CZ281688B6 - Farmaceutické sloučeniny - Google Patents
Farmaceutické sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281688B6 CZ281688B6 CS923035A CS303592A CZ281688B6 CZ 281688 B6 CZ281688 B6 CZ 281688B6 CS 923035 A CS923035 A CS 923035A CS 303592 A CS303592 A CS 303592A CZ 281688 B6 CZ281688 B6 CZ 281688B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyran
- naphtho
- formula
- carbonitrile
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- VCMLCMCXCRBSQO-UHFFFAOYSA-N 3h-benzo[f]chromene Chemical class C1=CC=CC2=C(C=CCO3)C3=CC=C21 VCMLCMCXCRBSQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Chemical class 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- -1 trifluoromethoxy, carboxyl Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- KLHQWXOILCCTOX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 KLHQWXOILCCTOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- ZWCPQLKGMWGQTK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ZWCPQLKGMWGQTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DMCALUGUAZZLFS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(4-chloro-3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 DMCALUGUAZZLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LZNNMMKMGKFYLL-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=COC1 LZNNMMKMGKFYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTDSMXIJKXEWDZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-chlorophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC(Cl)=C1 CTDSMXIJKXEWDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHHLLVFECSDVQV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-fluorophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC(F)=C1 IHHLLVFECSDVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNSQUADLEKCOGJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 MNSQUADLEKCOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYTWEWMCVHZFQI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BYTWEWMCVHZFQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSVJSIARWYGMHV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-methoxy-4-(3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(N)OC=2C3=CC(OC)=CC=C3C=CC=2C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PSVJSIARWYGMHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDTUPLBMGDDPJS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-phenylethanol Chemical compound COC(CO)C1=CC=CC=C1 JDTUPLBMGDDPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVLILYCJFFKRGB-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=COC1 PVLILYCJFFKRGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- XXHODCQEGGPXQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-(3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)OC(C2=CC=CC=C2C=C2)=C2C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XXHODCQEGGPXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDYDKUCSQJQNMI-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-(4-chloro-3-nitrophenyl)-3-cyano-4h-benzo[h]chromen-2-yl]methanimidate Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N=COCC)=C(C#N)C1C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 CDYDKUCSQJQNMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- CJAWYWSLYNKMKF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-amino-3-cyano-4h-benzo[h]chromen-4-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C2C3=C(C4=CC=CC=C4C=C3)OC(N)=C2C#N)=C1 CJAWYWSLYNKMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- UZLDAOIRJMPDOO-UHFFFAOYSA-N n-acetyl-n-[3-cyano-4-(3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromen-2-yl]acetamide Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N(C(C)=O)C(=O)C)=C(C#N)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UZLDAOIRJMPDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMJASBUDHILHGX-UHFFFAOYSA-N n-acetyl-n-[3-cyano-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4h-benzo[h]chromen-2-yl]acetamide Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N(C(C)=O)C(=O)C)=C(C#N)C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CMJASBUDHILHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-KJFJCRTCSA-N 1-[(4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-KJFJCRTCSA-N 0.000 description 1
- GFSXWQUSLTVUBW-UHFFFAOYSA-N 10bh-benzo[h]chromene Chemical class C1=CC=C2C3OC=CC=C3C=CC2=C1 GFSXWQUSLTVUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPFXXBXKNUXRGX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethylidene)propanedinitrile Chemical compound FC(F)(F)C(C1=CC=CC=C1)=C(C#N)C#N MPFXXBXKNUXRGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGESGQINLPXOJL-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-nitrophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=C(C#N)C#N QGESGQINLPXOJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFNFCGRXPLQYOH-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-bromo-4-fluorophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound FC1=CC=C(C=C(C#N)C#N)C=C1Br DFNFCGRXPLQYOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GURAFVQCXDAQDY-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound FC1=CC=C(C=C(C#N)C#N)C=C1Cl GURAFVQCXDAQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGLGAIINXSHQBP-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chlorophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(C=C(C#N)C#N)=C1 CGLGAIINXSHQBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLRZOABCXQDAOS-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-fluorophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C=C(C#N)C#N)=C1 MLRZOABCXQDAOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEIBHVQFFGGDLC-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-hydroxyphenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound OC1=CC=CC(C=C(C#N)C#N)=C1 BEIBHVQFFGGDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZBVVVZUWLWGHM-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methoxyphenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C=C(C#N)C#N)=C1 LZBVVVZUWLWGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQMJZLGIKHAOQZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-nitrophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=C(C#N)C#N)=C1 UQMJZLGIKHAOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRODTAYHOOTVGS-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chloro-3-nitrophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C=C(C#N)C#N)=CC=C1Cl JRODTAYHOOTVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOOYBLYMZZLBB-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluoro-3-nitrophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C=C(C#N)C#N)=CC=C1F OFOOYBLYMZZLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDTIGNGBIBFXSE-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-nitrophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=C(C#N)C#N)C=C1 BDTIGNGBIBFXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKIOQZZAWYYRFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]propanedinitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C=C(C#N)C#N FKIOQZZAWYYRFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILHFXEHGTMBGEU-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylidene]propanedinitrile Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(C=C(C#N)C#N)=C1 ILHFXEHGTMBGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAGXCFRBKLIQIR-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]propanedinitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=C(C#N)C#N)=C1 IAGXCFRBKLIQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKGDFRFAPCRSRV-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-methylpropyl)phenyl]methylidene]propanedinitrile Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C=C(C#N)C#N)C=C1 QKGDFRFAPCRSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJXQNQPMIUKVOH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]propanedinitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=C(C#N)C#N)C=C1 AJXQNQPMIUKVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEWQQTNXFDOHGH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-cyano-4-(3-hydroxyphenyl)-4h-benzo[h]chromene-6-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(C(O)=O)=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC(O)=C1 OEWQQTNXFDOHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWTHKCHFEMBGHY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-cyano-4-(3-methoxyphenyl)-4h-benzo[h]chromene-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C2C3=C(C4=CC=CC=C4C(C(O)=O)=C3)OC(N)=C2C#N)=C1 JWTHKCHFEMBGHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFDCKAHDSQMMX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-cyano-4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-4h-benzo[h]chromene-6-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(C(O)=O)=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 OQFDCKAHDSQMMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWBTXLQLNDQKBS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-ethyl-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydronaphthalen-1-ol Chemical compound C(C)C1C(=C(C2=CC=CC=C2C1C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)O)N DWBTXLQLNDQKBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEEUJPYNXNOABM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC(N)=C(C#N)C3C=4C=C5OCOC5=CC=4)C3=CC=C21 QEEUJPYNXNOABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOBCKAMPCIQPAW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KOBCKAMPCIQPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIUKSZMANNPCEV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3,4-dichlorophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YIUKSZMANNPCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFWQQQGBNHKOSG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C(C=CC=2C3=CC=CC=2)=C3OC(N)=C1C#N LFWQQQGBNHKOSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOWJLMKKBXGJMR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-bromo-4-fluorophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=C(F)C(Br)=C1 VOWJLMKKBXGJMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBBSZZZYOUENBX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-bromophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC(Br)=C1 DBBSZZZYOUENBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGDVMGKWKXCXJT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-carboxyphenyl)-3-cyano-4h-benzo[h]chromene-6-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(C(O)=O)=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 CGDVMGKWKXCXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMOAGEFZQCHUSG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-methoxyphenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C2C3=C(C4=CC=CC=C4C=C3)OC(N)=C2C#N)=C1 QMOAGEFZQCHUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJAVHJKNIOZUIS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(4-fluoro-3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LJAVHJKNIOZUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDQFIODLUGZIIS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(5-nitrothiophen-3-yl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CSC([N+]([O-])=O)=C1 PDQFIODLUGZIIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYXSXASIAAIYDH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JYXSXASIAAIYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZWGKAKBAZCMNW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[4-(2-methylpropyl)phenyl]-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C1C(C=CC=2C3=CC=CC=2)=C3OC(N)=C1C#N XZWGKAKBAZCMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGIPDGLOLLZFMC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RGIPDGLOLLZFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARVOWROWLBHVLB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-pyridin-3-yl-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CN=C1 ARVOWROWLBHVLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZJXPEWJPDEADO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chloro-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC(Cl)=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZJXPEWJPDEADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBCIYCKBSJTUPD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methoxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(N)OC=2C3=CC=CC=C3C(OC)=CC=2C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FBCIYCKBSJTUPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNDHPMIKELPGNN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-hydroxy-4-(3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C(O)=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YNDHPMIKELPGNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAPWCNTWPKUELV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methoxy-4-(3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C(OC)=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RAPWCNTWPKUELV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTPSNXYMKNHOOR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-methoxy-4-(3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C1=2C=CC3=CC(OC)=CC=C3C=2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PTPSNXYMKNHOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTUFGCFAPCJOFQ-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=COC1 LTUFGCFAPCJOFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=O)=C1 NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCILOJDFTSQCQF-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chloro-3-nitrophenyl)-3-cyano-4h-benzo[h]chromen-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(NC(=O)CCC(=O)O)=C(C#N)C1C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HCILOJDFTSQCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- ASPQTILSHRNPDW-UHFFFAOYSA-N N-(2-cyano-3-nitrophenyl)prop-2-enamide Chemical compound C(C=C)(=O)NC1=C(C(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C#N ASPQTILSHRNPDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101000693530 Staphylococcus aureus Staphylokinase Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- QGRYXXWYNTWUIO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[3-cyano-4-(3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromen-2-yl]methanimidate Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N=COCC)=C(C#N)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QGRYXXWYNTWUIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIDNZFNEGXAUNB-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-3-cyano-4h-benzo[h]chromen-2-yl]methanimidate Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N=COCC)=C(C#N)C1C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 BIDNZFNEGXAUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- DHPJWXFIDZDMHC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2,2-dicyanoethenyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=C(C#N)C#N)=C1 DHPJWXFIDZDMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000006715 negative regulation of smooth muscle cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 1
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Předmětné sloučeniny mají obecný vzorce I, v němž R.sup.1.n.v polohách 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10, značí halogen, trifluomethyl, C.sub.1-14 ..n.alkoxyl nebo hydroxyl, n je 0,1 nebo 2, je fenyl, popřípadě substituovaný halogenem, trifluormethylem, nitriskupinou, C.sub.1-4.n. alkylem, C.sub.1-4.n. alkoxylem, trifluormethoxylem, karboxylem, karbo-C.sub.1-4.n. alkoxylem nebo methylendioxylem, nebo thienyl substituovaný nitroskupinou, R.sup.3.n. je nitril, karboxyl, -COOR.sup.8.n.,.sup. .n.kde R.sup.8..n.je C.sub.1-6.n. alkyl, -CONR.sup.9.n.R.sup.10.n., kde R.sup.9..n.a R.sup.10.n. značí vodíky nebo C.sub.1-4 .n.alkyly, R.sup.11.n.SO.sub.2.n.-, kde R.sup.11.n. je C.sub.1-4.n. alkyl nebo fenyl, R.sup.4.n. je NR.sup.12.n.R.sup.13.n., -NHCOR.sup.12.n., -N(COR.sup.12.n.).sub.2 .n.nebo -N=CHOCH.sub.2 .n.R.sup.12 .n.kde R.sup.12 .n.a R.sup.13 .n.značí vodíky nebo C.sub.1-4 .n.alkyly, nebo R.sup.4.n. značí skupinu vzorce Ia, vníž X je C.sub.2-4 .n.alkylen, nebo -NHSO.sub.2 .n.R.sup.14, .n.kde R.sup.14 ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných naftopyranú a/nebo jejich solí, farmaceutických prostředků je obsahujících, jejich použití pro farmaceutické prostředky a způsobu jejich výroby
Dosavadní stav techniky
Syntéza určitých fenylem substituovaných nafto[1,2-b]pyranů je popsána autory Elagamey A. et al v Indián Journal of Chemistry, 29B, 885-886 (1990) a v Collection Czechoslovak Chem. Commun., 53 (7), 1534-1538 (1988). U těchto objevených sloučenin nebyla popsána žádná biologická aktivita nebo biologické vlastnosti.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou substituované naftopyrany obecného vzorce I
s
Tj ve kterém
R1 je připojen v poloze 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 a každý substituent R1 značí atom halogenu, trifluormethyl, C1_14alkoxylovou nebo hydroxylovou skupinu, n je 0, 1 nebo 2,
R2 je fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, trifluormethylem, nitroskupinou, C1_4alkylem, C1_4alkoxylem, trifluormethoxylem, karboxylem, karbo-C1_4alkoxylem nebo methylendioxylem, nebo thienyl, substituovaný nitroskupinou,
R3 je nitril, karboxyl, -COOR8, kde R8 je C-^galkyl, -CONR9R10, kde R9 a R10 značí jednotlivě atom vodíku nebo C-j^galkyl, R11SO2-, kde R11 je C1_4alkyl nebo fenyl, (I),
-1CZ 281688 B6
R4 je -NR12R13, -NHCOR12, -N(COR12)2 nebo -N=CHOCH2R12, kde každá ze skupin R12 a R13 značí atom vodíku nebo C1_4alkyl, popřípadě substituovaný karboxylem, nebo R4 značí skupinu obecného vzorce Ia
II ~κφχ (Ia), li o
v níž X je C2_4alkylen, nebo -NHSO2R14, kde R14 je C1_4alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl, za předpokladu, že je-li n=0, R3 značí kyanoskupinu a R4 je -NH2, pak R2 má jiný význam než fenyl, substituovaný v para poloze jedním atomem chloru nebo methoxylem, a/nebo jejich soli.
Jiným předmětem tohoto vynálezu je užší skupina substituovaných naftopyranů shora uvedeného obecného vzorce I, v němž R1 značí C1„4alkoxyl nebo atom halogenu, n je 0 nebo 1, R3 je nitril a R4 je -NH2.
Zvlášť výhodnou sloučeninou podle vynálezu je 2-amino-4-(3-nitrofenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril.
Předmětem vynálezu jsou rovněž farmaceutické prostředky, které jako účinné látky obsahují substituované naftopyrany podle vynálezu a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli ve spojení s jejich farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo nosiči.
Dalším předmětem vynálezu je použití předmětných substituovaných naftopyranů a/nebo jejich solí pro farmaceutické prostředky.
Předmětem vynálezu je také způsob výroby substituovaných naftopyranů shora uvedeného obecného vzorce I. Podstata způsobu výroby spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
-2CZ 281688 B6 (III), v němž R1 a n mají shora uvedené významy, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
CNR
NC' v němž R2 a R3 mají shora uvedené významy, za vzniku předmětných substituovaných naftopyranů shora uvedeného obecného vzorce I, v němž R4 značí -NH2.
Nebo se sloučenina obecného vzorce IV
v nemz R , n, R a RJ mají shora uvedene významy, přemění na sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce I, v němž
R4 značí -NR12R13, -nhcor12, -n(cor12)2, -n=choch2r12, -nhso2r14 nebo skupinu vzorce la
II (la),
II o
v némž X má shora uvedený význam.
Při prvním způsobu výroby sloučenin podle vynálezu se reakce s výhodou provádí při teplotě v rozmezí 0 až 100 ’C, a to za přítomnosti některého organického rozpouštědla, jako je například ethanol. Sloučeniny obecného vzorce II jsou známé nebo je lze připravovat známými syntetickými postupy.
Reakční látky obecného vzorce III lze připravovat reakcí vhodného nitrilu obecného vzorce r3ch2cn s některým aldehydem obecného vzorce:
R2CHO
-3CZ 281688 B6 s výhodou při teplotě od 20 ’C do 100 ’C za přítomnosti některé organické zásadité látky jako katalyzátoru, jako je piperidin, a za Přítomnosti některého organického rozpouštědla, jako je například ethanol. Uvedený nitril a aldehyd jsou dostatečně známé sloučeniny, které jsou dostupné, nebo je lze připravit způsoby, známými v dané oblasti techniky.
Pokud se týká druhého způsobu, může být volný enamin připravený první reakcí a následné se pak konvertuje na sloučeniny, ve kterých R4 nabývá jiných hodnot - jiných významů. Například může být volná aminoskupina alkylována reakčními činidly obecného vzorce R12X nebo R13X, kde X je halogen, nebo (R12)2SO4 nebo (R13)2SO4 dává monoalkylovaný nebo dialkylovaný produkt. Podobné mohou být acylovány aminoskupiny acylhalogenidy nebo některými anhydridy kyselin, jako je R12C0X nebo (R12CO)2O za vzniku sloučenin, v nichž R4 znamená -NHCOR12 nebo -N(COR12)2. Sloučeniny, ve kterých R4 znamená -N=CHOCH2R12, se připravují reakcí s vhodným trialkylorthoformiátem, a takové, v nichž R4 je -NHSO2R14, reagováním se sulfonylhalogenidy obecného vzorce R14SO2X.
Jak již zde bylo v předchozím uvedeno, tyto sloučeniny mají farmaceutickou účinnost. Uvedené sloučeniny mají antiproliferační vliv na buněčné dělení, což prokazuje možnost jejich použití při léčbě onemocnění, při nichž dochází k přebytečnému bujení buněk nebo uvolňování enzymu, což je důležitý patologický aspekt.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu například inhibují přirozené bujení 3T3 vazivových buněk při IC50 koncentracích nižších než 10 μ molárních.
Kromě toho uvedené sloučeniny prokazují schopnost modifikovat imunitní odezvu inhibováním bujení T-buněk A-indukované konkavalinem, jak prokázal test, který popsal Lacombe et al.: FEBS, 3048, 191. 227 - 230. Obecné mají uvedené sloučeniny IC50 hodnotu v tomto testu nižší než 10 μ molární (10 μΜ).
Uvedené sloučeniny rovněž inhibují buněčné bujení u linie NS-myší B-lymfomu a phorbolesterem stimulovanou plasminogenovou syntézu aktivátoru v buňkách hovězí vlásečnicové výstelky sítnice .
V testu, popsaném K. Deshmukh-Phadke, M. Lawrencem a Nandem
S.: Biochem. Biophys. Res. Commun., 1978, 85, 490 - 496, byla také zjištěna inhibice indukované neutrální proteinázy, uvolňující se v chondrocytech, a to v prostředí upraveném pro makrobakteriofágy.
Uvedené vlastnosti ukazují, že tyto sloučeniny mají schopnost uplatnit se v široké oblasti různých léčeni nemoci, jako je například kloubní revmatismus, arteroskleróza, cirhóza, fibróza a rakovina, a pro léčení autoimunitních nemocí, jako je například systemic lupus, a při prevenci odhojení štěpu. Také lze tyto
-4CZ 281688 B6 sloučeniny použít pro léčení zánětu kostí a kloubů a komplikací při cukrovce.
Dále také prokazují tyto sloučeniny podle vynálezu schopnost inhibice bujení vaskulárních hladkých buněk. Tento účinek byl demonstrován za použití kultivovaných hladkých buněk, získaných z aorty králíka, přičemž bujení bylo měřeno sledováním a měřením syntézy DNA. Buňky byly získány způsobem explantování, popsaném v článku - Ross: J. pf Cell Bio. 50, 172 (1971). Buňky byly vloženy na desku s 96 jamkami pro mikrotitraci po dobu pěti dnů. Kultura postupné souvisle narůstá a ke konci se její růst zastaví. Buňky se pak převedou do prostředí DMEM - Dulbecco's Modified Eagle’s Medium - obsahujícího 0,5 % až 2 % krevní plazmy chudé na destičky, 2-mM L-glutaminu, 100 j/ml penicilinu, 100 ^g/ml streptomycinu, 1 μϋ/ιηΐ 3H-thymidinu, 20 ng/ml od destiček odvozeného růstového faktoru a dále uvedené sloučeniny v měnících se koncentracích. Zásobní roztok sloučenin se připravuje v dimethylsulfoxidu a poté se ředí na vhodnou koncentraci - tj. 0,01 μg/ml až 10 μg/ml - ve výše uvedeném zkušebním roztoku, jež je médiem pro testování zkoušených buněk. Buňky se pak podrobí inkubaci při teplotě 37 ’C po dobu 24 hodin pod atmosférou, složenou z 5 % oxidu uhličitého a 95 % vzduchu. Po uplynutí 24 hodin se buňky fixují v methanolu. Pak se vyhodnocuje 3H-thymin, včleněný do DNA, pomocí scintilačního čítače, jak popisuje Bonin et al: Exp. Cell Res, 181, 475 - 482 (1989).
obsahuj ícím L-glutaminu,
Dále se demonstruje inhibice bujení buněk hladkého svalstva pomocí sloučenin podle tohoto vynálezu určením jejich vlivu na exponenciálně rostoucí buňky. Buňky hladkého svalstva králíka z králičí aorty se naočkují na kultivační plotny na tkáňové kultury do 12 jamek v DMEM obsahujícím 10 % plodového bovinního séra, 2-mM L-glutaminu, 100 j/ml penicilinu a 100 μg/ml streptomycinu. Po 24 hodinách se buňky spojí, médium se nahradí DMEM, 2 % krevní plazmy chudé na destičky, 2-mM
100 j/ml penicilinu, 100 ug/ml streptomycinu, 40 ng/ml od destiček odvozeného růstového faktoru a uvedené sloučeniny v určených koncentracích. Buňky se nechají růst po dobu čtyř dnů. Potom se buňky podrobí působení trypsinu a určí se počet buněk jednotlivých kultur za použití čítače ZM-Coulter counter.
Aktivita ve výše uvedených testech ukazuje, že tyto uvedené testované sloučeniny podle tohoto vynálezu máji potenciální účinnost při léčení onemocnění, která jsou charakterizována migrací a bujením buněk hladkého svalstva v odezvě na poškození zdraví.
Tento vynález také zahrnuje farmaceutický prostředek, který se skládá z farmaceuticky přijatelného ředidla nebo nosiče ve spojení se sloučeninou obecného vzorce I, nebo ve spojení s farmaceuticky přijatelnými solemi těchto sloučenin.
Uvedené sloučeniny mohou být podávány různými způsoby, například způsobem orálním nebo rektálním, lokálně nebo parenterálné, například injekcemi, které se často používají, a to podle formy, v jaké je daný farmaceutický prostředek. Takovéto prostředky tvoří součást tohoto vynálezu a připravují se způsoby, které jsou velmi dobře známy ve farmaceutických laboratořích
-5CZ 281688 B6 a běžně sestávají z alespoň jedné účinné sloučeniny ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Při přípravě prostředků podle tohoto vynálezu se obvykle směšuje aktivní ingredience s nosičem, nebo se ředí nosičem a/nebo se nosič používá pro finalizaci k zapouzdření prostředku, který může být například ve formě kapslí, tobolek, čoček, váčků nebo jiných forem, sloužících k přepravě a jako obal pro uvedené farmaceutické prostředky. Tam, kde nosič slouží jako ředidlo, může to být pevná látka, nebo může být nosič v kapalné formě, přičemž tato kapalná látka je vehikulum, mastový základ nebo médium pro aktivní ingredienci. Prostředek tedy může být ve formě tablet, pastilek, tobolek, léčebných nápojů, suspenzí, jako prostředky v pevném stavu nebo v kapalném médiu, obsahující masti, například s obsahem do 10 % hmotnostních aktivní sloučeniny, dále ve formě měkkých nebo tuhých želatinových tobolek a kapslí, čípků, injekčních roztoků a suspenzí a sterilně balených prášků.
Jako příklady vhodných nosičů lze uvést laktózu, dextrózu, sacharózu, sorbitol, mannitol, škroby, klovatinu, fosfát vápenatý, algináty, želatinu, sirup, methylcelulózu, methylhydroxybenzoát a propylhydroxybenzoát, talek, stearát hořečnatý a minerální olej. Prostředky pro injekce mohou být, jak je velmi dobře známo v této oblasti techniky pro farmacii, formulovány pro rychlé použití s rychlým nebo pozvolným účinkem aktivní ingredience po podání pacientovi.
Při formulování uvedených prostředků do forem jednotkových dávek se s výhodou připravují prostředky s obsahem od 5 mg do 500 mg, například od 25 mg do 200 mg. Termín forma jednotkové dávky označuje fyzicky oddělené jednotky, vhodné jako jednotkové dávky pro lidi i pro živočichy, přičemž každá jednotka obsahuje předem určené množství aktivní látky, stanovené pro získání žádaného terapeutického účinku, ve spojení s farmaceutickým nosičem.
Uvedené aktivní sloučeniny jsou účinné v širokém rozmezí dávek a například dávky na jeden den se běžně pohybují v rozmezí od 0,5 mg/kg do 300 mg/kg, více obvyklé je rozmezí od 5 mg/kg do 100 mg/kg. Rozumí se ovšem, že podávané množství se určuje podle stavu pacienta a podle dalších okolností, souvisejících s podmínkami léčby, dále závisí na dané sloučenině a na způsobu podávání, a proto výše uvedené rozmezí dávek neomezuje rozsah a oblast účinnosti tohoto vynálezu, a to v žádném směru.
Vynález bude nyní dále ilustrován na následujících příkladech, které však obsah vynálezu nijak neomezují, ale blíže vysvětluj i.
Příklad 1
3-(Trifluormethyl)benzaldehyd (9,2 g) a ethylkyanacetat (5,3 ml) se rozpustí v ethanolu (20 ml) a tento roztok se zahřeje na teplotu varu a vaří se pod zpětným chladičem. Zahřívání dále pokračuje, přidají se dvé kapky piperidinu a energie reakce může poněkud poklesnout a proto se doporučuje přidání energie tak, aby se udržovala teplota, odpovídající podmínkám varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Roztok se ochladí za pomoci lázně, obsahující směs ledu a vody, přidá se voda (30 ml) a odfil-6CZ 281688 B6 trují se bílé krystaly ethyl-2-kyano-3-[3-(trifluormethyl)fenyl]-propenoátu, promyjí se vodou a suší se, mají teplotu tání (t. t.) 79 C.
Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny: Ethyl-2-kyan-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-propenoát, t. t. 114 ’C. Ethyl 2-kyan-3-[2-(trifluormethyl)fenyl]-propenoát, t. t. 74 ’C.
2- Nitrobenzylidenmalononitril, t. t. 141 “C„
3- Nitrobenzylidenmalononitril, t. t. 108 “C.
4- Nitrobenzylidenmalononitril, t. t. 162 ’C.
3-Chlorbenzylidenmalononitril, t. t. 118 °C.
3-Fluorbenzylidenmalononitril, t. t. 91 ’C.
3-Brombenzylidenmelononitril, t. t. 105 ’C.
t
2- (Trifluormethyl)-benzylidenmalononitril, t. t. 46 ’C.
3- (Trifluormethyl)-benzylidenmalononitril, t. t„ 81 ’C.
4- (Trifluormethyl)-benzylidenmalononitril, t. t. 109 °C.
4-(2,2-dimethylethyl)-benzylidenmalononitril, t. t. 92 ’C. 3-Pyridinkarboxalidmalononitril, t. t. 89 ’C.
2- Thiofenkarboxalidenmalononitril, t. t. 98 °C.
3- Methoxybenzylidenmalononitril, t. t. 102 “C.
3-Trifluormethoxybenzylidenmalononitril, t. t. 73 ’C.
3-Chlor-4-fluorbenzylidenmalononitril, t. t. 111 *C.
3-Brom-4-fluorbenzylidenmalononitril, t. t. 122,5 ’C.
3-Karbomethoxybenzylidenmalononitril, t. t. 125 ’C.
3- Hydroxybenzylidenmalononitril, t. t. 152 ’C.
2-Kyan-(3-nitrofenyl)propenamid, t. t. 140 ’C.
3.4- Dichlorbenzylidenmalononitril, t. t. 154 ’C.
3.4- Dimethoxybenzylidenmalononitril, t. t. 137 ’C.
3.4- (Methylendioxy)benzylidenmalononitril, t. t. 201 - 202 ’C.
4- Chlor-3-nitrobenzylidenmalononitril, t. t. 142 ’C.
2-Nitro-4-thiofenkarboxalidemalonitril, t. t. 103 - 104 'C.
-7CZ 281688 B6 a-Methansulfonyl-3-nitrocinnamonitril, t. t. 157 °C. 4-Fluor-3-nitrobenzylidenmalononitril, t. t. 117 ’C.
4-(l-piperidin)-3-nitrobenzylidenmalononitril, t. t. 154 ’C.
Příklad 2
1-Naftol (1,44 g) se míchá v ethanolu (20 ml) při teplotě okolí. K této suspenzi se přidá 3-(trifluormethylJbenzylidenmalononitril (2,23 g) a piperidin (1 ml). Veškeré pevné podíly se rozpustí a vyvíjí se teplo. Po několika minutách se z roztoku vyloučí krystaly 2-amino-4-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4H~naftolu[l,2-b]pyran-3-karbonitrilu a tyto krystaly se zachycují filtrací po jedné hodině dalšího míchání, promyjí se ethanolem a suší se. Rekrystalizací z ethanolu se získají bílé krystaly, které mají teplotu tání (t. t.) 215,5 ’C až 216,5 ’C.
Podobným způsobem byly získány následující sloučeniny:
Ethyl-2-amino-4-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4H-naftol[1,2-b]-pyran-3-karboxylát, t. t. 156,5 ’C až 157 ’C.
Ethyl-2-amino-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-4H-naftol[1,2-b]-pyran-3-karboxylát, t. t. 124 “C až 126 ’C.
Ethyl-2-amino-4-[2-(trifluormethyl)fenyl]-4H-naftol[1,2-b]-pyran-3-karboxylát, t. t. 144 ’C až 146 C.
2-Amino-4-(2-nitrofenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril, t. t. 142 “C až 143,5 “C.
2-Amino-4-(3-nitrofenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril, t. t. 214,5 “C až 216 °C.
2-Amino-4-(4-nitrofenyl)-4H-nafto(1,2-b]pyran-3-karbonitril, t. t. 229 “C až 231 “C.
2-Amino-4-[2-(trifluormethyl)fenyl]-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitrii, t. t. 239 ’C až 240 “C.
2-Amino-4-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril, t. t. 215,5 “C až 216,5 ’C.
2-Amino-4-[4-(trifluormethy1)feny1]-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril, t. t. 234 ’C až 239,5 ’C.
2-Amino-6-chlor-4-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4H-nafto[1,2-b]-pyran -3-karbonitril, t. t. 179 C až 181 ’C.
2-Amino-6-methoxy-4-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4H-nafto[1,2-b]-pyran-3-karbonitril, t. t. 216 “C až 218 ’C.
2-Amino-4-(3-fluorfenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril, t. t. 240 “C až 242 ’C.
