JPS6039669B2 - ５‐エンド‐（３‐インド‐ルカルボニルオキシ）‐ｎ‐［アミノ（低級）‐アルキル］‐ビシクロ［２．２．１］ヘプタン‐２，３‐ジ‐エンド‐カルボキシル酸イミド類の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗−不整脈および／又は抗一筋肉振動活性をも
つ新規の５−エンド−（３−インドールカルボニルオキ
シ）一Ｎ−〔アミノ（低級）ーアルキル〕ーピシクロ〔
２・２・１〕へブタン−２・３ージーェンドーカルボキ
シル酸イミド類シリーズに関する。

心臓不整脈、普通冠状心臓病又は心筋硬塞を伴なう現象
は人間特に高年配者にとっては珍らしくない苦痛である
。

心臓不整脈の機構は正常な心臓鼓動に必要な以上の早い
神経信号を送る（発射する）心室における異常な“病巣
”によっておこると思われる。不調の不整脈は筋肉性振
動をおこししばいま死に到る。５−エンド一（３ーイン
ドールカルボニルオキシ）−Ｎ−〔アミノ（低級）アル
キル〕ービシクロ〔２・２・１〕ーヘプタン−２・３ー
ジーエンドーカルボキシル酸ィミド類と名づける本発明
の化合物シリーズは異常偏位鼓動の抑圧に有用な治療又
は予防剤であることが今や発見された。

したがって本発明は式１：［但し上式においてＲ７はＨ
又はメチル：ＲＩはＨ又は（低級）アルキル：Ｒ２およ
びＲ３は各々日、（低級）ァルキル又はＯＨであって同
種又は異種であり；ｎは２乃至４の整数であり；かつＲ
４とＲ５は同種又は異種であり各々日又は（低級）アル
キルであるか又はＲ４とＲ５は窒素原子と一緒になって
式：又は 、をもつ 基とする］をもつ化合物、その右旋性又は左旋性異性体
あるいは上記化合物１又はその異性体の製薬上許容出来
る酸付加塩を提供するものである。

化合物１は理論的に次に異性形が存在する：風 エンド
一３ーインドールカルボニルオキシ：エンド置換ィミド
：（Ｂ｝ エクソ−３−インドールカルボニルオキシ：
ェクソー置換イミド（Ｘ）：｛Ｃ）エンド一３ーインド
ールカルボニルオキシ：ェクソ一層襖ィミド：■ エク
ソー３ーインドールカルボニルオキシ：エンド置換ィミ
ド：更にこれらの異性体は各２光学異性体：左旋性と右
旋性がある。

異性体間の区別はバィシクロ環系の２、３および５の位
置における構成結合の相互位置によって定まる。

これらの結合（即ち２、３および５の位置における構成
結合）力ｉＣ７橋と同じ側にあるならばェクソーェクソ
異性体である。

これらの結合（即ち２、３および５の位置における構成
結合）がＣ７橋の反対側にあるかあるいは炭素原子２、
３、５および６により形成された篭の内にあればエンド
＊ーェンド異性体である。位贋５における構成結合がＣ
７橋と同じ側にありかつ構成結合２および３がＣ７橋と
反対側にあればエンドーェクソ異性体となる。例証とな
るヱクソーヱクソ異性体は式×：をもつ化合物である。

例証となるエンド−エンドは式１をもつ化合物である。
本発明において特許請求する一唯の異性体は式１により
表わされるエンドーェンド異性体およびそれらの右旋性
と左碇性異性体である。

エンドーェンド異性体は元来専らこ）に記載の合成法に
よってつくられる。式１をもつ化合物の光学異性体は例
えば（十）又は（一）−酒石酸あるいはＤ−（十）樟脳
スルフオン酸を用いて生成した透空異性体塩の分別結晶
法により単離出来る。

また多分この方がよいが化合物１の光学異性体は式ｍ：
〔但し上式においてｎは２乃至４の整数であり、Ｒ４と
Ｒ５はＨ又は（低級）アルキルであり又はＲ４とＲ５は
窒素原子と一緒になって式：をもつ基とする〕をもつ化
合物５ーヱンドーヒドロオキシーＮ−〔アミノ（低級）
アルキル〕ビシクロ〔２・２・１〕−へブタン一２・３
−ジーエンドーカルボキシル酸ィミドを分解し、例えば
（十）又は（一）−酒石酸又はＤ−（十）樽脳スルフオ
ン酸を用いて生成した透空異性体塩を分別結晶法をした
後ェステル化して化合物１を生成し製造出釆る。

本明細書において用いる“（低級）アルキル”は炭素原
子１乃至６個をもつアルキル基と定義する。

アルキル基は枝分れ鎖又は直鎖でもよく例えばｎープロ
ピル、イソプロピル等である。ｎか２乃至４である−（
ＣｍＨ２ｎ）−という表現はあらゆる変化基、例えば一
Ｃ均一ＣＨ２一ＣＨ２−、等を含むものとする。“（低
級）ァルコオキシは炭素原子１乃至６個をもつアルコオ
キシ基である。“製薬上許容出来る酸付加塩”とは本発
明の化合物類のあらゆる無酸性酸塩類であって普通にア
ミン機能をもつ医薬品の実質的に無毒塩類をつくるに用
いられるものと定義する。例証例は式１をもつ化合物類
を塩酸、硫酸、硝酸、りん酸、亜りん酸、臭化水素酸、
マレィン酸、りんご酸、アスコルピン酸、くえん酸又は
酒石酸、パモィン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パル
ミチン酸、オレィン酸、ミリスチン酸、ラウリルスルフ
オン酸、ナフタレンスルフオン酸、リノレィン酸、又は
リノレニン酸等と混合して形成したこれらの塩類である
。本発明の化合物類は出願人らの同僚、サダオ．オーキ
およびィチロー．ナッオの米国特許第３８５０９２２号
および第３８５０９２１号に公表されたものと密接な関
係がある。

この様な化合物類は式： 〔但し上式においてＲ１、Ｒ２又はＲ３は日、ＣＩ、Ｂ
ｒ、Ｆ、（低級）アルキル、ニトロ、ＯＨ又は（低級）
アルコオキシ：ｎは２乃至４の整数：かつＲ４およびＲ
５は日、（低級）アルキルとしてあるし・は窒素を共に
含む場合は式：又 ‘ （但し上式のＲ６（低級）アルキルとする）をもつ基と
する〕をもつことを特徴とする。

明らかなとおりこれらの化合物類は化合物ｍのェステル
類である。

上記米国特許の出願後に、式ｍをもつ化合物、特に（十
）一５ーエンドーベンゾイルオキシー（３ージメチルア
ミノプロピル）−ビシクロ〔２・２・１〕−へブタン一
２・３ーエンドージカルボキシル酸ィミド塩酸塩はねず
み類に長期間優秀な中位の抗−不整脈性を示すが人間に
は人間の血清にあるェステラーゼの特殊感受性の為短期
間の活性をもつに過ぎないことがわかった。

明らかに式ｍをもつ化合物は急速に加水分解されて化合
物ｍａと同定される不活性種になるのである。この知識
を受けて、この酵素加水分解に対抗する化合物類の発見
に非常な勢力が払われた。３−インドールカルボニルオ
キシエステル類がこの生体内加水分解に特に対抗するこ
とがわかったのである。

本発明の好ましい実施態様は式１をもつ化合物、その左
旋性又は右旋性異性体又は上記化合物１又は上記異性体
の製薬上許容出来る塩である。

本発明の他の好ましい実施態様は式Ｙ：（但し上式にお
いてＲ７、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびｎは式１において規
定したとおりでありかつＲ２とＲ３は同種又は異種であ
り各々日、又は（低級）アルキルとする。

）をもつ化合物、その左旋性又は右族性異性体あるいは
上記化合物Ｙ又はその異性体の製薬上許容出釆る酸付加
塩である。本発明の他の好ましい実施態様は式Ｙ（但し
上式のＲ７、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびｎは前に規定した
とおりとし、Ｒ３は水素でＲ２は日、又は（低級）アル
キルとする。

）をもつ化合物、その左旋性又は右旋性異性体あるいは
上記化合物又はその異性体の製薬上許容出来る酸付加塩
である。本発明の他の好ましい実施態様は式Ｙ（但し上
式のＲ３とＲ７は各々水素：ｎ、Ｒ４およびＲ５は前に
規定したとおり：ＲＩとＲ２は同種又は異種であり各々
日又は（低級）アルキル：かつＲ２はＣＦ３であっても
よいとする。

）をもつ化合物、その左碇性又は右旋性異性体あるいは
上記化合物又はその異性体の製薬上許容出釆る酸付加塩
である。本発明の好ましい他の実施態様は式Ｙ（但し上
式のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は水素とし、ｎ、Ｒ４
およびＲ５は前に規定したとおりとする。

）をもつ化合物、その左旋性又は右旋性異性体あるいは
上記化合物又はその異性体の製薬上許容出釆る酸付加塩
である。本発明の他の好ましい実施態様は式Ｙ（但し上
式のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は水素とし、ｎは前に
規定したとおりとし、かつＲ４とＲ５は同種又は異種で
各々日又は（低級）アルキルとする。

）をもつ化合物、その左旋性又は右旋性異性体あるいは
上記化合物又はその異性体の製薬上許容出来る酸付加塩
である。本発明の他の好ましい実施態様は式Ｙ（但し上
式のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は水素とし、ｎは３と
し、かつＲ４とＲ５は同種又は異種で各々日又は（低級
）アルキルとする。

）をもつ化合物、その左碇性又は右旋Ｉ性異性体あるい
は上記化合物又はその異性体の製薬上許容出来る酸付加
塩である。本発明の最も好ましい実施態様は式Ｙ（但し
上式のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は水素とし、ｎは３
とし、かつＲ４とＲ５は同種又は異種で各々日、メチル
、エチル又はイソプロピルとする。）をもつ化＊合物、
その左旋性又は右旋性異性体あるいは上記化合物又はそ
の異性体の製薬上許容出来る酸付加塩である。本発明の
最も好ましい実施態様は式Ｙ（但し上式においてＲ７、
Ｒ１、Ｒ５およびＲ３は水素とし、ｎは３とし、Ｒ４は
水素でＲ５はイソプロピルとする。

