JP2007538031A - 新規なシクロペンタ[b]ベンゾフラン誘導体およびその使用 - Google Patents

新規なシクロペンタ[b]ベンゾフラン誘導体およびその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規なシクロペンタ[b]ベンゾフラン誘導体、その製造方法および薬剤、特に細胞ストレスの上昇、局所または全身炎症過程または過剰増殖によって特徴付けられる急性または慢性疾患の予防および/または治療のための薬剤の製造のためのその使用に関する。

Description

この出願は、新規なシクロペンタ[b]ベンゾフラン誘導体、その製造方法および薬剤、特に細胞ストレスの上昇、局所または全身炎症過程または過剰増殖によって特徴付けられる急性または慢性疾患の予防および/または治療のための薬剤の製造のためのその使用に関する。
本発明の化合物は、ロカグラオール(rocaglaol)/ロカグラミド(rocaglamide)と呼ばれており、様々な種類のアグライア(Aglaia)植物から抽出することができる、ある種の天然物から誘導される。ロカグラミドと呼ばれるジヒドロシクロペンタベンゾフラノール誘導体が最初に単離されて以来(J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982, 1150; 米国特許4,539,414号)、合成的製造を含めて、いくつかの新しい誘導体およびその生物学的効果が述べられてきた(たとえば、J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 1137; Phytochemistry 32, 307(1993); WO 96/04284; Tetrahedron 52, 6931(1996); Phytochemistry 44, 1455(1997); Phytochemistry 45, 1579(1997); Tetrahedron 53, 17625(1997); JP 11012279;WO 97/08161;WO 00/07579;WO 00/08007;DE19934952−A1参照)。
核内因子カッパB(NF−κB)を介するシグナル伝達の阻害剤としてのシクロペンタベンゾフラン誘導体の効果が以前に述べられてきた[WO 00/08007;WO 00/07579;J. Biol. Chem. 277, 44791(2002)]。NF−κBは、炎症過程のみならず、発ガン機構にも中心的役割を占めている転写因子である。その活性なDNA結合形態では、それは、NF−κB/Relファミリータンパク質の様々な構成員の二量体の組合せにより構成されている[Ann. Rev. Immunol. 16, 225(1998)]。基底の、非刺激条件の下では、NF−κBは、阻害タンパク質(I−κB)との結合を介して、細胞質の不活性形態にある。刺激の後に、I−κBキナーゼによってI−κBが急速にリン酸化され、そしてその結果として、I−κBのタンパク質分解の低下を招く。NF−κBは、それによって活性な形態に遊離され、そして、細胞核内へのその移動が可能となる。転写因子としての特性では、NF−κBは、様々な遺伝子、特に、その産生物が炎症応答および細胞増殖および分化に役立つ様々な遺伝子の発現を活性化または調節する[J. Biol. Chem. 274, 27339(1999)]。
驚くべきことに、この度、本発明化合物が、更に、第2の転写因子複合体、即ち活性化タンパク質−1(AP−1)の活性を阻害することが見出された。AP−1は、Jun、Fos、MafおよびATFタンパク質ファミリーのダイマーから構成される転写因子であり、そして細胞核内に局在化される。AP−1の活性は、いくつかの様々な刺激、とりわけ、サイトカイン、細菌性およびウイルス性感染および様々な種類の物理的または化学的ストレスによって誘導される。シグナルを活性化すると、一方では、転写因子の個々の成分の産生の増加を導き、他方では、たとえば、Junキナーゼのようなあるキナーゼの刺激によって、特定のアミノ酸のリン酸化を導く。両方のプロセスによって、AP−1の標的遺伝子との相互作用が高められ、従って、その発現または調節が可能になる。こうした遺伝子には、その産生物が炎症過程に関与しているものばかりではなく、細胞分裂を制御するものまたは細胞死または生存のレギュレーターとしての役目をするものが含まれる[Curr. Opin. Cell Biol. 9, 240(1997); Nature Cell Biol. 4, E131(2002)]。
一方、たとえば、インターロイキン−1(IL−1)または腫瘍壊死因子(TNF)のような炎症誘発性サイトカイン、および酸化的ストレスがNF−κBおよびAP−1介在性シグナル伝達の効力のある活性化因子である。他方、NF−κBおよび/またはAP−1が活性化されると、様々なサイトカイン(たとえば、IL−1およびTNFのような)、様々なケモカイン(たとえば、インターロイキン−8(IL−8)および単球化学走化性促進因子プロテイン−1(MCP−1)のような)および様々な酵素(たとえば、シクロオキシゲナーゼ−2または一酸化窒素合成酵素−2(NOS−2、iNOS)のような)の新しい産生物がもたらされる。新しく産生されるペプチド/タンパク質または新しく産生される酵素の活性から生じる最終産生物の主な機能は、炎症細胞のリクルートと活性化である。NF−κBおよびAP−1は、従って、炎症過程の誘導と維持の主たる因子である。
多くの疾患の原因または病態生理学は、局所的にある組織に限局され得るか、または実際に全身であり得る、急性の、増大したまたは慢性の炎症応答によって特徴付けられている。こうした疾患は、局所的または全身的にサイトカインおよび/またはケモカインレベルを上昇させることによって、そしてたとえば、マクロファージ、多形核白血球、T細胞またはB細胞のような様々な種類の炎症細胞の存在を増大させることによって、特色つけられる。こうした疾患には、慢性炎症および自己免疫疾患(たとえば、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、狼蒼、喘息、糖尿病のような)、心臓血管疾患(たとえば、冠動脈疾患、心筋梗塞、アテローム動脈硬化症、再狭窄、血栓のような)、肝臓および他の器官の線維性疾患、脳血管疾患(たとえば、卒中、頭部外傷、脊髄損傷のような)および慢性神経変性疾患(たとえば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害および慢性疼痛のような)が含まれる。調節不全または過度のサイトカイン/ケモカインの産生は、同様に因果関係をもって、放射線障害、移植拒絶、敗血症および敗血症ショック、および細菌性髄膜炎の進行または続発症に繋がっている。本発明化合物として述べられているNF−κBおよび/またはAP−1の転写活性の阻害または調節は、したがって、上記に列挙した疾患の前途有望な新規な治療基準になり得る。
炎症過程におけるこうした中心的な機能のほかに、NF−κBおよびAP−1は、細胞分裂、細胞増殖および細胞分化の調節において実質的な重要性を有している。腫瘍の形成および増殖の間、通常の条件の下で、細胞増殖、分化および他の生物学的過程を制御する、細胞シグナル経路の活性化がある。多くの腫瘍誘発物質および因子(たとえば、上皮成長因子(EGF)、ホルボールエステル、UV放射のような)によって、NF−κBおよび/またはAP−1の活性化がもたらされ、そして、いくつかのNF−κBおよび/またはAP−1によって制御される遺伝子は、癌遺伝子(たとえば、c−myc、c−rel、メラノーマ成長刺激活性(MGSA)のような)に属する。したがって、NF−κBおよび/またはAP−1介在性シグナル伝達の阻害/調節活性を通して、本発明の化合物を使用することによって、固形腫瘍(たとえば、乳がん、肺がん、脳および神経系腫瘍、皮膚がん、肝臓がん、生殖器官腫瘍、消化管腫瘍、膀胱がん、尿管系腫瘍、種々の内分泌腺腫瘍、眼腫瘍のような)、リンパ腫(たとえば、ホジキンス病、中枢神経系リンパ腫のような)、肉腫(たとえば、骨肉腫、リンパ肉腫のような)および白血病(たとえば、急性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病のような)のような過剰増殖の処置のための新規な治療方式を示す。
更に、NF−κBおよびAP−1は、HIV、HTLVおよびエプスタインバルウイルスのようなリンパ増殖性ウイルスの複製に実質的な役割を演じている。複製に必要であるウイルス遺伝子の活性化は、宿主細胞中のNF−κBおよび/またはAP−1のウイルス介在性活性化によってもたらされ得る。リンパ増殖性ウイルスの複製の重要性のほかに、NF−κB/AP−1によって、サイトメガロウイルス(CMV)およびアデノウイルスにおける遺伝子発現にポジティブな影響のあることも予測される。NF−κBおよび/またはAP−1活性の阻害因子/調節因子は、従って、抗ウイルス効果を発揮する可能性がある。
本発明は、一般式(I):
Figure 2007538031
{式中、
は、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2(in position 2)において、そして、n−プロポキシは位置2または3において(in position 2 or 3)、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、式中、Rは、(C−C)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
は、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
ここで、ただし、RおよびRは、同時に水素ではなく、
は、ヒドロキシまたはアミノであり、
そして、Rは、水素であるか、
または、RおよびRは、それらが結合している炭素原子と一体となって式>C=Oまたは>C=N−OHの基を形成しており、
は、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノカルボニルであり、
nは、0、1、2または3の数であり、
は、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、(C−C10)−アリール、5員〜10員のヘテロアリールまたは式−NR10の基
[ここで、アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なって、ハロゲン、シアノ、(C−C)−アルキルスルホニル、または式−NR10の基によって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、RおよびR10は、互いに独立して、水素、(C−C)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であり、
そして、Rは、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Rに対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、または式−NR1112の基
[式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C−C)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であるか、
または、RおよびRは、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
Figure 2007538031
の基を形成している}
の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関連する。
本発明は更に、一般式(I)において、
が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、式中、Rは、(C−C)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
ここで、ただし、RおよびRは、同時に水素ではなく、
が、ヒドロキシまたはアミノであり、
そして、Rが、水素であるか、
または、RおよびRが、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oまたは>C=N−OHの基を形成しており、
が、水素であり、
nが、0、1、2または3の数であり、
が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、(C−C10)−アリール、5員〜10員のヘテロアリールまたは式−NR10の基
[ここで、アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なって、ハロゲン、シアノ、(C−C)−アルキルスルホニル、または式−NR10の基によって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、RおよびR10は、互いに独立して、水素、(C−C)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であり、
そして、Rが、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Rに対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、または式−NR1112の基
[式中、R11およびR12が、互いに独立して、水素、(C−C)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であるか、
または、RおよびRが、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
Figure 2007538031
の基を形成している、
一般式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関連する。
本発明は、更に、一般式(I)において、
が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、式中、Rは、(C−C)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
ここで、ただし、RおよびRは、同時に水素ではなく、
が、アミノであり、
そして、Rが、水素であるか、
または、RおよびRが、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=N−OHの基を形成しており、
が、水素であり、
nが、0、1、2または3の数であり、
が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C−C)−アルキルまたは(C−C)−アルコキシであり、
そして、Rが、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Rに対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、または式−NR1112の基
[式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C−C)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であるか、
または、RおよびRが、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
Figure 2007538031
の基を形成している、
一般式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
本発明は、更に、一般式(I)において、
が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、Rは、(C−C)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
ここで、ただし、RおよびRは、同時に水素ではなく、
が、ヒドロキシであり、
そして、Rが、水素であるか、
または、RおよびRが、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oの基を形成しており、
が、水素であり、
nが、0、1、2または3の数であり、
が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C−C)−アルキルまたは(C−C)−アルコキシであり、
そして、Rが、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Rに対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、または式−NR1112の基
[式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C−C)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であるか、
または、RおよびRが、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
Figure 2007538031
の基を形成している、
一般式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関連する。
本発明は、更に、一般式(I)において、
が、エトキシ、n−プロポキシまたは式R−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されている
(ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、式中、Rは、(C−C)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
が、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されている
(ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
が、ヒドロキシであり、
そして、Rが、水素であるか、
または、RおよびRが、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oの基を形成しており、
が、水素であり、
nが、0、1、2または3の数であり、
が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C−C)−アルキルまたは(C−C)−アルコキシであり、
そして、Rが、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Rに関しオルト位に位置し、そして、水素、ハロゲン、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシまたは式−NR1112の基
[式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C−C)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であるか、
または、RおよびRが、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
Figure 2007538031
の基を形成している、
一般式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関連する。
本発明による化合物は、式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物であり、式(I)に包含され、下記に言及されている化合物が塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物ではない場合は、式(I)に包含され、下記に言及される式に含まれる化合物、およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物および式(I)に包含され、下記に実施態様として言及されている化合物、およびその塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物である。
本発明による化合物は、その構造によっては、立体異性体形態(エナンチオマー、ジアステレオマー)で存在し得る。それゆえ、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそのそれぞれの混合物に関する。立体異性的に純粋な構成物質は、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーのかかる混合物から、公知の方法で単離され得る。
本発明による化合物が、互変異性体形態で存在し得る場合は、本発明は、互変異性体形態をすべて包含する。
本発明では、好ましいは、本発明化合物の生理的に許容される塩である。しかしながら、それ自身、薬剤に適用するには適切ではないが、たとえば、本発明化合物を単離するかまたは精製するために使用され得る塩もまた包含される。
本発明化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
本発明化合物の生理的に許容される塩にはまた、例示として且つ好ましくは、アルカリ金属塩(たとえば、ナトリウム塩およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(たとえば、カルシウム塩およびマグネシウム塩)、および例示として且つ好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジンのようなアンモニアまたは1〜16個の炭素原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩のような通例の塩基の塩も含まれる。
本発明において、溶媒和物とは、溶媒分子と配位することによって、固体または液体状態の複合体を形成する本発明による化合物の形態である。水和物は、配位が水とおこなわれる特別な形態の溶媒和物である。本発明では、好ましい溶媒和物は水和物である。
本発明は、また本発明による化合物のプロドラッグも含む。“プロドラッグ”という用語は、体内でとどまる時間の間に本発明による化合物に変換される(たとえば、代謝的にまたは加水分解的に)、それ自身、生物学的に活性であるか、または不活性である化合物を含む。
本発明では、別途述べない限り、置換基とは次の意味を有する:
本発明では、(C −C )−アルキル(Alkyl)および(C −C )−アルキルは、それぞれ、1〜6個および1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基である。1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基が好ましい。好ましい例としては、次の基が言及され得る:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、1−エチルプロピル、n−ペンチルおよびn−ヘキシル。
本発明では、(C −C )−シクロアルキルおよび(C −C )−シクロアルキルは、それぞれ、3〜8個および3〜6個の炭素原子を有する単環または必要に応じて二環式のシクロアルキル基である。3〜6個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基が好ましい。好ましい例としては、次の基が言及され得る:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
本発明では、(C −C 10 )−アリールは、好ましくは、6〜10個の炭素原子を有する芳香族基である。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
本発明では、(C −C )−アルコキシおよび(C −C )−アルコキシは、それぞれ、1〜6個および1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルコキシ基である。1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルコキシ基が好ましい。好ましい例としては、次の基が言及され得る:メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシおよびtert−ブトキシ。
本発明では、モノ−(C −C )−アルキルアミノおよびモノ−(C −C )−アルキルアミノは、それぞれ、1〜6個および1〜4個の炭素原子を持つ直鎖または分枝状のアルキル置換基を有するアミノ基である。1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のモノアルキルアミノ基が好ましい。好ましい例としては、次の基が言及され得る:メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびtert−ブチルアミノ。
本発明では、ジ−(C −C )−アルキルアミノおよびジ−(C −C )−アルキルアミノは、それぞれの場合に、それぞれ1〜6個および1〜4個の炭素原子を持つ、二つの同一または異なる直鎖または分枝状のアルキル置換基を有するアミノ基である。それぞれの場合、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキルアミノ基が好ましい。好ましい例としては、次の基が言及され得る:N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−n−プロピルアミノ、N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノ、N−tert−ブチル−N−メチルアミノ、N−エチル−N−n−ペンチルアミノおよびN−n−ヘキシル−N−メチルアミノ。
本発明では、モノ−またはジ−(C −C )−アルキルアミノカルボニルおよびモノ−またはジ−(C −C )−アルキルアミノカルボニルは、カルボニル基によって結合し、そして、それぞれの場合に、それぞれ1〜6個および1〜4個の炭素原子を有する、それぞれ、ひとつの直鎖または分枝状の、または二つの同一または異なる直鎖または分枝状のアルキル置換基を有するアミノ基である。好ましい例としては、次の基が言及され得る:メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、tert−ブチルアミノカルボニル、N,N−ジメチルアミノカルボニル、N,N−ジエチルアミノカルボニル、N−エチル−N−メチルアミノカルボニルおよびN−tert−ブチル−N−メチルアミノカルボニル。
本発明では、( −C )−シクロアルキルアミノおよび −C )−シクロアルキルアミノは、それぞれ、3〜8個および3〜6個の環炭素原子(ring carbon atoms)を有する、単環または必要に応じて、二環のシクロアルキル置換基を有するアミノ基である。3〜6個の環炭素原子を有する単環のシクロアルキル置換基が好ましい。好ましい例としては、次の基が言及され得る:シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルアミノおよびシクロオクチルアミノ。
本発明では、(C −C )−アルキルスルホニルは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキルスルホニル基である。1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキルスルホニル基が好ましい。好ましい例としては、次の基が言及され得る:メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニルおよびtert−ブチルスルホニル。
本発明では、4員〜7員の複素環(heterocycle)は、環窒素原子(ring nitrogen atom)を含み、後者によって結合し、そして、さらに、N、O、S、SOまたはSO系からのヘテロ原子を含んでいてもよい、4〜7個の環原子を有している飽和または一部不飽和の複素環である。N、OまたはS系からのヘテロ原子をさらに含んでいてもよい4員〜7員の飽和したNによって結合した複素環が好ましい。好ましい例としては、次の基が言及され得る:アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニルおよび1,4−ジアゼピニル。
本発明では、5員〜10員のヘテロアリールは、N、Oおよび/またはS系からの四つまでの同一または異なるヘテロ原子を有しているモノ−または必要に応じて、二環式の芳香族複素環系(heterocycle)(複素芳香族系(heteroaromatic system))であり、これは、環炭素原子を介して結合するか、または必要に応じて、複素芳香族の環窒素原子を介して結合している。例としては、次の基が言及され得る:フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル。たとえば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルのような、N、Oおよび/またはS系からの三つまでのヘテロ原子を有する単環の5員または6員のヘテロアリール基が好ましい。
本発明では、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。フッ素、塩素または臭素が優先される。
本発明による化合物においてラジカルが置換されている場合は、このラジカルは、別途明記しない限り、一回または多数回置換されていてもよい。この発明では、一回以上存在するラジカルのすべては、お互いに独立した意味を有している。一つ、二つまたは三つの同一または異なった置換基による置換が好ましい。一つの置換基による置換が特に大いに好ましい。
本発明では、式(I)において、
が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、式中、Rは、(C−C)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜6員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
ここで、ただし、RおよびRは、同時に水素ではなく、
が、ヒドロキシまたはアミノであり、
そして、Rが、水素であるか、
または、RおよびRが、それらが結合している炭素原子と一体となって式>C=Oまたは>C=N−OHの基を形成しており、
が、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノカルボニルであり、
nが、0、1、2または3の数であり、
が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、(C−C10)−アリール、5員〜6員のヘテロアリールまたは式−NR10の基
[ここで、アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なって、ハロゲン、シアノ、(C−C)−アルキルスルホニル、または式−NR10の基によって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、RおよびR10は、互いに独立して、水素、(C−C)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であり、
そして、Rが、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Rに対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、または式−NR1112の基
[式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C−C)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であるか、
または、RおよびRが、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
Figure 2007538031
の基を形成している、
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が優先される。
本発明では、式(I)において、
が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここでモノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、式中、Rは、(C−C)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
ここで、ただし、RおよびRは、同時に水素ではなく、
が、ヒドロキシまたはアミノであり、
そして、Rが、水素であるか、
または、RおよびRが、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oまたは>C=N−OHの基を形成しており、
が、水素であり、
nが、0、1、2または3の数であり、
が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、(C−C10)−アリール、5員〜6員のヘテロアリールまたは式−NR10の基
[ここで、アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なって、ハロゲン、シアノ、(C−C)−アルキルスルホニル、または式−NR10の基によって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、RおよびR10は、互いに独立して、水素、(C−C)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であり、
そして、Rが、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Rに対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、または式−NR1112の基
[式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C−C)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であるか、
または、RおよびRが、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
Figure 2007538031
の基を形成している、
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が同様に優先される。
本発明においては、式(I)において、
が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここでモノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、式中、Rは、(C−C)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
ここで、ただし、RおよびRは、同時に水素ではなく、
が、アミノであり、
そして、Rが、水素であるか、
または、RおよびRが、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=N−OHの基を形成しており、
が、水素であり、
nが、0、1、2または3の数であり、
が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C−C)−アルキルまたは(C−C)−アルコキシであり、
そして、Rが、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Rに対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、または式−NR1112の基
[式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C−C)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
であるか、
または、RおよびRが、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
Figure 2007538031
の基を形成している、
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が同様に優先される。
本発明においては、式(I)において、
が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここでモノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、式中、Rは、(C−C)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
(ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
ここで、ただし、RおよびRは、同時に水素ではなく、
が、ヒドロキシであり、
そして、Rが、水素であるか、
または、RおよびRが、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oの基を形成しており、
が、水素であり、
nが、0、1、2または3の数であり、
が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C−C)−アルキルまたは(C−C)−アルコキシであり、
そして、Rが、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Rに対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、または式−NR1112の基
[式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C−C)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
である、
または、RおよびRが、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
Figure 2007538031
の基を形成している、
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が同様に優先される。
本発明では、式(I)において、
が、エトキシ、n−プロポキシまたは式R−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されている
(ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
そして、式中、
は、(C−C)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
であり、
が、エトキシまたはn−プロポキシ
[ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されている
(ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
であり、
が、ヒドロキシであり、
そして、Rが、水素であるか、
または、RおよびRが、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oの基を形成しており、
が、水素であり、
nが、0、1、2または3の数であり、
が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C−C)−アルキルまたは(C−C)−アルコキシであり、
そして、Rが、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Rに対してオルト位に位置し、そして、水素、ハロゲン、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシまたは式−NR1112の基
[式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C−C)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
である、
または、RおよびRが、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
Figure 2007538031
の基を形成している、
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が同様に優先される。
本発明では、式(I)において、
およびRが、互いに独立して、水素、エトキシ、n−プロポキシ(ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されている)であり、
ここで、ただし、RおよびRは、同時に水素ではなく、
が、ヒドロキシまたはアミノであり、
が、水素であり、
が、メチルアミノカルボニルまたはジメチルアミノカルボニルであり、
nが、0または1の数であり、
が、フェニル環の三環への結合点に対してパラ位に位置し、そして、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
そして、Rが、水素である、
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物が特に優先される。
本発明においては、式(I)において、
が、水素、エトキシ、n−プロポキシまたは式R−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよく、
式中、Rは、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリル(これらのそれぞれは、メチル、エチル、フッ素または塩素によって置換されていてもよい)である]
であり、
が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ(ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよい)であり、
ここで、ただし、RおよびRは、同時に水素ではなく、
が、ヒドロキシまたはアミノであり、
が、水素であり、
が、水素であり、
nが、0または1の数であり、
が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、フェニル、チエニル、インドリル、キノキサリニルまたは式−NR10の基