-8CZ 281688 B6
2-Amino-4-(3-bromfenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril, t. t. 234 ’C až 235,5 ’C.
2-Amino-4-(3-chlorfenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril, t. t. 226 ’C až 228 ’C.
2-Amino-4-[4-(2,2-dimethylethyl)fenyl]-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril, t. t. 240 ’C až 243 ’C.
2-Amino-4-(3-pyridinyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbon!trii, t. t. 205 eC až 207 ’C.
Ethyl-2-amino-4-(3-nitrofenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karboxylát, t. t. 152,5 *C až 153,5 ’C.
2-Amino-4-(3-nitrofenyl)-4H-nafto(1,2-b]pyran-3-karboxamxd, t. t. 205 °C až 206,5 ’C.
2-Amino-7-methoxy-4-(3-nitrofenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril, t. t. 242 *C až 246 ’C.
2-Amino-8-methoxy-4-(3-nitrofenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril, t. t. 234 ’C až 236 ’C.
2-Amino-9-methoxy-4-(3-nitrofenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril, t. t. 244 C až 245 ’C.
2-amino-3-kyan-4-(nitrofenyl)-4H-nafto[l,2-b]pyran-karboxylová kyselina, t. t. 244 ’C až 248 ’C.
2-Amino-3-kyan-4-(3-methoxyfenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-6-karboxylová kyselina, t. t. 280 ’C (dochází k rozkladu).
2-Amino-3-kyan-4-(3-hydroxyfenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-6-karboxylová kyselina, t. t. 252 ’C až 256 *C.
2-Amino-3-kyan-4-[3-(trifluormethoxy)fenyl]-4H-nafto[1,2-b]-pyran-6-karboxylové kyselina, t. t. 253 *C až 254 °C.
2-amino-3-kyan-4-(3-karboxyfenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-6-karboxylová kyselina, t. t. > 300 ’C (dochází k rozkladu).
2-Amino-4-(3-methoxyfenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril, t. t. 139 ’C až 142,5 ’C.
2-Amino-4-(3-karbomethoxyfenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril, t. t. 235 ’C až 236 ’C.
2-Amino-4-(3-(trifluormethoxy)fenyl]-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril, t. t. 194,5 *C až 196,5 C.
2-Amino-4-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril, t. t. 211 ’C až 211,5 ’C.
2-Amino-4-(3-brom-4-fluorfenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril, t. t. 209,5 ’C až 210,5 ’C.
-9CZ 281688 B6
2-Amino-7-hydroxy-4-(3-nitrofenyl)-4H-nafto[1,2-b Jpyran-3-karbonitril, t. t. 237 ’C až 239 ’C.
2-Amino-4-(4-chlor-3-nitrofenyl)-4H-nafto[1,2-b]-3-karbonitril, t. t. 249 ’C až 251 ’C.
[2-Amino-4-(3-nitrofenyl)-4H-nafto]1,2-b[pyran-3-yl]methylsulfon, t. t. 173 ’C.
2-Amino-4-(2-nitro-4-thienyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitrii, t. t. 187 °C až 188 ’C.
2-Amino-4-(4-fluor-3-nitrofenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril, t. t. 218 ’C až 220 ’C.
2-Amino-4-(3,4-methylenedioxyfenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril, t. t. 249 ’C až 252 ’C.
2-Amino-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitrii, t. t. 207 ’C až 209,5 ’C.
2-Amino-4-(3,4-dichlorfenyl)-4H-nafto(1,2-b]pyran-3-karbonitril, t. t. 247 ’C až 249 ’C.
Příklad 3
3-Nitrobenzaldehyd (84,5 g) a malononitril (37 g) v ethanolu (560 ml) se zahřeje na teplotu, při níž se směs vaří pod zpětným chladičem, a to za stálého mícháni. Zahřívání se zastaví, přidá se piperidin (10 kapek) a roztok se dále zahřívá po dobu 15 minut. Tento roztok se pak ochladí na teplotu 5 ‘C za použití lázně se směsí vody a ledu a k této výsledné míchané suspenzi meziproduktu se přidává 1-naftol (80,7 g) a po ném se následné přidává piperidin (15 ml). Tato suspenze se zahřívá pod zpětným chladičem a po dobu 10 minut se míchá při teplotě okolí. Odfiltruje se hustá kaše krystalů 2-amino-4-(3-nitrofenyl)-4H-nafto(l,2-b]pyran-3-karbonitrilu, promyje se ethanolem, přičemž se krystaly promývají ethanolem tak dlouho, dokud se neodstraní veškeré zabarvení krystalů, poté se suší. Hodnota t. t. je 214,5 ’C až 216 ’C.
Příklad 4
2-Amino-4-(3-nitrofenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril (10,3 g) se rozpustí v bezvodém dimethylformamidu (60 ml) a za stálého míchání se ochladí na teplotu 0 ’C za pomoci lázně, tvořené směsí vody a ledu. Přidá se acetylchlorid (12,4 ml) a po něm následně pyridin (14,3 ml). Po míchání, trvajícím tři dny při teplotě okolí, se pevné podíly, které se zpočátku srážely, postupně znovu rozpouští a vzniká tak hnědá viskózní kapalina. Tento roztok se rozdělí na podíl se solankou a s chloroformem, přičemž se chloroformový extrakt promývá více solankou, poté se suší síranem hořečnatým, filtruje se a pak se odpaří do sucha.
Získaný zbytek se rozpustí v minimálním množství chloroformu, projde kolonou se silikagelem a shromažďuje se chloroform a frakce, obsahující produkt, odpaří se a jemně rozetře s etherem
-10CZ 281688 B6 a malým množstvím methanolu. Odfiltruje se žlutý 2-diacetylamino-4-(3-nitrofenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril a promyje se etherem, hodnota t. t. je 153 ’C až 154 “C.
Podobným způsobem se připraví následující sloučenina: 2-Diacetylamino-4-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4H-nafto[1,2-b]-pyran-3-karbonitril, t. t. 138,5 ’C až 139 °C.
Příklad 5
2-Diacetylamino-4-(3-nitrofenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril (3,62 g) se rozpustí v chloroformu (200 ml) a mechanicky se promíchává za přítomnosti Grade III aluminy (36 g) po dobu 24 hodiny při teplotě okolí. Suspenze se odfiltruje, alumina se promyje roztokem, obsahujícím 5 % methanolu v chloroformu, spojené podíly filtrátu se odpaří a zbytek se rozetře s malým množstvím chloroformu. Pevné bíle zbarvené podíly se rozpustí v dioxanu (50 ml) a nechají se stát po dobu 24 hodin. Nečistoty se vysráží a odfiltrují se. K filtrátu se přidá voda (200 ml) a vzniklé pevné podíly se odfiltrují, promyjí se vodou a vysuší se. Tyto pevné podíly se pak převedou přes kolonu, naplněnou silikagelem. Podíly, obsahující produkt, se shromáždí a spojí, odpaří se do sucha a jemné se rozetřou s methanolem, přičemž se získají žluté krystaly 2-acetamido-4-(3-nitrofenyl)-nafto[l,2-b] pyran-3-karbonitrilu, mající hodnotu t. t. 234,5 ’C až 236 ’C.
Příklad 6
2-Amino-4-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril (3,12 g) se zahřívá pod zpětným chladičem v triethyl-o-formiatu (40 ml) po dobu 24 hodiny. Frakce, přecházející při teplotě 80 ’C až 140 ’C, se oddestiluje a přidá se více triethyl-o-formiatu (40 ml) a vaření pod zpětným chladičem pokračuje po dalších 24 hodin. Získaný roztok se odpaří a vysuší se. Gumovitý zbytek se rozpustí v chloroformu a potom se vede kolonou se silikagelem za použití roztoku, obsahujícího 30 % hexanu v chloroformu jako elučního činidla. Frakce, které obsahují produkt, se shromáždí dohromady, odpaří se a jemné se rozmělní v ethylacetátu, čímž se získají bílé krystaly 4-(3-chlor-4-fluorfenyl)-2-ethoxymethyleneamino-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitrilu, mající hodnotu t. t. 146 °C až 148 ‘C.
