FI94760B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo/2,3-b/indoliketonijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo/2,3-b/indoliketonijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI94760B FI94760B FI912247A FI912247A FI94760B FI 94760 B FI94760 B FI 94760B FI 912247 A FI912247 A FI 912247A FI 912247 A FI912247 A FI 912247A FI 94760 B FI94760 B FI 94760B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- preparation
- formula
- therapeutically useful
- compound
- cis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
- 94760
Mentelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo-[2,3-b]indoliketonijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää pyrrolo[2,3-b]indo-5 liketonijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava,
P
ucp
1 H I
CH3 CH3 15 jossa Rx on C^-alkyyli; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen ja, milloin ne ovat käytettävissä, geometristen ja optisten isomeerien ja raseemisten seosten valmistamiseksi. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia erilaisten muistihäiriöiden, ku-20 ten Alzheimerin taudin, lievittämisessä.
Koko tässä selityksessä ja liitteenä olevissa patenttivaatimuksissa annettu kemiallinen kaava tai nimi kattaa kaikki geometriset ja optiset isomeerit ja raseemi-set seokset, kun mainitunlaisia isomeerejä Ja seoksia on 25 olemassa.
Edellä olevissa määritelmissä termi "alkyyli" tarkoittaa suoraketjuista tai haaroittunutta, 1-6 hiiliatomia sisältävää hiilivetyä, joka ei sisällä tyydyttymät-tömiä sidoksia, esimerkiksi metyyliä, etyyliä, propyyliä, 30 isopropyyliä, 2-butyyliä, neopentyyliä, n-heksyyliä jne.
Keksinnölle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on • · 2 94760 CHo
BrYVti
I I
ch3 ch3 saatetaan reagoimaan tributyylitinametoksidin ja isopro-10 penyyliasetaatin, CH3C02C(CH3)=CH2, kanssa katalyyttisen määrän palladiumasetaattia ja tri-o-tolyylifosfiinia ollessa läsnä.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan seuraavasti. Substituentti Rx on edellä määritelty ryhmä, 15 ellei toisin mainita.
Rakennekaavoissa, jotka esittävät tähän keksintöön liittyviä yhdisteitä, 1,2,3,3a,8,8a-heksahydropyrrolo-[2,3-b]indolirengasjärjestelmän hiilistä 3a ja 8a ulos suuntautuvat tummat viivamerkinnät 20 <—) merkitsevät sitä, että kyseiset kaksi substituenttia ovat kolmirengasjärjestelmän keskimääräisen tason yläpuolella, 25 kun taas pisteviivamerkinnät merkitsevät sitä, että kyseiset kaksi substituenttia ovat 30 kolmirengasjärjestelmän keskimääräisen tason alapuolella, ja aaltoviivat (ιλλλλ) 3 94760 merkitsevät sitä, että kyseiset kaksi substituenttia ovat molemmat mainitun keskimäärisen tason ylä- tai alapuolella. Rakenteellisten jännitysten vuoksi asemissa 3a ja 8a olevien kahden substituentin täytyy molempien olla maini-5 tun keskimääräisen tason yläpuolella tai molempien sen alapuolella. Niinpä kaavassa I hiilissä 3a ja 8a olevat substituentit ovat cis-konfiguraatiossa toisiinsa nähden, koska ne ovat kolmirengasjärjestelmän samalla puolella.
Kun molemmat mainitut substituentit ovat kolmirengasjär- 10 jestelmän keskimääräisen tason yläpuolella, konfiguraati-osta käytetään merkintää 3aS-cis, ja kun molemmat substituentit ovat renkaan keskimääräisen tason alapuolella, konfiguraatiosta käytetään merkintää 3aR-cis.
15 8 „ CH-» R,-C-CH2 4 CH3 Όφ CH3 H CH3 20 ° 3aS-cis 25 R^C-CH? 4 _CH3 I I i ch3 h ch3 30 3aR-cis
Koko tässä selityksessä ja liitteenä olevissa patenttivaatimuksissa haluttaessa esittää yhdellä kaavalla, 35 että yhdiste on 3aS-cis- tai 3aR-cls-konfiguraatiossa tai « » , 94760 raseeminen tai muu mainittujen kahden isomeerin seos, kaava sisältää aaltoviivoja, kuten kaavassa 1.
Keksinnön tekijöiden tarkoituksena on hakea patenttia molemmille mainituille cis-isomeereille, nimittäin 5 3aS-cis-isomeerille ja 3aR-cis-isomeerille, kunkin raken nekaavan nimen ollessa kyseessä. Keksinnön tekijöiden tarkoituksena on hakea patenttia kaikille 3aS-cis- ja 3aR-cis-isomeerien seoksille, mukaan luettuna raseeminen seos (suhde 3aS-cis:3aR-cis = 1:1).
10 Yhdiste, jolla on kaava II, ch3
Cnh 15 I fl ch3 ch3 j avainasemassa oleva välituote keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, valmistetaan käyttämällä yleisesti 20 ottaen synteesiohjelmaa, joka esitetään Julianin e£ ai.
julkaisussa J. Chem. Soc. (1935) 563 - 566 ja 755 - 757 ja jonka pääpiirteet ovat seuraavat: 8 aCH3yC^Br T Br hCH3 ~^
Tolueeni CH3|
AlClo/NaCl 30 -> ch3 fV-rCH3 MaH-TH^ r^jr—Κ^Η2 χΑνΛ /NH3Br
I Br^ I
35 0κ3 CH3 94760
8 CH3 O
/C\ CH3o' Cl 5 -> L H LiAlH4 k2co3, h2o V^nA --—>
I THF
ch3 10 ch3 ch3h ch3 15
Yhdisteen II annetaan reagoida pyridiniumhydrobromidiper-bromidin kanssa, jolla on kaava, O r ^ jj · cr2 jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava III.
25 ch3 30 ch3h ch3 •
Yhdiste III lisätään suspensioon, joka sisältää katalyyttisen määrän palladiumasetaattia ja tri-o-tolyylifosfii-nia, joka on ennalta käsitelty isopropenyyliasetaatilla ja 35 tributyylitlnametoksidilla. Yhdisteen II ja mainitun seok- 6 94760 sen reaktio johtaa vapaaseen emäkseen, yhdisteeseen IV, joka käsitellään ekvivalenttiseila moolimäärällä di-p-to-luoyyli-L-viinihappoa, jolloin saadaan keksinnön mukainen yhdiste, jolla on kaava IVa.
5 ch 3 H0 JUto (IV) (IVa) 15 Asetonylaation yksityiskohtien suhteen viitataan julkaisuun Kosugi et ai., Chemistry Letters (1982) 939 -940.
Vapaan emäksen muodostaminen toteutetaan hiilivety-liuottimessa, ts. tolueenissa, - 25 - 110 eC, ja se kestää 20 1-10 tuntia. Suola muodostetaan eetteriliuottimessa, ts.
eetterissä, lämpötilassa 0-25 eC, ja se kestää 0,5-2 tuntia.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia erilaisten muistihäiriöiden, kuten Alzheimerin tau-25 din, hoidossa.
' * Tämän käyttökelpoisuuden osoittaa näiden yhdistei den kyky palauttaa vajavainen muisti alla kuvattavassa pimeänvälttämiskokeessa.
P imeänväl11ämiskoe 30 Tässä kokeessa tutkitaan hiirten kykyä muistaa epä- • miellyttävä ärsyke 24 tunnin ajan. Hiiri laitetaan kam- « · mioon joka sisältää pimeän osaston; voimakas hehkuvalo ajaa se pimeään osastoon, jossa sille annetaan sähköisku lattialla olevien metallilevyjen kautta. Eläin poistetaan 35 koelaitteistosta ja testataan uudelleen, 24 tunnin kuluttua, sen kyky muistaa sähköisku.
