NO157374B

NO157374B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktiv 1-(2-(4,5,10,11-tetrahydro-1h-dibenzo(a,d)-cyklohepten-5-yl)etyl)-pyrrolidin.

Info

Publication number: NO157374B
Application number: NO820125A
Authority: NO
Inventors: Werner Aschwanden; Rudolf Pfister; Quirico Branca; Emilio Kyburz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1981-01-16
Filing date: 1982-01-15
Publication date: 1987-11-30
Also published as: US4691040A; MC1439A1; FI76572B; KR880001863B1; FI76572C; ES8401760A1; YU6782A; NO157374C; US4513002A; FI820106L; IL64755A0; DE3267334D1; IE820072L; IL64755A; PH17091A; ES8304557A1; NO820125L; PT74287A; AU550523B2; NZ199451A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktivt 1-[2-(4,5,10,11-tetrahydro-lH-dibenzo[a,dlcyklohepten-5-yl)etyl]pyrrolidin med formel

og farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonsalter derav.

Denne forbindelse har hittil ikke vært beskrevet; den har verdifulle terapeutiske egenskaper og kan anvendes ved bekjempel-

sen hhv. forebyggelsen av sykdommer.

Fra belgisk patent 620.169 er det kjent struktur-beslektede forbindelser med antihistamin virkning, bl.a. forbindelser som til-svarer den som fremstilles i henhold til foreliggende oppfin-

nelse, men hvis 6-leddete ringer begge er aromatiske, se eksem-

pel 7. De negative erfaringer med 6,9-dihydroimipramin beskre-

vet i J.Med.Chem._14, 331-335 (1971) burde ha avholdt en fagmann fra å fremstille forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse,

som har en 6-leddet partial mettet ring. Foruten dette viste den i henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilte forbindelse sammenlignet med den i henhold til eksempel 7 fra det belgiske patentskrift 620.169 ved sammenlignbar antihistaminaktivitet be-traktelig mindre tungtveiende bivirkninger.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er fremstillingen av forbindelser med formel I og farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter.

Det i denne beskrivelse anvendte uttrykk "avgangsgrup<p>e"

omfatter halogenatomer slik som klor, brom og jod, sulfon-syreestere slik som metansulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy,

p-brombenzensulfonyloksy, benzensulfonyloksy o.l. samt andre ekvivalente avgangsgrupper.

Uttrykket "farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt" omfatter farmasøytisk aksepterbare salter av forbindelsen med formel I såvel med anorganiske syrer slLk som saltsyre, bromhydrogen, fosforsyre, svovelsyre o.l., som også med organiske syrer slik som maleinsyre, sitronsyre, eddiksyre, ravsyre, eplesyre, vinsyre, kamfersulfonsyre, mandelsyre, furmarsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre o.l.. Fremstillingen av de farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter skjer etter i og for seg kjente og for hver fagmann vanlige metoder.

Forbindelsen med formel I har et asymmetrisk karbonatom. Racematets spaltning kan gjennomføres efter i og for

seg kjente metoder, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av et syreaddisjonssalt av forbindelsen med formel I med en optisk aktiv syre (f.eks. med vinsyre, kamfersulfonsyre, mandelsyre o.l.). De optisk enhetlige former kan imidler-

tid også oppnås ved at man i den etterfølgende beskrevne fremgangsmåtevariant c) anvender et optisk enhetlig ut-gangsstoff.

Et spesielt foretrukket, farmasøytisk aksepterbart syre-addis jonssalt av forbindelsen med formel I er 1-/2-(4,5,10, ll-tetrahydro-lH-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)etyl/pyrrolidin-maleatet.

Forbindelsen med formel I, dvs. 1-/2-(4,5,10,11-tetrahydro-lH-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)etyl/pyrrolidin og deres farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter kan fremstil-

les ved at man

a) tilsvarende reduserer 1-/2-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo /a,d/cyklohepten-5-yl)-etyl/pyrrolidin, eller b) omsetter 1,4,10,ll-tetrahydro-5H-dibenzo/a,d/cyklo-hepten i nærvær av en sterk base med en forbindelse med

den generelle formel

hvor X betyr en avgangsgruppe,

eller

c) omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvor X har ovennevnte betydning,

med pyrrolidin, og

d) isolerer det oppnådde 1-/2-(4,5,10,11-tetrahydro-lH-dibenzo-/a,d/cyklohepten-5-yl)etyl/pyrrolidin som fri base

eller som farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt.

Ifølge variant a) i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan forbindelsen med formel I fremstilles ved at man i 1-/2-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)ety^pyrrolidin 1,4-reduserer en av de to aromatiske ringer. Som reduksjonsmiddel kan det anvendes f.eks. et alkalimetall slik som litium, natrium eller kalium, idet man som oppløs-ningsmiddel anvender flytende ammoniakk eller et for slike reduksjoner egnet amin slik som metylamin, etylamin, dime-tylamin e.l.. Det er hensiktsmessig å arbeide i nærvær av en protondonator og en oppløsningsformidler. Som protondonatorer er i første rekke alkoholer slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, 1,1-dimetylpropanol, etylenglykolmonometyleter, propylenglykol-monometyleter o.l. aktuelle. Egnede oppløsningsformidlere er f.eks. eter sbrfi dietyleter, t-butylmetyleter, tetrahydrofuran, dioksan, etylenglykoldimetyleter, diglyme o.l. Reaksjonstemperaturen ligger efter som hvilket oppløsnings-middel som brukes, i området på ca. -5 0°C til koketemperatur av reaksjonsblandingen.

1,4-reduksjonen kan f.eks. gjennomføres slik at man forbe-reder en oppløsning på 1-/2-(10,ll-dihydro-BH-dibenzo/a,d/ cyklohepten-5-yl)etyl/pyrrolidin i en blanding av oppløs-ningsmiddelet, fortrinnsvis kokende ammoniakk, oppløsnings-formidleren, fortrinnsvis tørr tetrahydrofuran, og protondonatoren, fortrinnsvis tørr t-butanol eller etanol, og blander denne oppløsning med alka lime tall, fortrinnsvis litium eller natrium.

Imidlertid kan man uten videre også gå frem på omvendt måte, dvs. man kan forberede en oppløsning av alkalimetallet i oppløsningsmiddelet og blande denne med en oppløsning på 1-/2- (10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)etyl/- pyrrolidin i en blanding av oppløsningsformidler og protondonator.

En ytterligere utførelsesform består i at man tilsetter protondonatoren først efter avsluttet 1,4-reduksjon til re-aks jonsblandingen. I dette tifelle egner seg som protondonator også sure ammoniumsalter slik som ammoniumklorid o.l.

Til slutt kan den ønskede 1,4-reduksjon også gjennomføres elektrokjemisk. Den elektrokjemiske 1,4-reduksjon kan gjen-nomføres i en udelt eller i en delt celle, idet den udelte celle foretrekkes. Katodematerialet er ikke kritisk, og man kan således anvende platina, grafitt, kvikksølv, bly, nikkel, aluminium o.l. Som katodemateriale anvender man fortrinnsvis platina. Det foretrukkede anodemateriale er platina, idet også bly eller grafitt eller andre ikke korro-derende materialer kan anvendes. Som oppløsningsmiddel er aminer slik som metylamin, propylamin og etylendiamin e.l. aktuelle. Eventuelt kan det også anvendes oppløeriingsfor-midlere slik som tetrahydrofuran og dietylenglykoldimetyl-

eter, og/eller protondonatorer slik som etanol og t-butanol.

For den foreliggende fremgangsmåteaspekt egnede ledersalter

er f.eks. litiumklorid, natriumklorid, tetrabutylammonium-klorid o.l. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, man kan således, avhengig av det anvendte oppløsningsmiddel, arbeide i et temperaturområde på ca. -20°C til ca. 100°C.

I en spesielt foretrukket utførelsesform anvendes metylamin

som oppløsningsmiddel, litiumklorid som ledersalt og platina som anode- og katodemateriale og arbeides ved en temperatur på ca. -10°C.

Ifølge variant b) i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen

kan forbindelsen med formel I fremstilles ved at man om-

setter l,4,10,ll-tetrhydro-5H-dibenzo/a,d7cyklohepten i nærvær av en sterk base med en forbindelse med den generelle formel II. På hensiktsmessig måte overføres 1,4,10,11-tetrahydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. i en eter slik som tetrahydrofu-

ran, dioksan, dietyleter, dimetoksyetan, diglyme, t-butylmetyleter e.l. eller i en blanding derav med alkaner slik som f.eks. pentan, heksan og heptan, med en sterk base,

f.eks. med en alkyl- eller aryllitiumforbindelse, slik som n-butyllitium, metyllitium og fenyllitium, eller med et alkalimetallamid slik som litiumdiisopropylamid og natrium-t amid, eller med natriumhydrid e.l., til det tilsvarende anion og omsetter dette med en forbindelse med den gene-

relle formel II. Eftersom hvilken base som anvendes, kan det arbeides ved temperaturer på ca. -70°C til ca. romtemperatur .

Ifølge variant c) i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan forbindelsen med formel I fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel III med pyrrolidin. Denne reaksjon skjer hensiktsmessig i et inert organisk opp-løsningsmiddel i nærvær av et syrebindende middel. Opp-løsningsmidler som er egnet for den foreliggende fremgangsmåteaspekt er f.eks. eter slik som dietyleter, t-butylmetyleter, tetrahydrofuran, etylenglykoldimetyleter o.l., alkoholer slik som etanol, etylenglykol o.l. samt overskudd av pyrrolidin. Som syrebindende middel er uorganiske baser slik som kalium- og natriumkarbonat o.l. eller organiske baser slik som trietylamin, kinuklidin o.l. eller overskudd av pyrrolidin aktuelle. I en foretrukken utførelsesform anvendes overskuddet av pyrrolidin som oppløsningsmiddel og samtidig som syrebindende middel. Reaksjonstemperaturen kan variere i et område på ca. 0°C til reaksjonsblandingens koketemperatur og er naturligvis avhengig av reaktiviteten av avgangsgruppen som er betegned med X.

Ifølge oppfinnelsen isoleres forbindelsen med formel I som fri base eller som farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt. Isoleringen av den frie base eller deres farmasøy-tisk aksepterbare syreaddisjonssalter skjer efter i og for seg kjente og for en fagmann vanlige metoder, f.eks. ved ekstraksjons- eller filtrasjonsteknikken, eventuelt ved fraksjonert krystallisasjon, ved kromatografiske metoder slik som gasskromatografi og høytrykk-væske-kromatografi eller ved destillasjon, eller ved egnet kombinasjon av flere av disse i og for seg kjente metoder.

