RU2415847C9

RU2415847C9 - Новые производные циклопента[b]бензофурана и их применение

Info

Publication number: RU2415847C9
Application number: RU2006144710/04A
Authority: RU
Inventors: Николь ДИДРИХС (DE); Николь ДИДРИХС; Томас ФАРИГ (DE); Томас ФАРИГ; Ирене ГЕРЛАХ (DE); Ирене ГЕРЛАХ; Жак РАГО (DE); Жак Раго; Йоахим ШУМАХЕР (DE); Йоахим Шумахер; Кай ТЕДЕ (DE); Кай ТЕДЕ; Эрвин ХОРВАТ (DE); Эрвин ХОРВАТ
Original assignee: ИнтерМед Дискавери ГмбХ
Priority date: 2004-05-18
Filing date: 2005-05-14
Publication date: 2011-08-10
Also published as: EP1751127A2; DE102004024504A1; BRPI0510403A; AU2005245104B2; ZA200609444B; US20090018113A1; CN1989122B; AU2005245104A1; WO2005113529A2; IL179257A; CA2567404C; MXPA06013182A; KR101215164B1; RU2006144710A; CN1989122A; US8030347B2; IL179257A0; CA2567404A1; WO2005113529A3; EP1751127B1

Abstract

Изобретение относится к новым производным циклопента[b]бензофурана формулы (I), в которой заместители R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и n указаны в формуле изобретения. Эти соединения обладают свойствами ингибитора/модулятора NF-κВ- и/или АР-1-активности. Объектами изобретения также являются способы получения промежуточных соединений для их получения, фармацевтическая композиция, их содержащая, их применение для профилактики и/или лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний и гиперпролиферативных заболеваний, вызываемых NF-κB- и/или АР-1-активностью, и способ профилактики и/или лечения указанных заболеваний. 8 н. и 13 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным циклопента[b]-бензофурана, способу их получения, а также к их применению для изготовления лекарственных средств, прежде всего предназначенных для профилактики и/или терапии острых или хронических заболеваний, которые отличаются повышенным целлюлярным стрессом, местными или системными воспалительными процессами или гиперпролиферацией.

Предлагаемые в изобретении соединения являются представителями класса природных соединений, так называемых рокаглаолов/рокагламидов, которые могут быть экстрагированы из различных видов растений Aglaia. После того как впервые выделили названное рокагламидом производное дигидроциклопентабензофуранола (J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982, 1150; патент США US 4539414), были описаны несколько новых подобных производных, в том числе полученных синтетическим путем, а также их биологическое действие (смотри, например, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 1137; Phytochemistry 32, 307 (1993); международную заявку WO 96/04284; Tetrahedron 52, 6931 (1996); Phytochemistry 44, 1455 (1997); Phytochemistry 45, 1579 (1997); Tetrahedron 53, 17625 (1997); японский патент JP 11012279; международные заявки WO 97/08161, WO 00/07579, WO 00/08007; немецкая заявка на патент DE 199 34 952-А1).

Ранее уже описывали действие производных циклопентанбензофурана в качестве ингибиторов передачи сигналов, опосредованной так называемым ядерным фактором каппа В (NF-κВ) [международные заявки WO 00/08007 и WO 00/07579; J. Biol. Chem. 277, 44791 (2002)]. NF-κВ является фактором транскрипции, играющим ключевую роль при воспалительных процессах, а также при канцерогенезе. NF-κВ в его активной, связывающей ДНК форме состоит из димерных комбинаций различных членов NF-κB/Rel-семейства белков [Ann. Rev. Immunol. 16, 225 (1998)]. В базальных нестимулированных условиях вследствие связывания ингибирующим белком (I-κВ) NF-κВ находится в цитоплазматической неактивной форме. После стимуляции происходит быстрое фосфорилирование ингибирующего белка I-κВ-киназами, а следовательно, протеолитическая деструкция I-κВ. Благодаря этому NF-κВ высвобождается в присущей ему активной форме и становится возможной его транслокация в клеточное ядро. NF-κВ в качестве фактора транскрипции активирует или модулирует экспрессию различных генов, прежде всего таких, продукты которых ответственны за воспалительные реакции и рост и дифференцировку клеток [J. Biol. Chem. 274, 27339 (1999)].

Неожиданно было обнаружено, что предлагаемые в изобретении соединения, кроме того, ингибируют активность комплекса второго фактора транскрипции, так называемого активатора белка-1 (АР-1). АР-1 представляет собой локализованный в клеточном ядре фактор транскрипции, состоящий из димеров белков Jun-, Fos-, Maf- и ATF-семейств. Активность АР-1 индуцируется рядом самых разных стимулов, в частности цитокинами, бактериальными и вирусными инфекциями и разными формами физического или химического стресса. Активирующие сигналы, с одной стороны, способствуют интенсивному образованию отдельных компонентов фактора транскрипции, а с другой стороны, вследствие стимуляции определенных киназ, например, таких как Jun-киназы, обусловливают фосфорилирование специфических аминокислот. Оба процесса приводят к усиленному взаимодействию АР-1 с его целевыми генами и, таким образом, способствуют их экспрессии или модуляции. К целевым генам наряду с генами, продукты которых вовлечены в воспалительные процессы, относятся также гены, управляющие делением клеток или действующие в качестве регуляторов их гибели или выживания [Curr. Opin. Cell Biol. 9, 240 (1997); Nature Cell Biol. 4, E131 (2002)].

С одной стороны, провоспалительные цитокины, например, такие как интерлейкин-1 (IL-1) или фактор некроза опухолей (TNF), являются и окислительным стрессом эффективных активаторов опосредованной NF-κВ и АР-1 передачи сигнала. С другой стороны, активирование NF-κВ и/или АР-1 способствует формированию разных новых цитокинов (например, таких как IL-1 и TNF), различных хемокинов (например, таких как интерлейкин-8 (IL-8) и «моноцит хемоаттрактанта белка-1» (МСР-1)) и разных энзимов (например, таких как циклооксигеназа-2 или «оксид азота-синтаза-2» (NOS-2, iNOS)). Основной функцией вновь сформированных пептидов/белков или конечных продуктов, образующихся под действием вновь сформированных энзимов, является пополнение и активирование воспалительных клеток. Следовательно, NF-κВ и АР-1 являются центральными факторами индукции и обеспечения воспалительных процессов.

Патогенез или патологическая физиология множества заболеваний характеризуется острыми, избыточными или хроническими воспалительными реакциями, которые могут быть локально ограничены тканью или могут иметь системную природу. Подобные болезни отличаются локальным или системным повышением уровня цитокинов и/или хемокинов, а также присутствием повышенного количества разнообразных воспалительных клеток, например, таких как макрофаги, полиморфно-ядерные лейкоциты, Т-лимфоциты или В-клетки. К подобным заболеваниям относятся хронические воспалительные и аутоиммунные заболевания (например, такие как болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, ревматический полиартрит, псориаз, рассеянный склероз, волчанка, астма, диабет), сердечно-сосудистые заболевания (например, такие как ишемические болезни сердца, инфаркт миокарда, атеросклероз, рестеноз, тромбозы), фиброзные заболевания печени и других органов, заболевания сосудов мозга (например, такие как кровоизлияние в мозг, черепно-мозговые травмы, повреждения спинного мозга) и хронические нейродегенеративные заболевания (например, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, периферические невропатии и хроническая боль). Причины неправильно регулируемого или избыточного образования цитокинов/хемокинов связаны также с возникновением или последствиями лучевых поражений, отторжением трансплантата, сепсисом и септическим шоком, а также бактериальным менингитом. Таким образом, описанное выше ингибирование или модуляция транскрипционной активности NF-κВ и/или АР-1 предлагаемыми в изобретении соединениями могло бы стать новым многообещающим принципом терапии указанных выше заболеваний.

Наряду с центральной функцией в воспалительных процессах NF-κВ и АР-1 играют важную роль в регуляции деления клеток, их росте и дифференцировке. При образовании и росте опухолей активируются клеточные пути сигналов, которые в обычных условиях управляют ростом клеток, дифференцировкой и другими биологическими процессами. Множество индуцирующих опухоль веществ и факторов (например, таких как эпидермальный фактор роста (EGF), эфиры форбола, УФ-излучение) обусловливают активирование NF-κВ и/или АР-1, и ряд управляемых посредством NF-κВ и/или АР-1 генов относятся к онкогенам (например, таким как c-myc, c-rel, стимулирующая рост меланомы активность (MGSA)). Следовательно, благодаря ингибирующему/модулирующему действию на опосредственную NF-κВ и/или АР-1 передачу сигналов применение предлагаемых в изобретении соединений могло бы стать новым терапевтическим принципом лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как солидные опухоли (например, такие как рак молочной железы, рак легкого, опухоли головного мозга и нервной системы, рак кожи, рак печени, опухоли органов размножения, опухоли пищеварительного тракта, рак мочевого пузыря, опухоли системы мочевых путей, опухоли различных эндокринных желез, опухоли глаза), лимфомы (например, такие как болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз), лимфомы центральной нервной системы), саркомы (например, такие как остеосаркома, лимфосаркома) и лейкозы (например, такие как острый миелоидный лейкоз, лимфобластические лейкозы, миелогенный лейкоз).

Кроме того, NF-κВ и АР-1 играют важную роль при репликации лимфотропных вирусов, таких как ВИЧ, вирус Т-клеточного лейкоза человека и вирус Эпстайна-Барра. Активирование необходимых для репликации вирусных генов может быть вызвано опосредованным вирусом активированием NF-κВ и/или АР-1 в клетке хозяина. Наряду с большим значением для размножения лимфотропных вирусов предполагается также положительное воздействие NF-κB/AP-1 на экспрессию гена вируса цитомегалии (CMV), а также аденовирусов. Следовательно, ингибиторы/модуляторы активности NF-κВ и/или АР-1 могли бы оказывать также противовирусное воздействие.

Объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I)

,

в которой

R¹ означает водород, бензилокси, этокси, н-пропокси или группу формулы R⁸-С(=O)-NH-, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-6 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-6 атомами углерода, циклоалкиламино с 3-8 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкил-амино с 3-8 атомами углерода в циклоалкиле и 1-6 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,

причем моно- и диалкиламино с 1-6 атомами углерода, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода, и

R⁸ означает 5- или 6-членный гетероарил, который может быть замещен алкилом с 1-4 атомами углерода или галогеном,

R² означает водород, этокси или н-пропокси, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-6 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-6 атомами углерода, циклоалкиламино с 3-8 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-8 атомами углерода в циклоалкиле и 1-6 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,

причем моно- и диалкиламино с 1-6 атомами углерода, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода,

однако R¹ и R² одновременно не означают водород,

R³ означает гидрокси или амино и

R⁴ означает водород,

или

R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу формулы >С=O или >C=N-OH,

R⁵ означает моно- или диалкиламинокарбонил с 1-6 атомами углерода,

n означает 0, 1, 2 или 3,

R⁶ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода, 5-10-членный гетероарил или группу формулы -NR⁹R¹⁰,

причем арил и гетероарил соответственно, в свою очередь, могут быть однократно или двукратно замещены одинаковыми или разными галогеном, циано, алкилсульфонилом с 1-4 атомами углерода или группой формулы -NR⁹R¹⁰, в которой

R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, бензил или пиридилметил, или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,

и

R⁷ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и в орто-положении относительно R⁶ и означает водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода или группу формулы -NR¹¹R¹², в которой

R¹¹ и R¹² независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, бензил или пиридилметил, или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,

или

R⁶ и R⁷ совместно с фенильным кольцом, к которому они присоединены, образуют группу формулы

,

а также их соли, сольваты или сольваты солей.

Другим объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I), в которой

R¹ означает водород, бензилокси, этокси, н-пропокси или группу формулы R⁸-C(=O)-NH-, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-6 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-6 атомами углерода, циклоалкиламино с 3-8 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкил-амино с 3-8 атомами углерода в циклоалкиле и 1-6 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,

R³ означает гидрокси или амино и

R⁴ означает водород,

или

R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу формулы >С=O или >С=N-ОН,

R⁵ означает водород,

n означает 0, 1, 2 или 3,

R⁶ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает арил с 6-10 атомами углерода, 5-10-членный гетероарил или группу формулы -NR⁹R¹⁰,

и

R⁷ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и в орто-положении относительно R⁶ и означает водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода или группу формулы -NR¹¹RR¹², в которой

или

,

причем моно- и диалкиламино с 1-6 атомами углерода, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами,

R³ означает амино и

R⁴ означает водород,

или

R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу формулы >C=N-OH,

R⁵ означает водород,

n означает 0, 1, 2 или 3,

R⁶ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает галоген, алкил с 1-6 атомами углерода или алкокси с 1-6 атомами углерода,

и

или

,

причем моно- и диалкиламино с 1-6 атомами углерода, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами, и

причем R¹ или R² означает водород, однако оба они одновременно не означают водород,

R³ означает гидрокси и

R⁴ означает водород,

или

R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу формулы >С=O,

R⁵ означает водород,

n означает 0, 1, 2 или 3,

и

или

,

R¹ означает этокси, н-пропокси или группу формулы R⁸-C(=O)-NH-, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 замещены алкокси с 1-6 атомами углерода, амино, моно- или диалкил-амино с 1-6 атомами углерода, циклоалкиламино с 3-8 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-8 атомами углерода в циклоалкиле и 1-6 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,

R² означает этокси или н-пропокси, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-6 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-6 атомами углерода, циклоалкиламино с 3-8 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-8 атомами углерода в циклоалкиле и 1-6 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,

R³ означает гидрокси и

R⁴ означает водород,

или

R⁵ означает водород,

n означает 0, 1, 2 или 3,

и

или

,

Предлагаемыми в изобретении соединениями являются соединения формулы (I) и их соли, сольваты и сольваты солей, описываемые формулой (I) соединения приведенных ниже формул и их соли, сольваты и сольваты солей, а также описываемые формулой (I) соединения из приведенных ниже примеров осуществления изобретения и их соли, сольваты и сольваты солей, если под приведенными ниже соединениями, описываемыми формулой (I), уже не подразумеваются соли, сольваты и сольваты солей.

Предлагаемые в изобретении соединения в зависимости от их структуры могут находиться в виде стереоизомеров (энантиомеров, диастереомеров). В связи с этим изобретение относится к энантиомерам или диастереомерам и соответствующим смесям. Индивидуальные стереоизомеры могут быть выделены из подобных смесей энантиомеров и/или диастереомеров известными методами.

В том случае, если предлагаемые в изобретении соединения могут находиться в виде таутомеров, настоящее изобретение относится к соединениям во всех таутомерных формах.

Согласно настоящему изобретению предпочтительными солями являются физиологически не вызывающие опасений соли предлагаемых в изобретении соединений. Речь при этом идет также о солях, которые сами не пригодны для фармацевтического применения, однако могут использоваться, например, для выделения или очистки предлагаемых в изобретении соединений.

Физиологически не вызывающими опасений солями предлагаемых в изобретении соединений являются аддитивные соли минеральных кислот, карбоновых кислот и сульфокислот, например соли водородхлорида, водородбромида, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты, нафталиндисульфокислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты.

Физиологически не вызывающими опасений солями предлагаемых в изобретении соединений являются соли обычных оснований, предпочтительно, например, такие как соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция и магния) и соли аммония, производные аммиака или органических аминов с 1-16 атомами углерода, предпочтительно, например, таких как этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин и N-метилпиперидин.

Согласно настоящему изобретению под сольватами подразумеваются такие формы предлагаемых в изобретении соединений, которые в твердом или жидком состоянии вследствие координации с молекулами растворителя образуют комплекс. Особой формой сольватов являются гидраты, в которых происходит координация предлагаемых в изобретении соединений с водой. Согласно настоящему изобретению предпочтительными сольватами являются гидраты.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предлагаемыми в изобретении соединениями являются также пролекарства. Термином «пролекарства» обозначают соединения, которые сами могут быть биологически активными или неактивными, однако во время нахождения в организме превращаются в предлагаемые в изобретении соединения (например, в результате обмена вещества или гидролиза).

Согласно настоящему изобретению предлагаемые в изобретении соединения в отсутствие особых указаний имеют следующие заместители.

Согласно настоящему изобретению под алкилом с 1-6 атомами углерода и алкилом с 1-4 атомами углерода подразумевается неразветвленный или разветвленный алкильный остаток с 1-6 атомами углерода, соответственно с 1-4 атомами углерода. Предпочтительным является неразветвленный или разветвленный алкильный остаток с 1-4 атомами углерода. Примерами предпочтительных алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-этил-пропил, н-пентил и н-гексил.

Согласно настоящему изобретению под циклоалкилом с 3-8 атомами углерода и циклоалкилом с 3-6 атомами углерода подразумевается моноциклическая или при необходимости дициклическая циклоалкильная группа с 3-8, соответственно с 3-6 атомами углерода. Предпочтительным является моноциклический циклоалкильный остаток с 3-6 атомами углерода. Примерами предпочтительных циклоалкильных остатков являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Согласно настоящему изобретению под арилом с 6-10 атомами углерода подразумевается ароматический остаток предпочтительно с 6-10 атомами углерода. Предпочтительными арильными остатками являются фенил и нафтил.

Согласно настоящему изобретению под алкокси с 1-6 атомами углерода и алкокси с 1-4 атомами углерода подразумевается неразветвленный или разветвленный алкоксильный остаток с 1-6 атомами углерода, соответственно с 1-4 атомами углерода. Предпочтительным является неразветвленный или разветвленный алоксильный остаток с 1-4 атомами углерода. Примерами предпочтительных алоксильных остатков являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и трет-бутокси.

Согласно настоящему изобретению под моноалкиламино с 1-6 атомами углерода и моноалкиламино с 1-4 атомами углерода подразумевается аминогруппа с неразветвленными или разветвленными алкильными заместителями, которые содержат 1-6, соответственно 1-4 атома углерода. Предпочтительным является неразветвленный или разветвленный моноалкиламино с 1-4 атомами углерода. Примерами предпочтительных моноалкиламино являются метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино и трет-бутиламино.

Согласно настоящему изобретению под диалкиламино с 1-6 атомами углерода и диалкиламино с 1-4 атомами углерода подразумевается аминогруппа с двумя одинаковыми или разными, неразветвленным или разветвленным алкильными заместителями, каждый из которых содержит 1-6, соответственно 1-4 атома углерода. Предпочтительными являются неразветвленные или разветвленные диалкиламино соответственно с 1-4 атомами углерода. Примерами предпочтительных диалкиламино являются N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N-этил-N-метиламино, N-метил-N-н-пропиламино, N-изопропил-N-н-пропиламино, N-трет-бутил-N-метиламино, N-этил-N-н-пентиламино и N-н-гексил-N-метиламино.

Согласно настоящему изобретению под моно- или диалкиламинокарбонилом с 1-6 атомами углерода, соответственно моно- или диалкиламинокарбонилом с 1-4 атомами углерода подразумевается аминогруппа, которая присоединена через карбонильную группу и имеет один неразветвленный или разветвленный, соответственно два одинаковых или разных, неразветвленных или разветвленных алкильных заместителя, каждый из которых содержит 1-6, соответственно 1-4 атома углерода. Примерами подобных предпочтительных остатков являются метиламино-карбонил, этиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, трет-бутиламинокарбонил, N,N-диметиламинокарбонил, N,N-диэтиламинокарбонил, N-этил-N-метиламинокарбонил и N-трет-бутил-N-метиламинокарбонил.

Согласно настоящему изобретению под циклоалкиламино с 3-8 атомами углерода и циклоалкиламино с 3-6 атомами углерода подразумевается аминогруппа с моноциклическим или при необходимости дициклическим циклоалкильным заместителем, который содержит 3-8, соответственно 3-6 кольцевых атома углерода. Предпочтительным является моноциклический циклоалкильный заместитель с 3-6 кольцевыми атомами углерода. Примерами предпочтительных циклоалкиламино являются циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино, циклогексиламино, циклогептиламино и циклооктиламино.

Согласно настоящему изобретению под алкилсульфонилом с 1-4 атомами углерода подразумевается неразветвленный или разветвленный алкилсульфонильный остаток с 1-4 атомами углерода. Предпочтительным является неразветвленный или разветвленный алкилсульфонильный остаток с 1-3 атомами углерода. Примерами предпочтительных алкилсульфонильных отатков являются метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил и трет-бутилсульфонил.

Согласно настоящему изобретению под 4-7-членным гетероциклом подразумевается насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл с числом кольцевых атомов от 4 до 7, который содержит кольцевой атом азота, через который присоединен гетероцикл, и может содержать другой гетероатом, выбранный из ряда, включающего азот (N), кислород (О), серу (S), SO или SO₂. Предпочтительным является насыщенный 4-7-членный гетероцикл, присоединенный через атом азота, который может содержать другой гетероатом, выбранный из ряда, включающего азот (N), кислород (О) или серу (S). Примерами предпочтительных гетероциклов являются ацетидинил, пирролидинил, пирролинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепинил и 1,4-диазепинил.

Согласно настоящему изобретению под 5-10-членным гетероарилом подразумевается моноциклический или при необходимости дициклический ароматический гетероцикл (гетероароматический остаток), который содержит до четырех одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из ряда, включающего азот (N), кислород (О) и/или серу (S), и который присоединен через кольцевой атом углерода или при необходимости через кольцевой атом азота гетероароматического остатка. Соответствующими примерами являются фурил, пирролил, тиенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, индолил, индазолил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, хиназолинил, хиноксалинил. Предпочтительными являются моноциклические 5- или 6-членные гетероарильные остатки, содержащие до трех гетероатомов, выбранных из ряда, включающего азот (N), кислород (О) и/или серу (S), например, такие как фурил, тиенил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил.

Согласно настоящему изобретению под галогеном подразумевается фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительным является фтор, хлор или бром.

В случае, если остатки предлагаемых в изобретении соединений являются замещенными, то в отсутствие особых указаний их замещение может быть однократным или многократным. В соответствии с настоящим изобретением при многократном замещении замещенные остатки имеют не зависящие друг от друга значения. Предпочтительным является замещение остатков одним, двумя или тремя одинаковыми или разными заместителями. Еще более предпочтительным является замещение остатков одним заместителем.

Согласно настоящему изобретению предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой

R¹ означает водород, бензилокси, этокси, н-пропокси или группу формулы R⁸-С(=O)-NH-, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода, циклоалкиламино с 3-6 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкил-амино с 3-6 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,

причем моно- и диалкиламино с 1-4 атомами углерода, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода, и

R² означает водород, этокси или н-пропокси, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода, циклоалкиламино с 3-6 атомами углерода. N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-6 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-6-членным гетероциклом,

причем моно- и диалкиламино с 1-4 атомами углерода, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода,

R³ означает гидрокси или амино, и

R⁴ означает водород,

или

R⁵ означает моно- или диалкиламинокарбонил с 1-4 атомами углерода,

n означает 0, 1, 2 или 3,

R⁶ находится в мета- или параположении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода, 5-6-членный гетероарил или группу формулы -NR⁹R¹⁰,

причем арил и гетероарил соответственно, в свою очередь, могут быть однократно или двукратно замещены одинаковыми или разными галогеном, циано, алкилсульфонилом с 1-4 атомами углерода или группой формулы - NR⁹R¹⁰, в которой

R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-4 атомами углерода, фенил, бензил или пиридилметил, или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,

и

R⁷ находится в мета- или параположении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и в орто-положении относительно R⁶ и означает водород, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода или группу формулы NR¹¹R¹², в которой

R¹¹ и R¹² независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-4 атомами углерода, фенил, бензил или пиридилметил или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,

или

,

Кроме того, согласно настоящему изобретению предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой

R² означает водород, этокси или н-пропокси, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода, циклоалкиламино с 3-6 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-6 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,

причем R¹ или R² одновременно не означают водород,

R³ означает гидрокси или амино, и

R⁴ означает водород,

или

R⁵ означает водород,

n означает 0, 1, 2 или 3,

R⁶ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает арил с 6-10 атомами углерода, 5-6-членный гетероарил или группу формулы -NR⁹R¹⁰,

причем арил и гетероарил, в свою очередь, соответственно могут быть однократно или двукратно замещены одинаковыми или разными галогеном, циано, алкилсульфонилом с 1-4 атомами углерода или группой формулы-NR⁹R¹⁰, в которой

R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-4 атомами углерода, фенил, бензил или пиридилметил или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,

и

R⁷ находится в мета- или параположении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и в орто-положении относительно R⁶ и означает водород, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода или группу формулы -NR¹¹R¹², в которой

или

,

причем моно- и диалкиламино с 1-4 атомами углерода в алкиле, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода,

R³ означает амино и

R⁴ означает водород,

или

R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу формулы >С=N-ОН,

R⁵ означает водород,

n означает 0, 1, 2 или 3,

R⁶ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает галоген, алкил с 1-4 атомами углерода или алкокси с 1-4 атомами углерода,

и

R⁷ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и в орто-положении относительно R⁶ и означает водород, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода или группу формулы -NR¹¹R¹², в которой

или

,

R¹ означает водород, бензилокси, этокси, н-пропокси или группу формулы R⁸-C(=O)-NH-, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода, циклоалкиламино с 3-6 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкил-амино с 3-6 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,

R² означает водород, этокси или н-пропокси, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода, циклоалкиламино с 3-6 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-6 атомами углерода в циклоалкиле и 1 -4 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,

R³ означает гидрокси,

и

R⁴ означает водород, или

R⁵ означает водород,

n означает 0, 1, 2 или 3,

и

или

,

R¹ означает этокси, н-пропокси или группу формулы R⁸-C(=O)-NH-, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 замещены алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода, циклоалкиламино с 3-6 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-6 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,

R² означает этокси или н-пропокси, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 замещен алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода, циклоалкиламино с 3-6 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкил-амино с 3-6 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,

R³ означает гидрокси,

и

R⁴ означает водород,

или

R⁵ означает водород,

n означает 0, 1, 2 или 3,

R⁶ находится в мета- или параположении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает галоген, алкил с 1-4 атомами углерода или алкокси с 1-4 атомами углерода,

и

R⁷ находится в мета- или параположении, относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и в орто-положении относительно R⁶ и означает водород, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода или группу формулы -NR¹¹R¹², в которой

или

,

Согласно настоящему изобретению особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой

R¹ и R² независимо друг от друга означают водород, этокси или н-пропокси, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 3 замещены метокси, этокси, амино, метиламино, этиламино, изопропиламино, диметиламино, диэтиламино, циклопропиламино, N-цикло-пропил-N-метиламино, ацетидино или пирролидино,

R³ означает гидрокси или амино,

R⁴ означает водород,

R⁵ означает метиламинокарбонил или диметиламинокарбонил,

n означает 0 или 1,

R⁶ находится в параположении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает фтор, хлор, бром, метил, этил, метокси или этокси,

и

R⁷ означает водород,

Согласно настоящему изобретению особенно предпочтительными являются также соединения формулы (I), в которой

R¹ означает водород, этокси, н-пропокси или группу формулы R⁸-C(=O)-NH-, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 3 могут быть замещены метокси, этокси, амино, метиламино, этиламино, изопропиламино, диметиламино, диэтиламино, циклопропиламино, N-циклопропил-N-метиламино, ацетидино или пирролидино, и

R⁸ означает пиридил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил или тиадиазопил, которые соответственно могут быть замещены метилом, этилом, фтором или хлором,

R² означает водород, этокси или н-пропокси, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 3 могут быть замещены метокси, этокси, амино, метиламино, этиламино, изопропиламино, диметиламино, диэтиламино, циклопропиламино, N-циклопропил-N-метиламино, ацетидино или пирролидино,

R³ означает гидрокси или амино,

R⁴ означает водород,

R⁵ означает водород,

n означает 0 или 1,

R⁶ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает фенил, тиенил, индолил, хиноксалинил или группу формулы -NR⁹R¹⁰,

причем фенил, тиенил и индолил соответственно, в свою очередь, могут быть однократно или двукратно замещены одинаковыми или разными фтором, хлором, бромом, циано или амино, и

R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга означают водород, метил, этил, бензил или пиридилметил или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо пирролидино,

и

R⁷ означает водород,

R⁸ означает пиридил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил или тиадиазолил, которые соответственно могут быть замещены метилом, этилом, фтором или хлором,

R³ означает амино,

R⁴ означает водород,

R⁵ означает водород,

n означает 0 или 1,

R⁶ находится в мета- или параположении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает фтор, хлор, бром, метил, этил, метокси или этокси,

и

R⁷ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и в орто-положении относительно R⁶ и означает водород, фтор, хлор, бром, метил, этил, метокси, этокси или группу формулы -NR¹¹R¹², в которой

R¹¹ и R¹² независимо друг от друга означают водород, метил, этил, бензил или пиридилметил или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо пирролидино или пиперидино,

или

,

причем R¹ или R² означают водород, однако оба они одновременно не означают водород,

R³ означает гидрокси и

R⁴ означает водород,

или

R⁵ означает водород,

n означает 0 или 1,

R⁶ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает фтор, хлор, бром, метил, этил, метокси или этокси,

и

R⁷ находится в мета- или параположении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и в орто-положении относительно R⁶ и означает водород, фтор, хлор, бром, метил, этил, метокси, этокси или группу формулы -NR¹¹R¹², в которой

или

,

R¹ означает этокси, н-пропокси или группу формулы R⁸-C(=O)-NH-, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 3 замещены метокси, этокси, амино, метиламино, этиламино, изопропиламино, диметиламино, диэтиламино, циклопропиламино, N-циклопропил-N-метиламино, ацетидино или пирролидино, и

R² означает этокси или н-пропокси, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 3 замещены метокси, этокси, амино, метиламино, этиламино, изопропиламино, диметиламино, диэтиламино, циклопропиламино, N-цикпопропил-N-метиламино, ацетидино или пирролидино,

R³ означает гидрокси и

R⁴ означает водород,

или

R⁵ означает водород,

n означает 0 или 1,

и

или

,

Соответствующие комбинации или предпочтительные комбинации указанных выше индивидуальных остатков могут быть заменены также любыми другими комбинациями указанных выше индивидуальных остатков.