7 94760
Jos annetaan skopolamiinia, antikolinergistä ainetta, jonka tiedetään aiheuttavan muistin heikkenemistä, ennen eläimen ensimmäistä käsittelyä testikammiossa, eläin menee uudelleen pimeään osastoon pian testikammioon lait-5 tamisen jälkeen 24 tuntia myöhemmin. Tämä skopolamiinin vaikutus estetään aktiivisella tutkittavalla yhdisteellä, joka johtaa pidempään ajanjaksoon ennen eläimen menoa takaisin pimeään osastoon.
Aktiivisella yhdisteellä saadut tulokset ilmoite-10 taan sellaisen eläiryhmänprosentuaalisena osuutena, jossa skopollamiinin vaikutus estyy, mikä ilmenee pidenneenä ajanjaksona testikammioon laittamisen ja pimeään osastoon menon välillä.
Tulokset, joita saatiin tässä kokeessa keksinnön 15 mukaisilla yhdisteillä ja takriinilla ja pilokarpiinilla (vertailuyhdisteitä), esitetään alla olevassa taulukossa 1.
Taulukko 1
Yhdiste Annos (mg/painokilo, Eläinten osuus, joilla 2q ihonalaisesti) skopolamiinilla indusoi- _tu muistihäiriö parani (¾) 5-/1,2,3,3a,8,8a- 0,3 27 heksahydro-1,3,8a- 1,0 38 trimetyylipyrrolo- 3,0 31 12,3-b7indoliase-tonin di-p-toluoyy-• li-L-viinihappo- suola
Takriini 0,63 13
Pilokarpiini 5,0 13 30 . Vaikuttavia määriä tämän keksinnön mukaisia yhdis teitä voidaan antaa kohteelle millä tahansa erilaisista menetelmistä, esimerkiksi suun kautta kapseleina tai tabletteina, parenteraalisesti steriilien liuosten tai sus-35 pensioiden muodossa ja joissakin tapauksissa laskimonsisäisesti steriilien liuosten muodossa. Vaikka tämän kek- • e 94760 sinnön mukaiset yhdisteet ovat sinänsä tehokkaita, niitä voidaan formuloida farmaseuttisesti hyväksyttävien addi-tiosuolojensa muotoon ja antaa siinä muodossa stabiiliuden, kiteyttämisen helppouden, parantuneen liukoisuuden 5 tms. saavuttamiseksi.
Edullisiin farmaseuttisesti hyväksyttäviin additio-suoloihin kuuluvat epäorgaanisten happojen, kuten vetyklo-ridi-, vetybromidi-, rikki-, typpi-, fosfori- ja perkloo-rihapon, samoin kuin orgaanisten happojen, kuten omena-, 10 sitruuna-, etikka-, meripihka-, maleiini-, fumaari-, ok- saali- ja salisyylihapon, suolat.
Esimerkki 1 5-bromi-l, 2,3,3a, 8,8a-heksahydro-l,3a, 8-trimetyyli-pyrrolo[2,3-b]indoli 15 Jäähdytettyyn (0 eC) liuokseen joka sisälsi 1,41 g 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetyylipyrrolo[2,3-b]-indolia dikloorimetaanissa (20 ml), lisättiin 1,41 ml py-ridiiniä N2-atmosfäärissä. Seokseen lisättiin sekoittaen 2,23 g pyridiniumhydrobromidiperbromidia ja tuloksena ole-20 vaa liuosta pidettiin 1 tunti lämpötilassa 0 °C. Seos kaadettiin veteen (100 ml) ja erotettiin vesifaasi ja orgaaninen faasi. Orgaaninen faasi pestiin kahdesti kylläisellä NaCl-liuoksella (50 ml kerralla) ja kylläisellä natriumve-tykarbonaattiliuoksella (50 ml kerralla) ja sitten kylläi-. 25 sellä NaCl-liuoksella (50 ml). Kun orgaaninen faasi oli kuivattu Na2S04:lla ja suodatettu, liuotin poistettiin alipaineessa. Tuloksena oleva öljy puhdistettiin pylväskroma-tografisesti silikageelillä käyttämällä eluenttina seosta, joka sisälsi 10 % metanolia etyyliasetaatissa. Asianmukai-30 set fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin ja pouhdistettiin . uudelleen pylväskromatografisesti silikageelillä käyttä- mällä eluenttina seosta, joka sisälsi 5 % metanolia etyyliasetaatissa, jolloin saatiin 1,5 g öljymäistä 5-bromi-1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetyylipyrrolo[2,3-b]-35 indolia.
9 94760
Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ci3H17BrN2:
Teoreettinen: C 55,53 %; H 6,09 %; N 9,96 %
Mitattu: C 55,33 %; H 6,21 %; N 9,69 %.
Esimerkki 2 5 1-(1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l, 3a, 8-trimetyylipyrro- lo[2,3-b]indol-5-yyli)-2-propanoni Suspesiota, joka sisälsi 0,18 g palladiumasetaattia ja 0,49 g tri-O-tolyylifosfiinia vedettömässä tolueenissa (6,0 ml), pidettiin 10 min sekoittaen juuri kiehumispis-10 teen alapuolella typen alla. Kuumaan liuokseen lisättiin ruiskulla 4,04 g isopropenyyliasetaattia ja 13,0 g tribu-tyylitinametoksidia. Kun seosta oli sekoitettu 15 min tässä lämpötilassa, lisättiin kanyylin kautta liuos, joka sisälsi 7,55 g 5-bromi-l,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-15 trimetyylipyrrolo[2,3-b]indolia tolueenissa (7,0 ml).
Seosta refluksoitiin 6 tuntia, se jäähdytettiin ja tislattiin suuressa alipaineessa tolueenin ja muodostuneen me-tyyliasetaatin poistamiseksi. Epäpuhdas jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (300 ml), pestiin kerran kylläisel-20 lä NaCl-liuoksella (100 ml) ja kahdesti vesiliuoksella, joka sisälsi 10 % HCl:a (100 ml kerralla). Happamat vesi-uuteliuokset yhdistettiin, jäähdytettiin lämpötilaan 0 °C jäähauteella ja tehtiin emäksiseksi (pH 10) lisäämällä pisaroittain NaOH:n vesiliuosta (2 ekv/1). Vapaa emäs . 25 uutettiin sitten etyyliasetaattiin, pestiin kerran kylläi sellä NaCl-liuoksella (100 ml), kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja väkevöitiin siirapiksi. Tämä materiaali puhdistettiin käyttämällä preparatiivista HPLC:tä (suurtehones-tekromatografiaa) silikageelillä (näyte syötettiin ja elu-30 oitiin liuoksella, joka sisälsi 20 % metanolia etyyliase- • taatissa). Konsentroimalla asianmukaiset fraktiot saatiin 1,3 g öljyä.
Analyyttisesti puhdasta materiaalia saatiin käsittelemällä öljyn eetteriliuos 1,0 ekvivalentilla di-p-tolu-35 oyyli-L-viinihappomonohydraattia liuotettuna eetteriin (0,10 mol/1). Saostunut kiinteä aine trituroitiin useaan • 10 94760 kertaan dietyylieetterin kanssa, kuivattiin 3 tuntia suuren alipaineen muodostavan pumpun avulla ja 12 tuntia va-kuumiuunissa lämpötilassa 58 °C, jolloin saatiin 1-(1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-l,3a,8-trimetyylipyrrolo-5 [2,3-b]indol-5-yyli)-2-propanonin di-p-toluoyyli-L-viini- happosuolaa kiinteänä aineena, sp. 115 - 125 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C36H40N2O9:
Teoreettinen: C 67,10 %; H 6,25 %; N 4,34 %
Mitattu: C 66,72 %; H 6,34 %; N 4,54 %.