[ここで、フェニル、チエニルおよびインドリルは、同一または異なって、フッ素、塩素、臭素、シアノまたはアミノによって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
そして、式中、
およびR10は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジノ環を形成している]
であり、
そして、Rが、水素である、
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も同様に、特に優先される。
本発明においては、式(I)において、
が、水素、エトキシ、n−プロポキシまたは式R−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよく、
式中、Rは、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリル(これらのそれぞれは、メチル、エチル、フッ素または塩素によって置換されていてもよい)である]
であり、
が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ(ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよい)であり、
ここで、ただし、RおよびRは、同時に水素ではなく、
が、アミノであり、
が、水素であり、
が、水素であり、
nが、0または1の数であり、
が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
そして、Rが、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Rに対してオルト位にあり、そして、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたは式−NR1112の基(式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジノまたはピペリジノ環を形成している)であるか、
または、RおよびRが、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
Figure 2007538031
の基を形成している、
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も同様に特に優先される。
本発明においては、式(I)において、
が、水素、エトキシ、n−プロポキシまたは式R−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよく、
式中、Rは、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリル(これらのそれぞれは、メチル、エチル、フッ素または塩素によって置換されていてもよい)である]
であり、
が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ(ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよい)であり、
ここで、RまたはRは、水素であるが、しかし両方とも同時に水素であることはない、
が、ヒドロキシであり、
そして、Rが、水素であるか、
または、RおよびRが、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oの基を形成しており、
が、水素であり、
nが、0または1の数であり、
が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
そして、Rが、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Rに関しオルト位に位置し、そして、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたは式−NR1112の基(式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジノまたはピペリジノ環を形成している)であるか、
または、RおよびRが、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
Figure 2007538031
の基を形成している、
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も同様に特に優先される。
本発明においては、式(I)において、
が、エトキシ、n−プロポキシまたは式R−C(=O)−NH−の基
[ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されており、
式中、Rは、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリル(これらのそれぞれは、メチル、エチル、フッ素または塩素によって置換されていてもよい)である]
であり、
が、エトキシまたはn−プロポキシ(ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されている)であり、
が、ヒドロキシであり、
そして、Rが、水素であるか、
または、RおよびRが、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oの基を形成しており、
が、水素であり、
nが、0または1の数であり、
が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
そして、Rが、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Rに対してオルト位に位置し、そして、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたは式−NR1112の基(式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジノまたはピペリジノ環を形成している)であるか、
または、
およびRが、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
Figure 2007538031
の基を形成している、
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物も同様に特に優先される。
ラジカル(基)のそれぞれの組み合わせまたは好ましい組み合わせ中で特に示されるラジカルの定義は、ラジカルに示される特別の組み合わせには無関係に、他の組み合わせのラジカルの定義によっても、所望によって置き換えられる。
二つまたはそれ以上の上記に言及された好ましい範囲の組み合わせが特に更に好ましい。
式(I)において、Rが水素である式(I)の本発明による化合物は、原則として、WO 00/08007に記載された方法によって製造することができる。WO 00/08007、特に14〜26ページの内容は、これによって本開示の一部として明確に含まれる。しかしながら、(I)の置換基、特にRおよびRの特定の意味によっては、WO 00/08007に述べられた個々の工程段階では、ほんのきわめて低い収率を伴う場合もある。本発明は、それゆえ、さらに、式(I)において、Rが水素である式(I)の本発明による化合物の新規な製造方法に関連し、
[A]式(II):
Figure 2007538031
(式中、RおよびRは、それぞれ、上記に示された意味を有する)
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下で式(III):
Figure 2007538031
(式中、RおよびRは、それぞれ、上記に示された意味を有し、
は、たとえば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートのような適切な脱離基であり、
そして、
は、(C−C)−アルキルである)
の化合物と反応せしめ、式(IV):
Figure 2007538031
(式中、R、R、R、RおよびTは、それぞれ、上記に示された意味を有する)
の化合物を生成し、
次いで、塩基または酸加水分解によって、式(V):
Figure 2007538031
(式中、R、R、RおよびRは、それぞれ、上記に示された意味を有する)
のカルボン酸に変換せしめ、
次に、後者をルイス酸の存在下で塩化ホスホリルを用いて活性化した後、式(VI):
Figure 2007538031
(式中、R、R、RおよびRは、それぞれ、上記に示された意味を有する)
の化合物に環化せしめるか、
または、
[B]最初に、式(VII):
Figure 2007538031
(式中、RおよびRは、それぞれ、上記に示された意味を有する)
の化合物を、従来方法によって、式(VIII):
Figure 2007538031
(式中、RおよびRは、それぞれ、上記に示された意味を有する)
のフェナシルブロミド(phenacyl bromides)に変換せしめ、
そして、次いで後者を、塩基の存在下で、式(IX):
Figure 2007538031
(式中、RおよびRは、それぞれ、上記に示された意味を有する)
の化合物に環化せしめ、
次に、不活性溶媒中でブロム化せしめて、式(X):
Figure 2007538031
(式中、RおよびRは、それぞれ、上記に示された意味を有する)
の化合物を生成し、
そして、従来方法によって、式(XI):
Figure 2007538031
(式中、RおよびRは、それぞれ、上記に示された意味を有し、
そして、
、TおよびTは、同一または異なって、そして、それぞれ、(C−C)−アルキルまたはフェニルである)
のシリルエノールエーテルに変換せしめ、
次に、不活性溶媒中、適切なパラジウム触媒および塩基の存在下で、式(XII):
Figure 2007538031
(式中、RおよびRは、それぞれ、上記に示された意味を有し、
そして、
Zは、水素またはメチルであるか、または二つのZ基が一体となってCHCH−またはC(CH−C(CH架橋を形成している)
の化合物と反応せしめ、式(XIII):
Figure 2007538031
(式中、R、R、R、R、T、TおよびTは、それぞれ、上記に示された意味を有する)
の化合物を生成し、
そして、次にシリル基を従来方法によって再び除去させて、式(VI)の化合物を生成し、
そして、次いでそれぞれの場合に生じる式(VI)の化合物を、不活性溶媒中、WO 00/08007中に述べられているプロセスによって、塩基の存在下で式(XIV):
Figure 2007538031
(式中、nは上記の意味を有する)
のシンナムアルデヒド(cinnamaldehyde)を用いて、式(XV):
Figure 2007538031
(式中、R、R、R、Rおよびnはそれぞれ上記の意味を有する)
の化合物に変換せしめ、
そして、次いで後者をWO 00/08007中に述べられている反応順序によって、更に反応させ、
そして、必要に応じて、式(I)の化合物をしかるべき(i)溶媒および/または(ii)塩基または酸と反応させ、溶媒和物、塩および/またはその塩の溶媒和物を生成することを特徴とする式(I)の本発明による化合物を製造する新規な方法に関する。
製造工程(VII)→(IX)は、また、式(XVI):
Figure 2007538031
のシリルエノールエーテル(silyl enol ether)(この式において、RおよびRは、それぞれ、上記の意味を有し、そして、本化合物は、従来方法によって式(VII)から得ることができる)、N−ブロモスクシンイミドを用いるそのブロム化、およびそれに続く、水酸化ナトリウム溶液の存在下での(IX)への環化によって三段階ワンポットプロセスでも行うことができる。
式(II)、(III)、(VII)、(XII)および(XIV)の化合物は、商業上利用可能であり、文献に開示されているか、または文献に開示されているプロセスに準じて製造することができる。
製造工程(II)+(III)→(IV)の場合の不活性溶媒は、たとえば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分のような炭化水素類、または酢酸エチル、アセトン、2−ブタノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジンまたはアセトニトリルのような他の溶媒類がある。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。2−ブタノン、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエンまたはベンゼンが好ましい。
製造工程(II)+(III)→(IV)の場合の適切な塩基は、通例の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、たとえば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、または炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド類、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリンまたはN−メチルピペリジンのような有機アミン類が含まれる。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸ナトリムまたは炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムが特に好ましい。
製造工程(II)+(III)→(IV)は、通例、+20℃から+160℃、好ましくは、+60℃から+100℃の温度範囲で行われる。反応は、大気圧、高圧または減圧下(たとえば、0.5〜5バール)で行うことができる。一般的には、反応は大気圧下で行われる。
製造工程(IV)→(V)の場合の不活性溶媒には、たとえば、水、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノールまたはn−ブタノールのようなアルコール類、ベンゼンのような炭化水素類、またはアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルのような他の溶媒類がある。言及した溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。メタノール、エタノール、n−プロパノールおよび/または水が好ましい。
製造工程(IV)→(V)の場合の適切な塩基は、通例の無機塩基である。これらには、好ましくは、たとえば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、またはナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、またはナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムtert−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコシド(alkali metal alcoholates)が含まれる。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、または炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが特に好ましい。
製造工程(IV)→(V)の場合の適切な酸は、通例、硫酸、塩化水素/塩酸、臭化水素/臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸、または、必要に応じて、水を添加したその混合物がある。tert−ブチルエステルの場合は塩化水素またはトリフルオロ酢酸が好ましく、メチルエステルの場合は塩酸または硫酸が好ましい。
製造工程(IV)→(V)は、通例、0℃から+100℃、好ましくは、+40℃から+80℃の温度範囲で行われる。反応は、大気圧、高圧または減圧下(たとえば、0.5〜5バール)で行うことができる。一般的には、反応は大気圧下で行われる。
製造工程(V)→(VI)は、好ましくは、更なる溶媒を使用せずに行われる。この製造工程に適切なルイス酸には、たとえば、三塩化アルミニウム(aluminum trichloride)、三塩化鉄、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、四塩化チタン、三塩化チタン、二塩化錫、四塩化錫または二塩化亜鉛のような通例の無機ルイス酸がある。二塩化亜鉛が好ましい。
製造工程(V)→(VI)は、通例、0℃から+100℃、好ましくは、0℃から+40℃の温度範囲で行われる。反応は、大気圧、高圧または減圧下(たとえば、0.5〜5バール)で行うことができる。一般的には、反応は大気圧下で行われる。
製造工程(VII)→(VIII)および(IX)→(X)の場合の不活性溶媒は、たとえば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ヘキサンまたはシクロヘキサンのような炭化水素類、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような他の溶媒類がある。言及した溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トリクロロメタンおよび/またはテトラクロロメタンが好ましい。
製造工程(VII)→(VIII)および(IX)→(X)の場合に適切なブロム化剤は、通例の無機または有機試薬である。これらには、好ましくは、臭素、N−ブロモスクシンイミド、二臭化銅(copper dibromide)、ピリジンヒドロトリブロミド、ジメチルベンジルアンモニウムトリブロミド(dimethylbenzylammonium tribromide)またはフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(phenyltrimethylammonium tribromide)が含まれる。臭素および二臭化銅が特に好ましい。
製造工程(VII)→(VIII)および(IX)→(X)は、通例、−20℃から+150℃、好ましくは、0℃から+80℃の温度範囲で行われる。反応は、大気圧、高圧または減圧下(たとえば、0.5〜5バール)で行うことができる。一般的には、反応は大気圧下で行われる。
製造工程(VIII)→(IX)の場合の不活性溶媒は、たとえば、水、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールのようなアルコール類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分のような炭化水素類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジンまたはアセトニトリルのような他の溶媒類がある。言及した溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。メタノール、エタノール、水および/またはテトラヒドロフランが好ましい。
製造工程(VIII)→(IX)の場合の適切な塩基は、通例の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、または炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムtert−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコシド(alkali metal alcoholates)、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムのようなアルカリ金属酢酸塩、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド類、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリンまたはN−メチルピペリジンのような有機アミド類が含まれる。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムまたは酢酸ナトリウムが特に好ましい。
製造工程(VIII)→(IX)は、通例、0℃から+100℃、好ましくは、+20℃から+80℃の温度範囲で行われる。反応は、大気圧、高圧または減圧下(たとえば、0.5〜5バール)で行うことができる。一般的には、反応は大気圧下で行われる。
製造工程(X)→(XI)の場合の不活性溶媒は、たとえば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分のような炭化水素類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジンまたはアセトニトリルのような他の溶媒類がある。言及した溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。トルエン、ヘキサン、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランが好ましい。
製造工程(X)→(XI)の場合の適切な塩基は、通例の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド類、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリンまたはN−メチルピペリジンのような有機アミン類が含まれる。リチウムジイソプロピルアミド、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンが特に好ましい。
製造工程(X)→(XI)は、通例、−20℃から+50℃、好ましくは、0℃から+30℃の温度範囲で行われる。反応は、大気圧、高圧または減圧下(たとえば、0.5〜5バール)で行うことができる。一般的には、反応は大気圧下で行われる。
製造工程(XI)+(XII)→(XIII)の場合の不活性溶媒は、たとえば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールのようなアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分のような炭化水素類、または酢酸エチル、アセトン、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジンまたはアセトニトリルのような他の溶媒類がある。言及した溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドが好ましい。
製造工程(XI)+(XII)→(XIII)の場合の適切な塩基は、通例の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、たとえば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸銀、炭酸タリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸カルシウムのようなアルカリ金属、アルカリ土類金属または重金属の炭酸塩、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の重炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはリチウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシドまたはカリウムtert−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコシド(alkali metal alcoholates)、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド類、またはピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、1,5−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−5−エン(DBU)、N−メチルモルホリンまたはN−メチルピペリジンのような有機アミン類が含まれる。炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、DBU、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンが特に好ましい。
製造工程(XI)+(XII)→(XIII)の場合の適切な触媒は、Suzuki反応条件に通例のパラジウム触媒である。たとえば、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)またはビス(ジフェニルホスファンフェロセニル)パラジウム(II)クロリドのような触媒が好ましい。適切な触媒リガンドは、好ましくは、たとえば、トリフェニルホスフィン、トリ(o−トリル)ホスフィン、トリブチルホスフィン、2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル(BINAP)、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)または1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(dppp)のようなSuzuki反応に通例のリガンドである。
製造工程(XI)+(XII)→(XIII)は、通例、+20℃から+200℃、好ましくは、+50℃から+150℃の温度範囲で行われる。反応は、大気圧、高圧または減圧下(たとえば、0.5〜5バール)で行うことができる。一般的には、反応は大気圧下で行われる。
製造工程(XIII)→(VI)の場合の不活性溶媒は、たとえば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールのようなアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンまたはシクロヘキサンのような炭化水素類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたは水のような他の溶媒類がある。言及した溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフランまたはジオキサンが好ましい。
製造工程(XIII)→(VI)の場合のシリル基の除去は、通例の方法によって、あるいは、塩基または酸を使用して行うことができる。好ましい適切な塩基としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、ピリジンまたはトリエチルアミンがあり、そして好ましい酸としては、フッ化水素、塩化水素/塩酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸またはトルエンスルホン酸がある。
製造工程(XIII)→(VI)は、通例、−80℃から+100℃、好ましくは、0℃から+80℃の温度範囲で行われる。反応は、大気圧、高圧または減圧下(たとえば、0.5〜5バール)で行うことができる。一般的には、反応は大気圧下で行われる。
式(I)において、Rがモノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノカルボニルである式(I)の本発明による化合物は、最初に、式(XVII):
Figure 2007538031
(式中、R、R、R、Rおよびnは、それぞれ、上記に示される意味を有する)
の化合物を、不活性溶媒中で、メトキシマグネシウムメチルカルボナートを用いて[M.Stiles, J. Amer. Chem. Soc. 81, 2598(1959)]、式(XVIII):
Figure 2007538031
(式中、R、R、R、Rおよびnは、それぞれ、上記に示される意味を有する)
のカルボン酸に変換せしめ、
次に、縮合剤および塩基の存在下で、式(XIX):
HNR1314 (XIX)
(式中
13は、水素または(C−C)−アルキルであり、
そして、
14は、(C−C)−アルキルである)
の化合物と反応せしめ、式(XX):
Figure 2007538031
(式中、R、R、R、R、R13、R14およびnは、それぞれ、上記に示される意味を有する)
の化合物を生成し、
そして、更に、後者を、必要に応じて、WO 00/08007中に述べられている反応順序によって変換せしめることによって製造することができる。
式(XVII)の化合物は、上記またはWO 00/08007中に述べられているプロセスによって得ることができる。式(XIX)の化合物は、商業上入手可能であるか、または文献に開示されている。
製造工程(XVII)→(XVIII)の場合の不活性溶媒は、たとえば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルのような他の溶媒類がある。言及した溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジメチルホルムアミドが好ましい。
製造工程(XVII)→(XVIII)は、通例、0℃から+200℃、好ましくは、+50℃から+150℃の温度範囲で行われる。反応は、大気圧、高圧または減圧下(たとえば、0.5〜5バール)で行うことができる。一般的には、反応は大気圧下で行われる。
製造工程(XVIII)+(XIX)→(XX)の場合の不活性溶媒は、たとえば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分のような炭化水素類、または酢酸エチル、アセトン、2−ブタノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、N−メチルピロリジンまたはピリジンのような他の溶媒類がある。言及した溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランが好ましい。
製造工程(XVIII)+(XIX)→(XX)のアミド形成に適切な縮合剤は、たとえば、N,N'−ジエチル−、N,N'−ジプロピル−、N,N'−ジイソプロピル−、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N−(3−ジメチルアミノイソプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)、N−シクロヘキシルカルボジイミド−N'−プロピルオキシメチル−ポリスチレン(PS−カルボジイミド)のようなカルボジイミド、またはN,N'−カルボニルジイミダゾールのようなホスゲン誘導体、または2−エチル−5−フェニル−1,2−オキサゾリウム 3−スルファート(2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium 3-sulfate)または2−tert−ブチル−5−メチルイソキサゾリウム ペルクロラート(2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate)のような1,2−オキサゾリウム化合物、または2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリンのようなアシルアミノ化合物またはクロロ蟻酸イソブチル(isobutyl chloroformate)、プロパンホスホニックアンヒドリド(propanephosphonic anhydride)、ジエチルシアノホスホネート(diethyl cyanophosphonate)、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスホリルクロリド(bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphoryl chloride)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート(benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate)(BOP)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート(benzotriazol-1-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium hexafluorophosphate)(PyBOP)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(HBTU)(O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)、2−(2−オキソ−1−(2H)−ピリジル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(2-(2-oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate)(TPTU)またはO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)(HATU)があり、必要に応じて、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)またはN−ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)のような更に別の助剤と一緒に用いられ、そして、また塩基としては、たとえば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、またはたとえば、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−N,N−ジメチルアミノピリジン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)または1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)のような有機アミン塩基が用いられる。BOP、PyBOP、またはHATUを、それぞれ、トリエチルアミンまたN,N−ジイソプロピルエチルアミンと一緒に用いるのが好ましい。
製造工程(XVIII)+(XIX)→(XX)は、通例、−20℃から+100℃、好ましくは、0℃から+50℃の温度範囲で行われる。反応は、大気圧、高圧または減圧下(たとえば、0.5〜5バール)で行うことができる。一般的には、反応は大気圧下で行われる。
式(I)において、RおよびRがそれぞれエトキシまたはn−プロポキシである式(I)の本発明による化合物(エトキシおよびn−プロポキシは位置2または3において、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されている)は、式(XXI):
Figure 2007538031
(式中、R、R、R、R、Rおよびnは、それぞれ上記に示された意味を有し、
は、たとえば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートのような適切な脱離基であり、
そして、
mは、2または3の数である)
の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて、補助的な塩基の存在下で、式(XXII):
HNR1516 (XXII)
(式中、
15は、水素、(C−C)−アルキルまたは(C−C)−シクロアルキルであり、
そして、
16は、水素または(C−C)−アルキルであるか、
または、
15およびR16は、それら結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している)
の化合物と反応させて、式(XXIII):
Figure 2007538031
(式中、R、R、R、R、R、R15、R16、mおよびnは、それぞれ上記に示された意味を有する)
の化合物を生成し、
そして、次いで更に必要に応じて後者をWO 00/08007中に記載されている反応順序によって変換することによって製造することもできる。
式(XXI)の化合物は、上記またはWO 00/08007中に述べられたプロセスによって得ることができる。式(XXII)の化合物は、商業的に利用可能かあるいは、文献に開示されている。
製造工程(XXI)+(XXII)→(XXIII)の場合の不活性溶媒は、たとえば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールのようなアルコール類、トルエンまたはキシレンのような炭化水素類、またはアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのような他の溶媒類がある。言及した溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはキシレンが好ましい。
製造工程(XXI)+(XXII)→(XXIII)に適切な補助的塩基は、通例の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、たとえば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、またはトリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンのような有機アミン類が含まれる。
製造工程(XXI)+(XXII)→(XXIII)は、通例、+20℃から+200℃、好ましくは、+70℃から+150℃の温度範囲で行われる。反応は、大気圧、高圧または減圧下(たとえば、0.5〜5バール)で行うことができる。一般的には、反応は大気圧下で行われる。
本発明による化合物は、適切な場合は、上記に述べられたプロセスによって得られる式(I)の化合物中の個々の置換基の官能基を合成的に変換することによっても製造することができる。こうした官能基の変換は、文献中の通例の方法によって行われ、たとえば、アルキル化、アシル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、水素化、酸化および還元などの工程が含まれる。
本発明による化合物の製造は、次の合成スキームによって図解することができる:
スキーム1
Figure 2007538031
[X=ハロゲン;a):炭酸カリウム、2−ブタノン、80℃;b)炭酸カリウム、メタノール/水、65℃;c)オキシ塩化燐(phosphoryl chloride)、塩化亜鉛、0℃→室温]
スキーム2
Figure 2007538031
[d):1.リチウムヘキサメチルジシラジド、トリメチルシリルクロリド、THF、−78℃→室温;2.N−ブロモスクシンイミド、0℃→室温;3.1N水酸化ナトリウム溶液、室温;または1.臭化銅(II)、酢酸エチル/クロロホルム、65℃;2.酢酸ナトリウム、エタノール、80℃;e):臭素、ジオキサン/ジエチルエーテル、−5℃→0℃;または:臭化銅(II)、酢酸エチル/クロロホルム、65℃;f):tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリエチルアミン、ジエチルエーテル、0℃→室温;g):フェニルボロン酸誘導体(phenylboronic acid derivative)、炭酸ナトリウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トルエン/水、95℃;h):ジオキサン中の塩化水素、室温;または:トリフルオロ酢酸、室温]
スキーム3
Figure 2007538031
[m=2または3、X=ハロゲン;i)エタノール、70℃]
スキーム4
Figure 2007538031
[j):メトキシマグネシウム メチル カルボナート(methoxymagnesium methyl carbonate)、 DMF、100℃;k):ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミン塩酸塩、THF、0℃]
本発明による化合物は、価値のある薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物の疾患の予防および処置に使用することができる。その上、それらはWO 00/08007に述べられた化合物と比較して代謝安定性の増大によって卓越している。
本発明による化合物は、NF−κBおよび/またはAP−1活性の効力のある阻害因子/調節因子であり、そして、特に、慢性炎症および自己免疫疾患(たとえば、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、狼蒼、喘息、糖尿病のような)、心臓血管疾患(たとえば、冠動脈疾患、心筋梗塞、アテローム動脈硬化症、再狭窄、血栓のような)、肝臓および他の器官の線維性疾患、脳血管疾患(たとえば、卒中、頭部外傷、脊髄損傷のような)および慢性神経変性疾患(たとえば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害および慢性疼痛のような)の処置に、それ自体、適切である。これらは、更に、放射線障害、移植拒絶、敗血症および敗血症ショック、および細菌性髄膜炎の予防および/または治療のために使用することができる。
本発明による化合物は、更に、こうした化合物のNF−κBおよび/またはAP−1介在性シグナル伝達に関する阻害/調節活性のため、固形腫瘍(たとえば、乳がん、肺がん、脳および神経系腫瘍、皮膚がん、肝臓がん、生殖器官腫瘍、消化管腫瘍、膀胱がん、尿管系腫瘍、種々の内分泌腺腫瘍、眼腫瘍のような)、リンパ腫(たとえば、ホジキンス病、中枢神経系リンパ腫のような)、肉腫(たとえば、骨肉腫、リンパ肉腫のような)および白血病(たとえば、急性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病のような)のような過剰増殖性疾患(hyperproliferative disorder)の処置に適している。本発明による化合物は、更にウイルス性疾患、特に、HIV、HTLVおよびエプスタインバルウイルス、サイトメガロウイルス(CMV)および/またはアデノウイルスによって引き起こされる疾患の予防および/または治療に用いることができる。
本発明は、更に、疾患、特に上記に言及した疾患の処置および/または予防のための本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、更に、疾患、特に上記に言及した疾患の処置および/または予防のための薬剤を製造するための本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、更に、有効な量の少なくとも一つの本発明による化合物を用いることによって、疾患、特に上記に言及した疾患の処置および/または予防方法に関する。
本発明による化合物は、単独で使用することができるか、または、必要ならば、他の活性成分と一緒に使用することができる。本発明は、更に、特に上記に言及した疾患の処置および/または予防のための、本発明による少なくとも一つの化合物と一つまたはそれ以上の別の活性成分を含んでなる薬剤に関する。言及することができる好ましい適切な組み合わせの活性成分の例としては、細胞増殖抑制性または細胞毒性活性を有する物質、抗炎症性物質(たとえば、コルチコステロイド、NSAIDs)および神経保護活性を有する物質がある。
本発明による化合物は、全身的および/または局所的に作用することができる。この目的には、これらを、たとえば、経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、バッカル、直腸、皮膚、経皮、結膜、耳のルート、あるいは、インプラントまたはステントのような適切な方法で投与することができる。
こうした投与ルートのために、本発明による化合物を適切な投与形態で投与することが可能である。
先行技術に従って作用し、且つ速やかにおよび/または改変された形態で本発明による化合物を送達する投与形態が経口投与に適切であり、また当該投与形態は、たとえば、錠剤(非被覆錠剤または被覆錠剤であって、被覆錠剤は、たとえば、腸溶性被覆または不溶性であるかまたはその溶解を遅らせ、そして、本発明による化合物の放出を制御する被覆)、速やかに口腔内で分解する錠剤またはフィルム/ウェファー(films/wafers)、フィルム/凍結乾燥物(films/lyophilizates)、カプセル(たとえば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル)、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、散剤、乳化液、懸濁液、エアロゾルまたは溶液のような結晶形態および/または非晶形態および/または溶存形態の形で本発明による化合物を含んでなる。
非経口投与では、吸収ステップを回避するか(たとえば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、または腰椎内)、または吸収を介在して(たとえば、筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内)おこなうことができる。非経口投与に適した投与形態には、とりわけ、溶液、懸濁液、乳化液、凍結乾燥物、または無菌散剤の形態での注射および点滴製剤がある。
他の投与ルートに適切な例は、たとえば、吸入(とりわけ、粉末吸入器、ネブライザ)、鼻用点滴剤、液剤またはスプレー;舌、舌下、または口内へ投与する錠剤、フィルム/ウェファーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル、水溶性懸濁液(ローション、振蕩剤)、脂肪親和性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮処置方式(たとえば、貼付剤)、ミルク、ペースト、発泡剤、散布パウダー(dusting powders)、インプラントまたはステントに適切な薬剤形態である。
経口または非経口投与が好ましいが、特に経口投与が好ましい。
本発明による化合物は、言及した投与形態に変換することができる。これは、不活性な非毒性の薬学的に適切な補助剤と混和することによって、それ自体公知の方法で行うことができる。こうした補助剤には、とりわけ、担体(たとえば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール)、溶媒(たとえば、液体ポリエチレングリコール)、乳化剤および分散剤または湿潤剤(たとえば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレアート)、結合剤(たとえば、ポリビニルピロリドン)、合成および天然高分子(たとえば、アルブミン)、安定化剤(たとえば、アスコルビン酸のようなたとえば抗酸化剤)、着色剤(たとえば、酸化鉄のようなたとえば無機色素)および味および/または匂いのマスキング剤が含まれる。
本発明は、更に、本発明による少なくとも一つの化合物を、通常、一つまたはそれ以上の不活性な非毒性の薬学的に適切な補助剤と一緒に含んでなる薬剤、および、上記に言及された目的のためのその使用に関する。
通例、非経口投与の場合、有効な結果を達成するためには、約0.001〜1mg/kg、好ましくは、約0.01〜0.5mg/kg(体重)の投与量で投与することが、そして経口投与の場合は、投与量は、約0.01〜100mg/kg、好ましくは、約0.01〜20mg/kg、そして特に最も好ましくは、0.1〜10mg/kg(体重)であることが有利であることが立証されている。
しかしながら、特に、体重、投与ルート、活性成分に対する個人の応答、製剤方法および適用がなされる時間または間隔いかんによって、上述した量を逸脱することも適宜必要であり得る。したがって、ある場合では、上述の最小量より少ない量を投与することで足りることができ、一方、他の場合では、言及した上限を超えなければならない。より多い量を適用する場合は、それらの量を一日にわたり、複数回の個々の投与量に分割することが適切であるといえる。
下記の実施例は、本発明を説明している。この発明は、実施例に限定されない。
以下の試験および実施例におけるパーセンテージデータは、特に指示しない限り、重量パーセンテージであり;部も重量部である。溶媒比、希釈比、および液体/液体溶液の濃度は、それぞれの場合、容積(volume)に基づくものである。
A.実施例
略語:
Figure 2007538031
HPLCおよびLC/MS方法:
方法1:
機器:HPLC Agilentシリーズ 1100付Micromass Platform LCZ;カラム:Grom−Sil 120 ODS−4 HE,50mm×2.0mm,3μm;溶出剤A:水1l+50%ギ酸1ml、溶出剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸 1ml;グラジエント:0.0分 100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→4.5分10%A;オーブン:55℃;流速:0.8ml/分;UV検出:208−400nm。
方法2:
機器:HPLC Agilentシリーズ 1100付Micromass Quattro LCZ;カラム:Grom−Sil 120 ODS−4 HE,50mm×2.0mm,3μm;溶出剤A:水1l+50%ギ酸1ml、溶出剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸 1ml;グラジエント:0.0分 100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→4.5分10%A;オーブン:55℃;流速:0.8ml/分;UV検出:208−400nm。
方法3:
MS機器型:Micromass ZQ;HPLC機器型:Waters Alliance 2790;カラム:Grom−Sil 120 ODS−4 HE,50mm×2mm,3.0μm;溶出剤B:アセトニトリル+0.05%ギ酸 溶出剤A:水+0.05%ギ酸;グラジエント:0.0分 5%B→2.0分40%B→4.5分90%B→5.5分90%B;オーブン:45℃;流速:0.0分 0.75ml/分→4.5分 0.75ml/分→5.5分 1.25ml/分;UV検出:210nm。
方法4:
MS機器型:Micromass ZQ;HPLC機器型:TSP P4000,TSPAS300,TSP UV3000;カラム:Grom−Sil 120 ODS−4 HE,50mm×2mm,3.0μm;溶出剤A:水+250μlの50%ギ酸/l、溶出剤B:アセトニトリル+250μlの50%ギ酸/l;グラジエント:0.0分0%B→0.2分0%B→2.9分70%B→3.1分90%B→4.5分90%B;オーブン:50℃;流速:0.8ml/分;UV検出:210nm。
方法5:
MS機器型:Micromass ZQ;HPLC機器型:Waters Alliance 2790;カラム:Grom−Sil 120 ODS−4 HE,50mm×2mm,3.0μm;溶出剤B:アセトニトリル+500μlの50%ギ酸/l;溶出剤A:水+500μlの50%ギ酸/l;グラジエント:0.0分 0%B→0.2分0%B→2.9分70%B→3.1分90%B→4.5分90%B;オーブン:50℃;流速:0.8ml/分;UV検出:210nm。
方法6:
MS機器型:Micromass ZQ;HPLC機器型:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro−RP Mercury 20mm×4mm;溶出剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶出剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸 0.5ml;グラジエント:0.0分 90%A、流速 1ml/分→2.5分30%A、流速 2ml/分→3.0分5%A、流速 2ml/分→4.5分5%A、流速 2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
方法7:
機器:HPLC Agilentシリーズ 1100付Micromass Platform LCZ;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro−RP Mercury 20mm×4mm;溶出剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶出剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸 0.5ml;グラジエント:0.0分 90%A、流速 1ml/分→2.5分30%A、流速 2ml/分→3.0分5%A、流速 2ml/分→4.5分5%A、流速 2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
方法8:
機器:HPLC Agilentシリーズ1100付Micromass Platform LCZ;カラム:Grom−Sil 120 ODS−4 HE, 50mm×2.0mm,3μm;溶出剤A:水1l+50%ギ酸1ml、溶出剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸 1ml;グラジエント:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→4.5分10%A;オーブン:55℃;流速:0.8ml/分;UV検出:210nm。
方法9:
MS機器型:Micromass ZQ;HPLC機器型:Waters Alliance 2795;カラム:Merck Chromolith SpeedROD RP−18e 50mm×4.6mm;溶出剤A:水+500μlの50%ギ酸/l;溶出剤B:アセトニトリル+500μlの50%ギ酸/l;グラジエント:0.0分 10%B→3.0分 95%B→4.0分 95%B;オーブン:35℃;流速:0.0分 1.0ml/分→3.0分 3.0ml/分→4.0分 3.0ml/分;UV検出:210nm。
方法10:
MS機器型:Micromass TOF(LCT);HPLC機器型:2−カラム切り替え(2-column switching),Waters 2690;カラム:YMC−ODS−AQ,50mm×4.6mm,3.0μm;溶出剤A:水+0.1%ギ酸、溶出剤B:アセトニトリル+0.1%ギ酸;グラジエント:0.0分 100%A→0.2分 95%A→1.8分 25%A→1.9分 10%A→3.2分 10%A;オーブン:40℃;流速:3.0ml/分;UV検出:210nm。
方法11:
機器:HPLC Agilentシリーズ 1100付Micromass Quattro LCZ;カラム:Uptisphere HDO,50mm×2.0mm,3μm;溶出剤A:水1l+50%ギ酸1ml、溶出剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸 1ml;グラジエント:0.0分 100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→4.5分10%A;オーブン:55℃;流速:0.8ml/分;UV検出:208−400nm。
方法12:
MS機器型:Micromass ZQ;HPLC機器型:Waters Alliance 2790;カラム:Uptisphere C18, 50mm×2.0mm,3.0μm;溶出剤B:アセトニトリル+0.05%ギ酸、溶出剤A:水+0.05%ギ酸;グラジエント:0.0分 5%B→2.0分 40%B→4.5分 90%B→5.5分 90%B;オーブン:45℃;流速:0.0分 0.75ml/分→4.5分 0.75ml/分→5.5分 1.25ml/分;UV検出:210nm。
方法13:
MS機器型:Micromass ZQ;HPLC機器型:HP 1100シリーズ;UV DAD;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro−RP Mercury 20mm×4mm;溶出剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶出剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分 90%A→2.5分 30%A→3.0分 5%A→4.5分 5%A;流速 0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分 2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
方法14:
MS機器型:Micromass ZQ;HPLC機器型:Waters Alliance 2795;カラム:Merck Chromolith SpeedROD RP−18e 50mm×4.6mm;溶出剤A:水+500μlの50%ギ酸/l、溶出剤B:アセトニトリル+500μlの50%ギ酸/l;グラジエント:0.0分 10%B→2.0分 95%B→4.0分 95%B;オーブン:35℃;流速:0.0分 1.0ml/分→2.0分 3.0ml/分→4.0分 3.0ml/分;UV検出:210nm。
キラルHPLC方法:
方法15A(分取):
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;10μm,250×20mm;溶出剤:i−ヘキサン/エタノール+0.2%ジエチルアミン 40:60(v/v);流速:20ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃;サンプルはi−ヘキサン/エタノール1:1中でロード(laod)する。
方法15B(分析):
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;10μm,250×4.6mm;溶出剤:i−ヘキサン/エタノール+0.2%ジエチルアミン 40:60(v/v);流速:0.7ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃;サンプルは溶出液中でロードする。
方法16A(分取):
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD−H;5μm,250×20mm;溶出剤:アセトニトリル/メタノール+0.2%ジエチルアミン 90:10(v/v);流速:20ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃;サンプルはアセトニトリル/メタノール54:46(v/v)中でロードする。
方法16B(分析):
カラム:Daicel Chiralpak AD−H;5μm,250×20mm;溶出剤:アセトニトリル/メタノール+0.2%ジエチルアミン 90:10(v/v);流速:1.0ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃;サンプルは溶出液中でロードする。
方法17A(分取):
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD−H;5μm,250×20mm;溶出剤:アセトニトリル/メタノール+0.2%ジエチルアミン 85:15(v/v);流速:20ml/分;UV検出:230nm;温度:25℃;サンプルはアセトニトリル中でロードする。
方法17B(分析):
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD−H;5μm,250×4.6mm;溶出剤:メタノール/アセトニトリル+0.5%ジエチルアミン 20:80(v/v);流速:0.5ml/分;UV検出:230nm;温度:25℃;サンプルは溶出液中でロードする。
方法18A(分取):
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD−H;5μm,250×20mm;溶出剤:アセトニトリル/メタノール+0.2%ジエチルアミン 60:40(v/v);流速:20ml/分;UV検出:230nm;温度:25℃;サンプルはアセトニトリル/メタノール58:42(v/v)中でロードする。
方法18B(分析):
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD−H;5μm,250×4.6mm;溶出剤:メタノール/アセトニトリル+0.5%ジエチルアミン 20:80(v/v);流速:1.0ml/分;UV検出:230nm;温度:30℃;サンプルは溶出液中でロードする。
方法19A(分取):
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;10μm,250×10mm;溶出剤:エタノール+0.2%ジエチルアミン;流速:10ml/分;UV検出;220nm;温度:40℃;サンプルはエタノール中でロードする。
方法19B(分析):
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;10μm,250×4.6mm;溶出剤:エタノール+0.2%ジエチルアミン;流速:0.7ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃;サンプルは溶出液中でロードする。
方法20A(分取):
カラム:セレクターとしてポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン ジシクロプロピルアミド)に基づくChiral silica gel selector KBD 5326A;10μm,250×20mm;溶出剤:イソヘキサン/メチルtert−ブチルエーテル1:1(v/v);流速:25ml/分;UV検出:254nm;温度:24℃;サンプルはイソヘキサン/メチルtert−ブチルエーテル1:1中でロードする。
方法20B(分析):
カラム:Chiral silica gel selector KBD 5326A;10μm,250×4.6mm;溶出剤:イソヘキサン/メチルtert−ブチルエーテル2:3(v/v);流速:1ml/分;UV検出:254nm;温度:25℃;サンプルは溶出液中でロードする。
方法21A(分取):
カラム:セレクターとしてポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン ジシクロプロピルアミド)に基づくChiral silica gel selector KBD 5326A;10μm,250×20mm;溶出剤:イソヘキサン/メチルtert−ブチルエーテル2:3(v/v);流速:25ml/分;UV検出:254nm;温度:24℃;サンプルはイソヘキサン/メチルtert−ブチルエーテル1:1中でロードする。
方法21B(分析):
カラム:Chiral silica gel selector KBD 5326A;10μm,250×4.6mm;溶出剤:イソヘキサン/メチルtert−ブチルエーテル2:3(v/v);流速:1ml/分;UV検出:254nm;温度:25℃;サンプルは溶出液中でロードする。
方法22A(分取):
カラム:セレクターとしてポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン 1−メンチルアミド)に基づくChiral silica gel selector KBD 8361;10μm,250×20mm;溶出剤:イソヘキサン/メチルtert−ブチルエーテル3:2(v/v);流速:25ml/分;UV検出:254nm;温度:24℃;サンプルはイソヘキサン/メチルtert−ブチルエーテル3:2中でロードする。
方法22B(分析):
カラム:Chiral silica gel selector KBD 5326A ;10μm,250×4.6mm;溶出剤:イソヘキサン/メチルtert−ブチルエーテル2:3(v/v);流速:1ml/分;UV検出:254nm;温度:25℃;サンプルは溶出液中でロードする。
方法23A(分取):
カラム:Kromasil 100 C18;5μm,250×20mm;流速:25ml/分;実行時間(running time):20分;溶出剤A:水+0.2%トリフルオロ酢酸、溶出剤B:アセトニトリル;グラジエント:5%B(0分)→95%B(15分)→5%B(15.1分)→5%B(20分);UV検出:210nm;温度:40℃;サンプルはアセトニトリル/水2:1(v/v)に入れる。
方法23B(分析):
カラム:Kromasil 100 C18;5μm,250×4mm;流速:1.0ml/分;実行時間:20分;溶出剤A:水+0.2%トリフルオロ酢酸、溶出剤B:アセトニトリル;グラジエント:5%B(0分)→95%B(10分)→95%B(15.0分)→5%B(15.1分)→5%B(20分);UV検出:210nm;温度:40℃;サンプルはアセトニトリル/水2:1(v/v)に入れる。
方法24A(分取):
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;10μm,250×20mm;溶出剤:i−ヘキサン/エタノール+0.2%ジエチルアミン 90:10(v/v);流速:25ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃;サンプルはi−ヘキサン/エタノール5:1(v/v)中でロードする。
方法25A(分取):
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;20μm,500×40mm;溶出剤:イソプロパノール/メタノール+0.1%ジエチルアミン 85:15(v/v);流速:100ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃;サンプルはイソプロパノール中でロードする。
方法25B(分析):
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;10μm,250×4.6mm;溶出剤:イソプロパノール/メタノール+0.1%ジエチルアミン 85:15(v/v);流速:1.0ml/分;UV検出:250nm;温度:25℃;サンプルは溶出液中でロードする。
方法26A(分取):
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;20μm,350×30mm;溶出剤:イソプロパノール/メタノール+0.1%ジエチルアミン 75:25(v/v);流速:50ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃;サンプルはイソプロパノール/メタノール75:25(v/v)中でロードする。
方法26B(分析):
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;10μm,250×4.6mm;溶出剤:イソプロパノール/メタノール+0.2%ジエチルアミン 85:15(v/v);流速:1.0ml/分;UV検出:250nm;温度:25℃;サンプルは溶出液中でロードする。
方法27A(分取):
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;20μm,500×40mm;溶出剤:イソプロパノール/メタノール+0.1%ジエチルアミン 75:25(v/v);流速:50ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃;サンプルはイソプロパノール/メタノール75:25(v/v)中でロードする。
方法27B(分析):
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;10μm,250×4.6mm;溶出剤:イソプロパノール/メタノール+0.2%ジエチルアミン 85:15(v/v);流速:1.0ml/分;UV検出:250nm;温度:25℃;サンプルは溶出液中でロードする。
方法28A(分取):
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;20μm,500×40mm;溶出剤:イソプロパノール/メタノール+0.1%ジエチルアミン 85:15(v/v);流速:50ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃;サンプルはイソプロパノール/メタノール85:15(v/v)中でロードする。
方法28B(分析):
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;10μm,250×4.6mm;溶出剤:イソプロパノール/メタノール+0.1%ジエチルアミン 5:1(v/v);流速:1ml/分;UV検出:250nm;温度:25℃;サンプルは溶出液中でロードする。
方法29A(分取):
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;10μm,250×20mm;溶出剤:i−ヘキサン/エタノール+0.2%ジエチルアミン 85:15(v/v);流速:25ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃;サンプルはエタノール中でロードする。
方法29B(分析):
カラム:Chiral silica gel selector Daicel Chiralpak AD;10μm,250×4.6mm;溶出剤:イソプロパノール/メタノール+0.1%ジエチルアミン 5:1(v/v);流速:1ml/分;UV検出:250nm;温度:25℃;サンプルは溶出液中でロードする。
方法30A(分取):
カラム:セレクターとしてポリ(N−メタクリロイル−L−フェニルアラニン d−ネオメンチルアミド(d-neomentthyamide))に基づくChiral silica gel selector ZWE 803AB;10μm,250×20mm;溶出剤:イソヘキサン/メチルtert−ブチルエーテル1:4(v/v);流速:25ml/分;UV検出:254nm;温度:24℃;サンプルはメチルtert−ブチルエーテル中でロードする。
方法30B(分析):
カラム:Chiral silica gel selector ZWE 803AB;10μm,250×4.6mm;溶出剤:メチルtert−ブチルエーテル;流速:1ml/分;UV検出:254nm;温度:25℃;サンプルは溶出液中でロードする。
出発化合物および中間体:
実施例1A
3,5−ジエトキシフェノール
Figure 2007538031
塩化水素ガスを還流下で5時間、600mlのエタノール中のフロログルシノール188g(1.49mol)溶液中に通過させる。冷却に引き続いて室温で一晩攪拌する。次いで、塩化水素ガスを再び、還流下で5時間通過させる。冷却後、この反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンおよび水に入れる。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで二回抽出し、そして、集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。この残渣を真空中で蒸留する(沸点:145−150℃/0.5mbar)。蒸留物をジクロロメタンに溶解し、次にこの溶液を5%強度炭酸カリウム水溶液で5回抽出し、5−エトキシレゾルシノールを除き、そして、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。目的物156g(理論量の57%)が得られる。
LC-MS (方法 1): R = 3.32 分
MS (ESIpos): m/z = 183 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ = 9.35 (s, 1 H), 5.90 (s, 3 H), 3.91 (q, 4 H), 1.27 (t, 6 H).
実施例2A
メチル (4−ブロモフェニル)−(3,5−ジエトキシフェノキシ)アセタート
Figure 2007538031
3,5−ジエトキシフェノール20.0g(110mmol)およびメチル ブロモ(4−ブロモフェニル)アセタート30.7g(99.8mmol)を室温でアルゴン下で39mlの2−ブタノンに溶解し、次に炭酸カリウム31.0g(225mmol)を加える。この反応混合物を還流下で4時間加熱する。冷却後、析出物を吸引しながらろ別し、2−ブタノンで洗浄し、次にろ液を濃縮する。シリカゲル60を用いるクロマトグラフィー(移動相:トルエン)により、目的物33.1g(理論量の81%)が得られる。
LC-MS (方法 2): R = 4.64 分
MS (ESIpos): m/z = 409 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ = 7.66-7.60 (m, 2 H), 7.53-7.46 (m, 2 H), 6.11 (d, 2 H), 6.09 (t, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 3.95 (q, 4 H), 3.66 (s, 3 H), 1.28 (t, 6 H).
実施例3A
(4−ブロモフェニル)−(3,5−ジエトキシフェノキシ)酢酸
Figure 2007538031
メチル (4−ブロモフェニル)−(3,5−ジエトキシフェノキシ)アセタート16.9g(41.3mmol)を、アルゴン下、室温でメタノール80mlおよび水8ml中に溶解し、次に炭酸カリウム7.99g(57.8mmol)を加える。この混合物を還流下で4時間加熱する。冷却後、析出物をろ別し、ろ液を濃縮し、この残渣を水に加え、次にこの溶液をジエチルエーテルで4回抽出する。水相を10%強度塩酸を加えることによってpH2に調整し、次に酢酸エチルで3回抽出し、次に集められた酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。目的物16.1g(理論量の99%)が得られる。
LC-MS (方法 4): R = 3.85 分
MS (ESIpos): m/z = 395 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ = 13.37 (s, 1 H), 7.66-7.58 (m, 2 H), 7.53-7.45 (m, 2 H), 6.11-6.06 (m, 3 H), 5.83 (s, 1 H), 3.95 (q, 4 H), 1.28 (t, 6 H).
実施例4A
2−(4−ブロモフェニル)−4,6−ジエトキシベンゾフラン−3(2H)−オン
Figure 2007538031
オキシ塩化燐38ml(407mmol)を(4−ブロモフェニル)−(3,5−ジエトキシフェノキシ)酢酸16.1g(40.7mmol)に、アルゴン下、室温で加える。この混合物を0℃に冷却し、次に塩化亜鉛8.32g(61.0mmol)を加える。10分後、氷浴を取り除き、次にこの混合物を室温で一晩攪拌する。この反応混合物を多量の氷水に注ぎ、15分攪拌する。ジクロロメタンを加え、相分離をし、次に有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル60を用いるグラジエントクロマトグラフィー(移動相:トルエン/酢酸エチル)によって、目的物10.2g(理論量の67%)が得られる。
LC-MS (方法 4): R = 4.04 分.
MS (ESIpos): m/z = 377 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ = 7.64-7.58 (m, 2 H), 7.28-7.23 (m, 2 H), 6.46 (d, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 5.72 (s, 1 H), 4.22-4.05 (m, 4 H), 1.39-1.26 (m, 6 H).
実施例5A
(S,R)−3−[2−(4−ブロモフェニル)−4,6−ジエトキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル]−3−フェニルプロパナール
Figure 2007538031
アルゴン下で、2−(4−ブロモフェニル)−4,6−ジエトキシベンゾフラン−3−オン20.9g(55.4mmol)を、脱ガスしたメタノール422mlおよび脱ガスしたトルエン100ml中に溶解する。室温で、30%強度メタノール・ナトリウムメトキシド(methanolic sodium methoxide)溶液2.00g(11.1mmol)を加える。1分後に、111mlの脱ガスしたトルエン中に溶解したシンナムアルデヒド(cinnamaldehyde)(9.52g、72.0mmol)を加える。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで48時間放置する。次に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、次にこの混合物を3回ジクロロメタンで抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。シリカゲル60を用いるカラムクロマトグラフィー(移動相:トルエン/酢酸エチル95:5)によって、ラセミ混合物として表題化合物10.7g(理論量の38%)およびラセミ混合物としてジアステレオマー(R,R)−3−[2−(4−ブロモフェニル)−4,6−ジエトキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル]−3−フェニルプロパナール6.00g(理論量の21%)が生成する。
LC-MS (方法 4): R = 4.19 分
MS (ESIpos): m/z = 509 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ = 9.32 (d, 1 H), 7.69-7.62 (m, 2 H), 7.61-7.54 (m, 2 H), 7.31-7.10 (m, 5 H), 6.48 (d, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 4.24 (dd, 1 H), 4.12 (q, 2 H), 4.01-3.81 (m, 2 H), 3.02 (ddd, 1 H), 2.57-2.44 (m, 1 H), 1.33 (t, 3 H), 1.18 (t, 3 H).
実施例6A
(1S,3S,3aR,8bS)−3a−(4−ブロモフェニル)−6,8−ジエトキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
THF中の0.1Mサマリウムジアイオダイド(samarium diiodide)溶液178ml(17.9mmol)をアルゴン下で0℃に冷却し、次に30mlの脱ガスTHF中の(S,R)−3−[2−(4−ブロモフェニル)−4,6−ジエトキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル]−3−フェニルプロパナール2.60g(5.10mmol)の溶液を滴下する。この混合物を0℃で1時間、そして室温で1時間攪拌する。氷冷した、10%炭酸カリウムを含んでいる飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液を加え、相分離させ、水相を3回ジクロロメタンで抽出し、次に集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル60を用いるカラムクロマトグラフィー(移動相:トルエン/酢酸エチル95:5)によって、ラセミ混合物として目的物1.55g(理論量の58%)が得られる。
LC-MS (方法 3): R = 4.62 分
MS (ESIpos): m/z = 511 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ = 7.35-7.28 (m, 2 H), 7.24-7.02 (m, 5 H), 6.91-6.84 (m, 2 H), 6.28 (d, 1 H), 6.14 (d, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 4.71 (ddd, 1 H), 4.13-3.98 (m, 4 H), 3.32-3.18 (m, 1 H), 2.58-2.41 (m, 1 H), 2.15 (dt, 1 H), 1.35 (t, 3 H), 1.33 (t, 3 H).
実施例7A
(3S,3aR,8bR)−3a−(4−ブロモフェニル)−6,8−ジエトキシ−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オン
Figure 2007538031
(1S,3S,3aR,8bS)−3a−(4−ブロモフェニル)−6,8−ジエトキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール2.60g(5.08mmol)をアルゴン下で19mlのDMSOに溶解し、0℃に冷却する。TEA7.80ml(55.9mmol)と9.60mlのDMSO中の三酸化硫黄ピリジンコンプレックス(sulfur trioxide-pyridine complex)2.43g(15.3mmol)の溶液を滴下し、この混合物を室温に暖め、次に一晩撹拌する。次いで、氷冷した飽和塩化アンモニウム溶液と混和し、30分撹拌する。析出物を吸引しながらろ別し、少量の水で洗浄する。シリカゲル60を用いるグラジエントクロマトグラフィー(移動相:トルエン/酢酸エチル)によって、ラセミ混合物として目的物2.00g(理論量の77%)が得られる。
LC-MS (方法 5): R = 4.02 分
MS (ESIpos): m/z = 509 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ = 7.39-6.90 (m, 9 H), 6.43 (d, 1 H), 6.17 (d, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 4.20-3.93 (m, 4 H), 3.70 (dd, 1 H), 3.12 (dd, 1 H), 2.93 (dd, 1 H), 1.34 (t, 3 H), 1.30 (t, 3 H).
実施例8A
(1R,3S,3aR,8bS)−3a−(4−ブロモフェニル)−6,8−ジエトキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
氷酢酸1.2mlをアセトニトリル1.2ml中のテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロハイドライド(tetramethylammonium triacetoxyborohydride)814mg(3.09mmol)にアルゴン下で加え、この混合物を室温で0.5時間撹拌する。次いで
12mlのアセトニトリル中の溶液として(3S,3aR,8bR)−3a−(4−ブロモフェニル)−6,8−ジエトキシ−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オン105mg(0.21mmol)を滴下する。この混合物を室温で一晩撹拌する。0℃で、飽和重炭酸ナトリウム溶液をこの反応混合物に加え、水相をジクロロメタンで2回抽出し、集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル60を用いるグラジエントクロマトグラフィー(移動相:トルエン/酢酸エチル)によって、ラセミ混合物として目的物77mg(理論量の71%)が得られる。
LC-MS (方法 1): R = 4.20 分
MS (ESIpos): m/z = 512 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.27-7.18 (m, 2 H), 7.15-6.96 (m, 7 H), 6.24 (d, 1 H), 6.10 (d, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 4.54-4.46 (m, 1 H), 4.42 (d, 1 H), 4.13-3.89 (m, 5 H), 2.70 (dt, 1 H), 2.01 (dd, 1 H), 1.33 (t, 3 H), 1.31 (t, 3 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法22Aによるキラル相のHPLCによって行われる。
分析データ(方法22B):
エナンチオマーA:R=3.66分、エナンチオマーB:R=4.30分
実施例9A
(2R,3S,3aR,8bR)−3a−(4−ブロモフェニル)−6,8−ジエトキシ−8b−ヒドロキシ−1−オキソ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例7Aから出発して実施例17Aの合成に準じて製造される。この化合物は、更にキャラクタライゼーションすることなく次の段階で直接使用される。
実施例10A
(4−メチルクロロフェニル)−(3,5−ジエトキシフェノキシ)アセタート
Figure 2007538031
この表題化合物は、メチル ブロモ(4−クロロフェニル)アセタートから出発して、実施例2Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の96%
LC-MS (方法 2): R = 3.33 分
MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.58-7.47 (m, 4 H), 6.12-6.08 (m, 4 H), 3.95 (q, 4 H), 3.66 (s, 3 H), 1.28 (t, 3 H).
実施例11A
(4−クロロフェニル)−(3,5−ジエトキシフェノキシ)酢酸
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例10Aから出発して実施例3Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の91%
LC-MS (方法 1): R = 3.80 分
MS (ESIpos): m/z = 351 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 13.26 (br. s, 1 H), 7.57 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 6.11-6.09 (m, 3 H), 5.85 (s, 1 H), 3.95 (q, 2 H), 1.28 (t, 3 H).
実施例12A
2−(4−クロロフェニル)−4,6−ジエトキシベンゾフラン−3(2H
)−オン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例11Aから出発して実施例4Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の85%
LC-MS (方法 1): R = 4.00 分
MS (ESIpos): m/z = 333 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.48 (d, 2 H), 7.31 (d, 2 H), 6.47 (d, 1 H), 6.20 (d, 1 H), 5.75 (s, 1 H), 4.22-4.04 (m, 4 H), 1.39-1.37 (m, 6 H).
実施例13A
(S,R)−3−[2−(4−クロロフェニル)−4,6−ジエトキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル]−3−フェニルプロパナール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例12Aから出発して実施例5Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の35%(純粋なジアステレオマー)
LC-MS (方法 4): R = 4.09 分
MS (ESIpos): m/z = 465 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 9.32 (d, 1 H), 7.64 (d, 2 H), 7.51 (d, 2 H), 7.28-7.25 (m, 2 H), 7.19-7.08 (m, 3 H), 6.46 (d, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 4.23 (dd, 1 H), 4.12 (q, 2 H), 3.98-3.85 (m, 2 H), 3.01 (ddd, 1 H), 2.54-2.47 (m, 1 H), 1.33 (t, 3 H), 1.17 (t, 3 H).
実施例14A
(1S,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−6,8−ジエトキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例13Aから出発して実施例6Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の55%
LC-MS (方法 3): R = 3.79 分
MS (ESIpos): m/z = 467 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.26-7.05 (m, 7 H), 6.89-6.85 (m, 2 H), 6.28 (d, 1 H), 6.14 (d, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 4.76-4.67 (m, 1 H), 4.12-3.99 (m, 4 H), 3.31-3.19 (m, 1 H), 2.47-2.42 (m, 1 H), 2.23-2.04 (m, 1 H), 1.39-1.30 (m, 6 H).
実施例15A
(3S,3aR,8bR)−3a−(4−クロロフェニル)−6,8−ジエトキシ−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例14Aから出発して実施例7Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の93%
LC-MS (方法 5): R = 1.27 分
MS (ESIpos): m/z = 465 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.19-6.97 (m, 9 H), 6.43 (d, 1 H), 6.16 (d, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 4.12-3.95 (m, 4 H), 3.71 (dd, 1 H), 3.15-2.89 (m, 2 H), 1.34 (t, 3 H), 1.30 (t, 3 H).
実施例16A
(1R,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−6,8−ジエトキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例15Aから出発して実施例8Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の83%
LC-MS (方法 2): R = 4.59 分
MS (ESIneg): m/z = 465 (M-H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.20-6.96 (m, 9 H), 6.24 (d, 1 H), 6.10 (d, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 4.54-4.47 (m, 1 H), 4.42 (d, 1 H), 4.13-3.89 (m, 5 H), 2.70 (dt, 1 H), 2.01 (dd, 1 H), 1.33 (t, 3 H), 1.31 (t, 3 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法21Aによるキラル相のHPLCによって行われる。
分析データ(方法21B):
エナンチオマーA:R=4.52分、エナンチオマーB:R=7.56分
実施例17A
(2R,3S,3aR,8bR)−3a−(4−クロロフェニル)−6,8−ジエトキシ−8−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸
Figure 2007538031
(3S,3aR,8bR)−3a−(4−クロロフェニル)−6,8−ジエトキシ−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オン(実施例15A)500mg(1.08mmol)とDMF中のメトキシマグネシウムメチルカーボネート(methoxymagnesium methyl carbonate)の2M溶液1.08ml(2.15mmol)の混合物を、100℃で密閉容器中で16時間撹拌しながら加熱する。次いでその結果生じる懸濁液を氷冷した5N塩酸と酢酸エチルの混合物中に注ぐ。有機相をろ別し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引ろ過し、濃縮する。粗生成物531mgは、更にキャラクタライゼーションすることなく次の段階で直接使用する。
実施例18A
3,5−ビス−(2−メトキシエトキシ)−フェノール
Figure 2007538031
塩化水素ガスを、500mlのエチレングリコールモノメチルエーテル中のフロログルシノール50.0g(397mmol)の溶液中、80℃で4時間にわたって通過させる。更に300mlのエチレングリコールモノメチルエーテルを添加後、還流下で塩化水素ガス中2時間通過させながら、加熱する。この混合物を冷却し、濃縮し、残渣を200mlのDMF中に加え、炭酸カリウム10.9g(79.2mmol)を加え、次にこの混合物を50℃に加熱する。次いで、100mlのDMF中の溶液として2−ブロモメチルメチルエーテル10.9g(78.2mmol)を滴下する。この混合物を50℃で2時間撹拌する。次いで、濃縮し、残渣をジエチルエーテルと水の混合物中に加え、相分離させ、次に水相をジエチルエーテルで2回抽出する。この水相を濃塩酸でpH5に調整し、次にジエチルエーテルで3回抽出する。集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル60を用いるグラジエントクロマトグラフィー(移動相:トルエン/酢酸エチル)によって、目的物9.20g(理論量の10%)が得られる。
LC-MS (方法 9): R = 1.60 分
MS (ESIpos): m/z = 243 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 9.35 (s, 1 H), 5.97-5.91 (m, 3 H), 4.01-3.96 (m, 4 H), 3.63-3.58 (m, 4 H), 3.29 (s, 6 H).
実施例19A
メチル [3,5−ビス−(2−メトキシエトキシ)−フェノキシ]−(4−ブロモフェニル)アセタート
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例18Aから出発して実施例2Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の73%
LC-MS (方法 3): R = 4.17 分
MS (ESIpos): m/z = 470 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.66-7.60 (m, 2 H), 7.52-7.46 (m, 2 H), 6.17-6.13 (m, 3 H), 6.07 (s, 1 H), 4.05-4.00 (m, 4 H), 3.66 (s, 3 H), 3.63-3.59 (m, 4 H), 3.29 (s, 6 H).
実施例20A
[3,5−ビス−(2−メトキシエトキシ)−フェノキシ]−(4−ブロモフェニル)酢酸
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例19Aから出発して実施例3Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の86%
LC-MS (方法 3): R = 3.68 分
MS (ESIpos): m/z = 456 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 13.3 (s, 1 H), 7.65-7.59 (m, 2 H), 7.53-7.47 (m, 2 H), 6.14 (s, 3 H), 5.86 (s, 1 H), 4.05-4.00 (m, 4 H), 3.64-3.59 (m, 4 H), 3.29 (s, 6 H).
実施例21A
4,6−ビス−(2−メトキシエトキシ)−2−(4−ブロモフェニル)−ベンゾフラン−3(2H)−オン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例20Aから出発して実施例4Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の19%
LC-MS (方法 2): R = 4.29 分
MS (ESIpos): m/z = 438 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.64-7.58 (m, 2 H), 7.29-7.23 (m, 2 H), 6.50 (d, 1 H), 6.26 (d, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 4.27-4.15 (m, 4 H), 3.71-3.62 (m, 4 H), 3.32 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H).
実施例22A
(S,R)−3−[4,6−ビス−(2−メトキシエトキシ)−2−(4−ブロモフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル]−3−フェニルプロパナール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例21Aから出発して実施例5Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の30%
LC-MS (方法 2): R = 4.48 分
MS (ESIpos): m/z = 570 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 9.32 (d, 1 H), 7.67-7.62 (m, 2 H), 7.61-7.55 (m, 2 H), 7.29-7.23 (m, 2 H), 7.20-7.09 (m, 3 H), 6.51 (d, 1 H), 6.04 (d, 1 H), 4.24 (dd, 1 H), 4.22-4.17 (m, 2 H), 4.08-3.93 (m, 2 H), 3.68-3.63 (m, 2 H), 3.54-3.49 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 3.01 (ddd, 1 H), 2.56-2.46 (m, 1 H).
実施例23A
3,5−ビス−(2−クロロエトキシ)フェノール
Figure 2007538031
塩化水素ガスを1000mlの2−クロロエタノール中のフロログルシノール150g(1.19mol)の溶液に80℃で5時間にわたって通過させる。冷却に続いて、室温で一晩撹拌する。次いでこの混合物を塩化水素ガスを2時間通過させながら、80℃で加熱する。この混合物を冷却し、濃縮し、残渣をジクロロメタンと水の混合物中に加えると、相分離し、次に水相を2回ジクロロメタンで抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル60を用いるカラムクロマトグラフィー(移動相:トルエン/酢酸エチル95:5)によって、目的物81.2g(理論量の27%)が得られる。
LC-MS (方法 4): R = 3.27 分
MS (ESIpos): m/z = 252 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 9.51 (s, 1 H), 6.03-5.96 (m, 3 H), 4.20-4.13 (m, 4 H), 3.94-3.86 (m, 4 H).
実施例24A
メチル [3,5−ビス−(2−クロロエトキシ)フェノキシ]−(4−クロロフェニル)アセタート
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例23Aから出発して実施例2Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の76%
LC-MS (方法 4): R = 4.05 分
MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ = 7.59-7.54 (m, 2 H), 7.52-7.46 (m, 2 H), 6.23-6.18 (m, 3 H), 6.13 (s, 1 H), 4.24-4.19 (m, 4 H), 3.93-3.88 (m, 4 H), 3.67 (s, 3 H).
実施例25A
[3,5−ビス−(2−クロロエトキシ)フェノキシ]−(4−クロロフェニル)酢酸
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例24Aから出発して実施例3Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の92%
LC-MS (方法 4): R = 3.91 分
MS (ESIpos): m/z = 419 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 13.4 (s, 1 H), 7.61-7.53 (m, 2 H), 7.52-7.45 (m, 2 H), 6.19 (s, 3 H), 5.92 (s, 1 H), 4.25-4.16 (m, 4 H), 3.96-3.88 (m, 4 H).
実施例26A
4,6−ビス−(2−クロロエトキシ)−2−(4−クロロフェニル)−ベンゾフラン−3(2H)−オン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例25Aから出発して実施例4Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の55%
LC-MS (方法 3): R = 3.82 分
MS (ESIpos): m/z = 401 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.51-7.45 (m, 2 H), 7.36-7.30 (m, 2 H), 6.57 (d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 5.79 (s, 1 H), 4.45-4.35 (m, 4 H), 4.02-3.89 (m, 4 H).
実施例27A
(S,R)−3−[4,6−ビス−(2−クロロエトキシ)−2−(4−クロロフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル]−3−フェニルプロパナール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例26Aから出発して実施例5Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の48%
LC-MS (方法 4): R = 3.72 分
MS (ESIpos): m/z = 533 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 9.33 (d, 1 H), 7.68-7.62 (m, 2 H), 7.54-7.48 (m, 2 H), 7.29-7.24 (m, 2 H), 7.19-7.09 (m, 3 H), 6.57 (d, 1 H), 6.09 (d, 1 H), 4.40-4.35 (m, 2 H), 4.30-4.09 (m, 3 H), 3.99-3.94 (m, 2 H), 3.81-3.76 (m, 2 H), 3.02 (ddd, 1 H), 2.56-2.46 (m, 1 H).
実施例28A
(1S,3S,3aR,8bS)−6,8−ビス−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例27Aから出発して実施例6Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の31%
LC-MS (方法 5): R = 4.01 分
MS (ESIpos): m/z = 535 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.26-7.15 (m, 4 H), 7.10-7.03 (m, 3 H), 6.92-6.86 (m, 2 H), 6.38 (d, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 5.68 (d, 1 H), 4.83 (s, 1 H), 4.82-4.73 (m, 1 H), 4.36-4.28 (m, 4 H), 4.02-3.93 (m, 4 H), 3.29-3.23 (m, 1 H), 2.51-2.43 (m, 1 H), 2.17 (ddd, 1 H).
実施例29A
(3S,3aR,8bR)−6,8−ビス−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例28Aから出発して実施例7Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の71%
LC-MS (方法 2): R = 3.40 分
MS (ESIpos): m/z = 533 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.21-7.15 (m, 2 H), 7.12-7.05 (m, 3 H), 7.02-6.96 (m, 4 H), 6.54 (d, 1 H), 6.30 (d, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.36-4.26 (m, 4 H), 3.99-3.94 (m, 2 H), 3.90-3.85 (m, 2 H), 3.73 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 2.93 (dd, 1 H).
実施例30A
(1R,3S,3aR,8bS)−6,8−ビス−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例29Aから出発して実施例8Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の85%
LC-MS (方法 1): R = 4.09 分
MS (ESIpos): m/z = 535 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.11-6.98 (m, 9 H), 6.33 (d, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 4.55-4.50 (m, 1 H), 4.36 (d, 1 H), 4.32-4.26 (m, 4 H), 4.02-3.90 (m, 5 H), 2.72 (ddd, 1 H), 2.03 (ddd, 1 H).
実施例31A
メチル [3,5−ビス−(2−クロロエトキシ)フェノキシ]−(4−ブロモフェニル)アセタート
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例23Aから出発して実施例2Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の48%
LC-MS (方法 4): R = 4.11 分
MS (ESIpos): m/z = 477 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ = 7.68-7.60 (m, 2 H), 7.54-7.45 (m, 2 H), 6.23-6.18 (m, 3 H), 6.13 (s, 1 H), 4.25-4.17 (m, 4 H), 3.95-3.87 (m, 4 H), 3.66 (s, 3 H).
実施例32A
[3,5−ビス−(2−クロロエトキシ)フェノキシ]−(4−ブロモフェニル)酢酸
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例31Aから出発して実施例3Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の99%
LC-MS (方法 2): R = 4.33 分
MS (ESIpos): m/z = 463 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 13.4 (s, 1 H), 7.64-7.58 (m, 2 H), 7.52-7.46 (m, 2 H), 6.21-6.16 (m, 3 H), 5.85 (s, 1 H), 4.24-4.18 (m, 4 H), 3.93-3.88 (m, 4 H).
実施例33A
4,6−ビス−(2−クロロエトキシ)−2−(4−ブロモフェニル)ベンゾフラン−3(2H)−オン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例32Aから出発して実施例4Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の16%
LC-MS (方法 4): R = 3.96 分
MS (ESIpos): m/z = 446 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.66-7.57 (m, 2 H), 7.30-7.22 (m, 2 H), 6.58 (d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 5.79 (s, 1 H), 4.46-4.34 (m, 4 H), 4.04-3.88 (m, 4 H).
実施例34A
(S,R)−3−[4,6−ビス−(2−クロロエトキシ)−2−(4−ブロモフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル]−3−フェニルプロパナール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例33Aから出発して実施例5Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の35%
LC-MS (方法 4): R = 4.05 分
MS (ESIpos): m/z = 578 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 9.33 (d, 1 H), 7.70-7.63 (m, 2 H), 7.62-7.54 (m, 2 H), 7.31-7.09 (m, 5 H), 6.58 (d, 1 H), 6.10 (d, 1 H), 4.42-4.33 (m, 2 H), 4.31-4.07 (m, 3 H), 4.02-3.93 (m, 2 H), 3.83-3.76 (m, 2 H), 3.03 (ddd, 1 H), 2.58-2.44 (m, 1 H).
実施例35A
(1S,3S,3aR,8bS)−6,8−ビス−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−ブロモフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例34Aから出発して実施例6Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の30%
LC-MS (方法 2): R = 4.60 分
MS (ESIpos): m/z = 579 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ = 7.34-7.28 (m, 2 H), 7.18-7.12 (m, 2 H), 7.09-7.03 (m, 3 H), 6.92-6.87 (m, 2 H), 6.37 (d, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 5.68 (d, 1 H), 4.83 (s, 1 H), 4.81-4.73 (m, 1 H), 4.35-4.27 (m, 4 H), 4.01-3.93 (m, 4 H), 3.28-3.23 (m, 1 H), 2.54-2.42 (m, 1 H), 2.17 (ddd, 1 H).
実施例36A
メチル (4−クロロフェニル)−(3−エトキシフェノキシ)アセタート
Figure 2007538031
この表題化合物は、3−エトキシフェノールから出発して実施例2Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の97%
LC-MS (方法 5): R = 3.86 分
MS (ESIpos): m/z = 321 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.57 (d, 2 H), 7.49 (d, 2 H), 7.19-7.13 (m, 1 H), 6.54-6.52 (m, 3 H), 6.07 (s, 1 H), 3.98 (q, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 1.29 (t, 3 H).
実施例37A
(4−クロロフェニル)(3−エトキシフェノキシ)酢酸
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例36Aから出発して実施例3Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の96%
LC-MS (方法 4): R = 3.18 分
MS (ESIpos): m/z = 307 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.58 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.20-7.12 (m, 1 H), 6.55-6.50 (m, 3 H), 5.88 (s, 1 H), 3.98 (q, 2 H), 1.30 (t, 3 H).
実施例38A
2−(4−クロロフェニル)−6−エトキシベンゾフラン−3(2H)−オン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例37Aから出発して実施例4Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の26%
LC-MS (方法 2): R = 3.37 分
MS (ESIpos): m/z = 289 (M+H)
実施例39A
(S,R)−3−[2−(4−クロロフェニル)−6−エトキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル]−3−フェニルプロパナール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例38Aから出発して実施例5Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の19%(純粋なジアステレオマー)
LC-MS (方法 12): R = 4.53 分
MS (ESIpos): m/z = 421 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ = 9.34 (s, 1 H), 7.69 (d, 2 H), 7.52 (d, 2 H), 7.24 (d, 2 H), 7.18-7.06 (m, 4 H), 6.90 (s, 1 H), 6.50 (dd, 1 H), 4.28 (dd, 1 H), 4.14 (q, 2 H), 3.12-3.04 (m, 1 H), 2.57-2.52 (m, 1 H), 1.34 (t, 3 H).
実施例40A
(2R,3S,3aR,8bR)−3a−(4−クロロフェニル)−6−エトキシ−8b−ヒドロキシ−1−オキソ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例24から出発して実施例17Aの合成に準じて製造される。この化合物は、更にキャラクタライゼーションすることなく、次の段階で直接使用される。
実施例41A
4−(2−クロロエトキシ)−2−ヒドロキシアセトフェノン
Figure 2007538031
2,4−ジヒドロキシアセトフェノン300g(1.97mol)、2−クロロエタノール238g(2.96mol)およびトリフェニルホスフィン776g(2.96mol)を4800mlのTHFに加える。室温で、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート(diisopropyl azodicarboxylate)380g(2.96mol)を1200mlのTHF中の溶液として滴下する。この混合物を還流下で16時間加熱し、次いで冷却し、濃縮する。この残渣を2N水酸化ナトリウム溶液と撹拌し、吸引しながらろ過する。この固形物を酢酸エチルと撹拌し、吸引しながらろ過し、次に酢酸エチルで洗浄し、固形物を乾燥する。この固形物を4N塩酸および酢酸エチルの混合物中に加え、相分離させ、水相を酢酸エチルでもう一度抽出する。集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。2回のシリカゲル60を用いるカラムクロマトグラフィーによって(最初の移動相:トルエン、二番目の移動相:シクロヘキサン)、目的物232g(理論量の55%)が得られる。
LC-MS (方法 13): R = 2.41 分
MS (ESIpos): m/z = 215 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 12.6 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 4.38-4.30 (m, 2 H), 4.00-3.92 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H).
実施例42A
6−(2−クロロエトキシ)−ベンゾフラン−3−オン
Figure 2007538031
4−(2−クロロエトキシ)−2−ヒドロキシアセトフェノン76.0g(354mmol)をアルゴン下、−78℃で1050mlのTHF中に加え、次にリチウムヘキサメチルジシラジド148g(885mmol)を750mlのTHF中の溶液として滴下する。室温に暖め、クロロトリメチルシラン96.2g(885mmol)の添加に続いて、室温で2時間撹拌する。次いで、0℃で、N−ブロモスクシンイミド65.6g(369mmol)を少しずつ加え、この混合物を0℃で0.5時間、次に室温で1時間撹拌する。次いで1N水酸化ナトリウム溶液369mlを加え、次にこの混合物を室温で0.5時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を添加後、水相を数回ジエチルエーテルで抽出し、次に集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル60を用いるグラジエントクロマトグラフィー(移動相:石油エーテル/酢酸エチル)によって、目的物59.0g(理論量の78%)が得られる。
LC-MS (方法 6): R = 1.80 分
MS (ESIpos): m/z = 213 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.54 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 4.41-4.36 (m, 2 H), 4.00-3.95 (m, 2 H).
実施例43A
2−ブロモ−6−(2−クロロエトキシ)ベンゾフラン−3−オン
Figure 2007538031
方法a):
6−(2−クロロエトキシ)ベンゾフラン−3−オン127g(597mmol)を1850mlのジオキサンおよび1850mlのジエチルエーテルにアルゴン下、室温で溶解し、次に−5℃に冷却する。激しく撹拌しながら、臭素95.6g(597mmol)をゆっくり滴下し、次にこの混合物を0℃で1時間撹拌する。次いでそれを氷水に加え、相分離させ、水相を2回ジクロロメタンで抽出し、次に集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル60を用いるカラムクロマトグラフィー(移動相:トルエン)によって、目的物150g(理論上の86%)を水和物として得る。
方法b):
30mlのクロロホルム中の6−(2−クロロエトキシ)ベンゾフラン−3−オン5.00g(23.5mmol)を60mlの酢酸エチル中の臭化銅(II)10.5g(47.0mmol)(沸騰中の懸濁液)に加える。この混合物を還流下で一晩加熱する。冷却後、固形物をろ別し、酢酸エチルで洗浄する。ろ液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル60を用いるグラジエントクロマトグラフィー(移動相:トルエン/シクロヘキサン)によって、目的物1.50g(理論量の20%)が水和物として得られる。
LC-MS (方法 2): R = 4.13 分
MS (ESIpos): m/z = 291 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ = 7.52 (d, 1 H), 7.30 (s, 2 H), 6.75 (d, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 5.57 (s, 1 H), 4.42-4.37 (m, 2 H), 4.00-3.95 (m, 2 H).
実施例44A
2−ブロモ−3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−6−(2−クロロエトキシ)ベンゾフラン
Figure 2007538031
2−ブロモ−6−(2−クロロエトキシ)ベンゾフラン−3−オン(実施例43A)の水和物1.50g(5.15mmol)をアルゴン下、共沸的に(azeotropically)水を取り除くために、トルエンで3回濃縮する。次いでこの残渣をアルゴン下、25mlのジエチルエーテル中に溶解し、次に0℃に冷却する。TEA0.79ml(5.66mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネート(tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate)1.30ml(5.66mmol)を連続的にゆっくり滴下し、次にこの混合物を0℃で10分間、室温で1時間撹拌する。次いでジエチルエーテル相を分離し、この残渣をジエチルエーテルで2回抽出し、次に集められたジエチルエーテル相を濃縮する。シリカゲル60を用いるカラムクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン)によって、目的物2.00g(理論量の96%)が得られる。
LC-MS (方法 2): R = 4.92 分
MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ = 7.36 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 4.32-4.27 (m, 2 H), 3.98-3.93 (m, 2 H), 1.03 (s, 9 H), 0.23 (s, 6 H).
実施例45A
3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−6−(2−クロロエトキシ)−2−(4−クロロフェニル)−ベンゾフラン
Figure 2007538031
方法a):
2−ブロモ−3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−6−(2−クロロエトキシ)ベンゾフラン2.00g(4.93mmol)をアルゴン下で41mlのトルエンに溶解し、4−クロロフェニルボロン酸0.92g(5.91mmol)および水5.4ml中の炭酸ナトリウム1.15g(10.8mmol)の溶液を加える。この混合物を脱ガスし、アルゴンで2回通気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.28g(0.25mmol)を加え、次にこの混合物を95℃で2時間加熱する。冷却後、この反応混合物を氷冷した飽和塩化アンモニウム溶液およびジエチルエーテルの混合物に注ぎ、相分離させ、水相をジエチルエーテルで2回抽出し、次に集められた有機相を水および飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル60を用いるカラムクロマトグラフィー(移動相:トルエン/シクロヘキサン1:1)によって、目的物1.69g(理論量の78%)が得られる。
方法b):
2−ブロモ−6−(2−クロロエトキシ)ベンゾフラン−3−オン(実施例43A)の水和物39.4g(135mmol)をアルゴン下でトルエンで3回濃縮し、水を共沸的に除去する。次いで残渣をアルゴン下で1200mlのトルエン中に溶解し、−10℃に冷却する。22.7ml(162mmol)のTEAおよび34.2ml(149mmol)のtert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネートを連続的にゆっくり滴下し、次にこの混合物を0℃で0.5時間、室温で0.5時間撹拌する。次いでより低いトリエチルアミントリフルオロメタンスルホン酸塩相を分離し、そして上澄み溶液を更に精製することなくアルゴン下で4−クロロフェニルボロン酸25.4g(162mmol)に加える。炭酸ナトリウム31.6g(298mmol)を148mlの水溶液として添加することに続いて、真空下、アルゴンでの通気による脱ガスを行う。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)7.82g(6.76mmol)を加え、次にこの混合物を脱ガスし、アルゴンで通気する。激しく2時間撹拌しながら95℃で加熱する。冷却後、相分離させ、次に有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で3回、水で1回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル60を用いるカラムクロマトグラフィー(移動相:トルエン/シクロヘキサン1:1)によって、目的物53.1g(理論量の90%)が得られるが、これは、9%4,4'−ジクロロビフェニルが依然として混入している。
MS (DCI): m/z = 437 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ = 7.83-7.77 (m, 2 H), 7.56-7.51 (m, 2 H), 7.43 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 4.35-4.30 (m, 2 H), 3.99-3.94 (m, 2 H), 1.02 (s, 9 H), 0.12 (s, 6 H).
実施例46A
6−(2−クロロエトキシ)−2−(4−クロロフェニル)ベンゾフラン−3(2H)−オン
Figure 2007538031
3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−6−(2−クロロエトキシ)−2−(4−クロロフェニル)ベンゾフラン66.5g(152mmol)をジオキサン中の4M塩化水素溶液500mlに、アルゴン下室温で溶解し、1.5時間撹拌する。この混合物を濃縮すると、49.2gの残渣が生じるが、この残渣はアルゴン下で保存し、更に精製することなく反応させる。
LC-MS (方法 5): R = 3.77 分
MS (ESIpos): m/z = 323 (M+H).
実施例47A
(S,R)−3−[6−(2−クロロエトキシ)−2−(4−クロロフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル]−3−フェニルプロパナール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例46Aから出発して実施例5Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の31%
LC-MS (方法 4): R = 3.73 分
MS (ESIpos): m/z = 455 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 9.34 (d, 1 H), 7.75-7.66 (m, 2 H), 7.58-7.49 (m, 2 H), 7.30-7.05 (m, 6 H), 6.98 (d, 1 H), 6.56 (dd, 1 H), 4.43-4.34 (m, 2 H), 4.30 (dd, 1 H), 4.02-3.94 (m, 2 H), 3.09 (ddd, 1 H), 2.55 (dd, 1 H).
実施例48A
(1S,3S,3aR,8bS)−6−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例47Aから出発して実施例6Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の94%
LC-MS (方法 6): R = 2.73 分
MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.32-7.02 (m, 8 H), 6.96-6.88 (m, 2 H), 6.72 (d, 1 H), 6.62 (dd, 1 H), 5.86 (d, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 4.45 (q, 1 H), 4.34-4.25 (m, 2 H), 4.00-3.93 (m, 2 H), 3.40-3.25 (m, 1 H), 2.49-2.36 (m, 1 H), 2.20 (ddd, 1 H).
実施例49A
(1S,3S,3aR,8bS)−6−(2−アジドエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
アジ化ナトリウム56.9mg(0.87mmol)を4mlのDMF中の(1S,3S,3aR,8bS)−6−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール(実施例48A)200mg(0.44mmol)に、アルゴン下で加え、この混合物を100℃で一晩加熱する。冷却および濃縮後、この残渣を水およびジクロロメタン中に加え、相分離させ、水相をジクロロメタンで2回抽出し、集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル60を用いるグラジエントクロマトグラフィー(移動相:トルエン/酢酸エチル)によって、目的物190mg(理論量の94%)が得られる。
LC-MS (方法 9): R = 2.66 分
MS (ESIpos): m/z = 464 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.29 (d, 1 H), 7.26-7.02 (m, 7 H), 6.96-6.90 (m, 2 H), 6.71 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 5.83 (d, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.49-4.41 (m, 1 H), 4.24-4.19 (m, 2 H), 3.69-3.63 (m, 2 H), 3.34-3.25 (m, 1 H), 2.50-2.40 (m, 1 H), 2.21 (ddd, 1 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法25Aによるキラル相に関するHPLCによって行われる。
分析データ(方法25B):
エナンチオマーA:R=5.52分、エナンチオマーB:R=8.56分
実施例50A
(3S,3aR,8bR)−6−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例48Aから出発して実施例7Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の92%
LC-MS (方法 4): R = 3.54 分
MS (ESIpos): m/z = 455 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.29-7.00 (m, 10 H), 6.89 (d, 1 H), 6.66 (dd, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.36-4.28 (m, 2 H), 4.02-3.94 (m, 2 H), 3.65 (dd, 1 H), 3.42-3.20 (m, 1 H), 2.84 (dd, 1 H).
実施例51A
(1R,3S,3aR,8bS)−6−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例50Aから出発して実施例8Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の99%
LC-MS (方法 2): R = 4.24 分
MS (ESIneg): m/z = 501 (M-H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.32 (d, 1 H), 7.14-6.91 (m, 9 H), 6.66 (d, 1 H), 6.55 (dd, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.17 (d, 1 H), 4.62-4.51 (m, 1 H), 4.32-4.24 (m, 2 H), 4.00-3.92 (m, 2 H), 3.90-3.77 (m, 1 H), 2.66 (dt, 1 H), 1.98-1.83 (m, 1 H).
実施例52A
(2R,3S,3aR,8bR)−6−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−8b−ヒドロキシ−1−オキソ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例50Aから出発して実施例17Aの合成に準じて製造される。この化合物は、更に精製することなく次の段階に使用される。
実施例53A
(2R,3S,3aR,8bR)−6−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−2−ジメチルカルバミド−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例52Aから出発して実施例16の合成に準じて製造される。
収率:理論量の14%(実施例50Aから出発して)
LC-MS (方法 13): R = 2.71 分
MS (ESIpos): m/z = 526 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.23-7.16 (m, 5 H), 7.14-7.05 (m, 3 H), 7.02-6.94 (m, 2 H), 6.89 (d, 1 H), 6.64 (dd, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 4.79 (d, 1 H), 4.38-4.29 (m, 2 H), 4.19 (d, 1 H), 4.02-3.94 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H).
実施例54A
(1R,2R,3S,3aR,8bS)−6−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−2−ジメチルカルバミド−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例53Aから出発して実施例17の合成に準じて製造される。
収率:理論量の81%
LC-MS (方法 6): Rt = 2.31 分
MS (ESIpos): m/z = 528 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.36 (d, 1 H), 7.23-7.10 (m, 4 H), 7.06-6.96 (m, 3 H), 6.86-6.79 (m, 2 H), 6.70 (d, 1 H), 6.55 (dd, 1 H), 5.50 (d, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 4.92-4.82 (m, 1 H), 4.34-4.23 (m, 2 H), 4.20-3.93 (m, 4 H), 3.20 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H).
実施例55A
(3S,3aR,8bR)−6−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オキシム
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例50Aから出発して実施例14の合成に準じて製造される。
収率:理論量の82%
LC-MS (方法 6): R = 2.55 分
MS (ESIneg): m/z = 468 (M-H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 11.1 (s, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.23-7.06 (m, 7 H), 7.02-6.97 (m, 2 H), 6.79 (d, 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 4.34-4.28 (m, 2 H), 3.99-3.93 (m, 2 H), 3.45 (t, 1 H), 3.03 (d, 2 H).
実施例56A
(1R,3S,3aR,8bS)−6−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−アミン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例55Aから出発して実施例15の合成に準じて製造される。
収率:理論量の89%
LC-MS (方法 6): R = 1.89 分
MS (ESIpos): m/z = 456 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.27-6.90 (m, 10 H), 6.69 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 4.32-4.24 (m, 2 H), 3.99-3.92 (m, 2 H), 3.62 (dd, 1 H), 3.43 (dd, 1 H), 2.44-2.31 (m, 1 H), 2.25-2.02 (m, 1 H).
実施例57A
4−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシアセトフェノン
Figure 2007538031
臭化ベンジル41ml(345mmol)および炭酸カリウム47.69g(345mmol)を500mlのDMF中の2,4−ジヒドロキシアセトフェノン50.00g(329mmol)の溶液に加え、この結果生じる懸濁液を室温で一晩撹拌する。次いで固形物を吸引しながらガラスフリットを通してろ別し、次にろ液を200mlの水および200mlの酢酸エチルに注ぐ。相分離し、次に有機相を飽和塩化アンモニウム溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。ジエチルエーテル/石油エーテル混合物から結晶化すると、表題物質56.40g(理論量の71%)がピンク色の結晶として生じる。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.70 分
MS (ESIpos): m/z = 243 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 12.60 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.48-7.31 (m, 5 H), 6.60 (dd, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 2.56 (s, 3 H).
実施例58A
6−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−3−オン
Figure 2007538031
30mlのクロロホルム中に懸濁された10g(41.28mmol)の4−ベンジルオキシ−6−ヒドロキシアセトフェノンを70mlの酢酸エチル中の臭化銅(II)18.44g(82.55mmol)の沸騰懸濁液に加え、この懸濁液を還流下で一晩加熱する。次いで依然として暑い溶液をろ過し、次にフィルターケーキを酢酸エチルで洗浄する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。この残渣を150mlのエタノールに溶解し、酢酸ナトリウム三水和物7.72g(94.06mmol)を加え、次にこの結果生じる溶液を還流下で1時間加熱する。次いでこの反応混合物を氷に加え、次にエタノールを除去する。水性残渣を酢酸エチルで3回抽出し、次に集められた有機相を1N水酸化ナトリウム溶液、1N塩酸、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル60を用いるカラムクロマトグラフィー(移動相:トルエン→トルエン/酢酸エチル1:1)によって、目的物5.52g(理論量の56%)がベージュ色の結晶として生じる。
LC-MS (方法 4): R = 3.53 分
MS (ESIpos): m/z = 241 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.56-7.35 (m, 6 H), 6.91 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 4.77 (s, 2 H).
実施例59A
2−ブロモ−6−ベンジルオキシ−ベンゾフラン−3(2H)−オン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例58Aから出発して実施例43Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の40%
LC-MS (方法 12): R = 4.12 分
MS (ESIpos): m/z = 319 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.54-7.37 (m, 5 H), 6.81-6.71 (m, 2 H), 5.56 (s, 1 H), 5.24 (s, 2 H).
実施例60A
2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−6−ベンジルオキシ−2−(4−クロロフェニル)ベンゾフラン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例59Aから出発して実施例44Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の77%
LC-MS (方法 4): R = 5.20 分
MS (ESIpos): m/z = 465 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.85 (d, 2 H), 7.59-7.20 (m, 9 H), 7.04 (dd, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 1.07 (s, 9 H), 0.17 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H).
実施例61A
(S,R)−3−[6−ベンジルオキシ−2−(4−クロロフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル]−3−フェニルプロパナール
Figure 2007538031
この表題化合物(ジアステレオマーの混合物として)は、実施例60Aから出発して実施例5Aの合成に準じて製造される。
実施例62A
2−(2−クロロエトキシ)−6−ヒドロキシアセトフェノン
Figure 2007538031
この表題化合物は、2,6−ジヒドロキシアセトフェノンから出発して実施例41Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の90%
LC-MS (方法 2): R = 2.86 分
MS (ESIpos): m/z = 215 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 12.1 (s, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 6.56 (dd, 1 H), 6.52 (dd, 1 H), 4.36-4.29 (m, 2 H), 4.05-3.97 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H).
実施例63A
4−(2−クロロエトキシ)−ベンゾフラン−3−オン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例62Aから出発して実施例42Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の69%
LC-MS (方法 2): R = 2.42 分
MS (ESIpos): m/z = 213 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.61 (t, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 4.43-4.35 (m, 2 H), 4.00-3.93 (m, 2 H).
実施例64A
2−ブロモ−4−(2−クロロエトキシ)−ベンゾフラン−3(2H)−オン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例63Aから出発して実施例43Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の86%
LC-MS (方法 4): R = 2.90 分
MS (ESIpos): m/z = 291 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.62 (t, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 4.42-4.37 (m, 2 H), 3.98-3.93 (m, 2 H).
実施例65A
2−ブロモ−3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−4−(2−クロロエトキシ)ベンゾフラン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例64Aから出発して実施例44Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の46%
LC-MS (方法 9): R = 2.14 分
MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H-Si(CH)C(CH)]
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.22 (t, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 4.43-4.38 (m, 2 H), 3.99-3.94 (m, 2 H), 1.03 (s, 9 H), 0.26 (s, 6 H).
実施例66A
3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−4−(2−クロロエトキシ)−2−(4−クロロフェニル)ベンゾフラン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例65Aから出発して実施例45Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の75%
LC-MS (方法 4): R = 3.29 分
MS (ESIpos): m/z = 437 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ = 7.82-7.77 (m, 2 H), 7.57-7.52 (m, 2 H), 7.26 (t, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 4.45-4.41 (m, 2 H), 4.02-3.98 (m, 2 H), 1.03 (s, 9 H), -0.02 (s, 6 H).
実施例67A
4−(2−クロロエトキシ)−2−(4−クロロフェニル)ベンゾフラン−3−オン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例66Aから出発して実施例46Aの合成に準じて製造される。この化合物は、更に精製することなく次の段階に使用される。
実施例68A
(S,R)−3−[4−(2−クロロエトキシ)−2−(4−クロロフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル]−3−フェニルプロパナール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例67Aから出発して実施例5Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の28%
LC-MS (方法 9): R = 2.68 分
MS (ESIpos): m/z = 455 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 9.33 (dd, 1 H), 7.70-7.65 (m, 2 H), 7.57 (t, 1 H), 7.55-7.49 (m, 2 H), 7.30-7.25 (m, 2 H), 7.17-7.06 (m, 3 H), 6.93 (d, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 4.29 (dd, 1 H), 4.28-4.10 (m, 2 H), 3.83-3.77 (m, 2 H), 3.07 (ddd, 1 H), 2.53 (ddd, 1 H).
実施例69A
(1S,3S,3aR,8bS)−8−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例68Aから出発して実施例6Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の55%
LC-MS (方法 2): R = 3.47 分
MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.28 (t, 1 H), 7.25-7.20 (m, 2 H), 7.20-7.15 (m, 2 H), 7.12-7.03 (m, 3 H), 6.91-6.86 (m, 2 H), 6.72 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 5.72 (d, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 4.80 (ddd, 1 H), 4.36-4.31 (m, 2 H), 4.03-3.97 (m, 2 H), 3.30-3.24 (m, 1 H), 2.54-2.42 (m, 1 H), 2.19 (ddd, 1 H).
実施例70A
(3S,3aR,8bR)−8−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例69Aから出発して実施例7Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の63%
LC-MS (方法 9): R = 2.70 分
MS (ESIpos): m/z = 455 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ = 7.40 (t, 1 H), 7.22-7.17 (m, 2 H), 7.14-7.05 (m, 3 H), 7.04-6.96 (m, 4 H), 6.87 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 4.40-4.24 (m, 2 H), 3.93-3.86 (m, 2 H), 3.70 (dd, 1 H), 3.14 (dd, 1 H), 2.95 (dd, 1 H).
実施例71A
(1R,3S,3aR,8bS)−8−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例70Aから出発して実施例8Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の70%
LC-MS (方法 8): R = 3.67 分
MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.24 (t, 1 H), 7.16-6.98 (m, 9 H), 6.68 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 5.11 (s, 1 H), 4.60-4.53 (m, 1 H), 4.50 (d, 1 H), 4.33-4.25 (m, 2 H), 4.03-3.90 (m, 3 H), 2.75 (dt, 1 H), 2.05 (dd, 1 H).
実施例72A
4−ヒドロキシベンゾフラン−3−オン
Figure 2007538031
この表題化合物は、2,6−ジヒドロキシアセトフェノンから出発して実施例42Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の54%
LC-MS (方法 4): R = 2.04 分
MS (ESIpos): m/z = 151 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 10.8 (s, 1 H), 7.43 (t, 1 H), 6.56 (dd, 1 H), 6.44 (dd, 1 H), 4.64 (s, 2 H).
実施例73A
4−(2−メトキシエトキシ)ベンゾフラン−3−オン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例72Aから出発して実施例18Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の68%
LC-MS (方法 4): R = 2.23 分
MS (ESIpos): m/z = 209 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.59 (t, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 4.25-4.20 (m, 2 H), 3.71-3.66 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H).
実施例74A
2−ブロモ−4−(2−メトキシエトキシ)ベンゾフラン−3−オン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例73Aから出発して実施例43Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の84%
LC-MS (方法 4): R = 2.63 分
MS (ESIpos): m/z = 287 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 8.24 (s, 2 H), 7.61 (t, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 5.45 (s, 1 H), 4.25-4.20 (m, 2 H), 3.71-3.65 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H).
実施例75A
2−ブロモ−3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−4−(2−メトキシエトキシ)ベンゾフラン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例74Aから出発して実施例44Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の99%
LC-MS (方法 14): R = 2.43 分
MS (ESIpos): m/z = 401 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.21 (t, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 4.25-4.20 (m, 2 H), 3.72-3.66 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 1.02 (s, 9 H), 0.24 (s, 6 H).
実施例76A
3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−2−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシエトキシ)ベンゾフラン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例75Aから出発して実施例45Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の68%
LC-MS (方法 9): R = 3.58 分
MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.85-7.79 (m, 2 H), 7.58-7.53 (m, 2 H), 7.26 (t, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 4.27-4.22 (m, 2 H), 3.75-3.70 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 1.02 (s, 9 H), -0.02 (s, 6 H).
実施例77A
2−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシエトキシ)ベンゾフラン−3−オン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例76Aから出発して実施例46Aの合成に準じて製造される。この化合物は、更に精製することなく次の段階に使用される。
実施例78A
(S,R)−3−[2−(4−クロロフェニル)−4−(2−メトキシエトキシ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル]−3−フェニルプロパナール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例77Aから出発して実施例5Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の8%
LC-MS (方法 9): R = 2.58 分
MS (ESIpos): m/z = 451 (M+H).
実施例79A
(1S,3S,3aR,8bS)−6−(3−クロロプロポキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、2,4−ジヒドロキシアセトフェノンおよび3−クロロプロパノールから出発して実施例41A〜48Aの合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 13): R = 3.02 分
MS (ESIneg): m/z = 469 (M-H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.32-7.01 (m, 8 H), 6.94-6.92 (m, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 6.60 (dd, 1 H), 5.81 (d, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 4.48-4.42 (m, 1 H), 4.13 (t, 2 H), 3.80 (t, 2 H), 3.35-3.27 (m, 1 H), 2.47-2.41 (m, 1 H), 2.30-2.14 (m, 3 H).
実施例80A
N−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)−アセトアミド
Figure 2007538031
塩化クロロアセチル32.6g(0.181mol)を、続いて15分以内にN−(3−メトキシフェニル)アセトアミド20g(0.121mol)を、100mlの1,2−ジクロロエタン中の塩化アルミニウム64.6g(0.484mol)の溶液に0℃でアルゴン下で加える。この間に、10℃に温度を上げる。次いでこの混合物をゆっくり室温まで暖め、次に一晩撹拌する。この褐色の混合物を氷水に加え、次に酢酸エチルを加える。激しく撹拌した後に、N−(3−メトキシ−4−クロロアセチルフェニル)アセトアミドが析出し、次に吸引しながらろ別し、高真空下で乾燥する。この結果生じる固形物を140mlのエタノールに加え、そして、酢酸ナトリウム13.2g(0.154mol)を添加後、還流しながら一晩加熱する。冷却に続いて、水を添加し、次にエタノールをロータリーエバポレーターで除去する。析出した固形物を吸引しながら、フリットでろ別し、そして乾燥する。目的物9.35g(理論量の40%)が淡い赤色を有する固形物として生じる。
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 10.5 (s, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.1 (s, 1 H), 4.8 (s, 2 H), 3.3 (s, 3 H).
実施例81A
6−アミノ−1−ベンゾフラン−3(2H)−オン
Figure 2007538031
1N塩酸5mlを5mlのメタノール中のN−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)アセトアミド500mg(2.62mmol)の溶液に加え、この混合物を還流下で1時間加熱する。冷却後、この混合物を氷水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルの混合物に加える。有機相を分離し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。標的化合物318mg(理論量の61%)が純度75%で褐色粉末として生じる。
LC-MS (方法 4): R = 1.71 分
MS (ESIpos): m/z = 150 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.24 (s, 1 H), 6.51 (br. s, 2 H), 6.32 (dd, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 4.75 (s, 2 H).
実施例82A
ベンジル(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)カルバマート
Figure 2007538031
ジイソプロピルエチルアミン54.7ml(314mmol)およびクロロギ酸ベンジル(benzyl chloroformate)28.3ml(188mmol)を400mlのTHF中の6−アミノ−1−ベンゾフラン−3(2H)−オン23.42g(157mmol)の溶液に0℃で加え、この混合物を室温で3時間撹拌する。次いで更に4.7ml(31mmol)のクロロギ酸ベンジルを加え、この混合物を一晩撹拌する。この混合物を氷水に加え、酢酸エチルで2回抽出する。集められた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。シリカゲル60を用いるクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン→ジクロロメタン/酢酸エチル5:1)によって、目的物30.80g(理論量の64%)が無色結晶として生じる。
LC-MS (方法 4): R = 3.43 分
MS (ESIpos): m/z = 284 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 10.38 (s, 1 H), 7.56-7.31 (m, 7 H), 7.12 (dd, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 4.74 (s, 1 H).
実施例83A
ベンジル [(1S,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−1,8b−ジヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]シクロペンタ[d]フラン−6−イル]カルバマート
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例82Aから出発して実施例43A(方法a)、44A、45A,46A、5Aおよび6Aの合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 7): R = 2.90 分
MS (ESIneg): m/z = 526 (M-H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ = 9.88 (s, 1 H), 7.46-6.91 (m, 17 H), 5.87 (d, 1 H), 5.18 (m, 2 H), 5.07 (s, 1 H), 4.45-4.44 (m, 1 H), 3.35-3.28 (m, 1 H), 2.48-2.43 (m, 1 H), 2.25-2.20 (m, 1 H).
実施例84A
(1S,3S,3aR,8bS)−6−アミノ−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−1,2,3,3a−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
10%パラジウム−活性炭素1gを、100mlのメタノール中のベンジル [(1S,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−1,8b−ジヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]シクロペンタ[d]フラン−6−イル]カルバマート8.18g(15.5mmol)の溶液に加え、この混合物を2バールで2時間水素添加する。触媒を除去後、残渣を濃縮すると、表題化合物6.06g(理論量の92%)が生じ、これは、不純物として対応する脱ハロゲン化化合物を約7%含んでいる。
LC-MS (方法 13): R = 2.34 分
MS (ESIpos): m/z = 394 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.22-6.87 (m, 10 H), 6.24-6.21 (m, 2 H), 5.73 (d, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 4.78 (s, 1 H), 4.44-4.37 (m, 1 H), 3.35-3.24 (m, 1 H), 2.48-2.40 (m, 1 H), 2.27-2.11 (m, 1 H).
実施例85A
ブロモ−(4−クロロフェニル)酢酸
Figure 2007538031
4−クロロフェニル酢酸80.0g(469mmol)をアルゴン下で200mlのテトラクロロエタン中で溶解し、還流下で加熱する。沸騰させながら、N−ブロモスクシンイミド100g(563mmol)および2,2'−アゾビス−2−メチルプロパンニトリル7.70g(46.9mmol)を加え、この混合物を還流下で一晩加熱する。次いで0℃に冷却し、吸引しながらろ過し、析出物を冷却したテトラクロロメタンで洗浄し、次にろ液を濃縮する。この残渣をジエチルエーテル中に溶解し、飽和重炭酸塩水溶液で3回抽出する。集められた水相を濃塩酸でpHを1に調整し、ジエチルエーテルで4回抽出する。集められた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮すると、目的物83.0g(理論量の71%)を生じるが、これは、更に精製することなく更に反応させる。
LC-MS (方法 11): R = 3.42 分
MS (ESIneg): m/z = 249 (M-H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 13.5 (s, 1 H), 7.61-7.55 (m, 2 H), 7.49-7.43 (m, 2 H), 5.80 (s, 1 H).
実施例86A
(4−クロロフェニル)−(3,5−ジプロポキシフェノキシ)酢酸
Figure 2007538031
鉱物油中に60%分散している水素化ナトリウム4.37g(109mmol)を150mlのTHF中の3,5−ジプロポキシフェノール10.0g(47.6mmol)およびブロモ−(4−クロロフェニル)酢酸11.9g(47.6mmol)の溶液に少しずつアルゴン下で加える。この混合物を室温で0.5時間撹拌し、次に還流下で一晩加熱する。次いで氷で冷やしながら水を加え、この混合物をクロロホルムで3回抽出し、集められた有機相を1N水酸化ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する(残渣1)。集められた水相を濃塩酸でpHを1に調整し、ジエチルエーテルで3回抽出する。集められた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する(残渣2)。混合した残渣1と残渣2をシリカゲル60を用いるクロマトグラフィー(未反応の3,5−ジプロポキシフェノールを除くための最初の移動相:トルエン/酢酸エチル9:1、二番目の移動相:ジクロロメタン/メタノール9:1)によって、目的物12.1g(理論量の67%)が生じる。
LC-MS (方法 1): R = 4.21 分
MS (ESIpos): m/z = 379 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ = 7.54 (d, 2 H), 7.38 (d, 2 H), 6.09-6.01 (m, 3 H), 5.41 (s, 1 H), 3.84 (t, 4 H), 1.67 (sext, 4 H), 0.94 (t, 6 H).
実施例87A
2−(4−クロロフェニル)−4,6−ジプロポキシベンゾフラン−3(2H)−オン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例86Aから出発して実施例4Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の44%
LC-MS (方法 12): R = 4.75 分
MS (ESIpos): m/z = 361 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.50-7.44 (m, 2 H), 7.35-7.30 (m, 2 H), 6.46 (d, 1 H), 6.21 (d, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 4.11-3.98 (m, 4 H), 1.82-1.64 (m, 4 H), 0.99 (t, 3 H), 0.96 (t, 3 H).
実施例88A
(S,R)−3−[2−(4−クロロフェニル)−4,6−ジプロポキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル]−3−フェニルプロパナール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例87Aから出発して実施例5Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の49%
LC-MS (方法 12): R = 4.93 分
MS (ESIpos): m/z = 493 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 9.32 (d, 1 H), 7.69-7.61 (m, 2 H), 7.55-7.47 (m, 2 H), 7.31-7.09 (m, 5 H), 6.47 (d, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 4.24 (dd, 1 H), 4.02 (t, 2 H), 3.90-3.74 (m, 2 H), 3.02 (ddd, 1 H), 2.57-2.43 (m, 1 H), 1.73 (sext, 2 H), 1.57 (sext, 2 H), 0.97 (t, 3 H), 0.84 (t, 3 H).
代表的実施態様:
実施例1
(3S,3aR,8bR)−3a−(4−ブロモフェニル)−6,8−ジエトキシ−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オキシム
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例7Aから出発して実施例14の合成に準じて製造される。
収率:理論量の51%
LC-MS (方法 4): R = 3.66 分
MS (ESIneg): m/z = 522 (M-H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 11.0 (s, 1 H), 7.36-7.30 (m, 2 H), 7.14-7.05 (m, 3 H), 7.00-6.94 (m, 4 H), 6.35 (d, 1 H), 6.14 (d, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 4.11-3.95 (m, 4 H), 3.52 (t, 1 H), 3.02-2.93 (m, 2 H).
実施例2
(1R,3S,3aR,8bS)−3a−(3'−アミノビフェニル−4−イル)−6,8−ジエトキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
(1R,3S,3aR,8bS)−3a−(4−ブロモフェニル)−6,8−ジエトキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール(実施例8A)51.1mg(0.10mmol)、3−アミノフェニルボロン酸15.5mg(0.10mmol)、炭酸ナトリウム10.6mg(0.10mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)5.8mg(0.005mmol)を0.1mlの水と0.5mlのジオキサンの混合物中で、80℃、アルゴン下で一晩加熱する。次いでこの混合物をDMSOで希釈し、ろ過し、次にろ液を分取HPLCによって精製する。目的物17.4mg(理論量の25%)が得られる。
LC-MS (方法 10): R = 2.07 分
MS (ESIpos): m/z = 524 (M+H).
実施例3
(1R,3S,3aR,8bS)−6,8−ジエトキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−3a−(4−チオフェン−3−イルフェニル)−シクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例2の合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 10): R = 2.41 分
MS (ESIpos): m/z = 515 (M+H)
実施例4
(1R,3S,3aR,8bS)−3a−(3'−シアノビフェニル−4−イル)−6,8−ジエトキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例2の合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 10): R = 2.38 分
MS (ESIpos): m/z = 534 (M+H)
実施例5
(1R,3S,3aR,8bS)−6,8−ジエトキシ−3a−[4−(1H−インドール−5−イル)−フェニル]−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例2の合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 10): R = 2.31 分
MS (ESIpos): m/z = 548 (M+H)
実施例6
(1R,3S,3aR,8bS)−6,8−ジエトキシ−3a−(3'−エチルスルホニルビフェニル−4−イル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例2の合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 10): R = 2.26 分
MS (ESIpos): m/z = 601 (M+H)
実施例7
(1R,3S,3aR,8bS)−3a−(5'−アミノ−2'−フルオロビフェニル−4−イル)−6,8−ジエトキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例2の合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 10): R = 2.05 分
MS (ESIpos): m/z = 542 (M+H)
実施例8
(1R,3S,3aR,8bS)−3a−(4−キノキサリン−6−イルフェニル)−6,8−ジエトキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例2の合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 10): R = 2.29 分
MS (ESIpos): m/z = 561 (M+H)
実施例9
(1R,3S,3aR,8bS)−6,8−ジエトキシ−3−フェニル−3a−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
(1R,3S,3aR,8bS)−3a−(4−ブロモフェニル)−6,8−ジエトキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール(実施例8A)51.1mg(0.10mmol)、ピロリジン4.7mg(0.07mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド7.1mg(0.07mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)1.2mg(0.001mmol)およびrac−2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル1.7mg(0.003mmol)を0.6mlのトルエン中で、80℃、アルゴン下で一晩加熱する。次いでこの混合物を濃縮し、DMSO中に加え、ろ過し、次にろ液を分取HPLCによって精製する。目的物14.5mg(理論量の43%)が得られる。
LC-MS (方法 10): R = 2.38 分
MS (ESIpos): m/z = 502 (M+H)
実施例10
(1R,3S,3aR,8bS)−3a−[4−(ベンジル−メチルアミノ)フェニル]−6,8−ジエトキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例9の合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 10): R = 2.44 分
MS (ESIpos): m/z = 552 (M+H)
実施例11
(1R,3S,3aR,8bS)−6,8−ジエトキシ−3a−[4−(メチル−ピリジン−4−イルメチルアミノ)フェニル]−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例9の合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 10): R = 1.73 分
MS (ESIpos): m/z = 553 (M+H)
実施例12
(2R,3S,3aR,8bR)−3a−(4−ブロモフェニル)−6,8−ジエトキシ−2−ジメチルカルバミド−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例9Aから出発して、実施例16の合成に準じて製造される。
収率:理論量の29%
LC-MS (方法 4): R = 3.53 分
MS (ESIpos): m/z = 581 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.37-7.29 (m, 2 H), 7.15-6.90 (m, 7 H), 6.43 (d, 1 H), 6.16 (d, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.64 (d, 1 H), 4.28 (d, 1 H), 4.15-3.91 (m, 4 H), 3.30 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 1.35 (t, 3 H), 1.22 (t, 3 H).
実施例13
(1R,2R,3S,3aR,8bS)−3a−(4−ブロモフェニル)−6,8−ジエトキシ−2−ジメチルカルバミド−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例12から出発して、実施例17の合成に準じて製造される。
収率:理論量の80%
LC-MS (方法 5): R = 3.61 分
MS (ESIpos): m/z = 583 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.27-7.19 (m, 2 H), 7.12-6.95 (m, 5 H), 6.88-6.80 (m, 2 H), 6.29 (d, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 5.20 (s, 1 H), 4.84-4.76 (m, 1 H), 4.60 (d, 1 H), 4.29 (d, 1 H), 4.13-3.97 (m, 5 H), 3.26 (s, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 1.34 (t, 3 H), 1.31 (t, 3 H).
実施例14
(3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−6,8−ジエトキシ−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オキシム
Figure 2007538031
最初に、20mlのピリジン、そして次いで90mg(1.30mmol)のヒドロキシルアンモニウムクロリド(hydroxylammonium chloride)を、20mlのエタノールに溶解した(3S,3aR,8bR)−3a−(4−クロロフェニル)−6,8−ジエトキシ−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オン(実施例15A)500mg(1.08mmol)に室温で加え、この溶液を1日撹拌する。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣を酢酸エチルに溶解する。次いで有機相を1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。ラセミ体の目的物が515mg(理論量の100%)無色結晶として生じる。
LC-MS (方法 9): R = 2.66 分
MS (ESIneg): m/z = 478 (M-H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 11.01 (s, 1 H), 7.21-6.94 (m, 9 H), 6.35 (d, 1 H), 6.14 (d, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 4.10-3.99 (m, 4 H), 3.55-3.49 (m, 1 H), 3.00-2.94 (m, 2 H), 1.36-1.30 (m, 6 H).
実施例15
(1R,3S,3aR,8bS)−1−アミノ−3a−(4−クロロフェニル)−6,8−ジエトキシ−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン
Figure 2007538031
0℃で、(3S,3aR,8bR)−3a−(4−クロロフェニル)−6,8−ジエトキシ−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オキシム(実施例14)115mg(1.07mmol)を、ジエチルエーテル中の1Nリチウムアルミニウムハイドライド溶液3.22ml(3.22mmol)(更に6mlのジエチルエーテルを加える)の撹拌溶液に少しずつ加える。ガスの発生が終了した後、この混合物を還流下で30分間加熱する。次いで、これを0℃で酢酸エチルで希釈し、次に1N水酸化ナトリウム溶液を滴下する。この混合物を5分間撹拌すると、相分離する。水相を酢酸エチルで2回抽出する。集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣は、ジクロロメタン、ジエチルエーテルおよび石油エーテルの混合物から結晶化する。この結果生じる結晶を吸引しながら、ガラスフリットでろ別し、そして乾燥させる。ラセミ体の目的物155mg(理論量の31%)が無色の結晶として生じる。
LC-MS (方法 8): R = 2.62 分
MS (ESIneg): m/z = 464 (M-H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ = 7.13-7.03 (m, 7 H), 6.91 (d, 2 H), 6.24 (d, 1 H), 6.11 (d, 1 H), 4.06-4.00 (m, 4 H), 3.75 (dd, 1 H), 3.34 (dd, 1 H), 2.41-2.35 (m, 1 H), 2.15-2.05 (m, 1 H), 1.35-1.31 (m, 1 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法29Aによるキラル相に関するHPLCによって行われる。
分析データ(方法29B):
エナンチオマーA:R=3.89分、エナンチオマーB:R=6.09分
実施例16
(2R,3S,3aR,8bR)−3a−(4−クロロフェニル)−6,8−ジエトキシ−2−ジメチルカルバミド−8−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オン
Figure 2007538031
ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate)674mg(1.30mmol)、ジメチルアミン塩酸塩106mg(1.30mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.47ml(2.70mmol)を0℃でTHF中の(2R,3S,3aR,8bR)−3a−(4−クロロフェニル)−6,8−ジエトキシ−8−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−2−カルボン酸(実施例17A)550mg(1.08mmol)の溶液に加え、次いでこの混合物を0℃で4時間撹拌する。次いでこの反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液50ml、氷水および酢酸エチルの混合物中に注ぐ。有機相を除去後、水相を酢酸エチルで2回抽出する。集められた有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をシリカゲル60(移動相:トルエン/酢酸エチル10:1、6:1、4:1)を用いて精製する。ラセミ体の目的物159mg(理論量の27%)が無色泡状物質(colorless foam)として生じる。
LC-MS (方法 2): R = 3.41 分
MS (ESIpos): m/z = 536 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ = 7.25-6.94 (m, 9 H), 6.43 (d, 1 H), 6.16 (d, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.63 (d, 1 H), 4.29 (d, 1 H), 4.13-3.94 (m, 4 H), 3.30 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 1.35 (t, 3 H), 1.22 (t, 3 H).
実施例17
(1R,2R,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−6,8−ジエトキシ−2−ジメチルカルバミド−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
1.5mlのアセトニトリル中のテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロハイドライド(tetramethylammonium triacetoxyborohydride)1104mg(4.20mmol)の溶液および氷酢酸1.5mlを室温で30分撹拌する。(2R,3S,3aR,8bR)−3a−(4−クロロフェニル)−6,8−ジエトキシ−2−ジメチルカルバミド−8−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オン150mg(0.28mmol)を13.5mlのアセトニトリル中の溶液として加え、室温で2時間撹拌する。0℃で、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで3回抽出する。集められた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。ジエチルエーテルから分離する結晶を吸引しながらろ別し、ジエチルエーテル/石油エーテル1:1で洗浄し、乾燥する。目的物94mg(理論量の62%)がラセミ体の混合物として生じる。
LC-MS (方法 8): R = 3.23 分
MS (ESIpos): m/z = 538 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.15-6.94 (m, 7 H), 6.85-6.82 (m, 2 H), 6.29 (d, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 4.82-4.79 (m, 1 H), 4.56 (d, 1 H), 4.29 (d, 1 H), 4.08-3.99 (m, 4 H), 3.25 (s, 3 H), 2.76 (s, 1 H), 1.36-1.29 (m, 6 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法26Aによるキラル相に関するHPLCによって行われる。
分析データ(方法26B):
エナンチオマーA:R=3.96分、エナンチオマーB:R=15.29分
実施例18
(1R,3S,3aR,8bS)−6,8−ビス(2−メトキシエトキシ)−3a−(4−ブロモフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例22Aから出発して、実施例6Aの合成に準じて製造される(こうした種類の他の反応と異なって、この場合の結果は、トランスジオールである)。
収率:理論量の72%
LC-MS (方法 2): R = 4.38 分
MS (ESIpos): m/z = 572 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ = 7.27-7.22 (m, 2 H), 7.13-7.04 (m, 5 H), 7.00-6.95 (m, 2 H), 6.29 (d, 1 H), 6.18 (d, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 4.56-4.51 (m, 1 H), 4.41 (d, 1 H), 4.22-4.09 (m, 4 H), 3.86 (dd, 1 H), 3.70-3.64 (m, 4 H), 3.34 (s, 6 H) 2.70 (ddd, 1 H), 1.96 (dd, 1 H).
実施例19
(3S,3aR,8bR)−6,8−ビス(2−メトキシエトキシ)−3a−(4−ブロモフェニル)−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例18から出発して、実施例7Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の33%
LC-MS (方法 3): R = 4.30 分
MS (ESIpos): m/z = 569 (M+H)
実施例20
(1S,3S,3aR,8bS)−6,8−ビス(2−ジメチルアミノエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例28Aから出発して、実施例32の合成に準じて製造される。
収率:理論量の87%
LC-MS (方法 5): R = 2.12 分
MS (ESIpos): m/z = 553 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.23-7.03 (m, 7 H), 6.93-6.88 (m, 2 H), 6.44 (d, 1 H), 6.30 (d, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 4.67 (t, 1 H), 4.38-4.30 (m, 4 H), 3.48-3.23 (m, 5 H), 2.76 (s, 6 H), 2.70 (s, 6 H), 2.53-2.42 (m, 1 H), 2.21 (ddd, 1 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法15Aによるキラル相に関するHPLCによって行われる。
分析データ(方法15B):
エナンチオマーA:R=7.23分、エナンチオマーB:R=9.41分
実施例21
(1R,3S,3aR,8bS)−6,8−ビス(2−ジメチルアミノエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例30Aから出発して、実施例32の合成に準じて製造される。
収率:理論量の82%
LC-MS (方法 2): R = 2.03 分
MS (ESIpos): m/z = 553 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.20-6.95 (m, 9 H), 6.27 (d, 1 H), 6.20 (d, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 4.49 (d, 1 H), 4.26-4.11 (m, 1 H), 4.11-4.02 (m, 4 H), 3.84 (dd, 1 H), 2.86-2.55 (m, 5 H), 2.24 (s, 6 H), 2.19 (s, 6 H), 1.95 (dd, 1 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法15Aによるキラル相に関するHPLCによって行われる。
分析データ(方法15B):
エナンチオマーA:R=6.78分、エナンチオマーB:R=8.18分
実施例22
(1S,3S,3aR,8bS)−6,8−ビス(2−ジメチルアミノエトキシ)−3a−(4−ブロモフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例35Aから出発して、実施例32の合成に準じて製造される。
収率:理論量の59%
LC-MS (方法 4): R = 2.19 分
MS (ESIpos): m/z = 597 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ = 7.34-7.29 (m, 2 H), 7.18-7.12 (m, 2 H), 7.11-7.04 (m, 3 H), 6.94-6.88 (m, 2 H), 6.48 (d, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 4.68 (t, 1 H), 4.43-4.37 (m, 4 H), 3.66-3.45 (m, 5 H), 2.87 (s, 6 H), 2.85 (s, 6 H), 2.55-2.43 (m, 1 H), 2.31-2.15 (m, 1 H).
実施例23
(1S,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−6−エトキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例39Aから出発して、実施例6Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の73%
LC-MS (方法 3): R = 3.57 分
MS (ESIneg): m/z = 421 (M)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.28-6.90 (m, 10 H), 6.66 (d, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 5.84 (d, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.49-4.39 (m, 1 H), 4.05 (q, 3 H), 3.31-3.25 (m, 1 H), 2.49-2.38 (m, 1 H), 2.24-2.15 (m, 1 H), 1.34 (t, 3 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法30Aによるキラル相に関するHPLCによって行われる。
分析データ(方法30B):
エナンチオマーA:R=3.90分、エナンチオマーB:R=5.46分
実施例24
(3S,3aR,8bR)−3a−(4−クロロフェニル)−6−エトキシ−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例23から出発して、実施例7Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の81%
LC-MS (方法 9): R = 2.66 分
MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H-HO]
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.25-7.01 (m, 10 H), 6.82 (d, 1 H), 6.62 (dd, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.08 (q, 2 H), 3.69-3.58 (m, 1 H), 3.42-3.22 (m, 1 H), 2.93-2.79 (m, 1 H), 1.35 (t, 3 H).
実施例25
(3S,3aR,8bR)−3a−(4−クロロフェニル)−6−エトキシ−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オキシム
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例24から出発して、実施例14の合成に準じて製造される。
収率:理論量の99%
LC-MS (方法 9): R = 2.57 分
MS (ESIneg): m/z = 434 (M-H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 11.12 (s, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.20 (d, 2 H), 7.11-7.09 (m, 5 H), 7.01-6.98 (m, 2 H), 6.73 (d, 1 H), 6.60 (dd, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 4.07 (dq, 2 H), 3.40-3.38 (m, 1 H), 3.04-3.01 (m, 2 H), 1.34 (t, 3 H).
実施例26
(1R,3S,3aR,8bR)−1−アミノ−3a−(4−クロロフェニル)−6−エトキシ−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例25から出発して、実施例15の合成に準じて製造される。
収率:理論量の50%
LC-MS (方法 9): R = 1.96 分
MS (ESIpos): m/z = 422 (M-H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.19 (d, 1 H), 7.12-6.94 (m, 9 H), 6.62 (d, 1 H), 6.52 (dd, 1 H), 5.90 (br. s, 1 H), 4.04 (q, 2 H), 3.61 (dd, 1 H), 3.42 (dd, 1 H), 2.43-2.35 (m, 1 H), 2.19-2.07 (m, 1 H), 1.33 (t, 3 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法27Aによるキラル相に関するHPLCによって行われる。
分析データ(方法27B):
エナンチオマーA:R=4.22分、エナンチオマーB:R=7.38分
実施例27
(2R,3S,3aR,8bR)−3a−(4−クロロフェニル)−6−エトキシ−2−ジメチルカルバミド−8−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例40Aから出発して、実施例16の合成に準じて製造される。
収率:理論量の26%
LC-MS (方法 9): R = 2.49 分
MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ = 7.25-6.96 (m, 10 H), 6.82 (d, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 4.77 (d, J = 13.41 Hz, 1 H), 4.19 (d, J = 13.41 Hz, 1 H), 4.14-4.05 (m, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 1.38-1.33 (m, 3 H).
実施例28
(1R,2R,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−6−エトキシ−2−ジメチルカルバミド−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例27から出発して、実施例17の合成に準じて製造される。
収率:理論量の61%
LC-MS (方法 9): R = 2.31 分
MS (ESIpos): m/z = 494 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.34 (d, 1 H), 7.22-6.80 (m, 9 H), 6.64 (d, 1 H), 6.50 (dd, 1 H), 5.48 (d, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 4.91-4.84 (m, 1 H), 4.24-3.95 (m, 4 H), 3.20 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 1.34 (t, 3 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法28Aによるキラル相に関するHPLCによって行われる。
分析データ(方法28B):
エナンチオマーA:R=4.48分、エナンチオマーB:R=10.97分
実施例29
(1S,3S,3aR,8bS)−3a−(4−ブロモフェニル)−6−エトキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、3−エトキシフェノールから出発して、実施例2A〜6Aの合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 12): R = 4.39 分
MS (ESIpos): m/z = 489 (M+Na)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.32-7.23 (m, 3 H), 7.16-7.06 (m, 5 H), 6.95-6.91 (m, 2 H), 6.66-6.54 (m, 2 H), 5.83 (d, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.49-4.39 (m, 1 H), 4.05 (q, 2 H), 3.36-3.26 (m, 1 H), 2.51-2.09 (m, 2 H), 1.34 (t, 3 H).
実施例30
(3S,3aR,8bR)−3a−(4−ブロモフェニル)−6−エトキシ−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−オン
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例29から出発して、実施例7Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の85%
LC-MS (方法 11): R = 4.5 分
MS (ESIneg): m/z = 463 (M)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.33-7.02 (m, 10 H), 6.81 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.12-4.05 (m, 2 H), 3.68-3.61 (m, 1 H), 3.40-3.23 (m, 1 H), 2.91-2.82 (m, 1 H), 1.35 (t, 3 H).
実施例31
(1R,3S,3aR,8bS)−3a−(4−ブロモフェニル)−6−エトキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例30から出発して、実施例8Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の79%
LC-MS (方法 11): R = 4.2 分
MS (ESIneg): m/z = 465 (M-H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.32-7.23 (m, 3 H), 7.11-6.94 (m, 7 H), 6.60 (d, 1 H), 6.50 (dd, 1 H), 5.22 (s, 1 H), 5.14 (d, 1 H), 4.56 (br. s, 1 H), 4.09-3.98 (m, 2 H), 3.89-3.79 (m, 1 H), 2.74-2.57 (m, 1 H), 1.96-1.84 (m, 1 H), 1.34 (t, 3 H).
実施例32
(1S,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−6−(2−ジメチルアミノエトキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
(1S,3S,3aR,8bS)−6−(2−クロロエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール(実施例48A)100mg(0.22mmol)を、密閉装置中で10mlの33%強度エタノールのジメチルアミン溶液(ethanolic dimethylamine solution)中、70℃でアルゴン下で一晩加熱する。冷却に引き続いて、濃縮を行う。シリカゲル60を用いるカラムクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/メタノール/トリエチルアミン95:5:1)によって、目的物89mg(理論量の87%)がラセミ体混合物として生じる。
LC-MS (方法 1): R = 2.90 分
MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ = 7.30-7.02 (m, 8 H), 6.96-6.88 (m, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.51-4.38 (m, 1 H), 4.14-4.04 (m, 2 H), 3.38-3.23 (m, 1 H), 2.73-2.64 (m, 2 H), 2.50-2.37 (m, 1 H), 2.26 (s, 6 H), 2.24-2.10 (m, 1 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法19Aによるキラル相に関するHPLCによって行われる。
分析データ(方法19B):
エナンチオマーA:R=10.52分、エナンチオマーB:R=12.53分
実施例33
(1S,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−6−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、アミン成分としてピロリジンを用いて、実施例32の合成に準じて製造される。
収率:理論量の99%
LC-MS (方法 2): R = 2.29 分
MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.30-7.02 (m, 8 H), 6.96-6.88 (m, 2 H), 6.68 (d, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.51-4.38 (m, 1 H), 4.09 (t, 2 H), 3.37-3.24 (m, 1 H), 2.79 (t, 2 H), 2.57-2.37 (m, 5 H), 2.20 (ddd, 1 H), 1.73-1.65 (m, 4 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法18Aによるキラル相に関するHPLCによって行われる。
分析データ(方法18B):
エナンチオマーA:R=6.53分、エナンチオマーB:R=8.48分
実施例34
(1S,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−6−(2−メチルアミノエトキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、アミン成分としてメチルアミンを用いて、実施例32の合成に準じて製造される。
収率:理論量の95%
LC-MS (方法 2): R = 2.19 分
MS (ESIpos): m/z = 452 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.79 (s, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.24-7.13 (m, 4 H), 7.12-7.01 (m, 3 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 6.73 (d, 1 H), 6.64 (dd, 1 H), 5.89 (d, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.49-4.41 (m, 1 H), 4.22 (t, 2 H), 3.36-3.18 (m, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 2.52-2.40 (m, 1 H), 2.22 (ddd, 1 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法16Aによるキラル相に関するHPLCによって行われる。
分析データ(方法16B):
エナンチオマーA:R=9.31分、エナンチオマーB:R=13.90分
実施例35
(1S,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−6−(2−ジエチルアミノエトキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、アミン成分としてジエチルアミンを用いて、実施例32の合成に準じて製造される。
収率:理論量の56%
LC-MS (方法 4): R = 2.34 分
MS (ESIpos): m/z = 494 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ = 7.26 (d, 1 H), 7.23-7.14 (m, 4 H), 7.11-7.01 (m, 3 H), 6.94-6.90 (m, 2 H), 6.67 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.48-4.41 (m, 1 H), 4.06 (t, 2 H), 3.37-3.26 (m, 1 H), 2.86-2.73 (m, 2 H), 2.63-2.54 (m, 4 H), 2.49-2.40 (m, 1 H), 2.20 (ddd, 1 H), 1.00 (t, 6 H).
実施例36
(1S,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−6−(2−エチルアミノエトキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、アミン成分としてエチルアミンを用いて、実施例32の合成に準じて製造される。
収率:理論量の31%
LC-MS (方法 13): R = 1.97 分
MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.27 (d, 1 H), 7.24-7.13 (m, 4 H), 7.12-7.03 (m, 3 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.45 (t, 1 H), 4.10 (t, 2 H), 3.31 (dd, 1 H), 3.00 (t, 2 H), 2.72 (q, 2 H), 2.48-2.40 (m, 1 H), 2.28-2.14 (m, 1 H), 1.08 (t, 3 H).
実施例37
(1S,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−6−(2−イソプロピルアミノエトキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、アミン成分としてイソプロピルアミンを用いて、実施例32の合成に準じて製造される。
収率:理論量の26%
LC-MS (方法 13): R = 1.97 分
MS (ESIpos): m/z = 480 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.28 (d, 1 H), 7.24-7.13 (m, 4 H), 7.12-7.03 (m, 3 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.45 (t, 1 H), 4.10 (t, 2 H), 3.36-3.27 (m, 1 H), 3.00 (t, 2 H), 2.95 (sept, 1 H), 2.48-2.40 (m, 1 H), 2.31-2.14 (m, 1 H), 1.08 (d, 6 H).
