CZ286092B6 - Pyrrolo /2,3-b/indolketony a jejich analogy, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva - Google Patents

Pyrrolo /2,3-b/indolketony a jejich analogy, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva Download PDF

Info

Publication number
CZ286092B6
CZ286092B6 CS19911383A CS138391A CZ286092B6 CZ 286092 B6 CZ286092 B6 CZ 286092B6 CS 19911383 A CS19911383 A CS 19911383A CS 138391 A CS138391 A CS 138391A CZ 286092 B6 CZ286092 B6 CZ 286092B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
group
formula
indole
Prior art date
Application number
CS19911383A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard C. Allen
Denise M. Flanagan
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel, Inc. filed Critical Hoechst Marion Roussel, Inc.
Publication of CS138391A3 publication Critical patent/CS138391A3/cs
Publication of CZ286092B6 publication Critical patent/CZ286092B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Pyrrolo/2,3-b/indol-ketony a jejich deriváty obecného vzorce I, ve kterém má R.sub. 1.n. řadu specifických významů, R.sub. 2 .n.znamená vodík, halogen nebo C.sub. 1.n.-C.sub. 6 .n.alkylovou skupinu, R.sub. 3.n. znamená vodík nebo C.sub. 1.n.-C.sub. 6.n. alkylovou skupinu, R.sub. 4.n. znamená C.sub. 1.n.-C.sub. 6.n. alkylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu specifikovanou v popisu, R.sub. 5.n. znamená C.sub. 1.n.-C.sub. 6.n. alkylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu specifikovanou v popisu, a Y znamená vodík, halogen, C.sub. 1.n.-C.sub. 6.n. alkylovou skupinu nebo C.sub. 1.n.-C.sub. 6.n. alkoxylovou skupinu obsahující. Tyto sloučeniny jsou použitelné pro léčení paměťových dysfunkcí. Do rozsahu patří rovněž postup přípravy těchto sloučenin, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití uvedených sloučenin pro uvedené účely.ŕ

Description

Vynález se týká pyrrolo[2,3-b]indol-ketonů a jejich analogů, způsob přípravy těchto sloučenin, farmaceutického prostředku obsahujícího tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin jako léčiv pro léčení paměťových dysfunkcí.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky je známa sloučenina fysostigmin, což je (3a,S-cis)-l,2,3,3a,8,8ahexahydro-l,3a-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-ol-methylkarbamát, což je přírodní produkt odvozený od fazolí Calabar. Tato sloučenina je po dlouhou dobu známa jako inhibitor enzymu cholinesterázy. V poslední době bylo zjištěno, že vzhledem k tomu, že projevuje cholinesterázou inhibiční účinnost, je tato sloučenina použitelná pro léčení paměťových dysfunkcí, což bylo zjištěno při testech na pacientech trpících Alzheimerovou nemocí, viz Thai a kol., N. Eng. J. Med. 308, 720 (1983).
Použití tohoto fysostigminu pro léčení paměťových dysfunkcí je ale omezeno vzhledem k nedostatečné a nepravidelné perorální absorpci, periferním cholinergním vedlejším účinkům a úzkému terapeutickému spektru, CvzAmal a kol., Neurochemical Research 15, 587 (1990).
Snahy překonat tyto problémy spojené s nevýhodami používání fysostigminu vyústili v navržení určitých chemických modifikací, které se zaměřily zejména na změnu karbamátového substituentu v poloze 5 a současně s modifikací substituentů v polohách 1 a 7.
Vzhledem k výše uvedenému je možno uvést patent Spojených států amerických č. 4 831 155, ve kterém je popisována celá řada fýsostigminových derivátů, o kterých se uvádí, že jsou inhibitory cholinesterázy, ve kterých je methylkarbamát nahražen jinými mono- a di-alkylkarbamáty. V patentu Spojených států amerických č. 4 291 107 jsou uvedeny další 5-karbamáty, včetně karbamátů aromatických typů, a rovněž tak 7-substituované varianty těchto sloučenin a sloučeniny, ve kterých je v poloze 1 přítomen substituent, kterou je skupina jiná než methylová skupina. Kromě toho je jiný přístup k řešení tohoto problému prezentován v patentu Spojených států amerických č. 4 971 992, ve kterém byla 5-methylkarbamátová část fysostigminu nahražena karbonátovými estery.