j ·. ^ ·
II
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5 1,3a, 8-trimetyyliheksahydropyrrolo[2,3-b] indol-5-yylike- tonien valmistamiseksi, joiden kaava on S ch3 r.-C-CH2 s Ozb I H 1 ch3 11 CH3 15 jossa R2 on C^-alkyyli; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen ja, milloin ne ovat käytettävissä, geometristen ja optisten isomeerien ja raseemisten seosten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on 20 ch3 “Χφ
25 I 1 ch3 ch3 > saatetaan reagoimaan tributyylitinametoksidin ja isopro-penyyliasetaatin, CH3C02C(CH3 )-CH2, kanssa katalyyttisen 30 määrän palladiumasetaattia ja trl-o-tolyylifosfiinia ollessa läsnä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, - k · * tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(1,2,3,3a,8,- 8a-heksahydro-l, 3a, 8-trimetyylipyrrolo [ 2,3-b] indol-5-yy- 35 li)-2-propanonin di-p-toluoyyli-L-viinihapposuola. » · 12 94760
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52195390A | 1990-05-11 | 1990-05-11 | |
| US52195390 | 1990-05-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI912247A0 FI912247A0 (fi) | 1991-05-09 |
| FI912247A FI912247A (fi) | 1991-11-12 |
| FI94760B true FI94760B (fi) | 1995-07-14 |
| FI94760C FI94760C (fi) | 1995-10-25 |
Family
ID=24078810
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI912247A FI94760C (fi) | 1990-05-11 | 1991-05-09 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo/2,3-b/indoliketonijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0456196A1 (fi) |
| JP (1) | JP3061442B2 (fi) |
| KR (1) | KR100197328B1 (fi) |
| AR (1) | AR248025A1 (fi) |
| AU (1) | AU634654B2 (fi) |
| CA (1) | CA2042327C (fi) |
| CZ (1) | CZ286092B6 (fi) |
| FI (1) | FI94760C (fi) |
| HU (1) | HUT61309A (fi) |
| IE (1) | IE911606A1 (fi) |
| IL (1) | IL98094A (fi) |
| MX (1) | MX25721A (fi) |
| NO (1) | NO178890C (fi) |
| NZ (1) | NZ238094A (fi) |
| PL (1) | PL290200A1 (fi) |
| PT (1) | PT97622A (fi) |
| RU (1) | RU2015979C1 (fi) |
| ZA (1) | ZA913534B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4983616A (en) * | 1990-02-01 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hexahydropyrrolo(2,3-B)indole carbamates, ureas, amides and related compounds |
| FR2772516B1 (fr) | 1997-12-12 | 2003-07-04 | Ela Medical Sa | Circuit electronique, notamment pour un dispositif medical implantable actif tel qu'un stimulateur ou defibrillateur cardiaque, et son procede de realisation |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1199076B (it) * | 1984-03-01 | 1988-12-30 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati della fisostigmina con proprieta'di inibizione della aceticolinesterasi e relativo procedimento di produzione |
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| US4971992A (en) * | 1989-03-27 | 1990-11-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Carbonate derivatives of eseroline |
| US5077289A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-31 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine |
| US4983616A (en) * | 1990-02-01 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hexahydropyrrolo(2,3-B)indole carbamates, ureas, amides and related compounds |
| AU634380B2 (en) * | 1990-05-17 | 1993-02-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Alpha-oxopyrrolo(2,3-b)indole acetic acids, esters, amides and related analogs, a process for their preparation and their use as medicaments |
-
1991
- 1991-04-26 AU AU76228/91A patent/AU634654B2/en not_active Ceased
- 1991-05-07 EP EP91107422A patent/EP0456196A1/en not_active Withdrawn
- 1991-05-08 RU SU914895380A patent/RU2015979C1/ru active
- 1991-05-09 MX MX2572191A patent/MX25721A/es unknown
- 1991-05-09 IL IL9809491A patent/IL98094A/en active IP Right Grant
- 1991-05-09 FI FI912247A patent/FI94760C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-05-09 PT PT97622A patent/PT97622A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-05-09 KR KR1019910007463A patent/KR100197328B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-05-09 AR AR91319659A patent/AR248025A1/es active