Особенно предпочтительными являются комбинации двух или нескольких указанных выше предпочтительных вариантов остатков.

Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I), в которой R⁵ означает водород, в принципе могут быть получены описанными в международной заявке WO 00/08007 методами. Содержание заявки WO 00/08007, прежде всего страницы 14-26 ее описания следует считать непосредственной составной частью настоящего описания. Однако отдельные стадии приведенного в WO 00/08007 синтеза соединений формулы (I) в зависимости от специфического значения заместителей, прежде всего R¹ и R², в некоторых случаях могут быть реализованы лишь с чрезвычайно низкими выходами. Таким образом, другим объектом настоящего изобретения является новый способ получения предлагаемых в изобретении соединений формулы (I), в которой R⁵ означает водород, отличающийся тем, что

[А] соединения формулы (II)

,

в которой R¹ и R² соответственно такие, как указано выше,

взаимодействуют в инертном растворителе в присутствии основания с соединением формулы (III)

,

в которой R⁶ и R⁷ соответственно такие, как указано выше,

X¹ означает пригодную удаляемую группу, например, такую как галоген, мезилат, тозилат или трифлат (трифгорметилсульфонатная группа), и

Т¹ означает алкил с 1-4 атомами углерода,

с образованием соединений формулы (IV)

в которой R¹, R², R⁶, R⁷ и Т¹ соответственно такие, как указано выше,

которые путем основного или кислотного гидролиза переводят в карбоновые кислоты формулы (V)

,

в которой R¹, R², R⁶ и R⁷ соответственно такие, как указано выше,

которые после активирования хлоридом фосфорила циклизуют в присутствии кислоты Льюиса в соединения формулы (VI)

или

[В] соединения формулы (VII)

,

сначала обычными методами переводят в бромистые фенацилы формулы (VIII)

,

которые в присутствии основания циклизуют в соединения формулы (IX)

,

которые в инертном растворителе подвергают бромированию, приводящему к образованию соединений формулы (X)

,

которые обычными методами превращают в простые силиленоловые эфиры формулы (XI)

,

в которой R¹ и R² соответственно такие, как указано выше, и

Т², Т³ и Т⁴ одинаковые или разные и соответственно означают алкил с 1-4 атомами углерода или фенил,

которые в инертном растворителе в присутствии пригодного палладиевого катализатора и основания взаимодействуют с соединением формулы (XII)

,

в которой R⁶ и R⁷ соответственно такие, как указано выше, и

Z означает водород или метил, или обе Z-группы совместно образуют мостики СН₂СН₂- или С(СН₃)₂-С(СН₃)₂,

с образованием соединений формулы (XIII)

,

в которой R¹, R², R⁶, R⁷, Т², Т³ и Т⁴ соответственно такие, как указано выше,

от которых обычными методами отщепляют силильные группы, получая соединения формулы (VI),

после чего соответствующие конечные соединения формулы (VI) описанным в международной заявке WO 00/08007 методом в инертном растворителе в присутствии основания с помощью коричного альдегида формулы (XIV)

,

в которой n такой, как указано выше,

превращают в соединения формулы (XV)

в которой R¹, R², R⁶, R⁷ и n соответственно такие, как указано выше,

которые подвергают дальнейшему превращению в соответствии с приведенной в международной заявке WO 00/08007 реакционной последовательностью,

и соединения формулы (I) при необходимости с соответствующими (i) растворителями и/или (ii) основаниями или кислотами превращают в их сольваты, соли и/или сольваты солей.

Стадию (VII)→(IX) можно реализовать также трехступенчатым однооперационным методом, состоящим в том, что из соединений (VII) обычными методами получают простые силиленоловые эфиры формулы (XVI)

,

бромирование которых N-бромсукцинимидом и последующая циклизация в присутствии раствора едкого натра приводят к образованию соединений (IX).

Соединения формул (II), (III), (VII), (XII) и (XIV) являются известными из литературы, коммерчески доступными продуктами или могут быть синтезированы известными из литературы методами.

Инертными растворителями, пригодными для осуществления стадии (II)+(III)→(IV), являются, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или другие растворители, такие как этилацетат, ацетон, 2-бутанон, диметилформамид, диметилсульфоксид, пиридин или ацетонитрил. Кроме того, можно использовать смеси указанных растворителей. Предпочтительным растворителем является 2-бутанон, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, дихлорметан, толуол или бензол.

Пригодными основаниями для осуществления стадии (II)+(III)→(IV) являются обычные неорганические или органические основания. К ним предпочтительно относятся гидроксиды щелочных металлов, например, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, карбонаты или гидрокарбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, амиды, такие как амид натрия, бис(триметилсилил)амид лития или диизопропиламид лития, или органические амины, такие как пиридин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, N-метилморфолин или N-метилпиперидин. Особенно предпочтительными являются гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия или гидрид натрия.

Стадию (II)+(III)→(IV) в общем случае осуществляют в интервале температур от +20 до +160°С, предпочтительно от +60 до +100°C. Данную стадию можно осуществлять при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар). В общем случае ее осуществляют при нормальном давлении.

Инертными растворителями, пригодными для осуществления стадии (IV)→(V), являются, например, вода, спирты, например, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол или н-бутанол, углеводороды, такие как бензол, или другие растворители, такие как ацетон, диметилформамид, диметилсульфоксид или ацетонитрил. Кроме того, возможно использование смесей указанных растворителей. Предпочтительными растворителями являются метанол, этанол, н-пропанол и/или вода. Пригодными основаниями для осуществления стадии (IV)→(V) являются обычные неорганические основания. К ним предпочтительно относятся гидроксиды щелочных металлов, например, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат кальция, или алкоголяты щелочных металлов, такие как метанолят натрия, метанолят калия, этанолят натрия, этанолят калия или трет-бутилат калия. Особенно предпочтительными основаниями являются гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или карбонат калия.

Пригодными кислотами для осуществления стадии (IV)→(V) в общем случае являются серная кислота, водородхлорид/соляная кислота, водородбромид/бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, толуолсульфокислота, метансульфокислота или трифторметансульфокислота или их смеси, при необходимости с добавлением воды. Предпочтительными кислотами являются водородхлорид или трифторуксусная кислота в случае сложных трет-бутиловых эфиров и соляная или серная кислота в случае сложных метиловых эфиров.

Стадию (IV)→(V) в общем случае осуществляют в интервале температур от 0 до +100°С, предпочтительно от +40 до +80°С. Данную стадию можно осуществлять при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар). В общем случае ее осуществляют при нормальном давлении.

Стадию (V)→(VI) предпочтительно осуществляют в отсутствие растворителя. Кислотами Льюиса, пригодными для осуществления этой стадии, являются обычные неорганические кислоты Льюиса, например, такие как трихлорид алюминия, трихлорид железа, трифторид бора, трихлорид бора, трибромид бора, тетрахлорид титана, трихлорид титана, дихлорид олова, тетрахлорид олова или дихлорид цинка. Предпочтительной кислотой Льюиса является дихлорид цинка.

Стадию (V)→(VI) в общем случае осуществляют в интервале температур от 0 до +100°С, предпочтительно от 0 до +40°С. Данную стадию можно осуществлять при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар). В общем случае ее осуществляют при нормальном давлении.

Инертными растворителями, пригодными для осуществления стадий (VII)→(VIII) и (IX)→(X), являются, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как гексан или циклогексан, или другие растворители, такие как этилацетат, диметилформамид или диметилсульфоксид. Кроме того, возможно использование смесей указанных растворителей. Предпочтительными растворителями являются диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, этилацетат, трихлорметан и/или тетрахлорметан.

Пригодными бромирующими агентами для осуществления стадий (VII)→(VIII) и (IX)→(X) являются обычные неорганические или органические реагенты. К ним предпочтительно относятся бром, N-бромсукцинимид, дибромид меди, гидротрибромид пиридина, трибромид диметилбензиламмония или трибромид фенилтриметиламмония. Особенно предпочтительными бромирующими агентами являются бром и дибромид меди.

Стадии (VII)→(VIII) и (IX)→(X) в общем случае осуществляют в интервале температур от -20 до +150°С, предпочтительно от 0 до +80°С. Данную стадию можно осуществлять при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар). В общем случае ее осуществляют при нормальном давлении.

Инертными растворителями, пригодными для осуществления стадии (VIII)→(IX), являются, например, вода, спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или другие растворители, такие как диметилформамид, диметилсульфоксид, пиридин или ацетонитрил. Кроме того, возможно использование смесей указанных растворителей. Предпочтительными растворителями являются метанол, этанол, вода и/или тетрагидрофуран.

Пригодными основаниями для осуществления стадии (VIII)→(IX) являются обычные неорганические или органические основания. К ним предпочтительно относятся гидроксиды щелочных металлов, например, такие как, гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, карбонаты или гидрокарбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия, алкоголяты щелочных металлов, такие как метанолят натрия, метанолят калия, этанолят натрия, этанолят калия или трет-бутилат калия, ацетаты щелочных металлов, такие как ацетат натрия или ацетат калия, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, амиды, такие как амид натрия, бис(триметилсилил)амид лития или диизопропиламид лития, или органические амины, такие как пиридин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, N-метилморфолин или N-метилпиперидин. Особенно предпочтительными основаниями являются гидроксид натрия, гидроксид калия или ацетат натрия.

Стадию (VIII)→(IX) в общем случае осуществляют в интервале температур от 0 до +100°С, предпочтительно от +20 до +80°С. Данную стадию можно осуществлять при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар). В общем случае ее осуществляют при нормальном давлении.

Инертными растворителями, пригодными для осуществления стадии (X)→(XI), являются, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или другие растворители, такие как диметилформамид, диметилсульфоксид, пиридин или ацетонитрил. Кроме того, возможно использование смесей указанных растворителей. Предпочтительным растворителем является толуол, гексан, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран.

Пригодными основаниями для осуществления стадии (X)→(XI) являются обычные неорганические или органические основания. К ним предпочтительно относятся гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, амиды, такие как амид натрия, бис(триметилсилил)амид лития или диизопропиламид лития, или органические амины, такие как пиридин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, N-метилморфолин или N-метилпиперидин. Особенно предпочтительными основаниями являются диизопропиламид лития, триэтиламин или этилдиизопропиламин.

Стадию (X)→(XI) в общем случае осуществляют в интервале температур от -20 до +50°С, предпочтительно от 0 до +30°С. Данную стадию можно осуществлять при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар). В общем случае ее осуществляют при нормальном давлении.

Инертными растворителями, пригодными для осуществления стадии (XI)+(XII)→(XIII), являются, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или другие растворители, такие как этилацетат, ацетон, вода, диметилформамид, диметилсульфоксид, пиридин или ацетонитрил. Кроме того, возможно использование смесей указанных растворителей. Предпочтительным растворителем является толуол, тетрагидрофуран, диоксан или диметилформамид.

Пригодными основаниями для осуществления стадии (XI)+(XII)→(XIII) являются обычные неорганические или органические основания. К ним предпочтительно относятся гидроксиды щелочных металлов, например, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, карбонаты щелочных, щелочноземельных или тяжелых металлов, такие как карбонат серебра, карбонат таллия, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или карбонат кальция, гидрокарбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, такие как гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия, алкоголяты щелочных металлов, такие как метанолят натрия, метанолят калия, этанолят натрия, этанолят калия, трет-бутилат лития, трет-бутилат натрия или трет-бутилат калия, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, амиды, такие как амид натрия, бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилил)амид натрия или диизопропиламид лития, или органические амины, такие как пиридин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, 1,5-диазабицикло[5.4.0]-ундец-5-ен, N-метилморфолин или N-метилпиперидин. Особенно предпочтительными основаниями являются карбонат цезия, карбонат натрия, гидрид натрия, трет-бутилат калия, диизопропиламид лития, 1,5-диазабицикло[5.4.0]-ундец-5-ен, триэтиламин или этилдиизопропиламин.

Пригодными катализаторами для осуществления стадии (XI)+(XII)→(XIII) являются обычно используемые в реакциях Судзуки палладиевые катализаторы. Предпочтительными катализаторами являются, например, такие как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, тетракис(трифенилфосфин)-палладий(0), ацетат палладия(II) или хлорид бис(дифенилфосфан-ферроценил)палладия(II). Пригодными лигандами катализаторов предпочтительно являются обычные для реакций Судзуки лиганды, например, такие как триферилфосфин, три(о-толил)фосфин, трибутилфосфин, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-динафтил, 1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен или 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан.

Стадию (XI)+(XII)→(XIII) в общем случае осуществляют в интервале температур от +20 до +200°С, предпочтительно от +50 до +150°С. Данную стадию можно осуществлять при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар). В общем случае ее осуществляют при нормальном давлении.

Инертными растворителями, пригодными для осуществления стадии (XIII)→(VI), являются, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан или циклогексан, или другие растворители, такие как диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или вода. Кроме того, возможно использование смесей указанных растворителей. Предпочтительным растворителем является метанол, этанол, вода, тетрагидрофуран или диоксан.

Отщепление силильной группы на стадии (XIII)→(VI) можно выполнить обычными методами с помощью либо основания, либо кислоты. Пригодными основаниями предпочтительно являются тетрабутиламмоний-фторид, пиридин или триэтиламин, а пригодными кислотами предпочтительно являются фтороводород, водородхлорид/соляная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота или толуолсульфокислота.

Стадию (XIII)→(VI) в общем случае осуществляют в интервале температур от -80 до +100°С, предпочтительно от 0 до +80°С. Данную стадию можно осуществлять при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар). В общем случае ее осуществляют при нормальном давлении.

Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I), в которой R⁵ означает моно- или диалкиламинокарбонил с 1-6 атомами углерода, можно получить методом, в соответствии с которым сначала соединения формулы (XVII)

,

в которой R¹, R², R⁶, R⁷ и n соответственно такие, как указано выше, в инертном растворителе посредством метилкарбоната метоксимагния [М.Stiles, J. Amer. Chem. Soc. 81, 2598 (1959)] превращают в карбоновые кислоты формулы (XVIII)

,

которые затем в присутствии средства конденсации и основания взаимодействуют с соединением формулы (XIX)

,

в которой

R¹³ означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода и

R¹⁴ означает алкил с 1-6 атомами углерода,

с образованием соединений формулы (XX)

в которой R¹, R², R⁶, R⁷, R¹³, R¹⁴ и n соответственно такие, как указано выше,

которые затем при необходимости подвергают дальнейшему превращению в соответствии с описанной в международной заявке WO 00/08007 реакционной последовательностью.

Соединения формулы (XVII) могут быть получены описанными выше, соответственно в заявке WO 00/08007 методами. Соединения формулы (XIX) являются коммерчески доступными или известными из литературы продуктами.

Инертными растворителями, пригодными для осуществления стадии (XVII)→(XVIII), являются, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, или другие растворители, такие как диметилформамид, диметилсульфоксид или ацетонитрил. Кроме того, возможно использование смесей указанных растворителей. Предпочтительным растворителем является диметилформамид.

Стадию (XVII)→(XVIII) в общем случае осуществляют в интервале температур от 0 до +200°С, предпочтительно от +50 до +150°С. Данную стадию можно осуществлять при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар). В общем случае ее осуществляют при нормальном давлении.

Инертными растворителями, пригодными для осуществления стадии (XVIII)+(XIX)→(XX), являются, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или другие растворители, такие как этилацетат, ацетон, 2-бутанон, диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, N-метилпирролидон или пиридин. Кроме того, возможно использование смесей указанных растворителей. Предпочтительными растворителями являются диметилформамид и тетрагидрофуран.

Средствами конденсации, пригодными для образования амида на стадии (XVIII)+(XIX)→(XX), являются, например, карбодиимиды, такие как N,N'-диэтилкарбодиимид, N,N'-дипропилкарбодиимид, N,N'-диизопропилкарбодиимид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N-(3-диметиламиноизопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид, N-циклогексилкарбодиимид-N'-пропилоксиметилполистирол или производные фосгена, такие как N,N'-карбонилдиимидазол или соединения 1,2-оксазола, такие как 2-этил-5-фенил-1,2-оксазол-3-сульфат или 2-трет-бутил-5-метилизоксазол перхлорат или ациламиносоединения, такие как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин или изобутилхлорформиат, ангидрид пропанфосфоновой кислоты, диэтиловый эфир цианофосфоновой кислоты, хлорид бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорила, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис(пирролидино)фосфония, гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония, тетрафторборат 2-(2-оксо-1-(2Н)-пиридил)-1,1,3,3-тетраметилурония или гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония, при необходимости в сочетании с другими вспомогательными веществами, такими как 1-гидроксибензотриазол или N-гидроксисукцинимид, а также используемыми в качестве оснований карбонатами щелочных металлов, например, карбонатом или гидрокарбонатом натрия или калия, или органическими аминооснованиями, например, такими как триэтиламин, N-метилморфолин, N-метил-пиперидин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, 4-N,N-диметиламинопиридин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен или 1,8-диазабицикло-[5.4.0]ундец-7-ен. Предпочтительными средствами конденсации являются гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(пирролидино)фосфония или гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония, соответственно в сочетании с триэтиламином или N,N-диизопропилэтиламином.

Стадию (XVIII)+(XIX)→(XX) в общем случае осуществляют в интервале температур от -20 до +100°С, предпочтительно от 0 до +50°С. Данную стадию можно осуществлять при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар). В общем случае ее осуществляют при нормальном давлении.

Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I), в которой R¹ и R² соответственно означают этокси или н-пропокси, которые в положении 2, соответственно 3, замещены амино, моно- или диалкиламино с 1-6 атомами углерода, циклоалкиламино с 3-8 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-8 атомами углерода в циклоалкиле и 1-6 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом, могут быть получены также методом, в соответствии с которым соединения формулы (XXI)

,

в которой R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и n соответственно такие, как указано выше,

X² означает пригодную удаляемую группу, например, такую как галоген, мезилат или тозилат и

m означает 2 или 3,

в инертном растворителе, при необходимости в присутствии вспомогательного основания взаимодействуют с соединением формулы (XXII)

,

в которой

R¹⁵ означает водород, алкил с 1-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, и

R¹⁶ означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода,

или

R¹⁵ и R¹⁶ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,

с образованием соединений формулы (XXIII)

,

в которой R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁵, R¹⁶, m и n соответственно такие, как указано выше,

которые затем при необходимости подвергают дальнейшему модифицированию в соответствии с описанной в международной заявке WO 00/08007 реакционной последовательностью.

Соединения формулы (XXI) могут быть получены описанными выше, соответственно в заявке WO 00/08007 методами. Соединения формулы (XXII) являются коммерчески доступными или известными из литературы продуктами.

Инертными растворителями, пригодными для осуществления стадии (XXI)+(XXII)→(XXIII), являются, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметиловый эфир этиленгликоля или диметиловый эфир диэтиленгликоля, спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, углеводороды, такие как толуол или ксилол, или другие растворители, такие как ацетон, диметилформамид или диметилсульфоксид. Кроме того, возможно использование смесей указанных растворителей. Предпочтительным растворителем является этанол, диметилформамид, диметилсульфоксид или ксилол.

Вспомогательными основаниями, пригодными для осуществления стадии (XXI)+(XXII)→(XXIII), являются обычные неорганические или органические основания. К ним предпочтительно относятся гидроксиды щелочных металлов, например, такие как гидроксид натрия или гидроксид калия, карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, такие как карбонат натрия или карбонат калия, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, или органические амины, такие как триэтиламин или этилдиизопропиламин.

Стадию (XXI)+(XXII)→(XXIII) в общем случае осуществляют в интервале температур от +20 до +200°С, предпочтительно от +70 до +150°С. Данную стадию можно осуществлять при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар). В общем случае ее осуществляют при нормальном давлении.

Предлагаемые в изобретении соединения в случае целесообразности можно получить также синтетическим преобразованием функциональных групп отдельных заместителей в соединениях формулы (I), которые получают описанными выше методами. Подобные преобразования функциональных групп осуществляют известными из литературы методами, включающими, например, алкилирование, ацилирование, аминирование, образование сложного эфира, расщепление сложного эфира, гидрирование, оксидирование и восстановление.

Предлагаемые в изобретении соединения могут быть получены в соответствии со следующими реакционными схемами.

[Alkyl означает алкил; X означает галоген; а) карбонат калия, 2-бутанон, 80°С; b) карбонат калия, метанол/вода, 65°С; с) хлорид фосфорила, хлорид цинка, 0°С → комнатная температура].

[d) 1. литийгексаметилдисилазид, триметилсилилхлорид, тетрагидрофуран, -78°С → комнатная температура; 2. N-бромсукцинимид, 0°С → комнатная температура; 3.1Н раствор едкого натра, комнатная температура; или 1. бромид меди(II), этил-ацетат/хлороформ, 65°С; 2. ацетат натрия, этанол, 80°С; е) бром, диоксан/диэтиловый эфир, -5°С→0°С; или бромид меди(II), этилацетат/хлороформ, 65°С; f) трет-бутилдиметилсилил-трифторметансульфонат, триэтиламин, диэтиловый эфир, 0°С → комнатная температура; g) производное фенилборной кислоты, карбонат натрия, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), толуол/вода, 95°С; h) водородхлорид в диоксане, комнатная температура; или трифторуксусная кислота, комнатная температура].

[m означает 2 или 3, X означает галоген; i) этанол, 70°С].

[j) метоксимагнийметилкарбонат, диметилформамид, 100°С; k) гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония, диизопропил-этиламин, диметиламин гидрохлорид, тетрагидрофуран, 0°С].

Предлагаемые в изобретении соединения обладают ценными фармакологическими свойствами, и их можно использовать для профилактики и лечения заболеваний людей и животных. Кроме того, они характеризуются повышенной метаболической стабильностью по сравнению с соединениями, описанными в международной заявке WO 00/08007.

Предлагаемые в изобретении соединения являются эффективными ингибиторами/модуляторами активности NF-κВ и/или АР-1 и в качестве таковых прежде всего пригодны для лечения хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний (например, таких как болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, ревматический полиартрит, псориаз, рассеянный склероз, волчанка, астма, диабет), сердечно-сосудистых заболеваний (например, таких как ишемические болезни сердца, инфаркт миокарда, атеросклероз, рестеноз, тромбозы), фибротических заболеваний печени и других органов, заболеваний сосудов мозга (например, таких как кровоизлияние в мозг, черепно-мозговые травмы, повреждения спинного мозга) и хронических нейродегенеративных заболеваний (например, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, периферические невропатии и хроническая боль). Наряду с этим их можно использовать для профилактики и/или терапии лучевых поражений, отторжения трансплантатов, сепсиса и септического шока, а также бактериального менингита.

Кроме того, предлагаемые в изобретении соединения в связи с их ингибирующим/модулирующим воздействием на опосредованную NF-κВ и/или АР-1 передачу сигналов пригодны для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как солидные опухоли (например, такие как рак молочной железы, рак легкого, опухоли головного мозга и нервной системы, рак кожи, рак печени, опухоли органов размножения, опухоли пищеварительного тракта, рак мочевого пузыря, опухоли системы мочевых путей, опухоли различных эндокринных желез, опухоли глаз), лимфомы (например, такие как болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз), лимфомы центральной нервной системы), саркомы (например, такие как остеосаркома, лимфосаркома) и лейкозы (например, такие как острый миелоидный лейкоз, лимфобластические лейкозы, миелогенный лейкоз). Наряду с этим предлагаемые в изобретении соединения можно использовать для профилактики и/или терапии вирусных заболеваний, прежде всего заболеваний, вызываемых вирусами ВИЧ, Т-клеточного лейкоза человека, Эпстайна-Барра, цитомегалии (CMV) и/или аденовирусами.

Другим объектом настоящего изобретения является применение предлагаемых в изобретении соединений для лечения и/или профилактики заболеваний, прежде всего указанных выше заболеваний.

Другим объектом настоящего изобретения является применение предлагаемых в изобретении соединений для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики заболеваний, прежде всего указанных выше заболеваний.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики заболеваний, прежде всего указанных выше заболеваний, предусматривающий применение эффективного количества по меньшей мере одного из предлагаемых в изобретении соединений.

Предлагаемые в изобретении соединения можно использовать по отдельности или при необходимости в сочетании с другими действующими веществами. Другим объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении соединение и по меньшей мере одно или несколько других действующих веществ, предназначенные прежде всего для лечения и/или профилактики указанных выше заболеваний. Примерами пригодных и предпочтительных комбинаций действующих веществ являются вещества с цитостатическим или цитотоксическим действием, противовоспалительные вещества (например, кортикостероиды, средства нестероидной противовоспалительной терапии) и вещества с нейропротективным действием.

Предлагаемые в изобретении соединения могут обладать системным и/или местным действием. С этой целью их можно применять соответствующим образом, например, орально, парентерально, пульмонально, назально, сублингвально, лингвально, буккально, ректально, дермально, трансдермально, конъюнктивально, оптически или в виде имплантата, соответственно стента.

При указанных выше способах применения, предлагаемые в изобретении соединения можно принимать в соответствующих формах.

Для орального применения пригодны действующие согласно уровню техники формы применения, быстро и/или в измененном виде высвобождающие предлагаемые в изобретении соединения, которые содержатся в формах применения в кристаллическом, аморфизованном и/или растворенном состоянии, например, такие как таблетки (без покрытия или с покрытием, например, таблетки с покрытием, устойчивым к действию желудочного сока, с замедленно растворяющимися или нерастворимыми покрытиями, которые регулируют высвобождение предлагаемого в изобретении соединения), быстро диссоциирующие в полости рта таблетки или пленки/облатки, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, капсулы из твердого или мягкого желатина), драже, гранулы, пеллеты, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.

Парентеральное применение может происходить без стадии резорбции (например, внутривенно, внутриартериально, интракардиально, интраспинально или внутрипояснично) или с включением стадии резорбции (например, внутримышечно, подкожно, внутрикожно, чрескожно или внутрибрюшинно). Формами, пригодными для парентерального применения, в частности, являются препараты для инъекции и вливания в виде растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.