- 1 CZ 286092 B6
Podstata vynálezu
Podstatu předmětného vynálezu představují pyrrolo[2,3-b]indol-ketony a jejich deriváty obecného vzorce I:
ve kterém znamená:
ve kterém Z znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminovou skupinu, a n je číslo 1 až 3, nebo arylalkylovou skupinu vzorce:
-alkylen
<Z)n kde alkylenová skupina obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku a n a Z mají stejný význam jako bylo uvedeno shora,
R2 znamená atom vodíku, halogenu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu definovanou výše v substituentu Rb
R5 znamená alkylovu skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu definovanou výše u substituentu Rt, a
Y znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
-2CZ 286092 B6 nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli odvozené od těchto sloučenin a případně geometrické a optické isomery a racemické směsi těchto sloučenin.
Výhodné jsou podle vynálezu výše uvedené pyrrolo[2,3-b]indol-ketony obecného vzorce I, ve kterém R] znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, R2 představuje atom vodíku, R3, R4 a R5 každý nezávisle znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a Y znamená atom vodíku.
Konkrétně je možno uvést, že výhodným pyrrolo[2,3-b]indol-ketonem podle vynálezu je adiční sůl l-[l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-I,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl]-2-propanonu a ditoluoyl-L-vinné kyseliny.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro zmírňování paměťových dysfunkcí, jehož podstata spočívá v to, že obsahuje sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce I v množství účinném pro zmírnění paměťové dysfunkce, v kombinaci s farmaceuticky vhodným nosičovým materiálem.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití pyrrolo[2,3-b]indol-ketonů a derivátů těchto sloučenin obecného vzorce I pro přípravu léčiva ke zmírňování paměťových dysfunkcí.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup přípravy pyrrolo[2,3-b]indol-ketonů obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená methylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku a Y, R3, R4 a R5 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce III:
(III) ve kterém mají R3, R4 a R5 již shora uvedený význam, uvede do reakce s tributylcínmethoxidem a isopropylacetátem v přítomnosti katalytického množství octanu paladnatého a tri-o-tolylfosfinu.
Jak již bylo uvedeno tyto sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou použitelné pro zmírnění dysfunkcí paměti charakterizovaných cholinergickým defektem, mezi které patří například Alzheimerova nemoc.
Výše uvedený obecný vzorec I sloučenin podle vynálezu nebo jejich název zahrnuje všechny geometrické a opticky aktivní isomery a racemické směsi, pokud takové isomery a směsi existují.
V tomto popisu jsou používány některé termíny týkající se jednotlivých obecných substituentů sloučeniny uvedeného obecného vzorce I, které mají následující význam.
Termín „nižší“ znamená, že tímto výrazem specifikovaná skupina obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů. Obecně se výraz „alkylová skupina“ vztahuje na přímou nebo rozvětvenou nasycenou uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 22 uhlíkových atomů, například na methylovou skupinu,
-3CZ 286092 B6 ethylovou skupinu, propylovou skupinu, iso-propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, neopentylovou skupinu nebo n-hexylovou skupinu.
Výraz „alkylenová skupina“ se vztahuje na dvojvaznou skupinu nižší rozvětvené nebo nerozvětvené alkylové skupiny, ve které se valenční vazby nachází na obou koncových uhlících; jedná se například o methylenovou skupinu (-CH2-), ethylenovou skupinu, (-CH2-CH2-), propylenovou skupinu (-CH2-CH2-CH2-) nebo isopropylenovou skupinu (CH3CHCH2-), atd.
Termín „alkoxyskupina“ se míní jednovazný substituent, který sestává z alkylové skupiny spojené prostřednictvím etherového kyslíku, který má volnou valenční vazbu na tomto etherovém kyslíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, pentoxyskupina, atd.
Výraz „aryl(nižší alkyl)ová skupina“ se vztahuje na jednovazný substituent, který je tvořen „alkylovou skupinou“, například fenylovou skupinou, o-butylovou skupinou nebo m-methoxyfenylovou skupinou, atd., obecného vzorce:
ve kterém Z znamená atom vodíku, halogenu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu a aminovou skupinu a n znamená celé číslo 1 až 3, připojenou přes nižší alkylenovou skupinu; volná valenční vazba tedy vychází z koncového atomu uhlíku uvedené nižší alkylenové skupiny a uvedená aryl(nižší alkyl)ová skupina má tedy obecný vzorec:
-alkylen
Výraz „alkenylová skupina“ se vztahuje na uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 22 uhlíkových atomů a mající jednu nebo více dvojných vazeb uhlík—uhlík; jedná se například o ethenovou skupinu, propenovou skupinu a 1-butenovou skupinu.
Výraz „alkinylová skupina“ se vztahuje na uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 22 uhlíkových atomů a mající jednu nebo více trojných vazeb uhlík-uhlík; jedná se například o acetylenovou, propinovou skupinu, butinovou skupinu a pentinovou skupinu.
Výraz „halogen“ se vztahuje na skupinu halogenů zahrnující atom fluoru, atom bromu, atom chloru a atom jodu.
Ve strukturních vzorcích zobrazujících strukturu sloučenin podle vynálezu plné šipky vycházející z uhlíkových atomů v polohách 3a a 8a l,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3bjindolového kruhového systému znamenají, že oba odpovídající substituenty se nachází nad
-4CZ 286092 B6 střední rovinou systému tvořeného uvedenými třemi kruhy, zatímco přerušované šipky znamenají, že se oba uvedené substituenty nacházejí pod uvedenou střední rovinou uvedeného kruhového systému. Naproti tomu vlnovková vazba znamená, že se oba uvedené substituenty nachází buď nad, nebo pod uvedenou střední rovinou uvedeného kruhového systému.
Ze stérických důvodů se musí oba substituenty na uhlíkových atomech v polohách 3a a 8a nacházet buď nad, anebo pod uvedenou střední rovinou uvedeného kruhového systému. V obecném vzorce I mají takto substituenty na uhlíkových atomech v polohách 3a a 8a konfiguraci cis, poněvadž se nachází na stejné straně uvedeného kruhového systému. V případě, že se oba uvedené substituenty nachází nad uvedenou střední rovinou uvedeného kruhového systému, potom je jejich konfigurace označena jako konfigurace 3aS-cis. V případě, že se oba tyto substituenty nachází pod uvedenou střední rovinou uvedeného kruhového systému, potom je jejich konfigurace označena jako konfigurace 3aR-cis:
V případě, že je žádoucí označit jediným obecným vzorcem jak sloučeninu s konfigurací 3aScis, tak i sloučeninu s konfigurací 3aR-cis anebo racemickou nebo jinou směs těchto dvou sloučenin, potom se tato skutečnost v obecném vzorci vyjádří vlnovkovou vazbou. Do rozsahu vynálezu spadají obě uvedené cis-isomemí formy, tzn. jak isomer 3aS-cis, tak i isomer 3aR-cis. Do rozsahu vynálezu rovněž spadají všechny směsi isomerů 3aS-cis a 3aR-cis, včetně jejich racemické směsi (poměr 1:1 isomerů 3aS-cis a 3aR-cis).
-5 CZ 286092 B6
Sloučenina obecného vzorce II:
která je klíčovým meziproduktem při přípravě nových sloučenin podle vynálezu, se připraví podle syntézního schématu, popsaného v publikaci: Juliem a kol. J. Chem. Soc. 1935, 563-566 a 755-757, následujícím způsobem:
O
Toluene
-6CZ 286092 B6
Sloučenina obecného vzorce II se potom uvede do reakce s pyridiniumhydrobromid-perbromidem obecného vzorce:
• HBr • Br2 za vzniku sloučeniny obecného vzorce lila:
(IHa)
Tato sloučenina obecného vzorce lila se potom přidá k suspenzi katalytického množství octanu paladnatého a tri—o-tolylfosfinu, který byl předběžně zpracován isopropylacetátem a tributylcínmethoxidem. Reakce sloučeniny obecného vzorce lila a uvedené směsi poskytne volnou bázi ve formě produktu obecného vzorce IV:
(IV) na kterou se působí molámím ekvivalentem monohydrátu kyseliny di-p-toluoyl-L-vinné
za vzniku sloučeniny podle vynálezu, která je ve formě adiční soli s uvedenou kyselinou.
-7CZ 286092 B6
Detaily týkající se uvedené acetonylace je možné najit v publikaci: Kosugi a kol. Chemistry Letters, (1982), 939-940.
Uvedená tvorba volné báze se provádí v uhlovodíkovém rozpouštědle, jakým je například toluen, pri teplotě 25 až 110°C po dobu 1 až 10 hodin. Tvorba uvedené adiční soli s kyselinou se provádí v etherickém rozpouštědle, jakým je například ether, při teplotě 0 až 25 °C po dobu 0,5 až 2 hodiny.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné pri léčení rozličných paměťových dysfunkcí, například pro léčení Alzheimerovy nemoci.
Terapeutická upotřebitelnost sloučenin podle vynálezu je dále demonstrována schopností restaurovat nedostatečnou paměť při testu s temnou komůrkou.
Test s temnou komorou
Při tomto testu se vyhodnocuje schopnost myší zapamatovat si nepříjemnou zkušenost po dobu 24 hodin. Myš se umístí do ohrádky, ve které se nachází temná komůrka, která je pro myš přístupná. Silným teplo-vyzařujícím světlem je myš zahrána do uvedené temné komůrky, kde dotykem s kovovou podlahou komůrky dostane elektrický šok. Pokusné zvíře se potom z ohrádky vyjme a pokus se s ní opakuje po 24 hodinách, přičemž se vyhodnotí, zda je pokusné zvíře schopné zapamatovat si učiněnou nepříjemnou zkušenost po dobu 24 hodin.
Jestliže se ještě před tím, než se myš tomuto testu podrobí, podá myši scopolamin, což je známé anticholinergikum způsobující zhoršení paměti, potom myš nepříjemnou zkušenost z elektrického šoku po 24 hodinách zapomene a při opakování pokusu do temné komůrky znovu vstoupí. Tento účinek scopolaminu může být blokován testovanou sloučeninou podle vynálezu. Což má za následek, že si myš touto nepříjemnou zkušenost pamatuje déle a znovu vstoupí do temné komůrky až po uplynutí delšího časového intervalu.
Výsledky pro každou testovanou sloučeninu jsou vyjádřeny v procentickém počtu pokusných zvířat, u kterých došlo k blokování účinku scopolaminu, což se u těchto pokusných zvířat projevilo prodloužením intervalu mezi jejich opětovným zavedením do ohrádky a jejich opětovným vstoupením do temné komůrky. Výsledky tohoto testu pro jednu sloučeninu podle vynálezu a dva srovnávací produkty (tacrine a pilocarpine) jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka
Sloučenina Dávka (mg/kg tělesné hmotnosti, s.c.) Počet zvířat (%) s eliminovanou paměťovou nedostatečností indukovanou scopolaminem
Adiční sůl 5-[l,2,3,3a,8,8a-hexahydrol,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol- 0,3 27
acetonu s kyselinou di-p-toluoyl-L- 1,0 38
vinnou 3,0 31
Tacrine 0,63 13
Pilocarpine 5,0 13
Účinná množství sloučenin podle vynálezu mohou být podávána pacientovi některým z různých běžně známých způsobů aplikace, například perorálně formou kapslí nebo tablet, parenterálně formou sterilních roztoků nebo suspenzí a v některých případech i intravenózně formou sterilních roztoků. I když jsou sloučeniny podle vynálezu jako takové terapeuticky účinné,
-8CZ 286092 B6 mohou být formulovány a podávány ve formě jejich farmaceuticky účinných adičních solí, a to zejména z důvodů lepší stability, lepší schopností krystalizovat a lepší rozpustností.
Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli zahrnují soli s anorganickými kyselinami, jakými jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a kyselina chloristá, nebo soli s organickými kyselinami, jakými jsou například kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina oxalová a kyselina salicylová.
Účinné sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány perorálně, například společně s vhodným ředidlem nebo jedlým nosičem. Mohou být také uzavřeny v želatinových tobolkách nebo slisovány do tablet. Pro účely perorální terapeutické aplikace mohou být sloučeniny podle vynálezu sloučeny s vhodným excipientem a použity ve formě tablet, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, vaflí, žvýkací gumy a podobně.
Tyto přípravky mohou obsahovat alespoň 0,5 % hmotnostního účinné sloučeniny, i když se obsah účinné látky může měnit v závislosti na aplikační formě v rozmezí od 4 % hmotnostních do asi 75 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost jednotkové dávky. Množství účinné sloučeniny v takové kompozici je takové, aby se dosáhlo vhodného dávkování. Výhodné kompozice a přípravky podle vynálezu jsou připraveny tak, že orální dávkovači jednotka obsahuje 1 až 300 miligramů účinné sloučeniny.
Tablety, pilulky, kapsle a další aplikační formy mohou rovněž obsahovat následující přísady; pojivo, například mikrokrystalickou celulózu, tragakontovou gumu nebo želatinu, excipient, například škrob nebo laktózu, dezintegrační činidlo, například kyselinu alginovou, Primogel nebo kukuřičný škrob, mazivo, například stearát hořečnatý nebo Sterotex, kluzný prostředek, například koloidní oxid křemičitý, a sladidlo, například sacharózu nebo sacharin a vonnou přísadu, například silici mátovou, methylsalicylát nebo pomerančovou aromatizační přísadu.
Jestliže je dávkovači jednotkovou formou kapsle, potom tato kapsle může navíc ještě obsahovat kapalný nosič nebo mastný olej. Ostatní dávkovači jednotkové formy mohou obsahovat ještě další přísady modifikující fyzikální formu dávkovači jednotky, například povlaky. Tablety nebo pilulky mohou být opatřeny vrstvou cukru, šelaku nebo jiného vhodného potahovacího činidla. Sirup může kromě toho obsahovat vedle účinné látky také sacharózu jako sladidlo a některé konzervační prostředky, barviva a aromatizační přísady. Materiály, které se používají při přípravě uvedených farmaceutických kompozic, by měly být farmaceuticky čisté a v použitém množství i nejedovaté.
Pro účely parenterální terapeutické aplikace může být účinná látka podle vynálezu inkorporována do roztoku nebo suspenze. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 0,1 % hmotnostní výše uvedené účinné sloučeniny, i když se množství účinné látky v takových přípravcích obvykle pohybuje mezi 0,5 % hmotnostního do asi 30 % hmotnostních. Množství účinné sloučeniny v uvedených přípravcích je vždy voleno tak, aby se dosáhlo vhodného dávkování. Výhodnými kompozicemi a přípravky podle vynálezu jsou kompozice a přípravky, které jsou formulovány tak, že parenterální dávkovači jednotka obsahuje 0,5 až 100 mg účinné sloučeniny.
Roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat následující složky: sterilní ředidla, jakým je například voda pro injekce, fyziologický roztok, netuhnoucí olej, polyethylenglykol, glycerin, propylenglykol nebo jiné synthetické rozpouštělo; antibakteriální činidlo, jakým je například benzylalkohol nebo methylparaben; antioxidační činidlo, jakým je například kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný; chelatační činidlo, jakým je například kyselina ethylendiamintetraoctová; pufr, například acetát, citran nebo fosforečnan; činidlo pro nastavení tonicity, jakým je například chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální přípravek může být uložen v ampulích,
-9CZ 286092 B6 injekčních stříkačkách pro jedno použití nebo ve větších množstvích v lékovkách zhotovených ze skla nebo plastické hmoty.
Jako příklady sloučeniny podle vynálezu lze uvést:
l-[ 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l ,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl]-2-propanon;
l-[l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl]-2-fenylethanon;
l-[l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl]-3-fenyl-2-propanon;
l-[l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]-5-yl]-3-methyl-3-fenyl-2propanon;
l-[7-brom-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl]-2-propanon;
l-[7-chlor-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b3indol-5-yl]-2-propanon;
1—[ 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l ,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl]-l-methyl-2-propanon; l-brom-l-[ 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l ,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl]-2-propanon a l-[3a,8-dimethyl-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l-fenylmethylpyrroIo[2,3-b]indol-5-yl]-2propanon.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-Brom-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol
K ochlazenému roztoku (0 °C) l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu (1,4+ gramu) v methylenchloridu (20 mililitrů) se pod atmosférou dusíku přidá pyridin (1,41 mililitru). Potom se krezultující směsi za míchání přidá pevný pyridiniumhydrobromidperbromid (2,23 gramu) a rezultující roztok se udržuje za míchání při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny. Směs se potom nalije do vody (100 mililitrů) a vodná a organická fáze se oddělí. Organická fáze se dvakrát promyje 50 ml solanky, dvakrát 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom opět jednou 50 ml solanky. Po vysušení organické fáze nad síranem sodným a zfiltrování se z rezultujícího filtrátu odežene rozpouštědlo za sníženého tlaku.
Rezultující olej se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 10% roztok methanolu voctanu ethylnatém. Frakce s obsahem požadovaného produktu se sloučí, odpaří a opětovně přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se tentokrát jako eluční soustava použije 5% roztok methanolu v octanu ethylnatém. Z odpovídajících frakcí eluátu se potom izoluje požadovaný 5-brom-l-2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8trimethylpyrrolo[2,3-b]-indol ve formě oleje.
Výtěžek produktu: 1,5 gramu;
elementární analýza:
CI3H17BrN2 C(%) H(%) N (%)
vypočteno 55,53 6,09 9,96
nalezeno 55,33 6,21 9,69.
-10CZ 286092 B6
Příklad 2
Adiční sůl l-[l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l ,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl]-2-propanolu s kyselinou di-p-toluoyl-L-vinné
Míchaná suspenze octanu paladnatého (0,18 gramu) a tri-o-tolylfosfinu (0,49 gramu) v bezvodém toluenu (6,0 mililitrů) se pod atmosférou dusíku zahřívá na teplotu, při které právě ještě nedochází ke zpětnému toku, po dobu 10 minut. K horkému roztoku se přidá isopropenylacetát (4,04 gramu) a tributylcínmethoxid (13 gramů). Po 15-minutovém míchání při této teplotě se kanylou přidá roztok 5-brom-l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indolu (7,55 gramu) v toluenu (7 mililitrů). Rezultující směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin, načež se ochladí a destiluje za vysokého vakua za účelem odehnání toluenu a vytvořeného methylacetátu. Surový zbytek se rozpustí v octanu ethylnatém (330 mililitrů), roztok se promyje jednou 100 ml solanky, dvakrát 100 ml 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Kyselé vodné extrakty se sloučí, ochladí na teplotu 0 °C na ledové lázni a zalkalizují (pH = 10) přidáváním po kapkách 2N vodného roztoku hydroxidu sodného.
Získaná volná báze se potom extrahuje do octanu ethylnatého, promyje 100 ml solanky, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a filtrát se zahustí do sirupovité konzistence. Tento materiál se potom čistí vysoce výkonnou mžikovou chromatografií (HPLC) na sloupci silikagelu, přičemž se jako zakotvená fáze a eluční soustava použije 20% roztok methanolu v octanu ethylnatém. Po zahuštění odpovídajících frakcí se získá požadovaný produkt ve formě oleje.
Výtěžek produktu: 1,3 gramu.
Analytický vzorek se získá uvedením ve styk roztoku uvedeného oleje v etheru s 1 ekvivalentu 0,0ÍM roztoku monohydrátu kyseliny di-p-toluoy-L-vinné v etheru. Pevný podíl, který se vyloučí, se několikrát rozetře s diethyletherem a potom suší po dobu 3 hodin za vysokého vakua ve vakuové sušárně po dobu 12 hodin při teplotě 58 °C, čímž se získá adiční sůl 1[l,2,3,3a,8,8a-hexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl]-2-propanu s kyselinou dip-toluoyl-L-vinné ve formě pevné látky.