実施例38
(1S,3S,3aR,8bS)−6−(2−アゼチジン−1−イルエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、アミン成分としてアゼチジンを用いて、実施例32の合成に準じて製造される。
収率:理論量の58%
LC-MS (方法 13): R = 1.96 分
MS (ESIpos): m/z = 478 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.25 (d, 1 H), 7.23-7.13 (m, 4 H), 7.12-7.02 (m, 3 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 6.64 (d, 1 H), 6.56 (dd, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 4.44 (t, 1 H), 3.95 (t, 2 H), 3.36-3.27 (m, 1 H), 3.23 (t, 4 H), 2.74 (t, 2 H), 2.48-2.39 (m, 1 H), 2.28-2.14 (m, 1 H), 1.99 (quint, 2 H).
実施例39
(1S,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−6−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、アミン成分としてモルホリンを用いて、実施例32の合成に準じて製造される。
収率:理論量の82%
LC-MS (方法 9): R = 1.76 分
MS (ESIpos): m/z = 508 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.29-7.02 (m, 8 H), 6.96-6.87 (m, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 5.85 (d, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.50-4.38 (m, 1 H), 4.12 (t, 2 H), 3.63-3.54 (m, 4 H), 3.44-2.98 (m, 5 H), 2.70 (t, 2 H), 2.48-2.36 (m, 1 H), 2.32-2.07 (m, 1 H).
実施例40
(1S,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−6−(2−シクロプロピルアミノエトキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール・ヒドロホルメート
Figure 2007538031
この表題化合物は、アミン成分としてシクロプロピルアミンを用いて、実施例32の合成に準じて製造される。粗生成物は、分取HPLC(RP18カラム、移動相:アセトニトリル/水 グラジエント5:95→95:5(0.1%の蟻酸を含んでいる))によって精製される。
収率:理論量の48%
LC-MS (方法 13): R = 1.94 分
MS (ESIpos): m/z = 478 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 8.17 (s, 1 H), 7.30-7.02 (m, 8 H), 6.96-6.88 (m, 2 H), 6.68 (d, 1 H), 6.59 (dd, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.50-4.38 (m, 1 H), 4.05 (t, 2 H), 3.48-3.25 (m, 1 H), 2.95 (t, 2 H), 2.47-2.35 (m, 1 H), 2.28-2.08 (m, 2 H), 0.45-0.32 (m, 2 H), 0.30-0.20 (m, 2 H).
実施例41
(1S,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−6−[2−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)エトキシ]−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール・ジヒドロホルメート
Figure 2007538031
この表題化合物は、アミン成分として2−ジメチルアミノエチルアミンを用いて、実施例32の合成に準じて製造される。粗生成物は、分取HPLC(RP18カラム、移動相:アセトニトリル/水 グラジエント5:95→95:5(0.1%の蟻酸を含んでいる))によって精製される。
収率:理論量の85%
LC-MS (方法 6): R = 1.37 分
MS (ESIpos): m/z = 509 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 8.22 (s, 2 H), 7.30-7.02 (m, 8 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 6.70 (d, 1 H), 6.60 (dd, 1 H), 4.45 (t, 1 H), 4.12 (t, 2 H), 3.31 (dd, 1 H), 3.02 (t, 2 H), 2.81 (t, 2 H), 2.47-2.36 (m, 1 H), 2.25 (s, 6 H), 2.24-2.14 (m, 3 H).
実施例42
(1S,3S,3aR,8bS)−6−(2−アミノエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
(1S,3S,3aR,8bS)−6−(2−アジドエトキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール(実施例49A)210mg(0.45mmol)を34mlのエタノールに溶解する。10%パラジウム・活性炭素56mgを添加に引き続いて、大気圧、水素下で室温で15分撹拌する。ろ過および濃縮からの残渣をシリカゲル60を通してろ過する。トルエンが洗浄に使用され、次にジクロロメタン/エタノール1:1混合物が溶出に使用される。濃縮すると、目的物179mg(理論量の90%)が生じ、これは、方法23Aによって最終的に精製される。
LC-MS (方法 9): R = 1.74 分
MS (ESIpos): m/z = 438 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.33-6.84 (m, 10 H), 6.70 (d, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 5.76 (s, 2 H), 5.05 (s, 1 H), 4.52-4.38 (m, 1 H), 4.02 (t, 2 H), 3.39-3.20 (m, 1 H), 2.98 (t, 2 H), 2.50-2.36 (m, 1 H), 2.34-2.10 (m, 1 H).
HPLC (方法 23B): R = 8.76 分.
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法24Aによるキラル相に関するHPLCによって行われる(エナンチオマーA:R=11.0分、エナンチオマーB:R=23.6分)。
実施例43
(1R,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−6−(2−ジメチルアミノエトキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例51Aから出発して、実施例32の合成に準じて製造される。
収率:理論量の94%
LC-MS (方法 5): R = 2.41 分
MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.32 (d, 1 H), 7.19-7.02 (m, 7 H), 6.99-6.91 (m, 2 H), 6.60 (d, 1 H), 6.54 (dd, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.18 (d, 1 H), 4.62-4.52 (m, 1 H), 4.16 (t, 2 H), 3.83 (dd, 1 H), 3.02-2.88 (m, 2 H), 2.75-2.57 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 1.98-1.82 (m, 1 H).
実施例44
(1R,2R,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−6−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2−ジメチルカルバミド−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例54Aから出発して、実施例32の合成に準じて製造される。
収率:理論量の64%
LC-MS (方法 2): R = 2.10 分
MS (ESIpos): m/z = 537 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.39 (d, 1 H), 7.25-6.98 (m, 7 H), 6.86-6.78 (m, 2 H), 6.75 (d, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 5.54 (d, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 4.96-4.84 (m, 1 H), 4.34-4.12 (m, 3 H), 4.10-3.94 (m, 1 H), 3.48-3.28 (m, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 2.74-2.62 (m, 6 H).
実施例45
(1R,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−6−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−アミン・ジヒドロホルメート
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例56Aから出発して、実施例32の合成に準じて製造される。粗生成物は、分取HPLC(RP18カラム、移動相:アセトニトリル/水 グラジエント5:95→95:5(0.1%の蟻酸を含んでいる))によって精製される。
収率:理論量の67%
LC-MS (方法 6): R = 1.20 分
MS (ESIpos): m/z = 491 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 8.21 (s, 2 H), 7.36 (d, 1 H), 7.21-7.04 (m, 7 H), 6.99-6.94 (m, 2 H), 6.67 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 4.10 (t, 2 H), 3.80-3.70 (m, 1 H), 3.50 (dd, 1 H), 2.82 (t, 2 H), 2.59-2.53 (m, 4 H), 2.48-2.37 (m, 1 H), 2.35-2.18 (m, 1 H), 1.73-1.67 (m, 4 H).
実施例46
(1R,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−6−(2−ジメチルアミノエトキシ)−8b−ヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1−アミン・ジヒドロホルメート
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例56Aから出発して、実施例32の合成に準じて製造される。粗生成物は、分取HPLC(RP18カラム、移動相:アセトニトリル/水 グラジエント5:95→95:5(0.1%の蟻酸を含んでいる))によって精製される。
収率:理論量の36%
LC-MS (方法 6): R = 1.22 分
MS (ESIpos): m/z = 465 (M+H)
H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ = 8.23 (s, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 7.21-7.02 (m, 7 H), 6.99-6.94 (m, 2 H), 6.68 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 4.08 (t, 2 H), 3.75 (dd, 1 H), 3.50 (dd, 1 H), 2.64 (t, 2 H), 2.47-2.37 (m, 1 H), 2.34-2.23 (m, 1 H), 2.23 (s, 6 H).
実施例47
(1S,3S,3aR,8bS)−6−ベンジルオキシ−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例61Aから出発して、実施例6Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の54%
LC-MS (方法 3): R = 4.85 分
MS (ESIneg): m/z = 483 (M-H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.46-7.12 (m, 13 H), 6.88-6.85 (m, 2 H), 6.60-6.55 (m, 2 H), 5.64 (d, 1 H), 5.08-5.06 (m, 3 H), 4.16-4.15 (m, 1 H), 4.07-3.99 (m, 1 H), 1.94-1.91 (m, 2 H).
実施例48
(1S,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−8−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例69Aから出発して、実施例32の合成に準じて製造される。
収率:理論量の70%
LC-MS (方法 7): R = 2.10 分
MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.26 (t, 1 H), 7.21-7.17 (m, 2 H), 7.16-7.11 (m, 2 H), 7.10-7.02 (m, 3 H), 6.99-6.94 (m, 2 H), 6.68 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.49 (br. s, 1 H), 4.95 (br. s, 1 H), 4.54 (dd, 1 H), 4.28-4.19 (m, 1 H), 4.16-4.06 (m, 1 H), 3.41-3.25 (m, 1 H), 3.10-2.95 (m, 1 H), 2.75-2.51 (m, 5 H), 2.47-2.37 (m, 1 H), 2.32-2.18 (m, 1 H), 1.79-1.71 (m, 4 H).
ラセミ体のエナンチオマーへの分取分離は、方法17Aによるキラル相に関するHPLCによって行われる。
分析データ(方法17B):
エナンチオマーA:R=8.60分、エナンチオマーB:R=9.55分
実施例49
(1S,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−8−(2−ジメチルアミノエトキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例69Aから出発して、実施例32の合成に準じて製造される。
収率:理論量の81%
LC-MS (方法 9): R = 1.88 分
MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.26 (t, 1 H), 7.22-7.17 (m, 2 H), 7.16-7.11 (m, 2 H), 7.10-7.02 (m, 3 H), 6.99-6.93 (m, 2 H), 6.68 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.52 (br. s, 1 H), 4.92 (br. s, 1 H), 4.55 (dd, 1 H), 4.23-4.15 (m, 1 H), 4.14-4.05 (m, 1 H), 3.38-3.26 (m, 1 H), 2.87-2.76 (m, 1 H), 2.60-2.38 (m, 2 H), 2.32-2.17 (m, 1 H), 2.25 (s, 6 H).
実施例50
(1S,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−8−(2−メチルアミノエトキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例69Aから出発して、実施例32の合成に準じて製造される。
収率:理論量の17%
LC-MS (方法 9): R = 1.88 分
MS (ESIpos): m/z = 452 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.30 (t, 1 H), 7.26-7.14 (m, 4 H), 7.13-7.04 (m, 3 H), 6.95-6.89 (m, 2 H), 6.74 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 4.64 (dd, 1 H), 4.36-4.19 (m, 2 H), 3.41-3.25 (m, 1 H), 2.62 (s, 3 H), 2.48-2.39 (m, 1 H), 2.33-2.21 (m, 1 H).
実施例51
(1R,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−8−(2−ジメチルアミノエトキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例71Aから出発して、実施例32の合成に準じて製造される。
収率:理論量の65%
LC-MS (方法 4): R = 2.24 分
MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.23 (t, 1 H), 7.19-7.14 (m, 2 H), 7.13-6.98 (m, 7 H), 6.63 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.30 (br. s, 1 H), 4.54 (d, 1 H), 4.29-4.12 (m, 3 H), 3.88 (dd, 1 H), 2.74 (dt, 1 H), 2.72-2.58 (m, 2 H), 2.23 (s, 6 H), 1.99 (dd, 1 H).
実施例52
(1R,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−8−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例71Aから出発して、実施例32の合成に準じて製造される。
収率:理論量の47%
LC-MS (方法 4): R = 2.29 分
MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.22 (t, 1 H), 7.18-7.12 (m, 2 H), 7.11-6.99 (m, 7 H), 6.63 (d, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 5.42 (br. s, 1 H), 4.51 (d, 1 H), 4.31-4.13 (m, 3 H), 3.91 (dd, 1 H), 2.90-2.65 (m, 2 H), 2.75 (dt, 1 H), 2.63-2.45 (m, 4 H), 1.99 (dd, 1 H), 1.71-1.60 (m, 4 H).
実施例53
(1R,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−8−(2−メトキシエトキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例78Aから出発して、実施例6Aの合成に準じて製造される。
収率:理論量の12%
LC-MS (方法 4): R = 3.50 分
MS (ESIpos): m/z = 453 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.24 (t, 1 H), 7.15-6.94 (m, 9 H), 6.66 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 4.62-4.51 (m, 2 H), 4.22-4.14 (m, 2 H), 3.89 (dd, 1 H), 3.73-3.66 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H) 2.74 (ddd, 1 H), 1.98 (dd, 1 H).
実施例54
(1S,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−6−(3−メチルアミノプロポキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例79Aから出発して、実施例32の合成に準じて製造される。
収率:理論量の94%
LC-MS (方法 7): R = 1.83 分
MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 8.63 (br. s, 1 H), 7.32-6.90 (m, 10 H), 6.70 (d, 1 H), 6.60 (dd, 1 H), 5.92 (d, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.49-4.40 (m, 1 H), 4.13-4.07 (m, 2 H), 3.35-3.20 (m, 1 H), 3.08-3.00 (m, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2.55-2.03 (m, 4 H).
実施例55
(1S,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−6−(3−ジメチルアミノプロポキシ)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例79Aから出発して、実施例32の合成に準じて製造される。
収率:理論量の99%
LC-MS (方法 7): R = 1.86 分
MS (ESIpos): m/z = 480 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.30-6.90 (m, 10 H), 6.68 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 5.89 (d, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 4.50-4.44 (m, 1 H), 4.08-4.01 (m, 2 H), 3.35-3.25 (m, 1 H), 2.71-2.64 (m, 2 H), 2.39 (s, 6 H), 2.29-2.11 (m, 2 H), 2.02-1.91 (m, 2 H).
実施例56
(1S,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−6−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例79Aから出発して、実施例32の合成に準じて製造される。
収率:理論量の99%
LC-MS (方法 7): R = 1.91 分
MS (ESIpos): m/z = 506 (M+H)
H-NMR (200 MHz, DMSO-d): δ = 7.32-6.90 (m, 10 H), 6.70 (d, 1 H), 6.60 (dd, 1 H), 5.91 (d, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 4.50-4.40 (m, 1 H), 4.13-4.07 (m, 2 H), 3.35-3.19 (m, 7 H), 2.50-1.92 (m, 8 H).
実施例57
(1S,3S,3aR,8bS)−6−(3−アゼチジン−1−イルプロポキシ)−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例79Aから出発して、実施例32の合成に準じて製造される。
収率:理論量の69%
LC-MS (方法 13): R = 1.97 分
MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)
H-NMR (300 MHz, DMSO-d): δ = 7.27-7.03 (m, 8 H), 6.94-6.91 (m, 2 H), 6.64 (d, 1 H), 6.57 (dd, 1 H), 5.82 (d, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 4.48-4.41 (m, 1 H), 4.02-3.98 (m, 2 H), 3.12 (m, 4 H), 2.49-2.40 (m, 2 H), 2.26-2.14 (m, 1 H), 1.96 (t, 2 H), 1.70 (t, 2 H), 0.86-0.81 (m, 2 H).
実施例58
N−[(1S,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−1,8b−ジヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]シクロペンタ[d]フラン−6−イル]−2−フルオロニコチンアミド
Figure 2007538031
(1S,3S,3aR,8bS)−6−アミノ−3a−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−1,2,3,3a−テトラヒドロシクロペンタ[b]ベンゾフラン−1,8b−(1H)−ジオール(実施例84A)39.4mg(0.1mmol)、2−フルオロピコリン14.1mg(0.1mmol)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate)41.7mg(0.13mmol)およびジイソプロピルエチルアミン25.8mg(0.2mmol)を0.5mlのDMSO中で混和し、室温で一晩撹拌する。次いで固形物をろ別し、次にろ液を分取HPLCによって精製する。
収率:19.7mg(理論量の38%)
LC-MS (方法 10): R = 2.21 分
MS (ESIpos): m/z = 517 (M+H)
実施例59
N−[(1S,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−1,8b−ジヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]シクロペンタ[d]フラン−6−イル]−6−フルオロピリジン−2−カルボキサミド
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例84Aから出発して、実施例58の合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 10): R = 2.35 分
MS (ESIneg): m/z = 515 (M-H)
実施例60
N−[(1S,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−1,8b−ジヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]シクロペンタ[d]フラン−6−イル]−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例84Aから出発して、実施例58の合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 10): R = 2.25 分
MS (ESIpos): m/z = 516 (M+H)
実施例61
N−[(1S,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−1,8b−ジヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]シクロペンタ[d]フラン−6−イル]−1,2,3−チアジアゾール−4−カルボキサミド
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例84Aから出発して、実施例58の合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 10): R = 2.23 分
MS (ESIneg): m/z = 504 (M-H)
実施例62
N−[(1S,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−1,8b−ジヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]シクロペンタ[d]フラン−6−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例84Aから出発して、実施例58の合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 10): R = 2.38 分
MS (ESIpos): m/z = 499 (M+H)
実施例63
N−[(1S,3S,3aR,8bS)−3a−(4−クロロフェニル)−1,8b−ジヒドロキシ−3−フェニル−2,3,3a,8b−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]シクロペンタ[d]フラン−6−イル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド
Figure 2007538031
この表題化合物は、実施例84Aから出発して、実施例58の合成に準じて製造される。
LC-MS (方法 10): R = 2.00 分
MS (ESIpos): m/z = 489 (M+H)
B.薬理活性の評価
本発明による化合物の薬理効果を次のアッセイで示すことができる:
1.NF−κB−およびAP−1−阻害効果のイン・ビトロでの決定
1.a)ヒト内皮細胞からのインターロイキン−8(IL−8)放出の阻害
ヒトIL−8遺伝子の発現は、遺伝子のプロモーター領域の上に位置している様々な調節およびエンハンサーエレメントによって制御されている。こうしたエレメントは、転写因子の結合部位を含み、IL−8遺伝子の効率的な転写は、それらのDNA結合部位とのその相互作用を介してのみ可能である。対応する転写因子の活性は、様々な刺激(たとえば、インターロイキン−1β、腫瘍壊死因子−α)によって誘導されることができ、様々なシグナル伝達経路によって調節され得る[H. Holtmann et al., Mol.Cell. Biol.19, 6742-6753(1999)]。
IL−8の発現を最大にするには、二つの異なる転写因子の活性が必須である:NF−κBおよびAP−1[Y.-H. Chang et al., Exp. Cell Res. 278, 166-174(2000)]。それ故、サイトカインに誘導されるIL−8合成は、NF−κBおよびAP−1のそれらのDNAの結合部位への結合を直接または間接的に阻害する試験物質を同定し、特性を決定するための試験系として使用することができる。
実験手順:
ヒトの臍帯内皮細胞(HUVEC)は、CellSystems(St. Katharinen, Germany)から購入され、165cmの組織培養容器に増殖添加剤(growth additions)(CellSystems, St. Katharinen, Germany)を含んでいるEGM−2培地中で供給者の推奨に従って培養された。細胞集団が60〜80%コンフルエンスに達した後、この細胞をトリプシン処理によって容器の底部から引き離し、機械的に分離し、96−ウェルのマイクロタイタープレート(Corning, Wiesbaden, Germany)中に5000細胞/ウェルの細胞密度で播種した。3日後、細胞培地をウェルあたり170μlの新しい培地に完全に置き換える。この細胞を、次の日の実験に使用する。
本発明による薬物物質のIL−8放出に対する阻害効果を決定するために、最初にこれらを1%DMSOを含む培地での試験において所望する終濃度と比較して10倍の濃度中に溶解する。引き続いて、ウェルあたり20μlの薬物物質溶液を加える。次いでIL−8の形成および放出をインターロイキン−1β(IL−1β、終濃度10ng/ml;Biosource GmbH, Solingen, Germany)を添加することによって誘導し、この細胞をCOインキュベーター中、37℃で6時間インキュベートする。その後、150μlの細胞上澄み液を取り除き、IL−8含量をELISA(Biosource GmbH, Solingen, Germany)によって測定するまで、−20℃で凍結する。ELISAを実施するには、サンプルを解凍し、1:10希釈し、次に試験を製造業者の指示に従って行う。本発明による化合物のIL−8放出に対する阻害効果は媒体で処理した細胞と比較して確認される。
本発明による化合物の効果に関する代表的なデータが下記の表1に列記される。
表1
Figure 2007538031

[IC50=その物質の最大の効果と比較してIL−8の放出を50%阻害する活性物質の濃度]
1.b)星状膠細胞培養(astrocyte cultures)におけるAP−1活性の阻害
AP−1は、Jun、FosおよびATFファミリーのホモ−またはヘテロダイマーから形成され、細胞核に局在する転写因子である。活性化シグナルは、一方で個々の成分の合成の増加を導き、他方で、JunまたはATFサブユニットの特定のリン酸化を導く。両方のプロセスは、タンパク質複合体のその標的遺伝子との相互作用の増加を導き、かくしてその発現を可能にする。したがって、たとえば、c−Junの刺激誘発リン酸化は、AP−1活性化のインジケーターとしての役目をすることができる。本発明による化合物のAP−1活性化に対する影響は、下記に述べられているC−Junリン酸化の免疫細胞化学検出を利用して検討することができる。
実験手順:
混成グリア細胞培養を生後一日齢のラット(Wistar)の脳から調製する。この目的のために、動物を斬首して殺し、次に脳を取り除き、冷却したハンクス塩溶液(HBSS, Gibco, Karlsruhe, Germany)に集める。脳幹および小脳を取り除き、大脳半球から髄膜を取り除き、パパインの存在下で組織片を機械的に分離する(パパイン分離キット(Papain dissociation kit), CellSystems, St. Katharinen, Germany)。この細胞を450×gで遠心分離によって収集し、175cmの組織培養容器に播く。細胞は、DMEM/ハムF12培地(Ham's F12 medium)、10%ウシ胎児血清、100μg/mlペニシリン/ストレプトマイシン(Sigma, Taufkirchen, Germany)中で12〜14日培養する。次いで細胞片(cell fragments)および細胞集団の表面で増殖している小グリア細胞およびオリゴデンドログリア細胞を、シェイカー(shaker)を使用して2時間振り落とし、次に残っている星状膠細胞をトリプシン処理によって容器の底から分離させる。この細胞を機械的に分離させ、450×gで遠心分離によって収集し、再度機械的に分離させ、ポリ−D−リシンで被覆された8チャンバースライド(8-chamber slides)(NUNC, Denmark)に100000細胞/ウェルの密度で分配する。この方法で濃縮された星状膠細胞をフェノールレッドフリーDMEM(phenol red-free DMEM)/ハムF12培地、10%ウシ胎児血清、100μg/mlペニシリン/ストレプトマイシン(Sigma, Taufkirchen, Germany)中で培養する。それらを実験で使用する一日前には、培地中のウシ胎児血清含量は1%に減少する。
本発明による化合物のAP−1活性化に対する影響を検討するために、それらを所望の濃度で培養液(試験における終濃度は通例1μM)に加える。引き続いて、このAP−1シグナル経路(c−Junリン酸化)をリポポリサッカライド(LPS, Sigma, Taufkirchen, Germany)を終濃度100ng/mlで添加するか、またはインターロイキン−1β(IL-1β, Biosource GmbH, Solingen, Germany)を終濃度30ng/mlで添加することによって刺激する。90分後、この細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で手短に洗浄し、次いでPBS中4%パラホルムアルデヒド中で10分間固定する。次にこの細胞を−20℃で5分間メタノールで透過化処理し、PBS、5%ショ糖、0.3%トリトンX-100中で洗浄し、室温で30分間、ブロッキングバッファー(PBS、1%ヤギ血清、2%BSA)中でインキュベートする。星状膠細胞特異的タンパク質GFAPに対する一次抗体(神経膠原線維酸性タンパク質;マウスモノクロナール抗体、Sigma, Taufkirchen, Germany)、およびc−Junのセリン−63−リン酸化形態に対する一次抗体(ウサギポリクロナール抗体、Calbiochem, BadSoden, Germany)とのインキュベーションが、4℃で一晩同じ混合物中で行われる。GFAPに対する抗体は、ブロッキングバッファー中で、1:400希釈され、そして、ホスホc−Junに対する抗体は、1:50希釈される。次いで、PBS、5%ショ糖、0.3%トリトンX-100中で3回洗浄することによって過剰の抗体を除去し、そして、ブロッキングバッファー中で希釈された、それぞれの二次の種特異的抗体[抗マウスCy2−コンジュゲート抗体、1:500、Amersham Biosciences, Freiburg, Germany;抗ウサギCy3−コンジュゲート抗体、1:800、Sigma, Taufkirchen, Germany]と共に、細胞を室温でそれぞれ1時間(for 1h. each time)連続的にインキュベートする。次いで過剰の抗体をPBS、5%ショ糖、0.3%トリトンX-100で3回洗浄することによって除去し、細胞をHoechst 33258(PBS中で4μg/ml)で10分間インキュベートすることによって細胞核を染色する。最後に、細胞を再びPBSを用いて5分間、2回洗浄し、8チャンバースライドのシーリングリング(sealing ring)を除去し、そしてこの細胞を、カバースリップを使用して包埋剤(embedding medium)(Sigma, Taufkirchen, Germany)に埋め込む。実験結果は蛍光顕微鏡(対物レンズ倍率25×)を使用して評価することができる。
リン酸化c−Junタンパク質は、Cy3−コンジュゲート二次抗体がホスホc−Junに対する検出一次抗体に結合するために、細胞核に位置する赤色蛍光によって同定できる。細胞核は、青色蛍光出現を有する。星状膠細胞は、Cy2−介在性、緑蛍光GFAP染色によって同定できる。
基底条件下では、細胞核はリン酸化c−Junをほとんど持たない。LPSの添加は、AP−1介在シグナル伝達を誘導し、その結果80%以上の細胞核が赤色蛍光を示し、すなわち、ホスホc−Junを含んでいる。赤色発色は、最初に色強度の減少、次に着色核の減少によって発現されるので、本発明による化合物を添加することによって明確に減少する。すなわち、星状膠細胞における各プロセスの共局在化は、緑、赤および青色の蛍光イメージを重ね合わせることによって可能となる。
2.代謝安定性の決定
イン・ビボにおける肝臓ミクロソームとのインキュベーション:
肝臓ミクロソーム安定性は、本発明による薬物物質を様々な種からの肝臓ミクロソームとインキュベートすることによって決定される。薬物物質のインキュベーション濃度は、できるだけ低く(好ましくは、<1μM)保ち、試験混合物中のミクロソームタンパク質の濃度も同様である(好ましくは、インキュベーション混合物1mlあたり0.2mgのミクロソームタンパク質)。この手順によって、ほとんどの化合物がミカエリスメンテン速度式の直線領域において作用することが可能となる。サンプルは、様々な時間で(全部で7回)インキュベーション混合物から採取され、残存する薬物物質濃度を決定する。それぞれの種について、試験薬物物質のクリアランス(CL)と最大バイオアベイラビリティー(Fmax)が、インキュベーション混合物中の薬物物質の半減期から計算される。有機溶解剤の含量はミクロソーム酵素に対する影響を最小限にするために、1%アセトニトリルまたは0.2%DMSOを超えない。
実験手順:
この実験は、J. B. HoustonおよびD. J. Carlile[Drug Metab.Rev. 29, 891-922(1997)]に詳細に述べられているように行われる。
表2に列挙された化合物サンプルによって示されるように、本発明による薬物物質は、肝臓ミクロソーム調製物において、WO 00/08007に述べられている化合物と比較して、安定性が増大することが示される。
表2
Figure 2007538031
3.腫瘍細胞のイン・ビトロにおける増殖:
様々な種類の腫瘍は、様々な細胞型の制御されない、過剰の増殖によって特徴付けられ、転移および腫瘍の進行に至る。過剰増殖疾患の処置のための本発明による薬物物質の使用の可能性は、イン・ビトロにおける腫瘍細胞の細胞分裂比率に関するその活性度によって検討することができる。イン・ビトロにおける抗増殖効果と臨床的抗腫瘍効果の間のインジケータは十分に確立している。たとえば、タキソール[Silvestrini et al., Stem Cells 11, 528-535(1993)]、タキソテール[Bissery et al., Anti Cancer Drugs 6, 339(1995)]またはトポイソメラーゼ阻害剤[Edelman et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 37, 385-393(1996)]の治療的利用は、イン・ビトロ腫瘍細胞増殖アッセイにおけるその活性を通じて示された。
実験手順:
たとえば、MDA−MB−231細胞(ヒト乳がん細胞)、H460細胞(ヒト肺がん細胞)またはHCT−15細胞(ヒト結腸がん細胞)のような腫瘍細胞株は、供給者(たとえば、LGC Promochem, Wesel, Germany)によって推奨される適切な増殖培地(Sigma, Taufkirchen, Germany)中で展開する。本発明による化合物を添加する1日前に、透明な底を有する黒色96ウェルのマイクロタイタープレート上に100μlの増殖培地中に3000細胞/ウェルの密度で細胞を分配する。試験薬物物質を添加する日に、それぞれの腫瘍細胞株につき一つのマイクロタイタープレートを、ウェル中に存在する最初の細胞のカウントを決定するために使用する。本発明による薬物物質は、増殖培地とDMSO中で希釈して、関連しているプレートに加えられる。試験薬物物質は通例、アッセイにおいて10μM終濃度から出発して、様々な濃度で加えられる。アッセイにおけるDMSO濃度は0.1%である。薬物物質を添加した24時間後、各ウェルの細胞カウントは、CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability-Tests(Promega GmbH, Mannheim, Germany)を用いて決定される。この試験は、製造業者の指示に従って行われ、ルミノメータを用いて評価される。本発明による化合物の抗増殖活性を把握するためには、関連しているプレート中に薬物物質を添加する前に決定された細胞カウントを差し引き、次に薬物物質で処理された細胞と媒体で処理された細胞の間の細胞カウントにおける変化の百分率の違いが決定される。異なった試験薬物物質の相対的な活性は、最大効果の50%をもたらす濃度(IC50)の比較によって決定される。
本発明による化合物の効果に関する代表的なデータは、下記の表3に列挙されている:
表3
Figure 2007538031
[IC50=腫瘍細胞増殖を最大効果と比較して50%阻害をもたらす活性薬物物質の濃度]
4.パーキンソン病のマウスMPTP動物モデル
パーキンソン病は、組織病理学的には神経伝達物質ドーパミンを合成する黒質の一群の神経細胞の選択的喪失によって特徴付けられる。1−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(MPTP)は、合成医薬の不純物であり、それは、1980年代の前半に同定され、パーキンソン症候群の症状、そしてヒトにおけるドーパミン作動性神経細胞の特徴的な変性を誘導する。たとえば、マウスまたはサルのような様々な種にMPTPを投与すると、ヒトの疾患の場合に匹敵する行動および組織病理学的変化が引き起こされる。それ故、マウスMPTP動物モデルは、パーキンソン病の有効なモデルと、そして、試験薬物物質の神経細胞保護効果特性を詳しく調査するのに適切なものと、みなされている。
実験手順:
