FI61188B - Foerfarande foer framstaellning av 8alfa-syanometylergolin-i-foereningar med dopaminergisk och prolaktinsekretionshaemmande verkan - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 8alfa-syanometylergolin-i-foereningar med dopaminergisk och prolaktinsekretionshaemmande verkan Download PDFInfo
- Publication number
- FI61188B FI61188B FI752011A FI752011A FI61188B FI 61188 B FI61188 B FI 61188B FI 752011 A FI752011 A FI 752011A FI 752011 A FI752011 A FI 752011A FI 61188 B FI61188 B FI 61188B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- preparation
- cyanomethylgolin
- 8alfa
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
r i KUULUTUSJULKAISU x 1 * q Q Wjk 11 (11) UTLÄGGNINOSSKAIFT 6 M 00 C (45) Patentti myonne11/ 10 C5 1032
Patent meddelat ^ ^ (51) Ky.lk?/tat.a.3 C 07 D 457/02 SUOMI —FINLAND (21) Pwtnttlhtkemut — PitMttiiM5Jcnln| 752011 (22) H»k«mlipUvt — Aiwttknlngtd·· 10.07-75 (23) Alkupilvt —Glltijhtttdtf 10.07.75 (41) Tullut JulklMktl — Blivit offMitllg 20.01.76 . * . (44) Nlhtivilulptnoo ji kuuLfulkiltun pvm. — p£ no Ro
Patent- och registerstyralsan Antokin utiigd och utUkrtftM pubikend 0eL
, (32)(33)(31) Pyy4*ttjr stuoikatit — Btglrd prlorltst 19.07.7^ 13.08.7^ Sveitsi-Schweiz(CH) 9983/7^ 11031/71* (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Peter Stutz, Reinach, Theodor Fehr, Dornach, Paul Stadler, Biel-Benken, Sveitsi-Schweiz(CH) (7M 0y Kolster Ah (5*0 Menetelmä 8&.-syanometyyliergoliini-I-yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on dopaminerginen ja prolaktiinin eritystä estävä vaikutus - Förfarande för framställning av 80P-syancmetylergolin-I-föreningar med dopaminergisk och prolaktinsekretionshämmande verkan
Keksinnön kohteena on menetelmä 8 (X-syanometyyliergoliini-I-yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on dopaminerginen ja prolaktiinin eritystä estävä vaikutus ja joiden kaava on
,.CH2-CN
H. f^S
CC
ΐ ip
X
2 61188 jossa X on vety, kloori tai bromi ja on metyyli tai etyyli, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
DE-hakemusjulkaisusta 2 335 750 tunnetaan prolaktiinin eritystä estäviä, keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille rakenteeltaan läheisiä yhdisteitä, joissa X on metyyli tai syano; kun tunnetuissa yhdisteissä X on halogeeniatomi eli kloori tai bromi, on kysymyksessä keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen 8/3-isomeeri, jonka huonompi vaikutus keksinnön mukaisesti valmistettuna 8-isomeeriin verrattuna on esitetty jäljempänä. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eroavat tunnetuista yhdisteistä erilaisen farmako-dynaamisen vaikutuksensa johdosta sillä, uusilla yhdisteillä on prolaktiinin eritystä estävän paremman vaikutuksen lisäksi selvä dopaminerginen vaikutus.
Keksinnölle on tunnusomaista, että yhdisteessä, jonka kaava on
H<V'CH2-Z
»·, ΓΊ
Ou f N-1
X
jossa Z on nukleofiilisen substituutioreaktion avulla vaihdettavissa oleva radikaali ja X ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, radikaali Z vaihdetaan syanoryhmään ja näin saatu kaavan I mukainen yhdiste otetaan talteen emäksenä tai happoadditiosuolana.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi voi tapahtua kuten tunnetuissa menetelmissä. Esimerkiksi kuten BE-patenttihakemuksessa n:o 712 054 on kuvattu.