В качестве прочих форм применения пригодны, например, лекарственные формы для ингаляции (в частности, ингаляторы порошков, распылители), капли, растворы или аэрозоли в нос, лингвально, сублингвально или буккально применяемые таблетки, пленки/облатки или капсулы, суппозитории, вводимые в уши или глаза составы, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, взбалтываемые микстуры), липофильные суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пены, присыпки, имплантаты или стенты.

Предпочтительным является оральное или парентеральное применение, прежде всего оральное применение.

Предлагаемые в изобретении соединения могут быть переведены в указанные выше формы применения. Подобный процесс можно реализовать известными методами благодаря смешиванию предлагаемых в изобретении соединений с инертными нетоксичными, фармацевтически пригодными вспомогательными веществами. К подобным вспомогательным веществам относятся, в частности, носители (например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннит), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы и диспергаторы или смачивающие агенты (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитанолеат), связующие (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, например, такие как аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, например, такие как оксиды железа) и исправители вкуса и/или запаха.

Другим объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства, которые содержат по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении соединение, обычно вместе с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными вспомогательными веществами, а также их применение для указанных выше целей.

В общем случае для достижения действенных результатов предпочтительное количество парентерально применяемого предлагаемого в изобретении соединения составляет примерно от 0,001 до 1 мг/кг, предпочтительно примерно от 0,01 до 0,5 мг/кг массы тела. При оральном применении дозировка составляет примерно от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно примерно от 0,01 до 20 мг/кг и еще более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела.

Несмотря на это в некоторых случаях может потребоваться отклонение от указанных выше дозировок, которое определяется массой тела, методом применения, индивидуальным отношением к действующему веществу, видом препарата и моментом времени его применения, соответственно интервалом времени между очередными применениями. Так, например, в некоторых случаях может оказаться достаточным применение количеств, меньших указанных выше минимальных значений, однако в других случаях следует применять количества, превышающие указанные выше верхние пределы. В случае применения увеличенных количеств можно рекомендовать их распределение на несколько применяемых в течение дня разовых доз.

Приведенные ниже примеры осуществления изобретения служат для пояснения изобретения. Примеры не ограничивают объема изобретения.

В отсутствие особых указаний процентные данные в приведенных ниже испытаниях и примерах указаны в массовых процентах, части - в массовых частях. Содержания растворителей, пропорции при разбавлении и концентрации растворов «жидкость/жидкость» относятся к соответствующим объемам.

А. Примеры

Принятые сокращения

DCI	Прямая химическая ионизация (при масс-спектроскопии)
DMF	ДМФ (N,N-диметилформамид)
DMSO	ДМСО (диметилсульфоксид)
d. Th.	Выход от теоретического
ESI	Ионизация потока электронов (при масс-спектроскопии)
Н	ч (часы)
ВЭЖХ	ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография)
Кр.	Точка кипения
LC-MS	ЖХ-МС (жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектроскопией)
мин.	мин (минуты)
MS	МС (масс-спектроскопия)
NMR	ЯМР (ядерный магнитный резонанс)
RF	Флегма
RT	Комнатная температура (20°С)
R_t	Время удерживания (при ВЭЖХ)
TEA	Триэтиламин
tert.	трет-(третичный)
THF	ТГФ (тетрагидрофуран)
UV	УФ (ультрафиолет)
v/v	Об. части (для смесей жидкостей)

Методы ВЭЖХ и ЖХ-МС

Метод 1

Масс-спектрометр типа Micromass Platform LCZ в сочетании с хроматографом для ВЭЖХ типа Agilent Serie 1100; колонки: Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50×2,0 мм, 3 мкм; элюент А: 1 л воды + 1 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 1 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 100% А → 0,2 мин 100% А → 2,9 мин 30% А → 3,1 мин 10% А → 4,5 мин 10% А; печь 55°С; расход 0,8 мл/мин; УФ-детектор 208-400 нм.

Метод 2

Масс-спектрометр типа Micromass Quattro LCZ в сочетании с хроматографом для ВЭЖХ типа Agilent Serie 1100; колонки: Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50×2,0 мм, 3 мкм; элюент А: 1 л воды + 1 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 1 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 100% А → 0,2 мин 100% А → 2,9 мин 30% А → 3,1 мин 10% А → 4,5 мин 10% А; печь 55°С; расход 0,8 мл/мин; УФ-детектор 208-400 нм.

Метод 3

Масс-спектрометр типа Micromass ZQ; хроматограф для ВЭЖХ типа Waters Alliance 2790; колонки: Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50×2 мм, 3,0 мкм; элюент В: ацетонитрил + 0,05% муравьиная кислота, элюент А: вода + 0,05% муравьиная кислота; градиент: 0,0 мин 5% В → 2,0 мин 40% В → 4,5 мин 90% В → 5,5 мин 90% В; печь 45°С; расход: 0,0 мин 0,75 мл/мин → 4,5 мин 0,75 мл/мин → 5,5 мин 1,25 мл/мин; УФ-детектор 210 нм.

Метод 4

Масс-спектрометр типа Micromass ZQ; хроматограф для ВЭЖХ типа TSP P4000, TSP AS300, TSP UV3000; колонки: Grom-Sil 120 ODS-4 НЕ, 50×2 мм, 3,0 мкм; элюент А: вода + 250 мкл 50%-ной муравьиной кислоты/л, элюент В: ацетонитрил + 250 мкл 50%-ной муравьиной кислоты/л; градиент: 0,0 мин 0% В → 0,2 мин 0% В → 2,9 мин 70% В → 3,1 мин 90% В → 4,5 мин 90% В; печь 50°С; расход 0,8 мл/мин; УФ-детектор 210 нм.

Метод 5

Масс-спектрометр типа Micromass ZQ; хроматограф для ВЭЖХ типа Waters Alliance 2790; колонки: Grom-Sil 120 ODS-4 НЕ, 50 мм × 2 мм, 3,0 мкм; элюент В: ацетонитрил + 500 мкл 50%-ной муравьиной кислоты/л; элюент А: вода + 500 мкл 50%-ной муравьиной кислоты/л; градиент: 0,0 мин 0% В → 0,2 мин 0% В → 2,9 мин 70% В → 3,1 мин 90% В → 4,5 мин 90% В; печь 50°С; расход 0,8 мл/мин; УФ-детектор 210 нм.

Метод 6

Масс-спектрометр типа Micromass ZQ; хроматограф для ВЭЖХ типа Waters Alliance 2795; колонки: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury, 20×4 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А, расход 1 мл/мин → 2,5 мин 30% А, расход 2 мл/мин → 3,0 мин 5% А, расход 2 мл/мин → 4,5 мин 5% А, расход 2 мл/мин; печь 50°С; УФ-детектор 210 нм.

Метод 7

Масс-спектрометр типа Micromass Platform LCZ в сочетании с хроматографом для ВЭЖХ типа Agilent Serie 1100; колонки: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury, 20 мм × 4 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А, расход 1 мл/мин → 2,5 мин 30% А, расход 2 мл/мин → 3,0 мин 5% А, расход 2 мл/мин → 4,5 мин 5% А, расход 2 мл/мин; печь 50°С; УФ-детектор 210 нм.

Метод 8

Масс-спектрометр типа Micromass Platform LCZ в сочетании с хроматографом для ВЭЖХ типа Agilent Serie 1100; колонки: Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 мм × 2,0 мм, 3 мкм; элюент А: 1 л воды + 1 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 1 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 100% А → 0,2 мин 100% А → 2,9 мин 30% А → 3,1 мин 10% А → 4,5 мин 10% А; печь 55°С; расход 0,8 мл/мин; УФ-детектор 210 нм.

Метод 9

Масс-спектрометр типа Micromass ZQ; хроматограф для ВЭЖХ типа Waters Alliance 2795; колонки: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e, 50 мм × 4,6 мм; элюент А: вода + 500 мкл 50%-ной муравьиной кислоты/л; элюент В: ацетонитрил + 500 мкл 50%-ной муравьиной кислоты/л; градиент: 0,0 мин 10% В→ 3,0 мин 95% В → 4,0 мин 95% В; печь 35°С; расход: 0,0 мин 1,0 мл/мин → 3,0 мин 3,0 мл/мин → 4,0 мин 3,0 мл/мин; УФ-детектор 210 нм.

Метод 10

Масс-спектрометр типа Micromass TOF (LCT); двухколоночный хроматограф для ВЭЖХ типа Waters 2690; колонки: YMC-ODS-AQ, 50 мм × 4,6 мм, 3,0 мкм; элюент А: вода + 0,1% муравьиная кислота, элюент В: ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота; градиент: 0,0 мин 100% А → 0,2 мин 95% А → 1,8 мин 25% А → 1,9 мин 10% А → 3,2 мин 10% А; печь 40°С; расход 3,0 мл/мин; УФ-детектор 210 нм.

Метод 11

Масс-спектрометр типа Micromass Quattro LCZ в сочетании с хроматографом ВЭЖХ типа Agilent Serie 1100; колонки: Uptisphere HDO, 50 × 2,0 мм, 3 мкм; элюент А: 1 л воды + 1 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 1 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 100% А → 0,2 мин 100% А → 2,9 мин 30% А → 3,1 мин 10% А → 4,5 мин 10% А; печь 55°С; расход 0,8 мл/мин; УФ-детектор 208-400 нм.

Метод 12

Масс-спектрометр типа Micromass ZQ; хроматограф для ВЭЖХ типа Waters Alliance 2790; колонки: Uptisphere С 18, 50 мм × 2,0 мм, 3,0 мкм; элюент В: ацетонитрил + 0,05% муравьиной кислоты, элюент А: вода + 0,05% муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 5% В → 2,0 мин 40% В → 4,5 мин 90% В → 5,5 мин 90% В; печь 45°С; расход: 0,0 мин 0,75 мл/мин → 4,5 мин 0,75 мл/мин → 5,5 мин 1,25 мл/мин; УФ-детектор 210 нм.

Метод 13

Масс-спектрометр типа Micromass ZQ; хроматограф для ВЭЖХ типа HP 1100 Seres; UV DAD; колонки: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury, 20×4 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А → 2,5 мин 30% А → 3,0 мин 5% А → 4,5 мин 5% А; расход: 0,0 мин 1 мл/мин → 2,5 мин/3,0 мин/4,5 мин 2 мл/мин; печь 50°С; УФ-детектор 210 нм.

Метод 14

Масс-спектрометр типа Micromass ZQ; хроматограф для ВЭЖХ типа Waters Alliance 2795; колонки: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 мм × 4,6 мм; элюент А: вода + 500 мкл 50%-ной муравьиной кислоты/л, элюент В: ацетонитрил + 500 мкл 50%-ной муравьиной кислоты/л; градиент: 0,0 мин 10% В → 2,0 мин 95% В → 4,0 мин 95% В; печь 35°С; расход: 0,0 мин 1,0 мл/мин → 2,0 мин 3,0 мл/мин → 4,0 мин 3,0 мл/мин; УФ-детектор 210 нм.

Методы хиральной ВЭЖХ

Метод 15А (препаративный)

Колонки: хиральный силикагелевый селектор Daicel Chiralpak AD; 10 мкм, 250×20 мм; элюент: изогексан/этанол + 0,2% диэтиламина, 40:60 (об. части); расход 20 мл/мин; УФ-детектор: 220 нм; температура: 30°С; введение образцов в смеси изогексан/этанол, 1:1.

Метод 15 В (аналитический)

Колонки: хиральный силикагелевый селектор Daicel Chiralpak AD; 10 мкм, 250×4,6 мм; элюент: изогексан/этанол + 0,2% диэтиламина, 40:60 (об. части); расход 0,7 мл/мин; УФ-детектор 220 нм; температура 30°С; введение образцов в элюенте.

Метод 16А (препаративный)

Колонки: хиральный силикагелевый селектор Daicel Chiralpak AD-H; 5 мкм, 250×20 мм; элюент: ацетонитрил/метанол + 0,2% диэтиламина, 90:10 (об. части); расход 20 мл/мин; УФ-детектор 220 нм; температура 25°С; введение образцов в смеси ацетонитрил/метанол, 54:46 (об. части).

Метод 16В (аналитический)

Колонки: Daicel Chiralpak AD-H; 5 мкм, 250×20 мм; элюент: ацетонитрил/метанол + 0,2% диэтиламина, 90:10 (об. части); расход 1,0 мл/мин; УФ-детектор 220 нм; температура 25°С; введение образцов в элюенте.

Метод 17А (препаративный)

Колонки: хиральный силикагелевый селектор Daicel Chiralpak AD-H; 5 мкм, 250×20 мм; элюент: ацетонитрил/метанол + 0,2% диэтиламина, 85:15 (об. части); расход 20 мл/мин; УФ-детектор 230 нм; температура 25°С; введение образцов в ацетонитриле.

Метод 17В (аналитический)

Колонки: хиральный силикагелевый селектор Daicel Chiralpak AD-H; 5 мкм, 250×4,6 мм; элюент: метанол/ацетонитрил + 0,5% диэтиламина, 20:80 (об. части); расход 0,5 мл/мин; УФ-детектор 230 нм; температура 25°С; введение образцов в элюенте.

Метод 18А (препаративный)

Колонки: хиральный силикагелевый селектор Daicel Chiralpak AD-H; 5 мкм, 250×20 мм; элюент: ацетонитрил/метанол + 0,2% диэтиламина, 60:40 (об. части); расход 20 мл/мин; УФ-детектор 230 нм; температура 25°С; введение образцов в смеси ацетонитрил/метанол, 58:42 (об. части).

Метод 18В (аналитический)

Колонки: хиральный силикагелевый селектор Daicel Chiralpak AD-H; 5 мкм, 250×4,6 мм; элюент: метанол/ацетонитрил + 0,5% диэтиламина, 20:80 (об. части); расход 1,0 мл/мин; УФ-детектор 230 нм; температура 30°С; введение образцов в элюенте.

Метод 19А (препаративный)

Колонки: хиральный силикагелевый селектор Daicel Chiralpak AD; 10 мкм, 250×10 мм; элюент: этанол + 0,2% диэтиламина; расход 10 мл/мин; УФ-детектор 220 нм; температура 40°С; введение образцов в этаноле.

Метод 19В (аналитический)

Колонки: хиральный силикагелевый селектор Daicel Chiralpak AD; 10 мкм, 250×4,6 мм; элюент: этанол + 0,2% диэтиламина; расход 0,7 мл/мин; УФ-детектор 220 нм; температура 25°С; введение образцов в элюенте.

Метод 20А (препаративный)

Колонки: хиральный силикагелевый селектор KBD 5326A на основе поли(N-метакрилоил-L-лейциндициклопропиламида); 10 мкм, 250×20 мм; элюент: изогексан/метил-трет-бутиловый эфир, 1:1 (об. части); расход 25 мл/мин; УФ-детектор 254 нм; температура 24°С; введение образцов в смеси изогексан/метил-трет-бутиловый эфир 1:1.

Метод 20В (аналитический)

Колонки: хиральный силикагелевый селектор KBD 5326A; 10 мкм, 250×4,6 мм; элюент: изогексан/метил-трет-бутиловый эфир, 2:3 (об. части); расход 1 мл/мин; УФ-детектор 254 нм; температура 25°С; введение образцов в элюенте.

Метод 21А (препаративный)

Колонки: хиральный силикагелевый селектор KBD 5326A на основе поли(N-метакрилоил-L-лейциндициклопропиламида); 10 мкм, 250×20 мм; элюент: изогексан/метил-трет-бутиловый эфир, 2:3 (об. части); расход 25 мл/мин; УФ-детектор 254 нм; температура 24°С; введение образцов в смеси изогексан/метил-трет-бутиловый эфир, 1:1.

Метод 21В (аналитический)

Метод 22А (препаративный)

Колонки: хиральный силикагелевый селектор KBD 8361 на основе поли(N-метакрилоил-L-лейцинментиламида); 10 мкм, 250×20 мм; элюент: изогексан/метил-трет-бутиловый эфир, 3:2 (об. части); расход 25 мл/мин; УФ-детектор 254 нм; температура 24°С; введение образцов в смеси изогексан/метил-трет-бутиловый эфир, 3:2.

Метод 22В (аналитический)

Метод 23А (препаративный)

Колонки: Kromasil 100 С18; 5 мкм, 250×20 мм; расход 25 мл/мин; время удерживания 20 мин; элюент А: вода + 0,2% трифторуксусной кислоты, элюент В: ацетонитрил; градиент: 5% В (0 мин) → 95% В (15 мин) → 5% В (15,1 мин) → 5% В (20 мин); УФ-детектор 210 нм; температура 40°С; введение образцов в смеси ацетонитрил/вода, 2:1 (об. части).

Метод 23В (аналитический)

Колонки: Kromasil 100 С18; 5 мкм, 250×4 мм; расход 1,0 мл/мин; время удерживания 20 мин; элюент А: вода+0,2% трифторуксусной кислоты, элюент В: ацетонитрил; градиент: 5% В (0 мин) → 95% В (10 мин) → 95% В (15,0 мин) → 5% В (15,1 мин) → 5% В (20 мин); УФ-детектор 210 нм; температура 40°С; введение образцов в смеси ацетонитрил/вода, 2:1 (об. части).

Метод 24А (препаративный)

Колонки: хиральный силикагелевый селектор Daicel Chiralpak AD; 10 мкм, 250×20 мм; элюент: изогексан/этанол+0,2% диэтиламина, 90:10 (об. части); расход 25 мл/мин; УФ-детектор 220 нм; температура 25°С; введение образцов в смеси изогексан/этанол, 5:1 (об. части).

Метод 25А (препаративный)

Колонки: хиральный силикагелевый селектор Daicel Chiralpak AD; 20 мкм, 500×40 мм; элюент: изопропанол/метанол+0,1% диэтиламина, 85:15 (об. части); расход 100 мл/мин; УФ-детектор 220 нм; температура 30°С; введение образцов в изопропаноле.

Метод 25В (аналитический)

Колонки: хиральный силикагелевый селектор Daioel Chiralpak AD; 10 мкм, 250×4,6 мм; элюент: изопропанол/метанол + 0,1% диэтиламина, 85:15 (об. части); расход 1,0 мл/мин; УФ-детектор 250 нм; температура 25°С; введение образцов в элюенте.

Метод 26А (препаративный)

Колонки: хиральный силикагелевый селектор Daioel Chiralpak AD; 20 мкм, 350×30 мм; элюент: изопропанол/метанол + 0,1% диэтиламина, 75:25 (об. части); расход 50 мл/мин; УФ-детектор 220 нм; температура 25°С; введение образцов в смеси изопропанол/метанол, 75:25 (об. части).

Метод 26В (аналитический)

Колонки: хиральный силикагелевый селектор Daioel Chiralpak AD; 10 мкм, 250×4,6 мм; элюент: изопропанол/метанол + 0,2% диэтиламина, 85:15 (об. части); расход 1,0 мл/мин; УФ-детектор 250 нм; температура 25°С; введение образцов в элюенте.

Метод 27А (препаративный)

Колонки: хиральный силикагелевый селектор Daioel Chiralpak AD; 20 мкм, 500×40 мм; элюент: изопропанол/метанол + 0,1% диэтиламина, 75:25 (об. части); расход 50 мл/мин; УФ-детектор 220 нм; температура 25°С; введение образцов в смеси изопропанол/метанол, 75:25 (об. части).

Метод 27В (аналитический)

Колонки: хиральный силикагелевый селектор Daicel Chiralpak AD; 10 мкм, 250×4,6 мм; элюент: изопропанол/метанол + 0,2% диэтиламина, 85:15 (об. части); расход 1,0 мл/мин; УФ-детектор 250 нм; температура 25°С; введение образцов в элюенте.

Метод 28А (препаративный)

Колонки: хиральный силикагелевый селектор Daicel Chiralpak AD; 20 мкм, 500×40 мм; элюент: изопропанол/метанол + 0,1% диэтиламина, 85:15 (об. части); расход 50 мл/мин; УФ-детектор 220 нм; температура 25°С; введение образцов в смеси изопропанол/метанол, 85:15 (об. части).

Метод 28В (аналитический)

Колонки: хиральный силикагелевый селектор Daicel Chiralpak AD; 10 мкм, 250×4,6 мм; элюент: изопропанол/метанол + 0,1% диэтиламина, 5:1 (об. части); расход 1 мл/мин; УФ-детектор 250 нм; температура 25°С; введение образцов в элюенте.

Метод 29А (препаративный)

Колонки: хиральный силикагелевый селектор Daioel Chiralpak AD; 10 мкм, 250×20 мм; элюент: изогексан/этанол + 0,2% диэтиламина, 85:15 (об. части); расход 25 мл/мин; УФ-детектор 220 нм; температура 25°С; введение образцов в этаноле.

Метод 29В (аналитический)

Колонки: хиральный силикагелевый селектор Daioel Chiralpak AD; 10 мкм, 250×4,6 мм; элюент: изопропанол/метанол + 0,1% диэтиламина, 5:1 (об.части); расход 1 мл/мин; УФ-детектор 250 нм; температура 25°С; введение образцов в элюенте.

Метод 30А (препаративный)

Колонки: хиральный силикагелевый селектор ZWE 803AB на основе поли(N-метакрилоил-L-фенилаланин-d-неоментиламида); 10 мкм, 250×20 мм; элюент: изогексан/метил-трет-бутиловый эфир, 1:4 (об.части); расход 25 мл/мин; УФ-детектор 254 нм; температура 24°С; введение образцов в метил-трет-бутиловом эфире.

Метод 30В (аналитический) Колонки: хиральный силикагелевый селектор ZWE 803AB; 10 мкм, 250×4,6 мм; элюент: метил-трет-бутиловый эфир; расход 1 мл/мин; УФ-детектор 254 нм; температура 25°С; введение образцов в элюенте.

Исходные соединения и промежуточные продукты

Пример 1А

3,5-Диэтоксифенол

Через раствор 188 г (1,49 моль) флороглюцина в 600 мл этанола в течение 5 часов с обратным холодильником пропускают газообразный водородхлорид. После охлаждения раствор в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Затем газообразный водородхлорид пропускают с обратным холодильником еще в течение 5 часов. После охлаждения реакционную смесь концентрируют и остаток переводят в дихлорметан и воду. Отделяют органическую фазу, водную фазу дважды экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток подвергают перегонке в вакууме (точка кипения 145-150°С/0,5 мбар). Дистиллят растворяют в дихлорметане, пять раз экстрагируют 5%-ным водным раствором карбоната калия для удаления 5-этоксирезорцина, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Получают 156 г целевого продукта (выход от теоретического 57%).

ВЭЖХ-МС (метод 1): R_t=3,32 мин.

МС (ESIpos): m/z=183 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=9,35 (s, 1H), 5,90 (s, 3H), 3,91 (q, 4H), 1,27 (t, 6H).

Пример 2А

Метиловый эфир (4-бромфенил)(3,5-диэтоксифенокси)уксусной кислоты

20,0 г (110 ммоль) 3,5-диэтоксифенола и 30,7 г (99,8 ммоль) метилового эфира бром(4-бромфенил)уксусной кислоты растворяют при комнатной температуре под аргоном в 39 мл 2-бутанона и смешивают с 31,0 г (225 ммоль) карбоната калия. Реакционную смесь в течение 4 часов нагревают с обратным холодильником. После охлаждения осадок отсасывают на фильтре, промывают 2-бутаноном и фильтрат концентрируют. В результате хроматографирования на силикагеле 60 (толуол в качестве хроматографического растворителя) получают 33,1 г целевого продукта (выход от теоретического 81%).

ВЭЖХ-МС (метод 2): R_t=4,64 мин.

МС (ESIpos): m/z=409 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,66-7,60 (m, 2H), 7,53-7,46 (m, 2H), 6,11 (d, 2H), 6,09 (t, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,95 (q, 4H), 3,66 (s, 3H), 1,28 (t, 6H).

Пример 3А

(4-бромфенил)(3,5-диэтоксифенокси)уксусная кислота

16,9 г (41,3 ммоль) метилового эфира (4-бромфенил)(3,5-диэтоксифенокси)уксусной кислоты при комнатной температуре под аргоном растворяют в 80 мл метанола и 8 мл воды и раствор смешивают с 7,99 г (57,8 ммоль) карбоната калия. Смесь в течение 4 часов нагревают с обратным холодильником. После охлаждения осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют, остаток переводят в воду и четырежды экстрагируют раствор диэтиловым эфиром. Посредством 10%-ной соляной кислоты показатель рН водной фазы устанавливают на уровне 2, трижды экстрагируют водную фазу этилацетатом, объединенные фазы этилацетата промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Получают 16,1 г целевого продукта (выход от теоретического 99%).

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=3,85 мин.

МС (ESIpos): m/z=395 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=13,37 (s, 1H), 7,66-7,58 (m, 2H), 7,53-7,45 (m, 2H), 6,11-6,06 (m, 3H), 5,83 (s, 1H), 3,95 (q, 4H), 1,28 (t, 6H).

Пример 4А

2-(4-бромфенил)-4,6-диэтоксибензофуран-3(2Н)-он

К 16,1 г (40,7 ммоль) (4-бромфенил)(3,5-диэтоксифенокси)уксусной кислоты при комнатной температуре под аргоном добавляют 38 мл (407 ммоль) хлорида фосфорила. Смесь охлаждают до 0°С и добавляют 8,32 г (61,0 ммоль) хлорида цинка. Через 10 минут удаляют ледяную баню и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь вливают в большое количество ледяной воды и перемешивают в течение 15 минут. Добавляют дихлорметан, разделяют фазы, органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. В результате градиентной хроматографии на силикагеле 60 (толуол/этилацетат в качестве хроматографического растворителя) получают 10,2 г целевого продукта (выход от теоретического 67%).

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=4,04 мин.

МС (ESIpos): m/z=377 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,64-7,58 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H), 6,46 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,72 (s, 1H), 4,22-4,05 (m, 4H), 1,39-1,26 (m, 6H).

Пример 5А

(S*,R*)-3-[2-(4-бромфенил)-4,6-диэтокси-3-оксо-2,3-дигидробензофуран-2-ил]-3-фенилпропаналь

20,9 г (55,4 ммоль) 2-(4-бромфенил)-4,6-диэтоксибензофуран-3-она растворяют под аргоном в 422 мл деаэрированного метанола и 100 мл деаэрированного толуола. При комнатной температуре добавляют 2,00 г (11,1 ммоль) 30%-ного раствора метилата натрия в метаноле. Через минуту добавляют коричный альдегид (9,52 г, 72,0 ммоль), растворенный в 111 мл деаэрированного толуола. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и оставляют на 48 часов. Затем добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и смесь трижды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. В результате колоночной хроматографии на силикагеле 60 (толуол/этилацетат 95:5 в качестве хроматографического растворителя) получают 10,7 г целевого соединения в виде рацемической смеси (выход от теоретического 38%) и 6,00 г диастереомера (R*,R*)-3-[2-(4-бромфенил)-4,6-диэтокси-3-оксо-2,3-дигидробензофуран-2-ил]-3-фенилпропаналя в виде рацемической смеси (выход от теоретического 21%).

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=4,19 мин.

МС (ESIpos): m/z=509 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=9,32 (d, 1H), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,61-7,54 (m, 2H), 7,31-7,10 (m, 5H), 6,48 (d, 1H), 5,97 (d, 1H), 4,24 (dd, 1H), 4,12 (q, 2H), 4,01-3,81 (m, 2H), 3,02 (ddd, 1H), 2,57-2,44 (m, 1H), 1,33 (t, 3H), 1,18 (t, 3H).

Пример 6А

(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-бромфенил)-6,8-диэтокси-3-фенил-2,3,3а,8b-терагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1Н)-диола

При 0°С под аргоном загружают 178 мл (17,9 ммоль) 0,1 М раствора дийодида самария в тетрагидрофуране и по каплям добавляют раствор 2,60 г (5,10 ммоль) (S*,R*)-3-[2-(4-бромфенил)-4,6-диэтокси-3-оксо-2,3-дигидробензофуран-2-ил]-3-фенилпропаналя в 30 мл деаэрированного тетрагидрофурана. Смесь перемешивают 1 час при 0°С и 1 час при комнатной температуре. Добавляют охлажденный на ледяной бане насыщенный раствор тартрата натрия-калия с 10% карбоната калия, разделяют фазы, водную фазу трижды экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. В результате колоночной хроматографии на силикагеле 60 (толуол/этилацетат 95:5 в качестве хроматографического растворителя) получают 1,55 г целевого продукта в виде рацемической смеси (выход от теоретического 58%).

ВЭЖХ-МС (метод 3): R_t=4,62 мин.

МС (ESIpos): m/z=511 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,35-7,28 (m, 2H), 7,24-7,02 (m, 5H), 6,91-6,84 (m, 2H), 6,28 (d, 1H), 6,14 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,71 (ddd, 1H), 4,13-3,98 (m, 4H), 3,32-3,18 (m, 1H), 2,58-2,41 (m, 1H), 2,15 (dt, 1H), 1,35 (t, 3H), 1,33 (t, 3H).

Пример 7А

(3S*,3aR*,8bR*)-3а-(4-бромфенил)-6,8-диэтокси-8b-гидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1-он

2,60 г (5,08 ммоль) (1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-бромфенил)-6,8-диэтокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диола растворяют под аргоном в 19 мл ДМСО и раствор охлаждают до 0°С. По каплям добавляют 7,80 мл (55,9 ммоль) триэтиламина и раствор 2,43 г (15,3 ммоль) комплекса триоксид серы-пиридин в 9,60 мл ДМСО, смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Затем добавляют охлажденный на ледяной бане, насыщенный раствор хлорида аммония и перемешивают в течение 30 мин. Осадок отсасывают на фильтре и промывают небольшим количеством воды. В результате градиентной хроматографии на силикагеле 60 (толуол/этилацетат в качестве хроматографического растворителя) получают 2,00 г целевого продукта в виде рацемической смеси (выход от теоретического 77%).

ВЭЖХ-МС (метод 5): R_t=4,02 мин.

МС (ESIpos): m/z=509 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,39-6,90 (m, 9H), 6,43 (d, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,20-3,93 (m, 4H), 3,70 (dd, 1H), 3,12 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1H), 1,34 (t, 3H), 1,30 (t, 3H).

Пример 8А

(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-бромфенил)-6,8-диэтокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроцикпопента[b]бензофуран-1,8b-(1Н)-диол

Под аргоном загружают 814 мг (3,09 ммоль) триацетоксиборгидрида тетраметиламмония в 1,2 мл ацетонитрила, добавляют 1,2 мл ледяной уксусной кислоты, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Затем по каплям добавляют 105 мг (0,21 ммоль) (3S*,3aR*,8bR*)-3а-(4-бромфенил)-6,8-диэтокси-8b-гидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1-она в виде раствора в 12 мл ацетонитрила. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси при 0°С добавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, водную фазу дважды экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. В результате градиентной хроматографии на силикагеле 60 (толуол/этилацетат в качестве хроматографического растворителя) получают 77 мг целевого продукта в виде рацемической смеси (выход от теоретического 71%).

ВЭЖХ-МС (метод 1): R_t=4,20 мин.

МС (ESIpos): m/z=512 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,27-7,18 (m, 2H), 7,15-6,96 (m, 7H), 6,24 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,54-4,46 (m, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,13-3,89 (m, 5H), 2,70 (dt, 1H), 2,01 (dd, 1H), 1,33 (t, 3H), 1,31 (t, 3H).

Препаративное разделение рацемической смеси энантиомеров осуществляют посредством ВЭЖХ на хиральной фазе в соответствии с методом 22А.

Аналитические данные (метод 22В):

энантиомер A: R_t=3,66 мин, энантиомер В: R_t=4,30 мин.

Пример 9А

(2R*,3S*,3aR*,8bR*)-3а-(4-бромфенил)-6,8-диэтокси-8b-гидрокси-1-оксо-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-2-карбоновая кислота

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 17А исходя из полученного в примере 7А соединения. Его используют на следующей стадии синтеза непосредственно без дополнительного определения характеристик.

Пример 10А

Метиловый эфир (4-хлорфенил)(3,5-диэтоксифенокси)уксусной кислоты

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 2А исходя из метилового эфира бром(4-хлорфенил)уксусной кислоты.

Выход от теоретического 96%.

ВЭЖХ-МС (метод 2): R_t=3,33 мин.

МС (ESIpos): m/z=365 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,58-7,47 (m, 4H), 6,12-6,08 (m, 4H), 3,95 (q, 4H), 3,66 (s, 3H), 1,28 (t, 3H).

Пример 11А

(4-Хлорфенил)(3,5-диэтоксифенокси)уксусная кислота

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 3А исходя из соединения, полученного в примере 10А.

Выход от теоретического 91%.

ВЭЖХ-МС (метод 1): R_t=3,80 мин.

МС (ESIpos): m/z=351 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=13,26 (br. s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 6,11-6,09 (m, 3H), 5,85 (s, 1H), 3,95 (q, 2H), 1,28 (t, 3H).

Пример 12А

2-(4-хлорфенил)-4,6-диэтоксибензофуран-3(2H)-он

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 4А исходя из соединения, полученного в примере 11А.

Выход от теоретического 85%.

ВЭЖХ-МС (метод 1): R_t=4,00 мин.

МС (ESIpos): m/z=333 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,48 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 6,47 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,22-4,04 (m, 4H), 1,39-1,37 (m, 6H).

Пример 13А

(S*,R*)-3-[2-(4-хлорфенил)-4,6-диэтокси-3-оксо-2,3-дигидробензофуран-2-ил]-3-фенилпропаналь

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 5А исходя из соединения, полученного в примере 12А.

Выход чистого диастереомера от теоретического 35%.

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=4,09 мин.

МС (ESIpos): m/z=465 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=9,32 (d, 1Н), 7,64 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,28-7,25 (m, 2H), 7,19-7,08 (m, 3H), 6,46 (d, 1H), 5,97 (d, 1H), 4,23 (dd, 1H), 4,12 (q, 2H), 3,98-3,85 (m, 2H), 3,01 (ddd, 1H), 2,54-2,47 (m, 1H), 1,33 (t, 3H), 1,17 (t, 3H).

Пример 14А

(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-6,8-диэтокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 6А исходя из соединения, полученного в примере 13А.

Выход от теоретического 55%.

ВЭЖХ-МС (метод 3): R_t=3,79 мин.

МС (ESIpos): m/z=467 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,26-7,05 (m, 7H), 6,89-6,85 (m, 2H), 6,28 (d, 1H), 6,14 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,76-4,67 (m, 1H), 4,12-3,99 (m, 4H), 3,31-3,19 (m, 1H), 2,47-2,42 (m, 1H), 2,23-2,04 (m, 1H), 1,39-1,30 (m, 6H).

Пример 15А

(3S*,3aR*,8bR*)-3а-(4-хлорфенил)-6,8-диэтокси-8b-гидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1-он

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 7А исходя из соединения, полученного в примере 14А.

Выход от теоретического 93%.

ВЭЖХ-МС (метод 5): R_t=1,27 мин.

МС (ESIpos): m/z=465 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,19-6,97 (m, 9H), 6,43 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,12-3,95 (m, 4H), 3,71 (dd, 1H), 3,15-2,89 (m, 2H), 1,34 (t, 3H), 1,30 (t, 3H).

Пример 16А

(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-6,8-диэтокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1Н)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 8А исходя из соединения, полученного в примере 15А.

Выход от теоретического 83%.

ВЭЖХ-МС (метод 2): R_t=4,59 мин.

МС (ESIneg): m/z=465 (М-Н)^-.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,20-6,96 (m, 9H), 6,24 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,54-4,47 (m, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,13-3,89 (m, 5H), 2,70 (dt, 1H), 2,01 (dd, 1H), 1,33 (t, 3H), 1,31 (t, 3H).

Препаративное разделение рацемической смеси энантиомеров осуществляют посредством ВЭЖХ на хиральной фазе в соответствии с методом 21А.

Аналитические данные (метод 21В):

энантиомер A: R_t=4,52 мин, энантиомер В: R_t=7,56 мин.

Пример 17А

(2R*,3S*,3aR*,8bR*)-3а-(4-хлорфенил)-6,8-диэтокси-8-гидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-2-карбоновая кислота

Смесь 500 мг (1,08 ммоль) (3S*,3aR*,8bR*)-3а-(4-хлорфенил)-6,8-диэтокси-8b-гидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1-она (из примера 15А) и 1,08 мл (2,15 ммоль) 2М раствора метилкарбоната метоксимагния в диметилформамиде нагревают в течение 16 часов при 100°С и перемешивают в закрытом сосуде. Затем образующуюся суспензию вливают в смесь охлажденной на ледяной бане 5Н соляной кислоты с этилацетатом. Органическую фазу выделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, отсасывают на фильтре и концентрируют. 531 мг сырого продукта используют непосредственно на следующей стадии без определения его характеристик.

Пример 18А

3,5-Бис(2-метоксиэтокси)фенол

Через раствор 50,0 г (397 ммоль) флороглюцина в 500 мл монометилового эфира этиленгликоля в течение 4 часов при 80°С пропускают газообразный водородхлорид. Затем добавляют 300 мл монометилового эфира этиленгликоля и продолжают нагревание еще в течение 2 часов при пропускании газообразного водородхлорида и рефлюксе. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют, остаток переводят в 200 мл диметилформамида, добавляют 10,9 г (79,2 ммоль) карбоната калия и нагревают до 50°С. Затем по каплям добавляют 10,9 г (78,2 ммоль) 2-бромэтилметилового эфира в виде раствора в 100 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 50°С. Затем ее концентрируют, остаток переводят в смесь диэтилового эфира с водой, разделяют фазы и водную фазу дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Показатель рН водной фазы устанавливают на уровне 5 посредством концентрированной соляной кислоты и трижды экстрагируют водную фазу диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. В результате градиентной хроматографии на силикагеле 60 (толуол/этилацетат в качестве хроматографического растворителя) получают 9,20 г целевого продукта (выход от теоретического 10%).

ВЭЖХ-МС (метод 9): R_t=1,60 мин.

MC (ESIpos): m/z=243 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=9,35 (s, 1Н), 5,97-5,91 (m, 3H), 4,01-3,96 (m, 4H), 3,63-3,58 (m, 4H), 3,29 (s, 6H).

Пример 19А

Метиловый эфир [3,5-бис(2-метоксиэтокси)-фенокси]-(4-бромфенил)-уксусной кислоты

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 2А исходя из соединения, полученного в примере 18А.

Выход от теоретического 73%.

ВЭЖХ-МС (метод 3): R_t=4,17 мин.

MC (ESIpos): m/z=470 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,66-7,60 (m, 2H), 7,52-7,46 (m, 2H), 6,17-6,13 (m, 3H), 6,07 (s, 1H), 4,05-4,00 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 3,63-3,59 (m, 4H), 3,29 (s, 6H).

Пример 20А

[3,5-Бис-(2-метоксиэтокси)фенокси](4-бромфенил)уксусная кислота

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 3А исходя из соединения, полученного в примере 19А.

Выход от теоретического 86%.

ВЭЖХ-МС (метод 3): R_t=3,68 мин.

МС (ESIpos): m/z=456 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=13,3 (s, 1H), 7,65-7,59 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 2H), 6,14 (s, 3H), 5,86 (s, 1H), 4,05-4,00 (m, 4H), 3,64-3,59 (m, 4H), 3,29 (s, 6H).

Пример 21А

4,6-Бис(2-метоксиэтокси)-2-(4-бромфенил)бензофуран-3(2H)-он

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 4А исходя из соединения, полученного в примере 20А.

Выход от теоретического 19%.

ВЭЖХ-МС (метод 2): R_t=4,29 мин.

МС (ESIpos): m/z=438 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,64-7,58 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,27-4,15 (m, 4H), 3,71-3,62 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,31 (s, 3H).

Пример 22А

(S*,R*)-3-[4,6-бис(2-метоксиэтокси)-2-(4-бромфенил)-3-оксо-2,3-дигидробензофуран-2-ил]-3-фенилпропаналь

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 5А исходя из соединения, полученного в примере 21 А.

Выход от теоретического 30%.

ВЭЖХ-МС (метод 2): R_t=4.48 мин.

МС (ESIpos): m/z=570 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=9,32 (d, 1H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,61-7,55 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,20-7,09 (m, 3H), 6,51 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 4,24 (dd, 1H), 4,22-4,17 (m, 2H), 4,08-3,93 (m, 2H), 3,68-3,63 (m, 2H), 3,54-3,49 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,01 (ddd, 1H), 2,56-2,46 (m, 1H).

Пример 23А

3,5-Бис(2-хлорэтокси)фенол

Через раствор 150 г (1,19 моль) флороглюцина в 1000 мл 2-хлорэтанола при 80°С в течение 5 часов пропускают газообразный водородхлорид. После охлаждения раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем его нагревают при 80°С и пропускании газообразного водородхлорида еще в течение 2 часов. Раствор охлаждают, концентрируют, остаток переводят в смесь дихлорметана с водой, разделяют фазы, и водную фазу дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. В результате колоночной хроматографии на силикагеле 60 (толуол/этилацетат 95:5 в качестве хроматографического растворителя) получают 81,2 г целевого продукта (выход от теоретического 27%).

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=3,27 мин.

МС (ESIpos): m/z=252 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=9,51 (s, 1H), 6,03-5,96 (m, 3H), 4,20-4,13 (m, 4H), 3,94-3,86 (m, 4H).

Пример 24А

Метиловый эфир [3,5-бис(2-хлорэтокси)фенокси](4-хлорфенил)уксусной кислоты

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 2А исходя из соединения, полученного в примере 23А.

Выход от теоретического 76%.

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=4,05 мин.

МС (ESIpos): m/z=433 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,59-7,54 (m, 2H), 7,52-7,46 (m, 2H), 6,23-6,18 (m, 3H), 6,13 (s, 1H), 4,24-4,19 (m, 4H), 3,93-3,88 (m, 4H), 3,67 (s, 3H).

Пример 25А

[3,5-Бис(2-хлорэтокси)фенокси]-(4-хлорфенил)уксусная кислота

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 3А исходя из соединения, полученного в примере 24А.

Выход от теоретического 92%.

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=3,91 мин.

МС (ESIpos): m/z=419 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=13,4 (s, 1H), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 2H), 6,19 (s, 3H), 5,92 (s, 1H), 4,25-4,16 (m, 4H), 3,96-3,88 (m, 4H).

Пример 26А

4,6-Бис(2-хлорэтокси)-2-(4-хлорфенил)бензофуран-3(2H)-он

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 4А исходя из соединения, полученного в примере 25А.

Выход от теоретического 55%.

ВЭЖХ-МС (метод 3): R_t=3,82 мин.

МС (ESIpos): m/z=401 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,51-7,45 (m, 2Н), 7,36-7,30 (m, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,45-4,35 (m, 4H), 4,02-3,89 (m, 4H).

Пример 27А

(S*,R*)-3-[4,6-бис(2-хлорэтокси)-2-(4-хлорфенил)-3-оксо-2,3-дигидробензофуран-2-ил]-3-фенилпропаналь

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 5А исходя из соединения, полученного в примере 26А.

Выход от теоретического 48%.

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=3,72 мин.

МС (ESIpos): m/z=533 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=9,33 (d, 1H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,19-7,09 (m, 3H), 6,57 (d, 1H), 6,09 (d, 1H), 4,40-4,35 (m, 2H), 4,30-4,09 (m, 3H), 3,99-3,94 (m, 2H), 3,81-3,76 (m, 2H), 3,02 (ddd, 1H), 2,56-2,46 (m, 1H).

Пример 28А

(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6,8-бис-(2-хлорэтокси)-3а-(4-хлорфенил)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 6А исходя из соединения, полученного в примере 27А.

Выход от теоретического 31%.

ВЭЖХ-МС (метод 5): R_t=4,01 мин.

МС (ESIpos): m/z=535 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,26-7,15 (m, 4H), 7,10-7,03 (m, 3H), 6,92-6,86 (m, 2H), 6,38 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,68 (d, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,82-4,73 (m, 1H), 4,36-4,28 (m, 4H), 4,02-3,93 (m, 4H), 3,29-3,23 (m, 1H), 2,51-2,43 (m, 1H), 2,17 (ddd, 1H).

Пример 29А

(3S*,3aR*,8bR*)-6,8-бис(2-хлорэтокси)-3а-(4-хлорфенил)-8b-гидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1-он

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 7А исходя из соединения, полученного в примере 28А.

Выход от теоретического 71%.

ВЭЖХ-МС (метод 2): R_t=3,40 мин.

МС (ESIpos): m/z=533 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,21-7,15 (m, 2H), 7,12-7,05 (m, 3H), 7,02-6,96 (m, 4H), 6,54 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,36-4,26 (m, 4H), 3,99-3,94 (m, 2H), 3,90-3,85 (m, 2H), 3,73 (dd, 1H), 3,11 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1H).

Пример 30А

(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-6,8-бис(2-хлорэтокси)-3а-(4-хлорфенил)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 8А исходя из соединения, полученного в примере 29А.

Выход от теоретического 85%.

ВЭЖХ-МС (метод 1): R_t=4,09 мин.

МС (ESIpoe): m/z=535 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,11-6,98 (m, 9H), 6,33 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,55-4,50 (m, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,32-4,26 (m, 4H), 4,02-3,90 (m, 5H), 2,72 (ddd, 1H), 2,03 (ddd, 1H).

Пример 31А

Метиловый эфир [3,5-бис(2-хлорэтокси)-фенокси]-(4-бромфенил)уксусной кислоты

Выход от теоретического 48%.

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=4,11 мин.

МС (ESIpos): m/z=477 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,68-7,60 (m, 2H), 7,54-7,45 (m, 2H), 6,23-6,18 (m, 3H), 6,13 (s, 1H), 4,25-4,17 (m, 4H), 3,95-3,87 (m, 4H), 3,66 (s, 3H).

Пример 32А

[3,5-Бис-(2-хлорэтокси)-фенокси]-(4-бромфенил)-уксусная кислота

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 3А исходя из соединения, полученного в примере 31А.

Выход от теоретического 99%.

ВЭЖХ-МС (метод 2): R_t=4,33 мин.

МС (ESIpos): m/z=463 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=13,4 (s, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,52-7,46 (m, 2H), 6,21-6,16 (m, 3H), 5,85 (s, 1H), 4,24-4,18 (m, 4H), 3,93-3,88 (m, 4H).

Пример 33А

4,6-Бис(2-хлорэтокси)-2-(4-бромфенил)бензофуран-3(2H)-он

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 4А исхода из соединения, полученного в примере 32А.

Выход от теоретического 16%.

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=3,96 мин.

МС (ESIpos): m/z=446 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,66-7,57 (m, 2H), 7,30-7,22 (m, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,46-4,34 (m, 4H), 4,04-3,88 (m, 4H).

Пример 34А

(S*,R*)-3-[4,6-бис(2-хлорэтокси)-2-(4-бромфенил)-3-оксо-2,3-дигидробензофуран-2-ил]-3-фенилпропаналь

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 5А исходя из соединения, полученного в примере 33А.

Выход от теоретического 35%.

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=4,05 мин.

МС (ESIpos): m/z=578 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=9,33 (d, 1H), 7,70-7,63 (m, 2H), 7,62-7,54 (m, 2H), 7,31-7,09 (m, 5H), 6,58 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 4,42-4,33 (m, 2H), 4,31-4,07 (m, 3H), 4,02-3,93 (m, 2H), 3,83-3,76 (m, 2H), 3,03 (ddd, 1H), 2,58-2,44 (m, 1H).

Пример 35А

(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6,8-бис-(2-хлорэтокси)-3а-(4-бромфенил)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1Н)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 6А исходя из соединения, полученного в примере 34А.

Выход от теоретического 30%.

ВЭЖХ-МС (метод 2): R_t=4,60 мин.

МС (ESIpos): m/z=579 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,34-7,28 (m, 2Н), 7,18-7,12 (m, 2H), 7,09-7,03 (m, 3H), 6,92-6,87 (m, 2H), 6,37 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,68 (d, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,81-4,73 (m, 1H), 4,35-4,27 (m, 4H), 4,01-3,93 (m, 4H), 3,28-3,23 (m, 1H), 2,54-2,42 (m, 1H), 2,17 (ddd, 1H).

Пример 36А

Метиловый эфир (4-хлорфенил)(3-этоксифенокси)уксусной кислоты

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 2А исходя из 3-этокси-фенола.

Выход от теоретического 97%.

ВЭЖХ-МС (метод 5): R_t=3,86 мин.

МС (ESIpos): m/z=321 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,57 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,19-7,13 (m, 1H), 6,54-6,52 (m, 3H), 6,07 (s, 1H), 3,98 (q, 2H), 3,66 (s, 3H), 1,29 (t, 3H).

Пример 37А

(4-Хлорфенил)-(3-этоксифенокси)уксусная кислота

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 3А исходя из соединения, полученного в примере 36А.

Выход от теоретического 96%.

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=3,18 мин.

МС (ESIpos): m/z=307 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,58 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,20-7,12 (m, 1H), 6,55-6,50 (m, 3H), 5,88 (s, 1H), 3,98 (q, 2H), 1,30 (t, 3H).

Пример 38А

2-(4-Хлорфенил)-6-этоксибензофуран-3 (2H)-он

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 4А исходя из соединения, полученного в примере 37А.

Выход от теоретического 26%.

ВЭЖХ-МС (метод 2): R_t=3,37 мин.

MC (ESIpos): m/z=289 (M+H)⁺.

Пример 39А

(S*,R*)-3-[2-(4-хлорфенил)-6-этокси-3-оксо-2,3-дигидробензофуран-2-ил]-3-фенилпропаналь

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 5А исходя из соединения, полученного в примере 38А.

Выход чистого диастереомера от теоретического 19%.

ВЭЖХ-МС (метод 12): R_t=4,53 мин.

MC (ESIpos): m/z=421 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=9,34 (s, 1Н), 7,69 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,18-7,06 (m, 4H), 6,90 (s, 1H), 6,50 (dd, 1H), 4,28 (dd, 1H), 4,14 (q, 2H), 3,12-3,04 (m, 1H), 2,57-2,52 (m, 1H), 1,34 (t, 3H).

Пример 40А

(2R*,3S*,3aR*,8bR*)-3а-(4-хлорфенил)-6-этокси-8b-гидрокси-1-оксо-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидро-1Н-циклопента[b]бензофуран-2-карбоновая кислота

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 17А исходя из соединения, полученного в примере 24А. Его используют на следующей стадии синтеза непосредственно без дополнительного определения характеристик.

Пример 41А

4-(2-Хлорэтокси)-2-гидроксиацетофенон

300 г (1,97 моль) 2,4-дигидроксиацетофенона, 238 г (2,96 моль) 2-хлорэтанола и 776 г (2,96 моль) трифенилфосфина вводят в 4800 мл тетрагидрофурана. При комнатной температуре по каплям добавляют 380 г (2,96 моль) диизопропилового эфира азодикарбоновой кислоты в виде раствора в 1200 мл тетрагидрофурана. Смесь нагревают в течение 16 часов с обратным холодильником, после чего охлаждают и концентрируют. Остаток перемешивают с 2Н раствором едкого натра и отсасывают на фильтре. Твердое вещество перемешивают с этилацетатом, отсасывают, промывают этилацетатом и сушат. Твердое вещество вводят в смесь 4Н соляной кислоты с этилацетатом, разделяют фазы, и водную фазу еще раз экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. В результате двукратной колоночной хроматографии на силикагеле 60 (хроматографический растворитель для первой стадии толуол, для второй стадии циклогексан) получают 232 г целевого продукта (выход от теоретического 55%).

ВЭЖХ-МС (метод 13): R_t=2,41 мин.

МС (ESIpos): m/z=215 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=12,6 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,38-4,30 (m, 2H), 4,00-3,92 (m, 2H), 2,57 (s, 3H).

Пример 42А

6-(2-Хлорэтокси)бензофуран-3-он

76,0 г (354 ммоль) 4-(2-хлорэтокси)-2-гидроксиацетофенона вводят под аргоном при -78°С в 1050 мл тетрагидрофурана и по каплям добавляют 148 г (885 ммоль) гексаметилдисилацида лития в виде раствора в 750 мл тетрагидрофурана. После нагревания до комнатной температуры и добавления 96,2 г (885 ммоль) хлортриметилсилана смесь в течение двух часов перемешивают при комнатной температуре. Затем при 0°С порциями добавляют 65,6 г (369 ммоль) N-бромсукцинимида, и смесь перемешивают 0,5 часа при 0°С и 1 час при комнатной температуре. После этого добавляют 369 мл 1 Н раствора едкого натра, и смесь перемешивают в течение 0,5 часа при комнатной температуре. После добавления насыщенного раствора хлорида аммония водную фазу многократно экстрагируют диэтиловым эфиром, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. В результате градиентной хроматографии на силикагеле 60 (петролейный эфир/этилацетат в качестве хроматографического растворителя) получают 59,0 г целевого продукта (выход от теоретического 78%).

ВЭЖХ-МС (метод 6): R_t=1,80 мин.

МС (ESIpos): m/z=213 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,54 (d, 1Н), 6,86 (d, 1Н), 6,73 (dd, 1Н), 4,77 (s, 2Н), 4,41-4,36 (m, 2Н), 4,00-3,95 (m, 2Н).

Пример 43А

2-Бром-6-(2-хлорэтокси)бензофуран-3-он

Метод а)

127 г (597 ммоль) 6-(2-хлорэтокси)бензофуран-3-она при комнатной температуре под аргоном растворяют в 1850 мл диоксана и 1850 мл диэтилового эфира и охлаждают до -5°С. При энергичном перемешивании медленно по каплям добавляют 95,6 г (597 ммоль) брома и перемешивают в течение 1 часа при 0°С. После этого добавляют ледяную воду, разделяют фазы, водную фазу дважды экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. В результате колоночной хроматографии на силикагеле 60 (толуол в качестве хроматографического растворителя) получают 150 г целевого продукта в виде гидрата (выход от теоретического 86%).

Метод b)

К кипящей суспензии 10,5 г (47,0 ммоль) бромида меди(II) в 60 мл этилацетата добавляют 5,00 г (23,5 ммоль) 6-(2-хлорэтокси)бензофуран-3-она в 30 мл хлороформа. Смесь в течение ночи нагревают с обратным холодильником. После охлаждения твердое вещество отфильтровывают и промывают этилацетатом. Фильтрат промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. В результате градиентной хроматографии на силикагеле 60 (толуол/циклогексан в качестве хроматографического растворителя) получают 1,5 г целевого продукта в виде гидрата (выход от теоретического 20%).

ВЭЖХ-МС (метод 2): R_t=4,13 мин.

МС (ESIpos): m/z=291 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,52 (d, 1H), 7,30 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,42-4,37 (m, 2H), 4,00-3,95 (m, 2H).

Пример 44А

2-Бром-3-трет-бутилдиметилсилилокси-6-(2-хлорэтокси)бензофуран

Для азеотропного удаления воды 1,50 г (5,15 ммоль) гидрата 2-бром-6-(2-хлорэтокси)бензофуран-3-она (из примера 43А) трижды концентрируют под аргоном посредством толуола. Затем остаток растворяют под аргоном в 25 мл диэтилового эфира и охлаждают до 0°С. Медленно по каплям последовательно добавляют 0,79 мл (5,66 ммоль) триэтиламина и 1,30 мл (5,66 ммоль) трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфоната, и смесь перемешивают 10 минут при 0°С и 1 час при комнатной температуре. После этого отделяют фазу диэтилового эфира, остаток дважды экстрагируют диэтиловым эфиром и концентрируют объединенные фазы диэтилового эфира. В результате колоночной хроматографии на силикагеле 60 (циклогексан в качестве хроматографического растворителя) получают 2,00 г целевого продукта (выход от теоретического 96%).

ВЭЖХ-МС (метод 2): R_t=4,92 мин.

МС (ESIpos): m/z=405 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,36 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H), 4,32-4,27 (m, 2H), 3,98-3,93 (m, 2H), 1,03 (s, 9H), 0,23 (s, 6H).

Пример 45А

3-трет-Бутилдиметилсилилокси-6-(2-хлорэтокси)-2-(-4-хлорфенил)-бензофуран

Метод а)

2,00 г (4,93 ммоль) 2-бром-3-трет-бутилдиметилсилилокси-6-(2-хлор-этокси)бензофурана растворяют под аргоном в 41 мл толуола и добавляют 0,92 г (5,91 ммоль) 4-хлорфенилборной кислоты и раствор 1,15 г (10,8 ммоль) карбоната натрия в 5,4 мл воды. Смесь дегазируют и дважды продувают аргоном, добавляют 0,28 г (0,25 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 2 часов нагревают при 95°С. Охлажденную реакционную смесь вливают в смесь охлажденного на ледяной бане, насыщенного раствора хлорида аммония и диэтилового эфира, разделяют фазы, водную фазу дважды экстрагируют диэтиловым эфиром, объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. В результате колоночной хроматографии на силикагеле 60 (толуол/циклогексан 1:1 в качестве хроматографического растворителя) получают 1,69 г целевого продукта (выход от теоретического 78%).

Метод b)

Для азеотропного удаления воды 39,4 г (135 ммоль) гидрата 2-бром-6-(2-хлорэтокси)бензофуран-3-она (из примера 43А) трижды концентрируют под аргоном посредством толуола. Затем остаток растворяют под аргоном в 1200 мл толуола и охлаждают до -10°С. Медленно по каплям последовательно добавляют 22,7 мл (162 ммоль) триэтиламина и 34,2 мл (149 ммоль) трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфоната, и смесь перемешивают полчаса при 0°С и полчаса при комнатной температуре. Затем отделяют нижний слой (триэтиламин-соль трифторметансульфокислоты), а верхний раствор без дополнительной очистки добавляют под аргоном к 25,4 г (162 ммоль) 4-хлорфенилборной кислоты. После добавления 31,6 г (298 ммоль) карбоната натрия в виде раствора в 148 мл воды осуществляют дегазацию смеси в вакууме и последующую продувку аргоном. Добавляют 7,82 г (6,76 ммоль) тетракис(трифенил-фосфин)палладия(0), осуществляют дегазацию смеси и продувку аргоном. Смесь в течение 2 часов при сильном перемешивании нагревают при температуре 95°С. После охлаждения разделяют фазы, органическую фазу трижды промывают насыщенным раствором хлорида аммония, один раз водой и один раз насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. В результате колоночной хроматографии на силикагеле 60 (толуол/циклогексан 1:1 в качестве хроматографического растворителя) получают 53,1 г целевого продукта (выход от теоретического 90%), содержащего до 9% 4,4'-дихлордифенила в качестве примеси.

MC(DCI): m/z=437(M+H)⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,83-7,77 (m, 2Н), 7,56-7,51 (m, 2Н), 7,43 (d, 1H), 7,21 (d, 1Н), 6,95 (dd, 1Н), 4,35-4,30 (m, 2Н), 3,99-3,94 (m, 2Н), 1,02 (s, 9Н), 0,12 (s, 6Н).

Пример 46А

6-(2-Хлорэтокси)-2-(4-хлорфенил)-бензофуран-3(2H)-он

66,5 г (152 ммоль) 3-трет-бутилдиметилсилилокси-6-(2-хлорэтокси)-2-(4-хлорфенил)бензофурана при комнатной температуре под аргоном растворяют в 500 мл 4М раствора водородхлорида в диоксане и перемешивают в течение 1,5 ч. Раствор концентрируют, получая 49,2 г остатка, который хранят под аргоном и без очистки используют для дальнейшего превращения.

ВЭЖХ-МС (метод 5): R_t=3,77 мин.

МС (ESIpos): m/z=323 (М+Н)⁺.

Пример 47А

(S*,R*)-3-[6-(2-хлорэтокси)-2-(4-хлорфенил)-3-оксо-2,3-дигидробензофуран-2-ил]-3-фенилпропаналь

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 5А исходя из соединения, полученного в примере 46А.

Выход от теоретического 31%.

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=3,73 мин.

MC (ESIpos): m/z=455 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=9,34 (d, 1H), 7,75-7,66 (m, 2H), 7,58-7,49 (m, 2H), 7,30-7,05 (m, 6H), 6,98 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 4,43-4,34 (m, 2H), 4,30 (dd, 1H), 4,02-3,94 (m, 2H), 3,09 (ddd, 1H), 2,55 (dd, 1H).

Пример 48А

(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6-(2-хлорэтокси)-3а-(4-хлорфенил)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 6А исходя из соединения, полученного в примере 47А.

Выход от теоретического 94%.

ВЭЖХ-МС (метод 6): R_t=2,73 мин.

MC (ESIpos): m/z=457 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,32-7,02 (m, 8H), 6,96-6,88 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 5,86 (d, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,45 (q, 1H), 4,34-4,25 (m, 2H), 4,00-3,93 (m, 2H), 3,40-3,25 (m, 1H), 2,49-2,36 (m, 1H), 2,20 (ddd, 1H).

Пример 49А

(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6-(2-азидоэтокси)-3а-(4-хлорфенил)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1Н)-диол

К 200 мг (0,44 ммоль) (1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6-(2-хлорэтокси)-3а-(4-хлор-фенил)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диола (из примера 48А) в 4 мл диметилформамида под аргоном добавляют 56,9 мг (0,87 ммоль) азида натрия и нагревают в течение ночи при 100°С. После охлаждения смесь концентрируют, остаток смешивают с водой и дихлорметаном, разделяют фазы, водную фазу дважды экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. В результате градиентной хроматографии на силикагеле 60 (толуол/этилацетат в качестве хроматографического растворителя) получают 190 мг целевого продукта (выход от теоретического 94%).

ВЭЖХ-МС (метод 9): R_t=2,66 мин.

МС (ESIpos): m/z=464 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,29 (d, 1H), 7,26-7,02 (m, 7H), 6,96-6,90 (m, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 5,83 (d, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,49-4,41 (m, 1H), 4,24-4,19 (m, 2H), 3,69-3,63 (m, 2H), 3,34-3,25 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,21 (ddd, 1H).

Препаративное разделение рацемической смеси энантиомеров осуществляют посредством ВЭЖХ на хиральной фазе в соответствии с методом 25А.

Аналитические данные (метод 25В):

энантиомер A: R_t=5,52 мин, энантиомер В: R_t=8,56 мин.

Пример 50А

(3S*,3aR*,8bR*)-6-(2-хлорэтокси)-3а-(4-хлорфенил)-8b-гидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1-он

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 7А исходя из соединения, полученного в примере 48А.

Выход от теоретического 92%.

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=3,54 мин.

МС (ESIpos): m/z=455 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,29-7,00 (m, 10H), 6,89 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,36-4,28 (m, 2H), 4,02-3,94 (m, 2H), 3,65 (dd, 1H), 3,42-3,20 (m, 1H), 2,84 (dd, 1H).

Пример 51А

(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-6-(2-хлорэтокси)-3а-(4-хлорфенил)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 8А исходя из соединения, полученного в примере 50А.

Выход от теоретического 99%.

ВЭЖХ-МС (метод 2): R_t=4,24 мин.

МС (ESIneg): m/z=501 (М-Н)^-.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,32 (d, 1H), 7,14-6,91 (m, 9H), 6,66 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 5,26 (s, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,62-4,51 (m, 1H), 4,32-4,24 (m, 2H), 4,00-3,92 (m, 2H), 3,90-3,77 (m, 1H), 2,66 (dt, 1H), 1,98-1,83 (m, 1H).

Пример 52А

(2R*,3S*,3aR*,8bR*)-6-(2-хлорэтокси)-3а-(4-хлорфенил)-8b-гидрокси-1-оксо-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-2-карбоновая кислота

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 17А исходя из соединения, полученного в примере 50А. Его используют на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.

Пример 53А

(2R*,3S*,3aR*,8bR*)-6-(2-хлорэтокси)-3а-(4-хлорфенил)-2-диметил-карбамид-8b-гидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента-[b]бензофуран-1-он

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 16А исходя из соединения, полученного в примере 52А.

Выход целевого продукта от теоретического составляет 14% (исходя из соединения, полученного в примере 50А).

ВЭЖХ-МС (метод 13): R_t=2,71 мин.

МС (ESIpos): m/z=526 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,23-7,16 (m, 5H), 7,14-7,05 (m, 3H), 7,02-6,94 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,79 (d, 1H), 4,38-4,29 (m, 2H), 4,19 (d, 1H), 4,02-3,94 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,77 (s, 3H).

Пример 54А

(1R*,2R*,3S*,3aR*,8bS*)-6-(2-хлорэтокси)-3а-(4-хлорфенил)-2-диметилкарбамид-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 17 исходя из соединения, полученного в примере 53А.

Выход от теоретического 81%.

ВЭЖХ-МС (метод 6): R_t=2,31 мин.

МС (ESIpos): m/z=528 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,36 (d, 1H), 7,23-7,10 (m, 4H), 7,06-6,96 (m, 3H), 6,86-6,79 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 5,50 (d, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,92-4,82 (m, 1H), 4,34-4,23 (m, 2H), 4,20-3,93 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 2,72 (s, 3H).

Пример 55А

(3S*,3aR*,8bR*)-6-(2-хлорэтокси)-3а-(4-хлорфенил)-8b-гидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1-оксим

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 14 исходя из соединения, полученного в примере 50А.

Выход от теоретического 82%.

ВЭЖХ-МС (метод 6): R_t=2,55 мин.

МС (ESIneg): m/z=468 (М-Н)^-.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=11,1 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,23-7,06 (m, 7H), 7,02-6,97 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,34-4,28 (m, 2H), 3,99-3,93 (m, 2H), 3,45 (t, 1H), 3,03 (d, 2H).

Пример 56А

(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-6-(2-хлорэтокси)-3а-(4-хлорфенил)-8b-гидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1-амин

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 15 исходя из соединения, полученного в примере 55А.

Выход от теоретического 89%.

ВЭЖХ-МС (метод 6): R_t=1,89 мин.

МС (ESIpos): m/z=456 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,27-6,90 (m, 10H), 6,69 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 4,32-4,24 (m, 2H), 3,99-3,92 (m, 2H), 3,62 (dd, 1H), 3,43 (dd, 1H), 2,44-2,31 (m, 1H), 2,25-2,02 (m, 1H).

Пример 57А

4-Бензилокси-6-гидроксиацетофенон

К раствору 50,00 г (329 ммоль) 2,4-дигидроксиацетофенона в 500 мл диметилформамида добавляют 41 мл (345 ммоль) бензилбромида и 47,69 г (345 ммоль) карбоната калия, и полученную суспензию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество отсасывают на стеклянном фильтре, фильтрат вливают в 200 мл воды и 200 мл этилацетата. Разделяют фазы, органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида аммония, водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. В результате перекристаллизации из смеси диэтилового эфира и петролейного эфира получают 56,40 г целевого продукта в виде розовых кристаллов (выход от теоретического 71%).

ВЭЖХ-МС (метод 1): R_t=3,70 мин.

MC (ESIpos): m/z=243 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=12,60 (s, 1Н), 7,85 (d, 1H), 7,48-7,31 (m, 5H), 6,60 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,56 (s, 3H).

Пример 58А

6-Бензилоксибензофуран-3-он

К кипящей суспензии 18,44 г (82,55 ммоль) бромида меди(II) в 70 мл этилацетата добавляют 10 г (41,28 ммоль) 4-бензилокси-6-гидрокси-ацетофенона, суспендированного в 30 мл хлороформа, и нагревают суспензию в течение ночи с обратным холодильником. После этого еще теплый раствор фильтруют, и остаток на фильтре промывают этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в 150 мл этанола, добавляют 7,72 г (94,06 ммоль) тригидрата ацетата натрия и образовавшийся раствор нагревают в течение часа с обратным холодильником. Затем реакционную смесь помещают в ледяную баню и сливают этанол. Водный остаток трижды экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы промывают 1Н раствором едкого натра, 1Н соляной кислотой, а затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. В результате колоночной хроматографии на силикагеле 60 (растворитель: толуол → толуол/этилацетат 1:1) получают 5,52 г целевого продукта в виде бежевых кристаллов (выход от теоретического 56%).

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=3,53 мин.

МС (ESIpos): m/z=241 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,56-7,35 (m, 6Н), 6,91 (d, 1H), 6,77 (dd, 1H), 5,23 (s, 2Н), 4,77(s, 2Н).

Пример 59А

2-Бром-6-бензилоксибензофуран-3(2Н)-он

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 43А исходя из соединения, полученного в примере 58А.

Выход от теоретического 40%.

ВЭЖХ-МС (метод 12): R_t=4,12 мин.

MC (ESIpos): m/z=319 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,54-7,37 (m, 5H), 6,81-6,71 (m, 2H), 5,56 (s, 1H), 5,24 (s, 2H).

Пример 60А

3-трет-Бутилдиметилсилилокси-6-бензилокси-2-(4-хлорфенил)-бензофуран

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 44А исходя из соединения, полученного в примере 59А.

Выход от теоретического 77%.

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=5,20 мин.

MC (ESIpos): m/z=465 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,85 (d, 2H), 7,59-7,20 (m, 9H), 7,04 (dd, 1H), 5,22 (s, 2H), 1,07 (s, 9H), 0,17 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).

Пример 61А

(S*,R*)-3-[6-бензилокси-2-(4-хлорфенил)-3-оксо-2,3-дигидробензофуран-2-ил]-3-фенилпропаналь

Целевое соединение (в виде смеси диастереомеров) синтезируют аналогично примеру 5А исходя из соединения, полученного в примере 60А.

Пример 62А

2-(2-Хлорэтокси)-6-гидроксиацетофенон

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 41 А исходя из 2,6-дигидроксиацетофенона.

Выход от теоретического 90%.

ВЭЖХ-МС (метод 2): R_t=2,86 мин.

МС (ESIpos): m/z=215 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=12,1 (s, 1H), 7,34 (t, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 4,36-4,29 (m, 2H), 4,05-3,97 (m, 2H), 2,61 (s, 3H).

Пример 63А

4-(2-Хлорэтокси)бензофуран-3-он

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 42А исходя из соединения, полученного в примере 62А.

Выход от теоретического 69%.

ВЭЖХ-МС (метод 2): R_t=2,42 мин.

MC (ESIpos): m/z=213 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,61 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,43-4,35 (m, 2H), 4,00-3,93 (m, 2H).

Пример 64А

2-Бром-4-(2-хлорэтокси)бензофуран-3(2Н)-он

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 43А исходя из соединения, полученного в примере 63А.

Выход от теоретического 86%.

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=2,90 мин.

MC (ESIpos): m/z=291 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,62 (t, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,42-4,37 (m, 2H), 3,98-3,93 (m, 2H).

Пример 65А

2-Бром-3-трет-бутилдиметилсилилокси-4-(2-хлорэтокси)бензофуран

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 44А исходя из соединения, полученного в примере 64А.

Выход от теоретического 46%.

ВЭЖХ-МС (метод 9): R_t=2,14 мин.

МС (ESIpos): m/z=292 [М+Н-Si(СН₃)₂С(СН₃)₃]⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,22 (t, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,84 (dd, 1H), 4,43-4,38 (m, 2H), 3,99-3,94 (m, 2H), 1,03 (s, 9H), 0,26 (s, 6H).

Пример 66А

3-трет-Бутилдиметилсилилокси-4-(2-хлорэтокси)-2-(4-хлорфенил)-бензофуран

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 45А исходя из соединения, полученного в примере 65А.

Выход от теоретического 75%.

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=3,29 мин.

МС (ESIpos): m/z=437 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,82-7,77 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 4,45-4,41 (m, 2H), 4,02-3,98 (m, 2H), 1,03 (s, 9H), - 0,02 (s, 6H).

Пример 67А

4-(2-Хлорэтокси)-2-(4-хлорфенил)бензофуран-3-он

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 46А исходя из соединения, полученного в примере 66А. Его используют на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.

Пример 68А

(S*,R*)-3-[4-(2-хлорэтокси)-2-(4-хлорфенил)-3-оксо-2,3-дигидробензофуран-2-ил]-3-фенилпропаналь

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 5А исходя из соединения, полученного в примере 67А.

Выход от теоретического 28%.

ВЭЖХ-МС (метод 9): R_t=2,68 мин.

МС (ESIpos): m/z=455 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=9,33 (dd, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,17-7,06 (m, 3H), 6,93 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 4,29 (dd, 1H), 4,28-4,10 (m, 2H), 3,83-3,77 (m, 2H), 3,07 (ddd, 1H), 2,53 (ddd, 1H).

Пример 69А

(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-8-(2-хлорэтокси)-3а-(4-хлорфенил)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 6А исходя из соединения, полученного в примере 68А.

Выход от теоретического 55%.

ВЭЖХ-МС (метод 2): R_t=3,47 мин.

МС (ESIpos): m/z=457 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,28 (t, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 2H), 7,12-7,03 (m, 3H), 6,91-6,86 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 5,72 (d, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,80 (ddd, 1H), 4,36-4,31 (m, 2H), 4,03-3,97 (m, 2H), 3,30-3,24 (m, 1H), 2,54-2,42 (m, 1H), 2,19 (ddd, 1H).

Пример 70А

(3S*,3aR*,8bR*)-8-(2-хлорэтокси)-3а-(4-хлорфенил)-8b-гидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1-он

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 7А исходя из соединения, полученного в примере 69А.

Выход от теоретического 63%.

ВЭЖХ-МС (метод 9): R_t=2,70 мин.

МС (ESIpos): m/z=455 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,40 (t, 1H), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,14-7,05 (m, 3H), 7,04-6,96 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,40-4,24 (m, 2H), 3,93-3,86 (m, 2H), 3,70 (dd, 1H), 3,14 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H).

Пример 71А

(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-8-(2-хлорэтокси)-3а-(4-хлорфенил)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 8А исходя из соединения, полученного в примере 70А.

Выход от теоретического 70%.

ВЭЖХ-МС (метод 8): R_t=3,67 мин.

МС (ESIpos): m/z=457 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,24 (t, 1Н), 7,16-6,98 (m, 9H), 6,68 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,60-4,53 (m, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,33-4,25 (m, 2H), 4,03-3,90 (m, 3H), 2,75 (dt, 1H), 2,05 (dd, 1H).

Пример 72А

4-Гидроксибензофуран-3-он

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 42А исходя из 2,6-дигидроксиацетофенона.

Выход от теоретического 54%.

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=2,04 мин.

МС (ESIpos): m/z=151 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=10,8 (s, 1Н), 7,43 (t, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,44 (dd, 1H), 4,64 (s, 2H).

Пример 73А

4-(2-Метоксиэтокси)бензофуран-3-он

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 18А исходя из соединения, полученного в примере 72А.

Выход от теоретического 68%.

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=2,23 мин.

МС (ESIpos): m/z=209 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,59 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,25-4,20 (m, 2H), 3,71-3,66 (m, 2H), 3,34 (s, 3H).

Пример 74А

2-Бром-4-(2-метоксиэтокси)бензофуран-3-он

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 43А исходя из соединения, полученного в примере 73А.

Выход от теоретического 84%.

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=2,63 мин.

МС (ESIpos): m/z=287 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=8,24 (s, 2H), 7,61 (t, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,25-4,20 (m, 2H), 3,71-3,65 (m, 2H), 3,34 (s, 3H).

Пример 75А

2-Бром-3-трет-бутилдиметилсилилокси-4-(2-метоксиэтокси)бензофуран

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 44А исходя из соединения, полученного в примере 74А.

Выход от теоретического 99%.

ВЭЖХ-МС (метод 14): R_t=2,43 мин.

МС (ESIpos): m/z=401 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,21 (t, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,81 (dd, 1H), 4,25-4,20 (m, 2H), 3,72-3,66 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,02 (s, 9H), 0,24 (s, 6H).

Пример 76А

3-трет-Бутилдиметилсилилокси-2-(4-хлорфенил)-4-(2-метоксиэтокси)-бензофуран

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 45А исходя из соединения, полученного в примере 75А.

Выход от теоретического 68%.

ВЭЖХ-МС (метод 9): R_t=3,58 мин.

МС (ESIpos): m/z=433 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,85-7,79 (m, 2H), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H), 4,27-4,22 (m, 2H), 3,75-3,70 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,02 (s, 9H), -0,02 (s, 6H).

Пример 77А

2-(4-Хлорфенил)-4-(2-метоксиэтокси)бензофуран-3-он

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 46А исходя из соединения, полученного в примере 76А. Его используют на следующей стадии синтеза без дополнительной очистки.

Пример 78А

(S*,R*)-3-[2-(4-хлорфенил)-4-(2-метоксиэтокси)-3-оксо-2,3-дигидробензофуран-2-ил]-3-фенилпропаналь

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 5А исходя из соединения, полученного в примере 77А.

Выход от теоретического 8%.

ВЭЖХ-МС (метод 9): R_t=2,58 мин.

МС (ESIpos): m/z=451 (М+Н)⁺.

Пример 79А

(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6-(3-хлорпропокси)-3а-(4-хлорфенил)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1Н)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примерам 41А-48А исходя из 2,4-дигидроксиацетофенона и 3-хлорпропанола.

ВЭЖХ-МС (метод 13): R_t=3,02 мин.

МС (ESIneg): m/z=469 (M-H)^-.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,32-7,01 (m, 8H), 6,94-6,92 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,48-4,42 (m, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,35-3,27 (m, 1H), 2,47-2,41 (m, 1H), 2,30-2,14 (m, 3H).

Пример 80А

N-(3-оксо-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)ацетамид

К раствору 64,6 г (0,484 моль) хлорида алюминия в 100 мл 1,2-дихлорэтана при 0°С под аргоном добавляют 32,6 г (0,181 моль) хлорацетилхлорида, а затем в течение 15 минут 20 г (0,121 моль) N-(3-метоксифенил)ацетамида. При этом температура повышается до 10°С. Затем реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Коричневую смесь вводят в ледяную воду и добавляют этилацетат. После энергичного перемешивания выпадает осадок N-(3-метокси-4-хлорацетилфенил)ацетамида, который отсасывают на нутч-фильтре и сушат в высоком вакууме. Полученное твердое вещество вводят в 140 мл этанола и после добавления 13,2 г (0,154 моль) ацетата натрия нагревают в течение ночи с обратным холодильником. После охлаждения смесь смешивают с водой и удаляют этанол в ротационном испарителе. Осажденное твердое вещество отсасывают на стеклянном фильтре и сушат. Получают 9,35 г продукта в виде твердого вещества розоватого цвета (выход от теоретического 40%).

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=10,5 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 4,8 (s, 2H), 3,3 (s, 3H).

Пример 81А

6-Амино-1-бензофуран-3(2Н)-он

К раствору 500 мг (2,62 ммоль) N-(3-оксо-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)ацетамида в 5 мл метанола добавляют 5 мл 1 Н соляной кислоты и нагревают в течение часа с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь вводят в смесь, состоящую из ледяной воды, насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и этилацетата. Органическую фазу отделяют, промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Получают 318 мг целевого соединения в виде коричневого порошка, степень чистоты которого составляет 75% (выход от теоретического 61%).

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=1,71 мин.

МС (ESIpos): m/z=150 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,24 (s, 1H), 6,51 (br. s, 2H), 6,32 (dd, 1H), 6,12 (d, 1Н), 4,75(s, 2Н).

Пример 82А

Бензил-(3-оксо-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)карбамат

К раствору 23,42 г (157 ммоль) 6-амино-1-бензофуран-3(2H)-она в 400 мл тетра-гидрофурана при 0°С добавляют 54,7 мл (314 ммоль) диизопропилэтиламина и 28,3 мл (188 ммоль) бензилового эфира хлормуравьиной кислоты и перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем вновь добавляют 4,7 мл (31 ммоль) бензилового эфира хлормуравьиной кислоты и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь вводят в ледяную воду и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. В результате хроматографирования на силикагеле 60 (растворитель: дихлорметан → дихлорметан/этилацетат 5:1) получают 30,80 г целевого продукта в виде бесцветных кристаллов (выход от теоретического 64%).

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=3,43 мин.

MC (ESIpos): m/z=284 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=10,38 (s, 1H), 7,56-7,31 (m, 7H), 7,12 (dd, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,74 (s, 1H).

Пример 83А

Бензил-[(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-1,8b-дигидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидро-1Н-бензо[b]циклопента[d]фуран-6-ил]карбамат

Целевое соединение синтезируют аналогично примерам 43А (метод а), 44А, 45А, 46А, 5А и 6А исходя из соединения, полученного в примере 82А.

ВЭЖХ-МС (метод 7); R_t=2,90 мин.

MC (ESIneg): m/z=526 (M-H)^-.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=9,88 (s, 1H), 7,46-6,91 (m, 17H), 5,87 (d, 1H), 5,18 (m, 2H), 5,07 (s, 1H), 4,45-4,44 (m, 1H), 3,35-3,28 (m, 1H), 2,48-2,43 (m, 1H), 2,25-2,20 (m, 1H).

Пример 84А

(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6-амино-3а-(4-хлорфенил)-3-фенил-1,2,3,3а-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1Н)-диол

К раствору 8,18 г (15,5 ммоль) бензил[(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлор-фенил)-1,8b-дигидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидро-1Н-бензо[b]-циклопента[d]фуран-6-ил]карбамата в 100 мл метанола добавляют 1 г 10%-ного палладия на активированном угле и гидрируют в течение 2 часов под давлением 2 бар. Остаток после отделения катализатора концентрируют и получают 6,06 г целевого соединения (выход 92% от теоретического), которое содержит около 7% соответствующего дегалогенированного соединения в качестве примеси.

ВЭЖХ-МС (метод 13): R_t=2,34 мин.

МС (ESIpos): m/z=394 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,22-6,87 (m, 10H), 6,24-6,21 (m, 2H), 5,73 (d, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,78 (s, 1H), 4,44-4,37 (m, 1H), 3,35-3,24 (m, 1H), 2,48-2,40 (m, 1H), 2,27-2,11 (m, 1H).

Пример 85А

Бром-(4-хлорфенил)уксусная кислота

80,0 г (469 ммоль) 4-хлорфенилуксусной кислоты растворяют под аргоном в 200 мл четыреххлористого углерода и нагревают с обратным холодильником. К кипящему раствору добавляют 100 г (563 ммоль) N-бромсукцинимида и 7,70 г (46,9 ммоль) 2,2'-азобис-2-метилпропаннитрила и раствор нагревают в течение ночи с обратным холодильником. Затем реакционный раствор охлаждают до 0°С, отсасывают на фильтре, осадок промывают холодным четыреххлористым углеродом и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и трижды экстрагируют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Показатель рН объединенных водных фаз посредством концентрированной соляной кислоты устанавливают на уровне 1 и четырежды экстрагируют их диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 83,0 г целевого продукта (выход от теоретического 71%), который подвергают дальнейшему превращению без дополнительной очистки.

ВЭЖХ-МС (метод 11): R_t=3,42 мин.

МС (ESIneg): m/z=249 (M-H)^-.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=13,5 (s, 1H), 7,61-7,55 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 2H), 5,80 (s, 1H).

Пример 86A

(4-Хлорфенил)-(3,5-дипропоксифенокси)уксусная кислота

К раствору 10,0 г (47,6 ммоль) 3,5-дипропоксифенола и 11,9 г (47,6 ммоль) бром(4-хлорфенил)уксусной кислоты в 150 мл тетрагидрофурана под аргоном порциями добавляют 4,37 г (109 ммоль) гидрида натрия в виде 60%-ной дисперсии в минеральном масле. Раствор в течение получаса перемешивают при комнатной температуре и в течение ночи нагревают с обратным холодильником. Затем при охлаждении на ледяной бане добавляют воду, трижды экстрагируют хлороформом, объединенные органические фазы промывают 1Н раствором едкого натра и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют (остаток 1). Показатель рН объединенных водных фаз посредством концентрированной соляной кислоты устанавливают на уровне 1 и трижды экстрагируют их диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют (остаток 2). В результате хроматографирования объединенных остатков 1 и 2 на силикагеле 60 (1-й растворитель для отделения не превращенного 3,5-дипропоксифенола: толуол/этилацетат 9:1, 2-й растворитель: дихлорметан/метанол 9:1) получают 12,1 г целевого продукта (выход от теоретического 67%).