実験は、基本的にはE. Bezard et al. [Neurosci. Lett.234, 47-50(1997)]によって述べられているように行われる。雄性8週齢C57/BL6マウスに、それぞれ、4mg/kgのMPTPを3日連続してi.p.投与する。本発明による薬物物質は、最初のMPTP投与直前にスタートして毎日経口投与するか、1日に2回経口投与する。最初のMPTP投与の11日後に、動物を麻酔し、最初に25mlの0.9%生理食塩水、次いで4%パラホルムアルデヒド溶液75mlで心臓内潅流(intracardiac profusion)を行い、脳を組織学的プロセッシングのために除去する。E. Bezard et al. [Neurosci. Lett.234, 47-50(1997)] によって述べられているように、この目的のために、ドーパミン作動性神経細胞をドーパミン代謝に必須である酵素チロシンヒドロキシラーゼを含む細胞として免疫組織化学的に視覚化する。残っているドーパミン作動性神経細胞の数は、黒質の中央を通る切断面を表している各動物の三つの異なる切片(sections)においてコンピュタープログラムを利用して量的に確認する[Nelson et al., J. Comp. Neurol. 369, 361-371(1996)]。試験薬物物質の神経細胞保護活性は、媒体で処理されたMPTP動物および完全に非処理の動物と比較することによって決定される。
5.外傷性頭蓋脳損傷の動物モデルとしてのラットにおける硬膜下血腫
重症の外傷性の頭蓋損傷は、髄膜の下に血液の蓄積をしばしば伴う。血液の硬膜下の蓄積は、グルコース消費および細胞外興奮性アミノ酸(たとえば、グルタメート)の同時におこる上昇と共に、脳の隣接した皮質性領域における脳血流の局所的減少に繋がる。血腫に隣接した脳領域は、虚血になり、神経細胞の損傷および死に至る。ラットの脳の皮質性領域中の自己血液の硬膜下注入は、ヒトの外傷性頭蓋脳損傷をシミュレートする動物モデルとして役に立つ。この動物モデルは、本発明による薬物物質の神経細胞保護活性を詳しく調べるのに適切である。
実験手順:
雄性ウイスターラットおよび自己血液の一側投与に関する手術手順は、M. Eijkenboom et al. [Neuropharm.39, 817-834(2000)] により詳述されている通りに行われる。本発明による薬物物質を、傷を密封直後そして2時間および4時間後に所望の用量で静脈投与する。手術の7日後、動物を殺し、脳を取り除き、次に梗塞容量がM. Eijkenboom et al. [Neuropharm.39, 817-834(2000)] に記載の通りに決定される。本発明による薬物物質の神経細胞保護活性は、媒体で処理された動物と比較することによって決定される。
C.薬剤組成物の代表的実施例
本発明による化合物は次の方法で薬剤製剤に変換することができる:
錠剤:
組成:
本発明による化合物100mg、乳糖(一水和物)50mg、トウモロコシ澱粉(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Ludwigshafen, Germany)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
本発明による化合物、乳糖および澱粉の混合物を、水に溶かした5%強度PVP溶液(m/m)で顆粒化する。顆粒を、乾燥し、次いで5分間ステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を通常の錠剤圧縮機で圧縮する(錠剤のフォーマット:上記参照)。圧縮のための基準の圧縮力は15kNである。
経口投与用懸濁剤:
組成:
本発明による化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、ロジゲル(Rhodigel(登録商標))(キサンタンゴム(FMC、ペンシルバニア、USA))400mgおよび水99g。
経口用懸濁剤10mlは、本発明化合物1回分の投与量100mgに相当する。
製造:
ロジゲルをエタノール中で懸濁し、そして、本発明による化合物を懸濁液に加える。水を攪拌しながら加える。混合物を、ロジゲルが完全に、膨潤するまで約6時間攪拌する。
経口投与用溶液:
組成:
本発明による化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。 経口用液剤20gは、本発明化合物1回分の投与量100mgに相当する。
製造:
本発明による化合物をポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物中に攪拌しながら懸濁する。攪拌は本発明化合物が完全に溶解するまで継続する。
静脈用溶液:
本発明による化合物を生理学的に許容される溶媒(たとえば、等張食塩溶液、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)中で飽和溶解度以下の濃度で溶解する。この溶液をろ過して滅菌し、滅菌した、発熱物質を含まない注射用容器に充填させる。

Claims (20)

  1. 式(I):
    Figure 2007538031
    {式中、
    は、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R−C(=O)−NH−の基
    [ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
    (ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
    そして、式中、Rは、(C−C)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
    であり、
    は、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
    [ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
    (ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
    であり、
    ここで、ただし、RおよびRは、同時に水素ではなく、
    は、ヒドロキシまたはアミノであり、
    そして、Rは、水素であるか、
    または、RおよびRは、それらが結合している炭素原子と一体となって式>C=Oまたは>C=N−OHの基を形成しており、
    は、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノカルボニルであり、
    nは、0、1、2または3の数であり、
    は、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、(C−C10)−アリール、5員〜10員のヘテロアリールまたは式−NR10の基
    [ここで、アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なって、ハロゲン、シアノ、(C−C)−アルキルスルホニル、または式−NR10の基によって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
    そして、式中、RおよびR10は、互いに独立して、水素、(C−C)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
    であり、
    そして、Rは、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Rに対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、または式−NR1112の基
    [式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C−C)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
    であるか、
    または、RおよびRは、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
    Figure 2007538031
    の基を形成している}
    の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
  2. 式(I)において、
    が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R−C(=O)−NH−の基
    [ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
    (ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
    そして、式中、Rは、(C−C)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
    であり、
    が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
    [ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜6員の複素環によって置換されていてもよい
    (ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
    であり、
    ここで、ただし、RおよびRは、同時に水素ではなく、
    が、ヒドロキシまたはアミノであり、
    そして、Rが、水素であるか、
    または、RおよびRが、それらが結合している炭素原子と一体となって式>C=Oまたは>C=N−OHの基を形成しており、
    が、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノカルボニルであり、
    nが、0、1、2または3の数であり、
    が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、(C−C10)−アリール、5員〜6員のヘテロアリールまたは式−NR10の基
    [ここで、アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なって、ハロゲン、シアノ、(C−C)−アルキルスルホニル、または式−NR10の基によって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
    そして、式中、RおよびR10は、互いに独立して、水素、(C−C)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
    であり、
    そして、Rが、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Rに対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、または式−NR1112の基
    [式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C−C)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
    であるか、
    または、
    およびRが、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
    Figure 2007538031
    の基を形成している、
    請求項1に記載の式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
  3. 式(I)において、
    およびRが、互いに独立して、水素、エトキシまたはn−プロポキシ(ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されている)、
    ここで、ただし、RおよびRは、同時に水素ではなく、
    が、ヒドロキシまたはアミノであり、
    が、水素であり、
    が、メチルアミノカルボニルまたはジメチルアミノカルボニルであり、
    nが、0または1の数であり、
    が、フェニル環の三環への結合点に対してパラ位に位置し、そして、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
    そして、Rが、水素である、
    請求項1および請求項2に記載の式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
  4. 式(I)において、
    が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R−C(=O)−NH−の基
    [ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
    (ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
    そして、式中、Rは、(C−C)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
    であり、
    が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
    [ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
    (ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
    であり、
    ここで、ただし、RおよびRは、同時に水素ではなく、
    が、ヒドロキシまたはアミノであり、
    そして、Rが、水素であるか、
    または、RおよびRが、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oまたは>C=N−OHの基を形成しており、
    が、水素であり、
    nが、0、1、2または3の数であり、
    が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、(C−C10)−アリール、5員〜10員のヘテロアリールまたは式−NR10の基
    [ここで、アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なって、ハロゲン、シアノ、(C−C)−アルキルスルホニル、または式−NR10の基によって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
    そして、式中、RおよびR10は、互いに独立して、水素、(C−C)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
    であり、
    そして、Rが、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Rに対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、または式−NR1112の基
    [式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C−C)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
    であるか、
    または、RおよびRが、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
    Figure 2007538031
    の基を形成している、
    式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
  5. 式(I)において、
    が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R−C(=O)−NH−の基
    [ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
    (ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
    そして、式中、Rは、(C−C)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
    であり、
    が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
    [ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
    (ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
    であり、
    ここで、ただし、RおよびRは、同時に水素ではなく、
    が、ヒドロキシまたはアミノであり、
    そして、Rが、水素であるか、
    または、RおよびRが、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oまたは>C=N−OHの基を形成しており、
    が、水素であり、
    nが、0、1、2または3の数であり、
    が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、(C−C10)−アリール、5員〜6員のヘテロアリールまたは式−NR10の基
    [ここで、アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なって、ハロゲン、シアノ、(C−C)−アルキルスルホニル、または式−NR10の基によって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
    そして、式中、RおよびR10は、互いに独立して、水素、(C−C)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
    であり、
    そして、Rが、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Rに対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、または式−NR1112の基
    [式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C−C)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
    であるか、
    または、RおよびRが、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
    Figure 2007538031
    の基を形成している、
    請求項4に記載の式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
  6. 式(I)において、
    が、水素、エトキシ、n−プロポキシまたは式R−C(=O)−NH−の基
    [ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよく、
    式中、Rは、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリル(これらのそれぞれは、メチル、エチル、フッ素または塩素によって置換されていてもよい)である]
    であり、
    が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ(ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよい)であり、
    ここで、ただし、RおよびRは、同時に水素ではなく、
    が、ヒドロキシまたはアミノであり、
    が、水素であり、
    が、水素であり、
    nが、0または1の数であり、
    が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、フェニル、チエニル、インドリル、キノキサリニルまたは式−NR10の基
    [ここで、フェニル、チエニルおよびインドリルは、同一または異なって、フッ素、塩素、臭素、シアノまたはアミノによって、それぞれ、一回ないし二回置換されていてもよく、
    そして、式中、RおよびR10は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジノ環を形成している]
    であり、
    そして、Rが、水素である、
    請求項4および請求項5に記載の式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
  7. 式(I)において、
    が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R−C(=O)−NH−の基
    [ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
    (ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
    そして、式中、Rは、(C−C)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
    であり、
    が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
    [ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
    (ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
    であり、
    ここで、ただし、RおよびRは、同時に水素ではなく、
    が、アミノであり、
    そして、Rが、水素であるか、
    または、RおよびRが、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=N−OHの基を形成しており、
    が、水素であり、
    nが、0、1、2または3の数であり、
    が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C−C)−アルキルまたは(C−C)−アルコキシであり、
    そして、Rが、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Rに対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、または式−NR1112の基(式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C−C)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している)であるか、
    または、RおよびRが、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
    Figure 2007538031
    の基を形成している、
    式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
  8. 式(I)において、
    が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R−C(=O)−NH−の基
    [ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
    (ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
    そして、式中、Rは、(C−C)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
    であり、
    が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
    [ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
    (ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
    であり、
    ここで、ただし、RおよびRは、同時に水素ではなく、
    が、アミノであり、
    そして、Rが、水素であるか、
    または、RおよびRが、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=N−OHの基を形成しており、
    が、水素であり、
    nが、0、1、2または3の数であり、
    が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C−C)−アルキルまたは(C−C)−アルコキシであり、
    そして、Rが、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Rに対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、または式−NR1112の基
    [式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C−C)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
    であるか、
    または、RおよびRが、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
    Figure 2007538031
    の基を形成している、
    請求項7に記載の式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
  9. 式(I)において、
    が、水素、エトキシ、n−プロポキシまたは式R−C(=O)−NH−の基
    [ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよく、
    式中、Rは、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリル(これらのそれぞれは、メチル、エチル、フッ素または塩素によって置換されていてもよい)である]
    であり、
    が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ(ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよい)であり、
    ここで、ただし、RおよびRは、同時に水素ではなく、
    が、アミノであり、
    が、水素であり、
    が、水素であり、
    nが、0または1の数であり、
    が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
    そして、Rが、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Rに対してオルト位にあり、そして、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたは式−NR1112の基(式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジノまたはピペリジノ環を形成している)であるか、
    または、
    およびRが、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
    Figure 2007538031
    の基を形成している、
    請求項7および請求項8に記載の式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
  10. 式(I)において、
    が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R−C(=O)−NH−の基
    [ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
    (ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
    そして、式中、Rは、(C−C)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
    であり、
    が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
    [ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
    (ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
    であり、
    ここで、ただし、RおよびRは、同時に水素ではなく、
    が、ヒドロキシであり、
    そして、Rが、水素であるか、
    または、RおよびRが、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oの基を形成しており、
    が、水素であり、
    nは、0、1、2または3の数であり、
    が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C−C)−アルキルまたは(C−C)−アルコキシであり、
    そして、Rが、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Rに対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、または式−NR1112の基
    [式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C−C)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
    であるか、
    または、
    およびRが、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
    Figure 2007538031
    の基を形成している、
    式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
  11. 式(I)において、
    が、水素、ベンジルオキシ、エトキシ、n−プロポキシまたは式R−C(=O)−NH−の基
    [ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
    (ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
    そして、式中、Rは、(C−C)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
    であり、
    が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ
    [ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されていてもよい
    (ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
    であり、
    ここで、ただし、RおよびRが、同時に水素ではなく、
    が、ヒドロキシであり、
    そして、Rが、水素であるか、
    または、RおよびRが、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oの基を形成しており、
    が、水素であり、
    nが、0、1、2または3の数であり、
    が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C−C)−アルキルまたは(C−C)−アルコキシであり、
    そして、Rが、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Rに対してオルト位にあり、そして、水素、ハロゲン、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシ、または式−NR1112の基
    [式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C−C)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
    であるか、
    または、RおよびRが、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
    Figure 2007538031
    の基を形成している、
    請求項10に記載の式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
  12. 式(I)において、
    が、水素、エトキシ、n−プロポキシまたは式R−C(=O)−NH−の基
    [ここで、エトキシは位置2において、そしてn−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよく、
    式中、Rは、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはチアジアゾリル(これらのそれぞれは、メチル、エチル、フッ素または塩素によって置換されていてもよい)である]
    であり、
    が、水素、エトキシまたはn−プロポキシ(ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置3において、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されていてもよい)であり、
    ここで、RまたはRは、水素であるが、両方とも同時に水素であることはない、
    が、ヒドロキシであり、
    そして、Rが、水素であるか、
    または、RおよびRが、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oの基を形成しており、
    が、水素であり、
    nが、0または1の数であり、
    が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
    そして、Rが、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Rに関しオルト位に位置し、そして、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシであるかまたは式−NR1112の基(式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジノまたはピペリジノ環を形成している)であり、
    または、RおよびRが、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
    Figure 2007538031
    の基を形成している、
    請求項10および請求項11に記載の式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
  13. 式(I)において、
    が、エトキシ、n−プロポキシまたは式R−C(=O)−NH−の基
    [ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されている
    (ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
    そして、式中、Rは、(C−C)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
    であり、
    が、エトキシまたはn−プロポキシ
    [ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されている
    (ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
    であり、
    が、ヒドロキシであり、
    そして、Rが、水素であるか、
    または、RおよびRが、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oの基を形成しており、
    が、水素であり、
    nが、0、1、2または3の数であり、
    が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C−C)−アルキルまたは(C−C)−アルコキシであり、
    そして、Rが、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Rに関しオルト位に位置し、そして、水素、ハロゲン、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシまたは式−NR1112の基
    [式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、(C−C)−アルキル、フェニル、ベンジルまたはピリジルメチルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一体となって4員〜7員の複素環を形成している]
    であるか、
    または、RおよびRが、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
    Figure 2007538031
    の基を形成している、
    式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
  14. 式(I)において、
    が、エトキシ、n−プロポキシまたは式R−C(=O)−NH−の基
    [ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されている
    (ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)、
    そして、式中、Rは、(C−C)−アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい5員または6員のヘテロアリールである]
    であり、
    が、エトキシまたはn−プロポキシ
    [ここで、エトキシは位置2において、そして、n−プロポキシは位置2または3において、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノ、(C−C)−シクロアルキルアミノ、N−(C−C)−シクロアルキル−N−(C−C)−アルキルアミノによって、またはN原子を介して結合している4員〜7員の複素環によって置換されている
    (ここで、モノ−およびジ−(C−C)−アルキルアミノは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−(C−C)−アルキルアミノによって置換されていてもよい)]
    であり、
    が、ヒドロキシであり、
    そして、Rが、水素であるか、
    または、RおよびRが、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oの基を形成しており、
    が、水素であり、
    nが、0、1、2または3の数であり、
    が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、ハロゲン、(C−C)−アルキルまたは(C−C)−アルコキシであり、
    そして、
    アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、アゼチジノまたはピロリジノによって置換されている)であり、
    が、ヒドロキシであり、
    そして、Rが、水素であるか、
    または、RおよびRが、それらが結合している炭素原子と一体となって、式>C=Oの基を形成しており、
    が、水素であり、
    nが、0または1の数であり、
    が、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり、
    そして、Rが、フェニル環の三環への結合点に対してメタまたはパラ位に位置し、そして、Rに対してオルト位に位置し、そして、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたは式−NR1112の基(式中、R11およびR12は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一体となってピロリジノまたはピペリジノ環を形成している)であるか、
    または、RおよびRが、それらが結合しているフェニル環と一体となって式:
    Figure 2007538031
    の基を形成している、
    請求項13および請求項14に記載の式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物。
  15. 式(VI):
    Figure 2007538031
    (式中、R、R、RおよびRは、それぞれ、請求項1〜請求項15に示された意味を有する)
    の化合物を製造するにあたり、
    [A]式(II):
    Figure 2007538031
    (式中、RおよびRは、それぞれ、請求項1〜請求項15に示された意味を有する)
    の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下で式(III):
    Figure 2007538031
    (式中、RおよびRは、それぞれ、請求項1〜請求項15に示された意味を有し、
    は、たとえば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートのような適切な脱離基であり、
    そして、Tは、(C−C)−アルキルである)
    の化合物と反応せしめ、式(IV):
    Figure 2007538031
    (式中、R、R、R、RおよびTは、それぞれ、請求項1〜請求項15に示された意味を有する)
    の化合物を生成し、
    次いで、塩基または酸加水分解によって、式(V):
    Figure 2007538031
    (式中、R、R、RおよびRは、それぞれ、請求項1〜請求項15に示された意味を有する)
    のカルボン酸に変換せしめ、
    次に、後者をルイス酸の存在下で塩化ホスホリルを用いて活性化した後、環化せしめ、式(VI):
    Figure 2007538031
    (式中、R、R、RおよびRは、それぞれ、請求項1〜請求項15に示された意味を有する)
    の化合物を生成するか、
    または、
    [B]最初に、式(VII):
    Figure 2007538031
    (式中、RおよびRは、それぞれ、請求項1〜請求項15に示された意味を有する)
    の化合物を、従来方法によって、式(VIII):
    Figure 2007538031
    (式中、RおよびRは、それぞれ、請求項1〜請求項15に示された意味を有する)
    のフェナシルブロミドに変換せしめ、
    そして、次いで後者を、塩基の存在下で環化せしめ、式(IX):
    Figure 2007538031
    (式中、RおよびRは、それぞれ、請求項1〜請求項15に示された意味を有する)
    の化合物を生成せしめ、
    次に、不活性溶媒中でブロム化せしめて、式(X):
    Figure 2007538031
    (式中、RおよびRは、それぞれ、請求項1〜請求項15に示された意味を有する)
    の化合物を生成し、
    そして、従来方法によって、式(XI):
    Figure 2007538031
    (式中、RおよびRは、それぞれ、請求項1〜請求項15に示された意味を有し、
    そして、T、TおよびTは、同一または異なっており、そして、それぞれ、(C−C)−アルキルまたはフェニルである)
    のシリルエノールエーテルに変換せしめ、
    次に、不活性溶媒中、適切なパラジウム触媒および塩基の存在下で、式(XII):
    Figure 2007538031
    (式中、RおよびRは、それぞれ、請求項1〜請求項15に示された意味を有し、
    そして、Zは、水素またはメチルであるか、または二つのZ基が一体となってCHCHまたはC(CH−C(CH架橋を形成している)
    の化合物と反応せしめ、式(XIII):
    Figure 2007538031
    (式中、R、R、R、R、T、TおよびTは、それぞれ、請求項1〜請求項15に示された意味を有する)
    の化合物を生成し、
    そして、次にシリル基を従来方法によって再び除去して、式(VI)の化合物を生成することを特徴とする、式(VI)の化合物の製造方法。
  16. 疾患の処置および/または予防のための請求項1〜請求項15のいずれかに記載の定義の化合物。
  17. 炎症性および自己免疫疾患、神経変性疾患および過剰増殖性疾患の予防および/または処置のための請求項1〜請求項15のいずれかに記載の定義の化合物の使用。
  18. 請求項1〜請求項15のいずれかに記載の定義の化合物を不活性な非毒性の薬学的に適切な補助剤と共に含んでなる薬剤。
  19. 炎症性および自己免疫疾患、神経変性疾患および過剰増殖性疾患の予防および/または処置のための請求項19に記載の薬剤。
  20. 有効な量の請求項1〜請求項15のいずれかに記載の定義の少なくとも一つの化合物または請求項19および請求項20のいずれかに記載の定義の薬剤を投与することによって、ヒトおよび動物の炎症性および自己免疫疾患、神経変性疾患および過剰増殖性疾患の予防および/または処置をする方法。
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