）をもつ化合物、その左旋性又は右旋性異性体あるいは
上記化合物又はその異性体の製薬上許容出来る酸付加塩
である。本発明の最も好ましい実施態様は式Ｙ（但し上
式のＲ７、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素とし、ｎは３と
しかつＲ４とＲ５は各々メチルとする。

）をもつ化合物、その左旋性又は右旋性異性体あるいは
上記化合物又はその異性体の製薬上記客出来る酸付加塩
である。他の好ましい実施態様は本質的に純粋な化合物
１の左旋性異性体である。

他の好ましい実施態様は本質的に純粋な化合物１の右旋
性異性体である。

本発明は更に式１： ［但し上式においてＲ７はＨ又はメチル；ＲＩはＨ又は
（低級）アルキル：Ｒ２およびＲ３は各々日、（低級）
アルキル又はＯＨであって同種又は異種であり；ｎは２
乃至４の整数であり；かつＲ４とＲ５は同種又は異種で
あり各々日又は（低級）アルキルであるか又はＲ４とＲ
５は窒素原子と一緒になって式：をもつ 基とする］をもつ化合物、その左旋性又は右旋性異性体
あるいは上記化合物又はその異性体の製薬上許容出来る
塩の製法において、‘１１ 式ｍ： （但し上式においてｎ、Ｒ４およびＲ５は上に規定した
とおりとする。

）をもつ化合物の少くも１モルを有機溶剤、出来ればベ
ンゼン、トルェン、キシレン、ピリジン、塩化メチレン
、クロロフオルム又はそれらの混合物より成る群から透
らばれた溶剤中で約０乃至約６０℃の温度、出来れば約
室温において式：（但し上式においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３
およびＲ７は上に規定したとおりとしＸは塩素、臭素又
はよう素であるが成るべくは塩素とする）をもつ３ーィ
ンドールカルボニルハロゲン化合物又はそれと化学的に
同等のもの少くも１モルでアシル化して式１をもつ化合
物を生成しかつ■ 随意に ‘ａ｝ 式１をもつ上記化合物を製薬上許容出来る酸と
処理して対応する酸付加塩を生成し式ｍをもつ化合物が
未だ分解していない場合は随意に上記付加塩をその光学
異性体に分解し、又は‘ｂ｝ 上記式ｍをもつ化合物が
未だ分解していない場合は上記式１をもつ化合物をその
光学異性体に分解した後随意に出来た分解異性体を製薬
上許容出来る酸と処理して対応する酸付加塩を生成する
ことを特徴とする製法を提供するものである。

式ｍをもつ化合物は連続する次の工程により製造出来る
：■ 水中にエンドーシスービシクロ〔２・２・１〕−
へプトー５ーエンー２・３−ジカルボキシル酸無水物又
はェクソーシスーバィシクロ〔２・２・１〕へプト−５
−エン−２・３−ジカルボキシル酸無水物、出来ればエ
ンドーシスー異性体の懸濁液を７０−９５ｏＣの温度範
囲において過剰の濃硫酸で処理して式０：をもつエンド
ーェンドー化合物を生成し、脚 化合物Ｄの１モルを少
くとも１モルの塩化チオニル又は三塩化りんと還流温度
において１５分間以上処理し過剰の塩化チオニル又は三
塩化りんを真空除去して油状残澄ロａを生成し、‘Ｃ｝
残澄ｏａを式： （但し上式のｎ、Ｒ４およびＲ５は上に規定したとおり
とする。

）をもつアミン少くも１モルと有機溶剤、出来ればベン
ゼン、トルェン、キシレン等より成る群から選らばれた
溶剤中で還流温度において３０分間以上処理し溶剤を真
空除去して油状残笹Ｄｂを生成し、凪 残澄ｏｂを（低
級）アルカノールおよび水の混合物中で少くとも１モル
の水酸化カリウムと加熱し、出来れば還流温度において
１時間以上加熱し式ｍ：（但し上式のｎ、Ｒ４およびＲ
５は上のとをりとする。

）をもつ化合物を生成し、必要ならばそれを分解してそ
の光学異性体とする。本発明はまた式１をもつ化合物、
その左旋性および右旋性異性体あるいは上記化合物１又
はその異性体の製薬上許容出来る酸付加塩の少くも心臓
不整脈を抑えるに充分な量を製薬上許容出来る担体と混
合することを特徴とする心臓不整脈治療用医薬組成品を
提供する。

更に本発明は幅乳動物に体重の約０．２５乃至約３．０
ｍｇ／【９の式１をもつ化合物、その左旋性又は右旋性
異性体あるいは上記化合物１又はその異性体の製薬上許
容出来る酸付加塩を１日３又は４回迄投薬することより
成る幡乳動物の心臓不整脈の治療法を提供する。

本発明の化合物はオバィン（ｏＭｂａｉｎ）によりおこ
った不整派における復帰活性を犬で試験した。

麻酔をかけた犬をオバィンによる心室不整脈をつくるに
用いた。

不整脈は結節又は室の心棒急速によるものであった。不
整脈とするに用いた方法および抗−不整派活性をしらべ
るに用いた標準は一般にルチェシイ（Ｌｕｃｃｈｅｓｉ
）らのＪ．Ｐｈａｎｎａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ
．、１３２、３７２、１９６１に用いた方法であつた。
（十）‐ＢＬ−４７１泌の抗‐不整脈活性は迅速な静脈
注射（１．Ｖ．）によってしらべリドカィン、ジソピラ
ミドおよびアプリンジンと比較した。

平均の長びいた復帰投薬量は次のとおりであった：化合
物 １．Ｖ．元に復帰する投薬量※Ｍ／ｋ９〔
（十）−ｌａ〕実施例２０．６２±０．１７（Ｎ＝５）
リドカン ６．４±１‐４（Ｎ＝８）ジ
ソピラミド ４．５土１．３（Ｎ＝６）アプ
リンジン ２．４６±０．８３（Ｎ＝５）※
価は平均士標準誤差：Ｎは動物数。

化合物類は意識ある大の冠状動脈をいざることによる心
室不整脈の薬による復帰についても試験した。

ハリス（舷ｒｒｉｓ）のＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎｌ：１
３１８、１９５０の冠状動脈結法により犬に多焦点の心
室偏位リズムをつくった。心室不整脈がおこって２少時
間後に試験薬を０．２雌／ｋ９／分の速度で注入した。
心室偏鼓動数の５０％減少およびＤ室不整脈の復帰を生
ずるに必要な大略平均投薬量を次に示す。化合物１およ
び２と反対にリドカィン又はキニジンの２０ｍ９／ｋ９
迄の静脈注入投与でも復帰は認められなかった。※ 価
は平均値：Ｎは試験数。

フルブリング（Ｂｕｌｂｒｉｎｇ）らのＪ．Ｐｈａ皿ａ
ｃｏｌ．Ｅｘｐ．ｍｅｒａｐ．、８５：７８ １９４１
の一般法を知覚あるギニア豚に用いて局部麻酔活性をし
らべた。

リドカィンと化合物１を背に皮内法射し３０分後動物の
皮下針による刺戟痛に対する反応を試験した。痛みに対
する反応の５０％減少に必要な投薬量を信頼限界と共に
下に示す。ギニア豚における局部麻酔活性 化合物 Ｅび。

投薬量ミリモル１（±）−ｌａ（実施例２） ２４（２
０一２９）リドカイソ ２３（１６一
３２）本発明の範囲内のすべての化合物類が抗−不整脈
活性をもっている。本発明の化合物類は人間を含む０甫
乳動物の心臓不整脈の治療に１日３又は４回迄体重ｋ９
当り約０．２５雌乃至約３．０ｍｏの投与量範囲内で予
防又は治寮薬として有用である。

出発原料 方法Ａ ビシクロ〔２・２・１〕へブタンーエンド−２・３−ジ
カルボキシル酸−５ーェンドーヒドロキシ−ｙ−ラクト
ン（十）の製造水５００一６００地中に１６４夕のエン
ドーシスービシクロ〔２・２・１〕へプト−５ーエン−
２・３ージカルボキシル酸無水物の懸濁液を激しく損拝
しながらそれに濃硫酸５００夕を徐々に加えた。

反応は発熱反応で硫酸添加中温度は約８０−９０ｏｏに
上昇した。薮とう水２そを反応溶液に加え直ちに炉過し
た。炉液が冷えるにつれて無色板状の首題生成物の結晶
が出来た。結晶が完了した時炉過橘集し冷水で洗い風乾
して１斑夕の結晶を得た。融点２０００○。方法Ｂ ５−エンドーヒドロキシ−Ｎ一〔アミノ（低級）アルキ
ル〕ービシクロ〔２・２・１〕へブタン．２・３ージー
ェンドーカルボキシル酸ィミド類（ｍ）の一般製法方法
Ａからのラクトン（０）０．１モルと塩化チオニル５０
泌の混合液を湯浴上で２時間還流加熱した。

過剰の塩化チオニルを真空除去し油状残澄（ｏａ）をｎ
ーヘキサン（又は石油エーテル）で洗った。油状残澄を
５０の‘の無水ベンゼンに溶解した。この溶液に適当な
アミン、例えばＮ・Ｎ−ジメチルアミノプロピルァミン
の溶液０．１２モルと無水ベンゼン１００の‘を燈拝し
ながら加えた。混合液を次いで約５時間還流蒸留し真空
濃縮した。出釆た褐色シロップ物質（ｏｂ）を水酸化カ
リウム０．１２モルを含む５０％水−ヱタール液３００
机【中で５時間還流蒸留した。溶剤を真空除去し飽和炭
酸カリウム溶液を加え出来た溶液をクロロフオルム又は
１：１酢酸エチルーベンゼンを用いて反復抽出した。集
めた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム熔液で洗い無水硫
酸ナトリウム上で乾燥した。炉過後溶液を真空濃縮し式
ｍをもつ生成物を結晶法、クロマトグラフ法および／又
は真空蒸留により回収した。方法Ｃ ５−エンドーヒドロキシーＮ−〔アミノ（低級）アルキ
ル〕ーピシクロ〔２・２・１〕へブタン−２・３ージー
ェンドーカルボキシル酸ィミド類（ｍ）の別製法方法Ａ
からのラクトン（０）０．１モルとＰＣ１３３０の上の
混合液を湯浴上で２時間還流蒸留した。

過剰のＰＣ１３を真空除去しｎーヘキサンで洗った。油
状残澄を５０の‘のクロロフオルム又は塩化メチレンに
溶かし、適当なアミン、例えばＮ・Ｎ−ジメチ＊＊ルア
ミノプロピルーアミン０．１２モルを無水クロロフオル
ム又は塩化メチレン１００の‘に熔解した溶液を冷却、
燈拝しながら加えた。櫨梓を２時間続けた後混合液を室
温に暖ため更に１８分間還流蒸留した。溶液を飽和炭酸
カリウム液で洗い冷却した後分離した。分けた有機相を
飽和塩化ナトリウム液で洗った。有機液を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し炉過し真空濃縮した。次いで集めた生
成物は式ｍをもつ首題化合物であった。方法Ｄ ５ーエンドーヒドロキシ一日一（３ージメチルアミノプ
ロピル）−ビシクロ〔２・２・１〕へブタン−２・３ー
ジーェンドーカルボキシル酸イミド（ｍａ）の製造方法
ＢおよびＣにおいて用いた“適当な”アミンを等モル量
のＮ・Ｎージメチルアミノ−プロピルアミンで代替した
首題生成物をつくりェタールーｎーヘキサンから結晶法
により無色板状結晶を得た。

則欄（・を。）又‘ま１５４℃（１／３比○）、収率２
６一３７％。Ｃ−。

３Ｎ２‐・評２肌対する分欄： 計算値：Ｃ、５６．４２：日、８．９７：Ｎ、９．４０
測定値：Ｃ、５６．７０：日、８．７６：Ｎ、９．１１
Ｃ，４日２２０３Ｎ２・１／＄ＬＯに対する分析値：計
算値：Ｃ、６１．７６；日、８．４５：Ｎ、１０．２９
測定値：Ｃ、６１．９３；日、８．７６：Ｎ、１０．４
０方法Ｅ５ーエンドーヒドロキシ一Ｎ一（２−ジメチル
アミノーエチル）ビシクロ〔２・２・１〕へブタン−２
・３−ジーェンドーカルボキシル酸イミド（ｍｂ）の製
造方法ＢおよびＣにおいて用いた“適当する”アミンの
代りに等モル量のＮ・Ｎ−ジメチルーアミノェチルアミ
ンを用いて首題生成物をつくった。

エタノール−ｎーヘキサンから結晶法によって遊離塩基
を無色板状結晶として集めた。融点１４１．５℃、収率
５０％。Ｃ，３日２。

０３Ｎ２・１／ＸＬＯに対する分析値：計算値：Ｃ、６
０．４６：日、８．１３：Ｎ、１０．８５測定値：Ｃ、
６０．７１：日、８．０４：Ｎ、１０．９５方法Ｆ５−
エンドーヒドロオキシーＮ一（２ージメチルアミノーエ
チル）ビシクロ〔２・２・１〕へブタン一２・３ージー
ェンドーカルボキシル酸ィミドフェノールフタリネート
（ｍｃ）の製造方法Ｂにおいて用いた“適当する”ァミ
ンの代りに等モル量のＮ・Ｎ−ジメチルアミノェチルア
ミンを用いて首題生成物を黄色油として得た。

沸点２１３一２２０つ０／５側Ｈｇ、収率３７％。生成
物は更にフェノールフタリネート塩として特徴づけた。
融点１３７一１斑．げＣ。Ｃが４。

ｏ７Ｎ２．１豪加納る分欄：計算：Ｃ、６７．０４：日
、６．９１；Ｎ、４．４８測定：Ｃ、６７．３８：日、
７．４１：Ｎ、４．２３方法Ｇ５ーエンドーヒドロオキ
シーＮ−（３−ジエチルアミノプロピノレ）ビシクロ〔
２・２・１〕へブタン−２・３−ジーヱンドーカルボキ
シル酸ィミドフェノールフタリネート（ｍｄ）の製造方
法Ｂにおいて用いた“適当する”アミンの代りに等モル
量のＮ・Ｎージェチルーアミノプロピルァミンを用いて
黄色油として首題生成物を得た。

融点松８−２３０ｏｏ（６凧Ｈｇ）収率乳％、生成物は
更にフェノールフタリネート塩として特徴づけた。融点
１５５一１球℃。Ｃ船日４２０７Ｎ２●・享比〇に対す
る分析値：計算：Ｃ、６７．３９：日、７．０２：Ｎ、
４．３６測定：Ｃ、６７．７７：日、７．７９：Ｎ、４
．３６方法日５ーエンドーヒドロオキシーＮ一（３−ピ
ベリジノープロピル）ビシクロ〔２・２・１〕へブタン
−２・３ージーヱンドーカルボキシル酸ィミド（ｍｅ）
の製造方法Ｂ又はＣにおいて用いた“適当する”ァミン
の代りに等モル量の３ーピベリジノプロピル−アミンを
用いて首題生成物をつくりィソプロピル−ｎーヘキサン
から結晶法により無色板状結晶を得た。

融点１２１．５００。Ｃ，７日２６０３Ｎ２・１／４比
０に対する分析値：計算：Ｃ、６．５．７０：日、８．
５３：Ｎ、９．０１測定：Ｃ、６６．０５：日、９．０
３：Ｎ、９．０６方法Ｉ５−エンド−ヒドロオキシーＮ
−（２ーモルフオリノエチル）ビシクロ〔２・２・１〕
へブタン−２・３ージーェンドーカルボキシル酸ィミド
塩酸塩（ｍｆ）の製造方法Ｂ又はＣにおいて用いた“適
当する”アミンの代りに等モル量のモルフオリノェチル
アミンを用いて首題生成物をつくり塩酸塩として集めた
。

塩酸塩は乾燥ＨＣＩガスのジェチルヱーテル溶液の最少
量にｍｆをとかし激しく鍵拝してｍｆ溶液としてつくっ
た。出来た沈澱を炉過補集した。塩酸塩は水−エタノー
ルから結晶法により無色板状結晶として集めた。融点２
８０−２８〆Ｃ。収率３０−３４％。Ｃ，５日２２０４
Ｎ２・ＨＣＩに対する分析値：計算：Ｃ、５４．４３：
日、７．００：Ｎ、８．４６測定：Ｃ、５４．２６；日
、７．５６：Ｎ、８．５０方法Ｊ５ーエンドーヒドロオ
キシーＮ一（３一モルフオリノプロピル）ービシクロ〔
２・２・１〕へブタン−２・３−ジーェンドーカルボキ
シル酸ィミド（ｍｇ）の製造方法Ｂにおいて用いた“適
当する”アミンの代りに等モル量のモルフオリノプロピ
ルアミンを用いて黄色油状の首題生成物を得た。

沸点２６０−２７０００／４肌Ｈｇ、収率５０％、生成
物は更にメチオタ」・ィド塩として特徴づけた。融点２
３３ｏｏ。Ｃ，６日２４０４Ｎ２・ＣＨ３１に対する分
析値：計算：Ｎ６．２０測定：Ｎ６．２８ 方法Ｋ （土）一５−エンド−ペンゾイルオキシ−Ｎ−〔アミノ
−（低級）アルキル〕ビシクロ〔２・２・１〕へブタン
−２・３ージーヱンドーカルボキシル酸ィミド類（Ｌ）
（出発原料）の一般製法方法Ｂにおいて得た５−エンド
ーヒドロオキシーＮ−〔アミノー（低級）アルキル〕ピ
シクロ〔２・２・１〕へブタン−２・３ージーエンドー
カルボキシル酸ィミド（血）（０．０１モル）を適当な
べンゾィルハロゲン化物、例えば塩化ペンゾィル０．０
１２モルを含む１００：１ピリジンーピベリジン溶液５
０叫に燈拝しながら加えた。

出来た混合液を冷凍器中で一夜放置し又は水又は油浴中
で温めた。混合液を氷水中に注入し炭酸ナトリウムで飽
和した後クロロフオルム又は１：１ベンゼン−酢＊酸エ
チルで抽出した。併せた有機抽出液を飽和塩化ナトリウ
ム液で洗い無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を炉
過捕集し真空濃縮して望む首題生成物（Ｌ）を得た。方
法Ｌ （±）−５ーエンド−ペンゾイルオキシ−Ｎ−（３−ジ
メチルーアミノプロピル）ビシクロ〔２１２・１〕へブ
タン−２・３ージーエンドーカルボキシル酸ィミド（Ｌ
ｂ）の製造風 方法Ｋにおいて用いた“適当する”ペン
ゾィルハロゲン化物の代りに等モル量の塩化ペンゾィル
を用いかつジカルボキシル酸ィミドｍの代りに等モル量
のｍａを用いて首題生成物をつくり塩酸塩として構築し
た。

‘Ｂ’ 遊離塩基を沸とうに近いエタノール（７００の
【）に溶かし塩酸ガスを飽和したエタノール９０の‘を
加えた。

溶液を氷で冷却し式斗ｂをもつ塩酸塩の無色板状結晶を
得た。融点２３９℃であるがメタノールーアセトンから
結晶法によって分解した。収率９０％。Ｃ２，日２７０
４Ｎ２１／ＳＬＯに対する分析値：計算：Ｃ、６１．０
７：日、６．８３：Ｎ、６．９５測定：Ｃ、６０．総：
日、６．斑：Ｎ、７．３３方法Ｍ（±）５ーエンドーベ
ンゾイルオキシーＮ−（３−ジメチル−アミノプロピル
）ビシクロ〔２・２・１〕へブタン一２・３ージーエン
ドーカルボキシル酸イミド塩酸酸塩（Ｌｂ）の分解１
（−）−光学的対掌体の製造 Ａ（土）一５−エンドーベンゾイル−Ｎ−（３ージメチ
ルーアミノプロピル）ビシクロ〔２１２・１〕へブタン
一２・３−ジーヱンドーカルポキシル酸ィミド（Ｌｂ）
水１５０の【およびエーテル２００肌中はＬｂ（１０夕
）塩酸塩の混合液を燈拝し炭酸ナトリウムを加えて中和
した。