ВЭЖХ-МС (метод 1): R_t=4,21 мин.

МС (ESIpos): m/z=379 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,54 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 6,09-6,01 (m, 3H), 5,41 (s, 1H), 3,84 (t, 4H), 1,67 (секстет, 4H), 0,94 (t, 6H).

Пример 87А

2-(4-Хлорфенил)-4,6-дипропоксибензофуран-3(2H)-он

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 4А исходя из соединения, полученного в примере 86А.

Выход от теоретического 44%.

ВЭЖХ-МС (метод 12): R_t=4,75 мин.

МС (ESIpos): m/z=361 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,50-7,44 (m, 2Н), 7,35-7,30 (m, 2H), 6,46 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,11-3,98 (m, 4H), 1,82-1,64 (m, 4H), 0,99 (t, 3H), 0,96 (t, 3H).

Пример 88А

(S*,R*)-3-[2-(4-хлорфенил)-4,6-дипропокси-3-оксо-2,3-дигидробензофуран-2-ил]-3-фенилпропаналь

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 5А исходя из соединения, полученного в примере 87А.

Выход от теоретического 49%.

ВЭЖХ-МС (метод 12): R_t=4,93 мин.

МС (ESIpos): m/z=493 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=9,32 (d, 1H), 7,69-7,61 (m, 2H), 7,55-7,47 (m, 2H), 7,31-7,09 (m, 5H), 6,47 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 4,24 (dd, 1H), 4,02 (t, 2H), 3,90-3,74 (m, 2H), 3,02 (ddd, 1H), 2,57-2,43 (m, 1H), 1,73 (секстет, 2H), 1,57 (секстет, 2H), 0,97 (t, 3H), 0,84 (t, 3H).

Примеры осуществления изобретения

Пример 1

(3S*,3aR*,8bR*)-3а-(4-бромфенил)-6,8-диэтокси-8b-гидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1-оксим

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 14 исходя из соединения, полученного в примере 7А.

Выход от теоретического 51%.

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=3,66 мин.

МС (ESIneg): m/z=522 (М-Н)^-.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=11,0 (s, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,14-7,05 (m, 3H), 7,00-6,94 (m, 4H), 6,35 (d, 1H), 6,14 (d, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,11-3,95 (m, 4H), 3,52 (t, 1H), 3,02-2,93 (m, 2H).

Пример 2

(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(3'-аминодифенил-4-ил)-6,8-диэтокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

51,1 мг(0,10 ммоль) (1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-бромфенил)-6,8-диэтокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1Н)-диола (из примера 8А), 15,5 мг (0,10 ммоль) 3-аминофенилборной кислоты, 10,6 мг (0,10 ммоль) карбоната натрия и 5,8 мг (0,005 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)палладия(О) нагревают под аргоном в течение ночи при 80°С в смеси 0,1 мл воды с 0,5 мл диоксана. Реакционную смесь разбавляют ДМСО, фильтруют и фильтрат подвергают очистке методом препаративной ВЭЖХ. Получают 17,4 мг целевого продукта (выход от теоретического 25%).

ВЭЖХ-МС (метод 10): R_t=2,07 мин.

МС (ESIpos): m/z=524 (М+Н)⁺.

Пример 3

(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-6,8-диэтокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидро-3а-(4-тиофен-3-илфенил)циклопента[b]бензофуран-1,8b-(1Н)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 2.

ВЭЖХ-МС (метод 10): R_t=2,41 мин.

МС (ESIpos): m/z=515 (М+Н)⁺.

Пример 4

(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(3'-цианодифенил-4-ил)-6,8-диэтокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

ВЭЖХ-МС (метод 10): R_t=2,38 мин.

МС (ESIpos): m/z=534 (M+H)⁺.

Пример 5

(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-6,8-диэтокси-3а-[4-(1Н-индол-5-ил)-фенил]-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1Н)-диол

ВЭЖХ-МС (метод 10): R_t=2,31 мин.

МС (ESIpos): m/z=548 (М+Н)⁺.

Пример 6

(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-6,8-диэтокси-3а-(3'-этилсульфонилдифенил-4-ил)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

ВЭЖХ-МС (метод 10): R_t=2,26 мин.

МС (ESIpos): m/z=601 (M+H)⁺.

Пример 7

(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(5'-амино-2'-фтордифенил-4-ил)-6,8-диэтокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

ВЭЖХ-МС (метод 10): R_t=2,05 мин.

МС (ESIpos): m/z=542 (M+H)⁺.

Пример 8

(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хиноксалин-6-илфенил)-6,8-диэтокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1Н)-диол

ВЭЖХ-МС (метод 10): R_t=2,29 мин.

МС (ESIpos): m/z=561 (М+Н)⁺.

Пример 9

(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-6,8-диэтокси-3-фенил-3а-(4-пирролидин-1-илфенил)-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1Н)-диол

51,1 мг (0,10 ммоль) (1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-бромфенил)-6,8-диэтокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1Н)-диола (из примера 8А), 4,7 мг (0,07 ммоль) пирролидина, 7,1 мг (0,07 ммоль) трет-бутилата натрия, 1,2 мг (0,001 ммоль) трис(дибензилиденацетон)-дипалладия(О) и 1,7 мг (0,003 ммоль) рацемического 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-динафтила нагревают в течение ночи при 80°С под аргоном в 0,6 мл толуола. Затем смесь концентрируют, смешивают с ДМСО, фильтруют и фильтрат подвергают очистке методом препаративной ВЭЖХ. Получают 14.5 мг продукта (выход от теоретического 43%).

ВЭЖХ-МС (метод 10): R_t=2,38 мин.

МС (ESIpos): m/z=502 (М+Н)⁺.

Пример 10

(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-[4-(бензилметиламино)фенил]-6,8-диэтокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 9.

ВЭЖХ-МС (метод 10): R_t=2,44 мин.

МС (ESIpos): m/z=552 (M+H)⁺.

Пример 11

(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-6,8-диэтокси-3а-[4-(метилпиридин-4-илметиламино)-фенил]-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1Н)-диол

ВЭЖХ-МС (метод 10): R_t=1,73 мин.

МС (ESIpos): m/z=553 (M+H)⁺.

Пример 12

(2R*,3S*,3aR*,8bR*)-3а-(4-бромфенил)-6,8-диэтокси-2-диметилкарбамид-8b-гидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1-он

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 16 исходя из соединения, полученного в примере 9А.

Выход от теоретического 29%.

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=3,53 мин.

МС (ESIpos): m/z=581 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,37-7,29 (m, 2H), 7,15-6,90 (m, 7H), 6,43 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,64 (d, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,15-3,91 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,22 (t, 3H).

Пример 13

(1R*,2R*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-бромфенил)-6,8-диэтокси-2-диметилкарбамид-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 17 исходя из соединения, полученного в примере 12.

Выход от теоретического 80%.

ВЭЖХ-МС (метод 5): R_t=3,61 мин.

МС (ESIpos): m/z=583 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,27-7,19 (m, 2H), 7,12-6,95 (m, 5H), 6,88-6,80 (m, 2H), 6,29 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,84-4,76 (m, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,13-3,97 (m, 5H), 3,26 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 1,34 (t, 3H), 1,31 (t, 3H).

Пример 14

(3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-6,8-диэтокси-8b-гидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1-оксим

К 500 мг (1,08 ммоль) (3S*,3aR*,8bR*)-3а-(4-хлорфенил)-6,8-диэтокси-8b-гидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1-она (из примера 15А), растворенного в 20 мл этанола, при комнатной температуре сначала добавляют 20 мл пиридина, а затем 90 мг (1,30 ммоль) хлористого гидроксиламмония, и раствор перемешивают в течение одного дня. Остаток после отгонки летучих компонентов, выполненной в ротационном испарителе, растворяют в этилацетате. Затем органическую фазу промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Получают 515 мг рацемического продукта в виде бесцветных кристаллов (выход от теоретического 100%).

ВЭЖХ-МС (метод 9): R_t=2,66 мин.

MC (ESIneg): m/z=478 (M-H)^-.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=11,01 (s, 1H), 7,21-6,94 (m, 9H), 6,35 (d, 1H), 6,14 (d, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,10-3,99 (m, 4H), 3,55-3,49 (m, 1H), 3,00-2,94 (m, 2H), 1,36-1,30 (m, 6H).

Пример 15

(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-1-амино-3а-(4-хлорфенил)-6,8-диэтокси-8b-гидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран

К раствору 3,22 мл (3,22 ммоль) 1Н раствора литийалюминийгидрида в диэтиловом эфире при 0°С и перемешивании порциями добавляют 115 мг (1,07 ммоль) (3S*,3aR*,8bR*)-3а-(4-хлорфенил)-6,8-диэтокси-8b-гидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1-оксима (из примера 14) в дополнительных 6 мл диэтилового эфира. По завершении газообразования реакционную смесь в течение 30 минут нагревают с обратным холодильником. Затем при 0°С смесь разбавляют этилацетатом и по каплям добавляют 1Н раствор едкого натра. Смесь перемешивают в течение пяти минут, после чего разделяют фазы. Водную фазу дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из смеси дихлорметана, диэтилового эфира и петролейного эфира. Полученные кристаллы отсасывают на стеклянном фильтре и сушат. Получают 155 мг рацемического продукта в виде бесцветных кристаллов (выход от теоретического 31%).

ВЭЖХ-МС (метод 8): R_t=2,62 мин.

МС (ESIneg): m/z=464 (М-Н)^-.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,13-7,03 (m, 7Н), 6,91 (d, 2H), 6,24 (d, 1H), 6,11 (d, 1H), 4,06-4,00 (m, 4H), 3,75 (dd, 1H), 3,34 (dd, 1H), 2,41-2,35 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,35-1,31 (m, 1H).

Препаративное разделение рацемической смеси на энантиомеры осуществляют посредством ВЭЖХ на хиральной фазе (метод 29А).

Аналитические данные (метод 29В):

энантиомер A: R_t=3,89 мин, энантиомер В: R_t=6,09 мин.

Пример 16

(2R*,3S*,3aR*,8bR*)-3а-(4-хлорфенил)-6,8-диэтокси-2-диметилкарбамид-8-гидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1-он

К раствору 550 мг (1,08 ммоль) (2R*,3S*,3aR*,8bR*)-3а-(4-хлорфенил)-6,8-диэтокси-8-гидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензо-фуран-2-карбоновой кислоты (из примера 17А) в тетрагидрофуране при 0°С добавляют 674 мг (1,30 ммоль) гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония, 106 мг (1,30 ммоль) гидрохлорида диметиламина и 0,47 мл (2,70 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина, после чего смесь перемешивают в течение 4 часов при 0°С. Затем реакционную смесь вливают в смесь 50 мл насыщенного раствора хлорида аммония, ледяной воды и этилацетата. После отделения водной фазы органическую фазу дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток подвергают очистке на силикагеле 60 (толуол/этилацетат 10:1, 6:1, 4:1 в качестве хроматографического растворителя). Получают 159 мг рацемического продукта в виде бесцветной пены (выход от теоретического 27%).

ВЭЖХ-МС (метод 2): R_t=3,41 мин.

МС (ESIpos): m/z=536 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,25-6,94 (m, 9H), 6,43 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,13-3,94 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,22 (t, 3H).

Пример 17

(1R*,2R*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-6,8-диэтокси-2-диметил-карбамид-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

Раствор 1104 мг (4,20 ммоль) тетраметиламмонийтриацетоксибороводорода в 1,5 мл ацетонитрила и 1,5 мл ледяной уксусной кислоты в течение 30 минут перемешивают при комнатной температуре. Добавляют 150 мг (0,28 ммоль) (2R*,3S*,3aR*,8bR*)-3а-(4-хлорфенил)-6,8-диэтокси-2-диметилкарбамид-8-гидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]-бензофуран-1-она в виде раствора в 13,5 мл ацетонитрила и перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре. При 0°С добавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и смесь трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Выпавшие из диэтилового эфира кристаллы отсасывают на фильтре, промывают смесью диэтилового эфира и петролейного эфира (1:1) и сушат. Получают 94 мг целевого продукта в виде рацемической смеси (выход от теоретического 62%).

ВЭЖХ-МС (метод 8): R_t=3,23 мин.

МС (ESIpos): m/z=538 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,15-6,94 (m, 7Н), 6,85-6,82 (m, 2H), 6,29 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,82-4,79 (m, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,08-3,99 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 2,76 (s, 1H), 1,36-1,29 (m, 6H).

Препаративное разделение рацемической смеси на энантиомеры осуществляют посредством ВЭЖХ на хиральной фазе (метод 26А).

Аналитические данные (метод 26В):

энантиомер A: R_t=3,96 мин, энантиомер В: R_t=15,29 мин.

Пример 18

(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-6,8-бис(2-метоксиэтокси)-3а-(4-бромфенил)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 6А исходя из продукта, полученного в примере 22А (в отличие от других реакций данного типа в данном случае образуется транс-диол).

Выход от теоретического 72%.

ВЭЖХ-МС (метод 2): R_t=4,38 мин.

МС (ESIpos): m/z=572 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,27-7,22 (m, 2H), 7,13-7,04 (m, 5H), 7,00-6,95 (m, 2H), 6,29 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,56-4,51 (m, 1H), 4,41 (d, 1H), 4,22-4,09 (m, 4H), 3,86 (dd, 1H), 3,70-3,64 (m, 4H), 3,34 (s, 6H) 2,70 (ddd, 1H), 1,96(dd, 1H).

Пример 19

(3S*,3aR*,8bR*)-6,8-бис(2-метоксиэтокси)-3а-(4-бромфенил)-8b-гидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1-он

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 7А исходя из продукта, полученного в примере 18.

Выход от теоретического 33%.

ВЭЖХ-МС (метод 3): R_t=4,30 мин.

МС (ESIpos): m/z=569 (М+Н)⁺.

Пример 20

(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6,8-бис(2-диметиламиноэтокси)-3а-(4-хлорфенил)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 32 исходя из продукта, полученного в примере 28А.

Выход от теоретического 87%.

ВЭЖХ-МС (метод 5): R_t=2,12 мин.

МС (ESIpos): m/z=553 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,23-7,03 (m, 7Н), 6,93-6,88 (m, 2H), 6,44 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,67 (t, 1H), 4,38-4,30 (m, 4H), 3,48-3,23 (m, 5H), 2,76 (s, 6H), 2,70 (s, 6H), 2,53-2,42 (m, 1H), 2,21 (ddd, 1H).

Препаративное разделение рацемической смеси на энантиомеры осуществляют посредством ВЭЖХ на хиральной фазе (метод 15А).

Аналитические данные (метод 15В):

энантиомер A: R_t=7,23 мин, энантиомер В: R_t=9,41 мин.

Пример 21

(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-6,8-бис(2-диметиламиноэтокси)-3а-(4-хлорфенил)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1Н)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 32 исходя из продукта, полученного в примере 30А.

Выход от теоретического 82%.

ВЭЖХ-МС (метод 2): R_t=2,03 мин.

МС (ESIpos): m/z=553 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,20-6,95 (m, 9H), 6,27 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,26-4,11 (m, 1H), 4,11-4,02 (m, 4H), 3,84 (dd, 1H), 2,86-2,55 (m, 5H), 2,24 (s, 6H), 2,19 (s, 6H), 1,95 (dd, 1H).

Аналитические данные (метод 15В):

энантиомер A: R_t=6,78 мин, энантиомер В: R_t=8,18 мин.

Пример 22

(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6,8-бис(2-диметиламиноэтокси)-3а-(4-бромфенил)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 32 исходя из продукта, полученного в примере 35А.

Выход от теоретического 59%.

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=2,19 мин.

МС (ESIpos): m/z=597 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,34-7,29 (m, 2Н), 7,18-7,12 (m, 2H), 7,11-7,04 (m, 3H), 6,94-6,88 (m, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,68 (t, 1H), 4,43-4,37 (m, 4H), 3,66-3,45 (m, 5H), 2,87 (s, 6H), 2,85 (s, 6H), 2,55-2,43 (m, 1H), 2,31-2,15 (m, 1H).

Пример 23

(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-6-этокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1Н)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 6А исходя из продукта, полученного в примере 39А.

Выход от теоретического 73%.

ВЭЖХ-МС (метод 3): R_t=3,57 мин.

МС (ESIneg): m/z=421 (М)^-.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,28-6,90 (m, 10H), 6,66 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 5,84 (d, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,49-4,39 (m, 1H), 4,05 (q, 3H), 3,31-3,25 (m, 1H), 2,49-2,38 (m, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), 1,34 (t, 3H).

Препаративное разделение рацемической смеси на энантиомеры осуществляют посредством ВЭЖХ на хиральной фазе (метод 30А).

Аналитические данные (метод 30В):

энантиомер A: R_t=3,90 мин, энантиомер В: R_t=5,46 мин.

Пример 24

(3S*,3aR*,8bR*)-3а-(4-хлорфенил)-6-этокси-8b-гидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1-он

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 7А исходя из продукта, полученного в примере 23.

Выход от теоретического 81%.

ВЭЖХ-МС (метод 9): R_t=2,66 мин.

МС (ESIpos): m/z=403 [М+Н-H₂O]⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,25-7,01 (m, 10H), 6,82 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,08 (q, 2H), 3,69-3,58 (m, 1H), 3,42-3,22 (m, 1H), 2,93-2,79 (m, 1H), 1,35 (t, 3H).

Пример 25

(3S*,3aR*,8bR*)-3а-(4-хлорфенил)-6-этокси-8b-гидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1-оксим

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 14 исходя из продукта, полученного в примере 24.

Выход от теоретического 99%.

ВЭЖХ-МС (метод 9): R_t=2,57 мин.

МС (ESIneg): m/z=434 (М-Н)^-.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=11,12 (s, 1Н), 7,32 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,11-7,09 (m, 5H), 7,01-6,98 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,07 (dq, 2H), 3,40-3,38 (m, 1H), 3,04-3,01 (m, 2H), 1,34 (t, 3H).

Пример 26

(1R*,3S*,3aR*,8bR*)-1-амино-3а-(4-хлорфенил)-6-этокси-8b-гидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 15 исходя из продукта, полученного в примере 25.

Выход от теоретического 50%.

ВЭЖХ-МС (метод 9): R_t=1,96 мин.

МС (ESIpos): m/z=422 (М-Н)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,19 (d, 1H), 7,12-6,94 (m, 9H), 6,62 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 5,90 (широкий s, 1H), 4,04 (q, 2H), 3,61 (dd, 1H), 3,42 (dd, 1H), 2,43-2,35 (m, 1H), 2,19-2,07 (m, 1H), 1,33 (t, 3H).

Препаративное разделение рацемической смеси на энантиомеры осуществляют посредством ВЭЖХ на хиральной фазе (метод 27А).

Аналитические данные (метод 27 В):

энантиомер A: R_t=4,22 мин, энантиомер В: R_t=7,38 мин.

Пример 27

(2R*,3S*,3aR*,8bR*)-3а-(4-хлорфенил)-6-этокси-2-диметилкарбамид-8-гидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1-он

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 16 исходя из продукта, полученного в примере 40А.

Выход от теоретического 26%.

ВЭЖХ-МС (метод 9): R_t=2,49 мин.

МС (ESIpos): m/z=492 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,25-6,96 (m, 10H), 6,82 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,77 (d, J=13,41 Гц, 1H), 4,19 (d, J=13,41 Гц, 1H), 4,14-4,05 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 1,38-1,33 (m, 3H).

Пример 28

(1R*,2R*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-6-этокси-2-диметилкарбамид-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1Н)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 17 исходя из продукта, полученного в примере 27.

Выход от теоретического 61%.

ВЭЖХ-МС (метод 9): R_t=2,31 мин.

МС (ESIpos): m/z=494 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,34 (d, 1H), 7,22-6,80 (m, 9H), 6,64 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 5,48 (d, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,91-4,84 (m, 1H), 4,24-3,95 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,34 (t, 3H).

Препаративное разделение рацемической смеси на энантиомеры осуществляют посредством ВЭЖХ на хиральной фазе (метод 28А).

Аналитические данные (метод 28В):

энантиомер A: R_t=4,48 мин, энантиомер В: R_t=10,97 мин.

Пример 29

(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-бромфенил)-6-этокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1Н)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примерам 2А-6А исходя из 3-этоксифенола.

ВЭЖХ-МС (метод 12): R_t=4,39 мин.

МС (ESIpos): m/z=489 (M+Na)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,32-7,23 (m, 3H), 7,16-7,06 (m, 5H), 6,95-6,91 (m, 2H), 6,66-6,54 (m, 2H), 5,83 (d, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,49-4,39 (m, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,36-3,26 (m, 1H), 2,51-2,09 (m, 2H), 1,34 (t, 3H).

Пример 30

(3S*,3aR*,8bR*)-3а-(4-бромфенил)-6-этокси-8b-гидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1-он

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 7А исходя из продукта, полученного в примере 29.

Выход от теоретического 85%.

ВЭЖХ-МС (метод 11): R_t=4,5 мин.

МС (ESIneg): m/z=463 (M)^-.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,33-7,02 (m, 10H), 6,81 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,12-4,05 (m, 2H), 3,68-3,61 (m, 1H), 3,40-3,23 (m, 1H), 2,91-2,82 (m, 1H), 1,35 (t, 3H).

Пример 31

(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-бромфенил)-6-этокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 8А исходя из продукта, полученного в примере 30.

Выход от теоретического 79%.

ВЭЖХ-МС (метод 11): R_t=4,2 мин.

МС (ESIneg): m/z=465 (M-H)^-.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,32-7,23 (m, 3H), 7,11-6,94 (m, 7H), 6,60 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 5,22 (s, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,56 (широкий s, 1H), 4,09-3,98 (m, 2H), 3,89-3,79 (m, 1H), 2,74-2,57 (m, 1H), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,34 (t, 3H).

Пример 32

(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-6-(2-диметиламиноэтокси)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

100 мг (0,22 ммоль) (1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6-(2-хлорэтокси)-3а-(4-хлор-фенил)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диола (из примера 48А) в 10 мл 33%-ного этанольного раствора диметиламина нагревают в течение ночи при 70°С в закрытой аппаратуре под аргоном. Реакционный раствор после охлаждения концентрируют. В результате колоночной хроматографии на силикагеле 60 (смесь дихлорметана, метанола и триэтиламина 95:5:1 в качестве хроматографического растворителя) получают 89 мг целевого продукта в виде рацемической смеси (выход от теоретического 87%).

ВЭЖХ-МС (метод 1): R_t=2,90 мин.

МС (ESIpos): m/z=466 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,30-7,02 (m, 8H), 6,96-6,88 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,51-4,38 (m, 1H), 4,14-4,04 (m, 2H), 3,38-3,23 (m, 1H), 2,73-2,64 (m, 2H), 2,50-2,37 (m, 1H), 2,26 (s, 6H), 2,24-2,10 (m, 1H).

Препаративное разделение рацемической смеси на энантиомеры осуществляют посредством ВЭЖХ на хиральной фазе (метод 19А).

Аналитические данные (метод 19В):

энантиомер A: R_t=10,52 мин, энантиомер В: R_t=12,53 мин.

Пример 33

(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-6-(2-пирролидин-1-илэтокси)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 32, используя пирролидин в качестве аминного компонента.

Выход от теоретического 99%.

ВЭЖХ-МС (метод 2): R_t=2,29 мин.

МС (ESIpos): m/z=492 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,30-7,02 (m, 8H), 6,96-6,88 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,51-4,38 (m, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,37-3,24 (m, 1H), 2,79 (t, 2H), 2,57-2,37 (m, 5H), 2,20 (ddd, 1H), 1,73-1,65 (m, 4H).

Препаративное разделение рацемической смеси на энантиомеры осуществляют посредством ВЭЖХ на хиральной фазе (метод 18А).

Аналитические данные (метод 18В):

энантиомер A: R_t=6,53 мин, энантиомер В: R_t=8,48 мин.

Пример 34

(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-6-(2-метиламиноэтокси)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1Н)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 32, используя метиламин в качестве аминного компонента.

Выход от теоретического 95%.

ВЭЖХ-МС (метод 2): R_t=2,19 мин.

МС (ESIpos): m/z=452 (М+Н)⁺.

¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,79 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,24-7,13 (m, 4H), 7,12-7,01 (m, 3H), 6,95-6,90 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 5,89 (d, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,49-4,41 (m, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,36-3,18 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,52-2,40 (m, 1H), 2,22 (ddd, 1H).

Препаративное разделение рацемической смеси на энантиомеры осуществляют посредством ВЭЖХ на хиральной фазе (метод 16А).

Аналитические данные (метод 16В):

энантиомер A: R_t=9,31 мин, энантиомер В: R_t=13,90 мин.

Пример 35

(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-6-(2-диэтиламиноэтокси)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 32, используя диэтиламин в качестве аминного компонента.

Выход от теоретического 56%.

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=2,34 мин.

МС (ESIpos): m/z=494 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,26 (d, 1H), 7,23-7,14 (m, 4H), 7,11-7,01 (m, 3H), 6,94-6,90 (m, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,48-4,41 (m, 1H), 4,06 (t, 2H), 3,37-3,26 (m, 1H), 2,86-2,73 (m, 2H), 2,63-2,54 (m, 4H), 2,49-2,40 (m, 1H), 2,20 (ddd, 1H), 1,00 (t, 6H).

Пример 36

(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-6-(2-этиламиноэтокси)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 32, используя этиламин в качестве аминного компонента.

Выход от теоретического 31%.

ВЭЖХ-МС (метод 13): R_t=1,97 мин.

МС (ESIpos): m/z=466 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,27 (d, 1H), 7,24-7,13 (m, 4H), 7,12-7,03 (m, 3H), 6,95-6,90 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,45 (t, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,31 (dd, 1H), 3,00 (t, 2H), 2,72 (q, 2H), 2,48-2,40 (m, 1H), 2,28-2,14 (m, 1H), 1,08 (t, 3H).

Пример 37

(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-6-(2-изопропиламиноэтокси)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1Н)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 32, используя изопропиламин в качестве аминного компонента.

Выход от теоретического 26%.

ВЭЖХ-МС (метод 13): R_t=1,97 мин.

МС (ESIpos): m/z=480 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,28 (d, 1H), 7,24-7,13 (m, 4H), 7,12-7,03 (m, 3H), 6,95-6,90 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,45 (t, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,36-3,27 (m, 1H), 3,00 (t, 2H), 2,95 (септет, 1H), 2,48-2,40 (m, 1H), 2,31-2,14 (m, 1H), 1,08 (d, 6H).

Пример 38

(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6-(2-ацетидин-1-илэтокси)-3а-(4-хлорфенил)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 32, используя ацетидин в качестве аминного компонента.

Выход от теоретического 58%.

ВЭЖХ-МС (метод 13): R_t=1,96 мин.

МС (ESIpos): m/z=478 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,25 (d, 1H), 7,23-7,13 (m, 4H), 7,12-7,02 (m, 3H), 6,95-6,90 (m, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,44 (t, 1H), 3,95 (t, 2H), 3,36-3,27 (m, 1H), 3,23 (t, 4H), 2,74 (t, 2H), 2,48-2,39 (m, 1H), 2,28-2,14 (m, 1H), 1,99 (квинтет, 2H).

Пример 39

(1S*,3S*,3aR*,8bR*)-3а-(4-хлорфенил)-6-(2-морфолин-4-илэтокси)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 32, используя морфолин в качестве аминного компонента.

Выход от теоретического 82%.

ВЭЖХ-МС (метод 9): R_t=1,76 мин.

МС (ESIpos): m/z=508 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,29-7,02 (m, 8H), 6,96-6,87 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,50-4,38 (m, 1H), 4,12 (t, 2H), 3,63-3,54 (m, 4H), 3,44-2,98 (m, 5H), 2,70 (t, 2H), 2,48-2,36 (m, 1H), 2,32-2,07 (m, 1H).

Пример 40

Гидроформиат (1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-6-(2-циклопропил-аминоэтокси)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диола

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 32, используя циклопропиламин в качестве аминного компонента. Очистку сырого продукта осуществляют методом препаративной ВЭЖХ (колонки RP18, хроматографический растворитель: ацетонитрил/вода с 0,1% муравьиной кислоты, градиент 5:95→95:5).