Claims (6)

1. Pyrrolo[2,3-b]indol-ketony a jejich deriváty obecného vzorce I:
ve kterém znamená:
ve kterém Z znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminovou skupinu, a n je číslo 1 až 3, nebo arylalkylovou skupinu vzorce:
-alkylen (Z)n kde alkylenová skupina obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku a n a Z mají stejný význam jako bylo uvedeno shora,
R2 znamená atom vodíku, halogenu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu definovanou výše u substituentů Rb
R5 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu definovanou výše u substituentu Rj, a
-12CZ 286092 B6
Y znamená atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli odvozené do těchto sloučenin a případně geometrické a optické isomery a racemické směsi těchto sloučenin.
2. Pyrrolo[2,3-b]indol-ketony podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, R2 představuje atom vodíku, R3, 1¾ a R5 každý nezávisle znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a Y znamená atom vodíku.
3. Pyrrolo[2,3-b]indol-keton podle nároku 2, kterým je adiční sůl l-[l,2,3,3a,8,8ahexahydro-l,3a,8-trimethylpyrrolo[2,3-b]indol-5-yl]-2-propanolu a di-toluoyl-L-vinné kyseliny.
4. Farmaceutický prostředek pro zmírňování paměťových dysfunkcí, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu definovanou v nároku 1 v množství účinném pro zmírnění paměťové dysfunkce, v kombinaci s farmaceuticky vhodným nosičovým materiálem.
5. Pyrrolo[2,3-b]indol-ketony a deriváty těchto sloučenin obecného vzorce I pro přípravu léčiva ke zmírňování paměťových dysfunkcí.
6. Způsob přípravy pyrrolo[2,3-b]indol-ketonů obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém Ri znamená methylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku a Y, R3, R4 a R5 mají stejný význam jako v nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III:
(ΠΙ) ve kterém mají R3, R4 a R5 již shora uvedený význam, uvede do reakce s tributylcínmethoxidem a isopropenylacetátem v přítomnosti katalytického množství octanu paladnatého a tri-o-tolylfosfinu.
CS19911383A 1990-05-11 1991-05-10 Pyrrolo /2,3-b/indolketony a jejich analogy, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva CZ286092B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52195390A 1990-05-11 1990-05-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS138391A3 CS138391A3 (en) 1991-12-17
CZ286092B6 true CZ286092B6 (cs) 2000-01-12

Family

ID=24078810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS19911383A CZ286092B6 (cs) 1990-05-11 1991-05-10 Pyrrolo /2,3-b/indolketony a jejich analogy, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0456196A1 (cs)
JP (1) JP3061442B2 (cs)
KR (1) KR100197328B1 (cs)
AR (1) AR248025A1 (cs)
AU (1) AU634654B2 (cs)
CA (1) CA2042327C (cs)
CZ (1) CZ286092B6 (cs)
FI (1) FI94760C (cs)
HU (1) HUT61309A (cs)
IE (1) IE911606A1 (cs)
IL (1) IL98094A (cs)
MX (1) MX25721A (cs)
NO (1) NO178890C (cs)
NZ (1) NZ238094A (cs)
PL (1) PL290200A1 (cs)
PT (1) PT97622A (cs)
RU (1) RU2015979C1 (cs)
ZA (1) ZA913534B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4983616A (en) * 1990-02-01 1991-01-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Hexahydropyrrolo(2,3-B)indole carbamates, ureas, amides and related compounds
FR2772516B1 (fr) 1997-12-12 2003-07-04 Ela Medical Sa Circuit electronique, notamment pour un dispositif medical implantable actif tel qu'un stimulateur ou defibrillateur cardiaque, et son procede de realisation

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1199076B (it) * 1984-03-01 1988-12-30 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati della fisostigmina con proprieta'di inibizione della aceticolinesterasi e relativo procedimento di produzione
US4791107A (en) * 1986-07-16 1988-12-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use
US4971992A (en) * 1989-03-27 1990-11-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Carbonate derivatives of eseroline
US5077289A (en) * 1989-11-30 1991-12-31 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine
US4983616A (en) * 1990-02-01 1991-01-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Hexahydropyrrolo(2,3-B)indole carbamates, ureas, amides and related compounds
AU634380B2 (en) * 1990-05-17 1993-02-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Alpha-oxopyrrolo(2,3-b)indole acetic acids, esters, amides and related analogs, a process for their preparation and their use as medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
AU7622891A (en) 1991-11-14
KR910020013A (ko) 1991-12-19
RU2015979C1 (ru) 1994-07-15
MX25721A (es) 1993-10-01
HU911574D0 (en) 1991-11-28
KR100197328B1 (ko) 1999-06-15
FI912247A (fi) 1991-11-12
FI912247A0 (fi) 1991-05-09
JPH04226987A (ja) 1992-08-17
CA2042327A1 (en) 1991-11-12
PT97622A (pt) 1992-02-28
NZ238094A (en) 1994-05-26
HUT61309A (en) 1992-12-28
AU634654B2 (en) 1993-02-25
NO178890B (no) 1996-03-18
JP3061442B2 (ja) 2000-07-10
CA2042327C (en) 2001-12-04
PL290200A1 (en) 1992-07-27
CS138391A3 (en) 1991-12-17
IL98094A0 (en) 1992-06-21
FI94760C (fi) 1995-10-25
EP0456196A1 (en) 1991-11-13
FI94760B (fi) 1995-07-14
IE911606A1 (en) 1991-11-20
IL98094A (en) 1996-01-31
AR248025A1 (es) 1995-05-31
NO911810D0 (no) 1991-05-10
ZA913534B (en) 1992-03-25
NO911810L (no) 1991-11-12
NO178890C (no) 1996-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91401C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi
RU2136682C1 (ru) Имидазопиридины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции
KR100220879B1 (ko) 안지오텐신 전환 효소 억제제로서 유용한 신규 아미노 및 니트로 함유 트리시클릭 화합물
EP0892796B1 (en) Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics
RU2162089C2 (ru) Новые пирролокарбазолы
JPH03181483A (ja) フイソスチグミンに関連したアミノカルボニルカルバメート
HU204053B (en) Process for producing eseroline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
EP0415103B1 (en) 2,3-Dihydro-1-(pyridinylamino)-indoles, a process for their preparation and their use as medicaments
JPH0674264B2 (ja) １―（ピリジニルアミノ）―２―ピロリジノンおよびその製造法
CZ286092B6 (cs) Pyrrolo /2,3-b/indolketony a jejich analogy, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva
NL8800412A (nl) Piperazinecarbonzuurderivaat, bereiding ervan en farmaceutische preparaten die het bevatten.
EP0306825B1 (en) N-(substituted alkylidene)-1,2,3,4,-tetrahydro-9-acridinamines, a process for their preparation and their use as medicaments
RU2300532C2 (ru) Производные бензо[g]хинолина для лечения глаукомы и близорукости, способ их получения и фармацевтическая композиция
US5216017A (en) Pyrrolo[2,3-b]indole-ketones and analogs
JP2835050B2 (ja) ヘテロアルキレンキノリンアミン及びその製造方法
FI94759B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimetyylipyrrolo/2,3b/indolijohdannaisten valmistamiseksi
US5179099A (en) 2,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-indoles
HU210179B (en) Process for preparing alfa-oxopyrrolo[2,3b]indole acetic acid, ester and amid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients
US5296488A (en) Method of using 2,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-indoles as anticonvulsants and for the enhancement of memory
CA1041544A (en) Optically active 2,3-cis-1,2,3,4-tetrahydro-5-(2-hydroxy-3-(tertbutylamino)-propoxy)-2,3-naphthalenediols
US6100276A (en) Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics
KR840000033B1 (ko) 이소퀴놀린 유도체의 제조방법
AU716997C (en) Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics
JPH04270222A (ja) 脳機能改善剤

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19910510