Tähde Z kaavan II mukaisissa yhdisteissä on esimerkiksi halogeeni kuten kloori tai bromi, tai alifaattinen tai aromaattinen sulfo-nyylioksitähde, edullisesti mesyylioksi- tai p-tosyylioksitähde. Menetellään esimerkiksi siten, että annetaan kaavan II mukaisten yhdisteiden reagoida syanoryhmä-donorin, esimerkiksi alkalimetallisyanidin kuten natrium- tai kaliumsyanidin kanssa.
Reaktio toteutetaan edullisesti liuoksessa. Käytetään tarkoituksenmukaisesti aproottisia liuottimia kuten dimetyyliformamidia, heksametyylifosforihappotriamidia tai asetonitriiliä, tarpeen vaati- 3 61188 essa seoksena pienen määrän kanssa vettä.
Edullisesti työskennellään lämmittäen, esimerkiksi 50-100°;een.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saatavat yhdisteet voivat olla vapaana emäksenä tai happoadditiosuolana. Vapaista emäksistä voidaan sinänsä tunnetulla tavalla valmistaa happoadditiosuoloja ja päinvastoin.
Lähtöaineet ovat tunnettuja tai valmistettavissa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan, esimerkiksi kuten esimerkeissä on kuvattu .
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä vapaassa muodossa tai fysiologisesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloina (keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet) on mielenkiintoisia farmakodynaamisia ominaisuuksia. Niitä voidaan käyttää lääkeaineina.
' Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää niiden dopamin- ergisten ominaisuuksien ansiosta Parkinsonin taudin hoitoon. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on erityisen selvät dopaminergiset ominaisuudet.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on lisäksi prolaktiinin eritystä estävä vaikutus. Prolaktiinin eritystä estäviä yhdisteitä voidaan käyttää esimerkiksi fysiologisen laktaation ja galaktorrean ennakolta ehkäisyyn ja hoitoon.
Lääkeaineita, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä vapaassa muodossa tai fysiologisesti sopivina happoadditiosuoloina, esimerkiksi liuoksia tai tabletteja, voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaan käyttämällä tavanomaisia apu- ja kantaja-aineita.
Farmakologiset ominaisuudet ja vertailukokeet.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja ei ole aikaisemmin kuvattu kirjallisuudessa. Koe-eläimillä suoritetut kokeet ovat osoittaneet niillä olevan mielenkiintoiset farmakodynaamiset ominaisuudet, niillä on erikoisesti keskeisiä dopaminergisiä reseptoreita stimuloiva vaikutus.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutusta keskeisiin dopamin-ergisiin reseptoreihin rotilla tutkittiin U. Ungerstedt'in menetelmällä, joka on julkaistu aikakausilehdessä Acta physiol, scand.,
Suppl. 367, 69-93 (1971). 6-hydroksidopamiinia injektoitiin toispuo-lisesti mustatumakkeeseen, mikä viikon kuluttua aiheutti nigrostri-aaristen ratojen toispuolisen rappeutumisen. Tämä vaurio puolestaan aiheutti striaaristen dopaminergisten reseptoreiden yliherkkyyttä, 4 61188 joka stimuloivan aineen antamisen jälkeen ilmeni sellaisena käyttäytymisenä, että eläin pyöri vaurion vastakkaiseen suuntaan. Annettaessa koe-eläimille kaavan I mukaisia yhdisteitä intraperitoneaali-sesti noin 0,5-40 mg/kg, osoittautui, että yhdisteet stimuloivat selvästi keskeisiä dopaminergisiä reseptoreita. Tulokset ilmenevät seu-raavasta taulukosta I.
Taulukko I
Yhdiste Annos mg/kg Dipaminergisten resepto- (intraperitone- rien stimuloituminen aalisesti) 6-metyyli-8 ^Λ-syano- metyyli-ergoliini I 0,5 + + + 6-etyyli-8C<-syano- metyyli-ergoliini 11 + + + + +: voimakas vaikutus + + : merkittävä vaikutus
Kaavan I mukaisten yhdisteiden dopaminergisten reseptoreita stimuloiva vaikutus aiheuttaa rotilla stereotyyppisiä käyttäytymis-symptomeja kuten nuuhkimista, nuolemista ja katon ja seinien puremista. 180-220 g painavia rottia pantiin tarkkailusylinteriin, jonka halkaisija oli 30 cm. Koe-eläimen annettiin sopeutua ympäristöön 30 min ajan, sitten eläimille annettiin tutkittavaa ainetta intraperitoneaalisesti. Rotan käyttäytymistä seurattiin yhteensä 7 h ajan seuraavasti: suoritettiin 2 min kestävä tarkkailu 30 min väliajoin kahden ensimmäisen tunnin aikana ja sitten 60 min väliajoin seuraavien 7 tunnin aikana. Määritettiin etereotypia-aste menetelmän mukaan, joka on esitetty julkaisussa Costall, Naylor & Olley, Euro. J. Pharmac. 1_8 83-94 (1972). Intraperitoneaalisesti annettu annos oli 1-40 mg/kg.
Kaavan I mukaiset yhdisteet stimuloivat selvästi keskeisiä dopaminergisiä reseptoreita, mikä tässä kokeessa ilmenee voimakkaana nuuhkimisena, nuolemisena ja katon ja seinien puremisena.
Tämän ominaisuuden ansiosta kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisesti Parkinsonin taudin hoitoon. Yhdisteitä annetaan päivittäin 0,5-100 mg, erikoisesti 1-50 mg, yhdellä kertaa tai useana yksikköannoksena.
61188
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on myös prolaktiinin eritystä estävä vaikutus, joka todettiin naaraspuolisilla rotilla seuraavalla kokeella: rotat pantiin häkkiin sukukypsien koiraspuolisten rottien kanssa. Seuraavana päivänä suoritettiin vaginan kaavinta ja koetta jatkettiin hedelmöityneillä rotilla; hedelmöityminen oli tapahtunut, jos vaginasta kaavittaessa löydettiin spermatotsoideja. 12. päivänä hedelmöityrnisen jälkeen eläimet tapettiin, kohdun sarvet tutkittiin ja määritettiin implantaatiot ja resorptiot toisaalta makroskooppisesti ja toisaalta Salewski'n reaktiolla (Arch. exp. Path. Pharm.
247, 367, 1964). Aineella on prolaktiinin eritystä estävä vaikutus, jos se estää hedelmöitymisen. Subkutaanisesti annettuna ja annoksen ollessa 0,01-3 mg/kg kaavan I mukaisilla yhdisteillä on selvä prolaktiinin eritystä estävä vaikutus.
Tämän ominaisuuden johdosta kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisesti, esimerkiksi fysiologisen laktaation ja galak-torrean profylaksiassa ja hoidossa. Yhdisteitä annetaan päivittäin 0,05-10 mg yhdellä kertaa tai useina yksikköannoksina.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa sekä vapaana emäksenä tai sellaisena suolana, jonka aktiviteetti on samaa suuruusluokkaa kuin vastaavan vapaan emäksen.
Verrattaessa keksinnön mukaisesti esimerkissä 1 valmistettua 6-metyyli-8-syanometyyliergoliini-I-yhdistettä, joka on 8o<-sarjan yhdiste, FI-patenttijulkaisusta 48 080 tunnettuun 8JZ>-konfiguraation omaavaan yhdisteeseen saatiin seuraavat tulokset: Ungerstedt'in kokeessa vaurioitettaessa rotilla toispuolisesti nigrostriaarisia ratoja oli vastapuolisten pyörähdysten lukumäärä 8c* -isomeerillä 2607, kun taas vastaava lukumäärä 8/3-isomeerillä oli 1279. Prolaktiinin eritystä estävässä kokeessa, joka suoritettiin julkaisun Flitckiger & ai.. Postgraduate medical Journal 52, 57 suppl. A, 1976 mukaan oli 8-isomeerin IDgQ=0,020 mg/kg subkutaanisesti annettuna, kun taas 8^-isomeerillä saatiin paljon huonompi tulos eli ID^q = 0,060 mg/kg subkutaanisesti annettuna.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaavan I mukaisia yhdisteitä nimitetään tässä 8<X-ergoliini-I-yhdisteiksi tai (5R, 8R, 10R) 8-syanometyyli-ergoliini-I-yhdisteiksi. Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina.
