JP2007538031A - 新規なシクロペンタ[b]ベンゾフラン誘導体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R8−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2(in position 2)において、そして、n−プロポキシは位置2または3において(in position 2 or 3)、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、(C3−C8)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C8)−シクロアルキル−N−(C1−C6)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C6)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、式中、R8は、(C1−C4)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
R2は、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、(C3−C8)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C8)−シクロアルキル−N−(C1−C6)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C6)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
ここで、ただし、R1およびR2は、同時に水素ではなく、
R3は、ヒドロキシまたはアミノであり、
そして、R4は、水素であるか、
または、R3およびR4は、それらが結合している炭素原子と一体となって式>C=Oまたは>C=N−OHの基を形成しており、
R5は、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニルであり、
nは、0、1、2または3の数であり、
R6は、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C6−C10)−アリール、5員〜10員のヘテロアリールまたは式−NR9R10の基
[ここで、アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なって、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキルスルホニル、または式−NR9R10の基によって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、R9およびR10は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であり、
そして、R7は、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、R6に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、または式−NR11R12の基
[式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であるか、
または、R6およびR7は、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関連する。
R1が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R8−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置2または3において、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、(C3−C8)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C8)−シクロアルキル−N−(C1−C6)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C6)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、式中、R8は、(C1−C4)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
R2が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、(C3−C8)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C8)−シクロアルキル−N−(C1−C6)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C6)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
ここで、ただし、R1およびR2は、同時に水素ではなく、
R3が、ヒドロキシまたはアミノであり、
そして、R4が、水素であるか、
または、R3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oまたは>C=N−OHの基を形成しており、
R5が、水素であり、
nが、0、1、2または3の数であり、
R6が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、(C6−C10)−アリール、5員〜10員のヘテロアリールまたは式−NR9R10の基
[ここで、アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なって、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキルスルホニル、または式−NR9R10の基によって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、R9およびR10は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であり、
そして、R7が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、R6に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、または式−NR11R12の基
[式中、R11およびR12が、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であるか、
または、R6およびR7が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
一般式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関連する。
R1が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R8−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置2または3において、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、(C3−C8)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C8)−シクロアルキル−N−(C1−C6)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C6)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、式中、R8は、(C1−C4)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
R2が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、(C3−C8)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C8)−シクロアルキル−N−(C1−C6)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C6)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
ここで、ただし、R1およびR2は、同時に水素ではなく、
R3が、アミノであり、
そして、R4が、水素であるか、
または、R3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=N−OHの基を形成しており、
R5が、水素であり、
nが、0、1、2または3の数であり、
R6が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C1−C6)−アルキルまたは(C1−C6)−アルコキシであり、
そして、R7が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、R6に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、または式−NR11R12の基
[式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であるか、
または、R6およびR7が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
一般式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
R1が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R8−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、(C3−C8)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C8)−シクロアルキル−N−(C1−C6)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C6)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、R8は、(C1−C4)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
R2が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、(C3−C8)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C8)−シクロアルキル−N−(C1−C6)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C6)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
ここで、ただし、R1およびR2は、同時に水素ではなく、
R3が、ヒドロキシであり、
そして、R4が、水素であるか、
または、R3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oの基を形成しており、
R5が、水素であり、
nが、0、1、2または3の数であり、
R6が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C1−C6)−アルキルまたは(C1−C6)−アルコキシであり、
そして、R7が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、R6に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、または式−NR11R12の基
[式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であるか、
または、R6およびR7が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
一般式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関連する。
R1が、エトキシ、n−プロポキシまたは式R8−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、(C3−C8)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C8)−シクロアルキル−N−(C1−C6)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されている
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C6)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、式中、R8は、(C1−C4)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
R2が、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、(C3−C8)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C8)−シクロアルキル−N−(C1−C6)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されている
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C6)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
R3が、ヒドロキシであり、
そして、R4が、水素であるか、
または、R3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oの基を形成しており、
R5が、水素であり、
nが、0、1、2または3の数であり、
R6が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C1−C6)−アルキルまたは(C1−C6)−アルコキシであり、
そして、R7が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、R6に関しオルト位に位置し、そして、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシまたは式−NR11R12の基
[式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であるか、
または、R6およびR7が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
一般式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関連する。
R1が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R8−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C6)−シクロアルキル−N−(C1−C4)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、式中、R8は、(C1−C4)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
R2が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C6)−シクロアルキル−N−(C1−C4)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜6員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
ここで、ただし、R1およびR2は、同時に水素ではなく、
R3が、ヒドロキシまたはアミノであり、
そして、R4が、水素であるか、
または、R3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一体となって式>C=Oまたは>C=N−OHの基を形成しており、
R5が、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルであり、
nが、0、1、2または3の数であり、
R6が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、(C6−C10)−アリール、5員〜6員のヘテロアリールまたは式−NR9R10の基
[ここで、アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なって、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキルスルホニル、または式−NR9R10の基によって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、R9およびR10は、互いに独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であり、
そして、R7が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、R6に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、または式−NR11R12の基
[式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であるか、
または、R6およびR7が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が優先される。
R1が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R8−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置2または3において、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C6)−シクロアルキル−N−(C1−C4)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここでモノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、式中、R8は、(C1−C4)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
R2が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C6)−シクロアルキル−N−(C1−C4)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
ここで、ただし、R1およびR2は、同時に水素ではなく、
R3が、ヒドロキシまたはアミノであり、
そして、R4が、水素であるか、
または、R3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oまたは>C=N−OHの基を形成しており、
R5が、水素であり、
nが、0、1、2または3の数であり、
R6が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、(C6−C10)−アリール、5員〜6員のヘテロアリールまたは式−NR9R10の基
[ここで、アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なって、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキルスルホニル、または式−NR9R10の基によって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、R9およびR10は、互いに独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であり、
そして、R7が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、R6に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、または式−NR11R12の基
[式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であるか、
または、R6およびR7が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が同様に優先される。
R1が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R8−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置2または3において、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C6)−シクロアルキル−N−(C1−C4)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここでモノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、式中、R8は、(C1−C4)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
R2が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C6)−シクロアルキル−N−(C1−C4)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
ここで、ただし、R1およびR2は、同時に水素ではなく、
R3が、アミノであり、
そして、R4が、水素であるか、
または、R3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=N−OHの基を形成しており、
R5が、水素であり、
nが、0、1、2または3の数であり、
R6が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシであり、
そして、R7が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、R6に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、または式−NR11R12の基
[式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であるか、
または、R6およびR7が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が同様に優先される。
R1が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R8−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置2または3において、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C6)−シクロアルキル−N−(C1−C4)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここでモノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、式中、R8は、(C1−C4)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
R2が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C6)−シクロアルキル−N−(C1−C4)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
ここで、ただし、R1およびR2は、同時に水素ではなく、
R3が、ヒドロキシであり、
そして、R4が、水素であるか、
または、R3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oの基を形成しており、
R5が、水素であり、
nが、0、1、2または3の数であり、
R6が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシであり、
そして、R7が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、R6に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、または式−NR11R12の基
[式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
である、
または、R6およびR7が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が同様に優先される。
R1が、エトキシ、n−プロポキシまたは式R8−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C6)−シクロアルキル−N−(C1−C4)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されている
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、式中、
R8は、(C1−C4)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
R2が、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C6)−シクロアルキル−N−(C1−C4)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されている
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
R3が、ヒドロキシであり、
そして、R4が、水素であるか、
または、R3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oの基を形成しており、
R5が、水素であり、
nが、0、1、2または3の数であり、
R6が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシであり、
そして、R7が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、R6に対してオルト位に位置し、そして、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシまたは式−NR11R12の基
[式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
である、
または、R6およびR7が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が同様に優先される。
R1およびR2が、互いに独立して、水素、エトキシ、n−プロポキシ(ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されている)であり、
ここで、ただし、R1およびR2は、同時に水素ではなく、
R3が、ヒドロキシまたはアミノであり、
R4が、水素であり、
R5が、メチルアミノカルボニルまたはジメチルアミノカルボニルであり、
nが、0または1の数であり、
R6が、フェニル環の三環への結合点に対してパラ位に位置し、そして、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
そして、R7が、水素である、
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が特に優先される。
R1が、水素、エトキシ、n−プロポキシまたは式R8−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよく、
式中、R8は、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリル(これらのそれぞれは、メチル、エチル、フッ素または塩素によって置換されていてもよい)である]
であり、
R2が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ(ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよい)であり、
ここで、ただし、R1およびR2は、同時に水素ではなく、
R3が、ヒドロキシまたはアミノであり、
R4が、水素であり、
R5が、水素であり、
nが、0または1の数であり、
R6が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、フェニル、チエニル、インドリル、キノキサリニルまたは式−NR9R10の基
[ここで、フェニル、チエニルおよびインドリルは、同一または異なって、フッ素、塩素、臭素、シアノまたはアミノによって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、
R9およびR10は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジノ環を形成している]
であり、
そして、R7が、水素である、
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も同様に、特に優先される。
R1が、水素、エトキシ、n−プロポキシまたは式R8−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよく、
式中、R8は、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリル(これらのそれぞれは、メチル、エチル、フッ素または塩素によって置換されていてもよい)である]
であり、
R2が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ(ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよい)であり、
ここで、ただし、R1およびR2は、同時に水素ではなく、
R3が、アミノであり、
R4が、水素であり、
R5が、水素であり、
nが、0または1の数であり、
R6が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
そして、R7が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、R6に対してオルト位にあり、そして、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたは式−NR11R12の基(式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジノまたはピペリジノ環を形成している)であるか、
または、R6およびR7が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も同様に特に優先される。
R1が、水素、エトキシ、n−プロポキシまたは式R8−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよく、
式中、R8は、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリル(これらのそれぞれは、メチル、エチル、フッ素または塩素によって置換されていてもよい)である]
であり、
R2が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ(ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよい)であり、
ここで、R1またはR2は、水素であるが、しかし両方とも同時に水素であることはない、
R3が、ヒドロキシであり、
そして、R4が、水素であるか、
または、R3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oの基を形成しており、
R5が、水素であり、
nが、0または1の数であり、
R6が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
そして、R7が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、R6に関しオルト位に位置し、そして、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたは式−NR11R12の基(式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジノまたはピペリジノ環を形成している)であるか、
または、R6およびR7が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も同様に特に優先される。
R1が、エトキシ、n−プロポキシまたは式R8−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されており、
式中、R8は、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリル(これらのそれぞれは、メチル、エチル、フッ素または塩素によって置換されていてもよい)である]
であり、
R2が、エトキシまたはn−プロポキシ(ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されている)であり、
R3が、ヒドロキシであり、
そして、R4が、水素であるか、
または、R3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oの基を形成しており、
R5が、水素であり、
nが、0または1の数であり、
R6が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
そして、R7が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、R6に対してオルト位に位置し、そして、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたは式−NR11R12の基(式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジノまたはピペリジノ環を形成している)であるか、
または、
R6およびR7が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も同様に特に優先される。
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下で式(III):
X1は、たとえば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートのような適切な脱離基であり、
そして、
T1は、(C1−C4)−アルキルである)
の化合物と反応せしめ、式(IV):
の化合物を生成し、
のカルボン酸に変換せしめ、
次に、後者をルイス酸の存在下で塩化ホスホリルを用いて活性化した後、式(VI):
の化合物に環化せしめるか、
または、
の化合物を、従来方法によって、式(VIII):
のフェナシルブロミド(phenacyl bromides)に変換せしめ、
の化合物を生成し、
そして、従来方法によって、式(XI):
そして、
T2、T3およびT4は、同一または異なって、そして、それぞれ、(C1−C4)−アルキルまたはフェニルである)
のシリルエノールエーテルに変換せしめ、
そして、
Zは、水素またはメチルであるか、または二つのZ基が一体となってCH2CH2−またはC(CH3)2−C(CH3)2架橋を形成している)
の化合物と反応せしめ、式(XIII):
の化合物を生成し、
そして、次にシリル基を従来方法によって再び除去させて、式(VI)の化合物を生成し、
のシンナムアルデヒド(cinnamaldehyde)を用いて、式(XV):
の化合物に変換せしめ、
そして、次いで後者をWO 00/08007中に述べられている反応順序によって、更に反応させ、
そして、必要に応じて、式(I)の化合物をしかるべき(i)溶媒および/または(ii)塩基または酸と反応させ、溶媒和物、塩および/またはその塩の溶媒和物を生成することを特徴とする式(I)の本発明による化合物を製造する新規な方法に関する。
の化合物を、不活性溶媒中で、メトキシマグネシウムメチルカルボナートを用いて[M.Stiles, J. Amer. Chem. Soc. 81, 2598(1959)]、式(XVIII):
のカルボン酸に変換せしめ、
次に、縮合剤および塩基の存在下で、式(XIX):
HNR13R14 (XIX)
(式中
R13は、水素または(C1−C6)−アルキルであり、
そして、
R14は、(C1−C6)−アルキルである)
の化合物と反応せしめ、式(XX):
の化合物を生成し、
そして、更に、後者を、必要に応じて、WO 00/08007中に述べられている反応順序によって変換せしめることによって製造することができる。
X2は、たとえば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートのような適切な脱離基であり、
そして、
mは、2または3の数である)
の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて、補助的な塩基の存在下で、式(XXII):
HNR15R16 (XXII)
(式中、
R15は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C8)−シクロアルキルであり、
そして、
R16は、水素または(C1−C6)−アルキルであるか、
または、
R15およびR16は、それら結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している)
の化合物と反応させて、式(XXIII):
の化合物を生成し、
そして、次いで更に必要に応じて後者をWO 00/08007中に記載されている反応順序によって変換することによって製造することもできる。
スキーム1
経口または非経口投与が好ましいが、特に経口投与が好ましい。
以下の試験および実施例におけるパーセンテージデータは、特に指示しない限り、重量パーセンテージであり;部も重量部である。溶媒比、希釈比、および液体/液体溶液の濃度は、それぞれの場合、容積(volume)に基づくものである。
方法1:
機器:HPLC Agilentシリーズ 1100付Micromass Platform LCZ;カラム:Grom−Sil 120 ODS−4 HE,50mm×2.0mm,3μm;溶出剤A:水1l+50%ギ酸1ml、溶出剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸 1ml;グラジエント:0.0分 100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→4.5分10%A;オーブン:55℃;流速:0.8ml/分;UV検出:208−400nm。
機器:HPLC Agilentシリーズ 1100付Micromass Quattro LCZ;カラム:Grom−Sil 120 ODS−4 HE,50mm×2.0mm,3μm;溶出剤A:水1l+50%ギ酸1ml、溶出剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸 1ml;グラジエント:0.0分 100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→4.5分10%A;オーブン:55℃;流速:0.8ml/分;UV検出:208−400nm。
MS機器型:Micromass ZQ;HPLC機器型:Waters Alliance 2790;カラム:Grom−Sil 120 ODS−4 HE,50mm×2mm,3.0μm;溶出剤B:アセトニトリル+0.05%ギ酸 溶出剤A:水+0.05%ギ酸;グラジエント:0.0分 5%B→2.0分40%B→4.5分90%B→5.5分90%B;オーブン:45℃;流速:0.0分 0.75ml/分→4.5分 0.75ml/分→5.5分 1.25ml/分;UV検出:210nm。
MS機器型:Micromass ZQ;HPLC機器型:TSP P4000,TSPAS300,TSP UV3000;カラム:Grom−Sil 120 ODS−4 HE,50mm×2mm,3.0μm;溶出剤A:水+250μlの50%ギ酸/l、溶出剤B:アセトニトリル+250μlの50%ギ酸/l;グラジエント:0.0分0%B→0.2分0%B→2.9分70%B→3.1分90%B→4.5分90%B;オーブン:50℃;流速:0.8ml/分;UV検出:210nm。
MS機器型:Micromass ZQ;HPLC機器型:Waters Alliance 2790;カラム:Grom−Sil 120 ODS−4 HE,50mm×2mm,3.0μm;溶出剤B:アセトニトリル+500μlの50%ギ酸/l;溶出剤A:水+500μlの50%ギ酸/l;グラジエント:0.0分 0%B→0.2分0%B→2.9分70%B→3.1分90%B→4.5分90%B;オーブン:50℃;流速:0.8ml/分;UV検出:210nm。
MS機器型:Micromass ZQ;HPLC機器型:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro−RP Mercury 20mm×4mm;溶出剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶出剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸 0.5ml;グラジエント:0.0分 90%A、流速 1ml/分→2.5分30%A、流速 2ml/分→3.0分5%A、流速 2ml/分→4.5分5%A、流速 2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
機器:HPLC Agilentシリーズ 1100付Micromass Platform LCZ;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro−RP Mercury 20mm×4mm;溶出剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶出剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸 0.5ml;グラジエント:0.0分 90%A、流速 1ml/分→2.5分30%A、流速 2ml/分→3.0分5%A、流速 2ml/分→4.5分5%A、流速 2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
機器:HPLC Agilentシリーズ1100付Micromass Platform LCZ;カラム:Grom−Sil 120 ODS−4 HE, 50mm×2.0mm,3μm;溶出剤A:水1l+50%ギ酸1ml、溶出剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸 1ml;グラジエント:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→4.5分10%A;オーブン:55℃;流速:0.8ml/分;UV検出:210nm。
MS機器型:Micromass ZQ;HPLC機器型:Waters Alliance 2795;カラム:Merck Chromolith SpeedROD RP−18e 50mm×4.6mm;溶出剤A:水+500μlの50%ギ酸/l;溶出剤B:アセトニトリル+500μlの50%ギ酸/l;グラジエント:0.0分 10%B→3.0分 95%B→4.0分 95%B;オーブン:35℃;流速:0.0分 1.0ml/分→3.0分 3.0ml/分→4.0分 3.0ml/分;UV検出:210nm。
MS機器型:Micromass TOF(LCT);HPLC機器型:2−カラム切り替え(2-column switching),Waters 2690;カラム:YMC−ODS−AQ,50mm×4.6mm,3.0μm;溶出剤A:水+0.1%ギ酸、溶出剤B:アセトニトリル+0.1%ギ酸;グラジエント:0.0分 100%A→0.2分 95%A→1.8分 25%A→1.9分 10%A→3.2分 10%A;オーブン:40℃;流速:3.0ml/分;UV検出:210nm。
機器:HPLC Agilentシリーズ 1100付Micromass Quattro LCZ;カラム:Uptisphere HDO,50mm×2.0mm,3μm;溶出剤A:水1l+50%ギ酸1ml、溶出剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸 1ml;グラジエント:0.0分 100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→4.5分10%A;オーブン:55℃;流速:0.8ml/分;UV検出:208−400nm。
MS機器型:Micromass ZQ;HPLC機器型:Waters Alliance 2790;カラム:Uptisphere C18, 50mm×2.0mm,3.0μm;溶出剤B:アセトニトリル+0.05%ギ酸、溶出剤A:水+0.05%ギ酸;グラジエント:0.0分 5%B→2.0分 40%B→4.5分 90%B→5.5分 90%B;オーブン:45℃;流速:0.0分 0.75ml/分→4.5分 0.75ml/分→5.5分 1.25ml/分;UV検出:210nm。
MS機器型:Micromass ZQ;HPLC機器型:HP 1100シリーズ;UV DAD;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro−RP Mercury 20mm×4mm;溶出剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶出剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分 90%A→2.5分 30%A→3.0分 5%A→4.5分 5%A;流速 0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分 2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
MS機器型:Micromass ZQ;HPLC機器型:Waters Alliance 2795;カラム:Merck Chromolith SpeedROD RP−18e 50mm×4.6mm;溶出剤A:水+500μlの50%ギ酸/l、溶出剤B:アセトニトリル+500μlの50%ギ酸/l;グラジエント:0.0分 10%B→2.0分 95%B→4.0分 95%B;オーブン:35℃;流速:0.0分 1.0ml/分→2.0分 3.0ml/分→4.0分 3.0ml/分;UV検出:210nm。
方法15A(分取):
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;10μm,250×20mm;溶出剤:i−ヘキサン/エタノール+0.2%ジエチルアミン 40:60(v/v);流速:20ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃;サンプルはi−ヘキサン/エタノール1:1中でロード(laod)する。
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;10μm,250×4.6mm;溶出剤:i−ヘキサン/エタノール+0.2%ジエチルアミン 40:60(v/v);流速:0.7ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃;サンプルは溶出液中でロードする。
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD−H;5μm,250×20mm;溶出剤:アセトニトリル/メタノール+0.2%ジエチルアミン 90:10(v/v);流速:20ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃;サンプルはアセトニトリル/メタノール54:46(v/v)中でロードする。
カラム:Daicel Chiralpak AD−H;5μm,250×20mm;溶出剤:アセトニトリル/メタノール+0.2%ジエチルアミン 90:10(v/v);流速:1.0ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃;サンプルは溶出液中でロードする。
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD−H;5μm,250×20mm;溶出剤:アセトニトリル/メタノール+0.2%ジエチルアミン 85:15(v/v);流速:20ml/分;UV検出:230nm;温度:25℃;サンプルはアセトニトリル中でロードする。
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD−H;5μm,250×4.6mm;溶出剤:メタノール/アセトニトリル+0.5%ジエチルアミン 20:80(v/v);流速:0.5ml/分;UV検出:230nm;温度:25℃;サンプルは溶出液中でロードする。
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD−H;5μm,250×20mm;溶出剤:アセトニトリル/メタノール+0.2%ジエチルアミン 60:40(v/v);流速:20ml/分;UV検出:230nm;温度:25℃;サンプルはアセトニトリル/メタノール58:42(v/v)中でロードする。
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD−H;5μm,250×4.6mm;溶出剤:メタノール/アセトニトリル+0.5%ジエチルアミン 20:80(v/v);流速:1.0ml/分;UV検出:230nm;温度:30℃;サンプルは溶出液中でロードする。
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;10μm,250×10mm;溶出剤:エタノール+0.2%ジエチルアミン;流速:10ml/分;UV検出;220nm;温度:40℃;サンプルはエタノール中でロードする。
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;10μm,250×4.6mm;溶出剤:エタノール+0.2%ジエチルアミン;流速:0.7ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃;サンプルは溶出液中でロードする。
カラム:セレクターとしてポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン ジシクロプロピルアミド)に基づくChiral silica gel selector KBD 5326A;10μm,250×20mm;溶出剤:イソヘキサン/メチルtert−ブチルエーテル1:1(v/v);流速:25ml/分;UV検出:254nm;温度:24℃;サンプルはイソヘキサン/メチルtert−ブチルエーテル1:1中でロードする。
カラム:Chiral silica gel selector KBD 5326A;10μm,250×4.6mm;溶出剤:イソヘキサン/メチルtert−ブチルエーテル2:3(v/v);流速:1ml/分;UV検出:254nm;温度:25℃;サンプルは溶出液中でロードする。
カラム:セレクターとしてポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン ジシクロプロピルアミド)に基づくChiral silica gel selector KBD 5326A;10μm,250×20mm;溶出剤:イソヘキサン/メチルtert−ブチルエーテル2:3(v/v);流速:25ml/分;UV検出:254nm;温度:24℃;サンプルはイソヘキサン/メチルtert−ブチルエーテル1:1中でロードする。
カラム:Chiral silica gel selector KBD 5326A;10μm,250×4.6mm;溶出剤:イソヘキサン/メチルtert−ブチルエーテル2:3(v/v);流速:1ml/分;UV検出:254nm;温度:25℃;サンプルは溶出液中でロードする。
カラム:セレクターとしてポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン 1−メンチルアミド)に基づくChiral silica gel selector KBD 8361;10μm,250×20mm;溶出剤:イソヘキサン/メチルtert−ブチルエーテル3:2(v/v);流速:25ml/分;UV検出:254nm;温度:24℃;サンプルはイソヘキサン/メチルtert−ブチルエーテル3:2中でロードする。
カラム:Chiral silica gel selector KBD 5326A ;10μm,250×4.6mm;溶出剤:イソヘキサン/メチルtert−ブチルエーテル2:3(v/v);流速:1ml/分;UV検出:254nm;温度:25℃;サンプルは溶出液中でロードする。
カラム:Kromasil 100 C18;5μm,250×20mm;流速:25ml/分;実行時間(running time):20分;溶出剤A:水+0.2%トリフルオロ酢酸、溶出剤B:アセトニトリル;グラジエント:5%B(0分)→95%B(15分)→5%B(15.1分)→5%B(20分);UV検出:210nm;温度:40℃;サンプルはアセトニトリル/水2:1(v/v)に入れる。
カラム:Kromasil 100 C18;5μm,250×4mm;流速:1.0ml/分;実行時間:20分;溶出剤A:水+0.2%トリフルオロ酢酸、溶出剤B:アセトニトリル;グラジエント:5%B(0分)→95%B(10分)→95%B(15.0分)→5%B(15.1分)→5%B(20分);UV検出:210nm;温度:40℃;サンプルはアセトニトリル/水2:1(v/v)に入れる。
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;10μm,250×20mm;溶出剤:i−ヘキサン/エタノール+0.2%ジエチルアミン 90:10(v/v);流速:25ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃;サンプルはi−ヘキサン/エタノール5:1(v/v)中でロードする。
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;20μm,500×40mm;溶出剤:イソプロパノール/メタノール+0.1%ジエチルアミン 85:15(v/v);流速:100ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃;サンプルはイソプロパノール中でロードする。
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;10μm,250×4.6mm;溶出剤:イソプロパノール/メタノール+0.1%ジエチルアミン 85:15(v/v);流速:1.0ml/分;UV検出:250nm;温度:25℃;サンプルは溶出液中でロードする。
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;20μm,350×30mm;溶出剤:イソプロパノール/メタノール+0.1%ジエチルアミン 75:25(v/v);流速:50ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃;サンプルはイソプロパノール/メタノール75:25(v/v)中でロードする。
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;10μm,250×4.6mm;溶出剤:イソプロパノール/メタノール+0.2%ジエチルアミン 85:15(v/v);流速:1.0ml/分;UV検出:250nm;温度:25℃;サンプルは溶出液中でロードする。
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;20μm,500×40mm;溶出剤:イソプロパノール/メタノール+0.1%ジエチルアミン 75:25(v/v);流速:50ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃;サンプルはイソプロパノール/メタノール75:25(v/v)中でロードする。
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;10μm,250×4.6mm;溶出剤:イソプロパノール/メタノール+0.2%ジエチルアミン 85:15(v/v);流速:1.0ml/分;UV検出:250nm;温度:25℃;サンプルは溶出液中でロードする。
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;20μm,500×40mm;溶出剤:イソプロパノール/メタノール+0.1%ジエチルアミン 85:15(v/v);流速:50ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃;サンプルはイソプロパノール/メタノール85:15(v/v)中でロードする。
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;10μm,250×4.6mm;溶出剤:イソプロパノール/メタノール+0.1%ジエチルアミン 5:1(v/v);流速:1ml/分;UV検出:250nm;温度:25℃;サンプルは溶出液中でロードする。
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;10μm,250×20mm;溶出剤:i−ヘキサン/エタノール+0.2%ジエチルアミン 85:15(v/v);流速:25ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃;サンプルはエタノール中でロードする。
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;10μm,250×4.6mm;溶出剤:イソプロパノール/メタノール+0.1%ジエチルアミン 5:1(v/v);流速:1ml/分;UV検出:250nm;温度:25℃;サンプルは溶出液中でロードする。
カラム:セレクターとしてポリ(N−メタクリロイル−L−フェニルアラニン d−ネオメンチルアミド(d-neomentthyamide))に基づくChiral silica gel selector ZWE 803AB;10μm,250×20mm;溶出剤:イソヘキサン/メチルtert−ブチルエーテル1:4(v/v);流速:25ml/分;UV検出:254nm;温度:24℃;サンプルはメチルtert−ブチルエーテル中でロードする。
カラム:Chiral silica gel selector ZWE 803AB;10μm,250×4.6mm;溶出剤:メチルtert−ブチルエーテル;流速:1ml/分;UV検出:254nm;温度:25℃;サンプルは溶出液中でロードする。
実施例1A
3,5−ジエトキシフェノール
LC-MS (方法 1): Rt = 3.32 分
MS (ESIpos): m/z = 183 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.35 (s, 1 H), 5.90 (s, 3 H), 3.91 (q, 4 H), 1.27 (t, 6 H).
メチル (4−ブロモフェニル)−(3,5−ジエトキシフェノキシ)アセタート
LC-MS (方法 2): Rt = 4.64 分
MS (ESIpos): m/z = 409 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.66-7.60 (m, 2 H), 7.53-7.46 (m, 2 H), 6.11 (d, 2 H), 6.09 (t, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 3.95 (q, 4 H), 3.66 (s, 3 H), 1.28 (t, 6 H).
(4−ブロモフェニル)−(3,5−ジエトキシフェノキシ)酢酸
LC-MS (方法 4): Rt = 3.85 分
MS (ESIpos): m/z = 395 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.37 (s, 1 H), 7.66-7.58 (m, 2 H), 7.53-7.45 (m, 2 H), 6.11-6.06 (m, 3 H), 5.83 (s, 1 H), 3.95 (q, 4 H), 1.28 (t, 6 H).
2−(4−ブロモフェニル)−4,6−ジエトキシベンゾフラン−3(2H)−オン
LC-MS (方法 4): Rt = 4.04 分.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.64-7.58 (m, 2 H), 7.28-7.23 (m, 2 H), 6.46 (d, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 5.72 (s, 1 H), 4.22-4.05 (m, 4 H), 1.39-1.26 (m, 6 H).
(S*,R*)−3−[2−(4−ブロモフェニル)−4,6−ジエトキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル]−3−フェニルプロパナール
LC-MS (方法 4): Rt = 4.19 分
MS (ESIpos): m/z = 509 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.32 (d, 1 H), 7.69-7.62 (m, 2 H), 7.61-7.54 (m, 2 H), 7.31-7.10 (m, 5 H), 6.48 (d, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 4.24 (dd, 1 H), 4.12 (q, 2 H), 4.01-3.81 (m, 2 H), 3.02 (ddd, 1 H), 2.57-2.44 (m, 1 H), 1.33 (t, 3 H), 1.18 (t, 3 H).
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−ブロモフェニル)−6,8−ジエトキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
LC-MS (方法 3): Rt = 4.62 分
MS (ESIpos): m/z = 511 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35-7.28 (m, 2 H), 7.24-7.02 (m, 5 H), 6.91-6.84 (m, 2 H), 6.28 (d, 1 H), 6.14 (d, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 4.71 (ddd, 1 H), 4.13-3.98 (m, 4 H), 3.32-3.18 (m, 1 H), 2.58-2.41 (m, 1 H), 2.15 (dt, 1 H), 1.35 (t, 3 H), 1.33 (t, 3 H).
(3S*,3aR*,8bR*)−3a−(4−ブロモフェニル)−6,8−ジエトキシ−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オン
LC-MS (方法 5): Rt = 4.02 分
MS (ESIpos): m/z = 509 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.39-6.90 (m, 9 H), 6.43 (d, 1 H), 6.17 (d, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 4.20-3.93 (m, 4 H), 3.70 (dd, 1 H), 3.12 (dd, 1 H), 2.93 (dd, 1 H), 1.34 (t, 3 H), 1.30 (t, 3 H).
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−ブロモフェニル)−6,8−ジエトキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
12mlのアセトニトリル中の溶液として(3S*,3aR*,8bR*)−3a−(4−ブロモフェニル)−6,8−ジエトキシ−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オン105mg(0.21mmol)を滴下する。この混合物を室温で一晩撹拌する。0℃で、飽和重炭酸ナトリウム溶液をこの反応混合物に加え、水相をジクロロメタンで2回抽出し、集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル60を用いるグラジエントクロマトグラフィー(移動相:トルエン/酢酸エチル)によって、ラセミ混合物として目的物77mg(理論量の71%)が得られる。
LC-MS (方法 1): Rt = 4.20 分
MS (ESIpos): m/z = 512 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27-7.18 (m, 2 H), 7.15-6.96 (m, 7 H), 6.24 (d, 1 H), 6.10 (d, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 4.54-4.46 (m, 1 H), 4.42 (d, 1 H), 4.13-3.89 (m, 5 H), 2.70 (dt, 1 H), 2.01 (dd, 1 H), 1.33 (t, 3 H), 1.31 (t, 3 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法22Aによるキラル相のHPLCによって行われる。
分析データ(方法22B):
エナンチオマーA:Rt=3.66分、エナンチオマーB:Rt=4.30分
(2R*,3S*,3aR*,8bR*)−3a−(4−ブロモフェニル)−6,8−ジエトキシ−8b−ヒドロキシ−1−オキソ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸
(4−メチルクロロフェニル)−(3,5−ジエトキシフェノキシ)アセタート
収率:理論量の96%
LC-MS (方法 2): Rt = 3.33 分
MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.58-7.47 (m, 4 H), 6.12-6.08 (m, 4 H), 3.95 (q, 4 H), 3.66 (s, 3 H), 1.28 (t, 3 H).
(4−クロロフェニル)−(3,5−ジエトキシフェノキシ)酢酸
収率:理論量の91%
LC-MS (方法 1): Rt = 3.80 分
MS (ESIpos): m/z = 351 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.26 (br. s, 1 H), 7.57 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 6.11-6.09 (m, 3 H), 5.85 (s, 1 H), 3.95 (q, 2 H), 1.28 (t, 3 H).
2−(4−クロロフェニル)−4,6−ジエトキシベンゾフラン−3(2H
)−オン
収率:理論量の85%
LC-MS (方法 1): Rt = 4.00 分
MS (ESIpos): m/z = 333 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.48 (d, 2 H), 7.31 (d, 2 H), 6.47 (d, 1 H), 6.20 (d, 1 H), 5.75 (s, 1 H), 4.22-4.04 (m, 4 H), 1.39-1.37 (m, 6 H).
(S*,R*)−3−[2−(4−クロロフェニル)−4,6−ジエトキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル]−3−フェニルプロパナール
収率:理論量の35%(純粋なジアステレオマー)
LC-MS (方法 4): Rt = 4.09 分
MS (ESIpos): m/z = 465 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.32 (d, 1 H), 7.64 (d, 2 H), 7.51 (d, 2 H), 7.28-7.25 (m, 2 H), 7.19-7.08 (m, 3 H), 6.46 (d, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 4.23 (dd, 1 H), 4.12 (q, 2 H), 3.98-3.85 (m, 2 H), 3.01 (ddd, 1 H), 2.54-2.47 (m, 1 H), 1.33 (t, 3 H), 1.17 (t, 3 H).
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−6,8−ジエトキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の55%
LC-MS (方法 3): Rt = 3.79 分
MS (ESIpos): m/z = 467 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.26-7.05 (m, 7 H), 6.89-6.85 (m, 2 H), 6.28 (d, 1 H), 6.14 (d, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 4.76-4.67 (m, 1 H), 4.12-3.99 (m, 4 H), 3.31-3.19 (m, 1 H), 2.47-2.42 (m, 1 H), 2.23-2.04 (m, 1 H), 1.39-1.30 (m, 6 H).
(3S*,3aR*,8bR*)−3a−(4−クロロフェニル)−6,8−ジエトキシ−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オン
収率:理論量の93%
LC-MS (方法 5): Rt = 1.27 分
MS (ESIpos): m/z = 465 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.19-6.97 (m, 9 H), 6.43 (d, 1 H), 6.16 (d, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 4.12-3.95 (m, 4 H), 3.71 (dd, 1 H), 3.15-2.89 (m, 2 H), 1.34 (t, 3 H), 1.30 (t, 3 H).
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−6,8−ジエトキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の83%
LC-MS (方法 2): Rt = 4.59 分
MS (ESIneg): m/z = 465 (M-H)−
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.20-6.96 (m, 9 H), 6.24 (d, 1 H), 6.10 (d, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 4.54-4.47 (m, 1 H), 4.42 (d, 1 H), 4.13-3.89 (m, 5 H), 2.70 (dt, 1 H), 2.01 (dd, 1 H), 1.33 (t, 3 H), 1.31 (t, 3 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法21Aによるキラル相のHPLCによって行われる。
分析データ(方法21B):
エナンチオマーA:Rt=4.52分、エナンチオマーB:Rt=7.56分
(2R*,3S*,3aR*,8bR*)−3a−(4−クロロフェニル)−6,8−ジエトキシ−8−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸
3,5−ビス−(2−メトキシエトキシ)−フェノール
LC-MS (方法 9): Rt = 1.60 分
MS (ESIpos): m/z = 243 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.35 (s, 1 H), 5.97-5.91 (m, 3 H), 4.01-3.96 (m, 4 H), 3.63-3.58 (m, 4 H), 3.29 (s, 6 H).
メチル [3,5−ビス−(2−メトキシエトキシ)−フェノキシ]−(4−ブロモフェニル)アセタート
収率:理論量の73%
LC-MS (方法 3): Rt = 4.17 分
MS (ESIpos): m/z = 470 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.66-7.60 (m, 2 H), 7.52-7.46 (m, 2 H), 6.17-6.13 (m, 3 H), 6.07 (s, 1 H), 4.05-4.00 (m, 4 H), 3.66 (s, 3 H), 3.63-3.59 (m, 4 H), 3.29 (s, 6 H).
[3,5−ビス−(2−メトキシエトキシ)−フェノキシ]−(4−ブロモフェニル)酢酸
収率:理論量の86%
LC-MS (方法 3): Rt = 3.68 分
MS (ESIpos): m/z = 456 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.3 (s, 1 H), 7.65-7.59 (m, 2 H), 7.53-7.47 (m, 2 H), 6.14 (s, 3 H), 5.86 (s, 1 H), 4.05-4.00 (m, 4 H), 3.64-3.59 (m, 4 H), 3.29 (s, 6 H).
4,6−ビス−(2−メトキシエトキシ)−2−(4−ブロモフェニル)−ベンゾフラン−3(2H)−オン
収率:理論量の19%
LC-MS (方法 2): Rt = 4.29 分
MS (ESIpos): m/z = 438 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.64-7.58 (m, 2 H), 7.29-7.23 (m, 2 H), 6.50 (d, 1 H), 6.26 (d, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 4.27-4.15 (m, 4 H), 3.71-3.62 (m, 4 H), 3.32 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H).
(S*,R*)−3−[4,6−ビス−(2−メトキシエトキシ)−2−(4−ブロモフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル]−3−フェニルプロパナール
収率:理論量の30%
LC-MS (方法 2): Rt = 4.48 分
MS (ESIpos): m/z = 570 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.32 (d, 1 H), 7.67-7.62 (m, 2 H), 7.61-7.55 (m, 2 H), 7.29-7.23 (m, 2 H), 7.20-7.09 (m, 3 H), 6.51 (d, 1 H), 6.04 (d, 1 H), 4.24 (dd, 1 H), 4.22-4.17 (m, 2 H), 4.08-3.93 (m, 2 H), 3.68-3.63 (m, 2 H), 3.54-3.49 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 3.01 (ddd, 1 H), 2.56-2.46 (m, 1 H).
3,5−ビス−(2−クロロエトキシ)フェノール
LC-MS (方法 4): Rt = 3.27 分
MS (ESIpos): m/z = 252 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.51 (s, 1 H), 6.03-5.96 (m, 3 H), 4.20-4.13 (m, 4 H), 3.94-3.86 (m, 4 H).
メチル [3,5−ビス−(2−クロロエトキシ)フェノキシ]−(4−クロロフェニル)アセタート
収率:理論量の76%
LC-MS (方法 4): Rt = 4.05 分
MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.59-7.54 (m, 2 H), 7.52-7.46 (m, 2 H), 6.23-6.18 (m, 3 H), 6.13 (s, 1 H), 4.24-4.19 (m, 4 H), 3.93-3.88 (m, 4 H), 3.67 (s, 3 H).
[3,5−ビス−(2−クロロエトキシ)フェノキシ]−(4−クロロフェニル)酢酸
収率:理論量の92%
LC-MS (方法 4): Rt = 3.91 分
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 13.4 (s, 1 H), 7.61-7.53 (m, 2 H), 7.52-7.45 (m, 2 H), 6.19 (s, 3 H), 5.92 (s, 1 H), 4.25-4.16 (m, 4 H), 3.96-3.88 (m, 4 H).
4,6−ビス−(2−クロロエトキシ)−2−(4−クロロフェニル)−ベンゾフラン−3(2H)−オン
収率:理論量の55%
LC-MS (方法 3): Rt = 3.82 分
MS (ESIpos): m/z = 401 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.51-7.45 (m, 2 H), 7.36-7.30 (m, 2 H), 6.57 (d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 5.79 (s, 1 H), 4.45-4.35 (m, 4 H), 4.02-3.89 (m, 4 H).
(S*,R*)−3−[4,6−ビス−(2−クロロエトキシ)−2−(4−クロロフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル]−3−フェニルプロパナール
収率:理論量の48%
LC-MS (方法 4): Rt = 3.72 分
MS (ESIpos): m/z = 533 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.33 (d, 1 H), 7.68-7.62 (m, 2 H), 7.54-7.48 (m, 2 H), 7.29-7.24 (m, 2 H), 7.19-7.09 (m, 3 H), 6.57 (d, 1 H), 6.09 (d, 1 H), 4.40-4.35 (m, 2 H), 4.30-4.09 (m, 3 H), 3.99-3.94 (m, 2 H), 3.81-3.76 (m, 2 H), 3.02 (ddd, 1 H), 2.56-2.46 (m, 1 H).
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−6,8−ビス−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の31%
LC-MS (方法 5): Rt = 4.01 分
MS (ESIpos): m/z = 535 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.26-7.15 (m, 4 H), 7.10-7.03 (m, 3 H), 6.92-6.86 (m, 2 H), 6.38 (d, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 5.68 (d, 1 H), 4.83 (s, 1 H), 4.82-4.73 (m, 1 H), 4.36-4.28 (m, 4 H), 4.02-3.93 (m, 4 H), 3.29-3.23 (m, 1 H), 2.51-2.43 (m, 1 H), 2.17 (ddd, 1 H).
(3S*,3aR*,8bR*)−6,8−ビス−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オン
収率:理論量の71%
LC-MS (方法 2): Rt = 3.40 分
MS (ESIpos): m/z = 533 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.21-7.15 (m, 2 H), 7.12-7.05 (m, 3 H), 7.02-6.96 (m, 4 H), 6.54 (d, 1 H), 6.30 (d, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.36-4.26 (m, 4 H), 3.99-3.94 (m, 2 H), 3.90-3.85 (m, 2 H), 3.73 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 2.93 (dd, 1 H).
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)−6,8−ビス−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の85%
LC-MS (方法 1): Rt = 4.09 分
MS (ESIpos): m/z = 535 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.11-6.98 (m, 9 H), 6.33 (d, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 4.55-4.50 (m, 1 H), 4.36 (d, 1 H), 4.32-4.26 (m, 4 H), 4.02-3.90 (m, 5 H), 2.72 (ddd, 1 H), 2.03 (ddd, 1 H).
メチル [3,5−ビス−(2−クロロエトキシ)フェノキシ]−(4−ブロモフェニル)アセタート
収率:理論量の48%
LC-MS (方法 4): Rt = 4.11 分
MS (ESIpos): m/z = 477 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.68-7.60 (m, 2 H), 7.54-7.45 (m, 2 H), 6.23-6.18 (m, 3 H), 6.13 (s, 1 H), 4.25-4.17 (m, 4 H), 3.95-3.87 (m, 4 H), 3.66 (s, 3 H).
[3,5−ビス−(2−クロロエトキシ)フェノキシ]−(4−ブロモフェニル)酢酸
収率:理論量の99%
LC-MS (方法 2): Rt = 4.33 分
MS (ESIpos): m/z = 463 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.4 (s, 1 H), 7.64-7.58 (m, 2 H), 7.52-7.46 (m, 2 H), 6.21-6.16 (m, 3 H), 5.85 (s, 1 H), 4.24-4.18 (m, 4 H), 3.93-3.88 (m, 4 H).
4,6−ビス−(2−クロロエトキシ)−2−(4−ブロモフェニル)ベンゾフラン−3(2H)−オン
収率:理論量の16%
LC-MS (方法 4): Rt = 3.96 分
MS (ESIpos): m/z = 446 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.66-7.57 (m, 2 H), 7.30-7.22 (m, 2 H), 6.58 (d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 5.79 (s, 1 H), 4.46-4.34 (m, 4 H), 4.04-3.88 (m, 4 H).
(S*,R*)−3−[4,6−ビス−(2−クロロエトキシ)−2−(4−ブロモフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル]−3−フェニルプロパナール
収率:理論量の35%
LC-MS (方法 4): Rt = 4.05 分
MS (ESIpos): m/z = 578 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.33 (d, 1 H), 7.70-7.63 (m, 2 H), 7.62-7.54 (m, 2 H), 7.31-7.09 (m, 5 H), 6.58 (d, 1 H), 6.10 (d, 1 H), 4.42-4.33 (m, 2 H), 4.31-4.07 (m, 3 H), 4.02-3.93 (m, 2 H), 3.83-3.76 (m, 2 H), 3.03 (ddd, 1 H), 2.58-2.44 (m, 1 H).
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−6,8−ビス−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−ブロモフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の30%
LC-MS (方法 2): Rt = 4.60 分
MS (ESIpos): m/z = 579 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.34-7.28 (m, 2 H), 7.18-7.12 (m, 2 H), 7.09-7.03 (m, 3 H), 6.92-6.87 (m, 2 H), 6.37 (d, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 5.68 (d, 1 H), 4.83 (s, 1 H), 4.81-4.73 (m, 1 H), 4.35-4.27 (m, 4 H), 4.01-3.93 (m, 4 H), 3.28-3.23 (m, 1 H), 2.54-2.42 (m, 1 H), 2.17 (ddd, 1 H).
メチル (4−クロロフェニル)−(3−エトキシフェノキシ)アセタート
収率:理論量の97%
LC-MS (方法 5): Rt = 3.86 分
MS (ESIpos): m/z = 321 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.57 (d, 2 H), 7.49 (d, 2 H), 7.19-7.13 (m, 1 H), 6.54-6.52 (m, 3 H), 6.07 (s, 1 H), 3.98 (q, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 1.29 (t, 3 H).
(4−クロロフェニル)(3−エトキシフェノキシ)酢酸
収率:理論量の96%
LC-MS (方法 4): Rt = 3.18 分
MS (ESIpos): m/z = 307 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.58 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.20-7.12 (m, 1 H), 6.55-6.50 (m, 3 H), 5.88 (s, 1 H), 3.98 (q, 2 H), 1.30 (t, 3 H).
2−(4−クロロフェニル)−6−エトキシベンゾフラン−3(2H)−オン
収率:理論量の26%
LC-MS (方法 2): Rt = 3.37 分
MS (ESIpos): m/z = 289 (M+H)+
(S*,R*)−3−[2−(4−クロロフェニル)−6−エトキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル]−3−フェニルプロパナール
収率:理論量の19%(純粋なジアステレオマー)
LC-MS (方法 12): Rt = 4.53 分
MS (ESIpos): m/z = 421 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.34 (s, 1 H), 7.69 (d, 2 H), 7.52 (d, 2 H), 7.24 (d, 2 H), 7.18-7.06 (m, 4 H), 6.90 (s, 1 H), 6.50 (dd, 1 H), 4.28 (dd, 1 H), 4.14 (q, 2 H), 3.12-3.04 (m, 1 H), 2.57-2.52 (m, 1 H), 1.34 (t, 3 H).
(2R*,3S*,3aR*,8bR*)−3a−(4−クロロフェニル)−6−エトキシ−8b−ヒドロキシ−1−オキソ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸
4−(2−クロロエトキシ)−2−ヒドロキシアセトフェノン
LC-MS (方法 13): Rt = 2.41 分
MS (ESIpos): m/z = 215 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 12.6 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 4.38-4.30 (m, 2 H), 4.00-3.92 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H).
6−(2−クロロエトキシ)−ベンゾフラン−3−オン
LC-MS (方法 6): Rt = 1.80 分
MS (ESIpos): m/z = 213 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.54 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 4.41-4.36 (m, 2 H), 4.00-3.95 (m, 2 H).
2−ブロモ−6−(2−クロロエトキシ)ベンゾフラン−3−オン
6−(2−クロロエトキシ)ベンゾフラン−3−オン127g(597mmol)を1850mlのジオキサンおよび1850mlのジエチルエーテルにアルゴン下、室温で溶解し、次に−5℃に冷却する。激しく撹拌しながら、臭素95.6g(597mmol)をゆっくり滴下し、次にこの混合物を0℃で1時間撹拌する。次いでそれを氷水に加え、相分離させ、水相を2回ジクロロメタンで抽出し、次に集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル60を用いるカラムクロマトグラフィー(移動相:トルエン)によって、目的物150g(理論上の86%)を水和物として得る。
30mlのクロロホルム中の6−(2−クロロエトキシ)ベンゾフラン−3−オン5.00g(23.5mmol)を60mlの酢酸エチル中の臭化銅(II)10.5g(47.0mmol)(沸騰中の懸濁液)に加える。この混合物を還流下で一晩加熱する。冷却後、固形物をろ別し、酢酸エチルで洗浄する。ろ液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル60を用いるグラジエントクロマトグラフィー(移動相:トルエン/シクロヘキサン)によって、目的物1.50g(理論量の20%)が水和物として得られる。
LC-MS (方法 2): Rt = 4.13 分
MS (ESIpos): m/z = 291 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.52 (d, 1 H), 7.30 (s, 2 H), 6.75 (d, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 5.57 (s, 1 H), 4.42-4.37 (m, 2 H), 4.00-3.95 (m, 2 H).
2−ブロモ−3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−6−(2−クロロエトキシ)ベンゾフラン
LC-MS (方法 2): Rt = 4.92 分
MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.36 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 4.32-4.27 (m, 2 H), 3.98-3.93 (m, 2 H), 1.03 (s, 9 H), 0.23 (s, 6 H).
3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−6−(2−クロロエトキシ)−2−(4−クロロフェニル)−ベンゾフラン
2−ブロモ−3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−6−(2−クロロエトキシ)ベンゾフラン2.00g(4.93mmol)をアルゴン下で41mlのトルエンに溶解し、4−クロロフェニルボロン酸0.92g(5.91mmol)および水5.4ml中の炭酸ナトリウム1.15g(10.8mmol)の溶液を加える。この混合物を脱ガスし、アルゴンで2回通気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.28g(0.25mmol)を加え、次にこの混合物を95℃で2時間加熱する。冷却後、この反応混合物を氷冷した飽和塩化アンモニウム溶液およびジエチルエーテルの混合物に注ぎ、相分離させ、水相をジエチルエーテルで2回抽出し、次に集められた有機相を水および飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル60を用いるカラムクロマトグラフィー(移動相:トルエン/シクロヘキサン1:1)によって、目的物1.69g(理論量の78%)が得られる。
2−ブロモ−6−(2−クロロエトキシ)ベンゾフラン−3−オン(実施例43A)の水和物39.4g(135mmol)をアルゴン下でトルエンで3回濃縮し、水を共沸的に除去する。次いで残渣をアルゴン下で1200mlのトルエン中に溶解し、−10℃に冷却する。22.7ml(162mmol)のTEAおよび34.2ml(149mmol)のtert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネートを連続的にゆっくり滴下し、次にこの混合物を0℃で0.5時間、室温で0.5時間撹拌する。次いでより低いトリエチルアミントリフルオロメタンスルホン酸塩相を分離し、そして上澄み溶液を更に精製することなくアルゴン下で4−クロロフェニルボロン酸25.4g(162mmol)に加える。炭酸ナトリウム31.6g(298mmol)を148mlの水溶液として添加することに続いて、真空下、アルゴンでの通気による脱ガスを行う。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)7.82g(6.76mmol)を加え、次にこの混合物を脱ガスし、アルゴンで通気する。激しく2時間撹拌しながら95℃で加熱する。冷却後、相分離させ、次に有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で3回、水で1回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル60を用いるカラムクロマトグラフィー(移動相:トルエン/シクロヘキサン1:1)によって、目的物53.1g(理論量の90%)が得られるが、これは、9%4,4'−ジクロロビフェニルが依然として混入している。
MS (DCI): m/z = 437 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.83-7.77 (m, 2 H), 7.56-7.51 (m, 2 H), 7.43 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 4.35-4.30 (m, 2 H), 3.99-3.94 (m, 2 H), 1.02 (s, 9 H), 0.12 (s, 6 H).
6−(2−クロロエトキシ)−2−(4−クロロフェニル)ベンゾフラン−3(2H)−オン
LC-MS (方法 5): Rt = 3.77 分
MS (ESIpos): m/z = 323 (M+H)+.
(S*,R*)−3−[6−(2−クロロエトキシ)−2−(4−クロロフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル]−3−フェニルプロパナール
収率:理論量の31%
LC-MS (方法 4): Rt = 3.73 分
MS (ESIpos): m/z = 455 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.34 (d, 1 H), 7.75-7.66 (m, 2 H), 7.58-7.49 (m, 2 H), 7.30-7.05 (m, 6 H), 6.98 (d, 1 H), 6.56 (dd, 1 H), 4.43-4.34 (m, 2 H), 4.30 (dd, 1 H), 4.02-3.94 (m, 2 H), 3.09 (ddd, 1 H), 2.55 (dd, 1 H).
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−6−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の94%
LC-MS (方法 6): Rt = 2.73 分
MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.32-7.02 (m, 8 H), 6.96-6.88 (m, 2 H), 6.72 (d, 1 H), 6.62 (dd, 1 H), 5.86 (d, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 4.45 (q, 1 H), 4.34-4.25 (m, 2 H), 4.00-3.93 (m, 2 H), 3.40-3.25 (m, 1 H), 2.49-2.36 (m, 1 H), 2.20 (ddd, 1 H).
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−6−(2−アジドエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
LC-MS (方法 9): Rt = 2.66 分
MS (ESIpos): m/z = 464 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.29 (d, 1 H), 7.26-7.02 (m, 7 H), 6.96-6.90 (m, 2 H), 6.71 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.49-4.41 (m, 1 H), 4.24-4.19 (m, 2 H), 3.69-3.63 (m, 2 H), 3.34-3.25 (m, 1 H), 2.50-2.40 (m, 1 H), 2.21 (ddd, 1 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法25Aによるキラル相に関するHPLCによって行われる。
分析データ(方法25B):
エナンチオマーA:Rt=5.52分、エナンチオマーB:Rt=8.56分
(3S*,3aR*,8bR*)−6−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オン
収率:理論量の92%
LC-MS (方法 4): Rt = 3.54 分
MS (ESIpos): m/z = 455 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.29-7.00 (m, 10 H), 6.89 (d, 1 H), 6.66 (dd, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.36-4.28 (m, 2 H), 4.02-3.94 (m, 2 H), 3.65 (dd, 1 H), 3.42-3.20 (m, 1 H), 2.84 (dd, 1 H).
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)−6−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の99%
LC-MS (方法 2): Rt = 4.24 分
MS (ESIneg): m/z = 501 (M-H)−
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.32 (d, 1 H), 7.14-6.91 (m, 9 H), 6.66 (d, 1 H), 6.55 (dd, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.17 (d, 1 H), 4.62-4.51 (m, 1 H), 4.32-4.24 (m, 2 H), 4.00-3.92 (m, 2 H), 3.90-3.77 (m, 1 H), 2.66 (dt, 1 H), 1.98-1.83 (m, 1 H).
(2R*,3S*,3aR*,8bR*)−6−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−8b−ヒドロキシ−1−オキソ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸
(2R*,3S*,3aR*,8bR*)−6−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−2−ジメチルカルバミド−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オン
収率:理論量の14%(実施例50Aから出発して)
LC-MS (方法 13): Rt = 2.71 分
MS (ESIpos): m/z = 526 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.23-7.16 (m, 5 H), 7.14-7.05 (m, 3 H), 7.02-6.94 (m, 2 H), 6.89 (d, 1 H), 6.64 (dd, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 4.79 (d, 1 H), 4.38-4.29 (m, 2 H), 4.19 (d, 1 H), 4.02-3.94 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H).
(1R*,2R*,3S*,3aR*,8bS*)−6−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−2−ジメチルカルバミド−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の81%
LC-MS (方法 6): Rt = 2.31 分
MS (ESIpos): m/z = 528 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.36 (d, 1 H), 7.23-7.10 (m, 4 H), 7.06-6.96 (m, 3 H), 6.86-6.79 (m, 2 H), 6.70 (d, 1 H), 6.55 (dd, 1 H), 5.50 (d, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 4.92-4.82 (m, 1 H), 4.34-4.23 (m, 2 H), 4.20-3.93 (m, 4 H), 3.20 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H).
(3S*,3aR*,8bR*)−6−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オキシム
収率:理論量の82%
LC-MS (方法 6): Rt = 2.55 分
MS (ESIneg): m/z = 468 (M-H)−
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.23-7.06 (m, 7 H), 7.02-6.97 (m, 2 H), 6.79 (d, 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 4.34-4.28 (m, 2 H), 3.99-3.93 (m, 2 H), 3.45 (t, 1 H), 3.03 (d, 2 H).
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)−6−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−アミン
収率:理論量の89%
LC-MS (方法 6): Rt = 1.89 分
MS (ESIpos): m/z = 456 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27-6.90 (m, 10 H), 6.69 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 4.32-4.24 (m, 2 H), 3.99-3.92 (m, 2 H), 3.62 (dd, 1 H), 3.43 (dd, 1 H), 2.44-2.31 (m, 1 H), 2.25-2.02 (m, 1 H).
4−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシアセトフェノン
LC-MS (方法 1): Rt = 3.70 分
MS (ESIpos): m/z = 243 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12.60 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.48-7.31 (m, 5 H), 6.60 (dd, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 2.56 (s, 3 H).
6−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−3−オン
LC-MS (方法 4): Rt = 3.53 分
MS (ESIpos): m/z = 241 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.56-7.35 (m, 6 H), 6.91 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 4.77 (s, 2 H).
2−ブロモ−6−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−3(2H)−オン
収率:理論量の40%
LC-MS (方法 12): Rt = 4.12 分
MS (ESIpos): m/z = 319 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.54-7.37 (m, 5 H), 6.81-6.71 (m, 2 H), 5.56 (s, 1 H), 5.24 (s, 2 H).
2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−6−ベンジルオキシ−2−(4−クロロフェニル)ベンゾフラン
収率:理論量の77%
LC-MS (方法 4): Rt = 5.20 分
MS (ESIpos): m/z = 465 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.85 (d, 2 H), 7.59-7.20 (m, 9 H), 7.04 (dd, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 1.07 (s, 9 H), 0.17 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H).
(S*,R*)−3−[6−ベンジルオキシ−2−(4−クロロフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル]−3−フェニルプロパナール
2−(2−クロロエトキシ)−6−ヒドロキシアセトフェノン
収率:理論量の90%
LC-MS (方法 2): Rt = 2.86 分
MS (ESIpos): m/z = 215 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 12.1 (s, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 6.56 (dd, 1 H), 6.52 (dd, 1 H), 4.36-4.29 (m, 2 H), 4.05-3.97 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H).
4−(2−クロロエトキシ)−ベンゾフラン−3−オン
収率:理論量の69%
LC-MS (方法 2): Rt = 2.42 分
MS (ESIpos): m/z = 213 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.61 (t, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 4.43-4.35 (m, 2 H), 4.00-3.93 (m, 2 H).
2−ブロモ−4−(2−クロロエトキシ)−ベンゾフラン−3(2H)−オン
収率:理論量の86%
LC-MS (方法 4): Rt = 2.90 分
MS (ESIpos): m/z = 291 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.62 (t, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 4.42-4.37 (m, 2 H), 3.98-3.93 (m, 2 H).
2−ブロモ−3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−4−(2−クロロエトキシ)ベンゾフラン
収率:理論量の46%
LC-MS (方法 9): Rt = 2.14 分
MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H-Si(CH3)2C(CH3)3]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.22 (t, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 4.43-4.38 (m, 2 H), 3.99-3.94 (m, 2 H), 1.03 (s, 9 H), 0.26 (s, 6 H).
3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−4−(2−クロロエトキシ)−2−(4−クロロフェニル)ベンゾフラン
収率:理論量の75%
LC-MS (方法 4): Rt = 3.29 分
MS (ESIpos): m/z = 437 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.82-7.77 (m, 2 H), 7.57-7.52 (m, 2 H), 7.26 (t, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 4.45-4.41 (m, 2 H), 4.02-3.98 (m, 2 H), 1.03 (s, 9 H), -0.02 (s, 6 H).
4−(2−クロロエトキシ)−2−(4−クロロフェニル)ベンゾフラン−3−オン
(S*,R*)−3−[4−(2−クロロエトキシ)−2−(4−クロロフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル]−3−フェニルプロパナール
収率:理論量の28%
LC-MS (方法 9): Rt = 2.68 分
MS (ESIpos): m/z = 455 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.33 (dd, 1 H), 7.70-7.65 (m, 2 H), 7.57 (t, 1 H), 7.55-7.49 (m, 2 H), 7.30-7.25 (m, 2 H), 7.17-7.06 (m, 3 H), 6.93 (d, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 4.29 (dd, 1 H), 4.28-4.10 (m, 2 H), 3.83-3.77 (m, 2 H), 3.07 (ddd, 1 H), 2.53 (ddd, 1 H).
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−8−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の55%
LC-MS (方法 2): Rt = 3.47 分
MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.28 (t, 1 H), 7.25-7.20 (m, 2 H), 7.20-7.15 (m, 2 H), 7.12-7.03 (m, 3 H), 6.91-6.86 (m, 2 H), 6.72 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 5.72 (d, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 4.80 (ddd, 1 H), 4.36-4.31 (m, 2 H), 4.03-3.97 (m, 2 H), 3.30-3.24 (m, 1 H), 2.54-2.42 (m, 1 H), 2.19 (ddd, 1 H).
(3S*,3aR*,8bR*)−8−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オン
収率:理論量の63%
LC-MS (方法 9): Rt = 2.70 分
MS (ESIpos): m/z = 455 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.40 (t, 1 H), 7.22-7.17 (m, 2 H), 7.14-7.05 (m, 3 H), 7.04-6.96 (m, 4 H), 6.87 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 4.40-4.24 (m, 2 H), 3.93-3.86 (m, 2 H), 3.70 (dd, 1 H), 3.14 (dd, 1 H), 2.95 (dd, 1 H).
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)−8−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の70%
LC-MS (方法 8): Rt = 3.67 分
MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.24 (t, 1 H), 7.16-6.98 (m, 9 H), 6.68 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 5.11 (s, 1 H), 4.60-4.53 (m, 1 H), 4.50 (d, 1 H), 4.33-4.25 (m, 2 H), 4.03-3.90 (m, 3 H), 2.75 (dt, 1 H), 2.05 (dd, 1 H).
4−ヒドロキシベンゾフラン−3−オン
収率:理論量の54%
LC-MS (方法 4): Rt = 2.04 分
MS (ESIpos): m/z = 151 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.8 (s, 1 H), 7.43 (t, 1 H), 6.56 (dd, 1 H), 6.44 (dd, 1 H), 4.64 (s, 2 H).
4−(2−メトキシエトキシ)ベンゾフラン−3−オン
収率:理論量の68%
LC-MS (方法 4): Rt = 2.23 分
MS (ESIpos): m/z = 209 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.59 (t, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 4.25-4.20 (m, 2 H), 3.71-3.66 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H).
2−ブロモ−4−(2−メトキシエトキシ)ベンゾフラン−3−オン
収率:理論量の84%
LC-MS (方法 4): Rt = 2.63 分
MS (ESIpos): m/z = 287 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.24 (s, 2 H), 7.61 (t, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 4.25-4.20 (m, 2 H), 3.71-3.65 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H).
2−ブロモ−3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−4−(2−メトキシエトキシ)ベンゾフラン
収率:理論量の99%
LC-MS (方法 14): Rt = 2.43 分
MS (ESIpos): m/z = 401 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.21 (t, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 4.25-4.20 (m, 2 H), 3.72-3.66 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 1.02 (s, 9 H), 0.24 (s, 6 H).
3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシエトキシ)ベンゾフラン
収率:理論量の68%
LC-MS (方法 9): Rt = 3.58 分
MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.85-7.79 (m, 2 H), 7.58-7.53 (m, 2 H), 7.26 (t, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 4.27-4.22 (m, 2 H), 3.75-3.70 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 1.02 (s, 9 H), -0.02 (s, 6 H).
2−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシエトキシ)ベンゾフラン−3−オン
(S*,R*)−3−[2−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシエトキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル]−3−フェニルプロパナール
収率:理論量の8%
LC-MS (方法 9): Rt = 2.58 分
MS (ESIpos): m/z = 451 (M+H)+.
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−6−(3−クロロプロポキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
LC-MS (方法 13): Rt = 3.02 分
MS (ESIneg): m/z = 469 (M-H)−
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.32-7.01 (m, 8 H), 6.94-6.92 (m, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 6.60 (dd, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 4.48-4.42 (m, 1 H), 4.13 (t, 2 H), 3.80 (t, 2 H), 3.35-3.27 (m, 1 H), 2.47-2.41 (m, 1 H), 2.30-2.14 (m, 3 H).
N−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)−アセトアミド
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.5 (s, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 4.8 (s, 2 H), 3.3 (s, 3 H).
6−アミノ−1−ベンゾフラン−3(2H)−オン
LC-MS (方法 4): Rt = 1.71 分
MS (ESIpos): m/z = 150 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.24 (s, 1 H), 6.51 (br. s, 2 H), 6.32 (dd, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 4.75 (s, 2 H).
ベンジル(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)カルバマート
LC-MS (方法 4): Rt = 3.43 分
MS (ESIpos): m/z = 284 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.38 (s, 1 H), 7.56-7.31 (m, 7 H), 7.12 (dd, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 4.74 (s, 1 H).
ベンジル [(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−1,8b−ジヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]シクロペンタ[d]フラン−6−イル]カルバマート
LC-MS (方法 7): Rt = 2.90 分
MS (ESIneg): m/z = 526 (M-H)−
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.88 (s, 1 H), 7.46-6.91 (m, 17 H), 5.87 (d, 1 H), 5.18 (m, 2 H), 5.07 (s, 1 H), 4.45-4.44 (m, 1 H), 3.35-3.28 (m, 1 H), 2.48-2.43 (m, 1 H), 2.25-2.20 (m, 1 H).
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−6−アミノ−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−1,2,3,3a−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
LC-MS (方法 13): Rt = 2.34 分
MS (ESIpos): m/z = 394 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.22-6.87 (m, 10 H), 6.24-6.21 (m, 2 H), 5.73 (d, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 4.78 (s, 1 H), 4.44-4.37 (m, 1 H), 3.35-3.24 (m, 1 H), 2.48-2.40 (m, 1 H), 2.27-2.11 (m, 1 H).
ブロモ−(4−クロロフェニル)酢酸
LC-MS (方法 11): Rt = 3.42 分
MS (ESIneg): m/z = 249 (M-H)−
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.5 (s, 1 H), 7.61-7.55 (m, 2 H), 7.49-7.43 (m, 2 H), 5.80 (s, 1 H).
(4−クロロフェニル)−(3,5−ジプロポキシフェノキシ)酢酸
LC-MS (方法 1): Rt = 4.21 分
MS (ESIpos): m/z = 379 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.54 (d, 2 H), 7.38 (d, 2 H), 6.09-6.01 (m, 3 H), 5.41 (s, 1 H), 3.84 (t, 4 H), 1.67 (sext, 4 H), 0.94 (t, 6 H).
2−(4−クロロフェニル)−4,6−ジプロポキシベンゾフラン−3(2H)−オン
収率:理論量の44%
LC-MS (方法 12): Rt = 4.75 分
MS (ESIpos): m/z = 361 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.50-7.44 (m, 2 H), 7.35-7.30 (m, 2 H), 6.46 (d, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 4.11-3.98 (m, 4 H), 1.82-1.64 (m, 4 H), 0.99 (t, 3 H), 0.96 (t, 3 H).
(S*,R*)−3−[2−(4−クロロフェニル)−4,6−ジプロポキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル]−3−フェニルプロパナール
収率:理論量の49%
LC-MS (方法 12): Rt = 4.93 分
MS (ESIpos): m/z = 493 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.32 (d, 1 H), 7.69-7.61 (m, 2 H), 7.55-7.47 (m, 2 H), 7.31-7.09 (m, 5 H), 6.47 (d, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 4.24 (dd, 1 H), 4.02 (t, 2 H), 3.90-3.74 (m, 2 H), 3.02 (ddd, 1 H), 2.57-2.43 (m, 1 H), 1.73 (sext, 2 H), 1.57 (sext, 2 H), 0.97 (t, 3 H), 0.84 (t, 3 H).
実施例1
(3S*,3aR*,8bR*)−3a−(4−ブロモフェニル)−6,8−ジエトキシ−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オキシム
収率:理論量の51%
LC-MS (方法 4): Rt = 3.66 分
MS (ESIneg): m/z = 522 (M-H)−
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.0 (s, 1 H), 7.36-7.30 (m, 2 H), 7.14-7.05 (m, 3 H), 7.00-6.94 (m, 4 H), 6.35 (d, 1 H), 6.14 (d, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 4.11-3.95 (m, 4 H), 3.52 (t, 1 H), 3.02-2.93 (m, 2 H).
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(3'−アミノビフェニル−4−イル)−6,8−ジエトキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
LC-MS (方法 10): Rt = 2.07 分
MS (ESIpos): m/z = 524 (M+H)+.
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)−6,8−ジエトキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−3a−(4−チオフェン−3−イルフェニル)−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
LC-MS (方法 10): Rt = 2.41 分
MS (ESIpos): m/z = 515 (M+H)+
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(3'−シアノビフェニル−4−イル)−6,8−ジエトキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
LC-MS (方法 10): Rt = 2.38 分
MS (ESIpos): m/z = 534 (M+H)+
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)−6,8−ジエトキシ−3a−[4−(1H−インドール−5−イル)−フェニル]−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
LC-MS (方法 10): Rt = 2.31 分
MS (ESIpos): m/z = 548 (M+H)+
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)−6,8−ジエトキシ−3a−(3'−エチルスルホニルビフェニル−4−イル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
LC-MS (方法 10): Rt = 2.26 分
MS (ESIpos): m/z = 601 (M+H)+
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(5'−アミノ−2'−フルオロビフェニル−4−イル)−6,8−ジエトキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
LC-MS (方法 10): Rt = 2.05 分
MS (ESIpos): m/z = 542 (M+H)+
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−キノキサリン−6−イルフェニル)−6,8−ジエトキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
LC-MS (方法 10): Rt = 2.29 分
MS (ESIpos): m/z = 561 (M+H)+
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)−6,8−ジエトキシ−3−フェニル−3a−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
LC-MS (方法 10): Rt = 2.38 分
MS (ESIpos): m/z = 502 (M+H)+
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−[4−(ベンジル−メチルアミノ)フェニル]−6,8−ジエトキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
LC-MS (方法 10): Rt = 2.44 分
MS (ESIpos): m/z = 552 (M+H)+
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)−6,8−ジエトキシ−3a−[4−(メチル−ピリジン−4−イルメチルアミノ)フェニル]−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
LC-MS (方法 10): Rt = 1.73 分
MS (ESIpos): m/z = 553 (M+H)+
(2R*,3S*,3aR*,8bR*)−3a−(4−ブロモフェニル)−6,8−ジエトキシ−2−ジメチルカルバミド−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オン
収率:理論量の29%
LC-MS (方法 4): Rt = 3.53 分
MS (ESIpos): m/z = 581 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.37-7.29 (m, 2 H), 7.15-6.90 (m, 7 H), 6.43 (d, 1 H), 6.16 (d, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.64 (d, 1 H), 4.28 (d, 1 H), 4.15-3.91 (m, 4 H), 3.30 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 1.35 (t, 3 H), 1.22 (t, 3 H).
(1R*,2R*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−ブロモフェニル)−6,8−ジエトキシ−2−ジメチルカルバミド−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の80%
LC-MS (方法 5): Rt = 3.61 分
MS (ESIpos): m/z = 583 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27-7.19 (m, 2 H), 7.12-6.95 (m, 5 H), 6.88-6.80 (m, 2 H), 6.29 (d, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 5.20 (s, 1 H), 4.84-4.76 (m, 1 H), 4.60 (d, 1 H), 4.29 (d, 1 H), 4.13-3.97 (m, 5 H), 3.26 (s, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 1.34 (t, 3 H), 1.31 (t, 3 H).
(3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−6,8−ジエトキシ−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オキシム
LC-MS (方法 9): Rt = 2.66 分
MS (ESIneg): m/z = 478 (M-H)−
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.01 (s, 1 H), 7.21-6.94 (m, 9 H), 6.35 (d, 1 H), 6.14 (d, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 4.10-3.99 (m, 4 H), 3.55-3.49 (m, 1 H), 3.00-2.94 (m, 2 H), 1.36-1.30 (m, 6 H).
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)−1−アミノ−3a−(4−クロロフェニル)−6,8−ジエトキシ−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン
LC-MS (方法 8): Rt = 2.62 分
MS (ESIneg): m/z = 464 (M-H)−
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.13-7.03 (m, 7 H), 6.91 (d, 2 H), 6.24 (d, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 4.06-4.00 (m, 4 H), 3.75 (dd, 1 H), 3.34 (dd, 1 H), 2.41-2.35 (m, 1 H), 2.15-2.05 (m, 1 H), 1.35-1.31 (m, 1 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法29Aによるキラル相に関するHPLCによって行われる。
分析データ(方法29B):
エナンチオマーA:Rt=3.89分、エナンチオマーB:Rt=6.09分
(2R*,3S*,3aR*,8bR*)−3a−(4−クロロフェニル)−6,8−ジエトキシ−2−ジメチルカルバミド−8−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オン
LC-MS (方法 2): Rt = 3.41 分
MS (ESIpos): m/z = 536 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.25-6.94 (m, 9 H), 6.43 (d, 1 H), 6.16 (d, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.63 (d, 1 H), 4.29 (d, 1 H), 4.13-3.94 (m, 4 H), 3.30 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 1.35 (t, 3 H), 1.22 (t, 3 H).
(1R*,2R*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−6,8−ジエトキシ−2−ジメチルカルバミド−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
LC-MS (方法 8): Rt = 3.23 分
MS (ESIpos): m/z = 538 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.15-6.94 (m, 7 H), 6.85-6.82 (m, 2 H), 6.29 (d, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 4.82-4.79 (m, 1 H), 4.56 (d, 1 H), 4.29 (d, 1 H), 4.08-3.99 (m, 4 H), 3.25 (s, 3 H), 2.76 (s, 1 H), 1.36-1.29 (m, 6 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法26Aによるキラル相に関するHPLCによって行われる。
分析データ(方法26B):
エナンチオマーA:Rt=3.96分、エナンチオマーB:Rt=15.29分
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)−6,8−ビス(2−メトキシエトキシ)−3a−(4−ブロモフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の72%
LC-MS (方法 2): Rt = 4.38 分
MS (ESIpos): m/z = 572 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27-7.22 (m, 2 H), 7.13-7.04 (m, 5 H), 7.00-6.95 (m, 2 H), 6.29 (d, 1 H), 6.18 (d, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 4.56-4.51 (m, 1 H), 4.41 (d, 1 H), 4.22-4.09 (m, 4 H), 3.86 (dd, 1 H), 3.70-3.64 (m, 4 H), 3.34 (s, 6 H) 2.70 (ddd, 1 H), 1.96 (dd, 1 H).
(3S*,3aR*,8bR*)−6,8−ビス(2−メトキシエトキシ)−3a−(4−ブロモフェニル)−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オン
収率:理論量の33%
LC-MS (方法 3): Rt = 4.30 分
MS (ESIpos): m/z = 569 (M+H)+
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−6,8−ビス(2−ジメチルアミノエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の87%
LC-MS (方法 5): Rt = 2.12 分
MS (ESIpos): m/z = 553 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.23-7.03 (m, 7 H), 6.93-6.88 (m, 2 H), 6.44 (d, 1 H), 6.30 (d, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 4.67 (t, 1 H), 4.38-4.30 (m, 4 H), 3.48-3.23 (m, 5 H), 2.76 (s, 6 H), 2.70 (s, 6 H), 2.53-2.42 (m, 1 H), 2.21 (ddd, 1 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法15Aによるキラル相に関するHPLCによって行われる。
分析データ(方法15B):
エナンチオマーA:Rt=7.23分、エナンチオマーB:Rt=9.41分
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)−6,8−ビス(2−ジメチルアミノエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の82%
LC-MS (方法 2): Rt = 2.03 分
MS (ESIpos): m/z = 553 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.20-6.95 (m, 9 H), 6.27 (d, 1 H), 6.20 (d, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 4.49 (d, 1 H), 4.26-4.11 (m, 1 H), 4.11-4.02 (m, 4 H), 3.84 (dd, 1 H), 2.86-2.55 (m, 5 H), 2.24 (s, 6 H), 2.19 (s, 6 H), 1.95 (dd, 1 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法15Aによるキラル相に関するHPLCによって行われる。
分析データ(方法15B):
エナンチオマーA:Rt=6.78分、エナンチオマーB:Rt=8.18分
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−6,8−ビス(2−ジメチルアミノエトキシ)−3a−(4−ブロモフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の59%
LC-MS (方法 4): Rt = 2.19 分
MS (ESIpos): m/z = 597 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.34-7.29 (m, 2 H), 7.18-7.12 (m, 2 H), 7.11-7.04 (m, 3 H), 6.94-6.88 (m, 2 H), 6.48 (d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 4.68 (t, 1 H), 4.43-4.37 (m, 4 H), 3.66-3.45 (m, 5 H), 2.87 (s, 6 H), 2.85 (s, 6 H), 2.55-2.43 (m, 1 H), 2.31-2.15 (m, 1 H).
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−6−エトキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の73%
LC-MS (方法 3): Rt = 3.57 分
MS (ESIneg): m/z = 421 (M)−
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.28-6.90 (m, 10 H), 6.66 (d, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 5.84 (d, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.49-4.39 (m, 1 H), 4.05 (q, 3 H), 3.31-3.25 (m, 1 H), 2.49-2.38 (m, 1 H), 2.24-2.15 (m, 1 H), 1.34 (t, 3 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法30Aによるキラル相に関するHPLCによって行われる。
分析データ(方法30B):
エナンチオマーA:Rt=3.90分、エナンチオマーB:Rt=5.46分
(3S*,3aR*,8bR*)−3a−(4−クロロフェニル)−6−エトキシ−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オン
収率:理論量の81%
LC-MS (方法 9): Rt = 2.66 分
MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H-H2O]+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.25-7.01 (m, 10 H), 6.82 (d, 1 H), 6.62 (dd, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.08 (q, 2 H), 3.69-3.58 (m, 1 H), 3.42-3.22 (m, 1 H), 2.93-2.79 (m, 1 H), 1.35 (t, 3 H).
(3S*,3aR*,8bR*)−3a−(4−クロロフェニル)−6−エトキシ−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オキシム
収率:理論量の99%
LC-MS (方法 9): Rt = 2.57 分
MS (ESIneg): m/z = 434 (M-H)−
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.12 (s, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.20 (d, 2 H), 7.11-7.09 (m, 5 H), 7.01-6.98 (m, 2 H), 6.73 (d, 1 H), 6.60 (dd, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 4.07 (dq, 2 H), 3.40-3.38 (m, 1 H), 3.04-3.01 (m, 2 H), 1.34 (t, 3 H).
(1R*,3S*,3aR*,8bR*)−1−アミノ−3a−(4−クロロフェニル)−6−エトキシ−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン
収率:理論量の50%
LC-MS (方法 9): Rt = 1.96 分
MS (ESIpos): m/z = 422 (M-H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.19 (d, 1 H), 7.12-6.94 (m, 9 H), 6.62 (d, 1 H), 6.52 (dd, 1 H), 5.90 (br. s, 1 H), 4.04 (q, 2 H), 3.61 (dd, 1 H), 3.42 (dd, 1 H), 2.43-2.35 (m, 1 H), 2.19-2.07 (m, 1 H), 1.33 (t, 3 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法27Aによるキラル相に関するHPLCによって行われる。
分析データ(方法27B):
エナンチオマーA:Rt=4.22分、エナンチオマーB:Rt=7.38分
(2R*,3S*,3aR*,8bR*)−3a−(4−クロロフェニル)−6−エトキシ−2−ジメチルカルバミド−8−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オン
収率:理論量の26%
LC-MS (方法 9): Rt = 2.49 分
MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.25-6.96 (m, 10 H), 6.82 (d, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 4.77 (d, J = 13.41 Hz, 1 H), 4.19 (d, J = 13.41 Hz, 1 H), 4.14-4.05 (m, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 1.38-1.33 (m, 3 H).
(1R*,2R*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−6−エトキシ−2−ジメチルカルバミド−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の61%
LC-MS (方法 9): Rt = 2.31 分
MS (ESIpos): m/z = 494 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.34 (d, 1 H), 7.22-6.80 (m, 9 H), 6.64 (d, 1 H), 6.50 (dd, 1 H), 5.48 (d, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 4.91-4.84 (m, 1 H), 4.24-3.95 (m, 4 H), 3.20 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 1.34 (t, 3 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法28Aによるキラル相に関するHPLCによって行われる。
分析データ(方法28B):
エナンチオマーA:Rt=4.48分、エナンチオマーB:Rt=10.97分
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−ブロモフェニル)−6−エトキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
LC-MS (方法 12): Rt = 4.39 分
MS (ESIpos): m/z = 489 (M+Na)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.32-7.23 (m, 3 H), 7.16-7.06 (m, 5 H), 6.95-6.91 (m, 2 H), 6.66-6.54 (m, 2 H), 5.83 (d, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.49-4.39 (m, 1 H), 4.05 (q, 2 H), 3.36-3.26 (m, 1 H), 2.51-2.09 (m, 2 H), 1.34 (t, 3 H).
(3S*,3aR*,8bR*)−3a−(4−ブロモフェニル)−6−エトキシ−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オン
収率:理論量の85%
LC-MS (方法 11): Rt = 4.5 分
MS (ESIneg): m/z = 463 (M)−
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.33-7.02 (m, 10 H), 6.81 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.12-4.05 (m, 2 H), 3.68-3.61 (m, 1 H), 3.40-3.23 (m, 1 H), 2.91-2.82 (m, 1 H), 1.35 (t, 3 H).
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−ブロモフェニル)−6−エトキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の79%
LC-MS (方法 11): Rt = 4.2 分
MS (ESIneg): m/z = 465 (M-H)−
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.32-7.23 (m, 3 H), 7.11-6.94 (m, 7 H), 6.60 (d, 1 H), 6.50 (dd, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 5.14 (d, 1 H), 4.56 (br. s, 1 H), 4.09-3.98 (m, 2 H), 3.89-3.79 (m, 1 H), 2.74-2.57 (m, 1 H), 1.96-1.84 (m, 1 H), 1.34 (t, 3 H).
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−6−(2−ジメチルアミノエトキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
LC-MS (方法 1): Rt = 2.90 分
MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.30-7.02 (m, 8 H), 6.96-6.88 (m, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.51-4.38 (m, 1 H), 4.14-4.04 (m, 2 H), 3.38-3.23 (m, 1 H), 2.73-2.64 (m, 2 H), 2.50-2.37 (m, 1 H), 2.26 (s, 6 H), 2.24-2.10 (m, 1 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法19Aによるキラル相に関するHPLCによって行われる。
分析データ(方法19B):
エナンチオマーA:Rt=10.52分、エナンチオマーB:Rt=12.53分
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−6−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の99%
LC-MS (方法 2): Rt = 2.29 分
MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.30-7.02 (m, 8 H), 6.96-6.88 (m, 2 H), 6.68 (d, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.51-4.38 (m, 1 H), 4.09 (t, 2 H), 3.37-3.24 (m, 1 H), 2.79 (t, 2 H), 2.57-2.37 (m, 5 H), 2.20 (ddd, 1 H), 1.73-1.65 (m, 4 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法18Aによるキラル相に関するHPLCによって行われる。
分析データ(方法18B):
エナンチオマーA:Rt=6.53分、エナンチオマーB:Rt=8.48分
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−6−(2−メチルアミノエトキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の95%
LC-MS (方法 2): Rt = 2.19 分
MS (ESIpos): m/z = 452 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.79 (s, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.24-7.13 (m, 4 H), 7.12-7.01 (m, 3 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 6.73 (d, 1 H), 6.64 (dd, 1 H), 5.89 (d, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.49-4.41 (m, 1 H), 4.22 (t, 2 H), 3.36-3.18 (m, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 2.52-2.40 (m, 1 H), 2.22 (ddd, 1 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法16Aによるキラル相に関するHPLCによって行われる。
分析データ(方法16B):
エナンチオマーA:Rt=9.31分、エナンチオマーB:Rt=13.90分
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−6−(2−ジエチルアミノエトキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の56%
LC-MS (方法 4): Rt = 2.34 分
MS (ESIpos): m/z = 494 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.26 (d, 1 H), 7.23-7.14 (m, 4 H), 7.11-7.01 (m, 3 H), 6.94-6.90 (m, 2 H), 6.67 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.48-4.41 (m, 1 H), 4.06 (t, 2 H), 3.37-3.26 (m, 1 H), 2.86-2.73 (m, 2 H), 2.63-2.54 (m, 4 H), 2.49-2.40 (m, 1 H), 2.20 (ddd, 1 H), 1.00 (t, 6 H).
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−6−(2−エチルアミノエトキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の31%
LC-MS (方法 13): Rt = 1.97 分
MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27 (d, 1 H), 7.24-7.13 (m, 4 H), 7.12-7.03 (m, 3 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.45 (t, 1 H), 4.10 (t, 2 H), 3.31 (dd, 1 H), 3.00 (t, 2 H), 2.72 (q, 2 H), 2.48-2.40 (m, 1 H), 2.28-2.14 (m, 1 H), 1.08 (t, 3 H).
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−6−(2−イソプロピルアミノエトキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の26%
LC-MS (方法 13): Rt = 1.97 分
MS (ESIpos): m/z = 480 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.28 (d, 1 H), 7.24-7.13 (m, 4 H), 7.12-7.03 (m, 3 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.45 (t, 1 H), 4.10 (t, 2 H), 3.36-3.27 (m, 1 H), 3.00 (t, 2 H), 2.95 (sept, 1 H), 2.48-2.40 (m, 1 H), 2.31-2.14 (m, 1 H), 1.08 (d, 6 H).
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−6−(2−アゼチジン−1−イルエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の58%
LC-MS (方法 13): Rt = 1.96 分
MS (ESIpos): m/z = 478 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.25 (d, 1 H), 7.23-7.13 (m, 4 H), 7.12-7.02 (m, 3 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 6.64 (d, 1 H), 6.56 (dd, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 4.44 (t, 1 H), 3.95 (t, 2 H), 3.36-3.27 (m, 1 H), 3.23 (t, 4 H), 2.74 (t, 2 H), 2.48-2.39 (m, 1 H), 2.28-2.14 (m, 1 H), 1.99 (quint, 2 H).
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−6−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の82%
LC-MS (方法 9): Rt = 1.76 分
MS (ESIpos): m/z = 508 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.29-7.02 (m, 8 H), 6.96-6.87 (m, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.50-4.38 (m, 1 H), 4.12 (t, 2 H), 3.63-3.54 (m, 4 H), 3.44-2.98 (m, 5 H), 2.70 (t, 2 H), 2.48-2.36 (m, 1 H), 2.32-2.07 (m, 1 H).
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−6−(2−シクロプロピルアミノエトキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール・ヒドロホルメート
収率:理論量の48%
LC-MS (方法 13): Rt = 1.94 分
MS (ESIpos): m/z = 478 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.17 (s, 1 H), 7.30-7.02 (m, 8 H), 6.96-6.88 (m, 2 H), 6.68 (d, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.50-4.38 (m, 1 H), 4.05 (t, 2 H), 3.48-3.25 (m, 1 H), 2.95 (t, 2 H), 2.47-2.35 (m, 1 H), 2.28-2.08 (m, 2 H), 0.45-0.32 (m, 2 H), 0.30-0.20 (m, 2 H).
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−6−[2−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)エトキシ]−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール・ジヒドロホルメート
収率:理論量の85%
LC-MS (方法 6): Rt = 1.37 分
MS (ESIpos): m/z = 509 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.22 (s, 2 H), 7.30-7.02 (m, 8 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 6.70 (d, 1 H), 6.60 (dd, 1 H), 4.45 (t, 1 H), 4.12 (t, 2 H), 3.31 (dd, 1 H), 3.02 (t, 2 H), 2.81 (t, 2 H), 2.47-2.36 (m, 1 H), 2.25 (s, 6 H), 2.24-2.14 (m, 3 H).
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−6−(2−アミノエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
LC-MS (方法 9): Rt = 1.74 分
MS (ESIpos): m/z = 438 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.33-6.84 (m, 10 H), 6.70 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 5.76 (s, 2 H), 5.05 (s, 1 H), 4.52-4.38 (m, 1 H), 4.02 (t, 2 H), 3.39-3.20 (m, 1 H), 2.98 (t, 2 H), 2.50-2.36 (m, 1 H), 2.34-2.10 (m, 1 H).
HPLC (方法 23B): Rt = 8.76 分.
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法24Aによるキラル相に関するHPLCによって行われる(エナンチオマーA:Rt=11.0分、エナンチオマーB:Rt=23.6分)。
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−6−(2−ジメチルアミノエトキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の94%
LC-MS (方法 5): Rt = 2.41 分
MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.32 (d, 1 H), 7.19-7.02 (m, 7 H), 6.99-6.91 (m, 2 H), 6.60 (d, 1 H), 6.54 (dd, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.18 (d, 1 H), 4.62-4.52 (m, 1 H), 4.16 (t, 2 H), 3.83 (dd, 1 H), 3.02-2.88 (m, 2 H), 2.75-2.57 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 1.98-1.82 (m, 1 H).
(1R*,2R*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−6−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2−ジメチルカルバミド−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の64%
LC-MS (方法 2): Rt = 2.10 分
MS (ESIpos): m/z = 537 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.39 (d, 1 H), 7.25-6.98 (m, 7 H), 6.86-6.78 (m, 2 H), 6.75 (d, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 5.54 (d, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 4.96-4.84 (m, 1 H), 4.34-4.12 (m, 3 H), 4.10-3.94 (m, 1 H), 3.48-3.28 (m, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 2.74-2.62 (m, 6 H).
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−6−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−アミン・ジヒドロホルメート
収率:理論量の67%
LC-MS (方法 6): Rt = 1.20 分
MS (ESIpos): m/z = 491 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.21 (s, 2 H), 7.36 (d, 1 H), 7.21-7.04 (m, 7 H), 6.99-6.94 (m, 2 H), 6.67 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 4.10 (t, 2 H), 3.80-3.70 (m, 1 H), 3.50 (dd, 1 H), 2.82 (t, 2 H), 2.59-2.53 (m, 4 H), 2.48-2.37 (m, 1 H), 2.35-2.18 (m, 1 H), 1.73-1.67 (m, 4 H).
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−6−(2−ジメチルアミノエトキシ)−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−アミン・ジヒドロホルメート
収率:理論量の36%
LC-MS (方法 6): Rt = 1.22 分
MS (ESIpos): m/z = 465 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.23 (s, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 7.21-7.02 (m, 7 H), 6.99-6.94 (m, 2 H), 6.68 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 4.08 (t, 2 H), 3.75 (dd, 1 H), 3.50 (dd, 1 H), 2.64 (t, 2 H), 2.47-2.37 (m, 1 H), 2.34-2.23 (m, 1 H), 2.23 (s, 6 H).
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−6−ベンジルオキシ−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の54%
LC-MS (方法 3): Rt = 4.85 分
MS (ESIneg): m/z = 483 (M-H)−
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.46-7.12 (m, 13 H), 6.88-6.85 (m, 2 H), 6.60-6.55 (m, 2 H), 5.64 (d, 1 H), 5.08-5.06 (m, 3 H), 4.16-4.15 (m, 1 H), 4.07-3.99 (m, 1 H), 1.94-1.91 (m, 2 H).
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−8−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の70%
LC-MS (方法 7): Rt = 2.10 分
MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.26 (t, 1 H), 7.21-7.17 (m, 2 H), 7.16-7.11 (m, 2 H), 7.10-7.02 (m, 3 H), 6.99-6.94 (m, 2 H), 6.68 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.49 (br. s, 1 H), 4.95 (br. s, 1 H), 4.54 (dd, 1 H), 4.28-4.19 (m, 1 H), 4.16-4.06 (m, 1 H), 3.41-3.25 (m, 1 H), 3.10-2.95 (m, 1 H), 2.75-2.51 (m, 5 H), 2.47-2.37 (m, 1 H), 2.32-2.18 (m, 1 H), 1.79-1.71 (m, 4 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法17Aによるキラル相に関するHPLCによって行われる。
分析データ(方法17B):
エナンチオマーA:Rt=8.60分、エナンチオマーB:Rt=9.55分
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−8−(2−ジメチルアミノエトキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の81%
LC-MS (方法 9): Rt = 1.88 分
MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.26 (t, 1 H), 7.22-7.17 (m, 2 H), 7.16-7.11 (m, 2 H), 7.10-7.02 (m, 3 H), 6.99-6.93 (m, 2 H), 6.68 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.52 (br. s, 1 H), 4.92 (br. s, 1 H), 4.55 (dd, 1 H), 4.23-4.15 (m, 1 H), 4.14-4.05 (m, 1 H), 3.38-3.26 (m, 1 H), 2.87-2.76 (m, 1 H), 2.60-2.38 (m, 2 H), 2.32-2.17 (m, 1 H), 2.25 (s, 6 H).