- 1991-05-09 NZ NZ238094A patent/NZ238094A/en unknown
- 1991-05-10 CZ CS19911383A patent/CZ286092B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-05-10 JP JP3133263A patent/JP3061442B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-10 CA CA002042327A patent/CA2042327C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-10 NO NO911810A patent/NO178890C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-05-10 IE IE160691A patent/IE911606A1/en unknown
- 1991-05-10 PL PL29020091A patent/PL290200A1/xx unknown
- 1991-05-10 HU HU911574A patent/HUT61309A/hu unknown
- 1991-05-10 ZA ZA913534A patent/ZA913534B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU634654B2 (en) | 1993-02-25 |
| JPH04226987A (ja) | 1992-08-17 |
| FI912247A (fi) | 1991-11-12 |
| NO911810L (no) | 1991-11-12 |
| HUT61309A (en) | 1992-12-28 |
| HU911574D0 (en) | 1991-11-28 |
| RU2015979C1 (ru) | 1994-07-15 |
| KR100197328B1 (ko) | 1999-06-15 |
| JP3061442B2 (ja) | 2000-07-10 |
| FI94760C (fi) | 1995-10-25 |
| CA2042327C (en) | 2001-12-04 |
| NO911810D0 (no) | 1991-05-10 |
| ZA913534B (en) | 1992-03-25 |
| NO178890C (no) | 1996-06-26 |
| NZ238094A (en) | 1994-05-26 |
| MX25721A (es) | 1993-10-01 |
| NO178890B (no) | 1996-03-18 |
| PL290200A1 (en) | 1992-07-27 |
| EP0456196A1 (en) | 1991-11-13 |
| FI912247A0 (fi) | 1991-05-09 |
| AU7622891A (en) | 1991-11-14 |
| CS138391A3 (en) | 1991-12-17 |
| CA2042327A1 (en) | 1991-11-12 |
| IL98094A (en) | 1996-01-31 |
| IL98094A0 (en) | 1992-06-21 |
| IE911606A1 (en) | 1991-11-20 |
| PT97622A (pt) | 1992-02-28 |
| KR910020013A (ko) | 1991-12-19 |
| AR248025A1 (es) | 1995-05-31 |
| CZ286092B6 (cs) | 2000-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| GB2145416A (en) | Benzoic acid derivatives | |
| CZ281837B6 (cs) | Nové bicyklické 1-azacykloalkany | |
| JP2542225B2 (ja) | ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−２，６−メタノ−２ｈ−キノリジン−３（４ｈ）−オンのエステル類及び関連化合物類 | |
| GB2175898A (en) | Morphinan derivatives | |
| JPS6225150B2 (fi) | ||
| CA1250582A (en) | Tetrahydrocorynantheine derivatives and process for their preparation | |
| US4840947A (en) | Antiinflammatory and analgesic piperidin-4-yl-tetracyclic benzodiazepines and use thereas | |
| EP0064317B1 (en) | Pyrrolo(2,3-d)carbazole derivatives, preparation thereof and their therapeutical use | |
| FI94760B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo/2,3-b/indoliketonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4358451A (en) | Pyrimido- and imidazo-pyridoindole derivatives | |
| GB1569251A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| US4088647A (en) | Pyrazino (1,2,3-ab)-β-carboline derivatives and salts thereof and method of preparing same | |
| JPH07291974A (ja) | エピ−エピバチジン誘導体及びその製造法 | |
| IE903616A1 (en) | Neuroprotectant Agents | |
| JPH09501954A (ja) | イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサジン−１−オンのイミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法 | |
| US5216017A (en) | Pyrrolo[2,3-b]indole-ketones and analogs | |
| US4482714A (en) | Pyrazino[2',3'-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives | |
| EP1097934B1 (en) | Lk6-a derivatives | |
| US4515949A (en) | [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals | |
| US4428880A (en) | Azepino[4,5-d]indole derivatives and preparation thereof | |
| US4784996A (en) | Pyrimidoindoles useful as hypoglycaemics | |
| US4061752A (en) | 6-Piperazino-11-methylene-dibenzazepines[b,e] | |
| ZA200406445B (en) | Novel tricycloimidazoline derivatives, method for production and use thereof as medicaments. | |
| IE57877B1 (en) | Pyrrolo(3,2,1-hi)indole derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE45587B1 (en) | Biologically active tetracyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |
|
| MA | Patent expired |