Выход от теоретического 48%.

ВЭЖХ-МС (метод 13): R_t=1,94 мин.

МС (ESIpos): m/z=478 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=8,17 (s, 1H), 7,30-7,02 (m, 8H), 6,96-6,88 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,50-4,38 (m, 1Н), 4,05 (t, 2H), 3,48-3,25 (m, 1H), 2,95 (t, 2H), 2,47-2,35 (m, 1H), 2,28-2,08 (m, 2H), 0,45-0,32 (m, 2H), 0,30-0,20 (m, 2H).

Пример 41

Дигидроформиат (1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-6-[2-(2-диметил-аминоэтиламино)этокси]-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]-бензофуран-1,8b-(1H)-диола

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 32, используя 2-диметиламиноэтиламин в качестве аминного компонента. Очистку сырого продукта осуществляют методом препаративной ВЭЖХ (колонки RP18, хроматографический растворитель: ацетонитрил/вода с 0,1% муравьиной кислоты, градиент 5:95→95:5).

Выход от теоретического 85%.

ВЭЖХ-МС (метод 6): R_t=1,37 мин.

МС (ESIpos): m/z=509 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=8,22 (s, 2H), 7,30-7,02 (m, 8H), 6,95-6,90 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 4,45 (t, 1H), 4,12 (t, 2H), 3,31 (dd, 1H), 3,02 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,47-2,36 (m, 1H), 2,25 (s, 6H), 2,24-2,14 (m, 3H).

Пример 42

(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6-(2-аминоэтокси)-3а-(4-хлорфенил)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

210 мг (0,45 ммоль) (1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6-(2-ацидоэтокси)-3а-(4-хлорфенил)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1Н)-диола (из примера 49А) растворяют в 34 мл этанола. После добавления 56 мг 10%-ного палладия на активированном угле смесь перемешивают в течение 15 минут в атмосфере водорода при комнатной температуре и нормальном давлении. Затем смесь фильтруют, концентрируют и остаток фильтруют на силикагеле 60. Фильтрат промывают толуолом и элюируют смесью дихлорметана с этанолом (1:1). После концентрирования получают 179 мг целевого продукта (выход от теоретического 90%), который подвергают тонкой очистке в соответствии с методом 23А.

ВЭЖХ-МС (метод 9): R_t=1,74 мин.

МС (ESIpos): m/z=438 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,33-6,84 (m, 10H), 6,70 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 5,05 (s, 1H), 4,52-4,38 (m, 1H), 4,02 (t, 2H), 3,39-3,20 (m, 1H), 2,98 (t, 2H), 2,50-2,36 (m, 1H), 2,34-2,10 (m, 1H).

ВЭЖХ (метод 23 В): R_t=8,76 мин.

Препаративное разделение рацемической смеси на энантиомеры осуществляют посредством ВЭЖХ на хиральной фазе (метод 24А) (энантиомер A: R_t=11,0 мин, энантиомер В: R_t=23,6 мин).

Пример 43

(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-6-(2-диметиламиноэтокси)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 32 исходя из продукта, полученного в примере 51А.

Выход от теоретического 94%.

ВЭЖХ-МС (метод 5): R_t=2,41 мин.

МС (ESIpos): m/z=466 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,32 (d, 1H), 7,19-7,02 (m, 7H), 6,99-6,91 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,54 (dd, 1H), 5,26 (s, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,62-4,52 (m, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,02-2,88 (m, 2H), 2,75-2,57 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,98-1,82 (m, 1H).

Пример 44

(1R*,2R*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-6-(2-диметиламиноэтокси)-2-диметилкарбамид-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1Н)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 32 исходя из продукта, полученного в примере 54А.

Выход от теоретического 64%.

ВЭЖХ-МС (метод 2): R_t=2,10 мин.

МС (ESIpos): m/z=537 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,39 (d, 1H), 7,25-6,98 (m, 7H), 6,86-6,78 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 5,54 (d, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,96-4,84 (m, 1H), 4,34-4,12 (m, 3H), 4,10-3,94 (m, 1H), 3,48-3,28 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,74-2,62 (m, 6H).

Пример 45

Дигидроформиат (1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-8b-гидрокси-3-фенил-6-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]-бензофуран-1-амина

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 32 исходя из продукта, полученного в примере 56А. Очистку сырого целевого продукта осуществляют методом препаративной ВЭЖХ (колонки RP18, хроматографический растворитель: ацетонитрил/вода с 0,1% муравьиной кислоты, градиент 5:95→95:5).

Выход от теоретического 67%.

ВЭЖХ-МС (метод 6): R_t=1,20 мин.

МС (ESIpos): m/z=491 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=8,21 (s, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,21-7,04 (m, 7H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,80-3,70 (m, 1H), 3,50 (dd, 1H), 2,82 (t, 2H), 2,59-2,53 (m, 4H), 2,48-2,37 (m, 1H), 2,35-2,18 (m, 1H), 1,73-1,67 (m, 4H).

Пример 46

Дигидроформиат (1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-6-(2-диметиламиноэтокси)-8b-гидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]-бензофуран-1-амина

Выход от теоретического 36%.

ВЭЖХ-МС (метод 6): R_t=1,22 мин.

МС (ESIpos): m/z=465 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ=8,23 (s, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,21-7,02 (m, 7H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 4,08 (t, 2H), 3,75 (dd, 1H), 3,50 (dd, 1H), 2,64 (t, 2H), 2,47-2,37 (m, 1H), 2,34-2,23 (m, 1H), 2,23 (s, 6H).

Пример 47

(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6-бензилокси-3а-(4-хлорфенил)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1Н)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 6А исходя из продукта, полученного в примере 61А.

Выход от теоретического 54%.

ВЭЖХ-МС (метод 3): R_t=4,85 мин.

МС (ESIneg): m/z=483 (М-Н)^-.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,46-7,12 (m, 13H), 6,88-6,85 (m, 2H), 6,60-6,55 (m, 2H), 5,64 (d, 1H), 5,08-5,06 (m, 3H), 4,16-4,15 (m, 1H), 4,07-3,99 (m, 1H), 1,94-1,91 (m, 2H).

Пример 48

(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-3-фенил-8-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 32 исходя из продукта, полученного в примере 69А.

Выход от теоретического 70%.

ВЭЖХ-МС (метод 7): R_t=2,10 мин.

МС (ESIpos): m/z=492 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,26 (t, 1H), 7,21-7,17 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 2H), 7,10-7,02 (m, 3H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,49 (широкий s, 1H), 4,95 (широкий s, 1H), 4,54 (dd, 1H), 4,28-4,19 (m, 1H), 4,16-4,06 (m, 1H), 3,41-3,25 (m, 1H), 3,10-2,95 (m, 1H), 2,75-2,51 (m, 5H), 2,47-2,37 (m, 1H), 2,32-2,18 (m, 1H), 1,79-1,71 (m, 4H).

Препаративное разделение рацемической смеси на энантиомеры осуществляют посредством ВЭЖХ на хиральной фазе (метод 17А).

Аналитические данные (метод 17В):

энантиомер A: R_t=8,60 мин, энантиомер В: R_t=9,55 мин.

Пример 49

(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-8-(2-диметиламиноэтокси)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

Выход от теоретического 81%.

ВЭЖХ-МС (метод 9): R_t=1,88 мин.

MC (ESIpos): m/z=466 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,26 (t, 1H), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 2H), 7,10-7,02 (m, 3H), 6,99-6,93 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,52 (широкий s, 1H), 4,92 (широкий s, 1H), 4,55 (dd, 1H), 4,23-4,15 (m, 1H), 4,14-4,05 (m, 1H), 3,38-3,26 (m, 1H), 2,87-2,76 (m, 1H), 2,60-2,38 (m, 2H), 2,32-2,17 (m, 1H), 2,25 (s, 6H).

Пример 50

(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-8-(2-метиламиноэтокси)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1Н)-диол

Выход от теоретического 17%.

ВЭЖХ-МС (метод 9): R_t=1,88 мин.

MC (ESIpos): m/z=452 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,30 (t, 1Н), 7,26-7,14 (m, 4H), 7,13-7,04 (m, 3H), 6,95-6,89 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,64 (dd, 1H), 4,36-4,19 (m, 2H), 3,41-3,25 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,48-2,39 (m, 1H), 2,33-2,21 (m, 1H).

Пример 51

(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-8-(2-диметиламиноэтокси)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 32 исходя из продукта, полученного в примере 71А.

Выход от теоретического 65%.

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=2,24 мин.

MC (ESIpos): m/z=466 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,23 (t, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 7,13-6,98 (m, 7H), 6,63 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 5,30 (широкий s, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,29-4,12 (m, 3H), 3,88 (dd, 1H), 2,74 (dt, 1H), 2,72-2,58 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 1,99 (dd, 1H).

Пример 52

(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-3-фенил-8-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

Выход от теоретического 47%.

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=2,29 мин.

MC (ESIpos): m/z=492 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,22 (t, 1H), 7,18-7,12 (m, 2H), 7,11-6,99 (m, 7H), 6,63 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 5,42 (широкий s, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,31-4,13 (m, 3H), 3,91 (dd, 1H), 2,90-2,65 (m, 2H), 2,75 (dt, 1H), 2,63-2,45 (m, 4H), 1,99 (dd, 1H), 1,71-1,60 (m, 4H).

Пример 53

(1R*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-8-(2-метоксиэтокси)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1Н)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 6А исходя из продукта, полученного в примере 78А.

Выход от теоретического 12%.

ВЭЖХ-МС (метод 4): R_t=3,50 мин.

MC (ESIpos): m/z=453 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,24 (t, 1H), 7,15-6,94 (m, 9H), 6,66 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,62-4,51 (m, 2H), 4,22-4,14 (m, 2H), 3,89 (dd, 1H), 3,73-3,66 (m, 2H), 3,35 (s, 3H) 2,74 (ddd, 1H), 1,98 (dd, 1H).

Пример 54

(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-6-(3-метиламинопропокси)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1Н)-диол

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 32 исходя из продукта, полученного в примере 79А.

Выход от теоретического 94%.

ВЭЖХ-МС (метод 7): R_t=1,83 мин.

MC (ESIpos): m/z=466 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=8,63 (широкий s, 1H), 7,32-6,90 (m, 10H), 6,70 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 5,92 (d, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,49-4,40 (m, 1H), 4,13-4,07 (m, 2H), 3,35-3,20 (m, 1H), 3,08-3,00 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,55-2,03 (m, 4H).

Пример 55

(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-6-(3-диметиламинопропокси)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диол

Выход от теоретического 99%.

ВЭЖХ-МС (метод 7): R_t=1,86 мин.

МС (ESIpos): m/z=480 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,30-6,90 (m, 10H), 6,68 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 5,89 (d, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,50-4,44 (m, 1H), 4,08-4,01 (m, 2H), 3,35-3,25 (m, 1H), 2,71-2,64 (m, 2H), 2,39 (s, 6H), 2,29-2,11 (m, 2H), 2,02-1,91 (m, 2H).

Пример 56

(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-3-фенил-6-(3-пирролидин-1-илпропокси)-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1Н)-диол

Выход от теоретического 99%.

ВЭЖХ-МС (метод 7): R_t=1,91 мин.

МС (ESIpos): m/z=506 (М+Н)⁺.

¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,32-6,90 (m, 10H), 6,70 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 5,91 (d, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,50-4,40 (m, 1H), 4,13-4,07 (m, 2H), 3,35-3,19 (m, 7H), 2,50-1,92 (m, 8H).

Пример 57

(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6-(3-ацетидин-1-илпропокси)-3а-(4-хлорфенил)-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1Н)-диол

Выход от теоретического 69%.

ВЭЖХ-МС (метод 13): R_t=1,97 мин.

МС (ESIpos): m/z=492 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ=7,27-7,03 (m, 8H), 6,94-6,91 (m, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 5,82 (d, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,48-4,41 (m, 1H), 4,02-3,98 (m, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,49-2,40 (m, 2H), 2,26-2,14 (m, 1H), 1,96 (t, 2H), 1,70 (t, 2H), 0,86-0,81 (m, 2H).

Пример 58

N-[(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-1,8b-дигидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидро-1H-бензо[b]циклопента[d]фуран-6-ил]-2-фтор-никотинамид

К 0,5 мл ДМСО одновременно добавляют 39,4 мг (0,1 ммоль) (1S*,3S*,3aR*,8bS*)-6-амино-3а-(4-хлорфенил)-3-фенил-1,2,3,3а-тетра-гидроциклопента[b]бензофуран-1,8b-(1H)-диола (из примера 84А), 14,1 мг (0,1 ммоль) 2-фторпиколина, 41,7 мг (0,13 ммоль) тетрафторбората O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония и 25,8 мг (0,2 ммоль) диизопропилэтиламина и перемешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре. Затем отфильтровывают твердое вещество и фильтрат подвергают очистке методом препаративной ВЭЖХ.

Выход от теоретического 19,7 мг (38%).

ВЭЖХ-МС (метод 10): R_t=2,21 мин.

МС (ESIpos): m/z=517 (М+Н)⁺.

Пример 59

N-[(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-1,8b-дигидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидро-1Н-бензо[b]циклопента[d]фуран-6-ил]-6-фторпиридин-2-карбоксамид

Целевое соединение синтезируют аналогично примеру 58 исходя из продукта, полученного в примере 84А.

ВЭЖХ-МС (метод 10): R_t=2,35 мин.

МС (ESIneg): m/z=515 (M-H)^-.

Пример 60

N-[(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-1,8b-дигидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидро-1H-бензо[b]циклопента[d]фуран-6-ил]-1-этил-1Н-пиразол-3-карбоксамид

ВЭЖХ-МС (метод 10): R_t=2,25 мин.

МС (ESIpos): m/z=516 (М+Н)⁺.

Пример 61

N-[(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-1,8b-дигидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидро-1Н-бензо[b]циклопента[d]фуран-6-ил]-1,2,3-тиадиазол-4-карбоксамид

ВЭЖХ-МС (метод 10): R_t=2,23 мин.

МС (ESIneg): m/z=504 (М-Н)^-.

Пример 62

N-[(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-1,8b-дигидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидро-1H-бензо[b]циклопента[d]фуран-6-ил]-пиридин-2-карбоксамид

ВЭЖХ-МС (метод 10): R_t=2,38 мин.

МС (ESIpos): m/z=499 (M+H)⁺.

Пример 63

N-[(1S*,3S*,3aR*,8bS*)-3а-(4-хлорфенил)-1,8b-дигидрокси-3-фенил-2,3,3а,8b-тетрагидро-1H-бензо[b]циклопента[d]фуран-6-ил]-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксамид

ВЭЖХ-МС (метод 10): R_t=2,00 мин.

МС (ESIpos): m/z=489 (M+H)⁺.

В. Оценка фармакологической эффективности

Приведенные ниже экспериментальные данные поясняют фармакологическое действие предлагаемых в изобретении соединений.

1. Определение ингибирующего действия NF-κВ и АР-1 in vitro

1а. Ингибицирование высвобождения интерлейкина-8 (IL-8) из эндотелиальных человеческих клеток

Экспрессию человеческого IL-8-гена регулирует множество регуляторных и усиливающих элементов, локализованных над областью промотора гена. Подобные элементы содержат места связывания транскрипционных факторов, и эффективная транскрипция IL-8-гена возможна лишь благодаря их взаимодействию с местами связывания транскрипционных факторов с ДНК. Активность соответствующих транскрипционных факторов может быть индуцирована различными стимулами (например, такими как интерлейкин-1β, фактор-α некроза опухолей) и модулирована разными путями трансдукции сигналов [Н.Holtmann и другие., Mol. Cell. Biol. 19, 6742-6753 (1999)].

Для максимальной экспрессии IL-8 обязательной является активность двух разных транскрипционных факторов: NF-κВ и АР-1 [Y.-H.Chang и другие, Exp.Cell Res. 278, 166-174 (2000)]. В связи с этим индуцируемый цитокином синтез IL-8 можно использовать в качестве системы тестирования для идентификации и характеристики испытуемых веществ, которые непосредственно или косвенно ингибируют связывание NF-κВ и АР-1 в местах связывания этих факторов с ДНК.

Выполнение экспериментов

Эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC), приобретенные у фирмы CellSystems (St.Katharinen, Германия), культивировали в склянках площадью 165 см² для тканевых культур в соответствии с рекомендациями поставщика в содержащей добавки для роста среде EGM-2 (фирма CellSystems, St. Katharinen, Германия). По достижении 60-80%-ной конфлуэнтности клеточного покрова клетки отделяют от дна путем обработки трипсином, механически диссоциируют и высевают в 96-луночные микротитрационные планшеты (фирма Corning, Висбаден, Германия) плотностью 5000 клеток/лунка. Через три дня полностью заменяют культуральную питательную среду свежей средой (по 170 мкл в каждую лунку). На следующий день клетки используют для проведения экспериментов.

Для определения ингибирующего действия предлагаемых в изобретении веществ на высвобождение IL-8 сначала их растворяют в содержащей 1% ДМСО среде в концентрации, десятикратно превышающей необходимую для испытания конечную концентрацию. Затем в лунку вводят 20 мкл раствора вещества. Добавляя интерлейкин-1β (IL-1β, конечная концентрация 10 нг/мл; фирма Biosource GmbH, Золинген, Германия), индуцируют образование и высвобождение IL-8 и инкубируют клетки в течение 6 часов в CO₂-инкубаторе при 37°С. После этого отбирают 150 мкл содержащей клетки надосадочной жидкости и замораживают ее при -20°С до измерения содержания IL-8 методом твердофазного иммуноферментного анализа (фирма Biosource GmbH, Золинген, Германия). Для выполнения этого анализа образцы размораживают, разбавляют в соотношении 1:10 и проводят испытание в соответствии с рекомендациями изготовителя. Ингибирующее действие предлагаемых в изобретении соединений на высвобождение IL-8 определяют путем сравнения с клетками, обработанными лекарственной основой.

Репрезентативные данные, характеризующие эффективность предлагаемых в изобретении соединений, приведены в таблице 1.

Таблица 1
Пример	IC₅₀ [нмоль]
3	170
12	466
15	166
18	20
22	90
23	202
32	112
48	214

[IC₅₀ означает концентрацию действующего вещества, которая вызывает 50%-ную ингибицию высвобождения IL-8 от максимальной эффективности действующего вещества].

1b. Ингибиция активности АР-1 в культурах астрацитов

АР-1 представляет собой локализованный в клеточном ядре транскрипционный фактор, который образован гомо- или гетеродимерами Jun-, Fos- и ATF-семейств белков. Активирующие сигналы способствуют, во-первых, интенсивному синтезу индивидуальных компонентов и, во-вторых, специфическому фосфорилированию Jun- или ATF-субъединиц. Оба процесса приводят к интенсивному взаимодействию белкового комплекса с его целевыми генами и, таким образом, способствуют их экспрессии. Следовательно, индуцируемое стимулом фосфорилирование, например, c-Jun может служить индикатором активирования АР-1. Рассмотренное ниже иммуноцитохимическое обнаружение фосфорилирования c-Jun позволяет исследовать влияние предлагаемых в изобретении соединений на активность АР-1.

Выполнение экспериментов

Готовили смешанные культуры глиальных клеток головного мозга крыс в однодневном возрасте (фирма Wistar). Для этого животных умерщвляют обезглавливанием, извлекают головной мозг и накапливают его в охлажденном сбалансированном солевом растворе Хенкса (HBSS, фирма Gibco, Карлсруэ, Германия). Удаляют ствол мозга и мозжечок, мозговые полушария освобождают от мозговых оболочек и механически диссоциируют части ткани в присутствии папаина (набор реактивов для диссоциации папаином, фирма CellSystems, St. Katharinen, Германия). Клетки накапливают центрифугированием при 450×г и тонким слоем наносят на дно склянок для тканевых культур (175 см²). Клетки в течение 12-14 дней культивируют в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла/Хэма F12, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки и 100 мкг/мл пенициллина/стрептомицина (фирма Sigma, Тауфкирхен, Германия). Затем фрагменты клеток и выращенные на поверхности клеточного покрова микроглиальные и олигодендроглиальные клетки в течение двух часов встряхивают с помощью встряхивающего устройства и остающиеся астроциты отделяют от дна трипсинизацией. Клетки механически диссоциируют, накапливают центрифугированием при 450×г, подвергают повторной механической диссоциации и распределяют на покрытом поли-D-лизином 8-камерном предметном стекле (фирма NUNC, Дания) плотностью 100000 клеток/лунка. Накопленные указанным образом астроциты культивируют в не содержащей фенолсульфофталеина, модифицированной по способу Дульбекко среде Игла/Хэма F12, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки и 100 мкг/мл пенициллина/стрептомицина (фирма Sigma, Тауфкирхен, Германия). За день до использования в экспериментах содержание фетальной телячьей сыворотки в среде снижают до 1%.

Для исследования действия предлагаемых в изобретении соединений на активирование АР-1 их в необходимой концентрации добавляют в культуральную питательную среду (конечная концентрация при тестировании, как правило, составляет 1 мкмоль). Затем стимулируют путь сигнала АР-1 (фосфорилирование c-Jun) путем добавления липополисахарида (LPS, фирма Sigma, Тауфкирхен, Германия) в конечной концентрации 100 нг/мл или интерлейкина-1β (IL-1β, фирма Biosource GmbH, Золинген, Германия) в конечной концентрации 30 нг/мл. Через 90 минут клетки подвергают кратковременной промывке физиологическим раствором с фосфатным буфером (PBS) и последующей 10-минутной фиксацией в 4%-ном растворе параформа в PBS. Затем обеспечивают проницаемость клеток путем 5-минутной обработки охлажденным до -20°С метанолом, промывают клетки в PBS, 5% сахарозе, 0,3% нейтральном детергенте ТритонХ-100 и в течение 30 минут инкубируют при комнатной температуре в блокирующем буфере (PBS, 1% козьей сыворотки, 2% альбумина бычьей сыворотки). Инкубацию осуществляют в самой смеси в течение ночи при 4°С первичными телами, направленными против астроцитспецифического белка GFAP (глиальный фибриллярный кислый белок; моноклональное антитело из мышей; фирма Sigma, Тауфкирхен, Германия) и против фосфорилированной серином-63 формы c-Jun (поликлональное антитело из кроликов; фирма Calbiochem, Бад-Соден, Германия). Антитела против белка GFAP разбавляют в блокирующем буфере в соотношении 1:400, против фосфо-c-Jun в соотношении 1:50. Затем избыточные антитела удаляют трехкратной промывкой в PBS, 5% сахарозе, 0,3% ТритонХ-100, и последовательно, по одному часу инкубируют клетки при комнатной температуре соответствующими вторичными, видоспецифическими и разбавленными блокирующим буфером антителами (Су2-сопряженные антитела антимышь, 1:500, фирма Amersham Biosciences, Фрайбург, Германия; Су3-сопряженные антитела антикролик, 1:800, фирма Sigma, Тауфкирхен, Германия). Затем избыточные антитела удаляют трехкратной промывкой в PBS, 5% сахарозе, 0,3% ТритонХ-100 и окрашивают клеточные ядра путем 10-минутной инкубации клеток с продуктом Hoechst 33258 (4 мкг/мл в PBS). После этого клетки повторно дважды по 5 минут промывают PBS, удаляют прокладочное кольцо 8-камерного предметного стекла и вводят их в иммерсионную среду (фирма Sigma, Тауфкирхен, Германия) с помощью покровного стекла. Экспериментальные результаты могут быть оценены методом флуоресцентной микроскопии (объектив с 25-кратным увеличением).

Фосфорилированный c-Jun-белок в связи со связыванием Су3-сопряженного вторичного антитела с направленными против фосфо-c-Jun, детектируемыми первичными антителами можно обнаружить по локализованной в клеточном ядре красной флуоресценции. Клеточное ядро обнаруживается благодаря синей флуоресценции. Астроциты могут быть идентифицированы по Су-2-опосредованному зеленому окрашиванию флуоресцирующего GFAP.

В базальных условиях фосфорилированный c-Jun содержится лишь в нескольких клеточных ядрах. Вследствие добавления липолисахарида индуцируется АР-1-опосредованная трансдукция сигнала, в связи с чем более 80% клеточных ядер флуоресцируют красноватым светом, то есть содержат фосфо-c-Jun. Добавление предлагаемых в изобретении соединений приводит к значительному уменьшению красной флуоресценции, что проявляется, во-первых, в снижении интенсивности окраски, а, во-вторых, в сокращении окрашенных ядер. Колокализация протекающих в астроцитах процессов становится возможной благодаря наложению зеленых, красных и синих флуоресцентных изображений.

2. Определение метаболической стабильности

Инкубация микросом печени in vitro

Для определения печеночной микросомальной стабильности предлагаемые в изобретении вещества инкубируют с различными видами микросомы печени. Концентрацию веществ при инкубации сохраняют на максимально низком уровне (предпочтительно менее 1 мкмоль), что относится и к концентрации микросомальных белков в инкубируемой смеси (предпочтительно 0,2 мг микросомального белка в 1 мл инкубируемой смеси). Соблюдение данного условия способствует выполнению операций с большинством соединений в линейном диапазоне кинетики Михаэлиса-Ментен. В разные моменты времени (их общее число равно семи) с целью определения остаточной концентрации вещества отбирают образцы инкубационной смеси. По времени полудеструкции испытуемого вещества в инкубационной смеси рассчитывают коэффициент очищения (CL) и максимальную биодоступность (Fmax) вещества для соответствующего вида микросом. Для минимизации влияния способствующих растворению органических веществ на микросомальные энзимы их максимальное содержание составляет 1% (ацетонитрил), соответственно 0,2% (ДМСО).

Выполнение экспериментов

Выполнение экспериментов подробно описано J.B.Houston и D.J.Carlile [Drug Metab. Rev. 29, 891-922 (1997)].

Как следует из приведенных в таблице 2 данных, предлагаемые в изобретении вещества характеризуются повышенной стабильностью в препаратах микросом печени по сравнению с соединениями, описанными в международной заявке WO 00/08007.

Таблица 2
Пример	Микросомы печени мыши
Пример	CL [I/(кг×ч)]	Fmax [%]
3	<2,7	>50
12	2,97	45,1
15	<2,7	>50
18	<2,7	>50
22	<2,7	>50
32	<2.7	>50
48	<2,7	>50
Сравнение: пример 1-41 из WO 00/08007	5,0	6,8

3. Пролиферация клеток опухолей in vitro

Разные формы раковых заболеваний характеризуются неконтролируемой чрезмерной пролиферацией различных типов клеток, что обусловливает образование метастаз и опухолей. Возможность применения предлагаемых в изобретении веществ для лечения гиперпролиферативных заболеваний может быть исследована по их воздействию на скорость деления клеток опухолей in vitro. Взаимосвязь между антипролиферативным действием in vitro и клиническим противоопухолевым эффектом хорошо изучена. Возможность терапевтического применения, например, таксола [Silvestrini и другие, Stem Cells 11, 528-535 (1993)], таксотера [Bissery и другие, Anti Cancer Drugs 6, 339 (1995)] или ингибиторов топоизомеразы [Edelman и другие, Cancer Chemother. Pharmacol. 37, 385-393 (1996)] подтверждена проявляемой ими активностью при испытаниях пролиферации клеток опухолей in vitro.

Выполнение экспериментов

Линии опухолевых клеток, например, таких как MDA-MB-231 (человеческие клетки аденокарциномы молочной железы), Н460 (человеческие клетки карциномы легкого) или НСТ-15 (человеческие клетки аденокарциномы кишечника), выращивают в соответствующих, рекомендуемых поставщиками (например, фирмой LGC Promochem, Везель, Германия) средах (фирма Sigma, Тауфкирхен, Германия). За день до добавления предлагаемых в изобретении соединений клетки высевают в 100 мкл среды для роста в черные 96-луночные микротитрационные планшеты с прозрачным дном плотностью 3000 клеток/лунка. В день добавления испытуемого вещества с целью определения находящегося в лунках начального количества клеток используют по одному микротитрационному планшету на каждую линию опухолевых клеток. В сибсовые планшеты добавляют предлагаемые в изобретении вещества, разбавленные средой для роста и ДМСО. Испытуемые вещества, как правило, добавляют в разных концентрациях, начиная с конечной концентрации в пробе 10 мкмоль. Концентрация ДМСО в пробе составляет 0,1%. Через сутки после добавления вещества с помощью прибора для определения жизнеспособности клеток CellTiter-Glo® (фирма Promega GmbH, Манхейм, Германия) определяют количество клеток в лунке. Испытание проводят в соответствии с рекомендациями изготовителя прибора и оценивают с помощью люменометра. Для расчета антипролиферативной активности предлагаемых в изобретении соединений вычитают количества клеток, определенные перед добавлением вещества в сибсовые планшеты, и вычисляют процентную разницу между числом клеток, обработанных веществом, и числом клеток, обработанных носителем. Относительную эффективность исследуемых испытуемых веществ определяют путем сравнения концентраций, обеспечивающих 50% их максимальной эффективности (IC₅₀).

Репрезентативные данные, характеризующие эффективность предлагаемых в изобретении соединений, приведены в таблице 3.

Таблица 3
Пример	IC₅₀ [нмоль] (клетки Н460)
21	1,5
23	99,7
32	0,5
48	47,9
49	29,7

[IC₅₀ означает концентрацию действующего вещества, которая вызывает 50%-ную ингибицию пролиферации клеток опухолей от максимальной эффективности действующего вещества].

4. Моделирование болезни Паркинсона на мышах с применением МРТР

Болезнь Паркинсона гистопатологически характеризуется селективной потерей группы нервных клеток черного вещества, синтезируемых медиатором дофамином. 1-Метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МРТР) является идентифицированной в начале 80-х годов примесью синтетических наркотиков, которые индуцируют у людей симптомы паркинсонизма и характерную дегенерацию дофаминэргических нейронов. Применение МРТР на различных животных, например, таких как мыши или обезьяны, приводит к поведенческим и гистопатологическим изменениям, которые можно сравнивать с заболеванием человека. В связи с этим применение МРТР на мышах предоставляет возможность достоверного моделирования болезни Паркинсона, пригодного для исследования нейропротективного действия испытуемых веществ.

Выполнение экспериментов

Опыты в целом выполняют в соответствии с описанной Е.Bezard и другими методикой [Neurosci. Lett. 234, 47-50 (1997)]. МРТР применяют через каждые три дня по 4 мг/кг i.p. на мужских особях мышей C57/BL6 восьминедельного возраста. Предлагаемые в изобретении вещества начинают вводить орально ежедневно или дважды в день непосредственно перед первым применением МРТР. На одиннадцатый день после первого применения МРТР животных анестезируют, внутрисердечно перфундируют сначала 25 мл 0,9%-ного солевого раствора, затем 75 мл 4%-ного раствор параформа и с целью гистологической обработки извлекают головной мозг. Для этого в соответствии с описанной Е.Bezard и другими методикой [Neurosci. Lett. 234, 47-50 (1997)] дофаминэргические нейроны иммуногистохимически обнаруживают в виде клеток, которые содержат тирозингидроксилазу в качестве незаменимого для метаболизма дофамина энзима. Количественное определение числа остающихся дофаминэргических нейронов осуществляют с помощью компьютерной программы в трех разных срезах для каждого животного, репрезентативных для средней плоскости сечения черного вещества [Nelsonn другие, J.Comp. Neurol. 369, 361-371 (1996)]. Нейропротективное действие испытуемых веществ определяют, сравнивая обработанных лекарственной основой МРТР-животных с не подвергнутыми обработке мышами.

5. Субдуральная гематома у крыс в качестве модели черепно-мозговых травм

Тяжелые черепно-мозговые травмы нередко сопровождаются кровотечениями под мозговой оболочкой. Субдуральное скопление крови приводит к локальному уменьшению церебрального кровотока в соседних кортикальных областях головного мозга при одновременном увеличении потребления глюкозы, а также внеклеточных аминокислот (например, глутамата).

Соседняя с гематомой область головного мозга становится ишемизированной, что приводит к поражению и омертвлению нервных клеток. Субдуральная инъекция аутологичной крови в кортикальные зоны головного мозга крысы предназначена для моделирования черепно-мозговой травмы человека. Соответствующая модель пригодна для исследования нейропротективного действия предлагаемых в изобретении веществ.

Выполнение экспериментов

Операционное вмешательство для мужских особей крыс (фирма Wistar) и одностороннее применение аутологичной крови выполняют в соответствии с методикой, подробно описанной М.Eijkenboom и другими [Neuropharm. 39, 817-834 (2000)]. Непосредственно после закрытия раны и по истечении двух, соответственно четырех часов осуществляют внутривенную инъекцию необходимых доз предлагаемых в изобретении веществ. Через семь дней после операции животных умерщвляют, извлекают головной мозг и определяют объем инфаркта, как описано М.Eijkenboom и другими [Neuropharm. 39, 817-834 (2000)]. Нейропротективное действие испытуемых веществ определяют путем сравнения полученных результатов с данными, полученными для обработанных лекарственной основой животных.

С. Примеры изготовления фармацевтических составов

Предлагаемые в изобретении соединения могут быть преобразованы в фармацевтические препараты следующим образом.

Таблетки

Состав

100 мг предлагаемого в изобретении соединения, 50 мг лактозы (моногидрата), 50 мг кукурузного крахмала (природного), 10 мг поливинилпирролидона (ПВП 25 фирмы BASF, Людвигсхафен, Германия) и 2 мг стеарата магния.

Масса таблетки 212 мг. Диаметр 8 мм, радиус свода 12 мм.

Изготовление

Смесь предлагаемого в изобретении соединения, лактозы и крахмала гранулируют с использованием раствора ПВП в воде концентрацией 5%. После сушки гранулят в течение 5 минут смешивают со стеаратом магния. Полученную смесь подвергают прессованию на обычном прессе для таблетирования (формат таблетки указан выше). Ориентировочное значение используемого для прессования усилия составляет 15 кН.

Суспензия для орального применения

Состав

1000 мг предлагаемого в изобретении соединения, 1000 мг этанола (96%-ного), 400 мг Rhodigel® (ксантановой смолы фирмы FMC, Пенсильвания, США) и 99 г воды.

Разовой дозе предлагаемого в изобретении соединения, составляющей 100 мг, соответствует 10 мл орально применяемой суспензии.

Изготовление

Rhodigel® суспендируют в этаноле и к полученной суспензии добавляют предлагаемое в изобретении соединение. Затем при перемешивании добавляют воду. Перемешивание осуществляют в течение примерно 6 часов до завершения набухания смолы Rhodigel®.

Раствор для орального применения

Состав

500 мг предлагаемого в изобретении соединения, 2,5 г полисорбата и 97 г полиэтиленгликоля 400. Разовой дозе предлагаемого в изобретении соединения, составляющей 100 мг, соответствует 20 г орально применяемого раствора.

Изготовление

Предлагаемое в изобретении соединение при перемешивании суспендируют в смеси полиэтиленгликоля и полисорбата. Процесс перемешивания продолжают до полного растворения предлагаемого в изобретении соединения.

Раствор для внутривенного введения

Предлагаемое в изобретении соединение растворяют в физиологически совместимом растворителе (например, изотоническом растворе поваренной соли, 5%-ном растворе глюкозы и/или 30%-ном растворе полиэтиленгликоля 400) в концентрации ниже предела насыщения. Раствор фильтруют в стерильных условиях и расфасовывают в стерильные инъекционные сосуды, не содержащие пирогенов.

Claims

1. Соединение формулы (I)

в которой
R¹ означает водород, бензилокси, этокси, н-пропокси или группу формулы R⁸-C(=O)-NH-, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-6 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-6 атомами углерода в каждой алкильной части, циклоалкиламино с 3-8 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-8 атомами углерода в циклоалкиле и 1-6 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом, причем моно- и диалкиламино с 1-6 атомами углерода в каждой алкильной части, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, и
R⁸ означает 5- или 6-членный гетероарил, который может быть замещен алкилом с 1-4 атомами углерода или галогеном,
R² означает водород, этокси или н-пропокси, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-6 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-6 атомами углерода в каждой алкильной части, циклоалкиламино с 3-8 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-8 атомами углерода в циклоалкиле и 1-6 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,
причем моно- и диалкиламино с 1-6 атомами углерода в каждой алкильной части, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части,
однако R¹ и R² одновременно не означают водород,
R³ означает гидрокси или амино, и
R⁴ означает водород, или
R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу формулы >С=O или >C=N-OH,
R⁵ означает водород или моно- или диалкиламинокарбонил с 1-6 атомами углерода в каждой алкильной части,
n означает 0,
R⁶ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода, 5-10-членный гетероарил или группу формулы -NR⁹R¹⁰,
причем арил и гетероарил соответственно, в свою очередь, могут быть однократно или двукратно замещены одинаковыми или разными галогеном, циано, алкилсульфонилом с 1-4 атомами углерода или группой формулы -NR⁹R¹⁰, в которой
R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, бензил или пиридилметил, или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,
R⁷ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и в орто-положении относительно R⁶ и означает водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода или группу формулы -NR¹¹R¹², в которой
R¹¹ и R¹² независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, бензил или пиридилметил, или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,
причем в случае, если R⁵ означает водород, то R³ не означает гидрокси и R⁶ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает галоген, алкил с 1-6 атомами углерода или алкокси с 1-6 атомами углерода,
или в случае, если R⁵ означает водород, то R⁶ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает арил с 6-10 атомами углерода, 5-10-членный гетероарил или группу формулы -NR⁹R¹⁰,
а также его соли, сольваты и сольваты солей.

2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой
R¹ означает водород, бензилокси, этокси, н-пропокси или группу формулы R⁸-C(=O)-NH-, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, циклоалкиламино с 3-6 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-6 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,
причем моно- и диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, и
R⁸ означает 5- или 6-членный гетероарил, который может быть замещен алкилом с 1-4 атомами углерода или галогеном,
R² означает водород, этокси или н-пропокси, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, циклоалкиламино с 3-6 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-6 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-6-членным гетероциклом, причем моно- и диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части,
причем R¹ и R² одновременно не означают водород, R³ означает гидрокси или амино, и
R⁴ означает водород, или
R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
группу формулы >С=O или >C=N-OH,
R⁵ означает моно- или диалкиламинокарбонил с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части,
n означает 0,
R⁶ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода, 5-6-членный гетероарил или группу формулы -NR⁹R¹⁰, причем арил и гетероарил соответственно, в свою очередь, могут быть однократно - двукратно замещены одинаковыми или разными галогеном, циано, алкилсульфонилом с 1-4 атомами углерода или группой формулы -NR⁹R¹⁰, в которой
R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-4 атомами углерода, фенил, бензил или пиридилметил, или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,
R⁷ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и в орто-положении относительно R⁶ и означает водород, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода или группу формулы NR¹¹R¹², в которой
R¹¹ и R¹² независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-4 атомами углерода, фенил, бензил или пиридилметил или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл, а также его соли, сольваты и сольваты солей.

3. Соединение формулы (I) по п.1, в которой
R¹ и R² независимо друг от друга означают водород, этокси или н-пропокси, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 3 замещены метокси, этокси, амино, метиламино, этиламино, изопропиламино, диметиламино, диэтиламино, циклопропиламино, N-циклопропил-N-метиламино, ацетидино или пирролидино,
причем R¹ и R² одновременно не означают водород,
R³ означает гидрокси или амино,
R⁴ означает водород,
R⁵ означает метиламинокарбонил или диметиламинокарбонил,
n означает 0,
R⁶ находится в пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает фтор, хлор, бром, метил или этил,
R⁷ означает водород,
а также его соли, сольваты и сольваты солей.

4. Соединение формулы (I) по п.1, в которой
R¹ означает водород, бензилокси, этокси, н-пропокси или группу формулы R⁸-C(=O)-NH-, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, циклоалкиламино с 3-6 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-6 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом, причем моно- и диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, и
R⁸ означает 5- или 6-членный гетероарил, который может быть замещен алкилом с 1-4 атомами углерода или галогеном,
R² означает водород, этокси или н-пропокси, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, циклоалкиламино с 3-6 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-6 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,
причем моно- и диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части,
однако R¹ и R² одновременно не означают водород,
R³ означает гидрокси или амино, и
R⁴ означает водород, или
R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу формулы >С=O или >C=N-OH,
R⁵ означает водород,
n означает 0,
R⁶ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает арил с 6-10 атомами углерода, 5-6-членный гетероарил или группу формулы -NR⁹R¹⁰,
причем арил и гетероарил соответственно, в свою очередь, могут быть однократно - двукратно замещены одинаковыми или разными галогеном, циано, алкилсульфонилом с 1-4 атомами углерода или группой формулы -NR⁹R¹⁰, в которой
R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-4 атомами углерода, фенил, бензил или пиридилметил, или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,
R⁷ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и в орто-положении относительно R⁶ и означает водород, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода или группу формулы -NR¹¹R¹², в которой
R¹¹ и R¹² независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-4 атомами углерода, фенил, бензил или пиридилметил, или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,
а также его соли, сольваты и сольваты солей.

5. Соединение формулы (I) по п.4, в которой
R¹ означает водород, этокси, н-пропокси или группу формулы R⁸-C(=O)-NH-, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 3 могут быть замещены метокси, этокси, амино, метиламино, этиламино, изопропиламино, диметиламино, диэтиламино, циклопропиламино, N-циклопропил-N-метиламино, ацетидино или пирролидино, и
R⁸ означает пиридил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил или тиадиазолил, которые соответственно могут быть замещены метилом, этилом, фтором или хлором,
R² означает водород, этокси или н-пропокси, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 3 могут быть замещены метокси, этокси, амино, метиламино, этиламино, изопропиламино, диметиламино, диэтиламино, циклопропиламино, N-циклопропил-N-метиламино, ацетидино или пирролидино,
однако R¹ и R² одновременно не означают водород,
R³ означает гидрокси или амино,
R⁴ означает водород,
R⁵ означает водород,
n означает 0,
R⁶ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает фенил, тиенил, индолил, хиноксалинил или группу формулы -NR⁹R¹⁰,
причем фенил, тиенил и индолил соответственно, в свою очередь, могут быть однократно - двукратно замещены одинаковыми или разными фтором, хлором, бромом, циано, или амино, и
R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга означают водород, метил, этил, бензил или пиридилметил или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо пирролидино, и
R⁷ означает водород,
а также его соли, сольваты и сольваты солей.

6. Соединение формулы (I) по п.1, в которой
R¹ означает водород, бензилокси, этокси, н-пропокси или группу формулы R⁸-C(=O)-NH-, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, циклоалкиламино с 3-6 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-6 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,
причем моно- и диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, и
R⁸ означает 5- или 6-членный гетероарил, который может быть замещен алкилом с 1-4 атомами углерода или галогеном,
R² означает водород, этокси или н-пропокси, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, циклоалкиламино с 3-6 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-6 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,
причем моно- и диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами в каждой алкильной части,
однако R¹ и R² одновременно не означают водород, R³ означает амино и R⁴ означает водород, или
R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу формулы >C=N-OH,
R⁵ означает водород,
n означает 0,
R⁶ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает галоген или алкил с 1-4 атомами углерода, и
R⁷ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и в орто-положении относительно R⁶ и означает водород, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода или группу формулы -NR¹¹R¹², в которой
R¹¹ и R¹² независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-4 атомами углерода, фенил, бензил или пиридилметил, или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,
а также его соли, сольваты и сольваты солей.

7. Соединение формулы (I) по п.6, в которой
R¹ означает водород, этокси, н-пропокси или группу формулы R⁸-C(=O)-NH-, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 3 могут быть замещены метокси, этокси, амино, метиламино, этиламино, изопропиламино, диметиламино, диэтиламино, циклопропиламино, N-циклопропил-N-метиламино, ацетидино или пирролидино, и
R⁸ означает пиридил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил или тиадиазолил, которые соответственно могут быть замещены метилом, этилом, фтором или хлором,
R² означает водород, этокси или н-пропокси, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 3 могут быть замещены метокси, этокси, амино, метиламино, этиламино, изопропиламино, диметиламино, диэтиламино, циклопропиламино, N-циклопропил-N-метиламино, ацетидино или пирролидино,
однако R¹ и R² одновременно не означают водород,
R³ означает амино,
R⁴ означает водород,
R⁵ означает водород,
n означает 0,
R⁶ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает фтор, хлор, бром, метил или этил, и
R⁷ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и в орто-положении относительно R⁶ и означает водород, фтор, хлор, бром, метил, этил, метокси, этокси или группу формулы
-NR¹¹R¹², в которой
R¹¹ и R¹² независимо друг от друга означают водород, метил, этил, бензил или пиридилметил или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо пирролидино или пиперидино,
а также его соли, сольваты и сольваты солей.

8. Соединение по одному из пп.1-7, обладающее свойствами ингибитора/модулятора NF-κВ- и/или АР-1-активности.

9. Соединение формулы (I)

,
в которой
R¹ означает водород, бензилокси, этокси, н-пропокси или группу формулы R⁸-C(=O)-NH-, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-6 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-6 атомами углерода в каждой алкильной части, циклоалкиламино с 3-8 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-8 атомами углерода в циклоалкиле и 1-6 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,
причем моно- и диалкиламино с 1-6 атомами углерода в каждой алкильной части, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами в каждой алкильной части, и
R⁸ означает 5- или 6-членный гетероарил, который может быть замещен алкилом с 1-4 атомами углерода или галогеном,
R² означает водород, этокси или н-пропокси, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-6 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-6 атомами углерода в каждой алкильной части, циклоалкиламино с 3-8 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-8 атомами углерода в циклоалкиле и 1-6 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,
причем моно- и диалкиламино с 1-6 атомами углерода в каждой алкильной части, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части,
причем R¹ или R² означает водород, однако оба они одновременно не означают водород,
R³ означает гидрокси и R⁴ означает водород, или
R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу формулы >С=O,
R⁵ означает водород,
n означает 0,
R⁶ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает галоген или алкил с 1-6 атомами углерода, и
R⁷ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и в орто-положении относительно R⁶ и означает водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода или группу формулы -NR¹¹R¹², в которой
R¹¹ и R¹² независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, бензил или пиридилметил, или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл, а также его соли, сольваты и сольваты солей.

10. Соединение формулы (I) по п.9, в которой R¹ означает водород, бензилокси, этокси, н-пропокси или группу формулы R⁸-C(=O)-NH-, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, циклоалкиламино с 3-6 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкил амино с 3-6 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,
причем моно- и диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами в каждой алкильной части, и
R⁸ означает 5- или 6-членный гетероарил, который может быть замещен алкилом с 1-4 атомами углерода или галогеном,
R² означает водород, этокси или н-пропокси, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, циклоалкиламино с 3-6 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-6 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,
причем моно- и диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части,
причем R¹ или R² означает водород, однако оба они одновременно не означают водород,
R³ означает гидрокси и
R⁴ означает водород, или
R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу формулы >С=O,
R⁵ означает водород,
n означает 0,
R⁶ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает галоген или алкил с 1-4 атомами углерода, и
R⁷ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и в орто-положении относительно R⁶ и означает водород, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода или группу формулы -NR¹¹R¹², в которой
R¹¹ и R¹² независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-4 атомами углерода, фенил, бензил или пиридилметил, или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл, а также его соли, сольваты и сольваты солей.

11. Соединение формулы (I) по п.9, в которой
R¹ означает водород, этокси, н-пропокси или группу формулы R⁸-C(=O)-NH-, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 3 могут быть замещены метокси, этокси, амино, метиламино, этиламино, изопропиламино, диметиламино, диэтиламино, циклопропиламино, N-циклопропил-N-метиламино, ацетидино или пирролидино, и
R⁸ означает пиридил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил или тиадиазолил, которые соответственно могут быть замещены метилом, этилом, фтором или хлором,
R² означает водород, этокси или н-пропокси, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 3 могут быть замещены метокси, этокси, амино, метиламино, этиламино, изопропиламино, диметиламино, диэтиламино, циклопропиламино, N-циклопропил-N-метиламино, ацетидино или пирролидино,
причем R¹ или R² означает водород, однако оба они одновременно не означают
водород, R³ означает гидрокси и
R⁴ означает водород, или
R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
группу формулы >С=O,
R⁵ означает водород,
n означает 0,
R⁶ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает фтор, хлор, бром, метил или этил, и
R⁷ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и в орто-положении относительно R⁶ и означает водород, фтор, хлор, бром, метил, этил, метокси, этокси или группу формулы
-NR¹¹R¹², в которой
R¹¹ и R¹² независимо друг от друга означают водород, метил, этил, бензил или пиридилметил или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо пирролидино или пиперидино,
а также его соли, сольваты или сольваты солей.

12. Соединение по одному из пп.9-11, обладающее свойствами ингибитора/модулятора NF-κВ- и/или АР-1-активности.

13. Соединение формулы (I)

,
в которой
R¹ означает этокси, н-пропокси или группу формулы R⁸-C(=O)-NH-, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 замещены алкокси с 1-6 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-6 атомами углерода в каждой алкильной части, циклоалкиламино с 3-8 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-8 атомами углерода в циклоалкиле и 1-6 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,
причем моно- и диалкиламино с 1-6 атомами углерода в каждой алкильной части, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, и где
R⁸ означает 5- или 6-членный гетероарил, который может быть замещен алкилом с 1-4 атомами углерода или галогеном,
R² означает этокси или н-пропокси, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-6 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-6 атомами углерода в каждой алкильной части, циклоалкиламино с 3-8 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-8 атомами углерода в циклоалкиле и 1-6 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,
причем моно- и диалкиламино с 1-6 атомами углерода в каждой алкильной части, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части,
R³ означает гидрокси и
R⁴ означает водород, или
R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют
группу формулы >С=O,
R⁵ означает водород,
n означает 0,
R⁶ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает галоген или алкил с 1-6 атомами углерода, и
R⁷ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и в орто-положении относительно R⁶ и означает водород, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода или группу формулы -NR¹¹R¹², в которой
R¹¹ и R¹² независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, бензил или пиридилметил, или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл,
а также его соли, сольваты и сольваты солей.

14. Соединение формулы (I) по п.13, в которой
R¹ означает этокси, н-пропокси или группу формулы R⁸-C(=O)-NH-, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 замещены алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, циклоалкиламино с 3-6 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-6 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,
причем моно- и диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, и
R⁸ означает 5- или 6-членный гетероарил, который может быть замещен алкилом с 1-4 атомами углерода или галогеном,
R² означает этокси или н-пропокси, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 2 или 3 могут быть замещены алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, циклоалкиламино с 3-6 атомами углерода, N-циклоалкил-N-алкиламино с 3-6 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиламино или присоединенным через атом азота 4-7-членным гетероциклом,
причем моно- и диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, амино, моно- или диалкиламино с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части,
R³ означает гидрокси и
R⁴ означает водород, или
R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу формулы >С=O,
R⁵ означает водород,
n означает 0,
R⁶ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает галоген или алкил с 1-4 атомами углерода, и
R⁷ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и в орто-положении относительно R⁶ и означает водород, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода или группу формулы -NR¹¹R¹², в которой
R¹¹ и R¹² независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-4 атомами углерода, фенил, бензил или пиридилметил, или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероцикл, а также его соли, сольваты и сольваты солей.

15. Соединение формулы (I) по п.14, в которой
R¹ означает водород, этокси, н-пропокси или группу формулы R⁸-C(=O)-NH-,
причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 3 замещены метокси, этокси, амино, метиламино, этиламино, изопропиламино, диметиламино, диэтиламино, циклопропиламино, N-циклопропил-N-метиламино, ацетидино или пирролидино, и где
R⁸ означает пиридил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил или тиадиазолил, которые соответственно могут быть замещены метилом, этилом, фтором или хлором,
R² означает водород, этокси или н-пропокси, причем этокси в положении 2 и н-пропокси в положении 3 замещены метокси, этокси, амино, метиламино, этиламино, изопропиламино, диметиламино, диэтиламино, циклопропиламино, N-циклопропил-N-метиламино, ацетидино или пирролидино,
R³ означает гидрокси и
R⁴ означает водород, или
R³ и R⁴ совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу формулы >С=O,
R⁵ означает водород,
n означает 0,
R⁶ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и означает фтор, хлор, бром, метил или этил, и
R⁷ находится в мета- или пара-положении относительно места присоединения фенильного кольца к трициклу и в орто-положении относительно R⁶ и означает водород, фтор, хлор, бром, метил, этил, метокси, этокси или группу формулы
-NR¹¹R¹², в которой
R¹¹ и R¹² независимо друг от друга означают водород, метил, этил, бензил или пиридилметил или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо пирролидино или пиперидино,
а также его соли, сольваты и сольваты солей.

16. Соединение по одному из пп.13-15, обладающее свойствами ингибитора/модулятора NF-κВ- и/или АР-1-активности.

17. Способ получения соединения формулы (VI)

,
в которой R¹, R², R⁶ и R⁷ такие, как указано в пп.1-16, отличающийся тем, что соединения формулы (II)

,
в которой R¹ и R² соответственно такие, как указано в пп.1-16, взаимодействуют в инертном растворителе в присутствии основания с соединением формулы (III)

,
в которой R⁶ и R⁷ соответственно такие, как указано в пп.1-16,
X¹ означает пригодную удаляемую группу, например, такую как галоген, мезилат, тозилат или трифлат, и
Т¹ означает алкил с 1-4 атомами углерода,
с образованием соединений формулы (IV)

в которой R¹, R², R⁶, R⁷ и Т¹ соответственно такие, как указано в пп.1-16, которые путем основного или кислотного гидролиза переводят в карбоновые кислоты формулы (V)

,
в которой R¹, R², R⁶ и R⁷ соответственно такие, как указано в пп.1-16,
которые после активирования хлоридом фосфорила циклизуют в присутствии кислоты Льюиса в соединения формулы (VI)

,
в которой R¹, R², R⁶ и R⁷ соответственно такие, как указано в пп.1-16.

18. Способ получения соединения формулы (VI)

,
в которой R¹, R², R⁶ и R⁷ такие, как указано в пп.1-16, отличающийся тем, что сначала соединения формулы (VII)

,
в которой R¹ и R² соответственно такие, как указано в пп.1-16,
обычными методами переводят в бромистые фенацилы формулы (VIII)

,
в которой R¹ и R² соответственно такие, как указано в пп.1-16,
которые в присутствии основания циклизуют в соединения формулы (IX)

,
в которой R¹ и R² соответственно такие, как указано в пп.1-16,
которые в инертном растворителе подвергают бромированию, приводящему к образованию соединений формулы (X)

,
в которой R¹ и R² соответственно такие, как указано в пп.1-16,
которые обычными методами превращают в простые силиленоловые эфиры формулы (XI)

в которой R¹ и R² соответственно такие, как указано в пп.1-16, и
Т², Т³ и Т⁴ одинаковые или разные и соответственно означают алкил с 1-4 атомами углерода или фенил,
которые в инертном растворителе в присутствии пригодного палладиевого катализатора и основания взаимодействуют с соединением формулы (XII)

,
в которой R⁶ и R⁷ соответственно такие, как указано в пп.1-16, и
Z означает водород или метил, или обе Z-группы совместно образуют мостики СН₂СН₂- или С(СН₃)₂-С(СН₃)₂,
с образованием соединений формулы (XIII)

,
в которой R¹, R², R⁶, R⁷, Т², Т³ и Т⁴ соответственно такие, как указано в пп.1-16, от которых обычными методами отщепляют силильные группы, получая соединения формулы (VI).

19. Применение соединения по одному из пп.1-16 для профилактики и/или лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний и гиперпролиферативных заболеваний, вызываемых NF-κВ- и/или АР-1-активностью.

20. Фармацевтическая композиция, которая обладает свойствами ингибитора/модулятора NF-κВ- и/или АР-1-активности и содержит соединение по одному из пп.1-16 в сочетании с инертным, нетоксичным, фармацевтически пригодным вспомогательным веществом.

21. Способ профилактики и/или лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний и гиперпролиферативных заболеваний людей и животных, вызываемых NF-κВ- и/или АР-1-активностью, реализуемый благодаря введению эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения по одному из пп.1-16 или фармацевтической композиции по п.20.