FI59089C - PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF AV 5-ENDOBENSOYLOXI-N- (AMINO- (LAEGRE) ALKYL) BICYCLO (2,2,1) HEPTAN-2,3-DI-ENDOCARBOXYLSYRAIMIDER MOTVERKANDE OREGELBUNDEN HJAERTVERKSAMHET - Google Patents
PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF AV 5-ENDOBENSOYLOXI-N- (AMINO- (LAEGRE) ALKYL) BICYCLO (2,2,1) HEPTAN-2,3-DI-ENDOCARBOXYLSYRAIMIDER MOTVERKANDE OREGELBUNDEN HJAERTVERKSAMHET Download PDFInfo
- Publication number
- FI59089C FI59089C FI2918/73A FI291873A FI59089C FI 59089 C FI59089 C FI 59089C FI 2918/73 A FI2918/73 A FI 2918/73A FI 291873 A FI291873 A FI 291873A FI 59089 C FI59089 C FI 59089C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- endo
- bicyclo
- formula
- compound
- heptane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- -1 benzoyl halide Chemical class 0.000 claims description 74
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 6
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- SDQGRJKYBWFIDP-UHFFFAOYSA-N 3-but-2-enyl-4-methyloxolane-2,5-dione Chemical compound CC=CCC1C(C)C(=O)OC1=O SDQGRJKYBWFIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 8
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 5
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 239000001195 (9Z,12Z,15Z)-octadeca-9,12,15-trienoic acid Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical class C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOQQNVDUQRUAKX-UHFFFAOYSA-N 3,3,5-trimethoxycyclohexa-1,5-diene-1-carbonyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(=O)Cl)=CC(C1)(OC)OC HOQQNVDUQRUAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105325 3-dimethylaminopropylamine Drugs 0.000 description 1
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZYXVVGEWCXONF-MRVPVSSYSA-N 5-[[(2R)-oxiran-2-yl]methyl]-1,3-benzodioxole Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1C[C@@H]1CO1 KZYXVVGEWCXONF-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- JLZAERUVCODZQO-VWCUIIQSSA-N acetylstrophanthidin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C=O)CC[C@@H](C[C@@]5(O)CC[C@H]4[C@@]3(O)CC2)OC(=O)C)=CC(=O)OC1 JLZAERUVCODZQO-VWCUIIQSSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical group C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical class IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011173 large scale experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000010687 lubricating oil Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- SWVGZFQJXVPIKM-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(methylamino)propan-1-amine Chemical compound CCCN(NC)NC SWVGZFQJXVPIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNSWGHZWUUFFKV-UHFFFAOYSA-N piperidine;pyridine Chemical compound C1CCNCC1.C1=CC=NC=C1 ZNSWGHZWUUFFKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000011172 small scale experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/72—4,7-Endo-alkylene-iso-indoles
- C07D209/76—4,7-Endo-alkylene-iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
— -I r., .... KUULUTUSJULKAISU CQnöO- -I r., .... ADVERTISEMENT CQnöO
Vfife te] («)UTLAo0N,NesslCRIFT 5 9089 C Patentti rayönnetty 10 06 1901Vfife te] («) UTLAo0N, NesslCRIFT 5 9089 C Patent granted 10 06 1901
Patent ccddelat ^ (51) K».ik?/int.ci.3 o 07 D 209/76 SUOMI—FINLAND (11) Pat#nUlh,k,mu*—2918/73 (22) Htkemlipilvt — Anattknlnpdtf 19.09.73 (23) Alkupilvt—Giltijh*t»da| 19.09.73 (41) Tullut Julkiseksi — ttlvlt offamHg 21 03 7I+Patent ccddelat ^ (51) K ».ik? /Int.ci.3 o 07 D 209/76 FINLAND — FINLAND (11) Pat # nUlh, k, mu * —2918 / 73 (22) Htkemlipilvt - Anattknlnpdtf 19.09.73 (23) Alkupilvt — Giltijh * t »da | 19.09.73 (41) Become Public - ttlvlt offamHg 21 03 7I +
Patentti· ja rekiiterlhallitu* /44% Nlhttvlkslpanon j· kuuLJulk«l*un pvm. —Date of publication of patents and registration * / 44% of the date of issue. -
Patent- och registerstyrvlsen Aratkan utltgd oeh utl.*krift«n publtcered 27.02.8l ' (32)(33)(31) Pyy4*«y ««‘»'kaui—eailrd prlorit·» 20.09.72 USA(US) 290596 (Tl) Sadao Ohki, 6-2U-705 Sengoku 1-Chome, Bunkyo, Tokyo, Japani-Japan(JP) (72) Ichiro Matuo, Tokyo, Sadao Ohki, Tokyo, Japani-Japan(JP) (71*) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä sykinnän epäsäännöllisyyttä vastaan vaikuttavien 5-endo- bentsoyylioksi-N-/amino-(alempi)alkyy1 i/b i syklo/2,2,l/heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidien valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av 5-endo-bensoyloxi-N-/amino-(lägre) alkyljbicyklo/2,2,1/-heptan-2,3-di-endokarboxylsyraimider motverkande oregelbunden hjärt-verksamhetPatents and Registration of Arporta utltgd oeh utl. * Krift «n published 27.02.8l '(32) (33) (31) Pyy4 *« y ««' »'kaui — eailrd prlorit ·» 20.09.72 USA (US) 290596 (Tl) Sadao Ohki, 6-2U-705 Sengoku 1-Chome, Bunkyo, Tokyo, Japan-Japan (JP) (72) Ichiro Matuo, Tokyo, Sadao Ohki, Tokyo, Japan-Japan (JP) (71 *) Oy Kolster Ab (5U) Process for the preparation of 5-endobenzoyloxy-N- [amino (lower) alkyl] cyclo / 2,2,1 / heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid amides which act against pulse irregularities - Förfarande for the preparation of 5-endo-benzoyloxy-N- [amino- (alkyl) alkyl] bicyclo [2.2.1] heptane-2,3-di-endocarboxylic acid
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien 5-endo-bentso-yylioksi-N -/am in o -(ai empi )alkyyliy/bisyklo/2,2 jl^heptaani—2,3-di—endo—karboksyyli-happoimidien valmistamiseksi, joilla on kaava: V* o f^?Vo y r2—^ ^-C-0 0=i— N-(CH2)n-N^ 5 R3^ 2 59089 12 3 jossa R , R ja R ovat vetyatomeja tai metoksiryhmiä, tai R^ ja R^ ovat vetyatomeja, ja R on kloori tai nitro, n on 2 tai 3, ja R ja R^ ovat vetyatomeja tai metyyli- tai etyyliryhmiä tai ^^R on morfolinoryhmä, tai niiden farmaseuttisesti hy- \r5 väksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.The present invention relates to a process for the preparation of therapeutically useful 5-endo-benzoyloxy-N - (amino) alkyl / bicyclo / 2,2-heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid imides which is a formula: wherein R, R and R are hydrogen atoms or methoxy groups, or R 1 -N-N (CH 2) n N- (CH 2) n N 5 R 3 ^ 2 59089 12 3 wherein R, R and R are hydrogen atoms or methoxy groups, or R and R 1 are hydrogen atoms, and R 2 is chlorine or nitro, n is 2 or 3, and R 1 and R 2 are hydrogen atoms or methyl or ethyl groups, or R 1 is a morpholino group, or to prepare pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
5-endo-bentsoyylioksi-H-/amino-( alanpi )alkyyliJbisyklo/2,2 ,l7heptaani-2,3~ di-endo-karboksyylihappoimidien sarjaan kuuluvilla yhdisteillä on havaittu olevan ainutlaatuista ehkäisevää ja parantavaa aktiviteettia sydämen rytmihäiriöiden käsittelyssä.Compounds belonging to the series of 5-endo-benzoyloxy-H- (amino- (lower) alkyl] bicyclo [2.2.1] heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid amides have been found to have unique preventive and curative activity in the treatment of cardiac arrhythmias.
Sydämen rytmihäiriö, sepelvaltimosydäntautiin tai sydäninfarktiin tavallisesti liittyvä ilmiö, ei ole mitekään epätavallinen tauti ihmisillä, varsinkin vanhemmilla ihmisillä. Sydämen rytmihäiriön epäillään johtuvan sydämen epänormaalista "fokusoinnista” sydänkammiossa, jolloin se lähettää (laukaisee) hermosignaaleja nopeammin kuin tarvitaan sydämen normaaliin sykintään. Kontrolloimaton rytmihäiriö voi johtaa kammiovärinään, jonka seurauksena on kuolana.Cardiac arrhythmia, a phenomenon commonly associated with coronary heart disease or myocardial infarction, is not an uncommon disease in humans, especially the elderly. Cardiac arrhythmia is suspected to be caused by abnormal “focusing” of the heart in the ventricle, which sends (triggers) nerve signals faster than needed for normal heartbeat.Uncontrolled arrhythmia can lead to ventricular fibrillation, resulting in drooping.
Tärkeimmät löydetyt ennestään tunnetut tiedot rakenteeltaan tämän keksinnön yhdisteitä muistuttavista yhdisteistä on koottu seuraavaan: A) GB-patentti 1 Qk2 8k0 kuvaa yhdisteitä, joilla on kaava: fThe main prior art data found for compounds similar in structure to the compounds of this invention are summarized as follows: A) GB Patent 1 Qk2 8k0 describes compounds of the formula: f
/V 'C/ V 'C
^ fi 0 3 59089 missä R' Ja R" ovat vety tai muodostavat yhdessä 1 tai 2 hiiliatomia sisältävän alkyleeniryhmän; Ja R on 6-18, edullisesti 8-12 hiiliatomia suorana ketjuna sisältävä alkyyliryhmä, Joilla yhdisteillä on erityisen edullisia ominaisuuksia voiteluöljyinä.wherein R 'and R "are hydrogen or together form an alkylene group having 1 or 2 carbon atoms; And R is a straight-chain alkyl group having 6 to 18, preferably 8 to 12 carbon atoms, Which compounds have particularly advantageous properties as lubricating oils.
B) US-patentti 2 393 999 kuvaa kaavan: 0B) U.S. Patent 2,393,999 describes the formula: 0
♦I♦ I
/*’c4h? 91/ * 'C 4 H? 91
OO
mukaisen yhdisteen tehokkaana isektisidinä.as an effective isecticide of the compound of
C) US-patentti 2 h2h 220 kuvaa kaavan: 0 91 CSC./”*1 99C) U.S. Patent 2 h2h 220 describes the formula: 0 91 CSC./¶*199
OO
mukaisen yhdisteen tehokkaana insektisidinä.as an effective insecticide.
D) US-patentti 2 k 62 83 5 kuvaa kaavan:D) U.S. Patent 2 k 62 83 5 describes the formula:
OO
91 riy'x,, hHj91 riy'x ,, hHj
It o mukaiset yhdisteet» missä R on alkyyli, aikeeni» aryyli» substituoitu aryyli» alkynyyli Jne.» insektisideina.Compounds according to it »wherein R is alkyl, alkene» aryl »substituted aryl» alkynyl Etc. » insecticides.
E) Culberson Ja Wilder» Jr., J. Org. Chem. 25, siv. 1358-62 (i960) esittävät yhdisteiden valmistuksen. Joilla on kaavat: 4 59089 0 n GO*·* ·· GÖ* c ^E) Culberson And Wilder »Jr., J. Org. Chem. 25, p. 1358-62 (i960) disclose the preparation of the compounds. With the formulas: 4,59089 0 n GO * · * ·· GÖ * c ^
I· OI · O
o missä R on CH^, CgHj* tai vety.o wherein R is CH 2, C 8 H 3 * or hydrogen.
P) Rice, Reide ja Grogan, J. Org. Chem., 19, siv. 884-893 (^54) esittävät kaavoj en: o>,. (30 » cx> o 0 o mukaisten yhdisteiden valmistuksen, missä kaavoissa R on alkyyli» ja näiden yhdisteiden pelkistämisen senjälkeen litiumalumiinihydridillä.P) Rice, Reide and Grogan, J. Org. Chem., 19, p. 884-893 (^ 54) show the formulas:. (30x) wherein R is alkyl and subsequent reduction of these compounds with lithium aluminum hydride.
G) Worrall, J. Am. Chem. Soc., 82, siv. 5707-57U (i960) ilmoittaa valmistaneensa yhdisteet, joilla on kaavat:G) Worrall, J. Am. Chem. Soc., 82, p. 5707-57U (i960) states that it has prepared compounds of the formulas:
Or _ _Or _ _
0*=C NH OcC—NH0 * = C NH OcC — NH
0^·° *OnY0 ^ · ° * OnY
CONHg ja nJj o JL.NHCONHg and nJj o JL.NH
H) DAS 1 179 205 esittää yhdisteiden valmistuksen, joilla on kaava: 5 59089 ++ CD^’"'‘v ‘ missä bisyklo[2,2,2]oktaanirengassysteemi on tyydyttynyt tai tyydyttymätön ja/tai substituoitu, R ja R^ ovat 1-5 hiiliatomia sisältäviä alkyyli- tai alkenyyliryhmiä, tai ne muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa heterosykli-sen renkaan. R on (alempi)alkyyliryhmä, n on luku 2-5, ja X on halogeeni-anioni. Näillä kvaternäärisillä yhdisteillä kuvataan olevan terapeuttisia ominaisuuksia sydän-verisuonitautien, varsinkin korkean verenpaineen käsittelyssä.H) DAS 1 179 205 discloses the preparation of compounds of the formula: wherein the bicyclo [2.2.2] octane ring system is saturated or unsaturated and / or substituted, R and R 2 are Alkyl or alkenyl groups having 1 to 5 carbon atoms, or together with a nitrogen atom form a heterocyclic ring, R is a (lower) alkyl group, n is a number from 2 to 5, and X is a halogen anion. in the treatment of vascular diseases, especially high blood pressure.
Yhdiste I voi teoreettisesti esiintyä useina eri isomeerimuotoina, nimittäin seuraavina: A) endo-aroyylioksi:endo-eubstituoitu imidi B) ekso-aroyylioksisekso-substituoitu imidi (X) C) endo-aroyyIloksisekso-substituoitu imidi ja D) ekso-aroyylioksi:endo-substituoitu imidi.Compound I can theoretically exist in several different isomeric forms, namely as follows: A) endo-aroyloxy: endo-eubstituted imide B) exo-aroyloxysexo-substituted imide (X) C) endo-aroyloxyloxyxo-substituted imide and D) exo-aroyloxy: endo- substituted imide.
Edelleen jokaisella näistä isomeereistä on kaksi optista isomeeriä, vasemmalle kääntävä ja oikealle kääntävä.Further, each of these isomers has two optical isomers, levorotatory and dextrorotatory.
Isomeerien välinen ero määräytyy bisyklorengassysteemin muodostavien 2-, 5-* ja 5-asemässä olevien sidosten suhteellisen aseman perusteella. Kun nämä sidokset, so. 2-, 3- ja 5-asemassa olevat rakennesidokset ovat samalla puolella kuin C^-silta, on kysymyksessä ekso-ekso-isomeeri. Kun nämä sidokset, so. 2-, 3- ja 5“asemassa olevat rakennesidokset ovat vastakkaisella puolella kuin C^-silta tai vaihtoehtoisesti hiiliatomien 2, 3, 5 ja 6 muodostamassa kopassa, on kysymyksessä endo-endo-isomeeri. Kun asemassa 5 oleva ra-kennosidoa on samalla puolella kuin C^-silta ja rakennesidokset 2 ja 3 ovat C^-sillan vastakkaisella puolella, on kysymyksessä ekso(5-asema)-endo(2,3-asetaa)-isomeeri. Kun rakennesidos 5 on vastakkaisella puolella C^-siltaan nähden ja rakennesidokset 2 ja 3 ovat samalla puolella kuin C^-silta, on kysymyksessä endo-ekso-isomeeri. Valaisevana esimerkkinä ekso-ekso-isomeeristä on kaavan: 59089 mukainen yhdiste. Valaisevana esimerkkinä endo-endo-yhdisteestä on kaavan I mukainen yhdiste.The difference between the isomers is determined by the relative position of the bonds in the 2-, 5- * and 5-positions that make up the bicyclo ring system. When these bonds, i.e. The structural bonds in the 2-, 3- and 5-positions are on the same side as the C 1-4 bridge, it is an exo-exo isomer. When these bonds, i.e. The structural bonds in the 2-, 3- and 5 "positions are on the opposite side to the C 1-4 bridge or alternatively in the hood formed by carbon atoms 2, 3, 5 and 6, this is the endo-endo isomer. When the structural bond at position 5 is on the same side as the C 1-4 bridge and the structural bonds 2 and 3 are on the opposite side of the C 1-4 bridge, this is the exo (5-position) -endo (2,3-aceto) isomer. When the structural bond 5 is on the opposite side to the C 1-4 bridge and the structural bonds 2 and 3 are on the same side as the C 1-4 bridge, it is an endo-exo isomer. An illustrative example of an exo-exo isomer is a compound of formula: 59089. An illustrative example of an endo-endo compound is a compound of formula I.
Ainoat yhdisteet, joihin tämä keksintö kohdistuu, ovat kaavan I mukaiset endo-endo-yhdisteet ja niiden oikealle kääntävät ja vasemmalle kääntävät isomeerit. Endo-endo-isomeerejä on alunperin tuotettu ainoastaan tässä kuvatulla synteesillä.The only compounds to which this invention pertains are the endo-endo compounds of formula I and their dextrorotatory and levorotatory isomers. Endo-endo isomers were originally produced only by the synthesis described herein.
Joitakin endo-endo-isomeereja on valmistettu käyttäen muuta synteesitietä, mutta niiden on havaittu olevan inaktiiveja sydämen rytmihäiriöiden säätämisessäj näistä on esimerkkinä 5-ekso-bentsoyylioksi-H-(3-dimetyyliaminop"opyyli)-bisyklo-/2,2,1/h ept aan i-2,3 -d i-endo-kar boksyylihappoimid i-hydroklorid i.Some endo-endo-isomers have been prepared using a different synthetic route, but have been found to be inactive in the regulation of cardiac arrhythmias and are exemplified by 5-exo-benzoyloxy-H- (3-dimethylaminophyl) -bicyclo- / 2.2.1 / h Eptane-2,3-di-endo-carboxylic acid imide hydrochloride.
Optiset isomeerit voidaan erottaa toisistaan ja eristää fraktiokiteyttämällä esim. (+)- tai (-)-viinihapon tai D-(-)-kamferisulfonihapon kanssa muodostetut diastereoiscmeeriset suolat (katso kokeellista osaa).The optical isomers can be separated and isolated by fractional crystallization, e.g., diastereoisomeric salts formed with (+) - or (-) - tartaric acid or D - (-) - camphorsulfonic acid (see experimental section).
Sanonta "farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat" määritellään käsittämään kaikkien esillä olevan keksinnön yhdisteiden sellaista! epäorgaanisten ja orgaanisten happojen suolat, joita tavallisesti käytetään tuotettaessa amiini-funktioita sisältävien lääkeaineiden myrkyttömiä suoloja. Kuvaavina esimerkkeinä mainittakoon suolat, jotka on muodostettu sekoittamalla kaavan I mukainen yhdiste seuraavien happojen kanssa: kloorivety-, rikki-, typpi-, fosforihappo, fosforihapo-ke, bromivety-, maleiini-, omena-, askorbiini-, sitruuna- tai viinihappo, pamoiini, laariini-, steariini-, palmitiini-, oleiini-, myristiini-, lauryylisulfoni-, nafta-leenisulfoni-, linoli- ja linoleenihapot ym.The phrase "pharmaceutically acceptable acid addition salts" is defined to include all of the compounds of the present invention. salts of inorganic and organic acids commonly used in the production of non-toxic salts of amine-containing drugs. Illustrative examples are salts formed by mixing a compound of formula I with the following acids: hydrochloric, sulfuric, nitric, phosphoric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, maleic, malic, ascorbic, citric or tartaric acid, pamoic , lauric, stearic, palmitic, oleic, myristic, lauryl sulfonic, naphthalenesulfonic, linoleic and linolenic acids and the like.
Erittäin edullisia ovat olennaisesti puhtaat oikeallekiertävät ja vasemmalle kiertävät kaavan I mukaisten yhdisteiden isomeerit.Substantially pure isomers to the right and left to the left are highly preferred.
Edullisimpia esillä olevan keksinnön yhdisteistä ovat kaavan I mukaisten yh- . 12.3 1+ . 5 disteiden, joissa R , R ja R ovat vety, n on 3, ja R ja R ovat metyyli, oikealle kiertävät ja vasemmalle kiertävät isomeerit, tai näiden hydrokloridisuolat.Most preferred of the compounds of the present invention are the compounds of formula I. 12.3 1+. 5, where R, R and R are hydrogen, n is 3, and R and R are methyl, the dextrorotatory and levorotatory isomers, or their hydrochloride salts.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista,että se käsittää seuraavat peräkkäiset reaktiovaiheet: ψ* A) endo-cis-bisyklo/2,2,l/hept-5-eeni-2,3-dikarboksyylihappoanhydridi tai ekso-ci s-bisyklo/2,2,l^hept~5~eeni-2,3-dikarboksyylihappoanhydridi saat etaan reaktioon väkevän mineraalihapon kanssa endo-endo-yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava '-/ co h n I ' 'o — cThe process according to the invention is characterized in that it comprises the following successive reaction steps: • endo-cis-bicyclo [2.2.1] hept-5-ene-2,3-dicarboxylic anhydride or exo-cis-bicyclo [2], 2,1-Hept-5-ene-2,3-dicarboxylic acid anhydride is reacted with ethane with concentrated mineral acid to form an endo-endo compound of the formula '- / co hn I' 'o - c
It o 7 59089 B) yhdiste II saatetaan reaktioon palautusjäähdytysiämpötilassa ainakin yliden mooliekvivalentin kanssa asetyylikloridia, fosforitrikloridia tai tionyylikloridia, jolloin kuivaamisen jälkeen tyhjössä saadaan öljymäinen jäännös Ha; C) jäännös Ha saatetaan reaktioon orgaanisessa liuottimessa noin palautus-jäähdyt ysl ämpötilassa vähintään yhden mooli ekvivalentin kanssa amiinia, jolla on kaava ^r5 jossa Z on -CN tai -N. .It No. 7 59089 B) the compound II is reacted at reflux temperature with at least more than molar equivalents of acetyl chloride, phosphorus trichloride or thionyl chloride to give, after drying in vacuo, an oily residue Ha; C) the residue Ha is reacted in an organic solvent at about reflux temperature with at least one molar equivalent of an amine of formula wherein R is -CN or -N. .
R4 1+ 5 · ja R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä D) vaiheen C tuote saatetaan reaktioon orgaanisessa liuottimessa vähintään mooliekvivalentin kanssa bentsoyylihalogenidia, jolla on kaava R1R4 1+ 5 · and R, R and n are as defined above D) the product of step C is reacted in an organic solvent with at least a molar equivalent of a benzoyl halide of formula R1
R2_^ \_C-XR2_ ^ \ _C-X
R3^ .....12 3 jossa X on kloori, bromi tai jodi, ja R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai tällaisen bentsoyylihalogenidin funktionaalisen ekvivalentin kanssa, ja Z:n ollessa -CN nitriiliryhmä pelkistetään halutun kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, ja mahdollisesti kaavan I mukainen raseeminen yhdiste jaetaan optisiksi isomeereiksi, edullisesti fraktiokiteyttämällä (+)- tai (-)-viinihapon tai ( + )- tai (-)-kamferisulfonihapon kanssa muodostettuja diastereoisomeerisia suoloja, ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdist e muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoaddi-tiosuolaksi.R 3 is ... wherein X is chlorine, bromine or iodine, and R, R and R are as defined above, or with a functional equivalent of such a benzoyl halide, and when Z is -CN the nitrile group is reduced to the desired compound of formula I. and optionally the racemic compound of formula I is resolved into optical isomers, preferably by fractional crystallization of diastereoisomeric salts formed with (+) - or (-) - tartaric acid or (+) - or (-) - camphorsulfonic acid, and if desired the compound of formula I is pharmaceutically modified. as an acceptable acid addition salt.
Dikarboksyylihappoanhydridin muuttaminen vaiheessa A kaavan II mukaiseksi laktonihapoksi suoritetaan saattamalla anhydridi reaktioon edullisesti vesisuspensiona väkevän mineraalihapon kanssa, edullisesti ylimäärin käytetyn väkevän rikkihapon tai väkevän kloorivetyhapon kanssa.The conversion of the dicarboxylic anhydride to the lactonic acid of the formula II in step A is carried out by reacting the anhydride, preferably in aqueous suspension, with concentrated mineral acid, preferably with excess concentrated sulfuric acid or concentrated hydrochloric acid.
Jos valitaan mineraalihappo, joka aiheuttaa vahvasti eksotermisen reaktion, esim. rikkihappo, ei reaktio seokseen tarvitse viedä lämpöä. Kun käytetään muita mineraalihappoja, kuten HC1, on parhaiden tulosten saavuttamiseksi edullista kuumentaa reaktioseosta, sopivimmin palautustislauslämpötilaan.If a mineral acid is selected which causes a strongly exothermic reaction, e.g. sulfuric acid, there is no need to introduce heat into the reaction mixture. When other mineral acids, such as HCl, are used, it is preferable to heat the reaction mixture, preferably to reflux temperature, for best results.
5908959089
Kaavan II mukaista laktonihappoa keitetään sitten palauttaen vähintään yhden mooliekvivalentin kanssa halogenointlainetta, jona edullisimmin käytetään asetyyli-kloridia, fosforitrikloridia tai tionyylikloridia, edullisesti vähintään 15 minuuttia. Tällöin uskotaan, mutta tätä ei ole lopullisesti varmistettu, että laktonihappo muuttuu tässä vaiheessa happokloridiksi. Vaiheen B tuote saadaan eristetyksi kuivaamalla tyhjössä öljymäisenä jäännöksenä Ha.The lactonic acid of formula II is then boiled with recovery of at least one molar equivalent of a halogenating agent, most preferably using acetyl chloride, phosphorus trichloride or thionyl chloride, preferably for at least 15 minutes. In this case, it is believed, but this has not been conclusively confirmed, that the lactonic acid is converted to the acid chloride at this stage. The product of step B is isolated by drying in vacuo as an oily residue Ha.
Jäännös Ha saatetaan reaktioon vaiheen C mukaan vähintään yhden mooli ekvivalentin kanssa amiinia, jolla on kaava: R5 HH,-(CH,) -tr 2 2n k . 5 jossa n on 2 tai 3 ja R ja R ovat vetyatomeja tai metyyli- tai etyyliryhmiä taiThe residue Ha is reacted according to step C with at least one molar equivalent of an amine of the formula: R 5 HH, - (CH 2) -tr 2 2n k. Wherein n is 2 or 3 and R and R are hydrogen atoms or methyl or ethyl groups or
-N-OF
XR5 on morfolinoryhmä, tai vaihtoehtoisesti siinä tapauksessa, että halutaan tuottaa U 5 sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa sekä R että R ovat vety, jäännös Ila saat etaan r eakt ioon kaavan : NH_-(CH9) -CN 2 2 n mukaisen yhdisteen kanssa, missä n on 2 tai 3. Reaktiovaihe C suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, joka on edullisesti jokin seuraavista: bentseeni, toluemi, ksyleeni, kloroformi tai metyleeiikloridi, noin palautustislauslämpötilassa ja vähintään 15 minuutin ajan. Vaiheen C tuote voidaan joko eristää kuivaamalla tyhjössä öljymäisenä jäännöksenä Ilb, tai tuotteen sisältämää reaktioseosta voidaan käyttää suoraan vaiheeseen D. Jäännöksen Ilb rakennetta ei ole täysin selvitetty, mutta sen uskotaan olevan joko kaavan: 9 59089 s » OH 0^11-(0¾)^ mukainen dikarboksyylihappoimddi tai kaavanXR 5 is a morpholino group, or alternatively in the case where it is desired to produce a compound of formula I in which both R and R are hydrogen, the residue IIa is reacted with a compound of formula: NH- (CH 9) -CN 2 N , where n is 2 or 3. Reaction step C is carried out in an organic solvent, preferably one of benzene, toluene, xylene, chloroform or methylene chloride, at about reflux temperature and for at least 15 minutes. The product of step C can either be isolated by drying in vacuo as an oily residue IIb, or the reaction mixture contained in the product can be used directly for step D. The structure of residue IIb has not been fully elucidated, but is believed to be either of the formula: 9 09089 s »OH dicarboxylic acid imide or of formula
/^X/ ^ X
p W C0MH-(CH2) -z I)— o mukainen laktoniamidi, missä kaavoissa n ja Z merkitsevät samaa kuin yllä. Dikarbok-syylihappoimidin, joka reagoi vaiheessa D bentsoyylihalogenidin kanssa, uskotaan muodostuvan laktoniamidin syklisäätiössä vaiheen C palautustislausolosuhteissa.p W Lactonamide according to COMH- (CH2) -z I) -o, in which n and Z have the same meaning as above. The dicarboxylic acid imide which reacts with the benzoyl halide in step D is believed to be formed in the cyclic foundation of lactonamide under the redistillation conditions of step C.
Kaitenkin, jotta varmistuttaisiin imidin muodostumisesta, vaiheen C jäännöstä Ilb voidaan käsitellä emäksisellä katalysaattorilla, edullisesti vähintään yhdellä mooli ekvivalentilla kaliumhydroksidia (ai annan )-alkanolin ja veden seoksessa, kuumentaen edullisimmin palautustislauslämpötilassa vähintään tunnin ajan.However, to ensure imide formation, the residue IIb of step C can be treated with a basic catalyst, preferably at least one molar equivalent of potassium hydroxide in a mixture of (ai) alkanol and water, most preferably at reflux for at least one hour.
Vaiheen C tuote saatetaan sitten reaktioon vaiheen D mukaan vähintään yhden mooliekvivalentin kanssa bentsoyylihalogenidia, jolla on kaava: R1 lThe product of step C is then reacted according to step D with at least one molar equivalent of a benzoyl halide of formula: R 11
Br 12.3 .. .Br 12.3 ...
jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja X on kloori, bromi tai jodi, kuitenkin edullisimmin kloori, tai sanotun bentsoyylihalogenidin funktionaalisen ekvivalentin kanssa, orgaanisessa liuottimessa, edullisimmin jossakin seuraavista: bentseeni, tolueeni, ksyleeni, pyridiini, piperidiini tai näiden seokset. Mitä tahansa yllä mainitun bentsoyylihalogenidin funktionaalista ekvivalenttia, jota tavallisesti käytetään vapaiden hydroksyyliryhmien esteröintiin, esim. happoanhydridejä, voidaan käyttää yllä erityisesti esitetyn edullisimpana pidetyn bentsoyylihalogenidin sijasta, ja tällaisten samanarvoisten esteröintlaineiden katsotaan kuuluvan esillä olevan keksinnön piiriin. Esteröintireaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella ulottuen 0°C:stä liuotinsysteemin palautustislauslämpötilaan, ja se suoritetaan yleensä huoneen lämpötilassa tai palautustislauslämpötilassa.wherein R, R and R are as defined above and X is chlorine, bromine or iodine, but most preferably chlorine, or with a functional equivalent of said benzoyl halide, in an organic solvent, most preferably in one of benzene, toluene, xylene, pyridine, piperidine or mixtures thereof. Any functional equivalent of the above benzoyl halide commonly used for the esterification of free hydroxyl groups, e.g. acid anhydrides, may be used in place of the benzoyl halide specifically preferred above, and such equivalent esterification agents are considered to be within the scope of the present invention. The esterification reaction can be carried out over a wide temperature range from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent system, and is generally carried out at room temperature or at reflux temperature.
10 5 90 8 9 • · It 510 5 90 8 9 • · It 5
Han halutaan tuottaa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tai R on vety ja toinen niistä on metyyli- tai etyyliryhmä, voidaan vaiheessa D tuotettu yhdiste, • 1+ . 5 jossa kumpikaan R :stä ja R :stä ei ole vety, saattaa reaktioon alkyyliklooriformiaa- tin kanssa, esim. trikloorietyyliklooriformiaatin kanssa, N-suojatun välituotteen muodostamiseksi, ja sitten poistaa alkoksikarbonyyliryhmä sinänsä tunnetulla tavalla, esim. lievissä olosuhteissa pelkistäen sinkillä ja etikkahapolla.If it is desired to produce a compound of formula I in which R or R is hydrogen and one of them is a methyl or ethyl group, the compound produced in step D, • 1+. Wherein neither R and R is hydrogen is reacted with an alkyl chloroformate, e.g. trichlorethyl chloroformate, to form an N-protected intermediate, and then the alkoxycarbonyl group is removed in a manner known per se, e.g. under mild conditions with reduction with zinc and acetic acid.
. . 1+ . 5 . .. . 1+. 5. .
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R ja R ovat kumpikin vety, valmistetaan edullisesti käyttäen vaiheessa C kaavan: NH9-{CH„) -CN 2 2 n mukaista nitriilireagenssia, missä kaavassa n on kokonaisluku 2 tai 3. Esteröinnin jälkeen sopivalla bentsoyylihalogenidilla tai sen funktionaalisella ekvivalentilla, nitriiliryhmä poistetaan esim. katalyyttisellä hydraukselia, jolloin saadaan haluttu primäärinen amiinituote.Compounds of formula I wherein R and R are each hydrogen are preferably prepared using in step C a nitrile reagent of formula: NH 9 - (CH 2) -CN 2 N, wherein n is an integer of 2 or 3. After esterification with a suitable benzoyl halide or functional equivalent, the nitrile group is removed, e.g., by catalytic hydrogenation, to give the desired primary amine product.
Esillä olevan keksinnön yhdisteet ja niiden suolat muodostavat mono- ja poly-hydraatteja. Näiden hydraattien katsotaan kuuluvan esillä olevan keksinnön piiriin. FarmakologiaThe compounds of the present invention and their salts form mono- and polyhydrates. These hydrates are considered to be within the scope of the present invention. Pharmacology
Yhdisteille Ib raseaninei) ( + )-5-endo-bentsoyylioksi-N-(3-dimetyyliamino-propyyli )bisyklo/2,2,l/heptaani-2,3-endo-dikarboksyylihappoimidi-hydro kloridi^, V β-)-5-endo-bentsoyylioksi-N-( 3-dimetyyliaminopropyyli )bisyklo/2,2,l/heptaani-2,3-endo-dikarboksyylihappoimidi-hydrokloridi/ ja VI /T+)-5-endo-bentsoyylioksi-N-(3-dimetyyliaminopropyyli)bisyklo^,2,iyheptaani-2,3-endo-dikarboksyylihappoimidi-hydro-kloridi/saatiin seuraavat akuutin intravenöösin LD^rn arvot (kuolettava annos 50 %:11& kokeilluista eläimistä) 95 #:n luotettavuusrajoissa:For compounds Ib raseanein) (+) - 5-endo-benzoyloxy-N- (3-dimethylaminopropyl) bicyclo [2.2.1] heptane-2,3-endo-dicarboxylic acid imide hydrochloride 5-endo-benzoyloxy-N- (3-dimethylaminopropyl) bicyclo [2.2.1] heptane-2,3-endo-dicarboxylic acid imide hydrochloride / and VI (T +) -5-endo-benzoyloxy-N- (3- dimethylaminopropyl) bicyclo [2.2.1] heptane-2,3-endo-dicarboxylic acid imide hydrochloride / gave the following values for acute intravenous LD50 (lethal dose 50%: 11 & from animals tested) within the 95 # confidence limits:
Laji Yhdiste LD^-p 95 %:n luotettavuusrajoissaSpecies Compound LD ^ -p with 95% confidence limits
Hiiri IB 26 (23-20,1+) mg/kg V 1+3,5 (l+OJ-26,5) mg/kg VI ll+,5 (12,2-16) mg/kgMice IB 26 (23-20.1 +) mg / kg V 1 + 3.5 (l + OJ-26.5) mg / kg VI ll +, 5 (12.2-16) mg / kg
Rotta Ib 25 (23,6-26,5) mg/kg V 39 (35,9-^2,3) mg/kg VI 21 (13,6-23,7) mg/kg 11 59089Rat Ib 25 (23.6-26.5) mg / kg V 39 (35.9-2.3) mg / kg VI 21 (13.6-23.7) mg / kg 11 59089
Yhdisteiden aktiviteettia kokeiltiin koirilla ouabainiini-indusoidun rytmihäiriön poistamisessa.The activity of the compounds was tested in dogs in the elimination of ouabainin-induced arrhythmia.
Käytettiin nukutettuja koiria ouabainiini-indusoitujen sydänkammio-rytmihäiriöiden aikaansaamiseen. Rytmihäiriö käsitti nodaalin eli ventriku-laarin takykardian. Käytetty menetelmä rytmihäiriön aikaansaamiseksi ja rytmihäiriöitä poistavan aktiviteetin määrittämisessä yleisesti käytetyt kriteerit olivat Lucchesi'n et ai.1 käyttämät. Yhdisteiden Ib, V ja VI intra-venöösi infuusio suoritettiin nopeudella 0,2 mg/kg/min. ja vertailuina olivat lidokaiini ja kinidiini. Keskimääräiset muutoksen aikaansaavat annokset nähdään alla.Anesthetized dogs were used to induce ouabainin-induced ventricular arrhythmias. The arrhythmia involved tachycardia of the nodal or ventricular. The method used to induce arrhythmia and the criteria commonly used to determine antiarrhythmic activity were those used by Lucchesi et al. Your intravenous infusion of Ib, V and VI was performed at a rate of 0.2 mg / kg / min. and comparisons were lidocaine and quinidine. The average change-inducing doses are shown below.
Yhdiste Muutoksen aikaansaava annos, mg/kgCompound Conversion dose, mg / kg
Ib 1,7 V 2,3 VI 2,8Ib 1.7 V 2.3 VI 2.8
Kinidiini 4,9Quinidine 4.9
Lidokaiini 6,6Lidocaine 6.6
Yhdisteitä kokeiltiin myös sen suhteen, miten ne pystyvät aikaansaamaan muutoksen sydänvaltimon ahtautuman aiheuttamassa sydänkammiorytmi- häiriössä valveilla olevilla koirilla: 2The compounds were also tested for their ability to induce a change in myocardial arrhythmia caused by myocardial infarction in awake dogs: 2
Harris'in sydänvaltimon ahtautumamenetelmällä saatiin aikaan koirilla moninkertaista sydämen virhesykintää. Noin 24 tunnin kuluttua sydänkam-miorytmihäiriöiden alkamisesta annettiin koirille infuusiona lääkkeitä nopeudella 0,2 mg/kg/min. Keskimääräinen annos, joka tarvittiin tuottamaan 30 #:n aleneminen sydämen ylimääräisissä lyönneissä ja aiheuttamaan sydän-kammion rytmihäiriön poistumisen, esitetään alla. Päinvastoin kuin Ib ja VI lidokaiini tai kinidiini eivät aiheuttaneet intravenöösisti muutosta annoksilla aina 20 mg/kg asti.Harris' cardiac artery stenosis method resulted in multiple heart failure in dogs. Approximately 24 hours after the onset of ventricular arrhythmias, dogs were infused at a rate of 0.2 mg / kg / min. The average dose required to produce a 30 # decrease in extra heartbeats and to cause the ventricular arrhythmia to disappear is shown below. In contrast to Ib and VI, lidocaine or quinidine did not change intravenously at doses up to 20 mg / kg.
Yhdiste Annos, jolla saadaan 30 #:h alene- Muutoksen ai- minen sydämen ylimääräisissä kaansaava an- lyönneissä nos (mg/kg)Compound Dose to obtain a 30 # h decrease- Aiming for change in additional cardiac involvement nos (mg / kg)
Ib 2,4 1CIb 2.4 1C
v 3,3 >11 VI 3,0 7v 3.3> 11 VI 3.0 7
Lidokaiini >20 >20Lidocaine> 20> 20
Kinidiini 10,1 >20Quinidine 10.1> 20
Viitteitä: 1. Lucchesi, B.L# ja H. F, Hardman: The influence of dichloroieopro-terenol (DCl) and related compouds upon ouagain and acetylstrophanthidin 5 9089 induced cardiac arrhythmias, J. Pharmacol. Exp. Therap., 132:372, 1961.References: 1. Lucchesi, B.L # and H.F., Hardman: The influence of dichloroieoproterol (DCl) and related compouds upon ouagain and acetylstrophanthidin 5 9089 induced cardiac arrhythmias, J. Pharmacol. Exp. Therap., 132: 372, 1961.
2. Harris, A.S.: Delayed development of ventricular ectopic rhytms following experimental coronary occlusion. Circulation 1:1318, 1950.2. Harris, A.S .: Delayed development of ventricular ectopic rhytms following experimental coronary occlusion. Circulation 1: 1318, 1950.
Kaikilla esillä olevan keksinnön piiriin kuuluvilla yhdisteillä on rytmihäiriöitä poistavaa aktiviteettia.All of the compounds of the present invention have antiarrhythmic activity.
Esillä olevan keksinnön yhdisteet ovat hyödyllisiä käsiteltäessä imettäväisten, myös ihmisen, sydämen rytmihäiriöitä ennaltaehkäisevinä tai terapeuttisina aineina annoksina alueella 0,25-3,0 mg/kg aina 3 tai 4 kertaa päivässä asti.The compounds of the present invention are useful in the treatment of cardiac arrhythmias in mammals, including humans, as prophylactic or therapeutic agents in doses ranging from 0.25 to 3.0 mg / kg up to 3 or 4 times daily.
Esimerkki 1 A. Bisyklo[2,2,1lheptaani-endo-2,3-dikarbok8yyllhappo-5-endo-hydrpksi-y-laktonln (il) valmistus: o-C-0 500 g väkevää rikkihappoa lisättiin hitaasti samalla voimakkaasti sekoittaen suspensioon, jossa oli 164 g endo-cis-bisyklo[2,2,l]hept-5-eeni- 2,3-dikarboksyylihappoanhydridiä 500-600 ml:ssa vettä. Reaktio oli eksoterminen ja lämpötila kohosi noin 80-90°C:een rikkihapon lisäyksen aikana. Reaktioliuokeeen lisättiin 2 litraa kiehuvaa vettä, ja se suodatettiin välittömästi. Suodoksen jäähdyttyä siitä kiteytyi otsikon tuote (il) värittöminä levysinä. Kiteytymisen päätyttyä kiteet suodatettiin ja pestiin kylmällä vedellä, jolloin saatiin 138 g ilmakuivattuja kiteitä, sp. 200°C.Example 1 A. Preparation of bicyclo [2,2,1] heptane-endo-2,3-dicarboxylic acid-5-endo-hydroxy-γ-lactone (II): 500 DEG C. 500 g of concentrated sulfuric acid were added slowly while stirring vigorously to a suspension of 164 g of endo-cis-bicyclo [2.2.1] hept-5-ene-2,3-dicarboxylic anhydride in 500-600 ml of water. The reaction was exothermic and the temperature rose to about 80-90 ° C during the addition of sulfuric acid. To the reaction solution was added 2 liters of boiling water, and it was immediately filtered. After cooling the filtrate, the title product (II) crystallized as colorless plates. After crystallization was complete, the crystals were filtered and washed with cold water to give 138 g of air-dried crystals, m.p. 200 ° C.
1 -Yleinen menetelmä 5-endo-hydroksi-N-ramino(alcmpi)alkyyliIbisyklo.» [2,2,l]heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidlen (lii) valmlsta- miaeksl for ...1 -General method 5-endo-hydroxy-N-ramino (lower) alkylbisbicyclo. » Preparation of [2,2,1] heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid amide (lii)
OH Oj N-(CH0) -N C c 2 nOH Oj N- (CHO) -N C c 2 n
Seosta, jossa oli 0,1 moolia laktonia (II) kohdasta A ja 50 ml ase-tyylikloridia, keitettiin palauttaen vesihauteella 2 tuntia. Ylimääräinen 13 59089 asetyylikloridi poistettiin tyhjössä, saatiin öljymäinen jäännös (ila), joka pestiin n-heksaaniUa (tai petroli eetterillä). Öljymäinen jäännös liuotettiin 50 ml: aan vedetöntä bentseeniä. Tähän liuokseen lisättiin sekoittaen 0,12 moolia sopivaa amiinia, esim. Ν,Ν-dimetyyliaminopropyyliamiinia, ja 100 ml vedetöntä bentseeniä sisältävä liuos. Seosta keitettiin sitten palauttaen noin 5 tuntia ja se väkevöitiin tyhjössä. Saatua ruskeata siirappimaista ainetta (Hb) keitettiin palauttaen 5 tuntia liuoksessa, jossa oli 0,12 moolia kaliumhydroksidia 300 ml:ssa 50 $:sta vesi-etanoli-seosta. Liuottimet poistettiin tyhjössä, lisättiin kyllästettyä kaliumkarbonaatti-liuosta, ja saatu liuos uutettiin toistuvasti kloroformilla tai 1:1 etyyliasetaatti -bentseenillä. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Suodatuksen jälkeen liuos väkevöitiin tyhjössä ja kaavan III mukainen tuote saatiin kiteyttämällä, kroraato- grafialla ja/tai tyhjötislauksella, missä kaavassa III n on kokonaisluku 2-3, ja 5 ...A mixture of 0.1 mol of lactone (II) from point A and 50 ml of acetyl chloride was boiled under reflux for 2 hours. Excess 13 59089 acetyl chloride was removed in vacuo to give an oily residue (ila) which was washed with n-hexane (or petroleum ether). The oily residue was dissolved in 50 ml of anhydrous benzene. To this solution was added with stirring 0.12 moles of a suitable amine, e.g., Ν, Ν-dimethylaminopropylamine, and 100 ml of a solution containing anhydrous benzene. The mixture was then refluxed for about 5 hours and concentrated in vacuo. The resulting brown syrupy substance (Hb) was boiled under reflux for 5 hours in a solution of 0.12 moles of potassium hydroxide in 300 ml of a $ 50 water-ethanol mixture. The solvents were removed in vacuo, saturated potassium carbonate solution was added, and the resulting solution was repeatedly extracted with chloroform or 1: 1 ethyl acetate-benzene. The combined organic extracts were washed with saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solution was concentrated in vacuo and the product of formula III was obtained by crystallization, chromatography and / or vacuum distillation, in which formula III n is an integer of 2-3, and 5 ...
R ovat vetyatomeja tai metyyli- tai etyyliryhmiä tai H? on morfolinoryhmä.R are hydrogen atoms or methyl or ethyl groups or H? is a morpholino group.
\ 5 ΪΤ B.2. Vaihtoehtoinen menetelmä 5~endo-hydroksi-M-/amino(alempi)alkyyli/bi-syklo/2<2,l/heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidien (III) valmistamiseksi\ 5 ΪΤ B.2. Alternative process for the preparation of 5-endo-hydroxy-N- (amino) (lower) alkyl / bicyclo [2,1,1] heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid imides (III)
Kohdassa A saadun laktonin ( II) (0,1 moolia) ja FCl^n (30 ml) seosta keitettiin palauttaen vesihauteella 2 tuntia. Ylimääräinen PCl^ poistettiin tyhjössä, ja jäännös pestiin n-heksaanilla. Öljymäinen jäännös liuotettiin 50 ml taan kloroformia tai metyleenikloridia, ja liuokseen lisättiin sekoittaen ja jäähdyttäen 0,12 moolia sopivaa amiinia, esim. N,N-di-metyyli-aminopropyyliamiinia, liuotettuna 100 ml:aan vedetöntä kloroformia tai metyleenikloridia. Sekoitusta jatkettiin 2 tuntia, minkä jälkeen seos lämmitettiin huoneen länpötilaan, sitten seosta keitettiin palauttaen noin 15 minuuttia. Liuos pestiin jäähdyttämisen jälkeen kyllästetyllä kaliumkarbo-naattiliuoksella, orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin kyllästetyllä natriumklo-ridiliuoksella. Orgaaninen liuos kuivattiin vedett emällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Näin saatu materiaali oli kaavan III mukaista otsikon yhdistettä, missä kaavassa n on 2 tai 3, R^1 ja R^ ovat vetyatomeja tai metyyli-tai etyyliryhmiä tai -N on morfolinoryhmä.A mixture of the lactone (II) obtained in A (0.1 mol) and FCl (30 ml) was boiled under reflux for 2 hours. Excess PCl 4 was removed in vacuo and the residue was washed with n-hexane. The oily residue was dissolved in 50 ml of chloroform or methylene chloride, and 0.12 mol of a suitable amine, e.g., N, N-dimethylaminopropylamine, dissolved in 100 ml of anhydrous chloroform or methylene chloride was added to the solution with stirring and cooling. Stirring was continued for 2 hours, after which the mixture was warmed to room temperature, then the mixture was refluxed for about 15 minutes. After cooling, the solution was washed with saturated potassium carbonate solution, the organic phase was separated and washed with saturated sodium chloride solution. The organic solution was dried over aqueous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The material thus obtained was a title compound of formula III, wherein n is 2 or 3, R 1 and R 2 are hydrogen atoms or methyl or ethyl groups, or -N is a morpholino group.
VR5 lk 59089 C. Yleinen menetelmä 5~endo-bentsoyylioksi-N-./amino( aianpi )alkyyli7-bisyklo-/a,2<l/hepbaani-2,3-<ii-endo-karboksyylihapipoimidien ( I) valmistamiseksi R' -''As \c\ ? r Y>° V t V- ) C -0 0 =>—N-(CH0 ) -N _ 2^A=t/ 2nVR5 lk 59089 C. General procedure for the preparation of 5-endo-benzoyloxy-N - [(amino) alkyl] -bicyclo [a, 2 <1] heptane-2,3- (ii) endo-carboxylic acid pyrimides (I) R ' - '' As \ c \? r Y> ° V t V-) C -0 0 => - N- (CH0) -N _ 2 ^ A = t / 2n
RR
r3r3
Kohdassa B2 saatu 5-endo-hydroksi-N-</amino(alanpi)alkyyli7-bisyklo/2J2,l7-heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi (ill) (0,01 moolia) lisättiin sekoittaen 50 ml:aan liuosta, jossa oli 0,012 moolia sopivaa bentsoyylihalogenidia, esim. bent-soyylikloridia 100:1 pyridiini-piperidiiniseoksessa. Saadun seoksen annettiin seistä yli yön jääkaapissa tai sitä lämmitettiin vesi- tai öljyhauteella. Seos kaadettiin jääveteen ja kyllästettiin natriumkarbonaatilla, sitten uutettiin kloroformilla tai 1:1 bentseeni-etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuos suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu otsikon tuote (I).The 5-endo-hydroxy-N - [(amino) alkyl] -7-bicyclo [2] -2,7-heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid imide (III) (0.01 mol) obtained in B2 was added with stirring to 50 ml: to a solution of 0.012 moles of a suitable benzoyl halide, e.g. benzoyl chloride in a 100: 1 pyridine-piperidine mixture. The resulting mixture was allowed to stand overnight in a refrigerator or heated in a water or oil bath. The mixture was poured into ice water and saturated with sodium carbonate, then extracted with chloroform or 1: 1 benzene-ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The solution was filtered and concentrated in vacuo to give the desired title product (I).
Esimerkki 2 A. 5~endo-hydroksi-N-( 3-dimetyyliaminopropyyli )-bisyklo/2,2.l/heptaani- 2,3-di-endo-karboksyyliha-ppoimidin (lila) valmistus /V o "n/ Ula I ^CH3 OH (PMf-CH p-CH -CH ?-N 0 ^ch3 Käyttämällä esimerkissä 1 kohdassa B. 1 tai B.2 käytetyn "sopivan" amiinin sijasta ekvimolaarista määrää Ν,Ν-dimetyyliaminopropyyliamiinia saatiin otsikon tuote värittöminä laattamaisina kiteinä etanoli-n-heksaanista, sp. lU8°C (1 3A H^O) tai 15*+°0 (1/3 Hg)). Saanto 26~37 %.Example 2 A. Preparation of 5-endo-hydroxy-N- (3-dimethylaminopropyl) -bicyclo [2.2.1] heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid imide (lila) / V o "n / Ula Using a equimolar amount of CH, Ν-dimethylaminopropylamine instead of the "suitable" amine used in Example 1, point B. 1 or B.2, the title product was obtained as colorless plate-like crystals of ethanol. -n-hexane, mp 10 ° C (13A H 2 O) or 15 ° + 0 ° (1/3 Hg)), yield 26-37%.
Analyysi: laskettu kaavasta ^14^22^3^21 3/1* : C 56,k2, H 8,79, N 9,^0, Löydetty: C 56,70, H 8,76, N 9,11.Analysis: Calculated from the formula ^ 14 ^ 22 ^ 3 ^ 21 3/1 *: C 56, k 2, H 8.79, N 9, ^ 0, Found: C 56.70, H 8.76, N 9.11.
Analyysi: laskettu kaavasta ^^14^22^3^21^ H2^: C ^1,76, ** N 10,29 löydetty: C 61,93, J 8,76, N 10,Uo.Analysis: Calculated for the formula ^ ^ 14 ^ 22 ^ 3 ^ 21 ^ H2 ^: C ^ 1.76, ** N 10.29 found: C 61.93, J 8.76, N 10, Uo.
15 59089 B. 5-endo-bentsoyylioksi-N-(3-dimetyyliaminopropyyli)bisyklo/2,2%l]-heptaani-2.3-di-endokarboksyylihappoimidin. (lb) valmistus_ ,r u ri" (/ yc-o Or=L _N-CHP-CH -CH -N * .HC1 lb \=/ X CH3 1 ) Käyttämällä esimerkissä 1C käytetyn "sopivan" bentsoyylihalogenidin sijasta ekvimolaarista määrää bentsoyylikloridia ja kaavan III mukaisen dikarboksyyli-happoimidin sijasta ekvimolaarista määrää kohdassa A saatua yhdistettä lila saatiin otsikon yhdiste, joka muutettiin hydrokloridisuolaksi.5 59089 B. 5-Endo-benzoyloxy-N- (3-dimethylaminopropyl) bicyclo / 2.2% 1] -heptane-2,3-di-endocarboxylic acid imide. (lb) Preparation_, ru ri "(/ yc-o Or = L_N-CHP-CH -CH -N * .HC1 lb \ = / X CH3 1) Using an equimolar amount of benzoyl chloride and the formula Instead of the dicarboxylic acid imide of III, an equimolar amount of the compound IIIa obtained in A was obtained to give the title compound, which was converted into the hydrochloride salt.
2) Vapaa emäs liuotettiin lähes kiehuvaan etanoliin (700 ml), ja liuokseen lisättiin 90 ml etanolia, joka oli kyllästetty kloorivetykaasulla. Liuos jäähdytettiin jäillä, jolloin saatiin kaavan Ib mukainen hydrokloridi värittöminä laattamai-sina kiteinä, sp. 239°C (haj. ) kiteytettynä metanoliasetonista. Saanto 90 %.2) The free base was dissolved in almost boiling ethanol (700 ml), and 90 ml of ethanol saturated with hydrogen chloride gas was added to the solution. The solution was cooled with ice to give the hydrochloride of formula Ib as colorless plate-like crystals, m.p. 239 ° C (dec.) Crystallized from methanol-acetone. Yield 90%.
Analyysi: laskettu kaavasta ^21^27¾1^11^ 1^0: C 61,07, H 6,83, N 6,95 löydetty: C 60,65, H 6,88, N 7,33.Analysis: Calculated for C 21 H 27 J 1 • 11 1 H 2: C 61.07, H 6.83, N 6.95 Found: C 60.65, H 6.88, N 7.33.
Esimerkki 3 5-endo~3,.l*. 5-trimetoksibent soyylioksi-N-(3-dimetyyliaminopropyyli )bisyklo- i2,2.l7heptaani-2.3-di-endo-karboksyylihappoimidi-hydroklorididin (Ie) valmistus '"“y, ; P/r CH-,0--</ 'y—C —O 0=jr-U-CHp-CH -CH -B .HC1 Ic ,_/ CHpExample 3 5-endo ~ 3.1. Preparation of 5-trimethoxybenzoyloxy-N- (3-dimethylaminopropyl) bicyclo [2.2.1] heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid imide hydrochloride (Ie) P / r CH-, 0 - </ 'y — C —O 0 = jr-U-CHp-CH -CH -B .HC1 Ic, _ / CHp
Ci^OC ^ O
Korvaamalla esimerkin le valmistuksessa käytetty "sopiva" bentsoyylihalogeni-di ekvimolaarisella määrällä 3,h,5-trimetoksibentsoyylikloridia ja dikarboksyyli-happoimidi III ekvimolaarisella määrällä yhdistettä lila saatiin otsikon yhdiste, joka eristettiin hydrokloridisuolana (käyttäen esimerkin 2B.1 mukaista menetelmää). Hydrokloridi saatiin uudelleenkiteyttämällä vesi etanoliseoksesta värittöminä laat-tamaisina kiteinä, sp. 250,2°C, saanto 22 %.Replacing the "appropriate" benzoyl halide used in the preparation of Example 1e with an equimolar amount of 3, h, 5-trimethoxybenzoyl chloride and dicarboxylic acid imide III with an equimolar amount of compound IIIa gave the title compound which was isolated as the hydrochloride salt (using the method of Example 2B.1). The hydrochloride was obtained by recrystallization of water from an ethanol mixture as colorless plate-like crystals, m.p. 250.2 ° C, yield 22%.
Analyysi: laskettu kaavasta 02^^0^2-801^0: C 56,96, H 6,77, N 5.51* löydetty: C 56,61*, H 6,76, N 5,59- 16 59089Analysis: Calculated from the formula O 2 O 2 O 2 → 2-801 2 O: C 56.96, H 6.77, N 5.51 * Found: C 56.61 *, H 6.76, N 5.59-16 59089
Esimerkki 1+ 5~endo-l+-nitrobentsoyylioksi-N-( 3-dimetyyliaminopropyyli )bisyklo-/2,P,l7hep- taani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi-hydrokloridin (Id) valmistus__Example 1+ Preparation of 5-endo-1 + -nitrobenzoyloxy-N- (3-dimethylaminopropyl) bicyclo [2.2.1] heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid imide hydrochloride (Id )__
Korvaamalla esimerkin IC valmistuksessa käytetty "sopiva" bentsoyylihaloge-nidi ekvimolaarisella määrällä l+-nitrobentsoyylikloridia ja kaavan III mukainen di-karboksyylihappoimidi ekvimolaarisella määrällä yhdistettä lila saatiin otsikon yhdiste, joka eristettiin hydrokloridisuolana (käyttäen esimerkin 2B.1 mukaista menetelmää). Hydrokloridi saatiin uudelleenkiteyttämällä vesi-etanoliseoksesta kal-peankeltaisina laattaraaisina kiteinä, sp. 197°C. Saanto 30 %.Replacing the "appropriate" benzoyl halide used in the preparation of Example IC with an equimolar amount of 1+ -nitrobenzoyl chloride and the dicarboxylic acid imide of formula III with an equimolar amount of compound IIIa gave the title compound which was isolated as the hydrochloride salt (using the method of Example 2B.1). The hydrochloride was obtained by recrystallization from a water-ethanol mixture as pale yellow plate-like crystals, m.p. 197 ° C. Yield 30%.
Analyysi:laskettu kaavasta C2iH25°6N3*HC1‘2H20: C 51,60, H 6,20, N 8,6l löydetty: C 51,35, H 6,35, N 8,58.Analysis: Calculated for C 21 H 25 O 6 N 3 * HCl · 2H 2 O: C 51.60, H 6.20, N 8.6l Found: C 51.35, H 6.35, N 8.58.
Esimerkki 5 5-endo-l+-klooribentsoyylioksi-N-(3-dimetyyliaminopropyyli)bisyklo/2,2,l/~ heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi-hydrokloridin (Ie) valmistusExample 5 Preparation of 5-endo-1 + -chlorobenzoyloxy-N- (3-dimethylaminopropyl) bicyclo [2.2.1] heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid imide hydrochloride (Ie)
Korvaamalla esimerkin IC valmistuksessa käytetty "sopiva" bentsoyylihaloge-nidi ekvimolaarisella määrällä l+-klooribentsoyylikloridia ja kaavan III mukainen dikarboksyylihappoimidi ekvimolaarisella määrällä yhdistettä lila valmistettiin otsikon yhdiste, joka eristettiin hydrokloridina (käyttäen esimerkin 2B.1. mukaista menetelmää). Hydrokloridi saatiin uudelleenkiteytettynä vesi-etanoliseoksesta värittöminä laattamaisina kiteinä, sp. 208°C.By replacing the "appropriate" benzoyl halide used in the preparation of Example IC with an equimolar amount of 1 + chlorobenzoyl chloride and the dicarboxylic acid imide of formula III with an equimolar amount of compound IIIa, the title compound was prepared and isolated as the hydrochloride (using the method of Example 2B.1). The hydrochloride was obtained recrystallized from water-ethanol as colorless plate-like crystals, m.p. 208 ° C.
Analyysi: laskettu kaavasta 021Η2^0^Ν201·1 1/2 H20: C 5*+,01, H 6,26, N 6,00 löydetty: C 53,81+, h 5,91, N 6,lU.Analysis: calculated from the formula 021Η2 ^ 0 ^ Ν201 · 1 1/2 H2O: C5 * +, 01, H 6.26, N 6.00 found: C 53.81+, h 5.91, N6.1U.
Esimerkki 6 A. 5~endo-hydroksi-N-(2-dimetyyliaminoetyyli)bisyklo/2,2,l7heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidin (illb) valmistusExample 6 A. Preparation of 5-endo-hydroxy-N- (2-dimethylaminoethyl) bicyclo [2.2.1] heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid imide (IIIb)
Korvaamalla esimerkin IB.2 valmistuksessa käytetty "sopiva" amiini ekvimolaarisella määrällä Ν,Ν-dimetyylietyyliamiinia valmistettiin otsikon tuote, mikä eristettiin hydrokloridina käyttäen esimerkissä 2B.2 esitettyä menetelmää. Vapaa emäs saatiin värittöminä laattamaisina kiteinä uudelleenkiteyttänällä etanoli-n-heksaa-nista, sp. ll+l,5°C. saanto 50 %.By replacing the "appropriate" amine used in the preparation of Example IB.2 with an equimolar amount of Ν, Ν-dimethylethylamine, the title product was prepared and isolated as the hydrochloride using the procedure described in Example 2B.2. The free base was obtained as colorless plate-like crystals by recrystallization from ethanol-n-hexane, m.p. II + I, 5 ° C. yield 50%.
Analyysi: laskettu kaavasta ^3^20^3½1-*-/3 H20: C 60,1+6, H 8,13, N 10,85 löydetty: C 60,71, H 8,01+, N 10,95.Analysis: Calculated from the formula ^ 3 ^ 20 ^ 3½1 - * - / 3 H 2 O: C 60.1 + 6, H 8.13, N 10.85 Found: C 60.71, H 8.01+, N 10.95 .
B. 5~endo-3,l+. 5wtrimetoksibentsoyyli-N-(2-dimetyyliaminoetyyli)bisyklo-_ /2,2,l/heptaani-2,3~di-endo-karboksyylihappoimidin (lm) valmistus_B. 5 ~ endo-3,1 +. Preparation of 5-trimethoxybenzoyl-N- (2-dimethylaminoethyl) bicyclo [2.2.1] heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid imide (lm)
Korvaamalla esimerkin 1C menetelmässä käytetty "sopiva" bentsoyylihaloge-nidi ekvimolaarisella määrällä 3,1+ ,5-trimetoksibentsoyylikloridia ja siinä käytetty kaavan III mukainen dikarboksyylihappoimidi ekvimolaarisella määrällä yhdistettä Illb saadaan otsikon tuote.Replacing the "appropriate" benzoyl halide used in the process of Example 1C with an equimolar amount of 3,1+, 5-trimethoxybenzoyl chloride and the dicarboxylic acid imide of formula III used therein with an equimolar amount of Compound IIIb to give the title product.
Analyysi: laskettu kaavasta C^H^qO^N^HCI 1/3 H20: C 56,1+1+, h 6,5*+, N 5,71 löydetty: C 56,63, H 7,08, N 5,91.Analysis: Calculated for C 18 H 18 N 2 O 2 N 2 • HCl 1/3 H 2 O: C 56.1 + 1 +, H 6.5 * +, N 5.71 Found: C 56.63, H 7.08, N 5.91.
17 5908917 59089
Esimerkki 7 A. 5-endo-hydroksi-N-(2-dietyyliaminoetyyli )bisyklo/2.2 ,l7heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi-fenoliftalinaatin (Illc) valmistus Karvaamalla esimerkissä IB. 1 käytetty "sopiva" amiini ekvivalenttisella määrällä N ,Ν-dietyyliaminoetyyliamiinia tuotettiin otsikon tuote keltaisena öljynä, kp. 213~220°C/5 mmHg. Saanto 37 %· Tuotteen tunnusluvut määrättiin edelleen ferioli-ftalinaattisuolana, sp. 137,8-138,8°C.Example 7 A. Preparation of 5-endo-hydroxy-N- (2-diethylaminoethyl) bicyclo [2.2.1] heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid imide phenolphthalinate (IIIc) By hair in Example IB. 1 used the "appropriate" amine with an equivalent amount of N, Ν-diethylaminoethylamine to give the title product as a yellow oil, b.p. 213 ~ 220 ° C / 5 mmHg. Yield 37% · The product characteristics were further determined as the pheriol phthalate salt, m.p. 137.8 to 138.8 ° C.
Analyysi: laskettu kaavasta C^H^qO^N^-I 1/2 H^O: C 67,OU; H 6,91; N U,U8 löydetty: C 67,38; H 7,Ui; N U,23.Analysis: Calculated for C 11 H 11 N 2 O 2 N 2 O 2/2 H 2 O: C, 67; H 6.91; N U, U 8 found: C 67.38; H 7, Ui; N U, 23.
B. $-endo~3.U.5~trimetoksibentsoyylioksi-N-(2-dietyyliaminoetyyli)bisyklo-/2.2<l/heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi-hydrokloridin (If) valmi stusB. Preparation of β-endo-3,3,5-trimethoxybenzoyloxy-N- (2-diethylaminoethyl) bicyclo [2.2.1] heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid imide hydrochloride (If)
Korvaamalla esimerkin 1C menetelmässä käytetty "sopiva" bentsoyylihaloge-nidi ekvimolaarisella määrällä 3,U,5-trimetoksibentsoyylikloridia ja kaavan III mukainen dikarboksyylihappoimidi ekvimolaarisella määrällä yhdistettä IIIc saatiin otsikon tuote, joka eristettiin hydrokloridina (käyttäen esimerkin 2B.2 esittämää menetelmää). Hydrokloridi saatiin uudelleenkiteytettynä etanoli-etyyliasetaatista vaaleanruskeina laattamaisina kiteinä, sp. 17U,5°C.Replacing the "appropriate" benzoyl halide used in the process of Example 1C with an equimolar amount of 3,5,5-trimethoxybenzoyl chloride and the dicarboxylic acid imide of formula III with an equimolar amount of IIIc gave the title product which was isolated as the hydrochloride (using the procedure of Example 2B.2). The hydrochloride was obtained by recrystallization from ethanol-ethyl acetate as light brown plate-like crystals, m.p. 17U, 5 ° C.
Analyysi: laskettu kaavasta Cg^H^O^NgCl: C 58,76; H 6,90 löydetty: C 58,22¾ H 6,96.Analysis: Calculated for C 18 H 18 N 2 O 2 NgCl: C, 58.76; H 6.90 Found: C 58.22¾ H 6.96.
Esimerkki 8 A. 5~endo-hydroksi-N-(3-Morfolinopropyyli)bisyklo/2.2,l7heptaani-2.3-di-endo-karboksyylihappoimidin (illg) valmistusExample 8 A. Preparation of 5-endo-hydroxy-N- (3-morpholinopropyl) bicyclo [2.2.1] heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid imide (IIIg)
Korvaamalla esimerkin 1B.1 menetelmässä käytetty "sopiva" amiini ekvi-valenttisella määrällä morfolinopropyyliamiinia saatiin otsikon tuote keltaisena öljynä, kp. 260-270°C/U mmHg. Saanto 50 %. Tuote muutettiin edelleen metyylijodidi-suolaksi, sp. 223°C.Replacing the "appropriate" amine used in the procedure of Example 1B.1 with an equivalent amount of morpholinopropylamine gave the title product as a yellow oil, b.p. 260-270 ° C / U mmHg. Yield 50%. The product was further converted to the methyl iodide salt, m.p. 223 ° C.
Analyysi: laskettu kaavasta C^gH^O^N^-CH^J: N 6,20 löydetty: N 6,28.Analysis: Calculated for C 18 H 18 N 2 O 2 N 2 -CH 2 J: N 6.20 Found: N 6.28.
B« 5~endo-U-nitrobentsoyylioksi-N-(3-morfolinopropyyli )bisyklo/2.2 ,l7heptaa-ni-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidin (Ig) valmistusPreparation of B-5-endo-U-nitrobenzoyloxy-N- (3-morpholinopropyl) bicyclo [2.2.1] heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid imide (Ig)
Korvaamalla esimerkissä 1C käytetty "sopiva" bentsoyylihalogenidi ekvi-valenttisella määrällä U-nitrobentsoyylikloridia ja siinä käytetty kaavan III mukainen dikarboksyylihappoimidi ekvivalenttiselia määrällä yhdistettä Illg saatiin otsikon tuote värittöminä laattamaisina kiteinä uudelleenkit ettynä asetoni -n -hcksuanista, sp. 182,5°C.Replacing the "appropriate" benzoyl halide used in Example 1C with an equivalent amount of U-nitrobenzoyl chloride and the dicarboxylic acid imide of formula III used therein with an equivalent amount of compound IIIg gave the title product as colorless plate-like crystals again from acetone-n-hexane. 182.5 ° C.
Analyysi: laskettu kaavasta C23H27°7N3: C 60,39; H 5,91; N 9,19 löydetty: C 60,58; H 6,32; N 9,28.Analysis: Calculated for C 23 H 27 O 7 N 3: C 60.39; H 5.91; N 9.19 Found: C 60.58; H 6.32; N 9.28.
18 5908918 59089
Esimerkki 9 5~endo-l -kloorit) ent soyylioksi-N-( 3-morfolinopropyyli )bisyklo/2,2,l/heptaanl -2,3~d.i-endo-karboksyylihappoimidi-hydrokloridin (ih) valmistus Korvaamalla esimerkin 1C menetelmässä käytetty "sopiva" bentsoyylihalogenidi ekvivalenttisella määrällä U-klooribentsoyylikloridia ja siinä käytetty kaavan III mukain ai dikarboksyylihappoimidi ekvimolaarisella määrällä yhdistettä Illg saatiin otsikon tuote, joka otettiin talteen hydrokloridina (käyttäen esimerkin 2B. 2 mukaista menetelmää). Hydrokloridi saatiin uudelleenkiteyttämällä vesi-etanoliseoksesta värittöminä laattamaisina kiteinä, sp. 272,h°C.Example 9 Preparation of 5-endo-1-chloro) entoyloxy-N- (3-morpholinopropyl) bicyclo [2.2.1] heptane] -2,3-di-endo-carboxylic acid imide hydrochloride (ih) Substituting the method used in the method of Example 1C an "appropriate" benzoyl halide with an equivalent amount of U-chlorobenzoyl chloride and an alimic carboxylic acid imide of formula III used therein with an equimolar amount of compound IIIg gave the title product which was recovered as the hydrochloride (using the procedure of Example 2B.2). The hydrochloride was obtained by recrystallization from water-ethanol as colorless plate-like crystals, m.p. 272, the h ° C.
Analyysi: laskettu kaavasta Cg^HggO^NgCl^'l/S H^O: C ^6,kk; H 5,93; N 5,75 löydetty: C 56,UO; H 5,83; N 5,72.Analysis: calculated for C 18 H 18 N 2 O 3 NgCl 3 / S H 2 O: C ^ 6, kk; H 5.93; N 5.75 Found: C 56, UO; H 5.83; N 5.72.
Esimerkki 10Example 10
Yleinen menetelmä raseemisten 5~endo-bentsoyylioksi-N-/amino(alenpi)alkyyliJr-bisyklo^.2tl7heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidien jakamiseksi (+)-ja (-)-enantiomeereiksi 1. Käsittelemällä raseemista emästä ( + )-10-kamferisulfonihapolla etanoli-vesi-seoksessa saatiin (-)-isomeerin diastereomeerinen suola. Hajottamalla tämä suola vesipitoisella natriumkarbonaatilla saatiin (-)-enantiomea*i, joka muutettiin hydrokloridiksi kloorivedyn etanoliliuoksella.General Procedure for the Partitioning of Racemic 5-Endo-Benzoyloxy-N- / Amino (Al (p)) Alkyl] -bicyclo [2.2.1] heptane-2,3-di-endo-carboxylic Acid Amides into (+) and (-) Enantiomers 1. By treating a racemic base (+ ) -10-camphorsulfonic acid in ethanol-water gave the diastereomeric salt of the (-) isomer. Decomposition of this salt with aqueous sodium carbonate gave the (-) - enantiomer * i, which was converted to the hydrochloride with ethanolic hydrogen chloride solution.
2. Ensimmäisen vaiheen emäliuos väkevöitiin, jolloin saatiin diastereomeeris-ten suolojen seosta. Neutraloimalla tämä seos vesipitoisella natriumkarbonaatilla saatiin ( + )- ja (- )-isomeerien seosta, jossa ( + )-isomeeri oli suuresti rikastuneena. Pienessä mittakaavassa suoritetussa kokeessa oli mahdollista saada olennaisesti puhdasta ( +)-isomeeria uudelleenkiteyttämällä sykloheksaanista. Suurennan mittakaavan kokeissa oli edullisempaa puhdistaa seos muodostamalla diastereomeerit (-)-viini-hapon kanssa, jolloin saatiin (-)-enantiomeerin suola (-)-viinihapon kanssa, joka sitten hajotettiin (+ )-enantiomeerin muodostamiseksi.2. The mother liquor of the first step was concentrated to give a mixture of diastereomeric salts. Neutralization of this mixture with aqueous sodium carbonate gave a mixture of (+) and (-) isomers in which the (+) isomer was highly enriched. In a small-scale experiment, it was possible to obtain a substantially pure (+) isomer by recrystallization from cyclohexane. In large-scale experiments, it was more preferable to purify the mixture by forming diastereomers with (-) - tartaric acid to give the salt of the (-) enantiomer with (-) - tartaric acid, which was then decomposed to form the (+) enantiomer.
Esimerkki 11 (+ )-5-endo-bentsoyylioksi-N-(3-dimetyyliaminopropyyli)bisyklo/2.2,l7heptaani- 2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi-hydrokloridin (ib) resoluutio I· (-)-enantiomeerin valmistus A. (+ )-5-endo-bentsoyylioksi-N-( 3-dimetyyliaminopropyyli )bisyklo/2,2,1/-heptaani-2.3-di-endo-karboksyylihappoimidi (Ib)Example 11 Resolution of the · (-) - enantiomer of (+) - 5-endo-benzoyloxy-N- (3-dimethylaminopropyl) bicyclo [2.2.1] heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid imide hydrochloride (ib) A. (+) - 5-endo-benzoyloxy-N- (3-dimethylaminopropyl) bicyclo [2.2.1] heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid imide (Ib)
Ib:n hydrokloridisuolan (10 g) sekoitettu seos vedessä (150 ml) ja eetterissä (200 ml) neutraloitiin lisäämällä natriumkarbonaattia. Vesikerros uudelleenuutettiin eetterillä (2 x 200 ml). Yhdistetyt eetteriuutokset pestiin vedellä, ja sitten kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella (3 x) ja kuivattiin (natriumsulfaatti). Poistamalla eetteri saatiin raseemisen emäksen Ib värittömiä kiteitä (9,3 g), sp. 106-107,5°C.A stirred mixture of the hydrochloride salt of Ib (10 g) in water (150 ml) and ether (200 ml) was neutralized by the addition of sodium carbonate. The aqueous layer was re-extracted with ether (2 x 200 mL). The combined ether extracts were washed with water, then saturated aqueous sodium chloride (3x) and dried (sodium sulfate). Removal of the ether gave colorless crystals of the racemic base Ib (9.3 g), m.p. 106 to 107.5 ° C.
i9 5 90 8 9 B. (-)-5-endo-bentsoyylloksi-N-(3-dimetyyliainiaopropyyli)bi3yklo- 12.2.1 lheptaani-2.5-di-endo-karboksyylihappoimidin ( +)-10-kamfer i-sulfonlhappo suo1ai9 5 90 8 9 B. (-) - 5-Endo-benzoyloxy-N- (3-dimethylamino-propyl) -cyclo-12.2.1-heptane-2,5-di-endo-carboxylic acid imide (+) - 10-camphorsulfonic acid salt
Raseemisen emäksen lb (441*1 g, 1$ moolia) kuumaan liuokseen etanolia» sa (3*4 l) joka sisälsi vettä (175 oi) lisättiin (+)-10-kamferisulfonihapon (276,5 g, 1 ,19 moolia) kuuma liuos etanolissa (1,1 l). Liuosta kuumennettiin lähelle kiehumapistettä, sitten jäähdytettiin nopeasti 20°C:een. 3 tunnin seisotuksen aikana 20°C:ssa muodostunut väritön kiteinen aine koottiin ja pestiin kylmällä etanolilla (600 ml), jolloin saatiin 325,3 g otsikon yhdistettä, sp. 221-226°C. Suola uudelleenkiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin värittömiä neulasia (282,6 g), sp. 230-233°C. Etanolipitoinen emä-liuos otettiin talteen (+)-isomeerin erottamiseksi.To a hot solution of racemic base 1b (441 * 1 g, $ 1 mol) in ethanol (3 * 4 L) containing water (175 °) was added (+) - 10-camphorsulfonic acid (276.5 g, 1.19 mol). hot solution in ethanol (1.1 L). The solution was heated to near boiling point, then rapidly cooled to 20 ° C. After standing for 3 hours at 20 ° C, the colorless crystalline substance formed was collected and washed with cold ethanol (600 ml) to give 325.3 g of the title compound, m.p. 221-226 ° C. The salt was recrystallized from acetonitrile to give colorless needles (282.6 g), m.p. 230-233 ° C. The ethanolic mother liquor was recovered to separate the (+) isomer.
C. (-_)-5-endo-bentsoyyliokBl-M-(_3-^i3JcetyYliamlnQjrQDyvli)biaykln·-Γ2.2.11heptaani-2.3-di-endo-karboksyylihappQimidiC. (-_) - 5-endo-benzoyloxy-N - (- 3- (3-ethyl) ethylamino) -b2.2.11heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid imide
Vaiheesta B saatu kamferisulfonihapposuola (282,6 g) jaettiin etyyliasetaatin (3,4 l) ja veden (3 l), joka sisälsi natriumkarbonaattia (150 g), sekoitetun seoksen kesken. Vesikerros uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla (600 ml). Yhdistetyt etyyliasetaattiuutokset pestiin kyllästetyllä natrium-kloridin vesiliuoksella (3 x) ja kuivattiin (natriumsulfaatti). Poistamalla etyyliasetaatti saatiin otsikon tuote värittöminä kiteinä (175,3 g), sp. 131,5-132,5°C; [a]*5 - -78,53°C (c - 4,26, etanoli).The camphorsulfonic acid salt from Step B (282.6 g) was partitioned between a stirred mixture of ethyl acetate (3.4 L) and water (3 L) containing sodium carbonate (150 g). The aqueous layer was re-extracted with ethyl acetate (600 mL). The combined ethyl acetate extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride (3x) and dried (sodium sulfate). Removal of ethyl acetate gave the title product as colorless crystals (175.3 g), m.p. 131.5 to 132.5 ° C; [α] D 5 - -78.53 ° C (c - 4.26, ethanol).
D. (-)-5-endo-bentsoyyliokBi-N-(3-dimetyyliaminopropyyli)bisyklo- Γ2.2.l1heptaanl-2.3-di-endo-karboksyylihappoimldi-hydroklorldl (V) Vaiheesta C saadun (-)-isomeerin (173,3 g, 0,468 moolia) lähes kiehuvaan liuokseen 95 Reessä etanolissa (3,5 l) lisättiin 475 ®1 0,988-m kloori-vedyn liuosta 95 $:sessa etanolissa (0,468 moolia HCl). Liuos jäähdytettiin jäissä. Värittömät kiteet koottiin, pestiin kylmällä 95 #:sella etanolilla (600 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon tuote (182,6 g), sp. 207-209°C; [otjp'* = -85,56°C (c 1,5, vesi). Sulamispiste ja kiertokyky eivät olennaisesti muuttuneet uudelleenklteytettäessä 95 $:seeta etanolista.D. (-) - 5-endo-benzoyloxy-β-N- (3-dimethylaminopropyl) bicyclo [2.2.2] heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid imide hydrochloride (V) The (-) - isomer obtained from step C (173, 3 g, 0.468 mol) to a nearly boiling solution of 95 Ree in ethanol (3.5 L) was added a solution of 475 ® 1 0.988 M hydrogen chloride in $ 95 ethanol (0.468 mol HCl). The solution was cooled on ice. The colorless crystals were collected, washed with cold 95% ethanol (600 ml) and dried to give the title product (182.6 g), m.p. 207-209 ° C; [α] D = -85.56 ° C (c 1.5, water). Melting point and rotation were not substantially altered upon recrystallization from $ 95: ethanol.
II. (+)-enantiomeerln valmistus A. (+)-5-endo-bent8oyyliok8i-N-(3-dimetyyliaminopropyyli)-biByklo- [2,2,1]heptaani-2,3-di-endo-karbokayylihappolmldin (-)-viinihapposuola Yllä vaiheesta IB saatua etanolipitoista emäliuosta pidettiin 0°C:ssa 90 tuntia, jolloin saatiin lisää kiteistä ainetta (237,2 g), sp. 183-186°C. Suodos väkevöitiin, jolloin saatiin uusi määrä värittömiä kiteitä (119,9 g), sp. 168-177°0. Molemmat ainemäärät yhdistettiin ja jaettiin etyyliasetaatin ja natriumkarbonaatin vesiliuoksen kesken kohdata IC kuvatulla tavalla, 20 59089 jolloin saatiin ( + )- ja (-)-isomeer ien seosta (221,1+ g), sp. 125-129°C, jossa (+ )-isomeeri oli suuresti rikastuneena.II. Preparation of the (+) - enantiomer A. (+) - 5-endo-benzoyloxy-N- (3-dimethylaminopropyl) -bicyclo- [2,2,1] heptane-2,3-di-endo-carbocarboxylic acid (-) - tartaric acid salt The ethanolic mother liquor from Step IB above was kept at 0 ° C for 90 hours to give additional crystalline material (237.2 g), m.p. 183-186 ° C. The filtrate was concentrated to give a new amount of colorless crystals (119.9 g), m.p. 168-177 ° 0. Both amounts were combined and partitioned between ethyl acetate and aqueous sodium carbonate to meet IC as described, 5 59089 to give a mixture of (+) and (-) isomers (221.1 + g), m.p. 125-129 ° C, where the (+) isomer was greatly enriched.
(+)-rikastetun seoksen (221,k g, 0,596 moolia) kuumaan sekoitettuun liuokseen etanolissa (3,6 1), joka sisälsi vettä (Uo ml), lisättiin (-)-viinihappoa (89,6 g, 0,596 moolia). Sekoitettua seosta kuumennettiin lähes kiehumapisteeseen, sitten jäähdytettiin 25°C:een, missä se sai seistä 1+ tuntia. Värittömät kiteet koottiin, pestiin kylmällä 95 /5:sella etanolilla ( 500 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin ( +)-enantiomeerin tartraattisuolaa (291,2 g) sp. 15T-l6l°C (hajoaa). Uurielleen-kiteyttämällä asetonitriilistä saatiin 21+7,2 g puhdasta tartraattisuolaa, sp. l62-l61+°C (hajoaa).To a hot stirred solution of the (+) - enriched mixture (221, k g, 0.596 mol) in ethanol (3.6 L) containing water (10 mL) was added (-) - tartaric acid (89.6 g, 0.596 mol). The stirred mixture was heated to near boiling point, then cooled to 25 ° C where it was allowed to stand for 1+ hours. The colorless crystals were collected, washed with cold 95/5 ethanol (500 ml) and dried to give the tartrate salt of the (+) enantiomer (291.2 g), m.p. 15T-116 ° C (decomposes). Urylecrystallization from acetonitrile gave 21 + 7.2 g of pure tartrate salt, m.p. 162-161 + ° C (decomposes).
B. ( + )-5-endo-bentsoyylioksi-N-( 3-dimetyyliaminop(ropyyli )bisyklo-/2t2,l7~ heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidiB. (+) - 5-endo-benzoyloxy-N- (3-dimethylaminop (propyl) bicyclo [2.2.1] heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid imide
Vaiheesta A saatu tartraattisuola (21+7,2 g) hajotettiin natriumkarbonaatin vesiliuoksella, ja vapautunut (+ )-enantiomeeri uutettiin etyyliasetaattiin kohdassa IC kuvatulla tavalla. Poistamalla etyyliasetaatti saatiin (+)-isomeeri (171,6 g) värittöminä kiteinä, sp. 131-133,5°C; /*7^ = +77,7^0 (c 1,89, etanoli).The tartrate salt from Step A (21 + 7.2 g) was decomposed with aqueous sodium carbonate solution, and the liberated (+) enantiomer was extracted into ethyl acetate as described in IC. Removal of ethyl acetate gave the (+) - isomer (171.6 g) as colorless crystals, m.p. 131 to 133.5 ° C; [.Alpha.] D @ 20 = + 77.7 DEG (c 1.89, ethanol).
C. (+)-5~endo-bentsoyylioksi-N-(3-dimetyyliaminopropyyli)bisyklo/2.2,l/~ heptaani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi-hydrokloridiC. (+) - 5-endo-benzoyloxy-N- (3-dimethylaminopropyl) bicyclo [2.2.1] heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid imide hydrochloride
Vaiheesta B saatua (+ )-enantiomeeria (l8l,6 g) käsiteltiin ekvivalentti-sella määrällä kloorivedyn etanoliliuosta siten kuin on kuvattu kohdassa ID (-)-enantiomeerin suhteen, jolloin saatiin värittöminä kiteinä ( +)-enantiomeerin HC1-suolaa (l38,2 g), sp. 207-209°0; = +85,88°C (c 1,36 vesi).The (+) enantiomer from Step B (18.6 g) was treated with an equivalent amount of ethanolic hydrogen chloride solution as described in ID for the (-) enantiomer to give the HCl salt of the (+) enantiomer as colorless crystals (18.2.2 g). g), m.p. 207-209 ° 0; = + 85.88 ° C (c 1.36 water).
Esimerkki 12 5-endo-bentsoyylioksi-M-(3-metyyliaminopropyyli )hi syklo^^.l/heptaani-P^-di-endo-karboksyylihappoimidi-hydrokloridin (Ij) valmistus A. 5~endo-bentsoyylioksi-M-/3-(2,2,2,-trikloorietoksikarbonyyli)-3-metyyli-aminopropyyli7bisyklo/2,2.l7heptaani-2.3~di-endo-karboksyylihappoimidi Vedettömiss ä olosuht eissa lisättiin 1+,66 g (22 mmoolia) tr ikloori etyyli -klooriformiaattia yhdisteen Ib (3,7 g, 10 mmoolia) esimerkistä 2B ja kaliumkarbonaatin (2,0 g, ll+, 5 mmoolia) seokseen 50 ml:ssa bentseeniä. Reaktioseosta keitettiin palauttaen 18 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin etyyliasetaattia ja liuoksesta poistettiin suodattamalla liukenematon aines. Suodos pestiin vedellä, 5 % K^CO^-liuoksella, vedellä, 5 % HCl;llä, vedellä ja suolaliuoksella. Kuivattiin (Na^SO^) ja suodatettiin, sitten liuottimet haihdutettiin. Tällä tavoin saatiin raakatuote, josta uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatti-Skellysolve B:stä (pääasiassa n-heksaa-nia) saatiin 3,5 g (65,7 %) puhdasta otsikon tuotetta, sp. 10l+-107°C.Example 12 Preparation of 5-endo-benzoyloxy-N- (3-methylaminopropyl) -cyclo [b] heptane-β-di-endo-carboxylic acid imide hydrochloride (Ij) A. 5-endo-benzoyloxy-M- [3 - (2,2,2-Trichloroethoxycarbonyl) -3-methylaminopropyl-7-cyclo [2.2.1] heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid imide Under anhydrous conditions, 1 +, 66 g (22 mmol) of trichloroethyl chloroformate were added. to a mixture of Ib (3.7 g, 10 mmol) from Example 2B and potassium carbonate (2.0 g, 11 +, 5 mmol) in 50 mL of benzene. The reaction mixture was refluxed for 18 hours. After cooling, ethyl acetate was added, and the insoluble matter was removed from the solution by filtration. The filtrate was washed with water, 5% K 2 CO 2 solution, water, 5% HCl, water and brine. Dried (Na 2 SO 4) and filtered, then the solvents were evaporated. In this way, a crude product was obtained, from which recrystallization from ethyl acetate-Skellysolve B (mainly n-hexane) gave 3.5 g (65.7%) of pure title product, m.p. 10l + -107 ° C.
Analyysi: laskettu kaavasta C^H^Cl^O: C 51,9!+; H l+,7l+; N 5,27 löydetty: C 51,75; H 1+J6; N 5,08.Analysis: Calculated for C 13 H 12 Cl 2 O: C 51.9 +; H 1 +, 7l +; N 5.27 Found: C 51.75; H 1 + J 6; N 5.08.
21 59089 B. 5-endo-bentsoyylioksi-N-(3-metyyliaminopropyyli )bisyklo/2.2,l7heptaani - 2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi-hydroklorldi21 59089 B. 5-Endo-benzoyloxy-N- (3-methylaminopropyl) bicyclo [2.2.1] heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid imide hydrochloride
Kohdassa A valmistetun yhdisteen (5,56 g, 10,5 mmoolia) liuokseen 120 ml:ssa 90 $:sta etikkahappoa lisättiin sinkkipölyä (11,05 g)· Saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa k tuntia. Seos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös tehtiin enäksiseksi lisäämällä natriumbikarbonaattia ja jälleen haihdutettiin kuiviin. Lisättiin bentseeniä (500 ml) ja NagS0^:ää jäännökseen. Seos suodatettiin, suodos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin metanoliin. Lisättiin jonkin-verran eetteriä ja valmistettiin hydrokloridisuola vedettömän kloorivetykaasun avulla. Saostunut suola koottiin ja kiteytettiin useampaan kertaan metanoli-eetteristä jolloin saatiin 72 %:n saannolla otsikon yhdiste (ij), sp. 196-199°C.To a solution of the compound prepared in A (5.56 g, 10.5 mmol) in 120 mL of 90% acetic acid was added zinc dust (11.05 g). The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for k hours. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was basified by the addition of sodium bicarbonate and again evaporated to dryness. Benzene (500 mL) and NagSO 4 were added to the residue. The mixture was filtered, the filtrate evaporated and the residue dissolved in methanol. Some ether was added and the hydrochloride salt was prepared using anhydrous hydrogen chloride gas. The precipitated salt was collected and crystallized several times from methanol-ether to give the title compound (ij) in 72% yield, m.p. 196-199 ° C.
Analyysi: laskettu kaavasta 1^0^-HOI. 0,2 I^O: C 60,1*5; h 6,U0; N 7,05; KF(H20) 1,13 löydetty: C 60,62; H 6,kk; N 7,05; KF( 11^0) ],13.Analysis: calculated from the formula 1 ^ 0 ^ -HOI. 0.2%: C 60.1 * 5; h 6, U0; N 7.05; KF (H 2 O) 1.13 found: C 60.62; H 6, kk; N 7.05; KF (11 ^ 0)], 13.
Esimerkki 13 5-endo-bent soyylioksi-N-( 3 -ami no pro pyyl i )bisyklo/2,2,l7heptaani-2.3-di-endo- karboksyylihappoimidin (ik) valmistus A. endo-5-hydroksibisyklo/2.2.l7heptaani-endo-2-/N-(2-syaanietyyli)7~ karboksiamidi-endo-S-karboksyylihappo-^-laktoni (XX)Example 13 Preparation of 5-endo-benzoyloxy-N- (3-aminopropyl) bicyclo [2.2.1] heptane-2,3-di-endocarboxylic acid imide (ik) A. endo-5-hydroxybicyclo / 2.2.17 heptane -endo-2- [N- (2-cyanoethyl) 7-carboxamide-endo-5-carboxylic acid? - lactone (XX)
NOF
ίΙΛίΙΛ
i^\.'c-NH-CH2-OH2-CN XXi-C-NH-CH2-OH2-CN XX
Iq_j ö 0 22 59089Iq_j ö 0 22 59089
Laktonihapon II (18,2 g, 01 moolia) S0Cl2:n (150 ml) ja CH2Cl2:n (250 ml) seos, joka sisälsi h tippaa DMF (dimetyyliformamidia), keitettiin palauttaen (60°C) 3 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin, siihen lisättiin bentseeniä, joka haihdutettiin alennetussa pain-essa. Happokloridi liuotettiin 350 ml :aan Cll2Cl2:ta, liuokseen lisättiin tipoittain sekoittaen 3-sminopropionitriilin (15,3 g, 0,21 moolia) liuos CH2Cl2:ssa (150 ml). Saatua seosta keitettiin palauttaen 2 tuntia. Jäähdytettiin ja suodatettiin pois liukenenaton aines, ja suodos haihdutettiin kuiviin. Näin saatu jäännös lietettiin pieneen määrään CH^CN, ja lietteeseen lisättiin varovasti eetteriä. Tällä tavoin saatiin kiteinen tuote 85,5 %:n saannolla, sp. 129-135°C.A mixture of lactonic acid II (18.2 g, 01 mol) in SO 2 Cl 2 (150 mL) and CH 2 Cl 2 (250 mL) containing 1 drop of DMF (dimethylformamide) was refluxed (60 ° C) for 3 hours. The mixture was evaporated to dryness, benzene was added thereto, which was evaporated under reduced pressure. The acid chloride was dissolved in 350 mL of Cl 2 Cl 2, and a solution of 3-sminopropionitrile (15.3 g, 0.21 mol) in CH 2 Cl 2 (150 mL) was added dropwise with stirring. The resulting mixture was refluxed for 2 hours. The insoluble matter was cooled and filtered off, and the filtrate was evaporated to dryness. The residue thus obtained was slurried in a small amount of CH 2 CN, and ether was carefully added to the slurry. In this way, a crystalline product was obtained in 85.5% yield, m.p. 129-135 ° C.
CH^CN: stä uudelleenkiteytetty näyt e oli analyysipuhdasta, sp. 1^5-1^7°^The sample recrystallized from CH 2 CN was analytical grade, m.p. 5-1 ^ 1 ^ 7 ^ °
Analyysi: laskettu kaavasta C ^1,52; H 6,02; N 11,96 löydetty: C 6l,5*t; H 6,28; N 11,96.Analysis: calculated for C ^ 1.52; H 6.02; N 11.96 found: C 6.5 * t; H 6.28; N 11.96.
B. endo-5-bentsoyylioksi-N-(2-syaanietyyli )bisyklo/2,2,l7heptaani-endo-2,3~ dikarboksyylihappoimidi (XI)B. Endo-5-benzoyloxy-N- (2-cyanoethyl) bicyclo [2.2.1] heptane-endo-2,3-dicarboxylic acid imide (XI)
CgH -C-0 0=*—N-CHg-CHg-CNCgH -C-O 0 = * - N-CHg-CHg-CN
Laktoniamidin XX (l6^g, 0,068 moolia) liuokseen 200 ml:ssa pyridiiniä lisättiin hitaasti bentsoyylikloridia (lU,U g, 0,102 moolia). Saatua reaktioseosta kuumennettiin 110°C:ssä U tuntia. Haihdutettiin kuiviin, jäännökseen lisättiin 5 % :sta I^CO^-liuosta, ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uutokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin Na2S0^:llä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Lisäämällä jäännökseen etanolia ja petroli eetteriä saatiin kiteinen tuote. Kuivattiin korkeatyh jossa 70°C:ssä l6 tuntia, minkä jälkeen saanto oli 90,5 %, sp. 1^5~li*70C. EtOH-petroli-eetteristä uudelleenkiteytetty ja 60°C :ssä kuivattu näyte oli analyysipuhdas, sp. lU3-lU5°C.To a solution of lactonamide XX (16 μg, 0.068 mol) in 200 mL of pyridine was slowly added benzoyl chloride (1U, U g, 0.102 mol). The resulting reaction mixture was heated at 110 ° C for U hours. Evaporated to dryness, 5% CO 2 solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4, filtered and evaporated to dryness. Addition of ethanol and petroleum ether to the residue gave a crystalline product. After drying under high vacuum at 70 ° C for 16 hours, the yield was 90.5%, m.p. ^ ~ 1 5 R * 70C. A sample recrystallized from EtOH-petroleum ether and dried at 60 ° C was analytically pure, m.p. LU3, LU5 ° C.
Analyysi: laskettu kaavasta ^ ^7,M* ^ 5,36; N 8,28 löydetty: C 67,3Uj H 5,69; N 8,07.Analysis: calculated from ^ ^ 7, M * ^ 5.36; N 8.28 Found: C 67.3 U H 5.69; N 8.07.
23 59089 C. endo-5-bentsoyylioksi-N-(3-aminopropyyli)blsyklo[2,2,ljheptaani-eMo-Sji-dikarbokayylihappoimidi-hydrokloridi (Ik)23 59089 C. endo-5-benzoyloxy-N- (3-aminopropyl) cyclo [2.2.1] heptane-eMo-Sji-dicarbocayyl acid imide hydrochloride (Ik)
Imidinitriilin XI (1,0 g, 2,96 mmoolia), 10 ?6:een Pd-hiilen (200 mg) 5-n HCl:n (5 ml) ja etanolin (95 ml) seosta ravisteltiin vetyatmosfäärissä huoneen lämpötilassa 19 tuntia. Tämän ajan kuluttua reaktioseokseen lisättiin vettä, kunnes kiinteä aines liukeni. Katalysaattori poistettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 66 j6:n saannolla kiteistä tuotetta, sp. 280-282°C. Uudelleenkiteyttämällä näyte CH^OH-EtgO:sta ja kuivaamalla 60°C:ssä korkeatyhjöesä saatiin puhdas tuote, sp. 286-288°C. Tämä aine oli hygroskooppista, ja vesi pysyi siinä sitkeästi kiinni.A mixture of imidinitrile XI (1.0 g, 2.96 mmol), 10-6 Pd carbon (200 mg), 5N HCl (5 mL) and ethanol (95 mL) was shaken under a hydrogen atmosphere at room temperature for 19 hours. After this time, water was added to the reaction mixture until the solid dissolved. The catalyst was removed and the filtrate was evaporated to dryness to give a crystalline product in 66 yield, m.p. 280-282 ° C. Recrystallization of the sample from CH 2 OH-Et 2 O and drying at 60 ° C under high vacuum gave the pure product, m.p. 286-288 ° C. This substance was hygroscopic, and water persisted in it.
Analyysi laskettu kaavasta CijHggNgO^.HCl: C ^0,23; H 6,12; N 7*40 löydetty (korjattu HgOsn auhteen): C 60,20; H 6,19; N 7#52.Analysis calculated for C 18 H 18 N 2 O 3 .HCl: C H 6.12; N 7 * 40 found (corrected for HgOsn): C 60.20; H 6.19; N 7 # 52.