水性層をエーテルで再抽出した。（２×２００の【）エ
ーテル抽出液を併せて水洗し飽和塩化ナトリウム水溶液
で３回洗い乾燥した。（硫酸ナトリウム）エーテルを除
去してラセミ塩基Ｌｂの無色結晶を得た。（９３夕）融
点１０６一１０７．５００。Ｂ（一）−５ーエンド−ペ
ンゾイルオキシ−Ｎ−（３ージメチルーアミノプロピル
）ビシクロ〔２・２・１〕へブタン一２・３ージ−エン
ドーカルボキシル酸ィミドの（十）−ｌｏ−カンフアー
スルフオン酸塩水（１７５の‘）を含むエタノール（３
．５そ）中にラセミ性塩基Ｌｂ（４４１．１夕、１．１
９モル）を含む熱溶液にエタノール（１．１夕）中に（
十）−１０一カンフアースルフオン酸（２７６．５夕、
１．１９モル）を含む熱溶液を加えた。

溶液を沸点近く迄加熱した後急に２０℃に冷却した。２
０ｑｏで３時間の間に生成した無色結晶を集め冷エタノ
ール（６００の上）で洗い３２５．３夕の首題生成物を
得た。

融点２２１−２２６００。この塩をアセトニトリルから
再結晶し無色針状結晶２８２．６夕を得た。融点２３０
一２３３ｑｏ。エタノール母液は（十）−異性体単離の
為とっておいた。Ｃ（一）−５−エンドーベンゾイルオ
キシ−Ｎ一（３−ジメチルアミノプロピル）ビシクロ〔
２．２・１〕へブタン一２・３−ジーエンドーカルボキ
シル酸ィミド〔（一）−Ｌｂ〕工程Ｂからのカンフアー
スルフオン酸塩（２８２．６夕）を酢酸エチル（３．５
夕）と重炭酸ナトリウム（１５０夕）を含む水（３〆）
との縄梓浪合液間に分配した。

水層を更に酢酸エチル（６００の上）で抽出した。酢酸
エチル抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×）で洗
い乾燥した。（硫酸ナトリウム）酢酸エチルを除去して
無色結晶の首題生成物を得た。（１７３．３の融点１３
１．５−１３２．５００〔Ｑ〕客一７８．５３ｏ（ｃ．
４．２０ エタノール）Ｄ（一）一５ーエンドーベンゾ
イルオキシーＮ一（３−ジメチルアミノプロピノレ）ビ
シクロ〔２・２・１〕へブタン−２・３ージーエンドー
カルボキシル酸ィミド塩酸塩（Ｖ）９５％エタノール（
３．５夕）中の工程Ｃからの（一）−異性体（１７３．
３夕、０．４６８モル）の沸とうに近い液に塩酸（０．
４筋モルＨＣＩ）中９５％エタノール（０．９８８モル
）を含む溶液４７５机上を加えた。

液を氷で冷却した。無色結晶を集め冷９５％エタノール
（６００泌）で洗い乾燥して首題生成物１８２．６夕を
得た。融点２０７−２０９００、〔Ｑ〕色５−８５．５
６（ｃ．１．５、水）更に９５％エタノールから再結晶
したが融点および回転は余り変らなかった。０ （十）
−光学対掌体の製造 Ａ（十）−５−エンドーベンゾイルシ−Ｎ−（３ーメチ
ルーアミノプロピル）ビシクｏ〔２・２・１〕へブタン
−２・３−ジーエンドーカルボキシル酸ィミドの（一）
−酒石酸塩上記工程ＩＢのエタノール性母液を０℃で９
ｑ時間貯えて更に結晶性物質（２３７．２夕）を得た。

融点１８３一１８６ｏｏ。炉液を濃縮して更に無色結晶
（１１９．９夕）を得た。融点１６８−１７７℃。２回
の結晶を併せ上のにに記載したと おり酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液の間に分配し（
十）−および（一）−異性体（滋１．４夕）を得た。

融点１２５−１２９００、非常に（十）−光学対掌体が
増加した。水（４０の‘）を含むエタノール（３．６そ
）中に（十）−増加した混合液（２２１．４夕、０．５
９６モル）を含む熱礎拝溶液に（一）−酒石酸（８２．
６夕、０．５９６モル）を加えた。

混合液を樫拝し雛とうに近く加熱した後２５ご０に４時
間冷却した。無色結晶を集め９５％冷エタノール（５０
０の【）で洗い乾燥して（十）−光学対掌体の酒石酸塩
（２９１．６夕）を得た。融点１５７一１６ｒ０（分解
）アセトニトリルから再結晶して純酒石酸塩２４７．２
夕を得た。融点１６２−１６４℃（分解）Ｂ（十）−５
ーエンドーベンゾイルオキシーＮ−（３ージメチルアミ
ノフ。

ロピル）ピシクロ〔２・２・１〕へブタン−２・３ージ
ーエンドーカルボキシル酸ィミド〔（十）−Ｌｂ〕工程
Ａからの酒石酸塩（２４７．２夕）を炭酸ナトリウム水
溶液で分解し発生した（十）−光学対掌体をＩＣに記載
のとおり酢酸エチルに抽出した。酢酸エチルを除去して
（十）−異性体（１７１．６夕）を無色結晶として得た
。融点１３１一１３３．５００。〔Ｑ〕色５十７７．７
４０（ｃ．１．８玖エタノール）Ｃ（十）一５−エンド
−ペンゾイルオキシ−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）ビシクロ〔２・２・１〕へブタン一２・３ージーエ
ンドーカルボキシル酸ィミド塩酸塩（Ｗ）−ＩＤにおい
て（一）−光学対掌体について記載したとおり工程Ｂか
らの（十）−光学対掌体（１７１．６夕）をエタノール
性塩酸の当量で処理し無色結晶の（十）−光学対掌体塩
酸塩を得た。

（１磯．２９）融点２０７−２０９『Ｃ〔Ｑ〕客十８５
．磯。（ｃ．１．３０水）方法Ｎ ５−エンドーヒドロオキシ−Ｎ一（４−ジメチルアミノ
ブチル）−ビシクロ〔２・２・１〕へブタン−２・３ー
ジーェンドーカルポキシル酸ィミド（ｍｋ）の製造乾燥
ＣＱＣ１２１００の上中に５−エンド−ヒドロキシービ
シクロ〔２・２・１〕へブタン−２・３−ジーェンドー
カルポキシル酸−ｙーラクトン（ロ）（１５．２夕、０
．１４４モル）を含む蝿枠混合液に塩化チオニル（２５
の‘）とＤＭ『（３滴）を加えた。

混合液を雛拝し３時陥還流蒸留した。次いで反応液を２
３００に冷却し溶剤を減圧除去した。残留黄色油を５０
の‘のベンゼンにとり減圧乾固して淡黄色固体を得た。
固体を１００の【のＣＱＣ１２にとかしＣＨ２ＣＩ２５
０の【中に４ージメチルアミノブチルアミン（２０夕、
０．１７３モル）を含む液を滴加した。添加終了後反応
混合液を２３℃で２歩間櫨拝した。柳で反応混合物を飽
和Ｋ２Ｃ０３液で処理し相を分離した。水性相をＣＨ２
ＣＩ３（２×１２５の【）で抽出しＣＨ２ＣＩ２相を併
せ飽和ＮａＣＩ液で洗いＮａ夕０４上で乾燥し炉過し減
圧して剤を除去した。得た淡黄色油を沸とうする酢酸エ
チルで処理しデカントした酢酸エチル液を減圧除去して
淡黄色固体を得た。これを酢酸エチルから再結晶して明
黄色結晶ｍｋを得た。（１３．３夕、３３．３％）融点
１０８−１０９００。Ｃ，５日２４０３Ｎ２に対する分
析値：計算：Ｃ、６４．２６：日、８．６３：Ｎ、９．
９９測定：Ｃ、６４．２１；日、８．４６：Ｎ、１０．
０２（比０１．６１％について補正した。

）実施例 １ ５ーエンド−（３ーインドールカルボニルオキシ）−Ｎ
−〔アミノ（低級）アルキル〕ビシクロ〔２・２・１〕
へブタン一２・３ージーヱンドーカルボキシル酸ィミド
類（１）の一般製法約１机のピリジンを含む塩化メチレ
ン中に適当に置換されたインドールー３ーカルボニルハ
ロゲン化物（０．０１１モル）、例えば塩化インドール
−３ーカルボニルの乾燥液を燭拝しながらこれに（土）
一５ーエンドーヒドロキシ一Ｎ一〔アミノ（低級）アル
キル〕ビシクロ〔２・２・１〕へブタン−２・３ージー
ェンドーカルボキシル酸ィミド（皿）（０．０１モル）
を添加した。

得た混合物を一夜冷凍機内に放置し又は水又は油裕中で
温めた。混合液を氷水中に注入し炭酸ナトリウムで飽和
した後クロロフオルム又は１：１ベンゼン−酢酸エチル
で抽出した。併せた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム液
で洗い無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を炉過捕
集し真空濃縮して望む首題生成物（１）を得た。実施例
２ ５ーエンドー（３−インドールカルボニルオキシ）−Ｎ
−（３−ジメチルアミノプロピル）−ビシクロ〔２・２
・１〕へブタン−２・３−ジーェンドーカルボキシル酸
ィミド塩酸塩〔（士）−１ａ〕 １００叫の乾燥（ＣＨ３ＣＨ２）２０中にインドール−
３ーカルボキシル酸（６．４４夕、０．０４モル）を懸
濁した液に塩化チオニル（３．６机上、０．０５モル）
を加え混合液を無水状態で２時間婿拝した。

溶剤および過剰の塩化チオニルを２５一３０ｏ０減圧で
蒸発除去し油を得た。その油を更に乾燥（ＣＨ３ＣＨ２
）２０で処理し上記のとおり除去して固体を得た、その
赤外線スペクトルは望むインドール−３ーカルボニル塩
化物と一致した。この酸化物（７．１６夕、０．０４モ
ル）を１３商の乾燥ピリジンを含む乾燥ＣＨ２ＣＩ２１
００の上中に溶解した。アルコール（±）ｍａ（５．３
２夕、０．０２モル）を加えて混合液を２５ｏｏで５分
間蝿拝して固体沈澱をつくり更に乾燥ピリジン２０机を
加えて溶液とした。混合液を約１０分間還流蒸留後沈澱
生成物を得た。冷却炉過して首題の粗化合物７．６夕（
８６％収率）を得た、これを２０：ＩＣＨ３ＣＨ２０Ｈ
／ＣＨ３０日から再結晶した精製した。融点２５５００
。Ｃ２３日２７Ｎ３０４・ＨＣＩに対する分析値：計算
：Ｃ、６２．０９：日、６．１２；Ｎ、９．４４；ＣＩ
、７．９７測定：Ｃ、６２．２７；日、６．１９：Ｎ、
９．３９；ＣＩ、７．９５実施例 ３
・５−エンド一（３−インドール
カルボニルオキシ）−Ｎ一（２一ジメチルアミノヱチル
）ビシクロ〔２・２・１〕へブタン一２・３−ジーエン
ドーカルボキシル酸ィミド〔（土）−ｌｈ〕の製造イン
ドール−３ーカルボキシル酸（４５２夕、２８ミリモル
）を普通の方法で酸塩化物に転化した。

この酸塩化物をＣＨ２ＣＩ２（１００の‘）に再溶解し
た後アルコールｍ（４．８９、１９ミリモル）と茂操ピ
ＩＪジン（１の【）を櫨拝しながら加えた。混合物を７
０分間還流蒸留した後、白色固体生成物が沈澱した。（
６．７夕、８１．６％）２：１インプロピルアルコール
／ＣＨ３０日から再結晶して分析試料を得た。融点２５
９一２６１００（分解）Ｃ２２日２５Ｎ３０４・ＨＣＩ
に対する分析値計算：Ｃ、６１．１８：日、６．０７；
Ｎ、９．７３測定：Ｃ、６１．５３：日、６．１０：Ｎ
、９．８５実施例 ４５ーエソド−（３−インドールカ
ルボニルオキシ）−Ｎ−（３ージメチルアミノフ。

ロピル）ビシクロ〔２・２・１〕へブタン一２・３ージ
−エンドーカルボキシル酸ィミド塩酸塩（ｌｊ）の製造
■５ーエンド−〔１−（２・２・２−トリク。

ロエトオキシ−力ルボニル）−３−インドールカルボニ
ルオキシ〕一Ｎ一〔３一（２・２・２−トリクロロエト
オキシカルボニル）一３−メチルアミノフ。ロピル〕ビ
シクロ〔２・２・１〕へブタン−２・３−ジーエンドー
カルボキシル酸イミド１００の上の乾燥ピリジン中に化
合物ｌａ（８．８夕、２１．５ミリモル）を含む液を蝿
辞しながらそれにトリクロロエチルクロロフオーメイト
（９．５３夕、４５ミリモル）を１５分間にわたり少し
づつ加えた。

２０ｏｏで２び分縄拝した後、油裕中で６０一６ｙＣに
７５分間加熱した。

次いで透明こはく色液を冷却し溶剤を４５００で減圧除
去した。残漣をＣＨ２ＣＩ２（３００泌）にとかし氷、
冷稀塩酸、水、５％Ｎａ２Ｃ０３溶液および塩水で順次
洗った。乾燥（ＭｇＳ０４上）し溶剤除去してこはく色
ゴム状の５ーェンドー〔１一（２・２・２−トリクロロ
エトオキシーカルボニル）一３ーインドールカルボニル
オキシ〕−Ｎ一（３−ジメチルアミノプロピル）ービシ
クロ〔２・２・１〕ーヘプタン−２・３ージーエンドー
カルボキシル酸ィミド（７ａ）および５ーェソドー〔１
一（２・２・２ートリクロローエトオキシカルボニル）
一３ーインドールカルボニルオキシ〕一Ｎ一〔３一（２
・２‐２−トリク。口エトオキシカルボニル）一３−メ
チルアミノプロピル）ビシクロ〔２・２・１〕へブタン
−２・３ージーヱンドーカルボキシル酸ィミド（７ｂ）
の混合物を得た。（１６夕）（ＣＨ３ＣＱ）２０とすり
つぶして得た白色固体を酢酸エチル／（ＣＨ３ＣＨ２）
２０から再結晶して（少量不溶解物を炉別して）本質的
に純粋な７ｂ（５．６夕、３５％収率）を得た。

融点１７８一１８〆０。（分解）７ｂ（１．９５夕、２
．６１ミリモル）を９０％酢酸（１００の‘）中に懸濁
させ亜鉛粉末７夕を１分間にかきまぜ乍ら加えた。（幾
分発熱あり）２０ｏｏで２１時間損梓の後、過剰の亜鉛
および塩類を炉別しケーキを３０の‘の９０％酢酸で洗
った。炉液を〜４０００で蒸発し残留ゴムを飽和ＮａＨ
Ｃ０３溶液で処理し（起泡）次いで明らかにアルカリ性
となる迄ＩＮＮａＯＨ液を加えた。酢酸エチルで２回抽
出した後有機液を水と塩水で洗った。乾燥後（ＭｇＳ０
４）溶剤を除去して得たゴム（０．８３３夕）を２：１
無水ＥｔＯＨ／Ｅｔ２０にとかしＨＣＩガスで処理した
。溶剤を除去し熱３：１酢酸エチル／無水エチルアルコ
ールとすりつぶして粗塩酸塩（０．６２２夕、５５．４
％収率）を得た。融点２４３−２４７℃（分解）３：Ｉ
ＣＨ３ＣＮ／無水エチルアルコール中で滋とうし（ＣＨ
３ＣＨ２）２０で稀釈して２回にわたり純ｌｉを得た。
融点２４６−２４９００（分解）Ｃ２２日２５Ｎ３０４
・ＨＣＩの分析値：計算：Ｃ、６１．１８：日、６．０
７：Ｎ、９．７３測定：Ｃ、６０．９８：日、６．０３
；Ｎ、１０．０６実施例 ５５−エンド一（３−インド
ールカルボニルオキシ）−Ｎ一（３ーアミノプロピル）
ビシクロ〔２・２・１〕へブタン−２・３ージーエンド
ーカルボキシル酸ィミド（ｌｋ）の製造の ５−エンド
ーヒドロオキシービシクロ〔２・２・１〕へブタン一２
〔Ｎ一（２ーシアノエチル）〕力ルボクスアミドーエン
ドー３ーカルボキシル酸ｙ−ラクトン（ＸＸ）ラクトン
酸０（１８．２夕、０．１モル）、ＳＯＣ１２１５０の
【およびＣＨ２ＣＩ２２５０の【とジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）４滴の混合物を６び０で３時間還流加熱し
た。

蒸発乾固後ベンゼンを加え減圧除去した。酸塩化物を日
２ＣＩ２３５０泌にとかした後激しく磯拝しながらこれ
にＣＨ２ＣＩ２１５物‘中に３−アミノプロピオニトリ
ル（１５．３夕、０．２１モル）を含む液を滴加した。
出来た反応混合物を２時間還流蒸留した。冷却し不落物
を炉遺し炉液を蒸発乾園した。得た残澄を少量のＣＨ３
ＣＮでスラリとしそれにしづかにエーテルを加えた。か
くて結晶性生成物を収率８５．５％で得た。融点１２９
−１３５℃。ＣＱＣＮから再結晶して分析的に純物質を
得た。融点１４５−１４７ｑ０。Ｃ，２日，４Ｎ２０３
に対する分析値： 計算：Ｃ、６１．５２：日、６．０２：Ｎ、１１．９６
測定：Ｃ、６１．５４：日、６．２８；Ｎ、１１．９６
脚 ５−エンド−（３ーインドールカルボニルオキシ）
−Ｎ一（２ーシアノエチル）ビシクロ〔２・２・１〕へ
ブタンーエンドー２・３−ジカルボキシル酸ィミド（幻
）乾燥（ＣＨ３ＣＨ２）２０（２００泌）中にインドー
ルー３ーカルボキシル酸（９．４夕、０．０５８モル）
を含む液に塩化チオニル（１５の【）とＤＭＦ（３滴）
を加えた。

２３ｑＣで３時間燈梓後反応混合液を炉過し炉液を減圧
蒸発して階色固体を得た。

固体を乾燥や日２ＣＩ２（１５０の【）中にとりピリジ
ン（２の【）と５ーエンドーヒドロキシービシクロ〔２
・２・１〕へブタンーエンド−〔Ｎ一（２ーシアノエチ
ル）〕力ルボクスアミドーエンドー３ーカルポキシル酸
ｙ−ラクトンＸＸ（９．０夕、０．０３８モル）を加え
た。反応混合物を１５時間還流蒸留し炉適した。炉液を
減圧蒸発し得た残澄をＣＨやＮから結晶法により望む生
成物ＸＭを得た。（６．８夕、４８％収率）融点２３０
一般ＩＯＣ。Ｃ２，日，ぶ３０４に対する分析値： 計算：Ｃ、６６．８３：日、５．０７、Ｎ、１１．１３
測定：Ｃ、６７．００：日、５．０１：Ｎ、１０．７８
に’５−エンド−（３−インドールカルボニルオキシ）
−Ｎ−（３ーアミノプロピル）ビシクロ〔２・２・１〕
へブタン−エンド一２・３ージカルボキシル酸ィミド塩
酸塩（ｌｋ）９５％ＣＨ３ＣＨ２０Ｈ／５％ＨＣＩの１
７５必中にニトリルＸＭ（１．０夕、０．００２７モル
）およびけし、薮土上の３０％パラジウム触媒１夕を含
む液を５０ポンドの水素圧のパール（Ｐａｎ）水素添加
装置内で振とうした。

６凪時間振とう後装置内水素圧は１９ポンドに低下して
いた、こ）で反応混合物をとり出し炉過した。

炉液を減圧葵発乾団し５％Ｎａ２Ｃ０３で処理し蒸発乾
燥した。残澄をＣ比ＣＩ２（１５０の上ｘ４）で洗い洗
糠液を併せＮａ２Ｓ０４上で乾燥し淀過し蒸発乾固した
。残澄をＣＨ２ＣＩ２／スケリイソーブＢ（スケリーオ
イル社の商標、６０一６８℃沸点のｎーヘキサンより本
質的に成るもの）から再結晶して遊離塩基０．８４夕を
得た。これをＣＱＣＨ２０日中にとりＨＣＩガスで飽和
した（ＣＨ３ＣＨ２）２０中に注入した。ゲル状混合物
を得た。ゲルを蒸発乾固し残総を比ＣＨ２０日中で木炭
と共に沸とうし炉過し減圧除去した。こ）で物質はエタ
ノール溶媒化合物であった。溶媒化合物を除去する為物
質を次の溶媒：酢酸エチル、ＣＨ２ＣＩ２およびスケリ
ィＣ（スケリ−オイル社の商標、本質的に沸点９０一１
００℃のｎーヘキサンから成る）で沸とうした。物質は
この時点の元素分析、マススベクトルおよび１０仙川ｚ
ＮＭ舷でｌｋ‘こ似た望む第１ァミンと一致した。化合
物は１００ＭＨｚＮＭＲで分析してＣＨ２ＣＩ溶媒化合
物０．１２モルとわかった。酢酸エチルで沸とうした場
合化合物は０．１８モル酢酸エチル溶媒化合物として存
在した。熱および真空もこの溶媒化合物を除去出来なか
った。（０．８４夕、８４％収率、融点１８５−１９０
ｑｏ）Ｃ２，日２３Ｎ３０４に対する分析値：計算：Ｃ
、６０．３６：日、５．７９；Ｎ、１０．０６；ＣＩ、
８．４９測定：Ｃ、５９．６１：日、５．８６：Ｎ、１
０．０２：ＣＩ、９．０３（１．２４％水および１．６
７％ＣＨ２ＣＩ２に対し補正した。

）実施例 ６ （十）−５−エンド一（３ーインドールカルボニルオキ
シ）一Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）ビシクロ〔
２・２・１〕ーヘプタンー２・３−ジーェンドーカルボ
キシル酸ィミド塩酸塩〔（十）−ｌａ〕Ａ（十）−５−
エンドーヒドロキシ−Ｎ一（３−ジメチルアミノプロピ
ル）ビシクロ〔２・２・１〕へブタン一２・３ージーエ
ンドーカルボキシル酸ィミド〔（十）−ｍａ〕（十）一
５−エンドーベンゾイルオキシ−Ｎ一（３−ジメチルア
ミノプロピル）ビシクロ〔２・２・１〕へブタン−２・
３−ジーエンドーカルボキシル酸ィミド塩酸塩（３．６
５夕、０．００８６モル）〔（十）一Ｌｂ〕を１８．８
ＭのＩＮＮａＯＨ中に懸濁し１２０−１２５ｑ０の油裕
中で縄拝しながら４５分間還流加熱した。

次いで液を冷却し炉過、減圧蒸発して白色固体を得た。
固体を酢酸エチル８０の【づつで３回すりつぶしその液
を併せて蒸発して油を得たが冷却して固化した。次いで
固体をシクロヘキサン１００似と酢酸エチル１５Ｍに懸
濁し還流加熱した。熱溶液を炉過し２０℃に冷却して結
晶性固体（１．５３夕、６７％収率、融点１２１一１２
〆Ｃ）を得て（十）−ｍａと決定した。Ｂ（十）−５ー
エンド−（３−インドールカルボニルオキシ）−Ｎ一（
３ージメチルーアミノプロピル）ピシクロ〔２・２・１
〕へブタン一２・３−ジーェンドーカルボキシル酸ィミ
ド塩酸塩（（十）−ｌａ〕（ＣＨ３ＣＨ２）２０（４０
机【）中にインドール−３−カルボキシル酸（２．６夕
、０．０１５モル）を含む液を鍵拝しそれに塩化チオニ
ル３．０の上および無水ジメチルフオルムアミド（ＤＭ
Ｆ）１滴を加えた。

２３００で３時間燈梓後、過剰の薬品、溶剤を除去して
階色固体に近いシロップとして粗塩化物（２．６夕）を
得た。

酸塩化物を乾燥に日２ＣＩ２にとりピリジン５滴を加え
た後（十）一皿ａアルコール（２．０夕、０．００７５
モル）を加えた。混合物を無水状態で２時間燈粋還流蒸
留した後溶剤を減圧除去した。暗色残漣を塩基性アルミ
ナカラム（１００夕）をとおしてク。マトグラフ法にか
け生成物を４５％ＣＨＣ１３／４５％（ＣＨ３ＣＨ２）
２０／１０％ＣＨ３０日で塔離した。

生成物を含む部分の溶剤を除去し得た黄色油を７５％（
Ｃ瓜ＣＨ２）２０一２５％ＣＨ３ＣＨ２０日に再溶解し
ＨＣＩガスで処理した。溶剤を除去し粗固体をＣはＣＨ
２０日から再結晶しＰ２４で７８ｑｏで真空乾燥して純
塩酸塩を得た。

（０．９２１夕、２７．６％収率、融点１９３一１９５
℃）Ｃ２３日２７０４ＨＣＩに対する分析値：計算：Ｃ
、６１．９５；日、６．３３：Ｎ、９．４２：ＣＩ、７
．９５測定：Ｃ、６２．４５；日、６．４１：Ｎ、９．
７４：ＣＩ、８．１３（１．６５％水に対し補正した。

）〔Ｑ〕譲ぎ 十５７．８（ｃ＝０、０．６９タ：泣○
）実施例 ７（一）一５ーエンド（３ーインドールカル
ボニルオキシ）一Ｎ一（３−ジメチルアミノブロピル）
ビシクロ〔２・２・１〕ーヘプタン−２・３−ジーェン
ドーカルボキシル酸ィミド塩酸塩〔（一）−１ａ〕Ａ（
一）一５−エンドーヒドロキシーＮ−（３ージメチルー
アミノプロピル）ビシクロ〔２・２・１〕へブタン一２
・３−ジーエンドーカルボキシル酸イミド〔（一）一ｍ
ａ〕実施例鮒の方法において用いた化合物 （十）−Ｌｂの代りに等モル量の（一）−Ｌｂを用いて
化合物（一）−ｍａをつくった。

融点１１９一１２０ｑ０。Ｂ（一）−５−エンド−（３
−インドールカルボニルオキシ）−Ｎ−（３−ジメチル
アミノプロピル）ビシクロ〔２・２・１）−へブタン−
２・３−ジーェンド、カルボキシル酸ィミド塩酸塩イン
ドール−３−カルボキシル酸（２．６夕、０．０１５モ
ル）を実施例解に記載のとおり相酸塩化物に転化した。

実施例解に記載のとおりＣ比ＣＩ２／ピリジン中の（一
）−ｍａアルコール（２．０夕、０．００７５モル）で
化合物（十）−１ａを処理して粗生成物を得た。

塩基性アルミナ（１００夕）カラム上でクロマトグラフ
法にかけ３３％ＣＨＣ１３／１２％（ＣＨ３Ｃ比）２０
／５５％ＣＨ３０日で熔離して純遊離塩基を得た。生成
物を含む部分の溶剤を除去し残留物を７５％（ＣＨ３Ｃ
比）２０−２５％ＣＨ３０日にとりＨＣＩガスで処理し
た。溶剤を除去して褐粗固体塩酸塩を得た。ＣＨ３ＣＨ
２０日から２回再結晶し更に熱酢酸エチルとすりつぶし
Ｐ２０５上で７がｏで真空乾燥して生成物を得た。

（１．４７夕、４４％収率、融点１７２一１７４℃）Ｃ
２３日２７Ｎ３０４・印に対する分析値：計算：Ｃ、６
１．９５：日、６．３３；Ｎ、９．４２；ＣＩ、７．９
５測定：Ｃ、６２．０１；日、６．０７；Ｎ、９．５２
：ＣＩ、８．２２（５．０２％日２０に補正した。

）〔ｏ〕肇ぎ ＝一郎．２（ｃ＝０．０５２：舷０）実
施例 ８５−エンド一（インドールー３−力ルボニルオ
キシ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノプロピル）ビシクロ
〔２・２・１〕ーヘプタン−２・３−ジーェンドーカル
ボキシル酸ィミド塩酸塩、ＣＱＣ日２０日溶媒化合物（
２２）ラクトン酸ロ（８．０夕、４４ミリモル）、ＳＯ
Ｃ１２（１２の【）および乾燥ＤＭ『（２戊商）を乾燥
ＣＨ２ＣＩ２（２００の（）中に懸濁させ混合物を１．
５時間還流蒸留した。

普通の操作で紙酸塩化物が出来それを乾燥Ｃ比ＣＩ（１
５０の【）に再溶解した。次いでかきまぜ乍ら乾燥ＣＨ
２ＣＩ２５０必中に２−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル
アミン（６．７４夕、６６ミリモル）を含む液を１０分
間にわたり滴加した。混合物を３時間還流蒸留した後１
８ｑ０で１６時間欄拝し、ＣＨ２ＣＩ２液を５％ＮａＣ
０３液および飽和塩水で洗い乾燥（ＭｇＳ０４）し溶剤
を除去した。こはく色粗油として５−エンドーヒドロキ
シ−Ｎ−（２−ジメチルアミノプロピル）ビシクロ〔２
・２・１〕−へブタン−２・３ージーエンドーカルボキ
シル酸を得た。

酢酸エチルスケリーソルブＢとすりつぶし炉過して固体
不純物を除いた。精製した油ｍｍ（１１．４夕、４２．
８ミリモル、９７．４％収率）を実施例６に記述したと
おり乾燥ピリジン（２泌）を含む乾燥 や日２ＣＩ２（
２００叫）中に塩化インドールー３−カルボニル（普通
法でィンドール−３−ＣＯＯＲＩＯ．０夕、６２ミリモ
ル）からを含む液に加えた。生成物１肌は１即時間還流
加熱後反応混合液から分離した。（６．７１夕、３５．
２％収率）無水エチルアルコール／（ＣＨ３ＣＨ２）２
０から再結晶して精製生成物ＣＨ３Ｃ＆ＯＨ溶媒化合物
を得た。融点２６６−２７０ｏｏ（分解）この溶媒化合
物は１１０００／０．０５側においても又は沸点におい
て酢酸エチルの様な他の溶媒化合物とすりつぶしても除
去出来なかった。Ｃ２３日２７Ｎ３０４・ＨＣ１・ＣＨ
３ＣＨ２０日に対する分析値： ・計算：Ｃ、６
１．０３：日、６．９７；Ｎ、８．５４測定：Ｃ、６１
．４８：日、６．６３；Ｎ、８．７６実施例 ９５ーエ
ンド−（インドールー３−力ルポニルオキシ）一Ｎ−（
４一ジメチルアミノブチル）ビシクロ〔２・２・１〕へ
ブタン−２・３−ジーエンドーカルボキシル酸ィミド塩
酸塩（ｌｎ）乾燥（ＣＱＣＨ２）２０（１００の‘）中
にインドール−３−カルボキシル酸（５．０夕、０．０
３１モル）を含む液を鷹拝しながら塩化チオニル（７．
５の【）とＤＭ『（２滴）を加えた。

混合液を２３ｑｏで１時間境拝した後炉過し炉液から溶
剤を減圧除去した。残った固体酸化物（５．３夕、０．
０３モル）をＣＨ２ＣＩ２（１３０の‘）とピリジン（
１Ｍ）にとかし５−エンドアルコールｍｋ（５．８９、
０．０２１モル）を加えた。反応混合物を１時間還流蒸
留した後、溶剤を減圧除去した。次いで残澄を５％炭酸
カリウム水溶液（２００の‘）および酢酸エチル（２０
０の‘）で処理した。相を分離し水相を酢酸エチル（２
×１００風）で抽出した。併せた抽出液をＭ簿０４上で
乾燥し炉過し減圧蒸発して暗褐色残澄を得た。残澄を１
：ＩＣＨ３ＣＨ２０Ｈ／（ＣＨ３Ｃ比）２０１００の【
にとりＨＣＩガスで処理した。この液を減圧除去して褐
色固体を得た。この固体をＣＨ３ＣＨ２０Ｈ／酢酸エチ
ルにとり木炭で処理し再結晶した。（３．７夕、滋％収
率、融点２１７−２１８ｏＣ）Ｃ２４日２ぶ３０４・Ｈ
ＣＩに対する分析値：計算：Ｃ、６２．６７：日、６．
５７：Ｎ、９．１４；ＣＩ、７．７１測定：Ｃ、６２．
２１：日、６．８７：Ｎ、８．８５：ＣＩ、７．８８（
０．６％日２について補正した。

）実施例 １０ ５ーエンド−（インドールー３−力ルボニルオキシ）−
Ｎ−（３−イソプロピルアミノプロピル）ピシクロ〔２
・２・１〕ーヘプタン−２・３−エンドーカルポキシル
酸ィミド塩酸塩（ＩＣ）｛ａ） ５ーエンドーヒドロオ
キシーＮ−（３ーイソプロピルーアミノプロピル）ビシ
クロ〔２・２・１〕へブタン一２・３−ジーエンドーカ
ルボキシル酸ィミド塩酸塩（ｍｍ）ラクトン酸０（１６
．０夕、磯ミリモル）を普通の方法でラクトン酸塩化物
に転化した。

酸塩化物を乾燥ＣＨ２ＣＩ２（１２０の‘）にとかしこ
れを乾燥ＣＱＣ１２（３００羽）中にＮ−イソプロピル
−１・３ープロパンジアミン（１２．０８夕、０．１０
４モル）を含む櫨洋冷溶液（氷−水浴）に１０分間にわ
たり滴加した。浪合液を２時間還流蒸留し更に１８℃に
１６．即時間保った。次いで炉過して少量の固体ァミン
塩を除いた。炉液から溶剤を減圧除去してシップを得た
。このシロップを液とするに充分な無水酢酸エチルを含
む熱酢酸エチルにとかした。４℃に冷却して２回にわた
り生成物ｍｎ（２０．１５夕、７２．３％収率）を得た
。

酢酸エチル／無水エチルアルコールから再結晶して生成
物を得た。融点１６８−１７〆０。Ｃ．５日２４Ｎ２０
３・ＨＣＩに対する分析値：計算：Ｃ、５６．８７：日
、７．９５：Ｎ、８．７６測定：Ｃ、５６．６３：日、
８．１４：Ｎ、８．７６‘ｂ｝ ５ーエンドーヒドロオ
キシーＮ一（Ｎ′ーベンジルオキシーカルボニル−３ー
イソフ。

ロピルアミノプロピル）ビシクロー〔２・２・１〕へブ
タン−２・３−ジーェンドーカルボキシル酸イミドＸＸ
イソプロピルアミノアルコールｍｍ（３．１７夕、１０
ミリモル）を水１２５の‘に熔解し鷹拝しながら無水Ｎ
ａ２Ｃ０３（３．１８夕、３０ミリモル）を加えた。

混合液を−５℃（氷一日２０）に冷却後、塩化カルボベ
ンジルオキシ（２．０５夕、１２ミリモル）を１−２分
間に滴加した。５分以内に混合液から白色固体が沈澱し
はじめた。

−５℃で縄洋を１５分間つづけた後２０ｑｏで１拍時間
つづけた。白色沈澱を炉別し水とスケリーソルブＢで洗
い風乾した。（３．９夕、７４．６％収率）酢酸エチル
−スケリーソルブＢから再結晶して純ＸＸを得た。（融
点９６．５一１００００）Ｃ２３日３ぶ２０５に対する
分析値： 計算：Ｃ、６６．６４：日、７．３０：Ｎ、６．７６測
定：Ｃ、６６．７１：日、７．４２：Ｎ、６．７４（ｃ
｝ ５−エンド−（インドール−３ーカルボニルオキシ
）一Ｎ−（３−イソプロピルアミノプロピル）ビシクロ
〔２・２・１〕−へブタン−２・３−ジーェンドーカル
ボキシル酸ィミド塩酸塩（ｌｃ）乾燥テトラヒドロフラ
ン（ＴＥＦ）（６０Ｍ）中にインドール−３ーカルボキ
シル酸（０．６４４夕、４ミリモル）と力ルボニルジイ
ミダゾル（１．３夕、８ミリモル）を入れて３時間還流
蒸留した。

反応混合液を約１０舷量に濃縮し５℃に冷却して炉過し
（ＣＨ３ＣＨ２）２０で洗って白色固体としてインドー
ルー３ーィミダゾリドを得た。（２５０．桝５夕、５７
．４％収率）次いでィミダゾ１」ド化合物２５（０．３
７夕へ、１．７５ミリモル）、およびカルボベンジルオ
キシ誘導体ＸＸ（０．４７２夕、１．１４ミリモル）を
乾燥テトラクロロェタン（７５の‘）中１２０００で２
７．虫時間加熱した。溶剤を減圧除去し残留油を酢酸エ
チルと水に分配した。層分離後水相を更に酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル抽出液を併せて水および塩水で洗
った後乾燥（Ｍが０４）し溶剤を除去して準固体ゴムを
得た。（ＣＨ３ＣＨ）２０とすりつぶし白色固体が出来
たので炉別した。（ィミダゾリド）炉液の溶剤を除去し
６Ｍの１：１（ＣＨ３ＣＨ２）２０−ＣＨＣ１３に再溶
解し嫌結ガラスろ−と中の塩基性アルミナ層３インチを
とおして炉遇し４００の‘の１：１（ＣＨ３ＣＨ２）２
０−ＣＨｑ３十２％ＣＨ３０日液で遊離した。炉液から
溶剤を除去して油状精製５ーエンドー（インドール−３
−力ルボニルオキシ）−Ｎ一（Ｎ−ペンゾイルオキシカ
ルボニルー３ーイソブロピルアミノプロピル）ビシクロ
〔２．２・１〕へブタン−２・３−ジーエンドーカルボ
キシル酸ィミドを得た。（０．５８５夕）この中間体の
水添分解は４８ｐｓｊにおけるパール振とう器中で無水
エタノールｌｏ０の上中触媒としてセライト上に３０％
パラジウム０．４夕を用いて行なった。日２吸収は１．
２５時間にわたり７．５ポンドであった。触媒および溶
剤を除去して白色フロス（０．４８８夕）を得て、これ
を１：１無水エタノールージェチルェーテルに再溶解し
ＨＣＩガスで処理した。溶剤を除去し残澄を沸ろうとす
る１０：１酢酸エチルーェタノールで処理して白色固体
ｌｏ（０．２１９夕）を得た。最初の元素分析はある段
階でこの物質が金属と同等であったことを示した。した
がって酢酸エチル中にスラリとし、３％Ｎａ２Ｃ０３液
で処理し遊離塩基に転化した。次いで有機層を水で３回
洗いＮａ２Ｓ０４上で乾燥し溶剤除去した。

普通の方法で無水エタノール−酢酸エチル中でＨＣＩ塩
を形成して白色固体ｌｏ（０．１搬夕）を得た。無水エ
タノールから再結晶して分析試料を得た。融点２７４一
２７５ｑＣ（分解）Ｃ２４日２ぶ３０４・ＨＣＩに対す
る分析値；計算：Ｃ、６２．６７：日、６．５７：Ｎ、
９．１４測定：Ｃ、６２．７９：日、６．４６：Ｎ、９
．１３実施例 １１５ーエンド−（５ーヒドロキシイン
ドールー３−力ルボニルオキシ）−Ｎ−（３−ジメチル
アミ／プロピル）−ビシクロ〔２・２・１〕へブタン−
２・３ージーェンドーカルボキシル酸イミド塩酸塩５ー
エンドー（５ーベンゾイルオキシインドール−３−力ル
ボニルオキシ）−Ｎ一（３−ジメチルアミノプロピル）
−ビシクロ〔２・２・１〕へブタン−２・３−ジーェン
ド−カルボキシル酸ィミド塩酸塩（０．５夕、０．００
９モル）とケィソウ士担特３０％パラジウム触媒（２５
０の９）とのエタノール（１００の‘）中の混合物を４
９ポンド水素圧の雰囲気下でＰａｎ水添反応器中で振と
うした。

６０時間振とうした後、圧力を３７ポンド‘こ低下させ
た。

この時点で反応混合物の圧力を開放し、猿過して、猿液
減圧下で蒸発乾固した。生成残澄を６：１のＥｔＯＡｃ
−ＥＴＯＨの１００の【中で沸騰処理して淡褐色固体を
得た。生成固体をＥの日から再結晶させて０．４１夕の
首題化合物を白色結晶として得た。９７％、融点２６５
−２筋。

ＯＣ２３日２７Ｎ３０５・ＨＣＩに対する分析値：計算
Ｃ、５９．８０；日、６．１１：Ｎ、９．１０：ＣＩ
、８．６８測定 Ｃ、５９．４２；日、６．１８：Ｎ、
８．７２：ＣＩ、８．３９実施例 １２ ｛ａ’１−メチルインドールー３ーカルボキシル酸３ー
トリフロロアセチルインドール（２０夕、０．０９４モ
ル）と炭酸カリウム１４夕、０．１モル）とのアセトン
（２００机）中のかくはん混合物に沃化メチル（４０夕
、０．２７モル）を加えた。

この混合物を２０ｏｏで４時間化くはんし、櫨過し、猿
液から溶媒を追い出して粗組成物（２１．２タ：９８％
）を得た。ＭｅＯＨから再結晶させて純粋な１−メチル
一３ートリフロロアセチルインドールを得た。融点１０
３一１０４３Ｃ上記のトリフロロアセチル中間体（１２
．０夕、０．００斑夕）を６０の‘の４０％ＮａＯＨ水
溶液及び１０の上のＥｔＯＨ中に懸濁させ、８０ｏｏで
６時間加熱した。

約２００の‘の水を上記の冷却混合物に加えて懸濁固体
をとかした。中性物質をＥｔＯＡｃ抽出によって除き、
次いで水性層を濃塩酸で酸性にした。生成固体を猿遇し
、水洗し、Ｐ２０５上の高真空下で乾燥して８．６夕（
８３％）の１ーメチルィンドール−３−カルボキシル酸
を得た。融点２１０一２１２０。（ｂ）５ーヱンドー（
１−メチルインドール−３ーカルボニルオキシ）一Ｎ−
（３−ジメチルアミノプロピル）−ビシクロ〔２・２・
１〕へブタン−２・３ージーェンドーカルボキシル酸イ
ミド塩酸塩乾燥Ｅｔ２０（１００机【）中の１ーメチル
ィンドールー３ーカルボキシル酸（５夕、０．０２８６
モル）のかくはん混合物に６私の塩化チオニルと１滴の
乾燥ＤＭＦを加えた。

この混合物を次いで２３℃で１時間かくはんした後、猿
過して櫨液を減圧下で追い出し蒸留した。残存固体の酸
塩化物（２．５夕、０．０１３モル）をＣＨ２ＣＩ２（
２００叫）にとかし、５−エンドーヒドロキシーＮ−（
３−ジメチルアミノブロピル）−ビシクロ〔２・２・１
〕へブタン一２・３−ジーヱンドーカルボキシル酸イミ
ド（２．１夕、０．００７９モル）を加え、次いで１の
‘の乾燥ピリジンを加えた。この混合物を１期時間還流
させ、次いで減圧下で溶媒を追い出した。残澄を５％炭
酸カリウム水溶液（１００の‘）およびＥｔＯＡｃ（１
００の‘）で処理した。

水性相を分離し、１００私づっのＥｔＯＡｃで更に２回
抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を集めてＭｇＳ０４上で乾
燥し、減圧下で溶媒を追い出した。残澄を１：１のＥｔ
ＯＨ：Ｅｔ２０の１００の‘にとってはＨＣＩガスで処
理した。分離した白色固体を猿過し、ＥｔＯＨから再結
晶させて所望の生成物（２．２夕、５０．５％）を得た
。融点２７−２２８ｑｏ。Ｃ２４日２ぶ３０４・ＨＣＩ
に対する分析値：計算 Ｃ、６２．６６；日、６．３５
；Ｎ、９．１４；ＣＩ、７．７１測定 Ｃ、６２．４１
：日、６４２：Ｎ、８．班；ＣＩ、７．５７実施例 １
３ ５−エンド一（７−メチルインドールー３−力ルボニル
オキシ）一Ｎ一（３ージメチルアミノプロピル）−ビシ
クロ〔２・２・１〕へブタン−２・３−ジーェンドーカ
ルボキシル酸ィミド塩酸塩７−メチルインドールー３−
カルボキシル酸（融点２３６一２斑。

０）（１０．２夕、０．０斑モル）の乾燥Ｅｔ２０（２
００地）中の混合物に１２の‘の塩化チオニル２滴のＤ
ＭＦを加えた。

２３００で１時間かくはん後、蔭青色混合物を櫨過し、
櫨液を減圧下で蒸発乾固した。

残澄脂色固体（酸塩化物）をＣＨ２ＣＩ２（３００の【
）にとかし、５−エンドーヒド。キシ−Ｎ−（３ージメ
チルアミノプロピル）ビシクｏ〔２・２・１〕へブタン
−２・３−ジーエンド−カルボキシル酸ィミド（７．７
夕、０．０２９モル）と乾燥ピリジン（０．５の‘）を
加えた。混合物を１時間還流させた後、溶媒を追い出し
て残澄を３：１のＥｔＯＨ：Ｅｔ２０の４００の‘にと
つた。ＨＣＩガスで処理して白色沈澱を生成させ、この
沈澱をＥｔＯＨから再結晶させて純粋な首題化合物（７
．２夕、５６％）を得た。融点２７２一２７４ＣＯ。Ｃ
２４日２ぶ３０４・ＨＣＩに対する分析値：計算 Ｃ、
６２．６７：日、６．５７：Ｎ、９．１４：ＣＩ、７．
７１測定 Ｃ、６２．６５：日、６．６４；Ｎ、９．２
９：ＣＩ、７．７６実施例 １４ ｛ａ｝ ２−メチルインドールー３−カルボキシル酸２
−メチルインドール−３ートリフロロアセチルカルボキ
シレート（１３夕、０．０班モル）を２０％ＮａＯＨ溶
液（１３０の‘）中で１時間還流させた後、冷却し、濃
ＨＣＩガスで酸性にして２成分を含む固体を得た。

この固体をＥｔＯＡｃにとかした後、５％Ｎａ２Ｃ０３
溶液で２回抽出し、対でこれらの抽出物を５％ＨＣＩで
酸性にして表記の酸をえた。融点１９１−１９〆０。‘
ｂ’５−エンド一（２−メチルインドール−３−力ルボ
ニルオキシ）一Ｎ−（３ージメチルアミノプロピル）ー
ビシクロ〔２・２・１〕へブタン−２・３−ジーェンド
ーカルボキシル酸ィミド塩酸塩２ーメチルィンドールー
３−カルボキシル酸（５．３夕、０．０３モル）の乾燥
Ｅｔ２０（６０の‘）中のかくはん混合物に、６の‘の
塩化チオニルと１滴の乾燥ＤＭＦを得た。

２３００で０．５時間かくはん後、脂色混合物を猿過し
、波液を減圧下で蒸発乾固して粗製の酸塩化物を得た。

この酸塩化物（５．７夕、０．０３モル）を６０肌の乾
燥Ｃ比ＣＩ２にとかし、次いでかくはんしながら５−エ
ンドーヒドロキシ−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル
）ービシクロ〔２・２・１〕へブタン−２・３−ジーェ
ンドーカルボキシル酸ィミド（５．３夕、０．０２モル
）と１戊商の乾燥ピリジンを加えた。

１時間の還流後に溶媒を減圧下で蒸発させ、残澄を５％
Ｋ２Ｃ０３（２００叫）とＥｔＯＡｃ（２００の‘）で
処理した。

層を分離して有機層を５％Ｋ２Ｃ０３で抽出し、次いで
塩水で洗った。ＭｇＳ０４で乾燥し、溶媒を除去して油
状残澄を得た。この油状残澄をＥｔＯＨ：Ｅｔ２０中に
とり、ＨＣＩガスで処理した。塩酸塩溶液をデカンテー
ションにより若干の固体不純物から分離し、溶媒追い出
し‘こより乾固した。この残澄を熱ＥｔＯＨ中にとかし
、ダルコ活性炭で処理し、再結晶させて、Ｐ２０５上で
の乾燥後に首題化合物（２．１４夕、２４％）を得た。
融点２３５−２３７００。Ｃ２４日２ぶ３０４・ＨＣＩ
に対する分析値：計算 Ｃ、６２．６７：日、６．５７
；Ｎ、９．１４；ＣＩ、７．７１測定 Ｃ、６２．４１
：日、６．６２：Ｎ、９．２１：ＣＩ、７．５１（０．
６６％日２０補正）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し上式においてＲ＾７はＨ又はメチル；Ｒ＾１はＨ
   又は（低級）アルキル：Ｒ＾２およびＲ＾３は各々Ｈ、
   （低級）−アルキル、又はＯＨであつて同種又は異種で
   あり；ｎは２乃至４の整数であり；かつＲ＾４とＲ＾５
   は同種又は異種であり各々Ｈ又は（低級）アルキルであ
   るか又はＲ＾４とＲ＾５は窒素原子と一緒になつて式：
   ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつ基とする■をもつ化合物、その右旋性又は左旋性
   異性体あるいは上記化合物I又は上記異性体の製薬上許
   容出来る塩の製法において、（１） 式III： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し上式中Ｒ＾４、Ｒ＾５およびｎは上に規定したと
   おりとする。 ）をもつ化合物を有機溶剤中において、式：▲数式、化
   学式、表等があります▼ （但し上式においてＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾
   ７は上に規定したとおりであり、Ｘは塩素、臭素又はよ
   う素である。 ）をもつ３−インドールカルボニルハロゲン化物又はそ
   れと化学的に同等のものでアシル化して式Iをもつ化合
   物を生成しかつ、 （２） 随意に（ａ）式Iをもつ上記化合物を製薬上許
   容出来る酸と処理して対応する酸付加塩を生成し式III
   をもつ化合物が未だ分割していない場合は随意に上記酸
   付加塩をその光学異性体に分割し又は、（ｂ）上記式I
   IIをもつ化合物が未だ分割していない場合は上記式Iを
   もつ化合物をその光学異性体に分割した後随意に出来た
   分割異性体を製薬上許容出来る酸と処理して対応する酸
   付加塩を生成することを特徴とする製法。