Podobným způsobem se připraví sloučeniny:
2-Ethoxymethylenamino-4-(3-nitrofenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril, t. t. 181,5 ’C až 183 ’C.
4—(4-Chlor—3-nitrofenyl)-2—ethoxymethyleneamino—4H—nafto[1,2-b] pyran-3-karbonitril, t. t. 184,5 *C až 186 *C.
Příklad 7
2-Amino-4-(4-chlor-3-nitrofenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril (3,8 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (30 ml), při teplotě místnosti. Potom se k němu přidá pyridin (2,02 ml)
-11CZ 281688 B6 a po něm následně sukcinylchlorid (1,34 ml) a roztok se míchá po dobu 24 hodiny. Pak se přidá další pyridin (2,02 ml) a sukcinylchlorid (1,34 ml). Roztok se pak zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, poté se ochladí, nalije do vody a potom se vydělí do chloroformu. Chloroformový extrakt se promyje solankou, suší síranem hořečnatým, vede kolonou se silikagelem za použití roztoku 30 % hexanu v chloroformu jako elučního činidla, odpaří se do sucha a jemné se rozmělní s ethylacetátem, čímž se získá 1,07 g
4-(4-chlor-3-nitrofenyl)-2-(N-sukcinimido)-4H-nafto[1,2-b]-pyran-3-karbonitrilu, majícího hodnotu t. t. 215,5 ’C až 217 ’C.
Příklad 8
4-(4-Chlor-3-nitrofenyl)-2-ethoxymethyleneamino-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril (4,3 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (70 ml) a k tomuto roztoku se za stálého míchání přidává tetrahydroboritan sodný (2,7 g) v postupných dávkách. Po uplynutí jedné hodiny se suspenze ochladí směsí vody a ledu a po kapkách se přidá 1 molární kyselina chlorovodíková (20 ml) a po ní následně voda (200 ml). Odfiltruje se žlutý produkt, promyje se vodou a suší se. Takto získaná látka se rozpustí v horkém chloroformu a potom se nechá procházet kolonou s oxidem křemičitým. Frakce, které obsahují produkt, se spojí, odpaří se do sucha a jemné se rozmělní s etherem, čímž se získá 4-(4-chlor-3-nitrofenyl)-2-methylamino-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril,
t. t. 278,5 ’C až 279 ’C.
Příklad 9
2-Amino-4-(4-chlor-3-nitrofenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril (3,8 g) se rozpustí ve 2-butanonu (100 ml). K tomuto roztoku se za stálého míchání přidá dimethylsulfát (2,4 ml) a uhličitan draselný (3,5 g). Tato suspenze se zahřívá pod zpětným chladičem dvě hodiny. Poté se přidá další dimethylsulfát (2,4 ml) a uhličitan draselný (3,5 g). Roztok se zahřívá po dobu dalších dvaceti dvou hodin, potom se ochladí, odpaří do sucha, získaný zbytek se rozpustí v horkém chloroformu a poté se nechá procházet chromatografickou kolonou za použití 20 %ního roztoku hexanu v chloroformu (1 litr) a následně se eluuje 10 %ním roztokem hexanu v chloroformu (1 litr). Eluování se ukončí za použití chloroformu. Podíly, obsahující produkt, se shromáždí, odpaří se do sucha a takto získaný zbytek se jemné rozetře s diethyletherem. Rekrystalizací z toluenu se získají žluté krystaly 4-(4-chlor-3-nitrofenyl)-2-dimethylamino-4—nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitrilu, t. t. 217,5 ’C až 218,5 ’C.
Příklad 10
4-(4-Chlor-3-nitrofenyl)-2-(N-sukcinimido)-4H-nafto[1,2-b] pyran-3-karbonitril (0,41 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml). K tomuto roztoku se přidá dvoumolární roztok hydroxidu sodného (0,94 ml) a vzniklý roztok se míchá po dobu dvou dnů při teplotě okolí. Potom se roztok odpaří do sucha a získaný zbytek po odpaření se rozpustí ve vodě (50 ml) a zfiltruje se. K získanému filtrátu se přidá kyselina octová (1,14 ml) a vyloučená
-12CZ 281688 B6
N—[4—(4-chlor—3—nitrofenyl)-3—kyan—4H—nafto[ 1,2-b]pyran-2-yl]-sukcinamová kyselina se odfiltruje, promyje se vodou a poté se suší, její t. t. je vyšší než 300 C.
Příklad 11
Měkké želatinové tobolky
Každá želatinová tobolka obsahuje:
Aktivní ingredienci 150 mg Arašídový olej 150 mg
Po smíchání složek dohromady se získanou směsí plní měkké želatinové tobolky za použití vhodného zařízeni.
Příklad 12
Tuhé želatinové tobolky
Každá želatinová tobolka obsahuje:
Aktivní ingredienci 50 mg
PEG 4000 250 mg
Složka PEG 4000 se roztaví a smíchá se s uvedenou aktivní ingrediencí. Touto roztavenou směsí se plní pouzdra želatinových tobolek a potom se ochladí.
Příklad 13
Každá tabletka, obsahující 10 mg aktivní ingredience, se připraví takto:
| Aktivní ingredience | 10 mg |
| Škrob | 160 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | 100 mg |
| Polyvinylpyrrolidon (jako 10 %ní roztok ve vodě) | 13 mg |
| Natrium-karboxymethylový škrob | 14 mg |
| Magnesium-stearát | 3 mg |
| Celkem | 300 mg |
Uvedená aktivní ingredience, škrob a celulóza se smíchají dohromady. Takto získaná dokonale promíchaná prášková smés se smíchá s roztokem polyvinylpyrrolidonu a protlačuje se sítem. Granule, které se takto získají, se suší a znovu se protlačují sítem. K takto získaným granulím se přidá natrium-karboxymethylový škrob a magnesium-stearát a tyto granule se potom, po promíchání, lisují v tabletovacím stroji, čímž se získají tablety, přičemž hmotnost každé tablety je 300 mg.
-13CZ 281688 B6
Příklad 14
Tobolky, z nichž každá obsahuje 20 mg léčivého přípravku, se připraví takto:
Aktivní ingredience 20 mg
Sušený škrob 178 mg
Magnesium-stearát 2 mg
Celkem 200 mg
Uvedená aktivní ingredience, škrob a magnesium-stearát se protlačují sítem a plní se do tuhých pouzder želatinových tobolek v množstvích 200 mg.
Příklad 15
K primární in vitro zkoušce, podle níž se určuje aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu, se použije konkavalin A a stanovuje se jeho reakce na slezinné buňky krys. V odborné literatuře je popsáno mnoho způsobů pro stanovení reakce konkavalinu A. Způsob, který se použije při zde uvedených testech, je podobný způsobu, popsanému v článku - Lacombe P. et al.: FEBS 3048, 191.
227 až 230. Při zde uvedených uvedené kultury a konkavalin se se požaduje 2-merkaptoethanol
9,25 x 103 s“1) tritiovaného sklizením bunék.
testech se použije 2 x 105 buněk použije v množství 1 μg/ml. Dále (2 X 10M5), a 0,25 μυί (tj. thymidinu se přidá 6 hodin před
Uvedené následující sloučeniny mají hodnotu IC50 v rozmezí od 0,006 μΜ do 2,0 μΜ.
Ethyl-2-amino-4-(3-nitrofenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karboxylát, IC50 0,87 až 1,0.
2-Amino-4-(3-nitrofenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-kařbonitril,
IC50 0,006 až 0,025.
2-Amino-9-methoxy-4-(3-nitrofenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril, IC50 0,08 až 0,11.
2-Amino-4-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril, IC50 0,038 až 0,10.
2-Diacetylamino-4-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril, IC50 0,026 až 0,040.
2-Amino-4-(3-chlorfenyl)-4H-nafto(1,2-b]pyran-3-karbonitril,
IC50 0,006 až 0,037.
2-Amino-4-(3-fluorfenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril,
IC5Q 0,013 až 0,031.
-14CZ 281688 B6
2-Amino-4-(3-pyridinyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril,
IC5Q 0,008 až 0,034.
2-Amino-4-(3-karbomethoxyfenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril, IC50 0,010.
2-Amino-4-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril, IC5Q 0,053 až 1,98.
2-Amino-4-(4-chlor-3-nitrofenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril, IC50 0,97.
2-Amino-4-(3-trifluormethoxyfenyl)-4H-nafto[1,2-b]pyran-3-karbonitril, IC50 0,055.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají výhodné vlastnosti jako farmaceutické sloučeniny, které mají účinek při léčení některých imunitních onemocnění a nemocí, při nichž hraje významnou roli bujeni buněk nebo uvolňování enzymu.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY (I), ve kterémR1 je připojen v poloze 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 a každý substituent R1 značí atom halogenu, trifluormethyl, Cf_14alkoxylovou nebo hydroxylovou skupinu, n je 0, 1 nebo 2,R2 je fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, trifluormethylem, nitroskupinou, Cf_4alkylem, Cf_4alkoxylem, trifluormethoxylem, karboxylem, karbo-Cf_4alkoxylem nebo methylendioxylem, nebo thienyl, substituovaný nitroskupinou,-15CZ 281688 B6R3 je nitril, karboxyl, -COOR6 * 8, kde R8 je C-j__6alkyl, -CONR9R19, kde R9 a R10 značí jednotlivě atom vodíku nebo C1_4alkyl, R11SO2-/ kde R11 je C1_4alkyl nebo fenyl,R4 je -NR12R13, -NHCOR12, -N(COR12)2 nebo -N=CHOCH2R12, kde každá ze skupin R12 a R13 značí atom vodíku nebo C1_4alkyl, popřípadě substituovaný karboxylem, nebo R4 značí skupinu obecného vzorce laII •NXII o(la), v níž X je C2_4alkylen, nebo -NHSO2R14, kde R14 je C-^^alkyl nebo popřípadě substituovaný fenyl, za předpokladu, že je-li n=0, R3 znáči kyanoskupinu a R4 je-NH2, pak R2 má jiný význam než fenyl substituovaný v para poloze jedním atomem chloru nebo methoxylem, a/nebo jejich soli.
- 2. Substituované naftopyrany podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R1 značí C1_4alkoxyl nebo atom halogenu, n je 0 nebo 1, R3 je nitril a R4 je -NH2.
- 3. Substituovaný naftopyran podle nároku 1, kterým je2-amino-4-(3-nitrofenyl)-4H-nafto(1,2-b]pyran-3-karbonitril.
- 4. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím že jako účinné látky obsahují substituované naftopyrany podle nároků 1 až 2 a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli ve spojení s farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo nosiči.
- 5. Použití substituovaných naftopyranů podle nároku 1 a/nebo jejich solí pro farmaceutické prostředky.
- 6. Způsob výroby substituovaných naftopyranů podle nároku 1, obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II-16CZ 281688 B6 v němž R1 a n mají významy uvedené v nároku 1, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III), za vzniku sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R4 značí -NH2, nebo se sloučenina obecného vzorce IV na sloučeninu podle nároku 1, obecného vzorce I, v némž R značí -nr12r13, -nhcor12, -n(cor12)2, -n=choch2r12, -nhso2r14 nebo skupinu vzorce IaIICII o(Ia) v némž X má shora uvedený význam.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919121358A GB9121358D0 (en) | 1991-10-09 | 1991-10-09 | Pharmaceutical compounds |
| GB929213058A GB9213058D0 (en) | 1992-06-19 | 1992-06-19 | Pharmaceutical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ303592A3 CZ303592A3 (en) | 1993-12-15 |
| CZ281688B6 true CZ281688B6 (cs) | 1996-12-11 |
Family
ID=26299655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923035A CZ281688B6 (cs) | 1991-10-09 | 1992-10-05 | Farmaceutické sloučeniny |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5284868A (cs) |
| EP (1) | EP0537949B1 (cs) |
| JP (1) | JPH05194477A (cs) |
| KR (1) | KR100228841B1 (cs) |
| CN (1) | CN1034938C (cs) |
| AT (1) | ATE167859T1 (cs) |
| AU (1) | AU658003B2 (cs) |
| CA (1) | CA2079428A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ281688B6 (cs) |
| DE (1) | DE69226060T2 (cs) |
| DK (1) | DK0537949T3 (cs) |
| ES (1) | ES2117035T3 (cs) |
| FI (1) | FI924551A (cs) |
| HU (1) | HU218916B (cs) |
| IL (1) | IL103356A (cs) |
| MX (1) | MX9205714A (cs) |
| MY (1) | MY111368A (cs) |
| NO (1) | NO301587B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ244627A (cs) |
| PH (1) | PH30659A (cs) |
| RU (1) | RU2071472C1 (cs) |
| TW (1) | TW221292B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9203497D0 (en) * | 1992-02-19 | 1992-04-08 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| EP1004584A3 (en) * | 1992-11-18 | 2000-07-05 | Eli Lilly And Company Limited | Pyranoquinoline derivatives as inhibitors of cell proliferation |
| GB9306062D0 (en) * | 1993-03-24 | 1993-05-12 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| EP0619314A1 (en) * | 1993-04-09 | 1994-10-12 | Eli Lilly And Company | 4-Phenyl-4H- naphtho(2,1-b)pyran derivatives and their pharmaceutical use |
| WO1995008289A2 (en) * | 1993-09-16 | 1995-03-30 | Scimed Life Systems, Inc. | Percutaneous repair of cardiovascular anomalies and repair compositions |
| US5407955A (en) * | 1994-02-18 | 1995-04-18 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering serum cholesterol and inhibiting smooth muscle cell proliferation, restenosis, endometriosis, and uterine fibroid disease |
| US5665591A (en) * | 1994-12-06 | 1997-09-09 | Trustees Of Boston University | Regulation of smooth muscle cell proliferation |
| DK0914102T3 (da) | 1996-05-24 | 2006-01-09 | Angiotech Pharm Inc | Præparater og fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af syddomme i legemskanaler |
| IL119069A0 (en) | 1996-08-14 | 1996-11-14 | Mor Research Applic Ltd | Pharmaceutical composition comprising tyrphostins |
| DK1230232T3 (da) * | 1999-11-05 | 2004-06-28 | Cytovia Inc | Substitueret 4H-chromen og analoger som aktivatorer af caspaser og induktorer af apoptose og anvendelse deraf |
| WO2002092076A1 (en) * | 2001-05-16 | 2002-11-21 | Cytovia, Inc. | Substituted coumarins and quinolines as caspases activators |
| EP1392683B1 (en) * | 2001-05-16 | 2009-12-02 | Cytovia, Inc. | Substituted 4h-chromenes and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and their use as anticancer agents |
| US6858607B1 (en) | 2001-05-16 | 2005-02-22 | Cytovia, Inc. | 7,8-fused 4H-chromene and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| AU2003241482A1 (en) * | 2002-05-16 | 2003-12-02 | Cytovia, Inc. | Substituted 4h-chromenes, 2h-chromenes, chromans and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| US7528164B2 (en) * | 2002-05-16 | 2009-05-05 | Cytovia, Inc. | Substituted 4-aryl-4h-pyrrolo[2,3-h]chromenes and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| US20040127511A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-07-01 | Pharmacia Corporation | Tricyclic aminocyanopyridine inhibitors of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 |
| US20040127519A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-07-01 | Pharmacia Corporation | Method of using aminocyanopyridine compounds as mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors |
| CA2579768A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine | Enzyme inhibitors and uses thereof |
| EP1848432B1 (en) * | 2005-02-16 | 2013-07-17 | Md Bioalpha Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for the treatment or prevention of diseases involving obesity, diabetes, metabolic syndrome, neuro-degenerative diseases and mitochondria dysfunction diseases |
| US20080183282A1 (en) * | 2006-03-09 | 2008-07-31 | Saul Yedgar | Use of lipid conjugates for the coating of stents and catheters |
| US8263775B2 (en) | 2007-11-19 | 2012-09-11 | Howard Florey Institute | Insulin-regulated aminopeptidase (IRAP) inhibitors and uses thereof |
| EA015364B1 (ru) * | 2009-03-18 | 2011-06-30 | Учреждение Российской Академии Наук Институт Элементоорганических Соединений Им. А.Н. Несмеянова Ран (Инэос Ран) | 6,6'-диизопропил-8,8'-диметил-2,2'-динитро-3,3'-бис(трифторметил)- 3н,3'н-[9,9']ди[бензо(f)хроменил]-5,10,5',10'-тетраол, обладающий противоопухолевой и противогрибковой активностью, и способ его получения |
| US20130296344A1 (en) | 2010-11-12 | 2013-11-07 | Ruprecht-Karls-Universitat Heidelberg | Chromene derivatives and their analoga as wnt pathway antagonists |
| AU2012335665A1 (en) | 2011-11-10 | 2014-07-03 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Treatment of ovarian cancer with 2-amino-4H-naphtho[1,2-B]pyran-3-carbonitriles |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU724509A1 (ru) * | 1978-09-21 | 1980-03-30 | Пермский государственный фармацевтический институт | Способ получени 2-ароил-3н- нафто 2,1-в пиранонов-3 |
| WO1989009769A1 (en) * | 1988-04-14 | 1989-10-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Substance q-2819 and process for its preparation |
-
1992
- 1992-09-25 US US07/951,629 patent/US5284868A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-29 CA CA002079428A patent/CA2079428A1/en not_active Abandoned
- 1992-10-05 CZ CS923035A patent/CZ281688B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-10-05 TW TW081107894A patent/TW221292B/zh active
- 1992-10-05 PH PH45043A patent/PH30659A/en unknown
- 1992-10-05 AU AU26216/92A patent/AU658003B2/en not_active Ceased
- 1992-10-05 IL IL103356A patent/IL103356A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-06 RU SU925052861A patent/RU2071472C1/ru active
- 1992-10-06 MX MX9205714A patent/MX9205714A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-10-06 NZ NZ244627A patent/NZ244627A/en unknown
- 1992-10-07 KR KR1019920018309A patent/KR100228841B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-10-07 MY MYPI92001807A patent/MY111368A/en unknown
- 1992-10-08 JP JP4269002A patent/JPH05194477A/ja active Pending
- 1992-10-08 NO NO923910A patent/NO301587B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 ES ES92309169T patent/ES2117035T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-08 FI FI924551A patent/FI924551A/fi unknown
- 1992-10-08 DE DE69226060T patent/DE69226060T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-08 DK DK92309169T patent/DK0537949T3/da active
- 1992-10-08 EP EP92309169A patent/EP0537949B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-08 AT AT92309169T patent/ATE167859T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 HU HU9203183A patent/HU218916B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 CN CN92111625A patent/CN1034938C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MY111368A (en) | 1999-12-31 |
| AU2621692A (en) | 1993-04-22 |
| MX9205714A (es) | 1993-04-01 |
| RU2071472C1 (ru) | 1997-01-10 |
| CZ303592A3 (en) | 1993-12-15 |
| DK0537949T3 (da) | 1999-02-15 |
| HU218916B (hu) | 2000-12-28 |
| NO923910L (no) | 1993-04-13 |
| ATE167859T1 (de) | 1998-07-15 |
| FI924551A (fi) | 1993-04-10 |
| US5284868A (en) | 1994-02-08 |
| NO923910D0 (no) | 1992-10-08 |
| DE69226060D1 (de) | 1998-08-06 |
| AU658003B2 (en) | 1995-03-30 |
| IL103356A0 (en) | 1993-03-15 |
| CN1034938C (zh) | 1997-05-21 |
| HUT62281A (en) | 1993-04-28 |
| IL103356A (en) | 1998-02-22 |
| CN1073437A (zh) | 1993-06-23 |
| EP0537949B1 (en) | 1998-07-01 |
| FI924551A0 (fi) | 1992-10-08 |
| JPH05194477A (ja) | 1993-08-03 |
| PH30659A (en) | 1997-09-16 |
| KR930007931A (ko) | 1993-05-20 |
| HU9203183D0 (en) | 1992-12-28 |
| DE69226060T2 (de) | 1998-11-19 |
| NZ244627A (en) | 1994-12-22 |
| ES2117035T3 (es) | 1998-08-01 |
| TW221292B (cs) | 1994-02-21 |
| KR100228841B1 (ko) | 1999-11-01 |
| EP0537949A1 (en) | 1993-04-21 |
| CA2079428A1 (en) | 1993-04-10 |
| NO301587B1 (no) | 1997-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281688B6 (cs) | Farmaceutické sloučeniny | |
| US6964973B2 (en) | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods | |
| US20090156601A1 (en) | Pyrimidine derivatives for the treatment of cancer | |
| CA2190973C (en) | Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof | |
| EP1020462A1 (en) | Heterocyclic compounds and antitumor agent containing the same as active ingredient | |
| WO2007019180A2 (en) | Compounds for binding to eralpha/beta and gpr30, methods of treating disease states and conditions mediated through these receptors and identification thereof | |
| US6506911B2 (en) | Pyrano [3,2-d]-1,3-dioxin-8 ones | |
| JP6929866B2 (ja) | ２，３−エポキシスクシニル誘導体、その調製方法及び使用 | |
| US20030236294A1 (en) | Compounds and methods for inducing apoptosis in proliferating cells | |
| EA010392B1 (ru) | Производные имидазолов, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства | |
| JPH06199862A (ja) | ２−アミノ−４Ｈ−ピラノ（２，３−ｆ）イソキノリン−３−カルボニトリル誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物 | |
| JP3575610B2 (ja) | 新規ベンゾピラノン、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
| JPH02115166A (ja) | ピリジルケトオキシムエーテル誘導体 | |
| US20060142368A1 (en) | Compounds and methods for inducing apoptosis in proliferating cells | |
| EP1553911A2 (en) | 2-heterosubstituted 3-aryl-4-h-1-benzopyran-4-ones as novel therapeutics in breast cancer | |
| US5145869A (en) | Phenylsulfonylalkanoic acid compounds and pharmaceuticals thereof | |
| JP2008500299A (ja) | ２−スチリル−４−オキサゾール−メタノール−エーテル及びチロシンキナーゼ阻害剤としてのその使用 | |
| KR20100028092A (ko) | 헤테로 이환식 카복사마이드 유도체 및 그의 약학적 용도 및 조성물 | |
| JPH11279157A (ja) | バルビツール酸誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療薬 | |
| KR20010097477A (ko) | 새로운 구조를 갖는 플라본 계열 ｃｄｋ 저해제 | |
| JPS6247197B2 (cs) | ||
| JPH01221381A (ja) | ピラゾロピリミジン類 | |
| KR20010097480A (ko) | 새로운 구조를 갖는 ｃｄｋ 저해제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20021005 |