61188
Esimerkki 1: 6-metyyli-8^-syanometyyliergoliini I
3,35 g (10 mmoolia) 6-metyyli-8<X-mesyylioksimetyyliergoliini I:tä liuotetaan 20 mitään dimetyyliformamidia ja lisätään liuos, jossa on 3,25 g kaliumsyanidia (50 mmoolia) 4 mltssa vettä. Sen jälkeen kun on 48 tunnin ajan seisotettu 80°:ssa seos kaadetaan ylimäärään 2N soodaliuosta ja sakka suodatetaan pois; senjälkeen kun sakka on kuivattu ilmassa se kromatografoidaan 150 g:11a alumiinioksidia, jonka aktiviteetti on II-III. Otsikonyhdiste eluoidaan 0,2-%:isella metano-lilla metyleenikloridissa ja kiteytetään metanolista. (Sp. 160-162°). ^ίΛ_7-ρ°= -96° (c = 0,3 dimetyyliformamidissa) .
Lähtöaineena tarvittavaa 6-metyyli-80(-mesyylioksimetyyliergo-liini I:tä saadaan seuraavasti: a) Liuotetaan lämmittäen 100 g A 7,8-lysergiinihappometyyli-esteriä 900 ml:aan dimetyyliformamidia, laimennetaan 1,5 litralla jääetikkaa ja hydrataan senjälkeen kun on lisätty 10 g platinaoksidia +40-50°:ssa/normaalipaineessa, kunnes vetyä ei enää kulu. Katalysaattori suodatetaan pois ja suodosta hydrataan senjälkeen kun on lisätty 5 g platinaoksidia edelläolevissa olosuhteissa edelleen. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäljellejäävä hartsi liuotetaan 1,5 litraan metyleenikloridia, joka sisältää 5 % metyylialkoholia, sekoitetaan hyvin 20 g:n kanssa aktiivihiiltä, suodatetaan senjälkeen kun on jäähdytetty hyvin kerrostetaan hitaasti 1 litralla 2N natriumkarbonaattiliuosta ja ravistellaan varovaisesti. Vesipitoinen faasi uutetaan 2 kertaa 500 ml:11a metyleenikloridia. Senjälkeen kun orgaaninen faasi on kuivattu natriumsulfaatilla ja väke-vöity noin 1/5:een alkuperäisestä tilavuudesta laimennetaan noin 500 ml:11a eetteriä ja sekoitetaan. 2 tunnin 0°:ssa seisottamlsen jälkeen kiteytyy 9,1O-dihydroisolysergiinihappometyyliesteri I. Käsittelemällä haihdutusjäännöstä edelleen tunnettujen menetelmien mukaan saadaan vielä lisäksi 9,1O-dihydroisolysergiinihappometyylies-teri I:tä.
Esterin sulamispiste on metyleenikloridi/etikkaesteristä uu-delleenkiteyttämisen jälkeen 178-180°, -82° (c = 1 , pyridiini) .
b) Suspensoidaan typpiatmosfäärissä 38 g litiumaluminiumhyd-ridiä 2,5 litraan abs. tetrahydrofuraania, jäähdytetään 0°:een ja lisätään tipoittain turbulenttisesti sekoittaen 15 minuutin sisällä liuos, jossa on 200 g 9,10.-dihydroisolysergiinihappometyyliesteri I:tä 2,5 litrassa abs. tetrahydrofuraania. Reaktiotuote laimennetaan 7 611 88 lopuksi 2,5 litralla abs. Reaktiotuote laimennetaan lopuksi 2,5 abs. tetrahydrofuraania ja sekoitetaan vielä 30 min ajan edelleen käsittelyä varten tiputetaan varovasti perätysten 100 ml etikkaesteriä, 100 ml metanolia ja 50 ml vettä. Lopuksi laimennetaan 2 litralla 30-%:ista metanolia metyleenikloridissa ja suodatetaan. Jäännöstä keitetään vielä 4 kertaa kulloinkin 1 litran kanssa 30-%:ista metanolia metyleenikloridissa. Yhdistetyistä suodoksista saadaan väkevöi-misen ja metanolista kiteyttämisen jälkeen 9,1O-dihydroisolysergoli I:tä, jonka sp. on 189-193°. Emäliuoksesta voidaan eristää kromato-grafoimalla vielä 9,1O-dihydroisolysergoli I:tä.
c) 100 g 9,1O-dihydroisolysergoli I:tä suspensoidaan 500 ml:aan abs. pyridiiniä ja 1,1 litraan abs. asetonitriiliä, ja 90°:ssa lisätään sekoittaen ja tipoittain liuos, jossa on 80 ml metaanisulfoklo-ridia 200 mlrssa abs. asetonitriiliä. Senjälkeen kun jäähdytyshaude on poistettu sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, jolloin muodostuu kellertävä sakka. Edelleenkäsittelyä varten jäähdytetään jälleen o°:een ja lisätään 2N ammoniakkiliuosta, kunnes tapahtuu alkalinen reaktio. Käsittelyn jälkeen kiteytyy 6-metyyli-8<X-me-taanisulfonyylioksimetyyliergoliini I (Sp. 139-141°; -54,6° (c = 1, dimetyyliformamidi).
Meneteltäessä kuten esimerkissä 1 ja käytettäessä vastaavia kaavan II mukaisia lähtöaineita (Z = mesyylioksi) saadaan seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet:
Esimerkki X Sp.
2 Cl CH-, hydrokloridi 267-268° 3 H C2H5 182° (emäs)
Claims (1)
- 8 61 1 88 Patenttivaatimus Menetelmä 8 <A-syanometyyliergoliini-I-yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on dopaminerginen ja prolaktiinin eritystä estävä vaikutus ja joiden kaava on H CH~-CN H1 A!/nri SV X jossa X on vety, kloori tai bromi ja on metyyli tai etyyli, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdisteessä, jonka kaava on V''CH2'Z v Γη'Ί Ok! J. il Ne jossa Z on nukleofiilisen substituutioreaktion avulla vaihdettavissa oleva radikaali ja X ja tarkoittavat samaa kuin edellä, radikaali Z vaihdetaan syanoryhmään ja näin saatu kaavan I mukainen yhdiste otetaan talteen emäksenä tai happoadditiosuolana.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI803192A FI62537C (fi) | 1974-07-19 | 1980-10-08 | Foerfarande foer framstaellning av 8alfa-ergolin-i-foereningarmed dopaminergisk och prolaktinsekretionshaemmande verkan |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH998374 | 1974-07-19 | ||
| CH998374A CH605936A5 (en) | 1974-07-19 | 1974-07-19 | 8-Alpha-(Amino-or cyanomethyl)-ergoline derivs |
| CH1103174 | 1974-08-13 | ||
| CH1103174A CH605938A5 (en) | 1974-08-13 | 1974-08-13 | 8-Alpha-(Amino-or cyanomethyl)-ergoline derivs |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI752011A FI752011A (fi) | 1976-01-20 |
| FI61188B true FI61188B (fi) | 1982-02-26 |
| FI61188C FI61188C (fi) | 1982-06-10 |
Family
ID=25705648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI752011A FI61188C (fi) | 1974-07-19 | 1975-07-10 | Foerfarande foer framstaellning av 8alfa-syanometylergolin-i-foereningar med dopaminergisk och prolaktinsekretionshaemmande verkan |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5134199A (fi) |
| AU (1) | AU505314B2 (fi) |
| CA (1) | CA1073452A (fi) |
| DD (1) | DD118635A5 (fi) |
| DE (1) | DE2530577A1 (fi) |
| DK (2) | DK143902C (fi) |
| ES (1) | ES439548A1 (fi) |
| FI (1) | FI61188C (fi) |
| FR (1) | FR2282889A1 (fi) |
| GB (3) | GB1517971A (fi) |
| HK (2) | HK56880A (fi) |
| IE (1) | IE41426B1 (fi) |
| IL (1) | IL47735A (fi) |
| MY (2) | MY8100217A (fi) |
| NL (1) | NL7508416A (fi) |
| NO (1) | NO752493L (fi) |
| PH (1) | PH16594A (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1573621A (en) * | 1976-01-02 | 1980-08-28 | Sandoz Ltd | Acylated 6-methyl-8a-amino-ergoline i compounds |
| DE2656344A1 (de) * | 1975-12-23 | 1977-07-07 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung |
| IT1064473B (it) * | 1976-11-24 | 1985-02-18 | Simes | Sulfamoil derivati dell'8-beta-amminometilergolina |
| WO1982000463A1 (en) * | 1980-07-25 | 1982-02-18 | Ag Sandoz | Ergoline derivatives,method for their preparation,pharmaceutical compositions containing them and their therapeutic application |
| BE889713A (fr) * | 1980-07-25 | 1982-01-25 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de l'ergoline, leur preparation et leur application comme medicaments |
| CH644606A5 (de) * | 1980-09-23 | 1984-08-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur isomerisierung von 9,10-dihydrolysergsaeurederivaten. |
| DE3101535A1 (de) * | 1981-01-14 | 1982-08-12 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| JPS58174081A (ja) * | 1982-04-05 | 1983-10-13 | Mitsubishi Heavy Ind Ltd | 船内機関室通風装置 |
| CH664568A5 (de) * | 1984-01-12 | 1988-03-15 | Sandoz Ag | 8-alpha-acylaminoergoline. |
| HU195810B (en) * | 1984-12-24 | 1988-07-28 | Sandoz Ag | Process for preparing new 8alpha-acyl-amino-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds |
| HUT45248A (en) * | 1986-01-24 | 1988-06-28 | Sandoz Ag | Process for producing 8alpha-(acylamino)-ergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds |
| AT392945B (de) * | 1988-06-27 | 1991-07-10 | Gerhard Mader Ges M B H Ing | Lager- und transportbehaelter fuer schuettgueter und lose materialien |
| DE4033496A1 (de) * | 1990-10-20 | 1992-04-23 | Sandoz Ag | Neue ergolinderivate, ihre herstellung und verwendung |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3218323A (en) * | 1965-11-16 | Esters of i,g-dimethyl-b-ergolenyl carbamic acid | ||
| FR1360618A (fr) * | 1963-06-17 | 1964-05-08 | Sandoz Sa | Nouveaux uréthanes de la série lysergique et leur préparation |
| BE712054A (fi) * | 1967-03-16 | 1968-07-15 | ||
| NL6818658A (fi) * | 1968-01-18 | 1969-07-22 | ||
| AR206772A1 (es) * | 1972-07-21 | 1976-08-23 | Lilly Co Eli | Procedimiento para preparar una nueva d-2-halo-6-metil-8-ciano(carboxamido)metil ergolina |
-
1975
- 1975-07-04 GB GB28238/75A patent/GB1517971A/en not_active Expired
- 1975-07-04 GB GB4648/78A patent/GB1517972A/en not_active Expired
- 1975-07-04 GB GB4649/78A patent/GB1517973A/en not_active Expired
- 1975-07-09 DE DE19752530577 patent/DE2530577A1/de active Granted
- 1975-07-10 FI FI752011A patent/FI61188C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-07-11 NO NO752493A patent/NO752493L/no unknown
- 1975-07-12 DK DK313175A patent/DK143902C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-07-15 NL NL7508416A patent/NL7508416A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-07-16 DD DD187329A patent/DD118635A5/xx unknown
- 1975-07-17 AU AU83162/75A patent/AU505314B2/en not_active Expired
- 1975-07-17 PH PH17392A patent/PH16594A/en unknown
- 1975-07-17 IE IE1596/75A patent/IE41426B1/en unknown
- 1975-07-17 ES ES439548A patent/ES439548A1/es not_active Expired
- 1975-07-18 IL IL47735A patent/IL47735A/xx unknown
- 1975-07-18 FR FR7522484A patent/FR2282889A1/fr active Granted
- 1975-07-18 CA CA231,773A patent/CA1073452A/en not_active Expired
- 1975-07-18 JP JP50087425A patent/JPS5134199A/ja active Pending
-
1980
- 1980-07-10 DK DK298980A patent/DK145542C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-10-09 HK HK568/80A patent/HK56880A/xx unknown
- 1980-10-09 HK HK569/80A patent/HK56980A/xx unknown
-
1981
- 1981-12-30 MY MY217/81A patent/MY8100217A/xx unknown
- 1981-12-30 MY MY215/81A patent/MY8100215A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO752493L (fi) | 1976-01-20 |
| FR2282889B1 (fi) | 1979-08-10 |
| DK143902B (da) | 1981-10-26 |
| PH16594A (en) | 1983-11-22 |
| MY8100215A (en) | 1981-12-31 |
| IE41426B1 (en) | 1980-01-02 |
| HK56880A (en) | 1980-10-16 |
| FR2282889A1 (fr) | 1976-03-26 |
| ES439548A1 (es) | 1977-06-16 |
| DK313175A (da) | 1976-01-20 |
| DE2530577A1 (de) | 1976-01-29 |
| IL47735A (en) | 1979-11-30 |
| FI61188C (fi) | 1982-06-10 |
| DK143902C (da) | 1982-04-13 |
| GB1517971A (en) | 1978-07-19 |
| DE2530577C2 (fi) | 1990-11-08 |
| DK145542C (da) | 1983-05-02 |
| AU505314B2 (en) | 1979-11-15 |
| GB1517973A (en) | 1978-07-19 |
| IL47735A0 (en) | 1975-10-15 |
| JPS5134199A (fi) | 1976-03-23 |
| DD118635A5 (fi) | 1976-03-12 |
| AU8316275A (en) | 1977-01-20 |
| NL7508416A (nl) | 1976-01-21 |
| DK145542B (da) | 1982-12-06 |
| IE41426L (en) | 1976-01-19 |
| GB1517972A (en) | 1978-07-19 |
| MY8100217A (en) | 1981-12-31 |
| CA1073452A (en) | 1980-03-11 |
| HK56980A (en) | 1980-10-16 |
| FI752011A (fi) | 1976-01-20 |
| DK298980A (da) | 1980-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61188B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 8alfa-syanometylergolin-i-foereningar med dopaminergisk och prolaktinsekretionshaemmande verkan | |
| JP2011136990A (ja) | 新規のエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用 | |
| EA009413B1 (ru) | Полиморфные формы габоксадола, агониста gaba | |
| EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| JPS6133031B2 (fi) | ||
| CA3094167A1 (en) | Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound | |
| NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| EP1858844A1 (en) | Novel crystalline forms of antidiabetic compounds | |
| US3901891A (en) | 13-bromolysergic acid compounds | |
| NO883263L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater. | |
| EP0240986B1 (en) | D-nor-7-ergoline derivatives, process for preparing them, pharmaceutical composition and use | |
| CH666035A5 (de) | 8-alpha-acylaminoergolene. | |
| US7521472B2 (en) | Crystal of two-ring heterocyclic sulfonamide compound | |
| WO2006083908A1 (en) | Crystalline 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine,7-[5-[(cyclohexylmethylamino)-methyl]-1h-indol-2-yl]-2-methyl, sulfate (1:1), trihydrate and its pharmaceutical uses | |
| JPH0513955B2 (fi) | ||
| FI83869B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ergolinderivat. | |
| US3592816A (en) | N-substituted piperazides of lysergic acid | |
| FI71736B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erolinderivat och deras syraadditionssalter | |
| SE436203B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av 6-(substituerad fenyl)-2,4,7-triamino-pteridiner | |
| DK146129B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af ergopeptidalkaloidderivater | |
| KR900008564B1 (ko) | 신규한 8α-아실아미노에르고린의 제조방법 | |
| JPS5973589A (ja) | Ｃ−ホモ−９−オキサエルゴリンの新誘導体及びそれらの塩類、これらの製造法並びにそれらを含有する薬剤 | |
| WO2023137420A1 (en) | Crystalline forms of 3-(5-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-6-methylpyrazin-2-yl)-1h-indole-7-carbonitrile | |
| CN117430561A (zh) | 一种gpr139受体激动剂及其制备方法 | |
| CN117945945A (zh) | 一种gpr139受体激动剂、其制备方法及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |