C3-C6) -N-alquilamino- (C?-C ) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, pero donde R1 y R2 no son simultáneamente hidrógeno, R3 es hidroxi y R4 es hidrógeno, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula >C=0, R5 es hidrógeno, n es el número 0, 1, 2 o 3, R6 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y R se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y en la posición orto con relación a R6, y es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NR R12, en la cual R11 y R12 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, o R6 y R7 junto con el anillo de fenilo al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula y las sales, solvatos y solvatos de las sales del mismo.
  12. 12. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 10 y 11, caracterizado porque R1 es hidrógeno, etoxi, n-propoxi o un grupo de la fórmula R8-C (=0) -NH-, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 3 por metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, ciclopropilamino, N- ciclopropi l-N-metilamino , azetidino o pirrolidino, en la cual R8 es piridilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo o tiadiazolilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido por metilo, etilo, flúor o cloro, R2 es hidrógeno, etoxi o n-propoxi, donde etoxi puede ser sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 3 por metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, ciclopropilamino, N-ciclopropil-N-metilamino , azetidino o pirrolidino, donde R1 o R2 es hidrógeno, pero ambos no son simultáneamente hidrógeno, R3 es hidroxi y R4 es hidrógeno, R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula >C=0, R° es hidrógeno, n es el número 0 o 1, R6 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi o etoxi y R7 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y en la posición orto con relación a R6 y es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, etoxi o un grupo de la fórmula -NR1;LR12, en la cual R11 y R12 son independientemente entre sí hidrógeno, metilo, etilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de pirrolidino o piperidino, o R6 y R7 junto con el anillo de fenilo al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula y las sales, solvatos y solvatos de las sales del mismo.
  13. 13. Un compuesto de la fórmula (I), caracterizado porque R1 es etoxi, n-propoxi o un grupo de la fórmula R8-C(=0)- NH-, donde etoxi es sustituido en la posición 2 y n- propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, N-cicloalquil- (C3-Cg) -N-alquilamino- (Ci-Cß) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y en la cual R8 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros el cual puede ser sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, R2 es etoxi o n-propoxi, donde etoxi es sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di- alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 8 átomos de carbono, N-cicloalquil- (C3-Cs) -N- alquilamino- (C?-C6) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, R3 es hidroxi y R4 es hidrógeno, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula >C=0, R5 es hidrógeno, n es el número 0, 1, 2 o 3, R6 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y R7 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y en la posición orto con relación a R6, y es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NRnR12, en la cual R11 y R12 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, o R6 y R7 junto con el anillo de fenilo al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula y las sales, solvatos y solvatos de las sales del mismo.
  14. 14. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R1 es etoxi, n-propoxi o un grupo de la fórmula R8-C (=0) - NH-, donde etoxi es sustituido en la posición 2 y n- propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-cicloalquil- (C3-C6) -N-alquilamino- (C?-C4) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y en la cual R8 es heteroarilo de 5 o 6 miembros el cual puede ser sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o halógeno, R2 es etoxi o n-propoxi, donde etoxi es sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 2 o 3 por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, N-cicloalquil- (C3-Ce) -N- alquilamino- (C?-C ) o por un heterociclo de 4 a 7 miembros, el cual está enlazado por vía de un átomo de ?, donde mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono a su vez pueden ser sustituidos por hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, R3 es hidroxi y R4 es hidrógeno, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula >C=0, R5 es hidrógeno, n es el número 0, 1, 2 o 3, R6 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y R' se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y en la posición orto con relación a R6, y es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo de la fórmula -NRnR12, en la cual R11 y R12 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, R6 y R7 junto con el anillo de fenilo al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula y las sales, solvatos y solvatos de las sales del mismo.
  15. 15. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 13 y 14, caracterizado porque R1 es etoxi, n-propoxi o un grupo de la fórmula R8-C(=0)- NH-, donde etoxi es sustituido en la posición 2 y n- propoxi en la posición 3 por metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, ciclopropilamino, N-ciclopropil-N- metilamino, azetidino o pirrolidino, en la cual R8 es piridilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo o tiadiazolilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido por metilo, etilo, flúor o cloro, R2 es etoxi o n-propoxi, donde etoxi es sustituido en la posición 2 y n-propoxi en la posición 3 por metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, ciclopropilamino, N- ciclopropil-N-metilamino, azetidino o pirrolidino, R3 es hidroxi y R" es hidrógeno, R y R4 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula >C=0, R5 es hidrógeno, n es el número 0 o 1, R6 se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y es flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi o etoxi y R' se localiza en la posición meta o para con relación al punto de unión del anillo de fenilo al triciclo y en la posición orto con relación a R6 y es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, etoxi o un grupo de la fórmula -NRUR12, en la cual R y R >12 son independientemente entre sí hidrógeno, metilo, etilo, bencilo o piridilmetilo o junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de pirrolidino o piperidino, o R6 y R7 junto con el anillo de fenilo al cual están enlazados forman un grupo de la fórmula y las sales, solvatos y solvatos de las sales del mismo.
  16. 16. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (VI) en la cual cada uno de R1, R2, R6 y R7 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado ya sea porque [A] los compuestos de la fórmula (II] en la cual cada uno de R1 y R2 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 15, se hacen reaccionar en un solvente inerte en presencia de una base con un compuesto de la fórmula (III) en la cual cada uno de R6 y R7 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 15, X1 es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, halógeno, mesilato, tosilato o triflato y T1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, para proporcionar los compuestos de la fórmula (IV) (IV), en la cual cada uno de R1, R2, R6, R7 y T1 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 15, son convertidos subsecuentemente por medio de la hidrólisis básica o acida en ácidos carboxílicos de la fórmula (V) en la cual cada uno de R1, R2, R5 y R7 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 15, éstos últimos entonces son ciclizados después de la activación con cloruro de fosforilo en presencia de un ácido de Lewis para proporcionar los compuestos de la fórmula (VI) en la cual cada uno de R1, R2, R6 y R7 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 15, [B] los compuestos de la fórmula (VII) en la cual cada uno de R1 y R2 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1-a 15, son convertidos inicialmente por medio de métodos convencionales en bromuros de fenacilo de la fórmula (VIH' en la cual cada uno de R1 y R2 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 15, y éstos últimos entonces son ciclizados en presencia de una base para proporcionar los compuestos de la fórmula (IX) en la cual cada uno de R1 y R2 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 15, son bromados subsecuentemente en un solvente inerte para proporcionar los compuestos de la fórmula (X) en la cual cada uno de R1 y R2 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 15, y son convertidos por medio de métodos convencionales en éteres de silil-enol de la fórmula (XI) en la cual cada uno de R1 y R2 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 15 y T2, T3 y T4 son idénticos o diferentes y son cada uno alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo, se hacen reaccionar subsecuentemente en un solvente inerte en presencia de un catalizador de paladio adecuado y de una base con un compuesto de la fórmula (XII) (xp), en la cual cada uno de R6 y R7 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 15 y Z es hidrógeno o metilo, o los dos grupos Z forman juntos una conexión de CHCH2 o C (CH3) 2-C (CH3) 2, para proporcionar los compuestos de la fórmula (XIII) en la cual cada uno de R1, R , R , R , T2, T3 y T4 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 15, y el grupo sililo es eliminado subsecuentemente de nuevo por medio de métodos convencionales para proporcionar los compuestos de la fórmula (VI).
  17. 17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque es para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
  18. 18. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, trastornos neurodegenerativos y trastornos hiperproliferativos .
  19. 19. Un medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en combinación con un excipiente inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado.
  20. 20. El medicamento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque es para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, trastornos neurodegenerativos y trastornos hiperproliferativos .
  21. 21. Un método, caracterizado porque es para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, trastornos neurodegenerativos y trastornos hiperproliferativos en humanos y animales por medio de la administración de una cantidad efectiva de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o de un medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 y 20.
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