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−8−(2−メチルアミノエトキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の17%
LC-MS (方法 9): Rt = 1.88 分
MS (ESIpos): m/z = 452 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.30 (t, 1 H), 7.26-7.14 (m, 4 H), 7.13-7.04 (m, 3 H), 6.95-6.89 (m, 2 H), 6.74 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 4.64 (dd, 1 H), 4.36-4.19 (m, 2 H), 3.41-3.25 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.48-2.39 (m, 1 H), 2.33-2.21 (m, 1 H).
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−8−(2−ジメチルアミノエトキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の65%
LC-MS (方法 4): Rt = 2.24 分
MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.23 (t, 1 H), 7.19-7.14 (m, 2 H), 7.13-6.98 (m, 7 H), 6.63 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.30 (br. s, 1 H), 4.54 (d, 1 H), 4.29-4.12 (m, 3 H), 3.88 (dd, 1 H), 2.74 (dt, 1 H), 2.72-2.58 (m, 2 H), 2.23 (s, 6 H), 1.99 (dd, 1 H).
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−8−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の47%
LC-MS (方法 4): Rt = 2.29 分
MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.22 (t, 1 H), 7.18-7.12 (m, 2 H), 7.11-6.99 (m, 7 H), 6.63 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.42 (br. s, 1 H), 4.51 (d, 1 H), 4.31-4.13 (m, 3 H), 3.91 (dd, 1 H), 2.90-2.65 (m, 2 H), 2.75 (dt, 1 H), 2.63-2.45 (m, 4 H), 1.99 (dd, 1 H), 1.71-1.60 (m, 4 H).
(1R*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−8−(2−メトキシエトキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の12%
LC-MS (方法 4): Rt = 3.50 分
MS (ESIpos): m/z = 453 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.24 (t, 1 H), 7.15-6.94 (m, 9 H), 6.66 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 4.62-4.51 (m, 2 H), 4.22-4.14 (m, 2 H), 3.89 (dd, 1 H), 3.73-3.66 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H) 2.74 (ddd, 1 H), 1.98 (dd, 1 H).
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−6−(3−メチルアミノプロポキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の94%
LC-MS (方法 7): Rt = 1.83 分
MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.63 (br. s, 1 H), 7.32-6.90 (m, 10 H), 6.70 (d, 1 H), 6.60 (dd, 1 H), 5.92 (d, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.49-4.40 (m, 1 H), 4.13-4.07 (m, 2 H), 3.35-3.20 (m, 1 H), 3.08-3.00 (m, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.55-2.03 (m, 4 H).
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−6−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の99%
LC-MS (方法 7): Rt = 1.86 分
MS (ESIpos): m/z = 480 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.30-6.90 (m, 10 H), 6.68 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 5.89 (d, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.50-4.44 (m, 1 H), 4.08-4.01 (m, 2 H), 3.35-3.25 (m, 1 H), 2.71-2.64 (m, 2 H), 2.39 (s, 6 H), 2.29-2.11 (m, 2 H), 2.02-1.91 (m, 2 H).
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−6−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の99%
LC-MS (方法 7): Rt = 1.91 分
MS (ESIpos): m/z = 506 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.32-6.90 (m, 10 H), 6.70 (d, 1 H), 6.60 (dd, 1 H), 5.91 (d, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 4.50-4.40 (m, 1 H), 4.13-4.07 (m, 2 H), 3.35-3.19 (m, 7 H), 2.50-1.92 (m, 8 H).
(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−6−(3−アゼチジン−1−イルプロポキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
収率:理論量の69%
LC-MS (方法 13): Rt = 1.97 分
MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27-7.03 (m, 8 H), 6.94-6.91 (m, 2 H), 6.64 (d, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 4.48-4.41 (m, 1 H), 4.02-3.98 (m, 2 H), 3.12 (m, 4 H), 2.49-2.40 (m, 2 H), 2.26-2.14 (m, 1 H), 1.96 (t, 2 H), 1.70 (t, 2 H), 0.86-0.81 (m, 2 H).
N−[(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−1,8b−ジヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]シクロペンタ[d]フラン−6−イル]−2−フルオロニコチンアミド
収率:19.7mg(理論量の38%)
LC-MS (方法 10): Rt = 2.21 分
MS (ESIpos): m/z = 517 (M+H)+
N−[(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−1,8b−ジヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]シクロペンタ[d]フラン−6−イル]−6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
LC-MS (方法 10): Rt = 2.35 分
MS (ESIneg): m/z = 515 (M-H)−
N−[(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−1,8b−ジヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]シクロペンタ[d]フラン−6−イル]−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
LC-MS (方法 10): Rt = 2.25 分
MS (ESIpos): m/z = 516 (M+H)+
N−[(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−1,8b−ジヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]シクロペンタ[d]フラン−6−イル]−1,2,3−チアジアゾール−4−カルボキサミド
LC-MS (方法 10): Rt = 2.23 分
MS (ESIneg): m/z = 504 (M-H)−
N−[(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−1,8b−ジヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]シクロペンタ[d]フラン−6−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
LC-MS (方法 10): Rt = 2.38 分
MS (ESIpos): m/z = 499 (M+H)+
N−[(1S*,3S*,3aR*,8bS*)−3a−(4−クロロフェニル)−1,8b−ジヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]シクロペンタ[d]フラン−6−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド
LC-MS (方法 10): Rt = 2.00 分
MS (ESIpos): m/z = 489 (M+H)+
本発明による化合物の薬理効果を次のアッセイで示すことができる:
1.NF−κB−およびAP−1−阻害効果のイン・ビトロでの決定
1.a)ヒト内皮細胞からのインターロイキン−8(IL−8)放出の阻害
ヒトIL−8遺伝子の発現は、遺伝子のプロモーター領域の上に位置している様々な調節およびエンハンサーエレメントによって制御されている。こうしたエレメントは、転写因子の結合部位を含み、IL−8遺伝子の効率的な転写は、それらのDNA結合部位とのその相互作用を介してのみ可能である。対応する転写因子の活性は、様々な刺激(たとえば、インターロイキン−1β、腫瘍壊死因子−α)によって誘導されることができ、様々なシグナル伝達経路によって調節され得る[H. Holtmann et al., Mol.Cell. Biol.19, 6742-6753(1999)]。
ヒトの臍帯内皮細胞(HUVEC)は、CellSystems(St. Katharinen, Germany)から購入され、165cm2の組織培養容器に増殖添加剤(growth additions)(CellSystems, St. Katharinen, Germany)を含んでいるEGM−2培地中で供給者の推奨に従って培養された。細胞集団が60〜80%コンフルエンスに達した後、この細胞をトリプシン処理によって容器の底部から引き離し、機械的に分離し、96−ウェルのマイクロタイタープレート(Corning, Wiesbaden, Germany)中に5000細胞/ウェルの細胞密度で播種した。3日後、細胞培地をウェルあたり170μlの新しい培地に完全に置き換える。この細胞を、次の日の実験に使用する。
AP−1は、Jun、FosおよびATFファミリーのホモ−またはヘテロダイマーから形成され、細胞核に局在する転写因子である。活性化シグナルは、一方で個々の成分の合成の増加を導き、他方で、JunまたはATFサブユニットの特定のリン酸化を導く。両方のプロセスは、タンパク質複合体のその標的遺伝子との相互作用の増加を導き、かくしてその発現を可能にする。したがって、たとえば、c−Junの刺激誘発リン酸化は、AP−1活性化のインジケーターとしての役目をすることができる。本発明による化合物のAP−1活性化に対する影響は、下記に述べられているC−Junリン酸化の免疫細胞化学検出を利用して検討することができる。
混成グリア細胞培養を生後一日齢のラット(Wistar)の脳から調製する。この目的のために、動物を斬首して殺し、次に脳を取り除き、冷却したハンクス塩溶液(HBSS, Gibco, Karlsruhe, Germany)に集める。脳幹および小脳を取り除き、大脳半球から髄膜を取り除き、パパインの存在下で組織片を機械的に分離する(パパイン分離キット(Papain dissociation kit), CellSystems, St. Katharinen, Germany)。この細胞を450×gで遠心分離によって収集し、175cm2の組織培養容器に播く。細胞は、DMEM/ハムF12培地(Ham's F12 medium)、10%ウシ胎児血清、100μg/mlペニシリン/ストレプトマイシン(Sigma, Taufkirchen, Germany)中で12〜14日培養する。次いで細胞片(cell fragments)および細胞集団の表面で増殖している小グリア細胞およびオリゴデンドログリア細胞を、シェイカー(shaker)を使用して2時間振り落とし、次に残っている星状膠細胞をトリプシン処理によって容器の底から分離させる。この細胞を機械的に分離させ、450×gで遠心分離によって収集し、再度機械的に分離させ、ポリ−D−リシンで被覆された8チャンバースライド(8-chamber slides)(NUNC, Denmark)に100000細胞/ウェルの密度で分配する。この方法で濃縮された星状膠細胞をフェノールレッドフリーDMEM(phenol red-free DMEM)/ハムF12培地、10%ウシ胎児血清、100μg/mlペニシリン/ストレプトマイシン(Sigma, Taufkirchen, Germany)中で培養する。それらを実験で使用する一日前には、培地中のウシ胎児血清含量は1%に減少する。
イン・ビボにおける肝臓ミクロソームとのインキュベーション:
肝臓ミクロソーム安定性は、本発明による薬物物質を様々な種からの肝臓ミクロソームとインキュベートすることによって決定される。薬物物質のインキュベーション濃度は、できるだけ低く(好ましくは、<1μM)保ち、試験混合物中のミクロソームタンパク質の濃度も同様である(好ましくは、インキュベーション混合物1mlあたり0.2mgのミクロソームタンパク質)。この手順によって、ほとんどの化合物がミカエリスメンテン速度式の直線領域において作用することが可能となる。サンプルは、様々な時間で(全部で7回)インキュベーション混合物から採取され、残存する薬物物質濃度を決定する。それぞれの種について、試験薬物物質のクリアランス(CL)と最大バイオアベイラビリティー(Fmax)が、インキュベーション混合物中の薬物物質の半減期から計算される。有機溶解剤の含量はミクロソーム酵素に対する影響を最小限にするために、1%アセトニトリルまたは0.2%DMSOを超えない。
この実験は、J. B. HoustonおよびD. J. Carlile[Drug Metab.Rev. 29, 891-922(1997)]に詳細に述べられているように行われる。
表2に列挙された化合物サンプルによって示されるように、本発明による薬物物質は、肝臓ミクロソーム調製物において、WO 00/08007に述べられている化合物と比較して、安定性が増大することが示される。
様々な種類の腫瘍は、様々な細胞型の制御されない、過剰の増殖によって特徴付けられ、転移および腫瘍の進行に至る。過剰増殖疾患の処置のための本発明による薬物物質の使用の可能性は、イン・ビトロにおける腫瘍細胞の細胞分裂比率に関するその活性度によって検討することができる。イン・ビトロにおける抗増殖効果と臨床的抗腫瘍効果の間のインジケータは十分に確立している。たとえば、タキソール[Silvestrini et al., Stem Cells 11, 528-535(1993)]、タキソテール[Bissery et al., Anti Cancer Drugs 6, 339(1995)]またはトポイソメラーゼ阻害剤[Edelman et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 37, 385-393(1996)]の治療的利用は、イン・ビトロ腫瘍細胞増殖アッセイにおけるその活性を通じて示された。
たとえば、MDA−MB−231細胞(ヒト乳がん細胞)、H460細胞(ヒト肺がん細胞)またはHCT−15細胞(ヒト結腸がん細胞)のような腫瘍細胞株は、供給者(たとえば、LGC Promochem, Wesel, Germany)によって推奨される適切な増殖培地(Sigma, Taufkirchen, Germany)中で展開する。本発明による化合物を添加する1日前に、透明な底を有する黒色96ウェルのマイクロタイタープレート上に100μlの増殖培地中に3000細胞/ウェルの密度で細胞を分配する。試験薬物物質を添加する日に、それぞれの腫瘍細胞株につき一つのマイクロタイタープレートを、ウェル中に存在する最初の細胞のカウントを決定するために使用する。本発明による薬物物質は、増殖培地とDMSO中で希釈して、関連しているプレートに加えられる。試験薬物物質は通例、アッセイにおいて10μM終濃度から出発して、様々な濃度で加えられる。アッセイにおけるDMSO濃度は0.1%である。薬物物質を添加した24時間後、各ウェルの細胞カウントは、CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability-Tests(Promega GmbH, Mannheim, Germany)を用いて決定される。この試験は、製造業者の指示に従って行われ、ルミノメータを用いて評価される。本発明による化合物の抗増殖活性を把握するためには、関連しているプレート中に薬物物質を添加する前に決定された細胞カウントを差し引き、次に薬物物質で処理された細胞と媒体で処理された細胞の間の細胞カウントにおける変化の百分率の違いが決定される。異なった試験薬物物質の相対的な活性は、最大効果の50%をもたらす濃度(IC50)の比較によって決定される。
パーキンソン病は、組織病理学的には神経伝達物質ドーパミンを合成する黒質の一群の神経細胞の選択的喪失によって特徴付けられる。1−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(MPTP)は、合成医薬の不純物であり、それは、1980年代の前半に同定され、パーキンソン症候群の症状、そしてヒトにおけるドーパミン作動性神経細胞の特徴的な変性を誘導する。たとえば、マウスまたはサルのような様々な種にMPTPを投与すると、ヒトの疾患の場合に匹敵する行動および組織病理学的変化が引き起こされる。それ故、マウスMPTP動物モデルは、パーキンソン病の有効なモデルと、そして、試験薬物物質の神経細胞保護効果特性を詳しく調査するのに適切なものと、みなされている。
実験は、基本的にはE. Bezard et al. [Neurosci. Lett.234, 47-50(1997)]によって述べられているように行われる。雄性8週齢C57/BL6マウスに、それぞれ、4mg/kgのMPTPを3日連続してi.p.投与する。本発明による薬物物質は、最初のMPTP投与直前にスタートして毎日経口投与するか、1日に2回経口投与する。最初のMPTP投与の11日後に、動物を麻酔し、最初に25mlの0.9%生理食塩水、次いで4%パラホルムアルデヒド溶液75mlで心臓内潅流(intracardiac profusion)を行い、脳を組織学的プロセッシングのために除去する。E. Bezard et al. [Neurosci. Lett.234, 47-50(1997)] によって述べられているように、この目的のために、ドーパミン作動性神経細胞をドーパミン代謝に必須である酵素チロシンヒドロキシラーゼを含む細胞として免疫組織化学的に視覚化する。残っているドーパミン作動性神経細胞の数は、黒質の中央を通る切断面を表している各動物の三つの異なる切片(sections)においてコンピュタープログラムを利用して量的に確認する[Nelson et al., J. Comp. Neurol. 369, 361-371(1996)]。試験薬物物質の神経細胞保護活性は、媒体で処理されたMPTP動物および完全に非処理の動物と比較することによって決定される。
重症の外傷性の頭蓋損傷は、髄膜の下に血液の蓄積をしばしば伴う。血液の硬膜下の蓄積は、グルコース消費および細胞外興奮性アミノ酸(たとえば、グルタメート)の同時におこる上昇と共に、脳の隣接した皮質性領域における脳血流の局所的減少に繋がる。血腫に隣接した脳領域は、虚血になり、神経細胞の損傷および死に至る。ラットの脳の皮質性領域中の自己血液の硬膜下注入は、ヒトの外傷性頭蓋脳損傷をシミュレートする動物モデルとして役に立つ。この動物モデルは、本発明による薬物物質の神経細胞保護活性を詳しく調べるのに適切である。
雄性ウイスターラットおよび自己血液の一側投与に関する手術手順は、M. Eijkenboom et al. [Neuropharm.39, 817-834(2000)] により詳述されている通りに行われる。本発明による薬物物質を、傷を密封直後そして2時間および4時間後に所望の用量で静脈投与する。手術の7日後、動物を殺し、脳を取り除き、次に梗塞容量がM. Eijkenboom et al. [Neuropharm.39, 817-834(2000)] に記載の通りに決定される。本発明による薬物物質の神経細胞保護活性は、媒体で処理された動物と比較することによって決定される。
本発明による化合物は次の方法で薬剤製剤に変換することができる:
錠剤:
組成:
本発明による化合物100mg、乳糖(一水和物)50mg、トウモロコシ澱粉(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Ludwigshafen, Germany)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
本発明による化合物、乳糖および澱粉の混合物を、水に溶かした5%強度PVP溶液(m/m)で顆粒化する。顆粒を、乾燥し、次いで5分間ステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を通常の錠剤圧縮機で圧縮する(錠剤のフォーマット:上記参照)。圧縮のための基準の圧縮力は15kNである。
組成:
本発明による化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、ロジゲル(Rhodigel(登録商標))(キサンタンゴム(FMC、ペンシルバニア、USA))400mgおよび水99g。
経口用懸濁剤10mlは、本発明化合物1回分の投与量100mgに相当する。
製造:
ロジゲルをエタノール中で懸濁し、そして、本発明による化合物を懸濁液に加える。水を攪拌しながら加える。混合物を、ロジゲルが完全に、膨潤するまで約6時間攪拌する。
組成:
本発明による化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。 経口用液剤20gは、本発明化合物1回分の投与量100mgに相当する。
製造:
本発明による化合物をポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物中に攪拌しながら懸濁する。攪拌は本発明化合物が完全に溶解するまで継続する。
本発明による化合物を生理学的に許容される溶媒(たとえば、等張食塩溶液、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)中で飽和溶解度以下の濃度で溶解する。この溶液をろ過して滅菌し、滅菌した、発熱物質を含まない注射用容器に充填させる。
Claims (20)
- 式(I):
R1は、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R8−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、(C3−C8)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C8)−シクロアルキル−N−(C1−C6)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C6)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、式中、R8は、(C1−C4)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
R2は、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、(C3−C8)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C8)−シクロアルキル−N−(C1−C6)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C6)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
ここで、ただし、R1およびR2は、同時に水素ではなく、
R3は、ヒドロキシまたはアミノであり、
そして、R4は、水素であるか、
または、R3およびR4は、それらが結合している炭素原子と一体となって式>C=Oまたは>C=N−OHの基を形成しており、
R5は、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニルであり、
nは、0、1、2または3の数であり、
R6は、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、(C6−C10)−アリール、5員〜10員のヘテロアリールまたは式−NR9R10の基
[ここで、アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なって、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキルスルホニル、または式−NR9R10の基によって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、R9およびR10は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であり、
そして、R7は、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、R6に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、または式−NR11R12の基
[式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であるか、
または、R6およびR7は、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。 - 式(I)において、
R1が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R8−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C6)−シクロアルキル−N−(C1−C4)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、式中、R8は、(C1−C4)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
R2が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C6)−シクロアルキル−N−(C1−C4)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜6員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
ここで、ただし、R1およびR2は、同時に水素ではなく、
R3が、ヒドロキシまたはアミノであり、
そして、R4が、水素であるか、
または、R3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一体となって式>C=Oまたは>C=N−OHの基を形成しており、
R5が、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルであり、
nが、0、1、2または3の数であり、
R6が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、(C6−C10)−アリール、5員〜6員のヘテロアリールまたは式−NR9R10の基
[ここで、アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なって、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキルスルホニル、または式−NR9R10の基によって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、R9およびR10は、互いに独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であり、
そして、R7が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、R6に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、または式−NR11R12の基
[式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であるか、
または、
R6およびR7が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
請求項1に記載の式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。 - 式(I)において、
R1およびR2が、互いに独立して、水素、エトキシまたはn−プロポキシ(ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されている)、
ここで、ただし、R1およびR2は、同時に水素ではなく、
R3が、ヒドロキシまたはアミノであり、
R4が、水素であり、
R5が、メチルアミノカルボニルまたはジメチルアミノカルボニルであり、
nが、0または1の数であり、
R6が、フェニル環の三環への結合点に対してパラ位に位置し、そして、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
そして、R7が、水素である、
請求項1および請求項2に記載の式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。 - 式(I)において、
R1が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R8−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置2または3において、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、(C3−C8)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C8)−シクロアルキル−N−(C1−C6)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、式中、R8は、(C1−C4)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
R2が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、(C3−C8)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C8)−シクロアルキル−N−(C1−C6)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C6)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
ここで、ただし、R1およびR2は、同時に水素ではなく、
R3が、ヒドロキシまたはアミノであり、
そして、R4が、水素であるか、
または、R3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oまたは>C=N−OHの基を形成しており、
R5が、水素であり、
nが、0、1、2または3の数であり、
R6が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、(C6−C10)−アリール、5員〜10員のヘテロアリールまたは式−NR9R10の基
[ここで、アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なって、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキルスルホニル、または式−NR9R10の基によって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、R9およびR10は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であり、
そして、R7が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、R6に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、または式−NR11R12の基
[式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であるか、
または、R6およびR7が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。 - 式(I)において、
R1が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R8−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置2または3において、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C6)−シクロアルキル−N−(C1−C4)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、式中、R8は、(C1−C4)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
R2が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C6)−シクロアルキル−N−(C1−C4)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
ここで、ただし、R1およびR2は、同時に水素ではなく、
R3が、ヒドロキシまたはアミノであり、
そして、R4が、水素であるか、
または、R3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oまたは>C=N−OHの基を形成しており、
R5が、水素であり、
nが、0、1、2または3の数であり、
R6が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、(C6−C10)−アリール、5員〜6員のヘテロアリールまたは式−NR9R10の基
[ここで、アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なって、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)−アルキルスルホニル、または式−NR9R10の基によって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、R9およびR10は、互いに独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であり、
そして、R7が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、R6に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、または式−NR11R12の基
[式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であるか、
または、R6およびR7が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
請求項4に記載の式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。 - 式(I)において、
R1が、水素、エトキシ、n−プロポキシまたは式R8−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよく、
式中、R8は、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリル(これらのそれぞれは、メチル、エチル、フッ素または塩素によって置換されていてもよい)である]
であり、
R2が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ(ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよい)であり、
ここで、ただし、R1およびR2は、同時に水素ではなく、
R3が、ヒドロキシまたはアミノであり、
R4が、水素であり、
R5が、水素であり、
nが、0または1の数であり、
R6が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、フェニル、チエニル、インドリル、キノキサリニルまたは式−NR9R10の基
[ここで、フェニル、チエニルおよびインドリルは、同一または異なって、フッ素、塩素、臭素、シアノまたはアミノによって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、R9およびR10は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジノ環を形成している]
であり、
そして、R7が、水素である、
請求項4および請求項5に記載の式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。 - 式(I)において、
R1が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R8−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置2または3において、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、(C3−C8)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C8)−シクロアルキル−N−(C1−C6)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C6)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、式中、R8は、(C1−C4)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
R2が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、(C3−C8)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C8)−シクロアルキル−N−(C1−C6)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C6)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
ここで、ただし、R1およびR2は、同時に水素ではなく、
R3が、アミノであり、
そして、R4が、水素であるか、
または、R3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=N−OHの基を形成しており、
R5が、水素であり、
nが、0、1、2または3の数であり、
R6が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C1−C6)−アルキルまたは(C1−C6)−アルコキシであり、
そして、R7が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、R6に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、または式−NR11R12の基(式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している)であるか、
または、R6およびR7が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。 - 式(I)において、
R1が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R8−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置2または3において、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C6)−シクロアルキル−N−(C1−C4)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、式中、R8は、(C1−C4)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
R2が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C6)−シクロアルキル−N−(C1−C4)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
ここで、ただし、R1およびR2は、同時に水素ではなく、
R3が、アミノであり、
そして、R4が、水素であるか、
または、R3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=N−OHの基を形成しており、
R5が、水素であり、
nが、0、1、2または3の数であり、
R6が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシであり、
そして、R7が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、R6に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、または式−NR11R12の基
[式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であるか、
または、R6およびR7が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
請求項7に記載の式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。 - 式(I)において、
R1が、水素、エトキシ、n−プロポキシまたは式R8−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよく、
式中、R8は、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリル(これらのそれぞれは、メチル、エチル、フッ素または塩素によって置換されていてもよい)である]
であり、
R2が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ(ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよい)であり、
ここで、ただし、R1およびR2は、同時に水素ではなく、
R3が、アミノであり、
R4が、水素であり、
R5が、水素であり、
nが、0または1の数であり、
R6が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
そして、R7が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、R6に対してオルト位にあり、そして、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたは式−NR11R12の基(式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジノまたはピペリジノ環を形成している)であるか、
または、
R6およびR7が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
請求項7および請求項8に記載の式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。 - 式(I)において、
R1が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R8−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、(C3−C8)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C8)−シクロアルキル−N−(C1−C6)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C6)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、式中、R8は、(C1−C4)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
R2が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、(C3−C8)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C8)−シクロアルキル−N−(C1−C6)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C6)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
ここで、ただし、R1およびR2は、同時に水素ではなく、
R3が、ヒドロキシであり、
そして、R4が、水素であるか、
または、R3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oの基を形成しており、
R5が、水素であり、
nは、0、1、2または3の数であり、
R6が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C1−C6)−アルキルまたは(C1−C6)−アルコキシであり、
そして、R7が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、R6に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、または式−NR11R12の基
[式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であるか、
または、
R6およびR7が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。 - 式(I)において、
R1が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R8−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置2または3において、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C6)−シクロアルキル−N−(C1−C4)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、式中、R8は、(C1−C4)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
R2が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C6)−シクロアルキル−N−(C1−C4)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
ここで、ただし、R1およびR2が、同時に水素ではなく、
R3が、ヒドロキシであり、
そして、R4が、水素であるか、
または、R3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oの基を形成しており、
R5が、水素であり、
nが、0、1、2または3の数であり、
R6が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシであり、
そして、R7が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、R6に対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、または式−NR11R12の基
[式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であるか、
または、R6およびR7が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
請求項10に記載の式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。 - 式(I)において、
R1が、水素、エトキシ、n−プロポキシまたは式R8−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよく、
式中、R8は、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリル(これらのそれぞれは、メチル、エチル、フッ素または塩素によって置換されていてもよい)である]
であり、
R2が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ(ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよい)であり、
ここで、R1またはR2は、水素であるが、両方とも同時に水素であることはない、
R3が、ヒドロキシであり、
そして、R4が、水素であるか、
または、R3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oの基を形成しており、
R5が、水素であり、
nが、0または1の数であり、
R6が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
そして、R7が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、R6に関しオルト位に位置し、そして、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシであるかまたは式−NR11R12の基(式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジノまたはピペリジノ環を形成している)であり、
または、R6およびR7が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
請求項10および請求項11に記載の式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。 - 式(I)において、
R1が、エトキシ、n−プロポキシまたは式R8−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、(C3−C8)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C8)−シクロアルキル−N−(C1−C6)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されている
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C6)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、式中、R8は、(C1−C4)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
R2が、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C1−C6)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C6)−アルキルアミノ、(C3−C8)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C8)−シクロアルキル−N−(C1−C6)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されている
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C6)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
R3が、ヒドロキシであり、
そして、R4が、水素であるか、
または、R3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oの基を形成しており、
R5が、水素であり、
nが、0、1、2または3の数であり、
R6が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C1−C6)−アルキルまたは(C1−C6)−アルコキシであり、
そして、R7が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、R6に関しオルト位に位置し、そして、水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシまたは式−NR11R12の基
[式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であるか、
または、R6およびR7が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。 - 式(I)において、
R1が、エトキシ、n−プロポキシまたは式R8−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C6)−シクロアルキル−N−(C1−C4)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されている
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、式中、R8は、(C1−C4)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
R2が、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルアミノ、N−(C3−C6)−シクロアルキル−N−(C1−C4)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されている
(ここで、モノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
R3が、ヒドロキシであり、
そして、R4が、水素であるか、
または、R3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oの基を形成しており、
R5が、水素であり、
nが、0、1、2または3の数であり、
R6が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシであり、
そして、
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されている)であり、
R3が、ヒドロキシであり、
そして、R4が、水素であるか、
または、R3およびR4が、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oの基を形成しており、
R5が、水素であり、
nが、0または1の数であり、
R6が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
そして、R7が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、R6に対してオルト位に位置し、そして、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたは式−NR11R12の基(式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジノまたはピペリジノ環を形成している)であるか、
または、R6およびR7が、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
請求項13および請求項14に記載の式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。 - 式(VI):
の化合物を製造するにあたり、
[A]式(II):
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下で式(III):
X1は、たとえば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートのような適切な脱離基であり、
そして、T1は、(C1−C4)−アルキルである)
の化合物と反応せしめ、式(IV):
の化合物を生成し、
次いで、塩基または酸加水分解によって、式(V):
のカルボン酸に変換せしめ、
次に、後者をルイス酸の存在下で塩化ホスホリルを用いて活性化した後、環化せしめ、式(VI):
の化合物を生成するか、
または、
[B]最初に、式(VII):
の化合物を、従来方法によって、式(VIII):
のフェナシルブロミドに変換せしめ、
そして、次いで後者を、塩基の存在下で環化せしめ、式(IX):
の化合物を生成せしめ、
次に、不活性溶媒中でブロム化せしめて、式(X):
の化合物を生成し、
そして、従来方法によって、式(XI):
そして、T2、T3およびT4は、同一または異なっており、そして、それぞれ、(C1−C4)−アルキルまたはフェニルである)
のシリルエノールエーテルに変換せしめ、
次に、不活性溶媒中、適切なパラジウム触媒および塩基の存在下で、式(XII):
そして、Zは、水素またはメチルであるか、または二つのZ基が一体となってCH2CH2またはC(CH3)2−C(CH3)2架橋を形成している)
の化合物と反応せしめ、式(XIII):
の化合物を生成し、
そして、次にシリル基を従来方法によって再び除去して、式(VI)の化合物を生成することを特徴とする、式(VI)の化合物の製造方法。 - 疾患の処置および/または予防のための請求項1〜請求項15のいずれかに記載の定義の化合物。
- 炎症性および自己免疫疾患、神経変性疾患および過剰増殖性疾患の予防および/または処置のための請求項1〜請求項15のいずれかに記載の定義の化合物の使用。
- 請求項1〜請求項15のいずれかに記載の定義の化合物を不活性な非毒性の薬学的に適切な補助剤と共に含んでなる薬剤。
- 炎症性および自己免疫疾患、神経変性疾患および過剰増殖性疾患の予防および/または処置のための請求項19に記載の薬剤。
- 有効な量の請求項1〜請求項15のいずれかに記載の定義の少なくとも一つの化合物または請求項19および請求項20のいずれかに記載の定義の薬剤を投与することによって、ヒトおよび動物の炎症性および自己免疫疾患、神経変性疾患および過剰増殖性疾患の予防および/または処置をする方法。
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