Esimerkki ^ 5-endo-hydrokslblsyklo[2,21lJheptaani-2,3-di-endo-karboksyy1ihappo-_ Y-laktonln (il) valmistus Käytettiin olennaisesti Koch'in et ai. menetelmää. Kaikkiaan 30,0 g endo-cis-bisyklo[2,2,l]hept-5-eeni-2,3-dikarboksyylihappoanhydridiä 500 ml: ssa väkevää HCl:ää keitettiin palauttaen 5 tuntia. Tämän ajan kuluttua reak-tioseos jäähdytettiin, ja saostunut kiinteä aine suodatettiin ja pestiin perusteellisesti jääkylmällä vedellä. Kuivaamisen jälkeen saatiin tuotetta 36,0 g (64 /0, sp. 196-200°C. Tämä aine oli sopiva käytettäväksi seuraavaan vaiheeseen ilman enempää puhdistusta.Example Preparation of β-endo-hydroxylbicyclo [2.21] heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid-γ-lactone (II) was used essentially as described by Koch et al. method. A total of 30.0 g of endo-cis-bicyclo [2.2.1] hept-5-ene-2,3-dicarboxylic anhydride in 500 ml of concentrated HCl was refluxed for 5 hours. After this time, the reaction mixture was cooled and the precipitated solid was filtered and washed thoroughly with ice-cold water. After drying, 36.0 g (64/0, m.p. 196-200 ° C) of product were obtained. This material was suitable for use in the next step without further purification.
Viite: H. Koch, J. Kotien ja H. Markut, Monatsch. Chem., 96, 1646-87 (1965).Reference: H. Koch, J. Kotien and H. Markut, Monatsch. Chem., 96, 1646-87 (1965).
Eslmerkki 15.Example 15.
5-endo-b entsoyyliok8i-N-(3-dimetyyliaminopropyyli)biayklo[2,2,1]hep^_ t aani-2,3-di-endo-karboksyylihappoimidi-hydrokloridia (Ib) valmis tue A. 72 g (0,4 mbolia) laktonlhappoa II lOOOml ch2ci2 500 ml S0C12 palautustislaus 2,5 tuntiaPreparation of 5-endo-benzoyloxy-N- (3-dimethylaminopropyl) bicyclo [2.2.1] heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid imide hydrochloride (Ib) A. 72 g (0 .4 mbol) lactonic acid II 10000 ml ch2ci2 500 ml SOCl2 redistillation 2.5 hours
10 tippaa DMF10 drops of DMF
B. 40,8 g (0,4 moolia) 3-dimetyyliaminopropyyliamiinia 1600 ml CH2C12 palautustislaus 2 tuntia C. 84,0 g (0,6 moolia) bentsoyylikloridia 600 ml pyridiiniä palautustislaus 1 tunti A. Laktonihapon II, S0Cl2:n ja DMF:n (10 tippaa) seosta 1000 ml:ssa CHgClj keitettiin palauttaen 2,5 tuntia. Tämän jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa.B. 40.8 g (0.4 moles) of 3-dimethylaminopropylamine 1600 ml CH 2 Cl 2 redistillation 2 hours C. 84.0 g (0.6 moles) benzoyl chloride 600 ml pyridine redistillation 1 hour A. Lactonic acid II, SOCl 2 and DMF (10 drops) in 1000 mL of CH 2 Cl 2 was refluxed for 2.5 h. The solvent was then removed under reduced pressure.
2ll 59089 B. Yllä saatuun happokloridiin lisättiin 1000 ml CHgClg ja sitten nopeasti tipoittain amiini liuotettuna 600 ml:aan CH^Cl^. Saatua reaktio» seosta keitettiin palauttaen 2 tuntia.211 59089 B. To the acid chloride obtained above was added 1000 ml of CH 2 Cl 2 and then rapidly dropwise the amine dissolved in 600 ml of CH 2 Cl 2. The resulting reaction mixture was refluxed for 2 hours.
C« Yllä olevan reaktioseokseen lisättiin jäähdyttämisen jälkeen 600 ml pyridiiniä ja sitten bentsoyylikloridia (nopea virta). Saatua seosta keitettiin palauttaen tunnin ajan. Tämän jälkeen liuottimet poistettiin alennetussa paineessa, saatiin kova kiinteä aine. Tätä käsiteltiin 3 litralla 5 #:sta K^CO^-liuosta, ja tuote uutettiin 3 x 300 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (NagSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksenä saatu öljy liuotettiin 300 ml:aan CH^OH ja liuosta käsiteltiin HCl-kaasulla suolan muodostamiseksi. Lisäämällä 300 ml kuivaa eetteriä saatiin valkea kiteinen sakka. Suodatettiin, pestiin hyvin eetterillä ja ilmakuivattiin 24 tuntia. Saatiin 106 g (63*3 fi) tuotetta, sp. 246-247°C.After cooling, 600 ml of pyridine and then benzoyl chloride (fast stream) were added to the above reaction mixture. The resulting mixture was refluxed for one hour. The solvents were then removed under reduced pressure to give a hard solid. This was treated with 3 liters of 5 # K 2 CO 2 solution and the product was extracted with 3 x 300 mL of ethyl acetate. The combined extracts were washed with brine, dried (NagSO 4) and evaporated to dryness. The residual oil was dissolved in 300 mL of CH 2 OH and the solution was treated with HCl gas to form a salt. Addition of 300 mL of dry ether gave a white crystalline precipitate. Filtered, washed well with ether and air dried for 24 hours. 106 g (63 * 3) of product were obtained, m.p. 246-247 ° C.
Huom.Note.
Yllä kuvatun menetelmän ei katsota olevan parhaan mahdollisen. Yhdiste Ib voidaan uudel 1 eenkitäyttää metanolista tai 93 Reestä etanolista.The method described above is not considered to be the best possible. Compound Ib can be refilled from methanol or 93 from ethanol.
Tuote Ib pidättää kiteytysliuottimla sangen voimakkaasti. Kaiken liuottimen poistamiseksi on tarpeen kuumentaa suolaa 33°0:ssä korkeatyhjössä.The product Ib retains the crystallization solvent quite strongly. To remove all the solvent, it is necessary to heat the salt at 33 ° 0 under high vacuum.
Täysin vedetön Ib on sangen hygroskooppinen ja vaikeasti käsiteltävä. Tuote voi sitoa aina 3 mooliekvivalenttiin asti vettä. Myös pysyvä mono-hydraatti voi muodostua. Yhdisteen hydratoitumisaste riippuu kosteudesta laboratoriossa, mihin aine jätettiin vapaasti seisomaan. Tasapaino tapahtuu joskus 1-5 vrk:n aikana. Kun aine on kerran hydratoitunut, sen käsitteleminen on helppoa.Completely anhydrous Ib is quite hygroscopic and difficult to handle. The product can bind up to 3 molar equivalents of water. A permanent mono-hydrate may also be formed. The degree of hydration of a compound depends on the humidity in the laboratory where the substance was left free to stand. Equilibrium sometimes occurs within 1-5 days. Once a substance is hydrated, it is easy to handle.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI800420A FI60199C (en) | 1972-09-20 | 1980-02-12 | VIDEO FRAMSTAELLNING AV THERAPEUTIC FOR VAERDEFULLA 5-ENDO-BENZOYLOXY-N- (AMINO- (LAEGRE) ALKYL) BICYCLO (2.2.1) HEPTAN-2,3-DI-ENDO-CARBOXYL SYRIMIDE SOM MELLANPRODUKTER-HYDRODUKTER ANVAENDBAR-ANVAENDBAR AMINO- (LAEGRE) ALKYL) BISYCLO (2.2.1) HEPTAN-2,3-DI-ENDO-CARBOXYLSYRAIMIDER OCH FOERFARANDE FOR DERAS FRAMSTAELLNING |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29059672 | 1972-09-20 | ||
| US00290596A US3850921A (en) | 1972-09-20 | 1972-09-20 | Derivatives of 2,3-norbornanedicarboxamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI59089B FI59089B (en) | 1981-02-27 |
| FI59089C true FI59089C (en) | 1981-06-10 |
Family
ID=23116712
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2918/73A FI59089C (en) | 1972-09-20 | 1973-09-19 | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF AV 5-ENDOBENSOYLOXI-N- (AMINO- (LAEGRE) ALKYL) BICYCLO (2,2,1) HEPTAN-2,3-DI-ENDOCARBOXYLSYRAIMIDER MOTVERKANDE OREGELBUNDEN HJAERTVERKSAMHET |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59210067A (en) |
| CS (1) | CS192505B2 (en) |
| DD (2) | DD111576A5 (en) |
| DK (1) | DK137236C (en) |
| FI (1) | FI59089C (en) |
| HU (2) | HU166755B (en) |
| IE (1) | IE38264B1 (en) |
| IL (3) | IL49658A (en) |
| PH (1) | PH12308A (en) |
| SE (1) | SE411207B (en) |
| SU (1) | SU583749A3 (en) |
| YU (2) | YU246673A (en) |
| ZA (1) | ZA737458B (en) |
-
1973
- 1973-09-18 IL IL49658A patent/IL49658A/en unknown
- 1973-09-18 IL IL43261A patent/IL43261A/en unknown
- 1973-09-18 SE SE7312732A patent/SE411207B/en unknown
- 1973-09-18 YU YU02466/73A patent/YU246673A/en unknown
- 1973-09-19 FI FI2918/73A patent/FI59089C/en active
- 1973-09-19 DK DK512673A patent/DK137236C/en not_active IP Right Cessation
- 1973-09-19 PH PH7315035A patent/PH12308A/en unknown
- 1973-09-20 HU HUOI163A patent/HU166755B/hu unknown
- 1973-09-20 IE IE1685/73A patent/IE38264B1/en unknown
- 1973-09-20 ZA ZA737458A patent/ZA737458B/en unknown
- 1973-09-20 CS CS736480A patent/CS192505B2/en unknown
- 1973-09-20 DD DD173590A patent/DD111576A5/en unknown
- 1973-09-20 SU SU7301962649A patent/SU583749A3/en active
- 1973-09-20 HU HUOI183A patent/HU168424B/hu unknown
- 1973-09-20 DD DD183523*A patent/DD115663A5/xx unknown
-
1976
- 1976-05-25 IL IL49658A patent/IL49658A0/en unknown
-
1982
- 1982-07-29 YU YU01663/82A patent/YU166382A/en unknown
-
1984
- 1984-05-02 JP JP59087826A patent/JPS59210067A/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL43261A (en) | 1976-11-30 |
| DD115663A5 (en) | 1975-10-12 |
| SU583749A3 (en) | 1977-12-05 |
| IL49658A0 (en) | 1976-07-30 |
| IL49658A (en) | 1976-11-30 |
| CS192505B2 (en) | 1979-08-31 |
| HU166755B (en) | 1975-05-28 |
| DK137236B (en) | 1978-02-06 |
| ZA737458B (en) | 1974-09-25 |
| SE411207B (en) | 1979-12-10 |
| DK137236C (en) | 1978-07-10 |
| IE38264L (en) | 1974-03-20 |
| JPS59210067A (en) | 1984-11-28 |
| PH12308A (en) | 1979-01-16 |
| YU166382A (en) | 1988-08-31 |
| IL43261A0 (en) | 1974-01-14 |
| DD111576A5 (en) | 1975-02-20 |
| IE38264B1 (en) | 1978-02-01 |
| FI59089B (en) | 1981-02-27 |
| HU168424B (en) | 1976-04-28 |
| YU246673A (en) | 1983-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0410509A1 (en) | New substituted 1H-indazole-3-carboxamides | |
| KR20060013551A (en) | Nitrooxyderivatives of fluvastatin, pravastatin cerivastatin, atorvastatin and rosuvastatin as cholesterol-reducing agents with improved anti-inflammatory, antithrombotic and antiplatelet activity | |
| US3850922A (en) | 5-endo-benzoyloxy-n-(amino(lower)alkyl)bicyclo(2.2.1)heptane-2,3-diendo-carboxylic acid imides | |
| JPH0625091B2 (en) | Dihydrodibenzocycloheptylidene-ethylamine derivative, its production method and pharmaceutical composition | |
| PL160812B1 (en) | Method for preparation of new amidine and guanine derivatives | |
| DE68916979T2 (en) | Alkylene diamine. | |
| JPS61260080A (en) | Novel compound,its production and phamaceutical composition containing the same | |
| US4018767A (en) | Anti-arrhythmic agents | |
| DE3782636T2 (en) | ISOINDOLIN-1-ON DERIVATIVE AND ANTI-ARRHYTHMIC AGENT. | |
| FI59089C (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF AV 5-ENDOBENSOYLOXI-N- (AMINO- (LAEGRE) ALKYL) BICYCLO (2,2,1) HEPTAN-2,3-DI-ENDOCARBOXYLSYRAIMIDER MOTVERKANDE OREGELBUNDEN HJAERTVERKSAMHET | |
| JPS59106484A (en) | Thienylacetic acid amide and manufacture | |
| DE69420345T2 (en) | BENZOTHIAZOLESULFONAMIDE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND APPLICATIONS | |
| US2932645A (en) | Nu-(dialkylaminomethyl) benzilic amides | |
| US4122273A (en) | Bicyclo [2.2.1]-heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid imide esters | |
| US3103515A (en) | Basic esters of i-benzoxacycloalkane- | |
| FI63578B (en) | ANALOGIFICATION OF THE PHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF FRAMSTAELLNING AV NYA 1,3,4,14B-TETRAHYDRO-2H, 10H-PYRAZINO (1,2-A) PYRROLO (2,1-C) (1,4) BENZODIAZEPINE | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| FI67537B (en) | FRAMEWORK FOR THE PHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF VARIABLE NUTRITION 1,2-BIS-DIALKYLAMINOETOXY-3-PHENOXIC PROPANER | |
| JPH0242080A (en) | Heterocyclic lactam derivative | |
| US3980668A (en) | Anti-arrhythimic 5-endo-(3-indolecarbonyloxy)-N-[amino-(lower)alkyl]bicyclo[2,2,1]heptane-2,3-di-endo-carboxylic acid imides | |
| FI74456B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT AKTIVA CYSTINDERIVAT. | |
| US4558054A (en) | Spasmolytic endo-8,8-dialkyl-8-azoniabicyclo (3.2.1) octane-6,7-exo-epoxy-3-alkyl-carboxylate salts | |
| US5100912A (en) | Bis(benzylpyrrolidine) derivatives as dopamine agonists | |
| US4382093A (en) | 9-Aminoalkylfluorenes | |
| FI60863C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA BENTSHYDRYLOXIALKYLAMINDERIVAT MED FOERLAENGD ANTIHISTAMINEFFEKT |