NO883070L - 4-amino-substituerte 1,2-dihydroksynaftalin-derivater. - Google Patents
4-amino-substituerte 1,2-dihydroksynaftalin-derivater.Info
- Publication number
- NO883070L NO883070L NO88883070A NO883070A NO883070L NO 883070 L NO883070 L NO 883070L NO 88883070 A NO88883070 A NO 88883070A NO 883070 A NO883070 A NO 883070A NO 883070 L NO883070 L NO 883070L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lower alkyl
- formula
- stands
- compound
- hydrogen
- Prior art date
Links
- -1 2-indanyl Chemical group 0.000 claims description 108
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 107
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 79
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 43
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- OIWVWAUWEQXNGE-UHFFFAOYSA-N 4-[cyclohexyl(methyl)amino]naphthalene-1,2-dione Chemical compound C=1C(=O)C(=O)C2=CC=CC=C2C=1N(C)C1CCCCC1 OIWVWAUWEQXNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- DABSYCZQZRNORX-UHFFFAOYSA-N [1-acetyloxy-4-[cyclohexyl(methyl)amino]naphthalen-2-yl] acetate Chemical group C=1C(OC(C)=O)=C(OC(C)=O)C2=CC=CC=C2C=1N(C)C1CCCCC1 DABSYCZQZRNORX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000000181 1,2-naphthoquinones Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004135 2-norbornyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C2([H])C([H])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 6
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 6
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 5-HETE Natural products CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C=C/[C@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-CABOLEKPSA-N 0.000 description 5
- KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 5-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=C\C=C\[C@@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 4
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEQBTLPXMRTPFD-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylimino-2-methoxynaphthalen-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C(OC)=CC1=NC1CCCCC1 LEQBTLPXMRTPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNYSSYRCGWBHLG-UHFFFAOYSA-N 5,12-dihydroxyicosa-6,8,10,14-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC(O)C=CC=CC=CC(O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDZQEVXDWDRLHO-UHFFFAOYSA-N [4-(cyclohexylamino)-2-methoxynaphthalen-1-yl] acetate Chemical compound C=12C=CC=CC2=C(OC(C)=O)C(OC)=CC=1NC1CCCCC1 JDZQEVXDWDRLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940112021 centrally acting muscle relaxants carbamic acid ester Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WOAHJDHKFWSLKE-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoquinone Chemical class O=C1C=CC=CC1=O WOAHJDHKFWSLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZTGRDMCBZUJDL-UHFFFAOYSA-N 1,2-naphthoquinone-4-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC(=O)C(=O)C2=C1 PZTGRDMCBZUJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- DZTIFMWYYHCREC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine-5-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CN=C(Cl)N=C1Cl DZTIFMWYYHCREC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXRAKMOJBSKOGJ-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexylamino)naphthalene-1,2-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C(=O)C=C1NC1CCCCC1 GXRAKMOJBSKOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPXODXIULRDWNT-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxynaphthalene-1,2-dione Chemical compound C1=CC=C2C(OCC)=CC(=O)C(=O)C2=C1 XPXODXIULRDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Natural products CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 101100545004 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YSP2 gene Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- CVODCKYHJSYQCX-UHFFFAOYSA-N [4-[acetyl(cyclohexyl)amino]-2-methoxynaphthalen-1-yl] acetate Chemical compound C=12C=CC=CC2=C(OC(C)=O)C(OC)=CC=1N(C(C)=O)C1CCCCC1 CVODCKYHJSYQCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N leukotriene E4 Chemical compound CCCCCC=CCC=C\C=C\C=C\[C@@H](SC[C@H](N)C(O)=O)[C@@H](O)CCCC(O)=O OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005546 pivalic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical group OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- RMCMCFUBWGCJLE-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical class OS(O)(=O)=O.C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C RMCMCFUBWGCJLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000007279 water homeostasis Effects 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 4-amino-substituerte 1,2-dihydroksynaftalin-derivater og mellomprodukter, som kan anvendes som 5-1ipoksy-genase-hemmer, fremgangsmåte til fremstilling av denne forbindelsen, farmasøytiske sammensetninger, som inneholder denne forbindelsen, og metoder for hemming av 5-1ipoksygenase og for behandling av sykdom i pattedyr, som er regulerbare ved 5-1ipoksygenasehemming, ved anvendelse av de nevnte forbindelsene eller en farmasøytiske sammensetning som inneholder forbindelsen ifølge oppfinnelsen .
Oppfinnelsen vedrører nye forbindelser med formel I
hvori Ri står for usubstituerte eller med laverealkyl substituerte C3-C7-cykloalkyl, usubstituerte eller med laverealkyl substituerte C7- eller Cg-bicykloalkyl, usubstituerte eller med laverealkyl substituerte adamantyl, 4-piperidinyl eller N-laverealkyl eller aryl-laverealkyl substituerte piperidinyl, 1- eller 2-indanyl, 1- .eller 2-tetrahydronaftyl, 1- eller 2-perhydroindanyl, 1- eller 2-perhydronaftyl; R2står for hydrogen, laverealkyl, C3-C7-cykloalkyl, aryl-laverealkyl, C3-C7-cykloalkyl-laverealkyl, laverealkanoyl eller aryl-laverealkanoyl; eller R-^ og R2, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, står for pyrrolidino, piperidino, perhydroazepino, morfolino, tiomorfolino, tetrahydro- eller perhydro- (isokinolinyl eller kinolinyl), dihydro- eller perhydro-indolyl, piperazino eller N-laverealkyl-piperazino; R3står for hydrogen, laverealkyl, halogen eller laverealkoksy; farmasøytiske anvendbare estere-og eterderivater derav; og farmasøytisk anvendbare syreaddi-
sjonssalter av de basiske forbindelsene med formel I og deres derivater.
Farmasøytisk anvendbare esterderivater er forbindelser med formel I, hvori ene eller begge hydroksygruppene er forestret i form av farmasøytisk anvendbare estere; spesielt til legemiddelbearbeidere estere, som for eksempel kan omdannes ved solvolyse under fysilogiske betingelser til forbindelser med formel I med frie hydroksygrupper.
Anvendbare estere som er foretrukket for bearbeidbare farmasøytiske legemidler er laverealkankarboksylester, laverealkoksy-laveralkankarboksylsyreester, arylkarboksyl-syreester, aryllaverealkankarboksylsyreester, karbamid- eller N-mono- eller N ,N-di-(laverealkyl, aryl- eller aryllaverealkyl)-karbamidsyreester (karbamat); fosforsyre eller 0,0-di-(laverealkyl, aryl eller aryl-laverealkyl)-fosforsyreester; karbonsyre- 0-(laverealkyl, aryl eller aryllaverealkyl)-karbonsyreester; sykliske karbonsyreestere, hvori begge ring-hydroksygrupper er forestret i form av et cyklisk karbonat-ester-derivat, eller cyklisk fosforsyreester, hvori begge ring-hydroksygrupper er forestret i form av en cyklisk fosfat-esterderivat.
Farmasøytisk anvendbare eterderivater, hvori den ene eller begge hydroksygruppene er derivatisert som eter, innbefatter spesielt mono- eller di-laverealkyl- eller aryl-laverealkyl-eter, eller cyklisk laverealkylen-eter (hvori begge ved siden av stående hydroksygrupper er foretret i form av lavere-alkylendioksygrupper).
Anvendbare estere som er foretrukket for farmasøytisk bearbeidbare legemidler er rettkjedete eller forgrenete laverealkankarboksylsyreester, f.eks. eddik-, isobutyr-, pivalinsyreester; laveralkoksylaverealkankarboksylsyreester, f.eks. metoksyeddik-, 3-etoksypropionsyreester; arylkarbon-syreester, f.eks. benzo-, nikotinsyreester; karbamid- og N- mono- eller N,N-di-laverealkyl eller arylkarbamidsyreester (karbamat), f.eks. N-mono- eller N,N-dl-etylkarbamid- eller N-mono eller N,N-di-metylkarbamldsyreester.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel II
hvori R1står for C5-C7-cykloalkyl, bicyklo[2.2.l]heptyl, adamantyl, 1- eller 2-indanyl eller perhydro-indanyl, eller 1- eller 2-tetrahydro- eller perhydro-naftyl, Rg står for hydrogen, laverealkyl, aryllaverealkyl, C5—Cy-cykloalkyl-laverealkyl, laverealkanoyl eller aryllaverealkanoyl, R3står for hydrogen, laverealkyl eller halogen, R4og R5står uavhengig av hverandre for hydrogen, laverealkanoyl, aroyl, laverealkyl, N-arylkarbamoyl, N-mono- eller N,N-di-alkyl-karbamoyl, eller 0,0-di-laverealkylfosfonyl, eller R4og R5står sammen for karbonyl; og farmasøytiske anvendbare syreaddisjonssalter derav, forutsatt at Rg er hydrogen, laverealkyl, aryllaverealkyl eller Cs-Cy-cykloalkyllavere-alkyl.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel II, hvori Ri står for cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, 2-norbornyl, 1- elller 2-adamantyl, 1- eller 2-indanyl eller 1-eller 2-perhydro-indanyl, R2står for hydrogen, Cj_—C^alkyl eller aryl-C^—C^alkyl, R3står for hydrogen, C]— Cj-alkyl eller halogen, R4står for hydrogen, C2~C4-alkanoyl, N-arylkarbamoyl, N-mono- eller N ,N-di-C^—C4-alkylkarbamoyl , og R5står for hydrogen, C] —C4~alkyl, C2~C4-alkanoyl, N-aryl-karbamoyl, N-mono- eller N.N-di-C^—C4-alkyl-karbamoyl eller 0,0-di-Ci-C4-alkylfosfonyl; og farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter derav.
Forbindelser med formel II er foretrukket, hvori R^står for cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, R2står for laverealkyl, R3står for hydrogen, R4står for C2~C4-alka-noyl, og R5står for C2~C4-alkanoyl; og farmasøytiske anvendbare syreaddisjonssalter derav.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel II, hvori R^står for cykloheksyl, R2står for C}—C^-alkyl, R3står for hydogen, R4og R5står for C2~C4-alkanoyl; og farmasøytiske anvendbare syreaddisjonssalter derav.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel II, hvori R^og R2. sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, står for pyrrolidino, piperidino, perhydroazepino, morfolino, tiomorfolino, piperazino eller n-laverealkyl-piperazino, tetrahydro- eller perhydro-isokinolinyl, tetrahydro- eller perhydro-kinolinyl, dihydro- eller perhydro-indolinyl, R3står for hydrogen, laverealkyl eller halogen, R4og R5står uavhengig av hverandre for hydrogen, laverealkanoyl, aroyl, laverealkyl, N-arylkarbamoyl, N-mono- eller N,N-dialkyl-karbamoyl eller 0,0-di-laverealkylfosfonyl, eller R4og R5står sammen for karbonyl; og farmsøytiske anvendbare syreaddisjonssalter derav.
Veldig spesielt foretrukket er forbindelser med formel II, hvori R^og R2»sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, står for tetrahydro- eller perhydro-isokinolinyl, tetrahydro- eller perhydro-kinolinyl, dihydro- eller perhydro-indolyl, R3står for hydrogen, R4står for hydrogen, C2—C4~alkanoyl, N-arylkarbamoyl, N-mono- eller N,N-di-C^-C4-alkylkarbamoyl, og R5står for hydrogen, C-^-^-alkyl, C2-C4-alkanoyl, N-aryl-karbamoyl, N-mono- eller N,N-di-alkyl-karbamoyl, eller 0,0-di-C^-C4-alkyl-fosfonyl; og farmsøytiske anvendbare syreaddisjonssalter derav.
Mest foretrukket er forbindelser med formel II, hvori R^og R2»sammen med nitrogenatomet som de er forbundet til, står for tetrahydro- eller perhydro-kinolinyl, tetrahydroiso-kinolinyl eller perhydroisokinolinyl, R3står for hydrogen, R4og R5står for C2—C4-alkanoyl; og farmsøytiske anvendbare syreaddisjonssalter derav.
De forskjellige definisjonene i beskrivelsen i foreliggende oppfinnelse har følgende betydninger: Uttrykket "lavere" som er benyttet ovenfor og i det følgende betyr, den slik betegnede organiske resten eller forbindelser som Inneholder til og med 7 og fortrinnsvis til og med 4 og spesielt 1 eller 2 karbonatomer.
Laverealkyl inneholder fortrinnsvis 1-4 C-atomer og er for eksempel etyl, propyl, butyl eller spesielt metyl.
Laverealkoksy inneholder fortrinnsvis 1-4 C-atomer og er for eksempel etoksy, propoksy, isopropoksy eller spesielt metoksy.
Laverealkanoyl innbefatter spesielt C2-C4-alkanoyl, som acetyl eller propionyl.
Halogen innbefatter spesielt klor eller fluor, og kan til og med også innbefatte brom eller jod.
Et aryl-radikal (Ar) innbefatter spesielt et karbosyklisk radikal.
Et karbocyklisk aryl-radikal innbefatter spesielt fenyl eller fenyl substituert med 1 eller 2 substituenter, som laverealkyl, laverealkoksy, halogen, cyano og trifluormetyl; eller 1- eller 2-naftyl.
Aroyl innbefatter spesielt benzoyl eller benzoyl substituert med 1 eller 2 substituenter, som laverealkyl, laverealkoksy, halogen, cyano, trifluormetyl; eller 1- eller 2-naftoyl. Bicykloalkyl innbefatter spesielt usubstituerte eller laverealkyl substituerte bicyklo[2.2.l]heptyl, som bornyl, neobornyl, isobornyl, norbornyl, f.eks. 2-norbornyl , spesielt 2-ekso-norbornyl.
Tricykloalkyl innbefatter spesielt usubstituerte eller laverealkyl-substituerte adamantyl, spesielt 1- eller 2-adamantyl.
Farmasøytiske anvendbare salter av de basiske forbindelsene Ifølge oppfinnelsen er syreaddisjonssalter, fortrinnsvis terapeutisk anvendbare salter av uorganiske eller organiske syrer; f.eks. sterke mineralsyrer, som hydrogenhalogenid-syrer, f.eks. saltsyre- eller hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre eller salpetersyre; alifatiske eller aromatiske karboksylsyrer eller sulfonsyrer; f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, glukonsyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, 4-aminobenzosyre, antranilsyre, 4-hydroksybenzosyre, salicylsyre, 4-amino-salicylsyre, pamoasyre, nikotinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalinsulfonsyre, sulfanilsyre, cyklo-heksylsulfaminsyre eller askorbinsyre.
De nye^ forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser verdifulle farmakologiske egenskaper og er spesielt virksomme som selektive 5-lipoksygenasehemmere og kan bli anvendt for behandling av betennelsessykdommer og allergiske sykdommer, som f.eks. lungeallergi, astma, allergiske eller betennelses-øyesykdommer, allergiske eller betennelses-hudsykdommer, som f.eks. psoriasis; for behandling av reumatiske sykdommer, som f.eks. reumatisk leddgikt; og også for behandling av sykdommer som innbefatter lokal blodmangel/ som f.eks. myokardial-infarkt og cerebralischemi.
De betegnede egenskapene kan bli demonstrert i in vitro- og in vivo-forsøk, fortrinnsvis i pattedyr, f.eks. rotter, hunder, niser, kaniner eller også i isolerte organer og vevsprøver, og enzympreparater kan bli isolert, og celler og flytende preparater som er isolert fra blodet til patte-dyrene, innbefattende mennesket.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli in vitro applisert i form av oppløsninger, f.eks. vannholdige oppløsninger, og in vivo applisert enten enteralt eller parenteralt, fortrinnsvis oralt, f.eks. som suspensjon eller vannholdig oppløsning. In vitro doseområdet kan innbefatte en konsentra-sjon på mellom IO-<4>og 10-^ molar. In vivo doseområdet kan innbefatte mellom 0,01 og 25 mg/kg som avhenger av utlev-er ingsmåten.
5-HETE og andre leukotrienprodukter blir fremstilt av arakidonsyre ved hjelp av 5-1ipoksygenase-enzymene. Leuko-trienene (LTs) B4, C4, D4og E4danner en gruppe mediatorer med sterke leukocytt-kjemoattraktanter, kontraksjon av glatt muskulatur og vaskulære permeabilitetsunderstøttende egenskaper. LTB4er det sterkeste av de kjente leukocytt-kjemo-taktiske midlene. LTC4, LTD4og LTE4er komponenter av "slow-reacting substance of anaphylaxis" (SRS-A) og induserer kontraksjon av bronkiene.
Leukotriener blir satt i sammenheng med patogenesen til forskjellige vaskulære og pulmonale forstyrrelser under innvirkning av aktivering av leukocytter og glatt muskulatur. Da disse stoffene blir avledet gjennom biotransformasjon av arakidonsyre (AA) med 5-lipoksygenase, undertrykker selektiv hemming av 5-lipoksygenase dermed deres dannelse i leukocytter og andre organsystemer.
5-lIpoksygenase-hemming blir for eksempel bestemt ved måling av den prosentvise hemming av 5-HETE [(5S )-5-hydroksy-6 ,8 ,11,14-eikosa-tetraensyre]-syntesen og leukotrien B4
(LTB4, 5, 12-di-hydroksy-6,8,10,14-eikosatetraensyre)-syntesen i A-23187 - stimulerte polymorfonukleære leukocytter 1 niser, etter radiometrlsk tynnsjiktskromatografi, som er beskrevet av Walker og Dawson (J. Pharm. Pharmacol. 31: 778, 1979) og Jakschik og Lee (Nature 287: 51, 1980), blir dannelsen av 5-HETE og LTB4-Iignende produkter fra<14>C-arakidonsyre for alle bestemt. IC5Q-verdier blir bestemt grafisk som konsentra-sjonen til en test-forbindelse, hvorpå syntesen av 5-HETE og LTB4-produksjonen blir redusert til 50$ (med henblikk på kontrollverdiene).
5-lipoksygenase-hemming in vivo blir vurdert etter oral eller intravenøs behandling av rotter eller hunder ved bestemming av hemmingen til A-23187-stimulert LTB4~dannelse i blod (ex vivo) sammenlignet med de ikke-behandlede kontrolldyrene.
De anti-inflammatoriske egenskapene til forbindelsen ifølge oppfinnelsen blir tilveiebragt ved bestemmelse av evnen som disse forbindelsene har til å forhindre frigjøring av leukocytter og ødem-dannelse, som blir indusert ved Carra-geein-injeksjon i rotter (f.eks. ifølge A.P. Almeida et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 214, 74 (1980).
Som representativ forbindelse med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse, er f.eks. 4-(N-metylcykloheksylamino)-l,2-diacetoksynaftal in høy-aktivt og hemmer dannelsen av 5-HETE [(5S )-5-hydroksy-6,8,11,14-eikosatetraensyre] og leukotrien B4(LTB4, 5 ,12-di-hydroksy-6,8,10,14-eikosatetraensyre) i A-23187-stimulerte polymorfonukleære leukocytter til niser, f.eks. en LTB4-dannelse ved IC5Qpå omtrent et mikromolar (1 x 10~<6>rø). Disse forbindelsene ifølge oppfinnelsen hemmer også 5-1ipoksygenaseaktiviteten (bestemt ex vivo) med en dose på 1 mg/kg intravenøs eller 100 mg/kg p.o. ved forsøk med hunder og ved et doseområde på omtrent 10-100 mg/kg p.o. i rotteforsøkene.
Ved administrering av 4-(N-metylcykloheksylamino )-l,2-diacetoksynaf tal in 30 mg/kg p.o. i løpet av to dager (to ganger pr. dag) blir det i en betennelsesmodell bevirket i rotten, at en reduksjon av polymorfonukleære leukocytter og monocytter som er forårsaket av Carraeein-injeksjonen 48 timer senere.
De førnevnte fordelaktige egenskapene angående den nyttige terapeutiske anvendbarheten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen i pattedyr (inkl. mennesket) som legemiddel for behandling av sykdom, som blir forårsaket av 5-1Ipoksygenase-virkning eller opphoping av leukocytter (f.eks. neutrofile, spesielt allergiske og betennelsessykdommer, f.eks. lunge-allergier og betennelsessykdomer, som astma, dermatologiske allergier og betennelsessykdommer i huden, som psoriasis, leddgiktbetennelses-sykdommer, som reumatisk leddgikt, og også allergiske og betennelsessykdommer i øynene, eller sykdommer som innbefatter lokal blodmangel, som myokardial-infarkt.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan med følgende fremgangsmåte bli fremstilt:
a) Reduksjon av en forbindelse med formel III
hvori Ri, Rg og R3har ovennevnte betydning, med et egnet reduksjonsmiddel og omdanning av en oppnådd forbindelse med formel I i et esterderivat derav eller i en annen forbindelse Ifølge oppfinnelsen; eller b) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R-^og R2ikke danner noen cyklisk substituent med N-atomet,
reduksjon av en forbindelse med formel IV
hvori Rf, står for laverealkyl eller aryl-laverealkyl, R7har samme betydning som R^i definisjonen av forbindelsen med formel II, og R3har samme betydning som ovenfor, slik at man tilveiebringer en forbindelse med formel V,
hvori Ri, R3og R^j har samme betydning som ovenfor, og omdanning av en oppnådd forbindelse med formel V til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen, f.eks. en forbindelse hvori den frie hydroksygruppen er forestret og/eller hvori R2har en annen betydning enn hydrogen; hvorved man om ønskelig beskytter intermediære funksjonelle grupper som kan reagere ved utføringen av en av de nevnte fremgangsmåtene og isolerer til slutt den frie forbindelsen, og/eller omdanner en tilveiebragt forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I, og/eller omdanner en tilveiebragt fri forbindelse til et salt eller et salt i den frie forbindelsen eller til et annet salt; og/eller skiller en tilveiebragt blanding av isomerer eller racemater i de enkelte Isomerene eller racematene, og/eller oppløser et racemat i de optiske antipodene.
De funksjonelle gruppene som eksisterer i utgangsmaterialene og mellomproduktene som amino- og hydroksy-grupper, blir beskyttet med slike beskyttende grupper (conventional protecting groups), som ellers blir anvendt i preparativ kjemi. Disse amino- og hydroksy-beskyttende gruppene kan bli avspaltet ved skånsomme reaksjonsbetingelser, dvs. ved unngåelse av spalting av andre sidereaksjoner.
Kjente beskyttende grupper med de ønskede egenskapene er for eksempel beskrevet i J.F.W. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973, T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1984.
Fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen ved reduksjon ifølge fremgangsmåtevariant a) kan blir gjennomført ved anvendelse av kjente fremgangsmåter for omdanning av orto-kinon-forbindelser i de nevnte vicinal-aromatiske dioler. Reduksjonen blir fortrinnsvis utført ved anvendelse av hydrering, med hydrogen i nærvær av nevnte katalysatorer, f.eks. palladium av aktivt kull, i et oppløsningsmiddel, som diklormetan.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen blir fortrinnsvis isolert hvor med en eller begge hydroksygruppene er i beskyttet form. Hydreringen utføres ved romtemperatur, under atmosfærisk eller forhøyet trykk. Reduksjon av forbindelser med formel III blir fortrinnsvis utført med nærvær av acyleringsmidler, slik at man kan fremstille direkte en forbindelse med formel I ifølge oppfinnelsen, hvori den ene eller begge hydroksygruppene er forestrete. På lignende måte blir acylerings-middelet, f.eks. eddiksyreanhydrid, anvendt som oppløsnings-middel ved hydreringen.
Acylerlngsmiddel for den ovenfor nevnte fremstilling av esterderivater er kjent innenfor teknikkens stand. Syreanhydrider eller -halogenider er f.eks. egnete acyleringsmidler for fremstilling av laverealkankarboksylsyre-, arylkarboksylsyre-, aryl-laverealkylkarboksylsyre- og laverealkoksy-laverealkankarboksylsyreestere. Isocyanat er egnet for fremstilling av mono-(laverealkyl, aryl eller aryllaverealkyl)-karbaminsyreestere; N,N'-di substituerte karbamoyl-klorid er egnet for fremstilling av di(laverealkyl, aryl eller aryllaverealkyl)karbaminsyreestere; 1,1-karbonyldiimidazol er egnet for fremstilling av esterderivater, hvori begge hydroksygruppene foreligger i form av cykliske karbonatestere.
Reduksjon (a) blir spesielt gjennomført med tri-(laverealkyl)-fosfit, som trietylfosfit, for direkte å tilveiebringe en di-(laverealkyl)-fosforsyreester-forbindelse med formel I.
Utgangsforbindelsene med formel III kan bli fremstilt ifølge tekniske kjente metoder ved omsetting av 1,2-naftokinon-derivater med formel VI
hvori Rg er en avspaltbar gruppe, med et amin med formel VII
hvori Ri og R2uavhengig av hverandre eller sammen har ovennevnte betydning.
En avspaltbar gruppe Rg er f.eks. klor, brom eller jod, og spesielt sulfonsyregrupper som natrium- eller kaliumsalt; Rg kan også stå for laverealkoksy, som etoksy.
Fremstilling av disse mellomproduktene med formel III blir fortrinnsvis utført ved omsetting av et salt, spesielt et alkalimetallsalt, som natriumsalt, fra en eventuelt substituert 1,2-naftokinon-4-sulfonsyre (en forbindelse med formel VI, hvori Rg står for SC^Na) er i et egnet løsningsmiddel spesielt vann, ved et temperaturområde på omtrent +5°C til +90°C, spesielt ved romtemperatur, med et amin med formel
VII.
Aminet med formel VII er enten kjent eller så kan de bli fremstilt ifølge kjente metoder.
Også 1,2-naftokinonderivater med formel VI er enten kjent eller så kan de bli fremstilt ved i seg selv kjente metoder.
Reduksjon ifølge fremgangsmåte (b) kan på lignende måte bli utført som beskrevet i fremgangsmåte (a). I den tilveiebragte forbindelsen med formel V kan de frie hydroksygruppene enten bli acylert som beskrevet ovenfor, eller så kan de bli alkylert ved anvendelse av kjente metoder. I de tilveiebragte forbindelsene med formel V kan også de sekundære amino-gruppene etterpå enten bli N-acylert, f.eks. i nærvær av sink-klorid, for å tilveiebringe forbindelsene ifølge oppfinnelsen, hvori R2står for laverealkanoyl eller aryl-laverealkanoyl; eller blir N-alkylert, for å fremstille forbindelser ifølge oppfinnelsen, hvori R2står for lavere alkyl eller aryllaverealkyl.
N-alkylering blir utført ved kjente metoder, f.eks. ved kondensering med et reaksjonsdyktig derivat til nevnte laverealkyl- eller aryllaverealkylalkohol, f.eks. et halo-genid, som brom eller jod, også i nærvær av en base, som trietylamin eller pyridn, i et oppløsningsmiddel , f.eks. acetonltril eller diklormetan, ved romtemperatur eller ved oppvarming til kokepunktet til de anvendte oppløsningsmid-lene. UtgangsforbindeIsene med formel IV blir fortrinnsvis fremstilt ved omsetting av en forbindelse med formel III, hvori R2står for hydrogen (dvs. 2-hydroksy-4-iminotautomerer derav), i en lutoppløsning, f.eks. 30$ vannholdig natrium-hydroksydoppløsning, f.eks. med et reaksjonsdyktig lavere-alkanolderivat, som dilaverealkylsulfat, spesielt dimetylsulfat.
De dihydroksysubstituerte forbindelsene med formel I kan bli omdannet, spesielt in situ, på en kjent måte til andre forbindelser ifølge oppfinnelsen. For eksempel kan en forbindelse med formel I bli omdannet til et esterderivat eller diesterderivat derav som beskrevet under fremgangsmåten (a). En forbindelse med formel I kan også bli omdannet til et eterderivat, spesielt til et dieterderivat, ved anvendelse av kjent metode, f.eks. i nærvær av en base, som vannholdig natriumhydroksydoppløsning, i inert atmosfære med egnede midler for foretring, spesielt et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat til de nevnte foretrede alkoholene, som dilaverealkylsulfat eller laverealkylhalogenid.
Et esterderivat av en forbindelse med formel I ifølge oppfinnelsen kan bli omdannet til en forbindelse med formel I, med frie hydroksygrupper, f.eks. middels fortynnet mineralsyre, som fortynnet saltsyre, ved romtemperatur under inert atmosfære.
En forbindelse med formel I ifølge oppfinnelsen, hvori R^og Rg står for hydrogen, kan bli omdannet til en nevnt forbindelse, hvori nitrogenatomet er acylert gjennom laverealkanoyl eller aryllaverealkanoyl, ved f.eks. behandling med det nevnte syreanhydridet, spesielt i nærvær av en egnet Lewis-syre, som vannfri sinkklorid.
De ovenfor nevnte reaksjonene blir utført ifølge standard fremgangsmåter, i nærvær eller ved. tilstedeværelse av fortynningsmidler, fortrinnsvis slike, som er inerte overfor reagensene og befri disse fra katalysatorer, kondensasjons-eller andre ovenfor nevnte midler, og/eller i en inert atmosfære, under avkjøling, ved romtemperatur eller ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved kokepunktet til de anvendte oppløsningsmidlene, og ved normale eller forhøyede trykk.
De foretrukne oppløsningsmidlene, katalysatorene og reaksjonsbetingelsene er anført i utføringseksemplene.
Oppfinnelsen vedrører også endringer av foreliggende fremgangsmåte, hvorpå et tilveiebragt mellomprodukt fra et eller annet trinn av fremgangsmåten kan bli anvendt som utgangsmateriale og de gjenværende fremgangsmåtetrinnene kan dermed bli gjennomført, eller så kan fremgangsmåten bli stoppet ved et eller annet trinn, eller hvorpå et utgangsmateriale under reaksjonsbetingelsene blir dannet, eller hvorved et utgangs-stoff i form av et salt eller optiske rene antipoder. Alltid når det er ønskelig, blir de ovenfor nevnte fremgangsmåtene først utført etter at alle potensielt forstyrrende reaksjonsdyktige funksjonelle grupper er beskyttet på en egnet måte, f.eks. som ovenfor og i de illustrerte eksemplene.
I de kjente reaksjonene blir fortrinnsvis slike utgangsstoffer anvendt, som videre foran medfører til spesielt foretrukne beskrevne forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører også nye utgangsstoffer og fremgangsmåter for deres fremstilling.
Avhengig av de valgte utgangsstoffene og metodene kan de nye forbindelsene foreligge i form av isomerer eller som isomerblandinger, for eksempel som geometriske isomerer eller blandinger derav (cis eller trans), som optiske rene antipoder, racemater eller diastereomerer. De ovennevnte isomerene eller isomerblandingene hører også innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.
Tilveiebrage geometriske eller diastereomere isomerblandinger ifølge ovennevnte forbindelser eller mellomprodukter kan bli spaltet ifølge kjente metoder til de enkelte racemiske eller optisk aktive isomerer, f.eks. ved fraksjonert destillasjon, krystallisasjon og/eller kromatografi. Racemiske produkter kan på lignende måte bli spaltet til de optiske antipoder, f.eks. ved spalting av deres diastereomere salter, som ifølge J. Org. Chem. 43, 3803 (1978), f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av d- og Æ-(tartrater, mandelater, kamfer-sulfater eller dibenzoyltartrater) salter.
Fortrinnsvis blir den mest virksomme isomeren og/eller den mest virksomme antipoden ifølge forbindelsen isolert.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blir tilveiebragt enten i fri form eller i form av deres salter. Hver tilveiebragte base kan bli omdannet til det nevnte syreaddi-sjonssaltet, fortrinnsvis ved anvendelse av en terapeutisk anvendbar syre eller av en anionutbytter. Tilveiebragte salter kan bli omdannet til de nevnte frie baser, for eksempel under anvendelse av en sterkere base, for eksempel et metall- eller ammoniumhydroksyd eller et basisk salt, f.eks. et alkalimetallhydroksyd eller- karbonater, eller en kationutbytter. Disse eller andre salter, for eksempel pikrater, kan også bli anvendt for rensing av de tilveiebragte baser, ved at man overfører basen til salt, skiller disse og renser disse, og frigjør basen igjen fra saltet. Ifølge det nære slektskapet mellom de frie forbindelsene og deres salter forståes de frie forbindelsene også alltid for de motsvarende saltene i denne sammenhengen.
Forbindelsene og deres salter kan også bli tilveiebragt i form av deres hydrater, eller de kan omfatte andre oppløs-ningsmidler som blir anvendt for krystallisasjon. Mellomproduktene med formel III og farmasøytisk anvendbare salter derav viser også selektive lipoksygenase-hemmende egenskaper og kan på lignende måte som forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I blir anvendt farmakologisk. Foreliggende oppfinnelse vedrører dermed også forbindelser med formel III og spesielt anvendelse av disse forbindelsene som lipoksygenase-hemmere. Spesielt forbindelser med formel III, hvori R-^ står for for eksempel C5-C7-cykloalkyl, blcykl[2.2.1]heptyl, adamantyl, 1- eller 2-indanyl eller perhydroindanyl, eller 1- eller 2-tetrahydro- eller perhydro-naftyl, Rg står for hydrogen, laverealkyl, aryllaverealkyl, C5—Cy-cykloalkyl-laverealkyl, laverealkanoyl eller aryl-laverealkanoyl; eller R^og R2sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, står for pyrrolidino, piperidino, perhydroazepino, morfolino, tiomorfolino, piperazino eller N-laverealkyl-piperazlno, tetrahydro- eller perhydro-isokinolinyl, tetrahydro- eller perhydroklnolinyl, dihydro- eller perhydro-indolyl; R3står for hydrogen, laverealkyl eller halogen; og farmasøytiske anvendbare syreaddisjonssalter derav.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel III, hvori R^står for cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, 2-norbornyl, 1- eller 2-adamantyl, 1- eller 2-indanyl, eller 1- eller perhydroindanyl; R2står for hydrogen, C1-C4-alkyl eller aryl-C-j-C^j-alkyl; og R3står for hydrogen, og farmsøytiske anvendbare syreaddisjonssalter derav.
Forbindelser med formel III er foretrukket, hvori R^og R2sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, står for tetrahydro- eller perhydro-isokinolinyl, tetrahydro- eller perhydroklnolinyl, dihydro- eller perhydroindolyl; og R3står for hydrogen, og farmsøytiske anvendbare syreaddisjonssalter derav.
Slik hemmes f.eks. 4-(N-metyl-cyklo'heksylamino )-l ,2-naftokinon, som representativ forbindelse mad formel III, dannel sen av LTB4i A-23187-stimulerte polymorfonukleære leukocytter til niser med IC5Qpå 0,5 mikromolar in vitro.
Nevnte 4-(N-metylcykloheksylamino)-l,2-naftokinon-forbindelsen blir også identifisert in vivo etter administrering som metabolit til 4-(metylcykloheksylamino)-l,2-diacetoksynafta-lin.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger med 5-1ipoksygenase-hemmende virkning, som Inneholder en virksom mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen enten alene eller i kombinasjon med et eller flere farmasøytiske anvendbare baerestof f er .
De farmakologiske aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes til fremstilling av farmasøytiske sammensetninger, som innbefatter en virksom mengde i forbindelse eller ved sammenblanding med eksipienter eller bærere, som er egnet for enteral, transdermal eller parenteral anvendelse. Tabletter og gelatinkapsler er foretrukket, som innbefatter den aktive bestanddelen sammen med a) fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannit, sorblt, cellulose og/eler glycin, b) glidemidler, f.eks. silisiumdioksyd, talkum, stearinsyre, magnesiumsalt eller kalsiumsalt og/eller polyetylenglykol, for tabletter også c) bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelsespasta, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, hvis ønskelig d) fordelingsmidler henholdsvis desintregrasjonsmidler, f.eks. stivelse, agar, alginsyre eller deres natriumsalter, eller skummende blandinger og/eller e) absorberende midler, farvegivende midler, smaksstoffer og søtningsstoffer. Injiserbare preparater er fortrinnsvis vannholdige Isotoniske oppløsninger eller suspensjoner, og suppositorier blir 'fortrinnsvis fremstilt fra fettemulsjoner eller -suspensjoner.. Disse sammensetning-ene kan blir sterilisert og/eller så kan de inneholde tilsetningsstoffer, såsom konserveringsmidler, stabiliser-lngsmidler, nettmidler eller emulgeringsmidler, oppløsnings-fremmere, salt for regulering av osmotisk trykk og/eller buffer. Til slutt så kan de også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer. Disse preparater blir fremstilt ifølge vanlige blandingsmetoder, granuleringsmetoder henholdsvis overtrekksmetoder og inneholder omtrent 0,1 til 75$, fortrinnsvis omtrent 1 til 50% av de aktive bestanddelene.
Egnede formuleringer for den transdermale anvendingen inneholder en virksom mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen sammen med baerestoff. Egnede bærestoffer innbefatter farmasøytisk anvendbare hjelpestoffer, som muliggjør gjennom-gang gjennom huden. Spesielt har transdermale terapeutiske systemer en form som platere med et beskyttelseslag, et virkningsstoffreservoar, eventuelt med bærestoffer, og et utskillingsbestemmende kontrollsjikt, hvorved virkningsstof-fet blir frigjort på huden med kontrollert og bestembar hastighet over en lengre tidsperiode. Systemet har eventuelt enda et klebesjikt.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av forbindelser ifølge oppfinnelsen med 5-1ipoksygenase-hemmende egenskaper og farmasøytiske sammensetninger, som inneholder disse forbindelsene, for behandling av sykdommer i pattedyr innbefattende mennesker, hvor sykdommen er regulerbar ved 5-lipoksygenase-hemming, spesielt betennelsessykdommer og allergiske sykdommer, ved anvendelse av en virksom mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, fortrinnsvis i form av den ovenfor nevnte farmasøytiske sammensetningen.
De appliserbare virkningsstoffdosene er avhengig av arten og også av kroppsvekt, alder og den individuelle tilstanden og appllseringsform.
Enhetsdoseringen for et pattedyr, f.eks. mennesker, ca. 50 til 70 kg kroppsvekt, innbefatter mellom 10 og 200 mg av virkningsstoffene.
Følgende eksempler skal belyse oppfinnelsen og skal ikke innbefatte noen innskrenkning. Temperaturen er angitt i Celsius-grader, og alle delene er i form av vektdeler. Når ikke annet er angitt, blir alle fordampningene utført under redusert trykk fortrinnsvis mellom omtrent 15 og 100 mg Hg.
Strukturen til sluttproduktene, mellomproduktene og utgangsmaterialene ble bekreftet ved analytiske metoder, f.eks. mikroanalyse og spektroskopiske undersøkelser (f.eks. MS, IR,
NMR).
Eksempel 1
En suspensjon av 3,5 g 4-(N-metylcykloheksylamino )-l ,2-naftokinon i 50 ml eddiksyreanhydrid ble hydrert ved et trykk på 310 kPa (3,1 bar) og ved romtemperatur ved anvendelse av 1,2 g 1056 palladlum-på-aktivtkull som katalysator. Etter at opptaket av hydrogen har opphørt og den røde farvingen av løsningen er borte (5 timer), blir katalysatoren fjernet ved filtrering. Eddiksyreanhydridet blir avdampet 1 vakuum ved 60°C og resten blir tatt opp i toluen og behandlet med aktivt kull og filtrert ut. Toluenoppløsningen blir avdampet i vakuum og produktet blir krystallisert ut av 1:1 heksan-dietyleter-blanding (100 ml), og man tilveiebrigner 4-(N-metylcykloheksylamino)-l,2-diacetoksy-naftal in, forbindelser med formel II, hvori NR^Rg står for N-metylcykloheksylamino, R3står for hydrogen, og R4og R5står for acetyl, sm.p. 103-105°C, hydroklorldsalt sm.p. 165-167°C.
Utgangsmaterlalet blir tilveiebragt på denne måten:
En oppløsning på 10,4 g 1,2-naftokinon-4-sulfonsyre-natriumsalt i 350 ml vann blir omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Til denne oppløsningen blir en porsjon på 4,52 g N-metylcykloheksylamin tilsatt. Oppløsningen blir omrørt i 5 timer ved romtemperatur og resten blir filtrert ut. Produktet blir vasket med 200 ml vann og tørket ved 100°C i vakuum over natt. Man tilveiebringer 4-(N-metylcykloheksylamino)-l,2-naftokinon med et smeltepunkt på 168-170°C. Fremstilling av den like forbindelsen som 4-etoksy-l,2-naftokinon er beskrevet i J.Med.Chem. 13, 97 (1970).
Eksempel 2
På en analog måte som det som er beskrevet i eksempel 1 blir følgende forbindelser med formel II fremstilt, hvori R4og R5står for acetyl, R3står for hydrogen og NR^Rg har den nedenfor angitte betydning:
Utgangsforbindelsene er de nevnte 1,2-naftokinonforbindelsene med formel III, hvori R3står for hydrogen og NR^Rg er som definert nedenfor.
Eksempel 3
a) En oppløsning av 3,0 g 4-(N-metylcykloheksylamino)-1,2-naftokinon og 4,8 g 1,1' -karbonyldiimidazol i 150 ml diklormetan blir hydrert ved et trykk på 310 KPa og ved romtemperatur ved anvendelse av 1,5 g 10$ palladium-på-aktivtkull som katalysator. Etter at opptaket av hydrogen opphører og den røde fargen til oppløsningen forsvinner (5 timer) fjernes katalysatoren ved filtrering. Diklormetan blir avdampet under vakuum og resten i 250 ml dietyleter og 150 ml vann blir omrørt i 16 timer. Den organiske fasen blir adskilt og vasket med 100 ml koksaltoppløsning og deretter tørket over magnesiumsulfat og så filtrert. Dietyleter blir fjernet under vakuum og resten blir tatt opp i 200 ml diklormetan og filtrert gjennom 100 g silisiumoksydgel. Produktet blir krystallisert ut av 50 ml dietyleter, og man tilveiebringer 4-(N-metylcykloheksylamino)-l,2-karbonyldioksynaftalin, smeltepunkt 132-134°C. b) På en analog måte blir ut i fra 4-(N-metylcykloheksylamino)-l,2-naftokinon ved anvendelse av 5 mol p-klorfenyliso-cyanat som acyleringsmiddel fremstilt 4-(N-metylcykloheksylamino)-l-(N-p-klorfenylkarbamoyloksy )-2-hydroksy-naf tal in , smeltepunkt 108-110°C. c) På en analog måte som i eksempel (b).blir 4-(N-metylcykloheksylamino)!,2-di(N-p-klorheksylkarb am oyloksy)-naftalin fremstilt ut i fra 4-(N-metylcykloheksylamino)-l,2-naftokinon ved hydrering av reaksjonsblandingene ved romtemperatur i 20 timer, med smeltepunkt 173-175°C.
Eksempel 4
En oppløsning av 3,0 g 4-(N-metylcykloheksylamino )-l ,2-naftokinon I 150 ml diklormetan blir ved romtemperatur i 20 minutter omrørt. Til denne oppløsningen blir et overskudd av trietylfosfit (8,5 ml) tilsatt. Oppløsningen blir omrørt i 6 timer og deretter blir 150 ml vann tilsatt. Tofaseblandingen blir kraftig omrørt i løpet av 16 timer ved romtemperatur.
Den organiske fasen blir adskilt, og vasket med 100 ml koksaltoppløsning, og tørket over magnesiumsulfat og avfilt-rert. Diklormetan blir avdampet under vakuum og resten blir tatt opp i heksan, og behandlet med aktivt kull og filtrert. Det tilveiebragte 4-(N-metylcyklo-heksylamino)-l-hydroksy-2-(dietylfosfonyloksy)-naftalin blir krystallisert ut av 100 ml heksan, smeltepunkt 134-136°C.
Eksempel 5
En suspensjon av 4-cykloheksylimino-l-okso-2-metoksy-l,4-dihydronaftalin i eddiksyreanhydrid blir hydrert som beskrevet i eksempel 1, og man tilveiebringer 4-cykloheksylamino-l-acetoksy-2-metoksynaftalin med smeltepunkt 134-136°C.
Utgangsmaterialet blir fremstilt som følger:
En oppløsning av 9,0 g 4-(cykloheksylamino)-l,2-naftokinon i 200 ml dimetylsulfat og 460 ml 30$ vannholdig natriumhyd-roksydoppløsning blir sakte oppvarmet til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen blir i løpet av 6 timer omrørt, og vasket med 300 ml vann og tørket ved 80°C under vakuum, og man tilveiebringer 4-cykloheksylimino-l-okso-2-metoksy-l,4-dihydronaftalin, smeltepunkt 145-147°C\
Eksempel 6
En oppløsning av 5,0 g 4-(cykloheksylamino)-l-acetoksy-2-metoksynaftalln 1 75 ml eddiksyreanhydrid blir omrørt med 500 mg sinkklorid ved 160-170°C i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen blir deretter avkjølt, filtrert og avdampet under nedsatt trykk. Resten blir tatt opp i 300 ml dietyleter og vasket med 100 ml vann og deretter med 100 ml koksaltoppløs-ning. Den organiske fasen blir tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Resten blir krystallisert ut av 120 ml 2:1 dietyleter/heksan, og man tilveiebringer 4-(N-acetyl-cykloheksylamino)-1-acetoksy-2-metoksynaftal in, smeltepunkt 137-139°C.
Eksempel 7
a) Fremstilling av 10'000 tabletter hver med 10 mg virke-stoff :
Bestanddeler:
Fremstilling:
Alle pulverholdige bestanddeler blir sendt gjennom en sikt med åpninger på 0,6 mm. Deretter blir virkestoffsubstansen, laktose, magnesiumstearat, og halvparten av stivelsen blandet i en egnet blander. Den andre halvparten av stivelsen blir suspendert i 65 ml vann og suspensjonen blir satt til den siktede polyetylenglykolløsningen i 260 ml vann. Den tilveiebragte pastaen blir satt til pulveret, som blir granulert, fortrinnsvis med en tilstrekkelig mengde vann. Granulatet blir tørket ved 35°C over natt, og sendt gjennom en sikt med åpning på 1,2 mm og presset til tabletter, hvorpå man arbeider med konkave former som er todelte øverst.
b) Fremstilling av 1000 kapsler med 10 mg virksom bestanddel.
Bestanddeler:
Fremstilling:
Alle pulverholdige bestanddeler blir sendt gjennom en sikt med åpninger på 0,6 mm. Deretter blir virkestoffsubstansen satt til en egnet blander og først blandet med magnesiumstearat, deretter med laktose og stivelse til homogenitet. Hard-gelatinkapsel nr. 2 blir fylt med 300 mg av denne blandingen, hvorved man benytter en kapselfyllingsmaskin.
Claims (10)
1.
Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I
hvori Ri står for usubstltuert eller med laverealkyl substituert C3~ C7 -cykloalkyl, usubstltuert eller ved laverealkyl substituert C7 - eller Cg-bicykloalkyl, usubstituert eller med laverealkyl substituert adamantyl, 4-piperidinyl eller N-laverealkyl eller aryl-laverealkyl substituert piperidinyl,
1- eller 2-indanyl, 1- eller 2-tetrahydronaftyl, 1- eller 2-perhydroindanyl, 1- eller 2-perhydronaftyl; R2 står for hydrogen, laverealkyl, C3 -C7 -cykloalkyl, aryl-laverealkyl, C7-cykloalkyl-laverealkyl, laverealkanoyl eller aryl-laverealkanoyl; eller R-^ og R2 , sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, står for pyrrolidino, piperidino, perhydroazepino, morfolino, tiomorfolino, tetrahydro- eller perhydro-
isokinolinyl eller kinolinyl), dihydro- eller perhydro-indolyl, piperazino eller N-laverealkyl-piperazino; R3 står for hydrogen, laverealkyl, halogen eller laverealkoksy; farmasøytiske anvendbare ester- og eterderivater derav; og farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter til de basiske forbindelsene med formel I og deres derivater, karakterisert ved at man
a) reduserer en forbindelse med formel III
s
hvori Ri, R2 og R3 er som definert ovenfor, med et egnet reduksjonsmiddel og omdanner en tilveiebragt forbindelse med formel I i et esterderivat derav eller til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen; eller
b) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R^ og R2 ikke danner en cyklisk substituent med N-atomet,
reduserer en forbindelse med formel IV
hvori Rfc står for laverealkyl eller aryl-laverealkyl, R7 står for det samme som R^ i definisjonen av forbindelser med formel II, og R3 er som definert ovenfor, slik at man tilveiebringer en forbindelse med formel V,
hvori Ri, R3 og R^ er som definert ovenfor, og omdanner en tilveiebragt forbindelse med formel V til en annen forbind else Ifølge oppfinnelsen, f.eks. en slik hvori den frie hydroksygruppen er forestret og/eller hvori R2 har en annen betydning enn hydrogen; hvorved man om ønskelig beskytter reaksjonsdyktige intermediære funksjonelle grupper når man utfører nevnte fremgangsmåte og isolerer til slutt den frie forbindelsen, og/eller omdanner en tilveiebragt forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I, og/eller omdanner en tilveiebragt fri forbindelse til et salt eller til et salt i den frie forbindelsen eller til et annet salt; og/eller adskiller en tilveiebragt blanding av isomerer eller racemater til de enkelte isomerer eller racemater, og/eller avspalter et racemat til de optiske antipodene.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av forbindelser med formel II,
karakterisert ved at den innbefatter at R-l står for Cs-Cy-cykloalkyl, bicyklo[2.2.ljheptyl, adamantyl,
1- eller 2-indanyl eller perhydro-indanyl, eller 1- eller 2-tetrahydro- eller perhydro-naftyl, R2 står for hydrogen, laverealkyl, aryllaverealkyl, C5 —Cy-cykloalkyllaverealkyl, laverealkanoyl eller aryllaverealkanoyl, R3 står for hydrogen, laverealkyl eller halogen, R4 og R5 står uavhengig av hverandre for hydrogen, laverealkanoyl, aroyl, laverealkyl, N-arylkarbamoyl, N-mono- eller N,N-di-alkylkarbamoyl, eller 0,0-di-laverealkylfosfonyl, eller R4 og R5 står sammen for karbonyl; og farmasøytiske anvendbare syreaddisjonssalter derav, forutsatt at R2 står for 'hydrogen, laverealkyl, aryllaverealkyl eller C5 -C7 -cykloalkyllaverealkyl.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av forbindelser Ifølge krav 2 med formel II, karakterisert ved at den innbefatter at R-^ står for cykloheksyl , R2 står for C-j— C^j-alkyl, R3 står for hydrogen, R4 og R5 står for C2 —C4 -alkanoyl; og farmsøytiske anvendbare syreaddisjonssalter derav.
4 .
Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av forbindelser ifølge krav 1 med formel II
karakterisert ved at den innbefatter at R^ og R2 , sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, står for pyrrolidino, piperidlno, perhydroazepino, morfolino, tiomorfolino, piperazino eller n-laverealkyl-piperazino, tetrahydro- eller perhydro-isokinolinyl, tetrahydro- eller perhydro-kinolinyl, dihydro- eller perhydro-indolinyl, R3 står for hydrogen, laverealkyl eller halogen, R4 og R5 står uavhengig av hverandre for hydrogen, laverealkanoyl, aroyl, laverealkyl, N-arylkarbamoyl, N-mono- eller N,N-dialkyl-karbamoyl eller 0,0-di-laverealkylfosfonyl, eller R4 og R5 står sammen for karbonyl; og farmsøytiske anvendbare syreaddisjonssalter derav.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av forbindelse ifølge krav 2 med formel II, karakterisert ved at den innbefatter at NR^ R2 står for N-metylcykloheksylamino og R3 står for hydrogen'' og R4 og R5 står for acetyl, hvor det dreier seg om 4-(N-metylcykloheksylamino)- 1,2-diacetoksynaftal in, og av farmsøytiske anvendbare syreaddisjonssalter derav.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av forbindelsen ifølge krav 2 med formel II, karakterisert ved at den innbefatter at NR^ Rg står for N-metylekso-2-norbornyl-amino og R3 står for hydrogen og R4 og R5 står for acetyl, og av farmsøytiske anvendbare syreaddisjonssalter derav.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av forbindelsen ifølge krav 2 med formel II, karakterisert ved at den innbefatter at NR^ Rg står for perhydroisokino-llnyl og R3 står for hydrogen og R4 og R5 står for acetyl og av farmsøytiske anvendbare syreaddisjonssalter derav.
8.
Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel III
hvori Ri står for usubstituert eller med laverealkyl substituert C3~ C7 -cykloalkyl, usubstituert eller med laverealkyl substituert C7 - eller Cg-bicykloalkyl, usubstituert eller med laverealkyl substituert adamantyl, 4-piperidinyl eller N-laverealkyl eller aryl-laverealkyl substituert piperidinyl,
1- eller 2-indanyl, 1- eller 2-tetrahydronaftyl, 1-eller 2-perhydroindanyl, 1- eller 2-perhydronaftyl; Rg står for hydrogen, laverealkyl, C3 -C7 -cykloalkyl, aryl-laverealkyl, C3 —C7 -cykloalkyl-laverealkyl, laverealkanoyl eller aryl-laverealkanoyl; eller R^ og Rg sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, står for pyrrolidino, piperidino, perhydroazepino, morfolino, tiomorfolino, tetrahydro- eller perhydro-(isokinolinyl) eller kinolinyl), dihydro- eller perhydro-Indolyl, piperazino eller N-laverealkyl-piperazino; R3 står for hydrogen, laverealkyl, halogen eller laverealkoksy; og av farmsøytiske anvendbare syreaddisjonssalter av disse forbindelsene, karakterisert ved at man omsetter 1,2-naftokinon-derivater med formel VI
hvori R3 står for en avspaltbar gruppe, med et amin med formel VII
hvori Ri og Rg uavhengig av hverandre eller sammen er som definert ovenfor.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 8 til fremstilling av forbindelsen med formel III, karakterisert ved at den Innbefatter at R^ står for cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, 2-norbornyl, 1- eller 2-adamantyl, 1- eller 2-indanyl, eller 1- eller 2-perhydroIndanyl; Rg står for hydrogen, C^ -C^ alkyl eller aryl-C^-C^alkyl; og R3 står for hydrogen, og av farmsøytiske anvendbare syreaddisjonssalter av disse forbindelsene.
10.
Fremgangsmåte ifølge krav 8 til fremstiling av 4-(N-metylcykloheksylamino)-l,2-naftokinon, karakter!- sert ved at den innbefatter farmsøytiske anvendbare syreaddisjonssalter til denne forbindelsen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/071,956 US4882339A (en) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | 4-Amino-substituted 1,2-dihydroxynaphthalene derivatives useful in inhibiting 5-lipoxygenase activity in mammals |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO883070D0 NO883070D0 (no) | 1988-07-08 |
| NO883070L true NO883070L (no) | 1989-01-11 |
Family
ID=22104656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO88883070A NO883070L (no) | 1987-07-10 | 1988-07-08 | 4-amino-substituerte 1,2-dihydroksynaftalin-derivater. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4882339A (no) |
| EP (1) | EP0298919A3 (no) |
| JP (1) | JPS6429344A (no) |
| KR (1) | KR890001950A (no) |
| AU (1) | AU1888688A (no) |
| DK (1) | DK382788A (no) |
| FI (1) | FI883266A (no) |
| HU (1) | HUT51591A (no) |
| IL (1) | IL86982A0 (no) |
| NO (1) | NO883070L (no) |
| PT (1) | PT87946A (no) |
| YU (1) | YU132088A (no) |
| ZA (1) | ZA884923B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59224995A (ja) * | 1983-06-03 | 1984-12-17 | Tamura Electric Works Ltd | ボタン電話装置のダイヤル番号送出方式 |
| US5124337A (en) * | 1991-05-20 | 1992-06-23 | Schering Corporation | N-acyl-tetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme a:cholesterol acyl transferase |
| US5238935A (en) * | 1991-05-20 | 1993-08-24 | Schering Corporation | N-acyl-tetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyl transferase |
| GB9114947D0 (en) * | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline |
| AU6770996A (en) * | 1995-08-09 | 1997-03-05 | Ontogen Corporation | Nitric oxide synthase (nos) inhibitors |
| US5883270A (en) * | 1996-02-20 | 1999-03-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 4-substituted-1, 2-naphthoquinones and their use in the inhibition of neoplastic cell growth |
| US5723451A (en) * | 1996-08-09 | 1998-03-03 | Ontogen Corporation | Nitric oxide synthase (NOS) inhibitors |
| AU775885B2 (en) | 1999-10-27 | 2004-08-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Use of 1-aminoindan derivatives for treatment of mania in bipolar mood disorder |
| KR100370597B1 (ko) * | 2000-06-22 | 2003-02-05 | 박정일 | 산형매립초로부터 분리한 신규한 나프탈렌계 화합물 및이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물 |
| KR102472137B1 (ko) * | 2020-09-22 | 2022-11-30 | 가톨릭대학교 산학협력단 | Nlrp3 인플라마좀 억제제 및 이의 용도 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4941352A (no) * | 1972-08-22 | 1974-04-18 | ||
| SU690002A1 (ru) * | 1978-03-01 | 1979-10-05 | Ордена Трудового Красного Знамени Институт Медицинской Паразитологии И Тропической Медицины Им. Е.И. Марциновского | Способ получени 4-метокси-1,2нафтохинона |
| US4593120A (en) * | 1982-10-27 | 1986-06-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Naphthalene anti-psoriatic agents |
| US4686220A (en) * | 1985-12-19 | 1987-08-11 | American Cyanamid Company | Substituted 2-[b-substituted-amino)-ethylamino]-1,4-naphthalenediones for treating asthma, allergic diseases and inflammation in warm-blooded animals |
| US4771061A (en) * | 1985-12-19 | 1988-09-13 | American Cyanamid Company | Substituted piperazine-1,4-naphthalenediones useful for treating asthma, allergic diseases and/or inflammation |
| US4975461A (en) * | 1986-06-19 | 1990-12-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | P-aminophenols, derivatives thereof and method of use |
-
1987
- 1987-07-10 US US07/071,956 patent/US4882339A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-07-01 EP EP88810453A patent/EP0298919A3/de not_active Withdrawn
- 1988-07-04 IL IL86982A patent/IL86982A0/xx unknown
- 1988-07-06 YU YU01320/88A patent/YU132088A/xx unknown
- 1988-07-07 JP JP63167901A patent/JPS6429344A/ja active Pending
- 1988-07-07 KR KR1019880008400A patent/KR890001950A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-07-08 AU AU18886/88A patent/AU1888688A/en not_active Abandoned
- 1988-07-08 ZA ZA884923A patent/ZA884923B/xx unknown
- 1988-07-08 FI FI883266A patent/FI883266A/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 DK DK382788A patent/DK382788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-07-08 NO NO88883070A patent/NO883070L/no unknown
- 1988-07-08 PT PT87946A patent/PT87946A/pt unknown
- 1988-07-08 HU HU883614A patent/HUT51591A/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK382788A (da) | 1989-01-11 |
| AU1888688A (en) | 1989-01-12 |
| FI883266A0 (fi) | 1988-07-08 |
| JPS6429344A (en) | 1989-01-31 |
| EP0298919A3 (de) | 1990-06-27 |
| HUT51591A (en) | 1990-05-28 |
| PT87946A (pt) | 1989-06-30 |
| US4882339A (en) | 1989-11-21 |
| ZA884923B (en) | 1989-01-10 |
| EP0298919A2 (de) | 1989-01-11 |
| IL86982A0 (en) | 1988-12-30 |
| YU132088A (en) | 1990-02-28 |
| FI883266A (fi) | 1989-01-11 |
| DK382788D0 (da) | 1988-07-08 |
| NO883070D0 (no) | 1988-07-08 |
| KR890001950A (ko) | 1989-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK2038268T3 (en) | Carbonylated (aza) cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands | |
| JP2624901B2 (ja) | ナフタレン構造を有する新しい誘導体、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物 | |
| US5102906A (en) | Catechol derivatives, and preventive and remedial preparations for regressive disorders in the central nervous system containing the same | |
| EP0804431A1 (en) | GLYCOPROTEIN IIb/IIIa ANTAGONISTS | |
| CS271343B2 (en) | Method of new diphenylamine derivatives production | |
| JPS59176275A (ja) | 置換された４−アミノメチレン−クロマン類及び−クロメン類 | |
| NO883070L (no) | 4-amino-substituerte 1,2-dihydroksynaftalin-derivater. | |
| HU208111B (en) | Process for producing phenol derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| KR20040007216A (ko) | 4-벤질-1-[2-(4-하이드록시-페녹시)-에틸]-피페리딘-3,4-디올 | |
| NO812466L (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 7-substituerte benzopyraner | |
| CZ20032145A3 (cs) | 4-Aminobenzopyranové deriváty | |
| AU660308B2 (en) | Amino acid derivatives | |
| US4010202A (en) | 5,6-Dihydroxy aminotetralol compounds | |
| US4000193A (en) | Pharmacologically active compounds | |
| AU705427B2 (en) | Alpha-(substituted alkylphenyl) -4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidine butanol derivatives, their preparation and their use as anti-histamines, anti-allergy agents and bronchodilators | |
| US5214034A (en) | Catechol derivatives, and preventive and remedial preparations for regressive disorders in the central nervous system containing the same | |
| HU226526B1 (en) | Phenylethylamine derivatives, use of them for preparation of pharmaceutical compositions and the pharmaceutical compositions comprising them | |
| JPS648621B2 (no) | ||
| SK86593A3 (en) | Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives | |
| JPH037280A (ja) | 新規ベンゾチオピラニルアミン | |
| US4201783A (en) | Antidepressant substituted hexahydro benzopyrano [3,2-c] pyridines | |
| CN108101804B (zh) | 羧基修饰的奥司他韦衍生物及其医药用途 | |
| EP0755382B1 (en) | Quinolone derivative for treatment of urinary incontinence | |
| KR20060123369A (ko) | 산성 퀴놀린 유도체 및 과혈당-관련 병변의 예방 및/또는치료를 위한 이의 용도 | |
| NL8004003A (nl) | Chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen. |