DK143902B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8alfa-ergolin-l-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8alfa-ergolin-l-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK143902B DK143902B DK313175AA DK313175A DK143902B DK 143902 B DK143902 B DK 143902B DK 313175A A DK313175A A DK 313175AA DK 313175 A DK313175 A DK 313175A DK 143902 B DK143902 B DK 143902B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- derivatives
- 8alfa
- ergolin
- preparing
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
hå® I ΉΒΓ (19) DANMARK \25-
|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 143902B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 3151/75 (51) lnt.CI.3 C 07 D 457/02 (22) Indleveringsdag 10. Jul. 1975 (24) Løbedag 10. Jul. 1975 (41) Aim. tilgængelig 20. Jan. 1976 (44) Fremlagt 26. okt. 1981 (86) International ansøgning nr.
(86) International indleveringadag (85) Videreførelsesdag -(62) Sta mansøgning nr. -
(30) Prioritet 19. Jul. 1974, 9983/74, CH 13- aug. 1974, 11031/74, CH
(71) Ansøger SANDOZ A.G., CH-4002 Basel, GH.
(72) Opfinder Peter Stuetz, CH: Theodor Fehr, CH: Paul Stadier, CH.
(74) Fuldmægtig Plougmann & Vlngtoft Patent bureau.
(54) Analogifremgangsmåde til fren>=> stilling af 8alfa-ergolin-I-der= 1vater.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 8a-ergolin-I-derivater med den almene formel 1 _ ,CH,-CN
y' ^ NLjh nr1 ϊ Λ-Κ
Ό X
hvor X betegner hydrogen, chlor eller brom, og betegner methyl ^ eller ethyl, i fri form eller i form af syreadditionssalte deraf.
2 143902 X betegner især hydrogen.
R1 betegner især methyl.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse til fremstilling af forbindelser med den almene formel I eller syreadditionssalte deraf er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel II
HN-^
X
hvor Z betegner halogen eller en aliphatisk eller aromatisk sulfo-nyloxygruppe, og X og R^ hver har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en cyanogruppedonor, og en på denne måde vunden forbindelse med den almene formel I udvindes i form af basen eller i form af et syreadditionssalt.
Omsætningen af forbindelser med den almene formel II til fremstilling af forbindelser med den almene formel I kan udføres analogt med kendte metoder, f.eks. således, som det er angivet i belgisk patentskrift nr. 712.054.
Som halogen kan for Z anvendes chlor eller brom, og som sulfonyl-oxygruppe anvendes fortrinsvis mesyloxy eller p-tosyloxy. Som cyanogruppedonor anvendes f.eks. et alkalimetalcyanid såsom natriumeller kaliumcyanid.
Omsætningen udføres fortrinsvis i opløsning. Der anvendes hensigtsmæssigt et aprot opløsningsmiddel såsom dimethylformamid, hexame-thylphosphorsyretriamid eller acetonitril, om nødvendigt i blanding med en ringe mængde vand.
3 143902
Omsætningen udføres fordelagtigt ved opvarmning, f.eks. til 50 -100eC.
De ifølge fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse vundne forbindelser kan foreligge i fri form som base eller i form af syreadditionssalte deraf. Ud fra de frie baser kan på i og for sig kendt måde fremstilles syreadditionssalte og omvendt.
Udgangsforbindelserne er kendte eller kan fremstilles under anvendelse af i og for sig kendte metoder, f.eks. således som beskrevet i eksemplerne.
Forbindelser med den almene formel I i fri form eller i form af fysiologisk tolerable syreadditionssalte udmærker sig ved interessante farmakodynamiske egenskaber. Forbindelserne kan anvendes som lægemidler.
Forbindelserne med formlen I har virkning på de centrale dopami-nerge receptorer, som det fremgår ved den undersøgelsesmetode, der beskrives af U. Ungerstedt i Acta physiol, scand., Suppl.
367, 69 - 93 (1971) ved unilateral injektion af 6-hydroxydopamin i substans nigra/ hvorved efter 1 uge fås en ugentlig lateral degeneration af de nigrostrjære baner. Denne unilaterale læsion medfører en hypersensibilitet hos de striære dopaminerge receptorer, hvilket efter administration af et stimulerende stof fører til kontralaterale rulninger hos rotter. Ved intraperitoneal administration af forbindelsen med formlen I i doser på mellem ca. 0,5 og 40 mg/kg fås ved dette forsøg en tydelig stimulering af de centrale dopaminerge receptorer. I nedenstående tabel I er anført de med nogle forbindelser med den almene formel I opnåede resultater: 4 143 9Ό 2
Tabel I
Teststof Administreret Stimulering af dosis i mg/kg de dopaminerge (intraperitonealt) receptorer 6-methyl-8 a-cyanomethy 1- ergolin I 0,5 + + + 6-ethy1-8 a-cyanomethy1- ergolin I 1 + + + + + : udtalt virkning + + : signifikant virkning.
Der er ligeledes vist en virkning af forbindelserne med formlen I på de centrale dopaminerge receptorer ved studier af rotters adfærd; stimulering af de dopaminerge receptorer fremkalder hos rotten symptomer på stereotypi såsom snusen, slikken og angreb på vægge og gulve. Dyrene anbringes i observationscylindre, og efter akklimatisering administreres teststoffet ved intraperitoneal administration. Rottens opførsel iagttages i en periode på 7 timer på følgende måde: Der foretages observationer på 2 minutter med intervaller på 30 minutter i de første 2 timer og derefter med intervaller på 60 minutter i de fem følgende timer. Stereotypigraden undersøges ved den af Costall, Naylor og Olley (Euro.J.Pharmac. 18, 83 - 94 (1972) beskrevne fremgangsmåde. Ved intraperitoneal administration af forbindelserne med formlen I i doser på mellem 1 og 40 mg/kg fås en tydelig stimulering af de centrale dopaminerge receptorer ved dette forsøg.
De her omhandlede forbindelser kan således på grund af deres dopaminerge egenskaber anvendes til behandling af Morbus Parkinson.
En foreskreven daglig dosis ligger mellem ca. 0,5 og 100 mg, især mellem 1 og 50 mg, som administreres på én gang eller i flere enhedsdoser.
5 143902
De her omhandlede forbindelser har ligeledes en prolactinsekre-tionshæmmende virkning. Prolactinsekretionshæmmende forbindelser kan f.eks. anvendes til profylakse og terapi af fysiologisk lactation og galactoré.
Fra dansk patentskrift nr. 124.080, svensk fremlæggelsesskrift nr. 393.111 og beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 1066/74 er kendt visse (3-isomerer af forbindelserne med den almene formel I med samme virkningsretning. De i henhold til fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede 8a-cyanomethylergolinderi-vater er de kendte 83-forbindelser kraftigt overlegne. Med 6-methyl- 8-cyanomethyl-ergolin I er opnået følgende resultater:
Ved Ungerstedt-forsøget er antallet af kontralaterale vridninger hos rotter med ensidigt degenererede nigrostriære' baner 2607 for 8a-isomeren og 1279 for 80-isomeren. 8a-Isomeren er med en IDsQ-værdi på 0,020 mg/kg subcutant også ved prolactinsekretions-hæmningsforsøget ifølge Fliickiger et al. (Postgraduate medical Journal 52y 57 suppl. A. 1976) 8(3-isomeren med en ID^Q-værdi på 0,060 mg/kg subcutant overlegen.
Det er muligt af fremstille lægemidler, som indeholder en forbindelse med den almene formel I i fri form eller i form af et fysiologisk tolerabelt syreadditionssalt deraf. Sådanne lægemidler, f.eks. en opløsning eller en tablet, kan fremstilles på i og for sig kendt måde under anvendelse af sædvanlige hjælpe- og bærestoffer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler.
Forbindelser med den almene formel I betegnes her som 8a-ergolin--I-forbindelser eller som (5R,8R,10R)-8-cyanomethylergolin-I-for-bindelser.
6 H3902
Eksempel 1, 6-Methy1-8α-cyanomethylergolin-I.
3,35 g (10 mmol) 6-methyl-8a-mesyloxymethylergolin-I opløses i 20 ml dimethylformamid, og der tilsættes en opløsning af 3,25 g (50 mmol) kaliumcyanid i 4 ml vand. Efter 48 timer ved 80°C hældes blandingen i overskydende 2N natriumcarbonatopløsning, og bundfaldet, som efter tørring i luft chromatograferes på 150 g aluminiumoxid med aktivitetstrin II - III, frafiltreres. Den i overskriften angivne forbindelse elueres med 0,2% methanol i methylenchlo-rid og krystalliseres af methanol. Smeltepunkt 160 - 162°C, [ct]D = -96° (c = 0,3, dimethylf ormamid) .
Det som udgangsmateriale anvendte 6-methyl-8a-mesyloxymethylergo-lin-i fås.på følgende måde: a) Under opvarmning opløses 100 g Δ7 '^-lysergsyremethylester i 900 ml dimethylformamid, der fortyndes med 1,5 liter iseddike og hydrogeneres efter tilsætning af 10 g platinoxid ved en temperatur på 40 - 50PC ved normaltryk, indtil der ikke mere optages hydrogen. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet hydrogeneres yderligere efter tilsætning af 5 g platinoxid under de ovenfor angivne betingelser. Til oparbejdning filtreres, og filtratet inddampes til tørhed. Den resulterende harpiks opløses i 1,5 liter methylenchlorid indeholdende 5% methylalkohol, omrøres grundigt med 20 g aktiv kul, filtreres, dækkes efter god afkøling langsomt med 1 liter 2N natri-umcarbonatopløsning og rystes forsigtigt. Den vandige fase ekstrahere s 2 gange med 500 ml methylenchlorid. Efter tørring af den organiske fase over natriumsulfat og inddampning til et rumfang på ca. 1/5 af det oprindelige rumfang fortyndes med ca. 500.ml ether, og der kradses. Efter 2 timers henstand ved 0°C krystalliserer 9,10-dihydroisolysergsyremethylester-I, Ved oparbejdningen af ind-dampningsremanensen på kendt måde fås yderligere 9,10-dihydroiso-lysergsyremethylester-I. Esteren har efter omkrystallisation af methylenchlorid/ethylacetat eller ethanol et smeltepunkt på 178 -180°C, [a]p^ = -82° (c = 1, pyridin).
b) Under nitrogen suspenderes 38 g lithiumalurniniumhydrid i 2,5 liter absolut tetrahydrofuran, der afkøles til 0°C, og i løbet af 7 143902 15 minutter tildryppes under turbulent omrøring en opløsning af 200 g 9,10-dihydroisolysergsyremethylester-I i 2,5 liter absolut tetrahydrofuran. Reaktionsproduktet fortyndes derefter med 2,5 liter absolut tetrahydrofuran og omrøres i yderligere 30 minutter.
Til oparbejdning tildryppes forsigtigt 100 ml ethylacetat, 100 ml methanol og 50 ml vand i den angivne rækkefølge. Derefter fortyndes med 2 liter 30% methanol i methylenchlorid og filtreres. Remanensen koges derefter yderligere 4 gange med hver gang 1 liter 30% methanol i methylenchlorid. Ud fra de samlede filtrater fås efter inddampning og krystallisation af methanol 9,10-dihydroisolysergol--I med smeltepunkt 189 - 193°C. Ud fra moderluden kan ved chromato-grafering yderligere isoleres 9,10-dihydroisolysergol-I.
c) 100 g 9,10-dihydroisolysergol-I suspenderes i 500 ml absolut pyridin og 1,1 liter absolut acetonitril, og ved 0°C tilsættes dråbevis under omrøring en opløsning af 80 ml methansulfochlorid i 200 ml absolut acetonitril. Efter fjernelse af kølebadet omrøres i yderligere 1 time ved stuetemperatur, hvorved der fås et gulligt bundfald. Til oparbejdning afkøles til 0eC, og der tilsættes indtil alkalisk reaktion 2N ammoniakopløsning. Efter kradsnir.g krystalliserer 6-methyl-8a-methansulfonyloxymethylergolin-I med smeltepunkt 139 - 141“Cj [a]^° = -54,6° (c = 1, dimethylformamid).
Ved at gå frem på analog måde som ovenfor under anvendelse af tilsvarende forbindelser med den almene formel II, hvor Z betegner mesyloxy, fås følgende forbindelser med den almene formel la:
Eksempel nr. X R^ Smeltepunkt i "C
2 Cl CH^ hydrochlorid 267 - 268 3 H C2H5 182 (base) .
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH998374 | 1974-07-19 | ||
| CH998374A CH605936A5 (en) | 1974-07-19 | 1974-07-19 | 8-Alpha-(Amino-or cyanomethyl)-ergoline derivs |
| CH1103174A CH605938A5 (en) | 1974-08-13 | 1974-08-13 | 8-Alpha-(Amino-or cyanomethyl)-ergoline derivs |
| CH1103174 | 1974-08-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK313175A DK313175A (da) | 1976-01-20 |
| DK143902B true DK143902B (da) | 1981-10-26 |
| DK143902C DK143902C (da) | 1982-04-13 |
Family
ID=25705648
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK313175A DK143902C (da) | 1974-07-19 | 1975-07-12 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8alfa-ergolin-i-derivater |
| DK298980A DK145542C (da) | 1974-07-19 | 1980-07-10 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergolinforbindelser |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK298980A DK145542C (da) | 1974-07-19 | 1980-07-10 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergolinforbindelser |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5134199A (da) |
| AU (1) | AU505314B2 (da) |
| CA (1) | CA1073452A (da) |
| DD (1) | DD118635A5 (da) |
| DE (1) | DE2530577A1 (da) |
| DK (2) | DK143902C (da) |
| ES (1) | ES439548A1 (da) |
| FI (1) | FI61188C (da) |
| FR (1) | FR2282889A1 (da) |
| GB (3) | GB1517973A (da) |
| HK (2) | HK56980A (da) |
| IE (1) | IE41426B1 (da) |
| IL (1) | IL47735A (da) |
| MY (2) | MY8100217A (da) |
| NL (1) | NL7508416A (da) |
| NO (1) | NO752493L (da) |
| PH (1) | PH16594A (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1573621A (en) * | 1976-01-02 | 1980-08-28 | Sandoz Ltd | Acylated 6-methyl-8a-amino-ergoline i compounds |
| DE2656344A1 (de) * | 1975-12-23 | 1977-07-07 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung |
| IT1064473B (it) * | 1976-11-24 | 1985-02-18 | Simes | Sulfamoil derivati dell'8-beta-amminometilergolina |
| BE889713A (fr) * | 1980-07-25 | 1982-01-25 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de l'ergoline, leur preparation et leur application comme medicaments |
| CH654838A5 (fr) * | 1980-07-25 | 1986-03-14 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| CH644606A5 (de) * | 1980-09-23 | 1984-08-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur isomerisierung von 9,10-dihydrolysergsaeurederivaten. |
| DE3101535A1 (de) * | 1981-01-14 | 1982-08-12 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| JPS58174081A (ja) * | 1982-04-05 | 1983-10-13 | Mitsubishi Heavy Ind Ltd | 船内機関室通風装置 |
| HU197569B (en) * | 1984-01-12 | 1989-04-28 | Sandoz Ag | Process for producing 8alpha-acylaminoergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds |
| CH666035A5 (de) * | 1984-12-24 | 1988-06-30 | Sandoz Ag | 8-alpha-acylaminoergolene. |
| NL8700046A (nl) * | 1986-01-24 | 1987-08-17 | Sandoz Ag | 8 alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
| AT392945B (de) * | 1988-06-27 | 1991-07-10 | Gerhard Mader Ges M B H Ing | Lager- und transportbehaelter fuer schuettgueter und lose materialien |
| DE4033496A1 (de) * | 1990-10-20 | 1992-04-23 | Sandoz Ag | Neue ergolinderivate, ihre herstellung und verwendung |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3218323A (en) * | 1965-11-16 | Esters of i,g-dimethyl-b-ergolenyl carbamic acid | ||
| FR1360618A (fr) * | 1963-06-17 | 1964-05-08 | Sandoz Sa | Nouveaux uréthanes de la série lysergique et leur préparation |
| CH507248A (de) * | 1967-03-16 | 1971-05-15 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Verfahren zur Herstellung von D-6-Methylergolin(I)ylessigsäure |
| NL6818658A (da) * | 1968-01-18 | 1969-07-22 | ||
| AR206772A1 (es) * | 1972-07-21 | 1976-08-23 | Lilly Co Eli | Procedimiento para preparar una nueva d-2-halo-6-metil-8-ciano(carboxamido)metil ergolina |
-
1975
- 1975-07-04 GB GB4649/78A patent/GB1517973A/en not_active Expired
- 1975-07-04 GB GB28238/75A patent/GB1517971A/en not_active Expired
- 1975-07-04 GB GB4648/78A patent/GB1517972A/en not_active Expired
- 1975-07-09 DE DE19752530577 patent/DE2530577A1/de active Granted
- 1975-07-10 FI FI752011A patent/FI61188C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-07-11 NO NO752493A patent/NO752493L/no unknown
- 1975-07-12 DK DK313175A patent/DK143902C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-07-15 NL NL7508416A patent/NL7508416A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-07-16 DD DD187329A patent/DD118635A5/xx unknown
- 1975-07-17 AU AU83162/75A patent/AU505314B2/en not_active Expired
- 1975-07-17 PH PH17392A patent/PH16594A/en unknown
- 1975-07-17 IE IE1596/75A patent/IE41426B1/en unknown
- 1975-07-17 ES ES439548A patent/ES439548A1/es not_active Expired
- 1975-07-18 JP JP50087425A patent/JPS5134199A/ja active Pending
- 1975-07-18 CA CA231,773A patent/CA1073452A/en not_active Expired
- 1975-07-18 IL IL47735A patent/IL47735A/xx unknown
- 1975-07-18 FR FR7522484A patent/FR2282889A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-07-10 DK DK298980A patent/DK145542C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-10-09 HK HK569/80A patent/HK56980A/xx unknown
- 1980-10-09 HK HK568/80A patent/HK56880A/xx unknown
-
1981
- 1981-12-30 MY MY217/81A patent/MY8100217A/xx unknown
- 1981-12-30 MY MY215/81A patent/MY8100215A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK56980A (en) | 1980-10-16 |
| DK313175A (da) | 1976-01-20 |
| IE41426B1 (en) | 1980-01-02 |
| HK56880A (en) | 1980-10-16 |
| PH16594A (en) | 1983-11-22 |
| JPS5134199A (da) | 1976-03-23 |
| GB1517972A (en) | 1978-07-19 |
| IE41426L (en) | 1976-01-19 |
| DK145542C (da) | 1983-05-02 |
| FI61188B (fi) | 1982-02-26 |
| IL47735A (en) | 1979-11-30 |
| DE2530577A1 (de) | 1976-01-29 |
| DD118635A5 (da) | 1976-03-12 |
| FI61188C (fi) | 1982-06-10 |
| AU8316275A (en) | 1977-01-20 |
| NO752493L (da) | 1976-01-20 |
| DK143902C (da) | 1982-04-13 |
| AU505314B2 (en) | 1979-11-15 |
| FR2282889B1 (da) | 1979-08-10 |
| ES439548A1 (es) | 1977-06-16 |
| GB1517971A (en) | 1978-07-19 |
| MY8100217A (en) | 1981-12-31 |
| MY8100215A (en) | 1981-12-31 |
| IL47735A0 (en) | 1975-10-15 |
| DK298980A (da) | 1980-07-10 |
| NL7508416A (nl) | 1976-01-21 |
| GB1517973A (en) | 1978-07-19 |
| FI752011A (da) | 1976-01-20 |
| DE2530577C2 (da) | 1990-11-08 |
| DK145542B (da) | 1982-12-06 |
| FR2282889A1 (fr) | 1976-03-26 |
| CA1073452A (en) | 1980-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| EP1497279B1 (de) | Substituierte indole und deren verwendung als 5ht-wiederaufnahme inhibitoren und als 5ht liganden | |
| DK143902B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8alfa-ergolin-l-derivater | |
| US3766180A (en) | 3-heterocyclicamino-4-chloro-1,2,5-thiadiazoles | |
| NO171365B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater | |
| RU2168508C2 (ru) | Бензонитрилы и бензофториды, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения | |
| SU1097199A3 (ru) | Способ получени производных (2-галоидэрголинил)- @ , @ -диэтилмочевины или их солей | |
| WO1993022298A1 (en) | Oxazolidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| US4348391A (en) | Sulfonamido and sulfamoylamino-ergoline-I derivatives | |
| NO811680L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av pyridoksin-derivater | |
| JPS58150593A (ja) | ８―エルゴリニルチオ尿素誘導体及びその製法 | |
| JP3210665B2 (ja) | 新規なベンゾピラン誘導体 | |
| US4348392A (en) | 8α-Substituted ergoline-I derivatives | |
| CN111732586B (zh) | 含炔基化合物盐的晶型、制备方法及应用 | |
| JP2744224B2 (ja) | ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法 | |
| CS205049B2 (en) | Method of preparing substituted 4-/2-benzofuranyl/-1,2,3,6-tetrahydropyridine | |
| JPS61158980A (ja) | ８α‐アシルアミノエルゴリン類、その製法および医薬組成物 | |
| NO792275L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrazolo-pyridinderivater | |
| FI71736B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erolinderivat och deras syraadditionssalter | |
| JP2020511453A (ja) | ラセミ３−アルキルピペリジン−カルボン酸エチルエステルの光学異性体の分離方法 | |
| EP3960742A1 (en) | Crystals of alkynyl-containing compound, salt and solvate thereof, preparation method, and applications | |
| SU858565A3 (ru) | Способ получени производных 1,3-пергидротиазина | |
| SI9011538A (sl) | Novi 1-oksa-2-okso-8-azaspiro/4,5/dekanski derivati, farmacevtski pripravki, ki jih vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo | |
| DK146129B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergopeptidalkaloidderivater | |
| CN114315844A (zh) | 一类fxr调节剂及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |