RU2071472C1 - Фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents
Фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2071472C1 RU2071472C1 SU925052861A SU5052861A RU2071472C1 RU 2071472 C1 RU2071472 C1 RU 2071472C1 SU 925052861 A SU925052861 A SU 925052861A SU 5052861 A SU5052861 A SU 5052861A RU 2071472 C1 RU2071472 C1 RU 2071472C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- alkyl
- substituted
- formula
- Prior art date
Links
- -1 Phenyl-substituted naphthopyrane compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 32
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims abstract 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KLHQWXOILCCTOX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 KLHQWXOILCCTOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 78
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 78
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical group C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- ZWCPQLKGMWGQTK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ZWCPQLKGMWGQTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVLILYCJFFKRGB-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=COC1 PVLILYCJFFKRGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAGXCFRBKLIQIR-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]propanedinitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=C(C#N)C#N)=C1 IAGXCFRBKLIQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTDSMXIJKXEWDZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-chlorophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC(Cl)=C1 CTDSMXIJKXEWDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHHLLVFECSDVQV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-fluorophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC(F)=C1 IHHLLVFECSDVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNSQUADLEKCOGJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 MNSQUADLEKCOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYTWEWMCVHZFQI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BYTWEWMCVHZFQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARVOWROWLBHVLB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-pyridin-3-yl-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CN=C1 ARVOWROWLBHVLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSVJSIARWYGMHV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-methoxy-4-(3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(N)OC=2C3=CC(OC)=CC=C3C=CC=2C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PSVJSIARWYGMHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDTUPLBMGDDPJS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-phenylethanol Chemical compound COC(CO)C1=CC=CC=C1 JDTUPLBMGDDPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- CDYDKUCSQJQNMI-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-(4-chloro-3-nitrophenyl)-3-cyano-4h-benzo[h]chromen-2-yl]methanimidate Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N=COCC)=C(C#N)C1C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 CDYDKUCSQJQNMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- UZLDAOIRJMPDOO-UHFFFAOYSA-N n-acetyl-n-[3-cyano-4-(3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromen-2-yl]acetamide Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N(C(C)=O)C(=O)C)=C(C#N)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UZLDAOIRJMPDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFSXWQUSLTVUBW-UHFFFAOYSA-N 10bh-benzo[h]chromene Chemical class C1=CC=C2C3OC=CC=C3C=CC2=C1 GFSXWQUSLTVUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWMFEYQOEQDZKO-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylidene)propanedinitrile Chemical compound N#CC(C#N)=CC1=CC=C2OCOC2=C1 AWMFEYQOEQDZKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCZZNGRKFVBLDL-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxyphenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=C(C#N)C#N YCZZNGRKFVBLDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGESGQINLPXOJL-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-nitrophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=C(C#N)C#N QGESGQINLPXOJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHEPUPUAFKDYOB-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dichlorophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C=C(C#N)C#N)C=C1Cl LHEPUPUAFKDYOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENWPBQTHLAKLS-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound COC1=CC=C(C=C(C#N)C#N)C=C1OC RENWPBQTHLAKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFNFCGRXPLQYOH-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-bromo-4-fluorophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound FC1=CC=C(C=C(C#N)C#N)C=C1Br DFNFCGRXPLQYOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWFDPQVAZMUCMA-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-bromophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(C=C(C#N)C#N)=C1 KWFDPQVAZMUCMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GURAFVQCXDAQDY-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound FC1=CC=C(C=C(C#N)C#N)C=C1Cl GURAFVQCXDAQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGLGAIINXSHQBP-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chlorophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(C=C(C#N)C#N)=C1 CGLGAIINXSHQBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLRZOABCXQDAOS-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-fluorophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C=C(C#N)C#N)=C1 MLRZOABCXQDAOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEIBHVQFFGGDLC-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-hydroxyphenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound OC1=CC=CC(C=C(C#N)C#N)=C1 BEIBHVQFFGGDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQMJZLGIKHAOQZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-nitrophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=C(C#N)C#N)=C1 UQMJZLGIKHAOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRODTAYHOOTVGS-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chloro-3-nitrophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C=C(C#N)C#N)=CC=C1Cl JRODTAYHOOTVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOOYBLYMZZLBB-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluoro-3-nitrophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C=C(C#N)C#N)=CC=C1F OFOOYBLYMZZLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDTIGNGBIBFXSE-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-nitrophenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=C(C#N)C#N)C=C1 BDTIGNGBIBFXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKIOQZZAWYYRFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]propanedinitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C=C(C#N)C#N FKIOQZZAWYYRFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILHFXEHGTMBGEU-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylidene]propanedinitrile Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(C=C(C#N)C#N)=C1 ILHFXEHGTMBGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKGDFRFAPCRSRV-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-methylpropyl)phenyl]methylidene]propanedinitrile Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C=C(C#N)C#N)C=C1 QKGDFRFAPCRSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJXQNQPMIUKVOH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylidene]propanedinitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=C(C#N)C#N)C=C1 AJXQNQPMIUKVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEWQQTNXFDOHGH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-cyano-4-(3-hydroxyphenyl)-4h-benzo[h]chromene-6-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(C(O)=O)=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC(O)=C1 OEWQQTNXFDOHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWTHKCHFEMBGHY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-cyano-4-(3-methoxyphenyl)-4h-benzo[h]chromene-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C2C3=C(C4=CC=CC=C4C(C(O)=O)=C3)OC(N)=C2C#N)=C1 JWTHKCHFEMBGHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKBYSXJLGARERU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-cyano-4-(3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-6-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(C(O)=O)=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UKBYSXJLGARERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFDCKAHDSQMMX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-cyano-4-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]-4h-benzo[h]chromene-6-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(C(O)=O)=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 OQFDCKAHDSQMMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEEUJPYNXNOABM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=C(OC(N)=C(C#N)C3C=4C=C5OCOC5=CC=4)C3=CC=C21 QEEUJPYNXNOABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOBCKAMPCIQPAW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KOBCKAMPCIQPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIUKSZMANNPCEV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3,4-dichlorophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YIUKSZMANNPCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFWQQQGBNHKOSG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C(C=CC=2C3=CC=CC=2)=C3OC(N)=C1C#N LFWQQQGBNHKOSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOWJLMKKBXGJMR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-bromo-4-fluorophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=C(F)C(Br)=C1 VOWJLMKKBXGJMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBBSZZZYOUENBX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-bromophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC(Br)=C1 DBBSZZZYOUENBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGDVMGKWKXCXJT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-carboxyphenyl)-3-cyano-4h-benzo[h]chromene-6-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(C(O)=O)=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 CGDVMGKWKXCXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMOAGEFZQCHUSG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-methoxyphenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C2C3=C(C4=CC=CC=C4C=C3)OC(N)=C2C#N)=C1 QMOAGEFZQCHUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTRBNXLFSFCDOU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(N)OC(C2=CC=CC=C2C=C2)=C2C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XTRBNXLFSFCDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMCALUGUAZZLFS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(4-chloro-3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 DMCALUGUAZZLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJAVHJKNIOZUIS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(4-fluoro-3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LJAVHJKNIOZUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACGMQPXRVMJTKD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(4-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACGMQPXRVMJTKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDQFIODLUGZIIS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(5-nitrothiophen-3-yl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CSC([N+]([O-])=O)=C1 PDQFIODLUGZIIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGIPDGLOLLZFMC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RGIPDGLOLLZFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZJXPEWJPDEADO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chloro-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC(Cl)=C3C=CC=CC3=C2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZJXPEWJPDEADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBCIYCKBSJTUPD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methoxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(N)OC=2C3=CC=CC=C3C(OC)=CC=2C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FBCIYCKBSJTUPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTPSNXYMKNHOOR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-methoxy-4-(3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C1=2C=CC3=CC(OC)=CC=C3C=2OC(N)=C(C#N)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PTPSNXYMKNHOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutanedinitrile Chemical compound N#CC(O)CC#N JXPDNDHCMMOJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALDJYNILUJFGHC-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonyl-3-(3-nitrophenyl)prop-2-enenitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C(C#N)=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ALDJYNILUJFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXOWWPXTTOCKKU-UHFFFAOYSA-N 2-propoxybenzoic acid Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(O)=O OXOWWPXTTOCKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=O)=C1 NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFICTCOZCQPPCG-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonyl-4-(3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromen-2-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(N)OC(C2=CC=CC=C2C=C2)=C2C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YFICTCOZCQPPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMZDHGCAHTHOP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-3-nitrophenyl)-2-(dimethylamino)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N(C)C)=C(C#N)C1C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 JQMZDHGCAHTHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOXIZJYOFTEIU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-3-nitrophenyl)-2-(methylamino)-4h-benzo[h]chromene-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(NC)=C(C#N)C1C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 RIOXIZJYOFTEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000145 Bacillolysin Proteins 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- ASPQTILSHRNPDW-UHFFFAOYSA-N N-(2-cyano-3-nitrophenyl)prop-2-enamide Chemical compound C(C=C)(=O)NC1=C(C(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C#N ASPQTILSHRNPDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000035092 Neutral proteases Human genes 0.000 description 1
- 108091005507 Neutral proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- MWKXCSMICWVRGW-UHFFFAOYSA-N calcium;phosphane Chemical compound P.[Ca] MWKXCSMICWVRGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- XXHODCQEGGPXQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-(3-nitrophenyl)-4h-benzo[h]chromene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)OC(C2=CC=CC=C2C=C2)=C2C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XXHODCQEGGPXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQOHZRXZRMBCJX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-4h-benzo[h]chromene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)OC(C2=CC=CC=C2C=C2)=C2C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F XQOHZRXZRMBCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFTHLPDGIPIXOI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4h-benzo[h]chromene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)OC(C2=CC=CC=C2C=C2)=C2C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SFTHLPDGIPIXOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIFZCGLSXTWPKR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-4h-benzo[h]chromene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)OC(C2=CC=CC=C2C=C2)=C2C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WIFZCGLSXTWPKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYKFLGSAVKFKDD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-pyridin-3-yl-4h-benzo[h]chromene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)OC(C2=CC=CC=C2C=C2)=C2C1C1=CC=CN=C1 XYKFLGSAVKFKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIDNZFNEGXAUNB-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-3-cyano-4h-benzo[h]chromen-2-yl]methanimidate Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N=COCC)=C(C#N)C1C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 BIDNZFNEGXAUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- DHPJWXFIDZDMHC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2,2-dicyanoethenyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=C(C#N)C#N)=C1 DHPJWXFIDZDMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJAWYWSLYNKMKF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-amino-3-cyano-4h-benzo[h]chromen-4-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C2C3=C(C4=CC=CC=C4C=C3)OC(N)=C2C#N)=C1 CJAWYWSLYNKMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CMJASBUDHILHGX-UHFFFAOYSA-N n-acetyl-n-[3-cyano-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-4h-benzo[h]chromen-2-yl]acetamide Chemical compound C12=CC=C3C=CC=CC3=C2OC(N(C(C)=O)C(=O)C)=C(C#N)C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CMJASBUDHILHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006715 negative regulation of smooth muscle cell proliferation Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 1
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Использование: в медицине, т. к. они оказывают антипролиферативное воздействие на деление клеток и таким образом могут быть использованы для лечения болезней, в которых важным аспектом патологии является избыточная пролиферация клеток или высвобождение ферментов. Сущность изобретения: продукт: фенилзамещенные нафтопирановые соединения ф-лы I:
(I)
в которой n равно нулю, единице или двум, R1 присоединен в любом из положений 5,6,7,8,9 или 10, и каждая группа K1 представляет собой атом галогена трифторметил, C1-4-алкокси- или гидроксигруппу, R2 - представляет собой фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, трифторметилом, нитрогруппой, карбокси-, карбоксиметоксигруппой или метилендиоксигруппой; нитрозамещенный тиенил; R3 - представляет собой нитрильную группу, карбокси-, или группу -COOR8, где R8 - С1-C4 алкил, -CONR9R10 группа, где каждый из групп R9 и R10 представляют собой атом водорода или C1-4 алкил, или R11SO2-, где R11 представляет собой С1-4 алкил или необязательно замещенный фенил, и R4 представляет собой -NR12R13, -NHCOR12, -N(COR12)2 или -N=CHOH2R12, где каждая из групп R12 и R13 представляет собой атом водорода или C1-4-алкил, который может быть замещен карбоксигруппой, или R4 - группа
где Х представляет собой C2-4-алкил, или -NHSO2R14, где R14 представляет собой C1-4 алкил или необязательно замещенный фенил; при условии, что когда n = O, R3 представляет собой нитрил, а R4 - NH2, R2 не является фенилом или фенилом, замещенным в пара-положении одним заместителем, выбранным из атома хлора, гидрокси- или метоксигруппы; или их соли и способу их получения. Реагент I: соединение формулы II
(II)
где R1 и n имеют вышеуказанные значения; Реагент 2, Соединение формулы III:
(III)
где R2 и R3 имеют вышеуказанные значения. Полученное соединение ф-лы I, где R4= NH2 группа выделяют или при необходимости превращают в соединение ф-лы I, где R2 = -NH12R13, -NHCOR12, -N(COR12)2, -N-CHOCH2R12, -NHSO2R14 или
, реакцией с алкилирующим агентом ф-лы R12Hal и R13Hal, где Hal - атом галогена, или C(R12)2SO4 или (R13)2SO4, для получения соединения ф-лы I, где R4 - группа -NR12R13, или ацилированием аминогруппы, ацилгалидом или ангидридом кислоты, таким как R12COHal, X(COHal)2 или (R12CO2O, с получением соответствующего продукта ф-лы I, где R4 - группа -NHCOR12, -N(COR12)2, или группа 
, или реакцией с триалкилортоформиатом для превращения группы -NH2 в группу -N=CHOCH2R12 или реакцией с сульфонилгалидом ф-лы R14SO2Hal для превращения R4 в группу -NHSO2R14, где R12, R13 и R14 имеют вышеуказанные значения, и Х - С2-C4-алкилен. Фармацевтическая композиция, обладающая противоиммунной активностью, фармацевтически приемлемый наполнитель и в качестве активного вещ-ва содержит соединение ф-лы I в количестве до 10 вес. %. Она ингибирует естественную пролиферацию фибробластов 373 при концентрациях IC50 менее 10 мкМ.
в которой n равно нулю, единице или двум, R1 присоединен в любом из положений 5,6,7,8,9 или 10, и каждая группа K1 представляет собой атом галогена трифторметил, C1-4-алкокси- или гидроксигруппу, R2 - представляет собой фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, трифторметилом, нитрогруппой, карбокси-, карбоксиметоксигруппой или метилендиоксигруппой; нитрозамещенный тиенил; R3 - представляет собой нитрильную группу, карбокси-, или группу -COOR8, где R8 - С1-C4 алкил, -CONR9R10 группа, где каждый из групп R9 и R10 представляют собой атом водорода или C1-4 алкил, или R11SO2-, где R11 представляет собой С1-4 алкил или необязательно замещенный фенил, и R4 представляет собой -NR12R13, -NHCOR12, -N(COR12)2 или -N=CHOH2R12, где каждая из групп R12 и R13 представляет собой атом водорода или C1-4-алкил, который может быть замещен карбоксигруппой, или R4 - группа
где Х представляет собой C2-4-алкил, или -NHSO2R14, где R14 представляет собой C1-4 алкил или необязательно замещенный фенил; при условии, что когда n = O, R3 представляет собой нитрил, а R4 - NH2, R2 не является фенилом или фенилом, замещенным в пара-положении одним заместителем, выбранным из атома хлора, гидрокси- или метоксигруппы; или их соли и способу их получения. Реагент I: соединение формулы II
где R1 и n имеют вышеуказанные значения; Реагент 2, Соединение формулы III:
где R2 и R3 имеют вышеуказанные значения. Полученное соединение ф-лы I, где R4= NH2 группа выделяют или при необходимости превращают в соединение ф-лы I, где R2 = -NH12R13, -NHCOR12, -N(COR12)2, -N-CHOCH2R12, -NHSO2R14 или
Description
Изобретение относится к фармацевтическим соединениям, их получению и использованию.
Синтез некоторых фенилзамещенных нафто-[1,2-b]-пиранов описан в работах Elagamey et al. Indian Journal of Chemistry 29В, 885-886, (1990) и Collection Tcheсhoslovak Chem. Commun, 53(7), 1534-1538 (1988) [1,2] Однако в этих pаботах не pаскpываются биологические свойства и биологическая активность указанных соединений.
Соединения изобретения имеют формулу (I)
в которой
n равно нулю, единице или двум, R1 присоединен в любом из положений 5, 6, 7, 8, 9 или 10, и каждая группа R1 представляет собой галоид, трифторметил, С1-4-алкокси-, гидрокси-,
R2 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, трифторметилом, нитрогруппой, C1-C4-алкилом, С1-C4 алкоксигруппой, трифторметокси группой, карбокси-, карбоксиметокси- или метилендиоксигруппой; нитрозамещенный тиенил;
R3 представляет собой нитрильную группу, карбокси-, -COOR8, где R8 представляет C1-C6 алкил; CONR9R10 группу, где R9 и R10 каждый водород или C1-C4 алкил, группу R11SO2, где R11 представляет алкил C1-C4 или необязательно замещенный фенил,
R4 представляет собой -NR12R13, -NHCOR12, -N(COR12)2 или -N=CHOCH2R12, где каждая из групп R12 и R13 представляет собой атом водорода или C1-4 алкил, который может быть замещен карбоксигруппой,
где Х представляет собой C2-4-алкилен, или -NHSO3R14, где R14 представляет C1-4 алкил или необязательно замещенный фенил, при условии, что когда n O, R3 представляет собой цианогруппу, и R4 -NH2, то R2 не является фенилом замещенным в пара-положении одним из атомов хлора, гидрокси- или метоксигруппой,
или их соли.
в которой
n равно нулю, единице или двум, R1 присоединен в любом из положений 5, 6, 7, 8, 9 или 10, и каждая группа R1 представляет собой галоид, трифторметил, С1-4-алкокси-, гидрокси-,
R2 представляет собой фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, трифторметилом, нитрогруппой, C1-C4-алкилом, С1-C4 алкоксигруппой, трифторметокси группой, карбокси-, карбоксиметокси- или метилендиоксигруппой; нитрозамещенный тиенил;
R3 представляет собой нитрильную группу, карбокси-, -COOR8, где R8 представляет C1-C6 алкил; CONR9R10 группу, где R9 и R10 каждый водород или C1-C4 алкил, группу R11SO2, где R11 представляет алкил C1-C4 или необязательно замещенный фенил,
R4 представляет собой -NR12R13, -NHCOR12, -N(COR12)2 или -N=CHOCH2R12, где каждая из групп R12 и R13 представляет собой атом водорода или C1-4 алкил, который может быть замещен карбоксигруппой,
где Х представляет собой C2-4-алкилен, или -NHSO3R14, где R14 представляет C1-4 алкил или необязательно замещенный фенил, при условии, что когда n O, R3 представляет собой цианогруппу, и R4 -NH2, то R2 не является фенилом замещенным в пара-положении одним из атомов хлора, гидрокси- или метоксигруппой,
или их соли.
Изобретение также относится к солям указанных соединений. При испытаниях было обнаружено, что соединения изобретения обладают активностью, позволяющей использовать их для лечения иммунных болезней, при которых существенную роль играет избыточная пролиферация клеток или высвобождение ферментов.
В приведенной выше формуле (I) галогеногуппа представляет собой, например, фторо-, хлоро- или бромогруппу, предпочтительно хлорогруппу. Примерами C1-4-алкильной группы являются метил, этил, пропил и бутил, а предпочтительно метил или этил. C1-4-алкоксильная группа является одной такой алкильной группой, которая связана посредством атома кислорода с ядром ариал.
Замещенная фенильная группа является замещенной одним или более, а предпочтительно одним или двумя заместителями, каждый из которых выбран из ряда, в который входят галогеногруппа, трифторметил, C1-4-алкоксигруппа, нитрогруппа, C1-4-алкил, трифторметоксигруппа, карбоксильная группа, карбоксиметокси- или метилендиоксигруппа.
Когда n 1 или 2, нафто ядро имеет один или два заместителя, которые могут находиться в любом из положений 5-10. Если имеется два заместителя, то они могут быть одинаковыми или различными. Предпочтительно, чтобы нафтольное ядро было замещенным или чтобы оно имело единственный заместитель в пятом или девятом положении.
R2 предпочтительно представляет собой необязательно замещенный фенил, наиболее предпочтительно фенил с единственным заместителем, главным образом в виде нитрогруппы или трифторметила.
Группа R3 предпочтительно представляет собой нитрил. Если R3 представляет собой -COOR8, то R8 может быть любой группой сложного эфира, предпочтительно C1-4 алкилом, главным образом метилом или этилом.
Группа R4 предпочтительно представляет собой -NR12R13, главным образом NH2.
Конкретной группой соединений формулы (I) являются соединения, у которых n равно 0, 1 или 2, а R1 присоединяется в любом или положений 5, 6, 7, 8, 9 или 10, причем каждая группа R1 представляет собой галогеногруппу, трифторметильную группу или C1-4-алкоксильную группу, R2 представляет собой фенил, необязательно замещенные одним или двумя заместителями, каждый из которых выбран из ряда, в который входят нитрогруппа, трифторметил, галогеногруппа, C1-4-алкил, и С1-4-алкоксигруппа, или R2 представляет собой нитрозамещенный тиенил; R3 представляет собой нитрогруппу, карбоксильную группу, -COOR8, где R8 представляет C1-6 алкил, или -CONR9R10, где каждая из групп R9 и R10 представляет собой атом водорода или C1-4-алкил, а R4 представляет собой -NR12R13, -NHCOR12 или -N(COR12)2, где каждая из групп R12 и R13 представляет собой атом водорода или C1-4-алкил или -NHSO2R14, где R14 представляет собой C1-4-алкил или фенил, могущий быть замещенным одним-тремя заместителями, каждый из которых выбран из ряда, в который входят C1-4-алкил, C1-4-алкоксильная группа, нитрогруппа и галогеногруппа; при условии, что когда n 0, R3 представляет собой цианогруппу, а R4- -NH2, R2 не является фенилом, замещенным в пара-положении одним хлоро-, гидрокси- или метоксизаместителем.
Особо предпочтительной является группа соединений формулы
где R1 представляет собой атом водорода, C1-4-алкоксигруппу, или галогеногруппу, а R18 представляет собой нитрогруппу или трифторметил.
где R1 представляет собой атом водорода, C1-4-алкоксигруппу, или галогеногруппу, а R18 представляет собой нитрогруппу или трифторметил.
Группа R1 присоединяется предпочтительно в пятом, шестом или девятом положении.
При этом следует особо отметить тот факт, что когда R1 или R3 к примеру представляет собой -СООН, существует возможность образования солей. Они могут быть получены из любого известного основания. Примерами основных солей является соли, образованные из гидроокиси алюминия и гидроокисей щелочных и щелочноземельных металлов, карбонатов и бикарбонатов, а также соли, происходящие из алифатических и ароматических аминов, алифатических диаминов и оксиалкиламинов. Особенно предпочтительными для получения таких солей являются гидроокись аммония, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроокись лития, гидроокись кальция, метиламин, диэтиламин, этилендиамин, циклогексиламин и этаноламин. Особенно предпочтительными являются соли калия, натрия и лития.
Помимо фармацевтически приемлемых солей, данное изобретение включает и другие соли. Они могут служить промежуточными продуктами при очистке соединений или при получении других соединений, например фармацевтически приемлемых кислых солей, или использоваться в целях идентификации, характеристики или очистки.
Кокда R3 представляет собой -COOR8, соединения существуют в форме сложного эфира. Группа сложного эфира может быть любой традиционной группой, например эфиром, образованным из спирта, предпочтительно из такого спирта, в молекуле которого содержится 1-4 атома углерода. Таким образом, R5 и R8 предпочтительно представляют собой C1-4-алкил.
Следует особо отметить тот факт, что соединения изобретения содержит асимметрический атом углерода, что приводит к образованию энантиомеров. Обычно соединения получают в виде рацематов и, как правило, используют в таком виде, но отдельные энантиомеры, если это необходимо, могут быть выделены традиционными способами. Такие рацематы и отдельные энантиомеры являются частью изобретения.
Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), приведенной выше, который заключается в том, что
(1) проводят реакцию соединения формулы (II)
c cоединением формулы (III)
для получения соединения формулы (I), в котором R4 представляет собой -NH2, или
(2) соединение формулы (IV)
превращают в соединение 2 формулы (I),в которой R4 представляет собой -NR12R13, -NHCOR12, -N(COR12)2, -N=CHOCH2R12, -NHSO2R14 или
Что касается стадии (I), реакцию проводят предпочтительно при температурах от 0oС до 100oС и в присутствии органического растворителя, например такого как этанол. Соединения формулы (II) являются известными или могут быть легко синтезированы известными методами.
(1) проводят реакцию соединения формулы (II)
c cоединением формулы (III)
для получения соединения формулы (I), в котором R4 представляет собой -NH2, или
(2) соединение формулы (IV)
превращают в соединение 2 формулы (I),в которой R4 представляет собой -NR12R13, -NHCOR12, -N(COR12)2, -N=CHOCH2R12, -NHSO2R14 или
Что касается стадии (I), реакцию проводят предпочтительно при температурах от 0oС до 100oС и в присутствии органического растворителя, например такого как этанол. Соединения формулы (II) являются известными или могут быть легко синтезированы известными методами.
Реагенты фоpмулы (III) могут быть получены путем реакции подходящего нитрила формулы R3CH2CN с альдегидом формулы R2CHO, предпочтительно при температуре от 20oС до 100oС в присутствии в качестве катализатора органического основания, такого как пиперидин, и в присутствии органического растворителя, такого, как, например, этанол. Указанные нитрил и альдегид являются известными соединениями, или они могут быть легко получены известными в данной области техники методами.
Что касается стадии (2), свободный энамин может быть получен посредством реакции (I) с последующим преобразованием продуктов реакции в соединения, в которых R4 имеет другие значения. Например, свободную аминогруппу можно алкилировать, используя реагентами формулы R12X или R13X, где Х представляет собой атом галогена, или (R12 2SO4 или (R13)2SO4 с получением моноалкильного или диалкильного продукта. Аналогично аминогруппу можно ацилировать галоидацилом или ангидридом кислоты типа R12COX или (R12CO)2O с получением соединений, в которых R4 представляет собой -NHCOR12 или -N(COR12)2. Соединения, в которых R4 представляет собой -N=CHOCH2R12, получают посредством реакции с подходящим триалкилортоформиатом, а соединения, в которых R4 представляет собой -NHSO2R14, посредством реакции с сульфонилгалогенидом, имеющим формулу R14SO2X.
Как упоминалось выше, соединения изобретения обладают фармацевтической активностью. Они оказывают антипролиферативное воздействие на деление клеток и таким образом могут быть использованы для лечения болезней, в которых важным аспектом патологии является избыточная пролиферация клеток или высвобождение ферментов.
Например, соединения изобретения ингибируют естественную пролиферацию фибробластов 373 при концентрациях IC50 менее 10 мкМ.
Более того соединения изобретения обнаруживают способность к изменению иммунной реакции посредством ингибирования индуцированной конкавалином А пролиферации Т-клеток, как было показано в экспериментах, описанных Lacombe P. et al. FEBS, 3048, 
227-230. Соединения изобретения имеют величину IC50 менее 10 мкМ.
Соединения также ингибируют пролиферацию клеток в линии крысиной В-лимфомы NS-1 и стимулируемый форболовым сложным эфиром синтез активатора плазминогена в эндотелиальных капиллярных клетках сетчатки глаза быка.
В ходе опытов, описанных в работе К.Deshmukh-Phadke, M, Lawrence and S. Nanda, Biochem. Biophys. Commun. 1978, 
490-496, наблюдалось также ингибирование высвобождения нейтральной протеазы в хондроцитах и индуцированного кондиционированной макрофагами средой.
Наличие указанных свойств позволяет использовать соединения изобретения для лечения широкого диапазона заболеваний, например ревматоидного артрита, атеросклероза, цирроза, фиброза и рака, и для лечения аутоиммунных заболеваний, например таких, как системная красная волчанка, а также для предупреждения отторжения трансплантанта. Соединения изобретения показаны также для лечения остеоартрита и осложнений диабета.
Более того соединения изобретения обнаруживают способности к ингибированию пролиферации гладкососудистых клеток. Это было продемонстрировано посредством использования культивированных гладких клеток, взятых из аорты кролика, пролиферацию которых определяли путем оценки синтеза ДНК. Клетки получали методом эксплантации, описанным в работе Ross, J. of Cell Bio. 
: 172 (1971). Клетки засевали на 96-луночных планшетах для микротитрования в течение 5 суток. Когда культуры сливались, рост прекращался. Затем клетки переносили в модифицированную по способу Дульбекко среду Игла (DMEM), содержащую плазму с малым (0,5-2)% количеством тромбоцитов, 2 мМ L-глутамина, 100 ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 1 мкКи/мл 3H-тимидина, 20 ед/мл тромбоцитарного фактора роста концентрации, а также соединения в различных концентрациях. Исходный раствор, содеpжащий испытуемый соединения, получали в диметилсульфоксиде, а затем разбавляли до нужной концентрации (составляющей (0,01oC10) мкг/мл) в вышеупомянутой экспериментальной среде. После этого клетки инкубировали при 37oС в течение 24 ч в атмосфере, содержащей 5% CO2 и 95% воздуха. По истечении 24 ч клетки фиксировали в метаноле. Затем внедрение 3H-тимидина в ДНК определяли с помощью сцинтилляционного счетчика согласно описанию Bonin et al. Ехр. Сell Res. 
: 475-482 (1989).
Кроме того, было продемонстpировано ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток соединениями изобретения путем выявления их воздействия на экспоненциальный рост клеток. Гладкомышечные клетки из аорты кролика засевали на 12-луночные планшеты для культивирования тканей в DMEM, содержащей 10% -ную плодную сыворотку теленка 10 мМ L-глутамина, 100 ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Через 24 ч клетки связывались, среду заменяли DMEM, содержащей плазму с малым (2%) количеством тромбоцитов, 2 мМ L-глутамина, 100 ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 20 нг/мл тромбоцитарного фактора роста, а также определенные концентрации испытуемых соединений. Клетки культивировали в течение 4 суток. Затем клетки обрабатывали трипсином и для каждой культуры определяли число клеток путем подсчета с помощью счетчика "ZM-Coulter".
Активность в описанных выше опытах показывает, что соединения изобретения могут быть использованы для лечения рестеноза, который характеризуется миграцией и пролиферацией гладкомышечных клеток в ответ на повреждение тканей.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель в сочетании с соединением формулы (1) или с его фармацевтически приемлемой солью.
Соединения изобретения могут быть введены пациентам различными способами, например пероральным или ректальным способом, локально или парентерально, например посредством инъекции, обычно в виде фармацевтической композиции. Указанные фармацевтические композиции, которые являются частью изобретения, могут быть получены известными и фармакологии способами и содержать по меньшей мере одно активное соединение в сочетании с фармацевтически переносимым разбавителем или носителем. В процессе изготовления композиций изобретения активный ингредиент обычно смешивают с носителем или разбавляют носителем и/или включают в носитель, который может, например, иметь форму капсулы, пакета-саше, бумаги или другой емкости. Если носитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как разбавитель, наполнитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиция может быть изготовлена в виде таблеток, лепешек, саше, облаток, эликсиров, суспензий, в виде твердой или жидкой среды, в виде мазей, содержащих, например, до 10 мас. активного соединения в виде мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, растворов и суспензий для инъекций и упакованных стерильных порошков.
В качестве нескольких примеров подходящих носителей можно привести лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннитол, крахмал, аравийскую камедь, фосфор кальция, альгинаты, трагакантовая камедь, желатин, сироп, метилцеллюлоза, метилоксибензоат и пропилоксибензоат, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Как известно, можно получать составы для инъекций таким образом, что они будут обеспечивать быстрое, замедленное или пролонгированное высвобождение активного ингредиента после введения лекарственного средства пациенту.
Если композиции изготовлены в виде разовых лекарственных форм, то предпочтительно, чтобы каждая форма содержала от 5 до 500 мг, например от 25 кг до 200 мг лекарственного средства. Термин "разовая лекарственная форма" относится к физически дискретным единицам лекарственных средств, приемлемых для введения в качестве разовых доз человека и животным, причем каждая такая доза содержит предварительно заданное количество активного материала, рассчитанное на желаемый терапевтический эффект, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем.
Активные соединения эффективны в широком диапазоне доз, например, при суточных дозах в диапазоне 0,5 300 мг/кг, чаще всего в диапазоне 5 100 мг/кг. Однако следует отметить, что количество вводимого средства может быть определено лечащим врачом в зависимости от состояния пациента, вводимого соединения и выбранного способа введения, а поэтому упомянутые выше интервалы доз ни в коей мере не ограничивают объем изобретения.
Пример 1. 3-(трифторметил)-бензальдегид (9,2 г) и этилцианацетат (5,3 мл) растворяли в этаноле (20 мл), а этот раствор нагревали до температуры перегонки. Затем нагревание прекращали, добавляли две капли пиперидина и как только интенсивность реакции начинала спадать, нагревание возобновляли и проводили его при температуре перегонки в течение 1 ч. Раствор резко охлаждали в бане со льдом и водой, добавляли воду (30 мл), а белые полученные кристаллы этил-2-циан-3-[-3-(трифторметил)-фенил]-пропеоната отфильтровывали промывали водой и сушили; температура плавления составляла 79oС.
Аналогично были получены следующие соединения:
этил 2-циан-3-[4-(трифторметил)фенил] -пропеонат, температура плавления 114oС,
этил 2-циан-3-[2-(трифторметил)фенил] -пропеонат, температура плавления 74oС,
2-нитробензилиденмалононитрил, температура плавления 141oС,
3-нитробензилиденмалононитрил, температура плавления 108oС,
4-нитробензилиденмалононитрил, температура плавления 172oС,
3-хлорбензилиденмалононитрил, температура плавления 118oС,
3-фторбензилиденмалононитрил, температура плавления 91oС,
3-бромбензилиденмалононитрил, температура плавления 105•C,
2-(трифторметил)-бензилиденмалононитрил, температура плавления 46oС,
3-(трифторметил)-бензилиденмалононитрил, температура плавления 81oС,
4-(трифторметил)бензилиденмалононитрил, температура плавления 109oС,
4-(2,2-диметилэтил)-бензилиденмалононитрил, температура плавления 92oC,
3-пиридинкарбоксалидмалононитрил, температура плавления 89oC,
2-тиофенкарбоксалидмалононитрил, температура плавления 98oC,
2-метоксибензилиденмалононитрил, температура плавления 102oC,
3-трифторметоксибензилиденмалононитрил, температура плавления 73oC,
3-хлор-4-фторбензилиденмалононитрил, температура плавления 111oC,
3-бром-4-фторбензилиденмалононитрил, температура плавления 122,5oC,
3-карбометоксибензилиденмалононитрил, температура плавления 125oC,
3-гидроксибензилиденмалононитрил, температура плавления 152oC,
2-циан-(3-нитрофенил)пропенамид, температура плавления 140oC,
3,4-дихлорбензилиденмалонитрил, температура плавления 154oC,
3,4-диметоксибензилиденмалонитрил, температура плавления 137oC,
3,4-(метилендиокси)бензилиденмалонитрил, температура плавления (201-202)oС,
4-хлор-3-нитробензилиденмалонитрил, температура плавления 142oC,
2-нитро-4-тиофенкарбосалидмалонитрил, температура плавления (103-104)oC,
α-метансульфонил-3-нитроциннамонитрил, температура плавления 157oC,
4-фтор-3-нитробензилиденмалонитрил, температура плавления 117oC,
4-(1-пиперидин)-3-нитробензилиденмалонитрил, температура плавления 154oC,
Пример 2.1-нафтол (1,44 г) перемешивали в этаноле (20 мл) при температуре окружающей среды. В эту суспензию добавляли 3-(трифторметил)-бензилиденмалононитрил (2,23 г) и пиперидин (1 мл). Все твердые частицы растворялись, выделялось тепло. Через несколько минут из раствора выпадали кристаллы 2-амин-4-3-(трифторметил)фенил-4Ннафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрила, их собирали путем фильтрации после дополнительного перемешивания в течение 1 ч, промывали этанолом и сушили. После перекристаллизации из этанола получали белые кристаллы, температура плавления которых составляла (215,5-216,5)oC.
этил 2-циан-3-[4-(трифторметил)фенил] -пропеонат, температура плавления 114oС,
этил 2-циан-3-[2-(трифторметил)фенил] -пропеонат, температура плавления 74oС,
2-нитробензилиденмалононитрил, температура плавления 141oС,
3-нитробензилиденмалононитрил, температура плавления 108oС,
4-нитробензилиденмалононитрил, температура плавления 172oС,
3-хлорбензилиденмалононитрил, температура плавления 118oС,
3-фторбензилиденмалононитрил, температура плавления 91oС,
3-бромбензилиденмалононитрил, температура плавления 105•C,
2-(трифторметил)-бензилиденмалононитрил, температура плавления 46oС,
3-(трифторметил)-бензилиденмалононитрил, температура плавления 81oС,
4-(трифторметил)бензилиденмалононитрил, температура плавления 109oС,
4-(2,2-диметилэтил)-бензилиденмалононитрил, температура плавления 92oC,
3-пиридинкарбоксалидмалононитрил, температура плавления 89oC,
2-тиофенкарбоксалидмалононитрил, температура плавления 98oC,
2-метоксибензилиденмалононитрил, температура плавления 102oC,
3-трифторметоксибензилиденмалононитрил, температура плавления 73oC,
3-хлор-4-фторбензилиденмалононитрил, температура плавления 111oC,
3-бром-4-фторбензилиденмалононитрил, температура плавления 122,5oC,
3-карбометоксибензилиденмалононитрил, температура плавления 125oC,
3-гидроксибензилиденмалононитрил, температура плавления 152oC,
2-циан-(3-нитрофенил)пропенамид, температура плавления 140oC,
3,4-дихлорбензилиденмалонитрил, температура плавления 154oC,
3,4-диметоксибензилиденмалонитрил, температура плавления 137oC,
3,4-(метилендиокси)бензилиденмалонитрил, температура плавления (201-202)oС,
4-хлор-3-нитробензилиденмалонитрил, температура плавления 142oC,
2-нитро-4-тиофенкарбосалидмалонитрил, температура плавления (103-104)oC,
α-метансульфонил-3-нитроциннамонитрил, температура плавления 157oC,
4-фтор-3-нитробензилиденмалонитрил, температура плавления 117oC,
4-(1-пиперидин)-3-нитробензилиденмалонитрил, температура плавления 154oC,
Пример 2.1-нафтол (1,44 г) перемешивали в этаноле (20 мл) при температуре окружающей среды. В эту суспензию добавляли 3-(трифторметил)-бензилиденмалононитрил (2,23 г) и пиперидин (1 мл). Все твердые частицы растворялись, выделялось тепло. Через несколько минут из раствора выпадали кристаллы 2-амин-4-3-(трифторметил)фенил-4Ннафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрила, их собирали путем фильтрации после дополнительного перемешивания в течение 1 ч, промывали этанолом и сушили. После перекристаллизации из этанола получали белые кристаллы, температура плавления которых составляла (215,5-216,5)oC.
Аналогично были получены следующие соединения:
этил 2-амино-4-[3-(трифторметил)фенил]-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбоксилат, температура плавления (156,5-57)oС,
этил 2-амино-4-[4-(трифторметил)фенил]-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбоксилат, температура плавления (124-126)oС,
этил 2-амино-4-[2-(трифторметил)фенил]-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбоксилат, температура плавления (144-146)oС,
2-амино-4-(2-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрил, температура плавления (142-143,5)oС,
2-амино-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрил, температура плавления (214,5-216)oС,
2-амино-4-(4-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрил, температура плавления (229-231)oС,
2-амино-4-[2-(трифторметил)фенил]-4Н-нафто[1,2-b]пиран-карбонитрил, температура плавления (239-240)oC,
2-амино-4-[3-(трифторметил)фенил] -4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил, температура плавления (215,5-216,5)oC,
2-амино-4-[4-(трифторметил)фенил] -4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления (234-239,6)oC,
2-амино-6-хлор-4-[3-(трифторметил)фенил]-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил, температура плавления (179-181)oC,
2-амино-6-метокси-4-[3-(трифторметил)фенил] -4Н-нафто[1,2-b] пиран3-кар- бонитрил, температура плавления (216-218)oС,
2-амино-4-(3-фторфенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил, температура плавления (240-242)oС,
2-амино-4-(3-бромфенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил, температура плавления (234-235,5)oC,
2-амино-4-(3-хлорфенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил, температура плавления (226-228)oC,
2-амино-4-[2,2-диметилэтил)фенил] -4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления (240-243)oC,
2-амино-4-(3-пиридинил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил, температура плавления (205-207)oC,
этил 2-амино-4-(3-пиридинил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбоксилат, температура плавления (152,5-153,5)oC,
2-амино-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбоксамид, температура плавления (205-206,5)oC,
2-мино-7-метокси-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления (242-246)oC,
2-амино-8-метокси-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления (234-236)oC,
2-амино-9-метокси-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления (244-245)oC,
2-амино-3-циан-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-6- карбоновая кислота, температура плавления (244-248)oC,
2-амино-3-циан-4-(3-метоксифенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-6- карбоновая кислота, температура плавления 280oС (при разложении),
2-амино-3-циан-4-(3-оксифенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-6-карбоновая кислота, температура плавления (252-256)oC,
2-амино-3-циан-4-[3-(трифторметокси)фенил]-4Н-нафто[1,2-b] пиран-6-карбоновая кислота, температура плавления (253-254,5)oC,
2-амино-3-циан-4-(3-карбоксифенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-6- карбоновая кислота, температура плавления свыше 300oС (при разложении),
2-амино-4-(3-метоксифенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрил, температура плавления (139-142)oС,
2-амино-4-(3-карбометоксифенил)-4Н-нафти[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления (235-236)oC,
2-амино-4-[3-(трифторметокси)фенил]-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил, температура плавления (194,5-196,5)oС,
2-амино-4-(3-хлор-4-фторфенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил, температура плавления (211-211,5)oC,
2-амино-4-(3-бром-4-фторфенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил, температура плавления (209,5-210,5)oC,
2-амино-7-гидрокси-4-(3-нитрофенил)-4-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления (237-239)oC,
2-амино-4-(4-хлор-3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]-3-карбонитрил, температура плавления (249-251)oС,
[2-амино-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-ил]метилсульфон, температура плавления 173oC,
2-амино-4-(2-нитро-4-тиенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил, температура плавления (187-188)oC,
2-амино-4-(4-фтор-3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления (218-220)oС,
2-амино-4-(3,4-метилендиоксифенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления (249-252)oC,
2-амино-4-(3,4-диметоксифенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил, температура плавления (207-209,5)oC,
2-амино-4-(3,4-дихлорфенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил, температура плавления (247-249)oC,
Пример 3. 3-Нитробензальдегид (84,5 г) и малононитрил (37 г) в этаноле (560 мл) нагревали при перемешивании до температуры перегонки. Затем нагревание прекращали, в раствор добавляли пиперидин (10 капель), после чего раствор продолжали нагревать в течение еще 15 мин. Этот раствор охлаждали до 5oС в бане с ледяной водой, а в полученную после этого перемешанную суспензию добавляли промежуточные соединения 1-нафтол (80,7 г), а затем - пиперидин (15 мл). Эту суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 10 мин, а затем перемешивали при температуре окружающей среды. Полученные кристаллы кремового цвета 2-амино-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрила отфильтровывали, промывали этанолом до полного обесцвечивания и сушили; т.пл. (214,5-216)oC,
Пример 4. 2-Амино-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил (10,3 г) растворяли в безводном диметилформамиде (60 мл) и охлаждали, перемешивая, до 0oС в бане с ледяной водой. Затем добавляли ацетилхлорид (12,4 мл), а после этого добавляли пиридин (14,3 мл). После перемешивания в течение 3 суток при температуре окружающей среды твердые частицы, которые сначала выпадали в осадок, снова растворялись, в результате чего образовывался коричневый вязкий раствор. Этот раствор распределяли между солевым раствором и хлороформом экстракт хлороформа промывали дополнительным количеством рассола, осушали сульфатом магния, отфильтровывали и выпаривали досуха.
этил 2-амино-4-[3-(трифторметил)фенил]-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбоксилат, температура плавления (156,5-57)oС,
этил 2-амино-4-[4-(трифторметил)фенил]-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбоксилат, температура плавления (124-126)oС,
этил 2-амино-4-[2-(трифторметил)фенил]-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбоксилат, температура плавления (144-146)oС,
2-амино-4-(2-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрил, температура плавления (142-143,5)oС,
2-амино-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрил, температура плавления (214,5-216)oС,
2-амино-4-(4-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрил, температура плавления (229-231)oС,
2-амино-4-[2-(трифторметил)фенил]-4Н-нафто[1,2-b]пиран-карбонитрил, температура плавления (239-240)oC,
2-амино-4-[3-(трифторметил)фенил] -4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил, температура плавления (215,5-216,5)oC,
2-амино-4-[4-(трифторметил)фенил] -4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления (234-239,6)oC,
2-амино-6-хлор-4-[3-(трифторметил)фенил]-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил, температура плавления (179-181)oC,
2-амино-6-метокси-4-[3-(трифторметил)фенил] -4Н-нафто[1,2-b] пиран3-кар- бонитрил, температура плавления (216-218)oС,
2-амино-4-(3-фторфенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил, температура плавления (240-242)oС,
2-амино-4-(3-бромфенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил, температура плавления (234-235,5)oC,
2-амино-4-(3-хлорфенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил, температура плавления (226-228)oC,
2-амино-4-[2,2-диметилэтил)фенил] -4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления (240-243)oC,
2-амино-4-(3-пиридинил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил, температура плавления (205-207)oC,
этил 2-амино-4-(3-пиридинил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбоксилат, температура плавления (152,5-153,5)oC,
2-амино-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбоксамид, температура плавления (205-206,5)oC,
2-мино-7-метокси-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления (242-246)oC,
2-амино-8-метокси-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления (234-236)oC,
2-амино-9-метокси-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления (244-245)oC,
2-амино-3-циан-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-6- карбоновая кислота, температура плавления (244-248)oC,
2-амино-3-циан-4-(3-метоксифенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-6- карбоновая кислота, температура плавления 280oС (при разложении),
2-амино-3-циан-4-(3-оксифенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-6-карбоновая кислота, температура плавления (252-256)oC,
2-амино-3-циан-4-[3-(трифторметокси)фенил]-4Н-нафто[1,2-b] пиран-6-карбоновая кислота, температура плавления (253-254,5)oC,
2-амино-3-циан-4-(3-карбоксифенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-6- карбоновая кислота, температура плавления свыше 300oС (при разложении),
2-амино-4-(3-метоксифенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрил, температура плавления (139-142)oС,
2-амино-4-(3-карбометоксифенил)-4Н-нафти[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления (235-236)oC,
2-амино-4-[3-(трифторметокси)фенил]-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил, температура плавления (194,5-196,5)oС,
2-амино-4-(3-хлор-4-фторфенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил, температура плавления (211-211,5)oC,
2-амино-4-(3-бром-4-фторфенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил, температура плавления (209,5-210,5)oC,
2-амино-7-гидрокси-4-(3-нитрофенил)-4-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления (237-239)oC,
2-амино-4-(4-хлор-3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]-3-карбонитрил, температура плавления (249-251)oС,
[2-амино-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-ил]метилсульфон, температура плавления 173oC,
2-амино-4-(2-нитро-4-тиенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил, температура плавления (187-188)oC,
2-амино-4-(4-фтор-3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления (218-220)oС,
2-амино-4-(3,4-метилендиоксифенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления (249-252)oC,
2-амино-4-(3,4-диметоксифенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил, температура плавления (207-209,5)oC,
2-амино-4-(3,4-дихлорфенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил, температура плавления (247-249)oC,
Пример 3. 3-Нитробензальдегид (84,5 г) и малононитрил (37 г) в этаноле (560 мл) нагревали при перемешивании до температуры перегонки. Затем нагревание прекращали, в раствор добавляли пиперидин (10 капель), после чего раствор продолжали нагревать в течение еще 15 мин. Этот раствор охлаждали до 5oС в бане с ледяной водой, а в полученную после этого перемешанную суспензию добавляли промежуточные соединения 1-нафтол (80,7 г), а затем - пиперидин (15 мл). Эту суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 10 мин, а затем перемешивали при температуре окружающей среды. Полученные кристаллы кремового цвета 2-амино-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрила отфильтровывали, промывали этанолом до полного обесцвечивания и сушили; т.пл. (214,5-216)oC,
Пример 4. 2-Амино-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил (10,3 г) растворяли в безводном диметилформамиде (60 мл) и охлаждали, перемешивая, до 0oС в бане с ледяной водой. Затем добавляли ацетилхлорид (12,4 мл), а после этого добавляли пиридин (14,3 мл). После перемешивания в течение 3 суток при температуре окружающей среды твердые частицы, которые сначала выпадали в осадок, снова растворялись, в результате чего образовывался коричневый вязкий раствор. Этот раствор распределяли между солевым раствором и хлороформом экстракт хлороформа промывали дополнительным количеством рассола, осушали сульфатом магния, отфильтровывали и выпаривали досуха.
Остаток растворяли в минимальном количестве хлороформа, пропускали через флеш-хроматографическую колонку с силикагелем и хлороформом, а фракции, содержащие требуемый продукт, накапливали, выпаривали и растирали с простым эфиром и небольшим количеством метанола. Желтый 2-диацетиламино-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил отфильтровывали и промывали простым эфиром; температура плавления полученного соединения составляла (153-154)oC.
Аналогично было получено следующее соединение:
2-диацетиламино-4-[3-(трифторметил)фенил] -4Н-нафто[1,2-b] пиран3-карбо- нитрил, температура плавления (138,5-139)oC.
2-диацетиламино-4-[3-(трифторметил)фенил] -4Н-нафто[1,2-b] пиран3-карбо- нитрил, температура плавления (138,5-139)oC.
Пример 5. 2-Диацетиламино-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил (3,62 г) растворяли в хлороформе (200 мл) и механически перемешивали в присутствии окиси алюминия (36 г) сорта III в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Суспензию фильтровали, слой окиси алюминия промывали 5%-ным метанолом и хлороформе, собранные фильтраты выпаривали, а остаток растирали с небольшим количеством хлороформа. Белое твердое вещество растворяли в диоксане (50 мл) и оставляли на 24 ч. Примесь выпадала в осадок, который затем отфильтровывали. В фильтрат добавляли воду (20 мл) и полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали их водой и сушили. Это твердое вещество пропускали сквозь флеш-хроматогафическую колонку с силикагелем и хлороформом. Фракции, содержащие требуемый продукт, накапливали, выпаривали досуха и растирали метанолом, в результате получали желтые кристаллы 2-ацетамид-4-(3-нитрофенил)-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрила (234,5-236)oC.
Пример 6. 2-Амино-4-(3-хлор-4-фторфенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил (3,12 г) нагревали с обратным холодильником в триэтилортоформиате (40 мл) в течение 24 ч. Фракцию, появляющуюся при температурах (80-140)oС, отгоняли, добавляли еще 40 мл триэтилортоформиата и нагревание с обратным холодильником продолжали еще 24 ч. Раствор выпаривали досуха. Смолистый остаток растворяли в хлороформе и пропускали сквозь флеш-хроматографическую колонку с силикагелем, используя в качестве элюента состав из тридцати процентов гексана в хлороформе. Фракции, содержащие требуемый продукт, накапливали, выпаривали и растирали с этилацетатом, в результате чего получали белые кристаллы 4-(3-хлор-4-фторфенил)-2-этоксиметиленамино-4Н-нафто[1,2-b] пиран3-кар- бонитрил, температура плавления которого составляла (146-148)oС.
Аналогично были получены 2-этоксиметиленамино-4-(3-нитрофекнил)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления (181,5-183)oС, 4-(4-хлор-3-нитрофенил)-2-этоксиметиленамино-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил, температура плавления (184,5-186)oC.
Пример 7. 2-Амино-4-(4-хлор-3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил (3,8 г) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл) при комнатной температуре. В эту смесь добавляли пиридин (2,02 мл), а затем сукцинилхлорид (1,34 мл), после чего полученный раствор перемешивали в течение 24 ч. Добавляли еще 2,02 мл пиридина и 1,34 мл сукцинилхлорида. Раствор нагревали при образовании флегмы в течение 6 ч, охлаждали, вливали в воду и отделяли хлороформ. Экстракт хлороформа промывали солевым раствором, сушили с помощью сульфата магния, пропускали сквозь колонку с силикагелем, используя в качестве элюента состав из тридцати процентов гексана в хлороформе, выпаривали раствор досуха и растирали с этилацетатом, чтобы получить 1,07 г 4-(4-хлор-3-нитрофенил)-2-(N-сукцинимидо)-4Н-нафто[1,2-b] пиран3-карбо- нитрил, температура плавления которого составляла (215,5-217)oС.
Пример 8. 4-(4-Хлор-3-нитрофенил)-2-этоксиметиленамино-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3-карбонитрил (4,3 г) растворяли в тетрагидрофуране (70 мл) и в этот раствор, помешивая, добавляли по частям борогидрид натрия (2,7 г). Через 1 ч суспензии охлаждали в воде со льдом и по каплям добавляли одномолярную соляную кислоту (20 мл), а затем воду (200 мл). Желтый продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили. Этот материал растворяли в горячем хлороформе и пропускали сквозь флеш-хроматографическую колонку с силикагелем и хлороформом. Фракции, содержащие требуемый продукт, накапливали, выпаривали досуха и растирали с простым эфиром, в результате чего получали 4-(4-хлор-3-нитрофенил)-2-метиламино-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил, температура плавления которого составляла (278,5-279)oC.
Пример 9. 2-Амино-4-(4-хлор-3-нитрофенил)-4Н-нафтоp[1,2-b]пиран-3- карбонитрил (3,8 г) растворяли в 2-бутаноле (100 мл). В этот перемешанный раствор добавляли диметилсульфат (2,4 мл) и карбонат калия (3,5 г). Эту суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли еще 2,4 мл диметилсульфата и 3,5 г карбоната калия. Раствор нагревали в течение еще 22 ч, охлаждали, фильтровали, выпаривали досуха, а остаток растворяли в теплом хлороформе и пропускали сквозь флеш-хроматографическую колонку с силикагелем, элюируя смесью 20% гексана и хлороформа (1 л), а затем дополнительно элюируя смесью 10% гексана и хлороформа (1 л). После этого элюирование завершали, используя хлороформ. Фракции, содержащие требуемый продукт, накапливали, выпаривали до осушения, а остаток растирали с простым диэтиловым эфиром. Повторная кристаллизация из толуола давала желтые кристаллы 4-(4-хлор-3-нитрофенил)-2-диметиламино-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрила, температура плавления которого составляла (217,5-218,5)oС.
Пример 10. 4-(4-Хлор-3-нитрофенил)-2-(N-сукцинимидо)-4Н-нафто[1,2-b] пиран-3- карбонитрил (0,41 г) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл). В этот раствор добавляли 0,94 мл гидроокиси натрия в концентрации 2М и полученный раствор перемешивали в течение 2 суток при температуре окружающей среды. Раствор выпаривали досуха, а остаток растворяли в воде (50 мл) и фильтровали. В фильтрат добавляли уксусную кислоту (1,14 мл) и осажденную желтовато-коричневую N0[4-(4-хлор-3-нитрофенил)-3-циан-4Ннафто[1,2-b] пиран-2-ил] сукцинамов- ую кислоту отфильтровывали, промывали водой, и осушали; т.пл. 300oС.
Пример 11. Мягкие желатиновые капсулы.
Каждая мягкая желатиновая капсула содержит
активный ингредиент 150 мг,
арахисовое масло 150 мг.
активный ингредиент 150 мг,
арахисовое масло 150 мг.
После перемешивания ингредиентов полученной смесью наполняют мягкие желатиновые капсулы, используя при этом соответствующее оборудование.
Пример 12. Твердые желатиновые капсулы.
Каждая капсула содержит:
активный ингредиент 50 кг,
ПЭГ 4000 250 мг.
активный ингредиент 50 кг,
ПЭГ 4000 250 мг.
ПЭГ 4000 расплавляют и смешивают с активным ингредиентом. Когда смесь находится еще в виде расплава, ею наполняют твердые оболочки капсул и дают им остыть. Пример 13.
Таблетки, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента, изготавливают следующим образом.
Активный ингредиент 10 мг
Крахмал 160 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 100 мг
Поливинилпирролидон (в виде десятипроцентного раствора в воде) 13 мг
Натрийкарбоксиметиловый крахмал 14 мг
Стеарат магния 3 мг
Итого 300 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу тщательно перемешивают. Полученные в результате порошки смешивают с раствором поливинилпирролидона и пропускают сквозь сито. Полученные гранулы сушат и повторно пропускают сквозь сито. К гранулам добавляют натрийкарбоксиметиловый крахмал и стеарат магния и после сушки спрессовывают в таблетки на таблетирующей машине, в результате чего получают таблетку весом 300 мг.
Крахмал 160 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 100 мг
Поливинилпирролидон (в виде десятипроцентного раствора в воде) 13 мг
Натрийкарбоксиметиловый крахмал 14 мг
Стеарат магния 3 мг
Итого 300 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу тщательно перемешивают. Полученные в результате порошки смешивают с раствором поливинилпирролидона и пропускают сквозь сито. Полученные гранулы сушат и повторно пропускают сквозь сито. К гранулам добавляют натрийкарбоксиметиловый крахмал и стеарат магния и после сушки спрессовывают в таблетки на таблетирующей машине, в результате чего получают таблетку весом 300 мг.
Пример 14. Капсулы, каждая из которых содержит 20 мг активного ингредиента, изготавливают следующим образом.
Активный ингредиент 20 мг
Обезвоженный крахмал 178 мг
Стеарат магния 2 мг
Итого 200 мг
Активный ингредиент, крахмал и стеарат магния пропускания сквозь сито и полученной смесью наполняют твердые желатиновые капсулы в количествах 200 мг.
Обезвоженный крахмал 178 мг
Стеарат магния 2 мг
Итого 200 мг
Активный ингредиент, крахмал и стеарат магния пропускания сквозь сито и полученной смесью наполняют твердые желатиновые капсулы в количествах 200 мг.
Пример 15. В качестве первичного in vitro анализа для определения активности соединений изобретения использовали конкавалин А реакцию клеток селезенки крыс. Многие методы определения конкавалин А реакции описаны в литературе. Метод, который был использован в данном примере, аналогичен описанному в работе Lacombe P. at al. FEBS 3048, 
227-230. На каждую лунку с культурой использовали по 2х105 клеток, а концентрация конкавалина А составляла 1 мкг/мл. Потребность в 2-меркаптоэтаноле составляла (2 х 10 М-5), а за 6 ч до снятия урожая клеток добавляли 0,25 мкКи меченного тритием тимидина.
Значение IC50 в диапазоне от 0,006 мкМ до 2,0 мкМ имеют следующие соединения:
этил 2-амино-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбоксилат,
2-амино-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрил,
2-амино-9-метокси-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил,
2-амино-4-[3-(трифторметил)фенил]-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил,
2-диацетиламино-4-[4-(трифторметил)фенил] -4Н-нафто[1,2-b] пиран3-карбо- нитрил,
2-амино-4-(3-хлорфенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрил,
2-амино-4-(3-фторфенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрил,
2-амино-4-(3-пиридинил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрил,
2-амино-4-(3-карбометоксифенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил,
2-амино-4-(3-хлор-4-фторфенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрил,
2-амино-4-)4-хлор-3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил,
2-амино-4-(3-трифторметоксифенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил.
этил 2-амино-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбоксилат,
2-амино-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрил,
2-амино-9-метокси-4-(3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил,
2-амино-4-[3-(трифторметил)фенил]-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил,
2-диацетиламино-4-[4-(трифторметил)фенил] -4Н-нафто[1,2-b] пиран3-карбо- нитрил,
2-амино-4-(3-хлорфенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрил,
2-амино-4-(3-фторфенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрил,
2-амино-4-(3-пиридинил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрил,
2-амино-4-(3-карбометоксифенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил,
2-амино-4-(3-хлор-4-фторфенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрил,
2-амино-4-)4-хлор-3-нитрофенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил,
2-амино-4-(3-трифторметоксифенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3- карбонитрил.
Claims (10)
1. Фенилзамещенные нафтопирановые соединения общей формулы I
где n 0, 1 или 2;
R1 присоединен в любом из положений 5, 6, 7, 8, 9 или 10, и каждая группа R1 представляет собой атом галогена, трифторметил, C1 - C4-алкокси-, или гидроксигруппа;
R2 фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, трифторметилом, нитрогруппой, C1 C4-алкилом, C1 - C4-алкоксигруппой, трифторметоксигруппой, карбокси-, карбокси-метокси- или метилендиоксигруппой; нитрозамещенный тиенил;
R3 нитрильная группа, карбокси, -COOR8, где R8 - C1 C6-алкил; CONR9R1 0-группа, где R9 и R1 0 каждый водород или C1 C4-алкил, группа R1 1SO2, где R1 1
алкил C1 C4 или необязательно замещенный фенил;
R4 NR1 2R1 3, -NHCOR1 2, - N(COR1 2)2 или -N=CHOCH2R1 2, где каждая из групп R1 2 и R1 3 водород или C1 - C4-алкил, который может быть замещен карбоксигруппой, или R4 - группа
где Х C2 С4-алкилен, или NHSO2R1 4,
где R1 4 C1-C4-алкил или необязательно замещенный фенил, при условии, что когда n 0, R3 цианогруппа, и R4 NH2, то R2 не является фенилом, замещенным в параположении одним из атомов хлора, гидрокси- или метоксигруппой,
или их соли.
где n 0, 1 или 2;
R1 присоединен в любом из положений 5, 6, 7, 8, 9 или 10, и каждая группа R1 представляет собой атом галогена, трифторметил, C1 - C4-алкокси-, или гидроксигруппа;
R2 фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, трифторметилом, нитрогруппой, C1 C4-алкилом, C1 - C4-алкоксигруппой, трифторметоксигруппой, карбокси-, карбокси-метокси- или метилендиоксигруппой; нитрозамещенный тиенил;
R3 нитрильная группа, карбокси, -COOR8, где R8 - C1 C6-алкил; CONR9R1 0-группа, где R9 и R1 0 каждый водород или C1 C4-алкил, группа R1 1SO2, где R1 1
алкил C1 C4 или необязательно замещенный фенил;
R4 NR1 2R1 3, -NHCOR1 2, - N(COR1 2)2 или -N=CHOCH2R1 2, где каждая из групп R1 2 и R1 3 водород или C1 - C4-алкил, который может быть замещен карбоксигруппой, или R4 - группа
где Х C2 С4-алкилен, или NHSO2R1 4,
где R1 4 C1-C4-алкил или необязательно замещенный фенил, при условии, что когда n 0, R3 цианогруппа, и R4 NH2, то R2 не является фенилом, замещенным в параположении одним из атомов хлора, гидрокси- или метоксигруппой,
или их соли.
2. Соединение по п.1, в котором n 0, 1 или 2, R1 присоединен в любом из положений 5, 6, 7, 8, 9 или 10, и каждый R1 представляет собой атом галогена, трифторметил или C1 C4-алкоксигруппу, R2 - фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых выбран из ряда, в который входит нитрогруппа, трифторметил, галоид, C1 C4-алкил и C1 C4-алкоксигруппа, R3 - нитро-, карбокси- или -COOR8-группа, где R8 C1 - C6-алкил, или где каждый из R9 и R1 0 водород или C1 C4-алкил, а R4 NR1 2R1 3, -NHCOR1 2 или -N(COR1 2)2, где каждый из R1 2 и R1 3 водород или C1 C4-алкил, или -NHSO2R1 4, где R1 4 C1 С4-алкил или фенил, необязательно замещенный 1 3 заместителями, каждый из которых выбран из ряда, в который входят C1 С4-алкил, C1 С4-алкокси-, или нитрогруппа, или атом галогена при условии, что когда n 0, R3 нитрил, а R4 -NH2, R2 не является фенилом или фенилом, замещенным в параположении одним заместителем в виде атома хлора, гидроксигруппы или метоксигруппы.
3. Соединение по любому из пп.1 и 2, в котором n 0 или 1, а группа R1 C1 C4-алкоксигруппа или атом галогена.
4. Соединение по любому из пп.1 3, в котором R2 фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из ряда, в который входят атом галогена, трифторметил, C1 C4-алкоксигруппа, гидрокси- или нитрогруппа, или C1 C4-алкил.
5. Соединение по любому из пп.1 4, в котором R3 нитрил.
6. Соединение по любому из пп.1 5, в котором R4 NH2.
7. Соединение по п.1, представляющее собой 2-амино-4-(3-нитро-фенил)-4Н-нафто[1,2-b]пиран-3-карбонитрил.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая противоиммунной активностью, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемые наполнители, отличающаяся тем, что она в качестве активного вещества содержит соединение по п.1 в количестве до 10 мас.
9. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что осуществляют реакцию соединения общей формулы II
где R1 и n имеют указанные значения,
с соединением общей формулы Ш
с получением соединения по п. 1, в котором R4 NH2, с последующим при необходимости превращением полученного соединения в соединение общей формулы I, в котором R4 -NR1 2R1 3, -NHCOR1 2, -N(COR1 2)2, -N=CHOCH2R1 2, -NHSO2R1 4 или
реакцией с алкилирующим агентом общей формулы R1 2Hal и R1 3Hal, где Hal галоген, или с (R1 2)2SO4 или (R1 3)2SO4 для получения соединения общей формулы I, где R4 группа -NR1 2R1 3, или ацилированием аминогруппы ацилгалидом или ангидридом кислоты, таким, как R1 2COHal, X(COHal)2 или (R1 2CO)2O с получением соответствующего продукта общей формулы I, где R4 группа -NHCOR1 2, -N(COR1 2)2 или группа
или реакцией с триалкилортоформиатом для превращения группы NH2 в группу -N= CHOCH2R1 2, или реакцией с сульфонилгалидом формулы R1 4SO2Hal для превращения R4 в группу -NHSO2R1 4, где R1 2, R1 3 и R1 4 имеют указанные значения, а Х C2 C4-алкилен.
где R1 и n имеют указанные значения,
с соединением общей формулы Ш
с получением соединения по п. 1, в котором R4 NH2, с последующим при необходимости превращением полученного соединения в соединение общей формулы I, в котором R4 -NR1 2R1 3, -NHCOR1 2, -N(COR1 2)2, -N=CHOCH2R1 2, -NHSO2R1 4 или
реакцией с алкилирующим агентом общей формулы R1 2Hal и R1 3Hal, где Hal галоген, или с (R1 2)2SO4 или (R1 3)2SO4 для получения соединения общей формулы I, где R4 группа -NR1 2R1 3, или ацилированием аминогруппы ацилгалидом или ангидридом кислоты, таким, как R1 2COHal, X(COHal)2 или (R1 2CO)2O с получением соответствующего продукта общей формулы I, где R4 группа -NHCOR1 2, -N(COR1 2)2 или группа
или реакцией с триалкилортоформиатом для превращения группы NH2 в группу -N= CHOCH2R1 2, или реакцией с сульфонилгалидом формулы R1 4SO2Hal для превращения R4 в группу -NHSO2R1 4, где R1 2, R1 3 и R1 4 имеют указанные значения, а Х C2 C4-алкилен.
Приоритет по признакам:
09.10.91 при n 0,1 или 2, R1 присоединен в положение 5, 6, 7, 8, 9 или 10 и каждая R1 атом галогена, трифторметил или C1 - C4-алкоксигруппа, R2 фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, трифторметилом, C1 C4-алкоксигруппой, трифторметоксигруппой, карбокси-, карбокси-метокси или метилендиоксигруппой; нитрозамещенный тиенил; R3 нитрил, карбоксигруппа, -COOR8, где R8 C1 C6-алкил; CONR9R1 0-группа, где R9 и R1 0 каждый водород или C1 C4-алкил; R4 NR1 2R1 3, NHCOR1 2, -N(COR1 2)2 или -N=CHOCH2R1 2, где R1 2 и R1 3 водород, C1 C4-алкил, при условии, что когда n 0, R3 цианогруппа и R4 NH2, то R2 не является фенилом, замещенным в параположении атомом хлора, гидрокси- или метоксигруппой.
09.10.91 при n 0,1 или 2, R1 присоединен в положение 5, 6, 7, 8, 9 или 10 и каждая R1 атом галогена, трифторметил или C1 - C4-алкоксигруппа, R2 фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, трифторметилом, C1 C4-алкоксигруппой, трифторметоксигруппой, карбокси-, карбокси-метокси или метилендиоксигруппой; нитрозамещенный тиенил; R3 нитрил, карбоксигруппа, -COOR8, где R8 C1 C6-алкил; CONR9R1 0-группа, где R9 и R1 0 каждый водород или C1 C4-алкил; R4 NR1 2R1 3, NHCOR1 2, -N(COR1 2)2 или -N=CHOCH2R1 2, где R1 2 и R1 3 водород, C1 C4-алкил, при условии, что когда n 0, R3 цианогруппа и R4 NH2, то R2 не является фенилом, замещенным в параположении атомом хлора, гидрокси- или метоксигруппой.
19.06.92 при R1 гидроксигруппа, R3 - CONR9R1 0-группа, где R9 и R1 0 - R1 1SO2-группа, где R1 1 C1 - C4-алкил или необязательно замещенный фенил.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9121358.7 | 1991-10-09 | ||
| GB919121358A GB9121358D0 (en) | 1991-10-09 | 1991-10-09 | Pharmaceutical compounds |
| GB929213058A GB9213058D0 (en) | 1992-06-19 | 1992-06-19 | Pharmaceutical compounds |
| GB9213058.2 | 1992-06-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2071472C1 true RU2071472C1 (ru) | 1997-01-10 |
Family
ID=26299655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925052861A RU2071472C1 (ru) | 1991-10-09 | 1992-10-06 | Фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5284868A (ru) |
| EP (1) | EP0537949B1 (ru) |
| JP (1) | JPH05194477A (ru) |
| KR (1) | KR100228841B1 (ru) |
| CN (1) | CN1034938C (ru) |
| AT (1) | ATE167859T1 (ru) |
| AU (1) | AU658003B2 (ru) |
| CA (1) | CA2079428A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ281688B6 (ru) |
| DE (1) | DE69226060T2 (ru) |
| DK (1) | DK0537949T3 (ru) |
| ES (1) | ES2117035T3 (ru) |
| FI (1) | FI924551A (ru) |
| HU (1) | HU218916B (ru) |
| IL (1) | IL103356A (ru) |
| MX (1) | MX9205714A (ru) |
| MY (1) | MY111368A (ru) |
| NO (1) | NO301587B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ244627A (ru) |
| PH (1) | PH30659A (ru) |
| RU (1) | RU2071472C1 (ru) |
| TW (1) | TW221292B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA013214B1 (ru) * | 2005-02-16 | 2010-04-30 | ЭмДи БАЙОАЛЬФА КО., ЛТД. | Применение фармацевтической композиции для лечения диабета, метаболического синдрома, нейродегенеративных заболеваний и ожирения |
| EA015364B1 (ru) * | 2009-03-18 | 2011-06-30 | Учреждение Российской Академии Наук Институт Элементоорганических Соединений Им. А.Н. Несмеянова Ран (Инэос Ран) | 6,6'-диизопропил-8,8'-диметил-2,2'-динитро-3,3'-бис(трифторметил)- 3н,3'н-[9,9']ди[бензо(f)хроменил]-5,10,5',10'-тетраол, обладающий противоопухолевой и противогрибковой активностью, и способ его получения |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9203497D0 (en) * | 1992-02-19 | 1992-04-08 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| EP1004584A3 (en) * | 1992-11-18 | 2000-07-05 | Eli Lilly And Company Limited | Pyranoquinoline derivatives as inhibitors of cell proliferation |
| GB9306062D0 (en) * | 1993-03-24 | 1993-05-12 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| EP0619314A1 (en) * | 1993-04-09 | 1994-10-12 | Eli Lilly And Company | 4-Phenyl-4H- naphtho(2,1-b)pyran derivatives and their pharmaceutical use |
| WO1995008289A2 (en) * | 1993-09-16 | 1995-03-30 | Scimed Life Systems, Inc. | Percutaneous repair of cardiovascular anomalies and repair compositions |
| US5407955A (en) * | 1994-02-18 | 1995-04-18 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering serum cholesterol and inhibiting smooth muscle cell proliferation, restenosis, endometriosis, and uterine fibroid disease |
| US5665591A (en) * | 1994-12-06 | 1997-09-09 | Trustees Of Boston University | Regulation of smooth muscle cell proliferation |
| DK0914102T3 (da) | 1996-05-24 | 2006-01-09 | Angiotech Pharm Inc | Præparater og fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af syddomme i legemskanaler |
| IL119069A0 (en) | 1996-08-14 | 1996-11-14 | Mor Research Applic Ltd | Pharmaceutical composition comprising tyrphostins |
| PT1230232E (pt) | 1999-11-05 | 2004-07-30 | Cytovia Inc | 4h-cromeno substituido e seus analogos como activadores de caspases e indutores de apoptose e sua utilizacao |
| US6858607B1 (en) | 2001-05-16 | 2005-02-22 | Cytovia, Inc. | 7,8-fused 4H-chromene and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| EP1392283A4 (en) * | 2001-05-16 | 2004-10-20 | Cytovia Inc | COUMARINS AND SUBSTITUTED QUINOLINES USED AS CASPASE ACTIVATORS |
| EP1392683B1 (en) * | 2001-05-16 | 2009-12-02 | Cytovia, Inc. | Substituted 4h-chromenes and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and their use as anticancer agents |
| AU2003241482A1 (en) * | 2002-05-16 | 2003-12-02 | Cytovia, Inc. | Substituted 4h-chromenes, 2h-chromenes, chromans and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| EP1509515A4 (en) * | 2002-05-16 | 2006-07-05 | Cytovia Inc | SUBSTITUTED 4-ARYL-4H-PYRROLO 2,3-H | CHROMENES AND ANALOGUES AS ACTIVATORS OF CASPASES AND INDUCERS OF APOPTOSIS AND THEIR USE |
| US20040127519A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-07-01 | Pharmacia Corporation | Method of using aminocyanopyridine compounds as mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors |
| US20040127511A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-07-01 | Pharmacia Corporation | Tricyclic aminocyanopyridine inhibitors of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 |
| WO2006026832A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine | Enzyme inhibitors and uses thereof |
| US20080183282A1 (en) * | 2006-03-09 | 2008-07-31 | Saul Yedgar | Use of lipid conjugates for the coating of stents and catheters |
| US8263775B2 (en) | 2007-11-19 | 2012-09-11 | Howard Florey Institute | Insulin-regulated aminopeptidase (IRAP) inhibitors and uses thereof |
| CN107235954A (zh) | 2010-11-12 | 2017-10-10 | 德国癌症研究中心 | 作为Wnt通路拮抗剂的色烯衍生物及其类似物 |
| US20140275174A1 (en) | 2011-11-10 | 2014-09-18 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | TREATMENT OF OVARIAN CANCER WITH 2-AMINO-4H-NAPHTHO[1,2-b]PYRAN-3-CARBONITRILES |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU724509A1 (ru) * | 1978-09-21 | 1980-03-30 | Пермский государственный фармацевтический институт | Способ получени 2-ароил-3н- нафто 2,1-в пиранонов-3 |
| US5232942A (en) * | 1988-04-14 | 1993-08-03 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Q-2819 substance and the use thereof |
-
1992
- 1992-09-25 US US07/951,629 patent/US5284868A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-29 CA CA002079428A patent/CA2079428A1/en not_active Abandoned
- 1992-10-05 AU AU26216/92A patent/AU658003B2/en not_active Ceased
- 1992-10-05 PH PH45043A patent/PH30659A/en unknown
- 1992-10-05 CZ CS923035A patent/CZ281688B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-10-05 IL IL103356A patent/IL103356A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-05 TW TW081107894A patent/TW221292B/zh active
- 1992-10-06 MX MX9205714A patent/MX9205714A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-10-06 NZ NZ244627A patent/NZ244627A/en unknown
- 1992-10-06 RU SU925052861A patent/RU2071472C1/ru active
- 1992-10-07 KR KR1019920018309A patent/KR100228841B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-10-07 MY MYPI92001807A patent/MY111368A/en unknown
- 1992-10-08 AT AT92309169T patent/ATE167859T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 ES ES92309169T patent/ES2117035T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-08 FI FI924551A patent/FI924551A/fi unknown
- 1992-10-08 NO NO923910A patent/NO301587B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 CN CN92111625A patent/CN1034938C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-08 DK DK92309169T patent/DK0537949T3/da active
- 1992-10-08 EP EP92309169A patent/EP0537949B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-08 JP JP4269002A patent/JPH05194477A/ja active Pending
- 1992-10-08 HU HU9203183A patent/HU218916B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-10-08 DE DE69226060T patent/DE69226060T2/de not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Elagamey et al. Jndian Jonal of Chem.- 1990, 29В, 885 и 886. 2. Collection Czechoslovak Chem.- 1988, 53(7), с.1534 - 1538. 3. EP N 0039265, кл. A 61 K 31/35, 1981. 4. EP N 0129822, кл. A 61 K 31/35, 1985. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA013214B1 (ru) * | 2005-02-16 | 2010-04-30 | ЭмДи БАЙОАЛЬФА КО., ЛТД. | Применение фармацевтической композиции для лечения диабета, метаболического синдрома, нейродегенеративных заболеваний и ожирения |
| EA015364B1 (ru) * | 2009-03-18 | 2011-06-30 | Учреждение Российской Академии Наук Институт Элементоорганических Соединений Им. А.Н. Несмеянова Ран (Инэос Ран) | 6,6'-диизопропил-8,8'-диметил-2,2'-динитро-3,3'-бис(трифторметил)- 3н,3'н-[9,9']ди[бензо(f)хроменил]-5,10,5',10'-тетраол, обладающий противоопухолевой и противогрибковой активностью, и способ его получения |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI924551A0 (fi) | 1992-10-08 |
| US5284868A (en) | 1994-02-08 |
| JPH05194477A (ja) | 1993-08-03 |
| ES2117035T3 (es) | 1998-08-01 |
| HU9203183D0 (en) | 1992-12-28 |
| PH30659A (en) | 1997-09-16 |
| MX9205714A (es) | 1993-04-01 |
| ATE167859T1 (de) | 1998-07-15 |
| CZ281688B6 (cs) | 1996-12-11 |
| HUT62281A (en) | 1993-04-28 |
| CN1073437A (zh) | 1993-06-23 |
| KR100228841B1 (ko) | 1999-11-01 |
| NO923910D0 (no) | 1992-10-08 |
| DK0537949T3 (da) | 1999-02-15 |
| CZ303592A3 (en) | 1993-12-15 |
| AU2621692A (en) | 1993-04-22 |
| CN1034938C (zh) | 1997-05-21 |
| FI924551A (fi) | 1993-04-10 |
| AU658003B2 (en) | 1995-03-30 |
| NO923910L (no) | 1993-04-13 |
| MY111368A (en) | 1999-12-31 |
| HU218916B (hu) | 2000-12-28 |
| CA2079428A1 (en) | 1993-04-10 |
| NZ244627A (en) | 1994-12-22 |
| IL103356A (en) | 1998-02-22 |
| DE69226060D1 (de) | 1998-08-06 |
| NO301587B1 (no) | 1997-11-17 |
| EP0537949A1 (en) | 1993-04-21 |
| TW221292B (ru) | 1994-02-21 |
| IL103356A0 (en) | 1993-03-15 |
| KR930007931A (ko) | 1993-05-20 |
| DE69226060T2 (de) | 1998-11-19 |
| EP0537949B1 (en) | 1998-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2071472C1 (ru) | Фенилзамещенные нафтопирановые соединения или их соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| WO2019079119A1 (en) | SULFONAMIDES AND ASSOCIATED COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGICAL CONDITIONS ASSOCIATED WITH NLRP ACTIVITY | |
| US7410963B2 (en) | Benzo-1,4-diazepin-2-one derivatives as phosphodiesterase PDE2 inhibitors, preparation and therapeutic use thereof | |
| JP2942630B2 (ja) | ロイコトリエンｂ▲下４▼アンタゴニスト | |
| EP0017195A1 (en) | Derivatives of 2,5-disubstituted-cyclohexane-1,3-diones, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them | |
| JPH05507093A (ja) | 抗ウイルス化合物および抗高血圧化合物 | |
| EP0142801A2 (en) | Indene derivatives useful as paf-antagonists | |
| KR20070047280A (ko) | 바닐로이드 길항제로서 유용한 크로몬 유도체 | |
| JP2601008B2 (ja) | ナフチルオキサゾリドン誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
| JP2021063035A (ja) | Ｂｒａｐ２作用増強剤 | |
| EP1102761B1 (de) | Cyclopentabenzofuran-derivate und ihre verwendung | |
| DE69405624T2 (de) | Pharmazeutische Verbindungen | |
| RU2083572C1 (ru) | Производные дигидронафтопиранов или их соли, способ их получения и фармацевтическая композиция, подавляющая пролиферацию клеток | |
| CZ280084B6 (cs) | Deriváty 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanů způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití | |
| CN108586426B (zh) | 一种烷氧基联苯/查尔酮杂合类化合物、其制备方法及医药用途 | |
| RU2712140C2 (ru) | Композиции для лечения фиброза и связанных с фиброзом состояний | |
| Romagnoli et al. | Novel iodoacetamido benzoheterocyclic derivatives with potent antileukemic activity are inhibitors of STAT5 phosphorylation | |
| CN110483547B (zh) | 二氢青蒿素的简单酚类偶联物、合成方法及应用 | |
| JP2013520484A (ja) | 炎症性疾患の治療のためのピロリジン置換フラボン | |
| KR102423393B1 (ko) | 3,4-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘 화합물의 결정형 및 이의 제조방법 | |
| JP2004331523A (ja) | 含窒素化合物、製造法およびその利用方法 | |
| KR101129093B1 (ko) | 히스톤 데아세틸라아제를 억제하기 위한 화합물 | |
| JPH0867656A (ja) | アザコンブレタスタチン化合物 | |
| Doganc et al. | Synthesis of a New Indol-3-Acetamido Analogues as Potent Anti-Cancer Agents |