Det som utgangsmateriale anvendte 1-/2-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)etyl/pyrrolidin er et kjent stoff. Allikevel inneholder forskjellige av de nedenfor angitte eksempler detaljerte angivelservedrørende fremstillingen av dette materiale.

Det som utgangsmateriale anvendte 1,4,10,ll-tetrahydro-5H-dibenzo/a,d7cyklohepten fremstilles hensiktsmessig av det kjente 10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten ved tilsvarende reduksjon analogt med den ovennevnte fremgangsmåtevariant a).

De som utgangsmateriale anvendte forbindelser med den gene-reile formel III fremstilles ved at man tilsvarende reduse-

rer 10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-etanol ana-

logt med ovennevnte fremgangsmåtevariant a) og omvandler hydroksygruppen i det erholdte 1,4,10,ll-tetrahydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-etanol i en avgangsgruppe. Denne omvandling skjer ved i og for seg kjente og for hver fagmann vanlige metoder; f.eks. ved behandling av 1,4,10,11-tetra-hydro-SH-dibenzo/ajC^/cyklohepten-S-etanol med et halogene-ringsmiddel slik som tionylklorid, fosforoksyklorid, fos-forpentaklorid, tetrakarbonbromid/trifenylfosfin, jod/rød fosfor e.l., eller med et reaktivt sulfonsyrederivat slik som mesylklorid, tosylklorid, brosylklorid, benzensulfon-syreklorid e.l'., og om ønsket ved å bytté ut sulfonsyre-esteren med et halogenatom ved i og for seg kjente metoder. 10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-etanol er et kjent materiale; allikevel inneholder noen av de nedenfor angitte eksempler detaljerte angivelser vedrørende fremstillingen av dette materiale.

Overraskende har det vist seg at produktene ifølge forelig-

gende oppfinnelse er i stand til å hemme I^-virkningen av histaminet. Forbindelsen med formel I og dennes farmasøy-

tisk aksepterbare syreaddisjonssalter er således verdifulle histamin-H^ antagonistiske aktivstoffer og egner seg særlig til bekjempelse hhv. forebyggelse av allergiske reaksjoner, f.eks. urtikaria, høyfeber, anafylaksi og legemiddelaller-

gi. Disse histamin-H.^ antagonistiske egenskaper kan måles på hunn-og hann-marsvin med vekt mellom 240 - 300 g (SPF, Fullinsdorf):

Forsøksdyrene (10 pr. dose) fastes i 24 timer før begynnel-

sen av forsøket, idet vann ad libitum er tilgjengelig. En time efter oral administrasjon av en oppløsning av forsøks-

substans (10 ml/kg) får forsøksdyrene en letal dose av histamin-dihydroklorid (10 mg/kg s.c). Ubeskyttede dyr, dvs. dyr som kun er behandlet med histamin-dihydroklorid,

dør i løpet av en time. Efter opptelling av de overlevende beskyttede dyr, måles ED^q efter probitmetoden. ED5Q er den dose som er nødvendig for å beskytte de dyr som er behandlet med forsøkssubstansen, mot å dø.

Por l-/2-(4,5,10,ll-tetrahydro-lH-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)etyl/pyrrolidin-maleat ble det målt en ED^q på

0,18 mg/kg p.o. og en DL^q på 200 mg/kg (efter oral administrasjon på 5 påhverandre følgende dager hos mus).

Forbindelsen med formel I og dennes farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter kan anvendes som legemiddel, f.eks.

i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, lakktabletter, dragéer, hård- og mykgelatinekapsler, opp-løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administrasjonen kan imidlertid også skje rektal,- f.eks. i form av supposi-torier, eller parenteral, f.eks. i form av injeksjonsopp-løsninger.

Som nevnt ovenfor, kan forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter anvendes ved bekjempelse hhv. forebyggelsen av sykdommer; de kan anvendes spesielt ved bekjempelsen hhv. forebyggelsen av allergiske reaksjoner slik som urtikaria, høyfeber, anafylaksi og legemiddelallergi. Doseringen kan variere innenfor vide grenser og må naturligvis i hver enkelt tilfelle tilpasses de individuelle forhold. Generelt turde ved oral administrajson en dose på ca.

10 mg til 150 mg pr. døgn være rimelig.

I de følgende eksempler som nærmere skal forklare foreliggende oppfinnelse, er samtlige temperaturer angitt i °C.

E KSEMPEL 1

a) En blanding av 208 g 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyklohepten-5-on, 2 1 etanol, 200 g natriumhydroksyd og

300 sinkpulver oppvarmes under omrøring i 2 timer

ved tilbakeløp til kokepunktet. Den enda varme reaksjonsblanding filtreres under eftervåskning med ca. 1 liter metanol over kiselgur. Efter inndampning av den gule opp-

løsning til ca. 1 liter, fordeles den erholdte tykke grøten mellom 2 liter kloroform og 1 liter vann. Den alkaliske vandige fase innstilles under iskjøling med ca. 400 ml kons. saltsyre på pH 3 til 4 og rystes ut med 1 liter kloroform.

De samlede kloroformekstrakter vaskes med vann til nøytral

reaksjon og derefter tørkes over magnesiumsulfat i nærvær av litt aktivkull. Efter filtreringen og konsentreringen av den klare, lett gule oppløsning får man 10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,dl/cyklohepten-5-ol, som en fast hvit, krystallinsk masse med smp. '89-91°C.

Ved omkrystallisering av en prøve av dette materiale av eter/petroleter får man et rent produkt med smp. 92-93°C.

b) Til en oppløsning på 201,5 g rått 10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-ol i 700 ml tørt benzen drypper

man 350 ml tionylklorid i et tidsrom på 4 0 minutter ved en temperatur på 30 - 4 0°G. Derefter oppvarmes til kokepunktet under tilbakeløp i 1,5 timer og inndampes under vakuum.

Resten fortynnes 2-3 ganger med hver gang 300 ml benzen

og inndampes igjen. Man får 5-klor-10,ll-dihydro-5H-diben-zo/a,d/cyklohepten som beige krystallinsk masse med smp. 99-101°, som anvendes uten videre rensning i neste trinn.

Ved omkrystallisering fra karbontetraklorid får man mate-

riale med smp. 104-105°c.

c) En blanding av 11,4 g magnesiumspon, 151,5 g malon-syre-dietylester og 300 ml tørr etanol oppvarmes under i.

argon i 30 minutter til 69°C. Efter avslutning av den hef-

tige reaksjon kokes enda 1 time under tilbakeløp og inn-

dampes under vakuum. Man blander resten to ganger med 300 ml tørt benzen og inndamper godt. Den erholdte rest oppløses under argon i 350 ml tørt tetrahydrofuran. Til dette dryppes ved romtemperatur i 20 minutter en oppløsning på 195,5 g 5-klor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten

i 500 ml tørt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes til kokepunktet under omrøring over natten under tilba-keløp og inndampes derefter i vakuum. Den erholdte rest fordeles mellom 2,0 1 toluen og 500 ml isvann. Den organiske fase vaskes derefter to ganger med 500 ml IN saltsyre, to ganger med 500 ml vann, to ganger med 250 ml mettet natriumbicarbonatoppløsning og flere ganger med vann, tør-kes over magnesiumsulfat og inndampes under vakuum. Man får 10,ll-dihydro-5H-dibenzo-/a,d?cyklohepten-5-malonsyre-dietylester som orange olje. d) En oppløsning på 305 g rå 10,ll-dihydro-5H-dibenzo-/a,d/cyklohepten-5-malonsyre-dietylester og 138 g kaliumhydroksyd i 1,5 1 etanol og 4 00 ml vann oppvarmes under omrøring i 1,5 timer under tilbakeløp til kokepunktet og inndampes derefter under vakuum. Den erholdte rest fordeles mellom 1 liter eter og 1 liter isvann. Den vandige, alkaliske fase rystes ut med 500 ml eter, stilles surt under iskjøling: med ca. 220 ml kons.saltsyre og rystes ut med 2 liter eter. Den eteriske fase vaskes tre ganger med 500 ml vann; vaskevannet ekstraheres tilbake med 1 liter eter. Den samlede eterekstraksjon vaskes tre til fire ganger med mettet kokesaltoppløsning, tørkes over magnesium-sulf at og inndampes til et volum på ca. 4 00 ml. Man for-tynner med 300 ml petroleter, kjøler den erholdte klare oppløsning i et isbad og lar henstå over natten ved 4°C. Det utkrystalliserte materiale filtreres under eftervasking med petroleter og tørkes ved 50°C i vakuumtørkeskapet. Man får 10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d7cyklohepten-5-malonsyre med smp. 183°C (under dekarboksylering). e) 200 g 10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-malonsyre oppvarmes i 30 minutter under omrøring til 180°C.

Efter avkjøling til 120° blander man med ca. 1 liter benzen og oppvarmer under omrøring og tilbakeløp til kokepunktet, inntil alt av det utkrystalliserte materiale igjen er oppløst. Derefter blander man med 500 ml heksan, avkjøler under omrøring og iskjøling til ca. 10°, lar henstå over natten i kulden og avfiltrerer derefter den erholdte kry-stallgrøt. Efter vasking med petroleter og tørking i vakuumtørkeskapet ved 50° får man 10,ll-dihydro-5H-dibenzo /a,d7cyklohepten-5-eddiksyre som beige krystaller med smp. 163-165°C.

f) En blanding av 169 g 10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/- cyklohepten-5-eddiksyre og 230 ml tionylklorid oppvarmes

til kokepunktet' i 2,5 timer under tilbakeløp. Efter inn-

dampning av reaksjonsblandingen i vakuum blander man resten to ganger med 300 ml tørt benzen og inndamper til tørrhet.

Man får 10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-eddik-syreklorid som rødbrun olje.

g) En blanding av 270 ml pyrrolidin og 400 ml tørt ben-

zen blandes under argonatmosfære ved 0 til 20° over et

tidsrom på 1 time dryppvis med en oppløsning av 174,4 g 10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-eddiksyreklorid i 400 ml tørt benzen. Reaksjonsblandingen oppvarmes enda 1 time under tilbakeløp til kokepunktet, avkjøles til ca.

30° og helles på ca. 2 liter isvann. Den vandige fase separeres og rystes ut med 1 liter benzen. De samlede or-

ganiske ekstraksjoner vaskes efterhverandre to ganger med 500 ml 2N natronlut, 500 ml vann, 500 ml 2N saltsyre og to til tre ganger med 500 ml mettet kokesaltoppløsning,

tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Efter restens opptaging i 500 ml het aceton, avkjøles den til ca. 50°

og blandes med 1,2 liter petroleter. Man lar det henstå

over natten ved 5° og får efter avfiltrering av det utkrystalliserte materiale 1-/~( 10 , ll-dihydro-5H-dibenzo/a, d/cyklohepten-5-yl)acetyl/pyrrolidin med smp. 130-131°G.

Fra moderluten oppnår man enda en porsjon av det ønskede

amin med smp. 128-130°G.

h) En under argon rørt blanding av 28,5 g litiumaluminiumhydrid og 300 ml tørt dioksan blandes over et

tidsrom på 1,25 timer dryppvis med en oppløsning på 230 g 1-/Tl0,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)acetyl/- pyrrolidin i 700 ml tørt dioksan, idet man oppvarmer under

tilbakeløp til kokepunktet. 10 minutter efter blandings-avslutning avkjøler man til ca; 10-15° og ødelegger overskuddet av litiumaluminiumhydrid ved forsiktig tilsetning av 200 ml eddigester, idet temperaturen stiger til ca.

40°. Reaksjonsblandingen avkjøles derefter til ca. 10°

og hydrolyseres under god avkjøling ved langsom tildrypping av ca. 250 ml vann. Man avfiltrerer under eftervasking'/ med ca. 200 ml kloroform og inndamper i vakuum. Den resterende brune olje opptas i 1 liter eter og rystes ut først med 300 ml og derefter med 150 ml 2N saltsyre og to ganger med 100 ml vann. Den sure vandige fase gjøres basisk under iskjøling med ca. 100 ml 28-pros. natronlut og rystes ut først med 500 ml og så to ganger med 300 ml heksan. De organiske ekstraksjoner vaskes to ganger med 250 ml mettet kokesaltoppløsning og to ganger med 250 ml destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat i nærvær av en spatelspiss aktivkull og inndampes i vakuum. Efter restens tørking i høyvakuum ved 40° får man 1-/2-(10,11-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)etyl/pyrrolidin som lysegult olje som krystalliserer langsomt; smp. 51-53°C Ved destillering av den råe base under argon over en Hickmann-oppsetning ved 163-165°/0,09 Torr oppnår man et rent materiale med smp. 53,5-54°C.

i) Til en blanding av 2,6 1 tørr ammoniakk og 1,6 1 tørt tetrahydrofuran tilsetter man ved -5 0° under en argonatmosfære 10,4 g litium. Efter 2,5 minutter blander man den mørkeblåe reaksjonsoppløsning under god omrøring ved

-5 0 til -4 3° over et tidsrom på 6 minutter med en på forhånd til -50° nedkjølt oppløsning på 150 g 1-/2-(10,11-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)etyl7pyrrolidin og 351 g t-butanol i 1,8 1 tørt tetrahydrofuran. Efter avsluttet tilsetning røres den mørkeblåe reaksjonsblanding ved -4 3° til - 39° inntil avfarving (ca. 10 min.). Efter ytterligere 2 minutter blander man med 12,0 g natriumbenzoat og fjerner derefter ammoniakken. Resten vaskes så seks ganger med 500 ml mettet kokesaltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Den erholdte lysebrune olje

renses ved søylekromatografi på 500 g aluminiumoksyd (aktiv-trinn II, nøytral) under eluering med benzen, idet man får rått 1-/2- (4,5,10,H-tetrahydro-lH-dibenzo/a,d7cyklohepten-5-yl)etyl7pyrrolidin som lysegult olje som langsomt krystalliserer ved henstand.

j) 660 g rått 1-/2-(4,5,10,11-tetrahydro-lH-dibenzo-/a,d7cyklohepten-5-yl)etyl7pyrrolidin oppløses under en argonatmosfære under lett oppvarmning (til ca. 40°) i 3,0 1 aceton. Den erholdte oppløsning avkjøles til ca. 10° og blandes under omrøring med en på forhånd til ca. 10° nedkjølt oppløsning på 264,0 g maleinsyre i 1,6 1 aceton og fortynnes ved gjennomledning av argon med 4,0 1 n-heksan. Efter 15 timer ved romtemperatur og i mørke avfiltreres

den oppståtte krystallgrøt, vaskes to ganger med 1,0 1 petroleter og tørkes i vakuumtørkeskap i 20 timer ved romtemperatur. Man får 1-/2-(4,5,10,11-tetrahydro-lH-dibenzo /a,d7cyklohepten-5-yl)etyl7pyrrolidiri-maleat med smp.

12 7-12 9°. Fra moderluten får man ved inndampning til ca.

1 liter enda en porsjon med smp. 123-125°C.

k) En blanding av 8 g 1-/2-(4,5,10,11-tetrahydro-lH-dibenzo/a,d7cyklohepten-5-yl)etyl7pyrrolidin-maleat, 20 ml 3N natronlut og 50 ml eter rystes så lenge til det oppstår to klare faser. Efter separasjon av den vandige fase tørkes og inndampes den eteriske oppløsning over magnesiumsulfat. Man" får krystallint 1-/2-(4,5,10,11-tetrahydro-lH-dibenzo /a,d7cyklohepten-5-yl)-etyl7pyrrolidin med smp. 57-58,5°, som smelter efter omkrystallisering fra lavtkokende petroleter ved -25° til 61-63°G.

1) Ved høytrykk-væske-kromatografi av 10 g av ovennevnte materiale på to kommersielt tilgjengelige, forpakkede kisel-gelsøyler (5,7 x 30 cm), koblet i serie, oppnår man efter ni gangers recycling under eluering med 10 % tetrahydrofuran og 0,5 % isopropylamin i n-heksan og omkrystallisering fra petroleter (lavtkokende) ved -25° rent 1-/2-(4,5,10,11-tetrahydrolH-dibenzo/a,d7cyklohepten-5-yl)etyl7pyrrolidin

med smp. 6 3-65°.

Efter omkrystallisering fra aceton/n-heksan har det fra ovennevnte materiale fremstilte maleinsyresalt en smp.

på 129-131°C.

EKSEMPEL 2

a) En blanding av 1,28 1 tørt tetrahydrofuran og 2,1

1 flytende, tørr ammoniakk, rørt ved -4 0°, blandes med 8,6 g

litiumtråd. Man rører i 2 minutter og tilsetter derefter en på forhånd til -40° nedkjølt oppløsning av 80,0"^ 10,ll-dihydro-5H-dibenz/a,d/cyklohepten i 1,44 1 tørt tetrahydrofuran og 2 80 g t-butanol over et tidsrom på 6 minutter. Efter farveomslag fra blått til farveløst, blander man med 6,0 g natriumbenzoat og avdamper ammoniakken. Reaksjonsblandingen vaskes tre ganger med 500 ml vann. Det samlede vaskevann ekstraheres to ganger med 1,0 1 eter. De organiske faser samles, vaskes med mettet kokesaltoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den oljede rest renses ved fraksjonert krystalli-sajson fra petroleter (lavtkokende) ved -25°. Man får 1,4,10,ll-tetrahydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten som hvite krystaller med smp. 42,5-4 3°C.

b) l,0g 1,4,10,ll-tetrahydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten i 20 ml tørt tetrahydrofuran blandes mellom -70 og -60°

dryppvis med 9,0 ml av en ca. 0,85 M oppløsning av n-butyllitium i heksan. Man rører i 60 minutter ved -70° og i 30 minutter ved -30°, drypper på en oppløsning av 2,1 g 2-kloretylpyrrolidin i 5 ml tørt tetrahydrofuran ved -30° og rører derefter i enda 30 minutter ved -30°, 3 timer ved 0 - 5° og 30 minutter ved romtemperatur. Efter inndampning av reaksjonsblandingen oppløses resten i toluen og vaskes ionenfritt med vann. Den organiske fase filtreres under eluering med toluen over aluminiumoksyd (aktivitetstrinn II, nøytral). Man får rått 1-/2-(4,5,10,11-tetrahy-dro-lH-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)etyl/pyrrolidin.

Ved preparativ gasskromatografi på en 2 m lang (diameter:

4 0 mm), med 4% Carbowax 2OM (Polyetylenglykol) belastet kolonne /bæremateriale: Chromosorb G NAW (Diatomé^jordjy får man ved enovntemperatur på 220°C, under anvendelse av helium som bæregass, rent 1-/2-(4,5,10,11-tetrahydro-lH-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)etyl/pyrrolidin med smp. 58-60°C.

EKSEMPEL 3

a) 1,0 g 10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d7cyklohepten i

■25 ml tørt tetrahydrof uran blandes ved -70°C dryppvis med

6,8 ml av en ca. 1,14M oppløsning av n-butyllitium i heksan. Man rører i 60 minutter ved -70°C, tildrypper derefter ved -30°C 1,1 g 2-kloretylpyrrolidin i 1 time ved -30°C og i 3 timer ved 0 - 5°C. Efter reaksjonsblandingens inndampning oppløses resten i toluen og vaskes med vann. Den organiske fase filtreres under eluering med toluen over 10 g aluminiumoksyd (aktivitetstrinn II, nøytral). Man får rått 1-/2-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5yl)etyl/pyrrolidin som gul olje.

Efter rensning av dette produkt som angitt i eksempel lh) får man derfra ifølge eksemplene li) til 11) rent 1-/2-(4,5,10,11-tetrahydro-lH-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)-etyl/pyrrolidin.

EKSEMPEL 4

a) En under argon rørt oppløsning av 58,3 g dibenzo-suberan i 750 ml tetrahydrofuran avkjøles i isbad til ca.

10°C og blandes dryppvis med 190 ml av en ca. 2M oppløs-ning av butyllitium i heksan. Den mørkerøde reaksjonsopp-løsning oppvarmes i 2 timer under tilbakeløp til kokepunktet. I reaksjonsoppløsningen som er avkjølt til ca. 10°C, inn-føres i løpet av 15 minutter etylenoksyd, røres derefter i 1 time ved romtemperatur og oppvarmes til slutt i 30 minutter under tilbakeløp til kokepunktet. Den avkjølte

reaksjonsblanding helles på 300 ml iskald 3N saltsyre og rystes ut to ganger med 2 1 eter. De organiske ekstraksjoner vaskes med 500 ml 2N kaliumbikarbonatoppløsning,

samles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten kokes ut tre ganger med 50 ml pentan. Man får 10,11-dihy-dro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-etanol i form av en meget viskos, gulaktig olje, Rf: 0,25 (toluen/eddikester, 9:1). b) En under argon rørt blanding av 80,0 g 10,11-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-etanol, 195,7 ml tørr etanol,

2,0 1 tørt tetrahydrofuran og 3,2 1 tørr, destillert ammoniakk blandes ved -30 - -31°C med 25,09 g natrium (5 til 4 stykker). Efter avsluttet eksoterm reaksjon røres reaksjonsblandingen i enda ca. 10 minutter og blandes derefter porsjonsvis med tilsammen 60 g ammoniumklorid. Efter fjerning av ammoniakken vaskes den tilbakeblivende suspensjon tre ganger med 800 ml mettet ammoniumkloridoppløsning. De vandige ekstraksjoner rystes ut to ganger med 1,5 1 eter.

De organiske faser vaskes med 800 ml vann, samles, tørkes og inndampes i vakuum. Man får rått 4,5,10,11-tetrahydro-lH-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-etanol i form av en olje, som anvendes uten videre rensning i neste trinn. c) Til en ved romtemperatur rørt oppløsning av 87,5 g rått 4,5,10,ll-tetrahydro-lH-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-etanol, 103,7 g p-toluensulfoklorid og 7,2 g benzyltrietyl-ammoniumklorid i 144 0 ml metylenklorid tilsetter man en oppløsning av 664 g natriumhydroksyd i 996 ml vann og rører blandingen over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blandes med 2 1 isvann og rystes ub med 3 1 metylenklorid. De organiske ekstraksjoner vaskes nøytralt med vann. De resterende vandige ekstraksjoner tilbakeekstraheres derefter tre ganger med 2 1 metylenklorid. De organiske eks-traks joner samles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Efter fire ganger omkrystallisering av den faste rest fra toluen får man rent 2-(4,5,10,11-tetrahydro-lH-dibenzo-/a,d/cyklohepten-5-yl)etyl-p-toluensulfonat med smp. 150-151°C. d) En suspensjon av 59,8 g 2-(4,5,10,11-tetrahydro-lH-dibenzo/a,d7cyklohepten-5-yl)etyl-p-toluensulfonat i

180 ml pyrrolidin røres i 21 timer ved romtemperatur under argon, helles derefter på is og 300 ml vann og rystes ut to ganger med 1,2 1 destillert eter. De organiske ekstraksjoner vaskes to ganger med 400 ml vann og noe is, samles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten opptas to ganger i 100 ml tørt toluen og den erholdte oppløsning inndampes til tørrhet. Man får 1-/2-(4,5,10,11-tetrahydro-lH-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)etyl/pyrrolidin i form av en olje som krystalliserer ved henstand; smp. 56-57°C.

Ved omkrystallisering fra pentan får man et produkt med smp. 6 2°C. e) Analogt til eksempel lj) får man 1-/2-(4,5,10,11-tetrahydro-lH-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)etyl/pyrrolidin-maelat med smp. 129-130°C.

EKSEMPEL 5

a) Til en ved 0°C under argon rørt suspensjon av 35,6 g litiumaluminiumhydrid i 1,5 1 tørt tetrahydrofuran drypper

man over et tidsrom på 90 minutter en oppløsning av 2 37 g 10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-eddiksyre i 1 liter tørt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes derefter i 9 0 minutter under tilbakeløp til kokepunkt, avk-jøles og blandes dryppvis med 35,6 ml vann, derefter med 35,6 ml 15-pros. natronlut og derefter med 106,8 ml vann. Den oppståtte suspensjon filtreres under flere gangers eftervasking med 2 liter tetrahydrofuran. Efter fjerning av oppløsningsmiddelet under vakuum opptas resten tre ganger i 5 00 ml toluen, idet de erholdte oppløsninger igjen inndampes. Man får rent 10,ll-dihydro-5H-dibenzo-/a,d/cyklohepten-5-etanol i form av en olje som langsomt krystalliserer.

b) Det erholdte materiale overføres analogt med eksemplene 4b) til 4f) i 1-/2-(4,5,10,11-tetrahydro-lH-dibenzo-

/a,d7cyklohepten-5-yl)etyl/pyrrolidin.

EKSEMPEL 6

a) Til en under argon rørt,til 10°C kjølt oppløsning av 39 g natrium i 850 ml tørr etanol tilsettes dryppvis

over et tidsrom på 60 minutter en oppløsning av 208,2 g dibenzosuberon i 600 ml tørr etanol. Man rører i 60 minutter ved en temperatur på 10°C og blander derefter over et tidsrom på 5 minutter med 318 g trietylfosfonoacetat i 4 00ml etanol (Horner-reagens). Man rørte enda i 261 timer ved romtemperatur, idet man hver gang blandet efter 24^ 101, 173 og 197 timer med 85 ml Horner-reagens. Til slutt inndampes reaksjonsblandingen og resten helles på is og 500 ml vann. Efter tre ganger å bli rystet ut med 1 liter heksan, ble de organiske ekstraksjoner vasket med 500 ml vann, samlet, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Det erholdte råprodukt omkrystalliseres fra 250 ml petroleter (lavtkokende), hvorved man får krystallinsk 10,11-dihydro-5-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yliden-eddiksyreetylester med smp. 54°C.

b) En oppløsning av 516,8 g 10,ll-dihydro-5-dibenzo-/a,d/cyklohepten-5-yliden-eddiksyreetylester hydreres i

1,5 1 etanol under omrøring over 51,7 g 5-pros-r palladium-kull i 48 timer ved romtemperatur og normaltrykk. Efter filtrering og inndampning av reduksjonsblandingen får man 10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d7cyklohepten-5-eddiksyreetyl-ester i form av en olje som uten videre rensning anvendes i neste trinn.

c) 513,2 g 10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d7cyklohepten-5-eddiksyreetylester blandes med en oppløsning av 130 g

kaliumhydroksyd i 900 ml etanol og 300 ml vann. Blandingen kokes opp i 5,5 timer under tilbakeløp, helles på is og 1,5 liter vann og ekstraheres en gang med eter. Den organiske fase tilbakeekstraheres en gang med 500 ml vann. De vandige faser samles, gjøres surt med 300 ml 50-pros. svovelsyre og rystes ut to ganger med 3 liter eter. De eteriske

ekstraksjoner vaskes med 1 liter vann, samles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Fra det erholdte råprodukt resulterer, efter omkrystallisering fra tetrahydrofuran/ heksan, 10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-eddiksyre med smp. 163-165°C.

Ved inndampning av moderluten under vakuum får man en annen porsjon produkt med smp. 16 3-165°C. d) En under argon rørt og med isvann kjølt oppløsning av 446,4 g 10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d7cyklohepten-5-eddiksyre i 2,2 1 tetrahydrofuran blandes porsjonsvis med 87,0 g natriumborhydrid. Blandingen røres i 30 minutter og tildryppes derefter i 90 minutter ved 10°C en oppløsning av 290 ml frisk destillert bortrifluorideterat i 300 ml tørt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres i 1 time ved 0°C og 16 timer ved romtemperatur, kjøles til 0°C og blandes dryppvis i 30 minutter med 4 00 ml metanol. Man rører enda i 15 minutter ved 0°C og 15 minutter ved romtemperatur og inndamper oppløsningen derefter i vakuum. Man heller resten på is og 1 liter vann, ekstraherer tre ganger med 2 liter eter, vasker de organiske ekstraksjoner først med 1 liter 1,5N saltsyre, så med 1 liter 1,5N kaliumbikar-bonatoppløsning og derefter med 1 liter vann. De organiske faser samles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes.

Man får 10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-etanol

i -form av en olje som ved henstand langsomt krystalliserer. e) Det erholdte materiale overføres analogt med eksemplene 4b) - 4f) i 1-/2-(4,5,10,11-tetrahydro-lH-dibenzo-/a,d/cyklohepten-5-yl)etyl/pyrrolidin.

EKSEMPEL 7

a) Til en i isvann kjølt, under argon rørt oppløsning av 160,36 g 10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-eddiksyreetylester i 1 liter tørr toluen tildrypper man i.l time under kjøling 1120 ml av en 20pros. (v/v) oppløs-ning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen. Reaksjonsopp-løsningen røres derefter i 16,5 timer ved romtemperatur, blandes forsiktig under kjøling med 20 ml tørt metanol, røres i ytterligere 30 minutter og til slutt surgjøres forsiktig: under god kjøling med 1,5 1 3N saltsyre. Den organiske fase separeres og vaskes med 1 liter vann; den sure vandige fase tilbakeekstraheres enda to ganger med 2 liter eter. Efter vasking av de eteriske ekstraksjoner med 1 liter vann samles de organiske faser, tørkes over magnesium-sulf at og inndampes. Resten opptas enda to ganger i 200 ml tørt toluen, idet de erholdte oppløsninger igjen inndampes til tørrhet. Man får 10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklo-hepten-5-etanol i form av en olje som ved henstand bare langsomt krystalliserer. b) Det erholdte materiale overføres analogt med eksemplene 4b) - 4f) i l-/2-(4,5,10,ll-tetrahydro-lH-dibenzo-/a,d/cyklohepten-5-yl)etyl/pyrrolidin.

EKSEMPEL 8

I en lOOml-glassbeholder med avtagbart lokk med slipåpnin-ger, forsynt med tørriskjøler, termometer, platinablikkanode og -katode (hver 2,5 x 2,5 cm, abstand 2 cm) anbringes 2,0 g 1-/2-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)-etyl/pyrrolidin og 2,5 g litiumklorid. Derefter leder man i 20 minutter nitrogen gjennom apparaturen, setter resipi-enten i et tørris/alkohol-bad, fyller tørriskjøleren med tørris og destillerer under omrøring med en magnetrører 70 g metylamin fra tryHcflasken direkte inn i apparaturen. Derefter tilføres strøm på 2 A, hvorefter det oppstår en spenning på 44 V og katoden straks blir mørkeblå. Temperaturen holdes på -10°C. Efter gjennomløp av en strøm-mengde på 3000 As (svarer til 230% av den strømmengde som teoretisk er nødvendig for den fullstendige omsetning), blir strømmen slått av og reaksjonsoppløsningen inndampes ved 50°C og lett vakuum. Resten behandles i noen minutter i ultralydbad i heksan. Efter filtrering og inndampning får man rått 1-/2-(4,5,10,11-tetrahydro-lH-dibenzo/a,d/cyklo-hepten-5-yl)-etyl/pyrrolidin, som renses analogt med eksemplene lj) - 11).

Claims

!• Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktiv 1-[2- (4,5,10,11-tetra- hydro-lH-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)etyl/pyrrolidin med formel og farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav,karakterisert ved at man å) reduserer 1-/2-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo/å,d7cyklo-hepten-5-yl)-etyl7pyrrolidin tilsvarende, eller b) omsetter 1,4,10,ll-tetrahydro-5H-dibenzo/a,d7cyklo-hepten i nærvær av en sterk base med en forbindelse med den generelle formel

hvor X er en avgångsgruppe, eller c) omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvor X har ovennevnte betydning,

med pyrrolidin, og

isolerer det erholdte 1-/2-(4,5,10,11,tetrahydro-lH-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)etyl7pyrrolidin som fri base eller som farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 1-/2-(4,5,10,11-tetrahydro-lH-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)etyl/pyrrolidin-maleat.