FI62537C - Foerfarande foer framstaellning av 8alfa-ergolin-i-foereningarmed dopaminergisk och prolaktinsekretionshaemmande verkan - Google Patents

Description

62537

Menetelmä -ergoliini-I-yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on dopaminerginen ja prolaktiinin eritystä estävä vaikutus 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 752011/1975

Keksintö koskee uusia yhdisteitä, joiden kaava on H<\ ,'NHR4 10 15 jossa X on vety, kloori tai bromi, ja R^ on formyyli, 2-5 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, 2-5 hiiliatomia 20 sisältävä alkoksikarbonyyli, 3-5 hiiliatomia sisältävä mono-, di- tai trihalogeenialkoksikarbonyyli, jonka alk-oksitähde ei voi olla substituoitu happeen nähden ^-asemassa tai tähde S02R5, jossa R5 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-4 hiiliatomia sisältävä mono-, di- tai 25 trihalogeenialkyyli, fenyyli, pyridyyli, halogeenilla tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla monosubsti-tuoitu fenyyli tai ryhmä NRgR7, jossa Rg ja R7 tarkoittavat kumpikin vetyä tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, vapaassa muodossaan tai happoadditiosuolojensa muodossa.

30 X on erityisesti vety.

Jos tähteessä R4 tai Rg on halogeenisubstituentti, tämä on fluori, kloori tai bromi. Tähteen R4 tai R^ ollessa di- tai trihalogenoitu näiden tähteiden halogeenisubs-tituentit ovat edullisesti samoja.

35 Suositeltavia tähteitä R^ ovat metoksikarbonyyli, 2 62537 etoksikarbonyyli, (2,2,2-trihalogeenialkoksi)-karbonyyli ja ryhmä SC^R^.

Tähteen R^ mahdollisia halogeenisubstituentteja ovat erityisesti fluori ja kloori.

5 Jos R^ on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 1-4 hiiliatomia sisältävä mono-, di- tai trihalogeeni-alkyyli, sisältää se edullisesti 1 tai 2 hiiliatomia.

Jos R^ on 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla monosubstituoitu fenyyli, alkoksisubstituentissa on eri-10 tyisesti 1 tai 2 hiiliatomia ja edullisesti 1 hiiliatomi.

Rg on edullisesti metyyli, fenyyli, pyridyyli tai ryhmä NRgR^.

Jos Rg ja R^ tarkoittavat kumpikin 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, ne sisältävät edullisesti 1 tai 2 hii-15 liatomia.

NRgR^ on edullisesti amino-, dimetyyliamino, tai dietyyliaminoryhmä.

US-patenttijulkaisusta 2 533 698 tunnetaan keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille I läheisiä yh-20 disteitä, joilla on keskushermostoa stimuloiva ja analep-tinen vaikutus, mutta jotka eroavat keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä I 9:10-sidoksen suhteen, joka on kaksoissidos.

DK-patenttijulkaisusta 99 025 tunnetaan ergolyyli-25 vastaavasti ergolenyyli- vastaavasti isoergolenyyliurea-johdannaisia, joilla on serotoniinin vastainen vaikutus. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat voimakkaasti dopaminergisiä ja prolaktiinin eritystä estäviä, kuten myöhemmin esitettyjen farmakologisten kokeiden tuloksista 30 ilmenee.

FI-patenttijulkaisussa 53 127 on kuvattu N-(D-6-metyyli-8-isoergolin-l-yyli)-N',N'—dietyyliurea, jolla on vastaavanlainen vaikutus kuin esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä. Keksinnön mukaisesti 35 valmistetut yhdisteet ovat dopaminergisen aktiviteetin suhteen huomattavasti parempia kuin FI-patenttijulkaisusta 62537 3 53 127 tunnetut yhdisteet.

Keksinnön mukaisesti valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä siten, että yhdiste, jonka kaava II on 5 H ^NH2

flx NCH3 II

X

15 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, asyloidaan sellaisen hapon R^OH, reaktiokykyisellä, funktionaalisella johdannaisella, jossa tarkoittaa samaa kuin edellä.

Kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan I yhdisteiksi voi tapahtua tunnettuja menetelmiä vastaavalla 20 tavalla.

Tämä menetelmä on N-asyloimismenetelmä. Tähteen liittämiseksi kaavan II mukaisiin yhdisteisiin voidaan käyttää esimerkiksi seuraavia R^OHrn reaktiokykyisiä, funktionaalisia johdannaisia: formyylitähteen liittämiseksi 25 muurahaishapon ja etikkahapon seka-anhydridiä, muiden tähteiden R^ liittämiseksi happoa vastaavaa halogenidia kuten happokloridia tai happobromidia sekä alkanoyylitähteen liittämiseksi vastaavia anhydridejä ((alkanoyyli)2O).

Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan sopivim-30 min liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi mety-leenikloridi ja dioksaani. Käytettäessä asyloimisaineena anhydridiä voidaan anhydridin ylimääräkin käyttää liuottimena.

, On yleensä edullista toimia reaktiolämpötilassa 35 välillä -10°C ja noin huoneenlämpötila. N-formylointi etik- 4 62537 kahapon ja muurahaishapon seka-anhydridillä tapahtuu kuitenkin sopivimmin hieman korotetussa lämpötilassa esimerkiksi noin 40-60°C:ssa.

Menetelmä toteutetaan sopivimmin tertiaarisen amii-5 nin kuten trietyyliamiinin läsnäollessa tai edullisesti py-ridiinin tai sen homologien läsnäollessa.

Keksinnön mukaisen menetelmän avulla saatavat yhdisteet voivat olla vapaassa muodossa emäksenä tai happoaddi-tiosuolojensa muodossa. Vapaista emäksistä voidaan tunnet-10 tuun tapaan valmistaa happoadditiosuoloja ja päinvastoin.

Lähtöaineet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa julkaisussa A.Hofmann, