FI59089C - Foerfarande foer framstaellning av 5-endobensoyloxi-n-(amino-(laegre)alkyl)bicyklo(2,2,1)heptan-2,3-di-endokarboxylsyraimider motverkande oregelbunden hjaertverksamhet - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 5-endobensoyloxi-n-(amino-(laegre)alkyl)bicyklo(2,2,1)heptan-2,3-di-endokarboxylsyraimider motverkande oregelbunden hjaertverksamhet Download PDFInfo
- Publication number
- FI59089C FI59089C FI2918/73A FI291873A FI59089C FI 59089 C FI59089 C FI 59089C FI 2918/73 A FI2918/73 A FI 2918/73A FI 291873 A FI291873 A FI 291873A FI 59089 C FI59089 C FI 59089C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- endo
- bicyclo
- formula
- compound
- heptane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- -1 benzoyl halide Chemical class 0.000 claims description 74
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 6
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- SDQGRJKYBWFIDP-UHFFFAOYSA-N 3-but-2-enyl-4-methyloxolane-2,5-dione Chemical compound CC=CCC1C(C)C(=O)OC1=O SDQGRJKYBWFIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 8
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 5
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 239000001195 (9Z,12Z,15Z)-octadeca-9,12,15-trienoic acid Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical class C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOQQNVDUQRUAKX-UHFFFAOYSA-N 3,3,5-trimethoxycyclohexa-1,5-diene-1-carbonyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(=O)Cl)=CC(C1)(OC)OC HOQQNVDUQRUAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105325 3-dimethylaminopropylamine Drugs 0.000 description 1
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZYXVVGEWCXONF-MRVPVSSYSA-N 5-[[(2R)-oxiran-2-yl]methyl]-1,3-benzodioxole Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1C[C@@H]1CO1 KZYXVVGEWCXONF-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- JLZAERUVCODZQO-VWCUIIQSSA-N acetylstrophanthidin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C=O)CC[C@@H](C[C@@]5(O)CC[C@H]4[C@@]3(O)CC2)OC(=O)C)=CC(=O)OC1 JLZAERUVCODZQO-VWCUIIQSSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical group C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical class IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011173 large scale experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000010687 lubricating oil Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- SWVGZFQJXVPIKM-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(methylamino)propan-1-amine Chemical compound CCCN(NC)NC SWVGZFQJXVPIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNSWGHZWUUFFKV-UHFFFAOYSA-N piperidine;pyridine Chemical compound C1CCNCC1.C1=CC=NC=C1 ZNSWGHZWUUFFKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000011172 small scale experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/72—4,7-Endo-alkylene-iso-indoles
- C07D209/76—4,7-Endo-alkylene-iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
— -I r., .... KUULUTUSJULKAISU CQnöO
Vfife te] («)UTLAo0N,NesslCRIFT 5 9089 C Patentti rayönnetty 10 06 1901
Patent ccddelat ^ (51) K».ik?/int.ci.3 o 07 D 209/76 SUOMI—FINLAND (11) Pat#nUlh,k,mu*—2918/73 (22) Htkemlipilvt — Anattknlnpdtf 19.09.73 (23) Alkupilvt—Giltijh*t»da| 19.09.73 (41) Tullut Julkiseksi — ttlvlt offamHg 21 03 7I+
Patentti· ja rekiiterlhallitu* /44% Nlhttvlkslpanon j· kuuLJulk«l*un pvm. —
Patent- och registerstyrvlsen Aratkan utltgd oeh utl.*krift«n publtcered 27.02.8l ' (32)(33)(31) Pyy4*«y ««‘»'kaui—eailrd prlorit·» 20.09.72 USA(US) 290596 (Tl) Sadao Ohki, 6-2U-705 Sengoku 1-Chome, Bunkyo, Tokyo, Japani-Japan(JP) (72) Ichiro Matuo, Tokyo, Sadao Ohki, Tokyo, Japani-Japan(JP) (71*) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä sykinnän epäsäännöllisyyttä vastaan vaikuttavien 5-endo- bentsoyylioksi-N-/amino-(alempi)alkyy1 i/b i syklo/2,2,l/heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidien valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av 5-endo-bensoyloxi-N-/amino-(lägre) alkyljbicyklo/2,2,1/-heptan-2,3-di-endokarboxylsyraimider motverkande oregelbunden hjärt-verksamhet
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien 5-endo-bentso-yylioksi-N -/am in o -(ai empi )alkyyliy/bisyklo/2,2 jl^heptaani—2,3-di—endo—karboksyyli-happoimidien valmistamiseksi, joilla on kaava: V* o f^?Vo y r2—^ ^-C-0 0=i— N-(CH2)n-N^ 5 R3^ 2 59089 12 3 jossa R , R ja R ovat vetyatomeja tai metoksiryhmiä, tai R^ ja R^ ovat vetyatomeja, ja R on kloori tai nitro, n on 2 tai 3, ja R ja R^ ovat vetyatomeja tai metyyli- tai etyyliryhmiä tai ^^R on morfolinoryhmä, tai niiden farmaseuttisesti hy- \r5 väksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
5-endo-bentsoyylioksi-H-/amino-( alanpi )alkyyliJbisyklo/2,2 ,l7heptaani-2,3~ di-endo-karboksyylihappoimidien sarjaan kuuluvilla yhdisteillä on havaittu olevan ainutlaatuista ehkäisevää ja parantavaa aktiviteettia sydämen rytmihäiriöiden käsittelyssä.
Sydämen rytmihäiriö, sepelvaltimosydäntautiin tai sydäninfarktiin tavallisesti liittyvä ilmiö, ei ole mitekään epätavallinen tauti ihmisillä, varsinkin vanhemmilla ihmisillä. Sydämen rytmihäiriön epäillään johtuvan sydämen epänormaalista "fokusoinnista” sydänkammiossa, jolloin se lähettää (laukaisee) hermosignaaleja nopeammin kuin tarvitaan sydämen normaaliin sykintään. Kontrolloimaton rytmihäiriö voi johtaa kammiovärinään, jonka seurauksena on kuolana.
Tärkeimmät löydetyt ennestään tunnetut tiedot rakenteeltaan tämän keksinnön yhdisteitä muistuttavista yhdisteistä on koottu seuraavaan: A) GB-patentti 1 Qk2 8k0 kuvaa yhdisteitä, joilla on kaava: f
/V 'C
^ fi 0 3 59089 missä R' Ja R" ovat vety tai muodostavat yhdessä 1 tai 2 hiiliatomia sisältävän alkyleeniryhmän; Ja R on 6-18, edullisesti 8-12 hiiliatomia suorana ketjuna sisältävä alkyyliryhmä, Joilla yhdisteillä on erityisen edullisia ominaisuuksia voiteluöljyinä.
B) US-patentti 2 393 999 kuvaa kaavan: 0
♦I
/*’c4h? 91
O
mukaisen yhdisteen tehokkaana isektisidinä.
C) US-patentti 2 h2h 220 kuvaa kaavan: 0 91 CSC./”*1 99
O
mukaisen yhdisteen tehokkaana insektisidinä.
D) US-patentti 2 k 62 83 5 kuvaa kaavan:
O
91 riy'x,, hHj
It o mukaiset yhdisteet» missä R on alkyyli, aikeeni» aryyli» substituoitu aryyli» alkynyyli Jne.» insektisideina.
E) Culberson Ja Wilder» Jr., J. Org. Chem. 25, siv. 1358-62 (i960) esittävät yhdisteiden valmistuksen. Joilla on kaavat: 4 59089 0 n GO*·* ·· GÖ* c ^
I· O
o missä R on CH^, CgHj* tai vety.
P) Rice, Reide ja Grogan, J. Org. Chem., 19, siv. 884-893 (^54) esittävät kaavoj en: o>,. (30 » cx> o 0 o mukaisten yhdisteiden valmistuksen, missä kaavoissa R on alkyyli» ja näiden yhdisteiden pelkistämisen senjälkeen litiumalumiinihydridillä.
G) Worrall, J. Am. Chem. Soc., 82, siv. 5707-57U (i960) ilmoittaa valmistaneensa yhdisteet, joilla on kaavat:
Or _ _
0*=C NH OcC—NH
0^·° *OnY
CONHg ja nJj o JL.NH
H) DAS 1 179 205 esittää yhdisteiden valmistuksen, joilla on kaava: 5 59089 ++ CD^’"'‘v ‘ missä bisyklo[2,2,2]oktaanirengassysteemi on tyydyttynyt tai tyydyttymätön ja/tai substituoitu, R ja R^ ovat 1-5 hiiliatomia sisältäviä alkyyli- tai alkenyyliryhmiä, tai ne muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa heterosykli-sen renkaan. R on (alempi)alkyyliryhmä, n on luku 2-5, ja X on halogeeni-anioni. Näillä kvaternäärisillä yhdisteillä kuvataan olevan terapeuttisia ominaisuuksia sydän-verisuonitautien, varsinkin korkean verenpaineen käsittelyssä.
Yhdiste I voi teoreettisesti esiintyä useina eri isomeerimuotoina, nimittäin seuraavina: A) endo-aroyylioksi:endo-eubstituoitu imidi B) ekso-aroyylioksisekso-substituoitu imidi (X) C) endo-aroyyIloksisekso-substituoitu imidi ja D) ekso-aroyylioksi:endo-substituoitu imidi.
Edelleen jokaisella näistä isomeereistä on kaksi optista isomeeriä, vasemmalle kääntävä ja oikealle kääntävä.
Isomeerien välinen ero määräytyy bisyklorengassysteemin muodostavien 2-, 5-* ja 5-asemässä olevien sidosten suhteellisen aseman perusteella. Kun nämä sidokset, so. 2-, 3- ja 5-asemassa olevat rakennesidokset ovat samalla puolella kuin C^-silta, on kysymyksessä ekso-ekso-isomeeri. Kun nämä sidokset, so. 2-, 3- ja 5“asemassa olevat rakennesidokset ovat vastakkaisella puolella kuin C^-silta tai vaihtoehtoisesti hiiliatomien 2, 3, 5 ja 6 muodostamassa kopassa, on kysymyksessä endo-endo-isomeeri. Kun asemassa 5 oleva ra-kennosidoa on samalla puolella kuin C^-silta ja rakennesidokset 2 ja 3 ovat C^-sillan vastakkaisella puolella, on kysymyksessä ekso(5-asema)-endo(2,3-asetaa)-isomeeri. Kun rakennesidos 5 on vastakkaisella puolella C^-siltaan nähden ja rakennesidokset 2 ja 3 ovat samalla puolella kuin C^-silta, on kysymyksessä endo-ekso-isomeeri. Valaisevana esimerkkinä ekso-ekso-isomeeristä on kaavan: 59089 mukainen yhdiste. Valaisevana esimerkkinä endo-endo-yhdisteestä on kaavan I mukainen yhdiste.
Ainoat yhdisteet, joihin tämä keksintö kohdistuu, ovat kaavan I mukaiset endo-endo-yhdisteet ja niiden oikealle kääntävät ja vasemmalle kääntävät isomeerit. Endo-endo-isomeerejä on alunperin tuotettu ainoastaan tässä kuvatulla synteesillä.
Joitakin endo-endo-isomeereja on valmistettu käyttäen muuta synteesitietä, mutta niiden on havaittu olevan inaktiiveja sydämen rytmihäiriöiden säätämisessäj näistä on esimerkkinä 5-ekso-bentsoyylioksi-H-(3-dimetyyliaminop"opyyli)-bisyklo-/2,2,1/h ept aan i-2,3 -d i-endo-kar boksyylihappoimid i-hydroklorid i.
Optiset isomeerit voidaan erottaa toisistaan ja eristää fraktiokiteyttämällä esim. (+)- tai (-)-viinihapon tai D-(-)-kamferisulfonihapon kanssa muodostetut diastereoiscmeeriset suolat (katso kokeellista osaa).
Sanonta "farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat" määritellään käsittämään kaikkien esillä olevan keksinnön yhdisteiden sellaista! epäorgaanisten ja orgaanisten happojen suolat, joita tavallisesti käytetään tuotettaessa amiini-funktioita sisältävien lääkeaineiden myrkyttömiä suoloja. Kuvaavina esimerkkeinä mainittakoon suolat, jotka on muodostettu sekoittamalla kaavan I mukainen yhdiste seuraavien happojen kanssa: kloorivety-, rikki-, typpi-, fosforihappo, fosforihapo-ke, bromivety-, maleiini-, omena-, askorbiini-, sitruuna- tai viinihappo, pamoiini, laariini-, steariini-, palmitiini-, oleiini-, myristiini-, lauryylisulfoni-, nafta-leenisulfoni-, linoli- ja linoleenihapot ym.
Erittäin edullisia ovat olennaisesti puhtaat oikeallekiertävät ja vasemmalle kiertävät kaavan I mukaisten yhdisteiden isomeerit.
Edullisimpia esillä olevan keksinnön yhdisteistä ovat kaavan I mukaisten yh- . 12.3 1+ . 5 disteiden, joissa R , R ja R ovat vety, n on 3, ja R ja R ovat metyyli, oikealle kiertävät ja vasemmalle kiertävät isomeerit, tai näiden hydrokloridisuolat.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista,että se käsittää seuraavat peräkkäiset reaktiovaiheet: ψ* A) endo-cis-bisyklo/2,2,l/hept-5-eeni-2,3-dikarboksyylihappoanhydridi tai ekso-ci s-bisyklo/2,2,l^hept~5~eeni-2,3-dikarboksyylihappoanhydridi saat etaan reaktioon väkevän mineraalihapon kanssa endo-endo-yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava '-/ co h n I ' 'o — c
It o 7 59089 B) yhdiste II saatetaan reaktioon palautusjäähdytysiämpötilassa ainakin yliden mooliekvivalentin kanssa asetyylikloridia, fosforitrikloridia tai tionyylikloridia, jolloin kuivaamisen jälkeen tyhjössä saadaan öljymäinen jäännös Ha; C) jäännös Ha saatetaan reaktioon orgaanisessa liuottimessa noin palautus-jäähdyt ysl ämpötilassa vähintään yhden mooli ekvivalentin kanssa amiinia, jolla on kaava ^r5 jossa Z on -CN tai -N. .
R4 1+ 5 · ja R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä D) vaiheen C tuote saatetaan reaktioon orgaanisessa liuottimessa vähintään mooliekvivalentin kanssa bentsoyylihalogenidia, jolla on kaava R1
R2_^ \_C-X
R3^ .....12 3 jossa X on kloori, bromi tai jodi, ja R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai tällaisen bentsoyylihalogenidin funktionaalisen ekvivalentin kanssa, ja Z:n ollessa -CN nitriiliryhmä pelkistetään halutun kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, ja mahdollisesti kaavan I mukainen raseeminen yhdiste jaetaan optisiksi isomeereiksi, edullisesti fraktiokiteyttämällä (+)- tai (-)-viinihapon tai ( + )- tai (-)-kamferisulfonihapon kanssa muodostettuja diastereoisomeerisia suoloja, ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdist e muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoaddi-tiosuolaksi.
Dikarboksyylihappoanhydridin muuttaminen vaiheessa A kaavan II mukaiseksi laktonihapoksi suoritetaan saattamalla anhydridi reaktioon edullisesti vesisuspensiona väkevän mineraalihapon kanssa, edullisesti ylimäärin käytetyn väkevän rikkihapon tai väkevän kloorivetyhapon kanssa.
Jos valitaan mineraalihappo, joka aiheuttaa vahvasti eksotermisen reaktion, esim. rikkihappo, ei reaktio seokseen tarvitse viedä lämpöä. Kun käytetään muita mineraalihappoja, kuten HC1, on parhaiden tulosten saavuttamiseksi edullista kuumentaa reaktioseosta, sopivimmin palautustislauslämpötilaan.
59089
Kaavan II mukaista laktonihappoa keitetään sitten palauttaen vähintään yhden mooliekvivalentin kanssa halogenointlainetta, jona edullisimmin käytetään asetyyli-kloridia, fosforitrikloridia tai tionyylikloridia, edullisesti vähintään 15 minuuttia. Tällöin uskotaan, mutta tätä ei ole lopullisesti varmistettu, että laktonihappo muuttuu tässä vaiheessa happokloridiksi. Vaiheen B tuote saadaan eristetyksi kuivaamalla tyhjössä öljymäisenä jäännöksenä Ha.
Jäännös Ha saatetaan reaktioon vaiheen C mukaan vähintään yhden mooli ekvivalentin kanssa amiinia, jolla on kaava: R5 HH,-(CH,) -tr 2 2n k . 5 jossa n on 2 tai 3 ja R ja R ovat vetyatomeja tai metyyli- tai etyyliryhmiä tai
-N
XR5 on morfolinoryhmä, tai vaihtoehtoisesti siinä tapauksessa, että halutaan tuottaa U 5 sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa sekä R että R ovat vety, jäännös Ila saat etaan r eakt ioon kaavan : NH_-(CH9) -CN 2 2 n mukaisen yhdisteen kanssa, missä n on 2 tai 3. Reaktiovaihe C suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, joka on edullisesti jokin seuraavista: bentseeni, toluemi, ksyleeni, kloroformi tai metyleeiikloridi, noin palautustislauslämpötilassa ja vähintään 15 minuutin ajan. Vaiheen C tuote voidaan joko eristää kuivaamalla tyhjössä öljymäisenä jäännöksenä Ilb, tai tuotteen sisältämää reaktioseosta voidaan käyttää suoraan vaiheeseen D. Jäännöksen Ilb rakennetta ei ole täysin selvitetty, mutta sen uskotaan olevan joko kaavan: 9 59089 s » OH 0^11-(0¾)^ mukainen dikarboksyylihappoimddi tai kaavan
/^X
p W C0MH-(CH2) -z I)— o mukainen laktoniamidi, missä kaavoissa n ja Z merkitsevät samaa kuin yllä. Dikarbok-syylihappoimidin, joka reagoi vaiheessa D bentsoyylihalogenidin kanssa, uskotaan muodostuvan laktoniamidin syklisäätiössä vaiheen C palautustislausolosuhteissa.
Kaitenkin, jotta varmistuttaisiin imidin muodostumisesta, vaiheen C jäännöstä Ilb voidaan käsitellä emäksisellä katalysaattorilla, edullisesti vähintään yhdellä mooli ekvivalentilla kaliumhydroksidia (ai annan )-alkanolin ja veden seoksessa, kuumentaen edullisimmin palautustislauslämpötilassa vähintään tunnin ajan.
Vaiheen C tuote saatetaan sitten reaktioon vaiheen D mukaan vähintään yhden mooliekvivalentin kanssa bentsoyylihalogenidia, jolla on kaava: R1 l
Br 12.3 .. .
jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja X on kloori, bromi tai jodi, kuitenkin edullisimmin kloori, tai sanotun bentsoyylihalogenidin funktionaalisen ekvivalentin kanssa, orgaanisessa liuottimessa, edullisimmin jossakin seuraavista: bentseeni, tolueeni, ksyleeni, pyridiini, piperidiini tai näiden seokset. Mitä tahansa yllä mainitun bentsoyylihalogenidin funktionaalista ekvivalenttia, jota tavallisesti käytetään vapaiden hydroksyyliryhmien esteröintiin, esim. happoanhydridejä, voidaan käyttää yllä erityisesti esitetyn edullisimpana pidetyn bentsoyylihalogenidin sijasta, ja tällaisten samanarvoisten esteröintlaineiden katsotaan kuuluvan esillä olevan keksinnön piiriin. Esteröintireaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella ulottuen 0°C:stä liuotinsysteemin palautustislauslämpötilaan, ja se suoritetaan yleensä huoneen lämpötilassa tai palautustislauslämpötilassa.
10 5 90 8 9 • · It 5
Han halutaan tuottaa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tai R on vety ja toinen niistä on metyyli- tai etyyliryhmä, voidaan vaiheessa D tuotettu yhdiste, • 1+ . 5 jossa kumpikaan R :stä ja R :stä ei ole vety, saattaa reaktioon alkyyliklooriformiaa- tin kanssa, esim. trikloorietyyliklooriformiaatin kanssa, N-suojatun välituotteen muodostamiseksi, ja sitten poistaa alkoksikarbonyyliryhmä sinänsä tunnetulla tavalla, esim. lievissä olosuhteissa pelkistäen sinkillä ja etikkahapolla.
. . 1+ . 5 . .
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R ja R ovat kumpikin vety, valmistetaan edullisesti käyttäen vaiheessa C kaavan: NH9-{CH„) -CN 2 2 n mukaista nitriilireagenssia, missä kaavassa n on kokonaisluku 2 tai 3. Esteröinnin jälkeen sopivalla bentsoyylihalogenidilla tai sen funktionaalisella ekvivalentilla, nitriiliryhmä poistetaan esim. katalyyttisellä hydraukselia, jolloin saadaan haluttu primäärinen amiinituote.
Esillä olevan keksinnön yhdisteet ja niiden suolat muodostavat mono- ja poly-hydraatteja. Näiden hydraattien katsotaan kuuluvan esillä olevan keksinnön piiriin. Farmakologia
Yhdisteille Ib raseaninei) ( + )-5-endo-bentsoyylioksi-N-(3-dimetyyliamino-propyyli )bisyklo/2,2,l/heptaani-2,3-endo-dikarboksyylihappoimidi-hydro kloridi^, V β-)-5-endo-bentsoyylioksi-N-( 3-dimetyyliaminopropyyli )bisyklo/2,2,l/heptaani-2,3-endo-dikarboksyylihappoimidi-hydrokloridi/ ja VI /T+)-5-endo-bentsoyylioksi-N-(3-dimetyyliaminopropyyli)bisyklo^,2,iyheptaani-2,3-endo-dikarboksyylihappoimidi-hydro-kloridi/saatiin seuraavat akuutin intravenöösin LD^rn arvot (kuolettava annos 50 %:11& kokeilluista eläimistä) 95 #:n luotettavuusrajoissa:
Laji Yhdiste LD^-p 95 %:n luotettavuusrajoissa
Hiiri IB 26 (23-20,1+) mg/kg V 1+3,5 (l+OJ-26,5) mg/kg VI ll+,5 (12,2-16) mg/kg
Rotta Ib 25 (23,6-26,5) mg/kg V 39 (35,9-^2,3) mg/kg VI 21 (13,6-23,7) mg/kg 11 59089
Yhdisteiden aktiviteettia kokeiltiin koirilla ouabainiini-indusoidun rytmihäiriön poistamisessa.
Käytettiin nukutettuja koiria ouabainiini-indusoitujen sydänkammio-rytmihäiriöiden aikaansaamiseen. Rytmihäiriö käsitti nodaalin eli ventriku-laarin takykardian. Käytetty menetelmä rytmihäiriön aikaansaamiseksi ja rytmihäiriöitä poistavan aktiviteetin määrittämisessä yleisesti käytetyt kriteerit olivat Lucchesi'n et ai.1 käyttämät. Yhdisteiden Ib, V ja VI intra-venöösi infuusio suoritettiin nopeudella 0,2 mg/kg/min. ja vertailuina olivat lidokaiini ja kinidiini. Keskimääräiset muutoksen aikaansaavat annokset nähdään alla.
Yhdiste Muutoksen aikaansaava annos, mg/kg
Ib 1,7 V 2,3 VI 2,8
Kinidiini 4,9
Lidokaiini 6,6
Yhdisteitä kokeiltiin myös sen suhteen, miten ne pystyvät aikaansaamaan muutoksen sydänvaltimon ahtautuman aiheuttamassa sydänkammiorytmi- häiriössä valveilla olevilla koirilla: 2
Harris'in sydänvaltimon ahtautumamenetelmällä saatiin aikaan koirilla moninkertaista sydämen virhesykintää. Noin 24 tunnin kuluttua sydänkam-miorytmihäiriöiden alkamisesta annettiin koirille infuusiona lääkkeitä nopeudella 0,2 mg/kg/min. Keskimääräinen annos, joka tarvittiin tuottamaan 30 #:n aleneminen sydämen ylimääräisissä lyönneissä ja aiheuttamaan sydän-kammion rytmihäiriön poistumisen, esitetään alla. Päinvastoin kuin Ib ja VI lidokaiini tai kinidiini eivät aiheuttaneet intravenöösisti muutosta annoksilla aina 20 mg/kg asti.
Yhdiste Annos, jolla saadaan 30 #:h alene- Muutoksen ai- minen sydämen ylimääräisissä kaansaava an- lyönneissä nos (mg/kg)
Ib 2,4 1C
v 3,3 >11 VI 3,0 7
Lidokaiini >20 >20
Kinidiini 10,1 >20
Viitteitä: 1. Lucchesi, B.L# ja H. F, Hardman: The influence of dichloroieopro-terenol (DCl) and related compouds upon ouagain and acetylstrophanthidin 5 9089 induced cardiac arrhythmias, J. Pharmacol. Exp. Therap., 132:372, 1961.
2. Harris, A.S.: Delayed development of ventricular ectopic rhytms following experimental coronary occlusion. Circulation 1:1318, 1950.
Kaikilla esillä olevan keksinnön piiriin kuuluvilla yhdisteillä on rytmihäiriöitä poistavaa aktiviteettia.
Esillä olevan keksinnön yhdisteet ovat hyödyllisiä käsiteltäessä imettäväisten, myös ihmisen, sydämen rytmihäiriöitä ennaltaehkäisevinä tai terapeuttisina aineina annoksina alueella 0,25-3,0 mg/kg aina 3 tai 4 kertaa päivässä asti.
Esimerkki 1 A. Bisyklo[2,2,1lheptaani-endo-2,3-dikarbok8yyllhappo-5-endo-hydrpksi-y-laktonln (il) valmistus: o-C-0 500 g väkevää rikkihappoa lisättiin hitaasti samalla voimakkaasti sekoittaen suspensioon, jossa oli 164 g endo-cis-bisyklo[2,2,l]hept-5-eeni- 2,3-dikarboksyylihappoanhydridiä 500-600 ml:ssa vettä. Reaktio oli eksoterminen ja lämpötila kohosi noin 80-90°C:een rikkihapon lisäyksen aikana. Reaktioliuokeeen lisättiin 2 litraa kiehuvaa vettä, ja se suodatettiin välittömästi. Suodoksen jäähdyttyä siitä kiteytyi otsikon tuote (il) värittöminä levysinä. Kiteytymisen päätyttyä kiteet suodatettiin ja pestiin kylmällä vedellä, jolloin saatiin 138 g ilmakuivattuja kiteitä, sp. 200°C.
1 -Yleinen menetelmä 5-endo-hydroksi-N-ramino(alcmpi)alkyyliIbisyklo.» [2,2,l]heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidlen (lii) valmlsta- miaeksl for ...
OH Oj N-(CH0) -N C c 2 n
Seosta, jossa oli 0,1 moolia laktonia (II) kohdasta A ja 50 ml ase-tyylikloridia, keitettiin palauttaen vesihauteella 2 tuntia. Ylimääräinen 13 59089 asetyylikloridi poistettiin tyhjössä, saatiin öljymäinen jäännös (ila), joka pestiin n-heksaaniUa (tai petroli eetterillä). Öljymäinen jäännös liuotettiin 50 ml: aan vedetöntä bentseeniä. Tähän liuokseen lisättiin sekoittaen 0,12 moolia sopivaa amiinia, esim. Ν,Ν-dimetyyliaminopropyyliamiinia, ja 100 ml vedetöntä bentseeniä sisältävä liuos. Seosta keitettiin sitten palauttaen noin 5 tuntia ja se väkevöitiin tyhjössä. Saatua ruskeata siirappimaista ainetta (Hb) keitettiin palauttaen 5 tuntia liuoksessa, jossa oli 0,12 moolia kaliumhydroksidia 300 ml:ssa 50 $:sta vesi-etanoli-seosta. Liuottimet poistettiin tyhjössä, lisättiin kyllästettyä kaliumkarbonaatti-liuosta, ja saatu liuos uutettiin toistuvasti kloroformilla tai 1:1 etyyliasetaatti -bentseenillä. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Suodatuksen jälkeen liuos väkevöitiin tyhjössä ja kaavan III mukainen tuote saatiin kiteyttämällä, kroraato- grafialla ja/tai tyhjötislauksella, missä kaavassa III n on kokonaisluku 2-3, ja 5 ...
R ovat vetyatomeja tai metyyli- tai etyyliryhmiä tai H? on morfolinoryhmä.
\ 5 ΪΤ B.2. Vaihtoehtoinen menetelmä 5~endo-hydroksi-M-/amino(alempi)alkyyli/bi-syklo/2<2,l/heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidien (III) valmistamiseksi
Kohdassa A saadun laktonin ( II) (0,1 moolia) ja FCl^n (30 ml) seosta keitettiin palauttaen vesihauteella 2 tuntia. Ylimääräinen PCl^ poistettiin tyhjössä, ja jäännös pestiin n-heksaanilla. Öljymäinen jäännös liuotettiin 50 ml taan kloroformia tai metyleenikloridia, ja liuokseen lisättiin sekoittaen ja jäähdyttäen 0,12 moolia sopivaa amiinia, esim. N,N-di-metyyli-aminopropyyliamiinia, liuotettuna 100 ml:aan vedetöntä kloroformia tai metyleenikloridia. Sekoitusta jatkettiin 2 tuntia, minkä jälkeen seos lämmitettiin huoneen länpötilaan, sitten seosta keitettiin palauttaen noin 15 minuuttia. Liuos pestiin jäähdyttämisen jälkeen kyllästetyllä kaliumkarbo-naattiliuoksella, orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin kyllästetyllä natriumklo-ridiliuoksella. Orgaaninen liuos kuivattiin vedett emällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Näin saatu materiaali oli kaavan III mukaista otsikon yhdistettä, missä kaavassa n on 2 tai 3, R^1 ja R^ ovat vetyatomeja tai metyyli-tai etyyliryhmiä tai -N on morfolinoryhmä.
VR5 lk 59089 C. Yleinen menetelmä 5~endo-bentsoyylioksi-N-./amino( aianpi )alkyyli7-bisyklo-/a,2<l/hepbaani-2,3-<ii-endo-karboksyylihapipoimidien ( I) valmistamiseksi R' -''As \c\ ? r Y>° V t V- ) C -0 0 =>—N-(CH0 ) -N _ 2^A=t/ 2n
R
r3
Kohdassa B2 saatu 5-endo-hydroksi-N-</amino(alanpi)alkyyli7-bisyklo/2J2,l7-heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi (ill) (0,01 moolia) lisättiin sekoittaen 50 ml:aan liuosta, jossa oli 0,012 moolia sopivaa bentsoyylihalogenidia, esim. bent-soyylikloridia 100:1 pyridiini-piperidiiniseoksessa. Saadun seoksen annettiin seistä yli yön jääkaapissa tai sitä lämmitettiin vesi- tai öljyhauteella. Seos kaadettiin jääveteen ja kyllästettiin natriumkarbonaatilla, sitten uutettiin kloroformilla tai 1:1 bentseeni-etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuos suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu otsikon tuote (I).
Esimerkki 2 A. 5~endo-hydroksi-N-( 3-dimetyyliaminopropyyli )-bisyklo/2,2.l/heptaani- 2,3-di-endo-karboksyyliha-ppoimidin (lila) valmistus /V o "n/ Ula I ^CH3 OH (PMf-CH p-CH -CH ?-N 0 ^ch3 Käyttämällä esimerkissä 1 kohdassa B. 1 tai B.2 käytetyn "sopivan" amiinin sijasta ekvimolaarista määrää Ν,Ν-dimetyyliaminopropyyliamiinia saatiin otsikon tuote värittöminä laattamaisina kiteinä etanoli-n-heksaanista, sp. lU8°C (1 3A H^O) tai 15*+°0 (1/3 Hg)). Saanto 26~37 %.
Analyysi: laskettu kaavasta ^14^22^3^21 3/1* : C 56,k2, H 8,79, N 9,^0, Löydetty: C 56,70, H 8,76, N 9,11.
Analyysi: laskettu kaavasta ^^14^22^3^21^ H2^: C ^1,76, ** N 10,29 löydetty: C 61,93, J 8,76, N 10,Uo.
15 59089 B. 5-endo-bentsoyylioksi-N-(3-dimetyyliaminopropyyli)bisyklo/2,2%l]-heptaani-2.3-di-endokarboksyylihappoimidin. (lb) valmistus_ ,r u ri" (/ yc-o Or=L _N-CHP-CH -CH -N * .HC1 lb \=/ X CH3 1 ) Käyttämällä esimerkissä 1C käytetyn "sopivan" bentsoyylihalogenidin sijasta ekvimolaarista määrää bentsoyylikloridia ja kaavan III mukaisen dikarboksyyli-happoimidin sijasta ekvimolaarista määrää kohdassa A saatua yhdistettä lila saatiin otsikon yhdiste, joka muutettiin hydrokloridisuolaksi.
2) Vapaa emäs liuotettiin lähes kiehuvaan etanoliin (700 ml), ja liuokseen lisättiin 90 ml etanolia, joka oli kyllästetty kloorivetykaasulla. Liuos jäähdytettiin jäillä, jolloin saatiin kaavan Ib mukainen hydrokloridi värittöminä laattamai-sina kiteinä, sp. 239°C (haj. ) kiteytettynä metanoliasetonista. Saanto 90 %.
Analyysi: laskettu kaavasta ^21^27¾1^11^ 1^0: C 61,07, H 6,83, N 6,95 löydetty: C 60,65, H 6,88, N 7,33.
Esimerkki 3 5-endo~3,.l*. 5-trimetoksibent soyylioksi-N-(3-dimetyyliaminopropyyli )bisyklo- i2,2.l7heptaani-2.3-di-endo-karboksyylihappoimidi-hydroklorididin (Ie) valmistus '"“y, ; P/r CH-,0--</ 'y—C —O 0=jr-U-CHp-CH -CH -B .HC1 Ic ,_/ CHp
Ci^O
Korvaamalla esimerkin le valmistuksessa käytetty "sopiva" bentsoyylihalogeni-di ekvimolaarisella määrällä 3,h,5-trimetoksibentsoyylikloridia ja dikarboksyyli-happoimidi III ekvimolaarisella määrällä yhdistettä lila saatiin otsikon yhdiste, joka eristettiin hydrokloridisuolana (käyttäen esimerkin 2B.1 mukaista menetelmää). Hydrokloridi saatiin uudelleenkiteyttämällä vesi etanoliseoksesta värittöminä laat-tamaisina kiteinä, sp. 250,2°C, saanto 22 %.
Analyysi: laskettu kaavasta 02^^0^2-801^0: C 56,96, H 6,77, N 5.51* löydetty: C 56,61*, H 6,76, N 5,59- 16 59089
Esimerkki 1+ 5~endo-l+-nitrobentsoyylioksi-N-( 3-dimetyyliaminopropyyli )bisyklo-/2,P,l7hep- taani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi-hydrokloridin (Id) valmistus__
Korvaamalla esimerkin IC valmistuksessa käytetty "sopiva" bentsoyylihaloge-nidi ekvimolaarisella määrällä l+-nitrobentsoyylikloridia ja kaavan III mukainen di-karboksyylihappoimidi ekvimolaarisella määrällä yhdistettä lila saatiin otsikon yhdiste, joka eristettiin hydrokloridisuolana (käyttäen esimerkin 2B.1 mukaista menetelmää). Hydrokloridi saatiin uudelleenkiteyttämällä vesi-etanoliseoksesta kal-peankeltaisina laattaraaisina kiteinä, sp. 197°C. Saanto 30 %.
Analyysi:laskettu kaavasta C2iH25°6N3*HC1‘2H20: C 51,60, H 6,20, N 8,6l löydetty: C 51,35, H 6,35, N 8,58.
Esimerkki 5 5-endo-l+-klooribentsoyylioksi-N-(3-dimetyyliaminopropyyli)bisyklo/2,2,l/~ heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi-hydrokloridin (Ie) valmistus
Korvaamalla esimerkin IC valmistuksessa käytetty "sopiva" bentsoyylihaloge-nidi ekvimolaarisella määrällä l+-klooribentsoyylikloridia ja kaavan III mukainen dikarboksyylihappoimidi ekvimolaarisella määrällä yhdistettä lila valmistettiin otsikon yhdiste, joka eristettiin hydrokloridina (käyttäen esimerkin 2B.1. mukaista menetelmää). Hydrokloridi saatiin uudelleenkiteytettynä vesi-etanoliseoksesta värittöminä laattamaisina kiteinä, sp. 208°C.
Analyysi: laskettu kaavasta 021Η2^0^Ν201·1 1/2 H20: C 5*+,01, H 6,26, N 6,00 löydetty: C 53,81+, h 5,91, N 6,lU.
Esimerkki 6 A. 5~endo-hydroksi-N-(2-dimetyyliaminoetyyli)bisyklo/2,2,l7heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidin (illb) valmistus
Korvaamalla esimerkin IB.2 valmistuksessa käytetty "sopiva" amiini ekvimolaarisella määrällä Ν,Ν-dimetyylietyyliamiinia valmistettiin otsikon tuote, mikä eristettiin hydrokloridina käyttäen esimerkissä 2B.2 esitettyä menetelmää. Vapaa emäs saatiin värittöminä laattamaisina kiteinä uudelleenkiteyttänällä etanoli-n-heksaa-nista, sp. ll+l,5°C. saanto 50 %.
Analyysi: laskettu kaavasta ^3^20^3½1-*-/3 H20: C 60,1+6, H 8,13, N 10,85 löydetty: C 60,71, H 8,01+, N 10,95.
B. 5~endo-3,l+. 5wtrimetoksibentsoyyli-N-(2-dimetyyliaminoetyyli)bisyklo-_ /2,2,l/heptaani-2,3~di-endo-karboksyylihappoimidin (lm) valmistus_
Korvaamalla esimerkin 1C menetelmässä käytetty "sopiva" bentsoyylihaloge-nidi ekvimolaarisella määrällä 3,1+ ,5-trimetoksibentsoyylikloridia ja siinä käytetty kaavan III mukainen dikarboksyylihappoimidi ekvimolaarisella määrällä yhdistettä Illb saadaan otsikon tuote.
Analyysi: laskettu kaavasta C^H^qO^N^HCI 1/3 H20: C 56,1+1+, h 6,5*+, N 5,71 löydetty: C 56,63, H 7,08, N 5,91.
17 59089
Esimerkki 7 A. 5-endo-hydroksi-N-(2-dietyyliaminoetyyli )bisyklo/2.2 ,l7heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi-fenoliftalinaatin (Illc) valmistus Karvaamalla esimerkissä IB. 1 käytetty "sopiva" amiini ekvivalenttisella määrällä N ,Ν-dietyyliaminoetyyliamiinia tuotettiin otsikon tuote keltaisena öljynä, kp. 213~220°C/5 mmHg. Saanto 37 %· Tuotteen tunnusluvut määrättiin edelleen ferioli-ftalinaattisuolana, sp. 137,8-138,8°C.
Analyysi: laskettu kaavasta C^H^qO^N^-I 1/2 H^O: C 67,OU; H 6,91; N U,U8 löydetty: C 67,38; H 7,Ui; N U,23.
B. $-endo~3.U.5~trimetoksibentsoyylioksi-N-(2-dietyyliaminoetyyli)bisyklo-/2.2<l/heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi-hydrokloridin (If) valmi stus
Korvaamalla esimerkin 1C menetelmässä käytetty "sopiva" bentsoyylihaloge-nidi ekvimolaarisella määrällä 3,U,5-trimetoksibentsoyylikloridia ja kaavan III mukainen dikarboksyylihappoimidi ekvimolaarisella määrällä yhdistettä IIIc saatiin otsikon tuote, joka eristettiin hydrokloridina (käyttäen esimerkin 2B.2 esittämää menetelmää). Hydrokloridi saatiin uudelleenkiteytettynä etanoli-etyyliasetaatista vaaleanruskeina laattamaisina kiteinä, sp. 17U,5°C.
Analyysi: laskettu kaavasta Cg^H^O^NgCl: C 58,76; H 6,90 löydetty: C 58,22¾ H 6,96.
Esimerkki 8 A. 5~endo-hydroksi-N-(3-Morfolinopropyyli)bisyklo/2.2,l7heptaani-2.3-di-endo-karboksyylihappoimidin (illg) valmistus
Korvaamalla esimerkin 1B.1 menetelmässä käytetty "sopiva" amiini ekvi-valenttisella määrällä morfolinopropyyliamiinia saatiin otsikon tuote keltaisena öljynä, kp. 260-270°C/U mmHg. Saanto 50 %. Tuote muutettiin edelleen metyylijodidi-suolaksi, sp. 223°C.
Analyysi: laskettu kaavasta C^gH^O^N^-CH^J: N 6,20 löydetty: N 6,28.
B« 5~endo-U-nitrobentsoyylioksi-N-(3-morfolinopropyyli )bisyklo/2.2 ,l7heptaa-ni-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidin (Ig) valmistus
Korvaamalla esimerkissä 1C käytetty "sopiva" bentsoyylihalogenidi ekvi-valenttisella määrällä U-nitrobentsoyylikloridia ja siinä käytetty kaavan III mukainen dikarboksyylihappoimidi ekvivalenttiselia määrällä yhdistettä Illg saatiin otsikon tuote värittöminä laattamaisina kiteinä uudelleenkit ettynä asetoni -n -hcksuanista, sp. 182,5°C.
Analyysi: laskettu kaavasta C23H27°7N3: C 60,39; H 5,91; N 9,19 löydetty: C 60,58; H 6,32; N 9,28.
18 59089
Esimerkki 9 5~endo-l -kloorit) ent soyylioksi-N-( 3-morfolinopropyyli )bisyklo/2,2,l/heptaanl -2,3~d.i-endo-karboksyylihappoimidi-hydrokloridin (ih) valmistus Korvaamalla esimerkin 1C menetelmässä käytetty "sopiva" bentsoyylihalogenidi ekvivalenttisella määrällä U-klooribentsoyylikloridia ja siinä käytetty kaavan III mukain ai dikarboksyylihappoimidi ekvimolaarisella määrällä yhdistettä Illg saatiin otsikon tuote, joka otettiin talteen hydrokloridina (käyttäen esimerkin 2B. 2 mukaista menetelmää). Hydrokloridi saatiin uudelleenkiteyttämällä vesi-etanoliseoksesta värittöminä laattamaisina kiteinä, sp. 272,h°C.
Analyysi: laskettu kaavasta Cg^HggO^NgCl^'l/S H^O: C ^6,kk; H 5,93; N 5,75 löydetty: C 56,UO; H 5,83; N 5,72.
Esimerkki 10
Yleinen menetelmä raseemisten 5~endo-bentsoyylioksi-N-/amino(alenpi)alkyyliJr-bisyklo^.2tl7heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidien jakamiseksi (+)-ja (-)-enantiomeereiksi 1. Käsittelemällä raseemista emästä ( + )-10-kamferisulfonihapolla etanoli-vesi-seoksessa saatiin (-)-isomeerin diastereomeerinen suola. Hajottamalla tämä suola vesipitoisella natriumkarbonaatilla saatiin (-)-enantiomea*i, joka muutettiin hydrokloridiksi kloorivedyn etanoliliuoksella.
2. Ensimmäisen vaiheen emäliuos väkevöitiin, jolloin saatiin diastereomeeris-ten suolojen seosta. Neutraloimalla tämä seos vesipitoisella natriumkarbonaatilla saatiin ( + )- ja (- )-isomeerien seosta, jossa ( + )-isomeeri oli suuresti rikastuneena. Pienessä mittakaavassa suoritetussa kokeessa oli mahdollista saada olennaisesti puhdasta ( +)-isomeeria uudelleenkiteyttämällä sykloheksaanista. Suurennan mittakaavan kokeissa oli edullisempaa puhdistaa seos muodostamalla diastereomeerit (-)-viini-hapon kanssa, jolloin saatiin (-)-enantiomeerin suola (-)-viinihapon kanssa, joka sitten hajotettiin (+ )-enantiomeerin muodostamiseksi.
Esimerkki 11 (+ )-5-endo-bentsoyylioksi-N-(3-dimetyyliaminopropyyli)bisyklo/2.2,l7heptaani- 2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi-hydrokloridin (ib) resoluutio I· (-)-enantiomeerin valmistus A. (+ )-5-endo-bentsoyylioksi-N-( 3-dimetyyliaminopropyyli )bisyklo/2,2,1/-heptaani-2.3-di-endo-karboksyylihappoimidi (Ib)
Ib:n hydrokloridisuolan (10 g) sekoitettu seos vedessä (150 ml) ja eetterissä (200 ml) neutraloitiin lisäämällä natriumkarbonaattia. Vesikerros uudelleenuutettiin eetterillä (2 x 200 ml). Yhdistetyt eetteriuutokset pestiin vedellä, ja sitten kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella (3 x) ja kuivattiin (natriumsulfaatti). Poistamalla eetteri saatiin raseemisen emäksen Ib värittömiä kiteitä (9,3 g), sp. 106-107,5°C.
i9 5 90 8 9 B. (-)-5-endo-bentsoyylloksi-N-(3-dimetyyliainiaopropyyli)bi3yklo- 12.2.1 lheptaani-2.5-di-endo-karboksyylihappoimidin ( +)-10-kamfer i-sulfonlhappo suo1a
Raseemisen emäksen lb (441*1 g, 1$ moolia) kuumaan liuokseen etanolia» sa (3*4 l) joka sisälsi vettä (175 oi) lisättiin (+)-10-kamferisulfonihapon (276,5 g, 1 ,19 moolia) kuuma liuos etanolissa (1,1 l). Liuosta kuumennettiin lähelle kiehumapistettä, sitten jäähdytettiin nopeasti 20°C:een. 3 tunnin seisotuksen aikana 20°C:ssa muodostunut väritön kiteinen aine koottiin ja pestiin kylmällä etanolilla (600 ml), jolloin saatiin 325,3 g otsikon yhdistettä, sp. 221-226°C. Suola uudelleenkiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin värittömiä neulasia (282,6 g), sp. 230-233°C. Etanolipitoinen emä-liuos otettiin talteen (+)-isomeerin erottamiseksi.
C. (-_)-5-endo-bentsoyyliokBl-M-(_3-^i3JcetyYliamlnQjrQDyvli)biaykln·-Γ2.2.11heptaani-2.3-di-endo-karboksyylihappQimidi
Vaiheesta B saatu kamferisulfonihapposuola (282,6 g) jaettiin etyyliasetaatin (3,4 l) ja veden (3 l), joka sisälsi natriumkarbonaattia (150 g), sekoitetun seoksen kesken. Vesikerros uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla (600 ml). Yhdistetyt etyyliasetaattiuutokset pestiin kyllästetyllä natrium-kloridin vesiliuoksella (3 x) ja kuivattiin (natriumsulfaatti). Poistamalla etyyliasetaatti saatiin otsikon tuote värittöminä kiteinä (175,3 g), sp. 131,5-132,5°C; [a]*5 - -78,53°C (c - 4,26, etanoli).
D. (-)-5-endo-bentsoyyliokBi-N-(3-dimetyyliaminopropyyli)bisyklo- Γ2.2.l1heptaanl-2.3-di-endo-karboksyylihappoimldi-hydroklorldl (V) Vaiheesta C saadun (-)-isomeerin (173,3 g, 0,468 moolia) lähes kiehuvaan liuokseen 95 Reessä etanolissa (3,5 l) lisättiin 475 ®1 0,988-m kloori-vedyn liuosta 95 $:sessa etanolissa (0,468 moolia HCl). Liuos jäähdytettiin jäissä. Värittömät kiteet koottiin, pestiin kylmällä 95 #:sella etanolilla (600 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon tuote (182,6 g), sp. 207-209°C; [otjp'* = -85,56°C (c 1,5, vesi). Sulamispiste ja kiertokyky eivät olennaisesti muuttuneet uudelleenklteytettäessä 95 $:seeta etanolista.
II. (+)-enantiomeerln valmistus A. (+)-5-endo-bent8oyyliok8i-N-(3-dimetyyliaminopropyyli)-biByklo- [2,2,1]heptaani-2,3-di-endo-karbokayylihappolmldin (-)-viinihapposuola Yllä vaiheesta IB saatua etanolipitoista emäliuosta pidettiin 0°C:ssa 90 tuntia, jolloin saatiin lisää kiteistä ainetta (237,2 g), sp. 183-186°C. Suodos väkevöitiin, jolloin saatiin uusi määrä värittömiä kiteitä (119,9 g), sp. 168-177°0. Molemmat ainemäärät yhdistettiin ja jaettiin etyyliasetaatin ja natriumkarbonaatin vesiliuoksen kesken kohdata IC kuvatulla tavalla, 20 59089 jolloin saatiin ( + )- ja (-)-isomeer ien seosta (221,1+ g), sp. 125-129°C, jossa (+ )-isomeeri oli suuresti rikastuneena.
(+)-rikastetun seoksen (221,k g, 0,596 moolia) kuumaan sekoitettuun liuokseen etanolissa (3,6 1), joka sisälsi vettä (Uo ml), lisättiin (-)-viinihappoa (89,6 g, 0,596 moolia). Sekoitettua seosta kuumennettiin lähes kiehumapisteeseen, sitten jäähdytettiin 25°C:een, missä se sai seistä 1+ tuntia. Värittömät kiteet koottiin, pestiin kylmällä 95 /5:sella etanolilla ( 500 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin ( +)-enantiomeerin tartraattisuolaa (291,2 g) sp. 15T-l6l°C (hajoaa). Uurielleen-kiteyttämällä asetonitriilistä saatiin 21+7,2 g puhdasta tartraattisuolaa, sp. l62-l61+°C (hajoaa).
B. ( + )-5-endo-bentsoyylioksi-N-( 3-dimetyyliaminop(ropyyli )bisyklo-/2t2,l7~ heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi
Vaiheesta A saatu tartraattisuola (21+7,2 g) hajotettiin natriumkarbonaatin vesiliuoksella, ja vapautunut (+ )-enantiomeeri uutettiin etyyliasetaattiin kohdassa IC kuvatulla tavalla. Poistamalla etyyliasetaatti saatiin (+)-isomeeri (171,6 g) värittöminä kiteinä, sp. 131-133,5°C; /*7^ = +77,7^0 (c 1,89, etanoli).
C. (+)-5~endo-bentsoyylioksi-N-(3-dimetyyliaminopropyyli)bisyklo/2.2,l/~ heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi-hydrokloridi
Vaiheesta B saatua (+ )-enantiomeeria (l8l,6 g) käsiteltiin ekvivalentti-sella määrällä kloorivedyn etanoliliuosta siten kuin on kuvattu kohdassa ID (-)-enantiomeerin suhteen, jolloin saatiin värittöminä kiteinä ( +)-enantiomeerin HC1-suolaa (l38,2 g), sp. 207-209°0; = +85,88°C (c 1,36 vesi).
Esimerkki 12 5-endo-bentsoyylioksi-M-(3-metyyliaminopropyyli )hi syklo^^.l/heptaani-P^-di-endo-karboksyylihappoimidi-hydrokloridin (Ij) valmistus A. 5~endo-bentsoyylioksi-M-/3-(2,2,2,-trikloorietoksikarbonyyli)-3-metyyli-aminopropyyli7bisyklo/2,2.l7heptaani-2.3~di-endo-karboksyylihappoimidi Vedettömiss ä olosuht eissa lisättiin 1+,66 g (22 mmoolia) tr ikloori etyyli -klooriformiaattia yhdisteen Ib (3,7 g, 10 mmoolia) esimerkistä 2B ja kaliumkarbonaatin (2,0 g, ll+, 5 mmoolia) seokseen 50 ml:ssa bentseeniä. Reaktioseosta keitettiin palauttaen 18 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin etyyliasetaattia ja liuoksesta poistettiin suodattamalla liukenematon aines. Suodos pestiin vedellä, 5 % K^CO^-liuoksella, vedellä, 5 % HCl;llä, vedellä ja suolaliuoksella. Kuivattiin (Na^SO^) ja suodatettiin, sitten liuottimet haihdutettiin. Tällä tavoin saatiin raakatuote, josta uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatti-Skellysolve B:stä (pääasiassa n-heksaa-nia) saatiin 3,5 g (65,7 %) puhdasta otsikon tuotetta, sp. 10l+-107°C.
Analyysi: laskettu kaavasta C^H^Cl^O: C 51,9!+; H l+,7l+; N 5,27 löydetty: C 51,75; H 1+J6; N 5,08.
21 59089 B. 5-endo-bentsoyylioksi-N-(3-metyyliaminopropyyli )bisyklo/2.2,l7heptaani - 2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi-hydroklorldi
Kohdassa A valmistetun yhdisteen (5,56 g, 10,5 mmoolia) liuokseen 120 ml:ssa 90 $:sta etikkahappoa lisättiin sinkkipölyä (11,05 g)· Saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa k tuntia. Seos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös tehtiin enäksiseksi lisäämällä natriumbikarbonaattia ja jälleen haihdutettiin kuiviin. Lisättiin bentseeniä (500 ml) ja NagS0^:ää jäännökseen. Seos suodatettiin, suodos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin metanoliin. Lisättiin jonkin-verran eetteriä ja valmistettiin hydrokloridisuola vedettömän kloorivetykaasun avulla. Saostunut suola koottiin ja kiteytettiin useampaan kertaan metanoli-eetteristä jolloin saatiin 72 %:n saannolla otsikon yhdiste (ij), sp. 196-199°C.
Analyysi: laskettu kaavasta 1^0^-HOI. 0,2 I^O: C 60,1*5; h 6,U0; N 7,05; KF(H20) 1,13 löydetty: C 60,62; H 6,kk; N 7,05; KF( 11^0) ],13.
Esimerkki 13 5-endo-bent soyylioksi-N-( 3 -ami no pro pyyl i )bisyklo/2,2,l7heptaani-2.3-di-endo- karboksyylihappoimidin (ik) valmistus A. endo-5-hydroksibisyklo/2.2.l7heptaani-endo-2-/N-(2-syaanietyyli)7~ karboksiamidi-endo-S-karboksyylihappo-^-laktoni (XX)
N
ίΙΛ
i^\.'c-NH-CH2-OH2-CN XX
Iq_j ö 0 22 59089
Laktonihapon II (18,2 g, 01 moolia) S0Cl2:n (150 ml) ja CH2Cl2:n (250 ml) seos, joka sisälsi h tippaa DMF (dimetyyliformamidia), keitettiin palauttaen (60°C) 3 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin, siihen lisättiin bentseeniä, joka haihdutettiin alennetussa pain-essa. Happokloridi liuotettiin 350 ml :aan Cll2Cl2:ta, liuokseen lisättiin tipoittain sekoittaen 3-sminopropionitriilin (15,3 g, 0,21 moolia) liuos CH2Cl2:ssa (150 ml). Saatua seosta keitettiin palauttaen 2 tuntia. Jäähdytettiin ja suodatettiin pois liukenenaton aines, ja suodos haihdutettiin kuiviin. Näin saatu jäännös lietettiin pieneen määrään CH^CN, ja lietteeseen lisättiin varovasti eetteriä. Tällä tavoin saatiin kiteinen tuote 85,5 %:n saannolla, sp. 129-135°C.
CH^CN: stä uudelleenkiteytetty näyt e oli analyysipuhdasta, sp. 1^5-1^7°^
Analyysi: laskettu kaavasta C ^1,52; H 6,02; N 11,96 löydetty: C 6l,5*t; H 6,28; N 11,96.
B. endo-5-bentsoyylioksi-N-(2-syaanietyyli )bisyklo/2,2,l7heptaani-endo-2,3~ dikarboksyylihappoimidi (XI)
CgH -C-0 0=*—N-CHg-CHg-CN
Laktoniamidin XX (l6^g, 0,068 moolia) liuokseen 200 ml:ssa pyridiiniä lisättiin hitaasti bentsoyylikloridia (lU,U g, 0,102 moolia). Saatua reaktioseosta kuumennettiin 110°C:ssä U tuntia. Haihdutettiin kuiviin, jäännökseen lisättiin 5 % :sta I^CO^-liuosta, ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uutokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin Na2S0^:llä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Lisäämällä jäännökseen etanolia ja petroli eetteriä saatiin kiteinen tuote. Kuivattiin korkeatyh jossa 70°C:ssä l6 tuntia, minkä jälkeen saanto oli 90,5 %, sp. 1^5~li*70C. EtOH-petroli-eetteristä uudelleenkiteytetty ja 60°C :ssä kuivattu näyte oli analyysipuhdas, sp. lU3-lU5°C.
Analyysi: laskettu kaavasta ^ ^7,M* ^ 5,36; N 8,28 löydetty: C 67,3Uj H 5,69; N 8,07.
23 59089 C. endo-5-bentsoyylioksi-N-(3-aminopropyyli)blsyklo[2,2,ljheptaani-eMo-Sji-dikarbokayylihappoimidi-hydrokloridi (Ik)
Imidinitriilin XI (1,0 g, 2,96 mmoolia), 10 ?6:een Pd-hiilen (200 mg) 5-n HCl:n (5 ml) ja etanolin (95 ml) seosta ravisteltiin vetyatmosfäärissä huoneen lämpötilassa 19 tuntia. Tämän ajan kuluttua reaktioseokseen lisättiin vettä, kunnes kiinteä aines liukeni. Katalysaattori poistettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 66 j6:n saannolla kiteistä tuotetta, sp. 280-282°C. Uudelleenkiteyttämällä näyte CH^OH-EtgO:sta ja kuivaamalla 60°C:ssä korkeatyhjöesä saatiin puhdas tuote, sp. 286-288°C. Tämä aine oli hygroskooppista, ja vesi pysyi siinä sitkeästi kiinni.
Analyysi laskettu kaavasta CijHggNgO^.HCl: C ^0,23; H 6,12; N 7*40 löydetty (korjattu HgOsn auhteen): C 60,20; H 6,19; N 7#52.
Esimerkki ^ 5-endo-hydrokslblsyklo[2,21lJheptaani-2,3-di-endo-karboksyy1ihappo-_ Y-laktonln (il) valmistus Käytettiin olennaisesti Koch'in et ai. menetelmää. Kaikkiaan 30,0 g endo-cis-bisyklo[2,2,l]hept-5-eeni-2,3-dikarboksyylihappoanhydridiä 500 ml: ssa väkevää HCl:ää keitettiin palauttaen 5 tuntia. Tämän ajan kuluttua reak-tioseos jäähdytettiin, ja saostunut kiinteä aine suodatettiin ja pestiin perusteellisesti jääkylmällä vedellä. Kuivaamisen jälkeen saatiin tuotetta 36,0 g (64 /0, sp. 196-200°C. Tämä aine oli sopiva käytettäväksi seuraavaan vaiheeseen ilman enempää puhdistusta.
Viite: H. Koch, J. Kotien ja H. Markut, Monatsch. Chem., 96, 1646-87 (1965).
Eslmerkki 15.
5-endo-b entsoyyliok8i-N-(3-dimetyyliaminopropyyli)biayklo[2,2,1]hep^_ t aani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi-hydrokloridia (Ib) valmis tue A. 72 g (0,4 mbolia) laktonlhappoa II lOOOml ch2ci2 500 ml S0C12 palautustislaus 2,5 tuntia
10 tippaa DMF
B. 40,8 g (0,4 moolia) 3-dimetyyliaminopropyyliamiinia 1600 ml CH2C12 palautustislaus 2 tuntia C. 84,0 g (0,6 moolia) bentsoyylikloridia 600 ml pyridiiniä palautustislaus 1 tunti A. Laktonihapon II, S0Cl2:n ja DMF:n (10 tippaa) seosta 1000 ml:ssa CHgClj keitettiin palauttaen 2,5 tuntia. Tämän jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa.
2ll 59089 B. Yllä saatuun happokloridiin lisättiin 1000 ml CHgClg ja sitten nopeasti tipoittain amiini liuotettuna 600 ml:aan CH^Cl^. Saatua reaktio» seosta keitettiin palauttaen 2 tuntia.
C« Yllä olevan reaktioseokseen lisättiin jäähdyttämisen jälkeen 600 ml pyridiiniä ja sitten bentsoyylikloridia (nopea virta). Saatua seosta keitettiin palauttaen tunnin ajan. Tämän jälkeen liuottimet poistettiin alennetussa paineessa, saatiin kova kiinteä aine. Tätä käsiteltiin 3 litralla 5 #:sta K^CO^-liuosta, ja tuote uutettiin 3 x 300 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (NagSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksenä saatu öljy liuotettiin 300 ml:aan CH^OH ja liuosta käsiteltiin HCl-kaasulla suolan muodostamiseksi. Lisäämällä 300 ml kuivaa eetteriä saatiin valkea kiteinen sakka. Suodatettiin, pestiin hyvin eetterillä ja ilmakuivattiin 24 tuntia. Saatiin 106 g (63*3 fi) tuotetta, sp. 246-247°C.
Huom.
Yllä kuvatun menetelmän ei katsota olevan parhaan mahdollisen. Yhdiste Ib voidaan uudel 1 eenkitäyttää metanolista tai 93 Reestä etanolista.
Tuote Ib pidättää kiteytysliuottimla sangen voimakkaasti. Kaiken liuottimen poistamiseksi on tarpeen kuumentaa suolaa 33°0:ssä korkeatyhjössä.
Täysin vedetön Ib on sangen hygroskooppinen ja vaikeasti käsiteltävä. Tuote voi sitoa aina 3 mooliekvivalenttiin asti vettä. Myös pysyvä mono-hydraatti voi muodostua. Yhdisteen hydratoitumisaste riippuu kosteudesta laboratoriossa, mihin aine jätettiin vapaasti seisomaan. Tasapaino tapahtuu joskus 1-5 vrk:n aikana. Kun aine on kerran hydratoitunut, sen käsitteleminen on helppoa.
Claims (2)
- 25 59089 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 5-endo-bentsoyylioksi-N-/amino-(alempi)alkyyli/bisyklo^2 ,2,1/heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidien valmistamiseksi, joilla on kaava: ° fjV° R, —V 7-C- 0 °“*—R-(CH„) -H I Λ/ V R3 . 12 3 .. ....1.3 jossa R , R ja R ovat vetyatomeja tai metoksiryhmia, tai R ja R ovat vety- 2 . . U . 5 atomeja, ja R on kloori tai nitro, n on 2 tai 3, ja R ja R ovat vetyatomeja U tai metyyli- tai etyyliryhmiä tai on morfolinoryhmä, V tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että suoritetaan seuraavat reaktiovaiheet: A) endo-cis-bisyklo/2,2,1Jhept-5~eeni-2,3“dikarboksyylihappoanhydridi tai ekso-cis-bisyklo/2,2,1Jhept-5~eeni-2,3~dikarboksyylihappoanhydridi saatetaan reaktioon väkevän mineraalihapon kanssa endo-endo-yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava C02H 11 ‘O-c ti O B) yhdiste II saatetaan reaktioon palautusjäähdytyslämpötilassa ainakin yhden mooliekviValentin kanssa asetyylikloridia, fosforitrikloridia tai tio-nyylikloridia, jolloin kuivaamisen jälkeen tyhjössä saadaan öljymäinen jäännös IlaJ C) jäännös Ha saatetaan reaktioon orgaanisessa liuottimessa noin palautusjäähdytyslämpötilassa vähintään yhden mooliekviValentin kanssa amiinia, 26 Ä Ä 59089 jolla on kaava NH--(CH ) -Z 2 2 n jossa Z on -CN tai -N^ • U 5 . ja R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä D) vaiheen C tuote saatetaan reaktioon orgaanisessa liuottimessa vähintään mooliekviValentin kanssa bentsoyylihalogenidia, jolla on kaava r1n 0 R2—^ ^)-C-X R^ ^ . . . 12 3. jossa X on kloori, bromi tai jodi, ja R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai tällaisen bentsoyylihalogenidin funktionaalisen ekvivalentin kanssa, ja Z:n ollessa -CN nitriiliryhmä pelkistetään halutun kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, ja mahdollisesti kaavan I mukainen raseeminen yhdiste jaetaan optisiksi isomeereiksi, edullisesti fraktiokiteyttämällä ( + )- tai (-)—viinihapon tai (+)- tai (-)-kamferisulfonihapon kanssa muodostettuja diastereoisomeerisia suoloja, ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. 2τ 5 90 8 9 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 5~endo-bensoyloxi-N-/amino-(lägre )alkyi/bicyklo/2,2, l/heptan-2,3-di-endo-karboxylsyraimider med formeIn Ri\__ o l·' \A=o >. / \ " ! I 1 i n % -c-0 O =X—N- (CH0) -ΓΤ 2 Λ/ 2 n R3 • 12 3 13 van R , R och R ar väteatomer eller metoxigrupper, eller R och R är väte-
- 2 U 5 atomer, och R ar klor eller nitro, n är 2 eller 3, och R och R är väteatomer 1* eller metyl- eller etylgrupper, eller _^^R ar en morfolmo- XE5 grupp, eller deras farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter, kännne-t e c k n a t därav, att man utför följande reaktionssteg: A) endo-cis-bicyklo/2 ,2, 1.7hept-5-en-2,3-dikarboxylsyraanhydriden eller exo-cis-bicyklo/$,2,t/hept-5-en-2,3-dikarboxylsyraanhydriden omsättes med en koncentrerad mineralsyra för erhällande av endo-endo-föreningen med formeln r 'Λ co2h n ‘0--------c II o B) föreningen II omsättes vid äterfödestemperaturen med minst en molekvivalent acetylklorid, fosfortriklorid eller tionylklorid, varvid efter torkning i vakuum en oljig rest Ha erhilles, C) resten Ha omsättes i ett organiskt lösningsmedel vid ca äterflödes-temperaturen med minst en molekvivalent av en amin med formeln NV(CH2)n-Z
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI800420A FI60199C (fi) | 1972-09-20 | 1980-02-12 | Vid framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla 5-endo-bensoyloxi-n-(amino-(laegre)alkyl)bicyklo(2.2.1)heptan-2,3-di-endo-karboxylsyraimider som mellanprodukter anvaendbara 5-endo-hydroxi-n-(amino-(laegre)alkyl)bisyklo(2.2.1)heptan-2,3-di-endo-karboxylsyraimider och foerfarande foer deras framstaellning |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29059672 | 1972-09-20 | ||
US00290596A US3850921A (en) | 1972-09-20 | 1972-09-20 | Derivatives of 2,3-norbornanedicarboxamide |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI59089B FI59089B (fi) | 1981-02-27 |
FI59089C true FI59089C (fi) | 1981-06-10 |
Family
ID=23116712
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI2918/73A FI59089C (fi) | 1972-09-20 | 1973-09-19 | Foerfarande foer framstaellning av 5-endobensoyloxi-n-(amino-(laegre)alkyl)bicyklo(2,2,1)heptan-2,3-di-endokarboxylsyraimider motverkande oregelbunden hjaertverksamhet |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59210067A (fi) |
CS (1) | CS192505B2 (fi) |
DD (2) | DD115663A5 (fi) |
DK (1) | DK137236C (fi) |
FI (1) | FI59089C (fi) |
HU (2) | HU168424B (fi) |
IE (1) | IE38264B1 (fi) |
IL (3) | IL49658A (fi) |
PH (1) | PH12308A (fi) |
SE (1) | SE411207B (fi) |
SU (1) | SU583749A3 (fi) |
YU (2) | YU246673A (fi) |
ZA (1) | ZA737458B (fi) |
-
1973
- 1973-09-18 SE SE7312732A patent/SE411207B/xx unknown
- 1973-09-18 YU YU02466/73A patent/YU246673A/xx unknown
- 1973-09-18 IL IL49658A patent/IL49658A/en unknown
- 1973-09-18 IL IL43261A patent/IL43261A/en unknown
- 1973-09-19 DK DK512673A patent/DK137236C/da not_active IP Right Cessation
- 1973-09-19 PH PH7315035A patent/PH12308A/en unknown
- 1973-09-19 FI FI2918/73A patent/FI59089C/fi active
- 1973-09-20 DD DD183523*A patent/DD115663A5/xx unknown
- 1973-09-20 HU HUOI183A patent/HU168424B/hu unknown
- 1973-09-20 SU SU7301962649A patent/SU583749A3/ru active
- 1973-09-20 DD DD173590A patent/DD111576A5/xx unknown
- 1973-09-20 CS CS736480A patent/CS192505B2/cs unknown
- 1973-09-20 ZA ZA737458A patent/ZA737458B/xx unknown
- 1973-09-20 HU HUOI163A patent/HU166755B/hu unknown
- 1973-09-20 IE IE1685/73A patent/IE38264B1/xx unknown
-
1976
- 1976-05-25 IL IL49658A patent/IL49658A0/xx unknown
-
1982
- 1982-07-29 YU YU01663/82A patent/YU166382A/xx unknown
-
1984
- 1984-05-02 JP JP59087826A patent/JPS59210067A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK137236C (da) | 1978-07-10 |
IL43261A (en) | 1976-11-30 |
DD115663A5 (fi) | 1975-10-12 |
DD111576A5 (de) | 1975-02-20 |
PH12308A (en) | 1979-01-16 |
DK137236B (da) | 1978-02-06 |
IE38264B1 (en) | 1978-02-01 |
HU166755B (fi) | 1975-05-28 |
IL49658A0 (en) | 1976-07-30 |
IL43261A0 (en) | 1974-01-14 |
YU246673A (en) | 1983-01-21 |
JPS59210067A (ja) | 1984-11-28 |
SU583749A3 (ru) | 1977-12-05 |
ZA737458B (en) | 1974-09-25 |
IE38264L (en) | 1974-03-20 |
YU166382A (en) | 1988-08-31 |
HU168424B (fi) | 1976-04-28 |
IL49658A (en) | 1976-11-30 |
FI59089B (fi) | 1981-02-27 |
SE411207B (sv) | 1979-12-10 |
CS192505B2 (en) | 1979-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0410509A1 (en) | New substituted 1H-indazole-3-carboxamides | |
KR20060013551A (ko) | 향상된 항염증성, 항혈전성 및 항혈소판 활성을 가진콜레스테롤을 낮추는 물질로서의 플루바스타틴,프라바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴 및로수바스타틴의 니트록시유도체들 | |
US3850922A (en) | 5-endo-benzoyloxy-n-(amino(lower)alkyl)bicyclo(2.2.1)heptane-2,3-diendo-carboxylic acid imides | |
JPH0625091B2 (ja) | ジヒドロジベンゾシクロヘプチリデン―エチルアミン誘導体その製法ならびに医薬組成物 | |
DE68916979T2 (de) | Alkylen-diamine. | |
JPS61260080A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
US4018767A (en) | Anti-arrhythmic agents | |
DE3782636T2 (de) | Isoindolin-1-on-derivat und antiarrhythmisches mittel. | |
FI59089C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-endobensoyloxi-n-(amino-(laegre)alkyl)bicyklo(2,2,1)heptan-2,3-di-endokarboxylsyraimider motverkande oregelbunden hjaertverksamhet | |
DE69420345T2 (de) | Benzothiazolsulfonamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendungen | |
US2932645A (en) | Nu-(dialkylaminomethyl) benzilic amides | |
US4122273A (en) | Bicyclo [2.2.1]-heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid imide esters | |
US3103515A (en) | Basic esters of i-benzoxacycloalkane- | |
US3646146A (en) | Diphenylcyclopropyl-methyl-amines | |
FI63578B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma 1,3,4,14b-tetrahydro-2h,10h-pyrazino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)bensodiazepiner | |
US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
FI67537B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla nya 1,2-bis-dialkylaminoetoxi-3-fenoxipropaner | |
JPH0242080A (ja) | ヘテロ四環ラクタム誘導体 | |
US3980668A (en) | Anti-arrhythimic 5-endo-(3-indolecarbonyloxy)-N-[amino-(lower)alkyl]bicyclo[2,2,1]heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid imides | |
FI74456B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva cystinderivat. | |
US4558054A (en) | Spasmolytic endo-8,8-dialkyl-8-azoniabicyclo (3.2.1) octane-6,7-exo-epoxy-3-alkyl-carboxylate salts | |
US5100912A (en) | Bis(benzylpyrrolidine) derivatives as dopamine agonists | |
US4382093A (en) | 9-Aminoalkylfluorenes | |
FI60863C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya bentshydryloxialkylaminderivat med foerlaengd antihistamineffekt | |
FI94760B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo/2,3-b/indoliketonijohdannaisten valmistamiseksi |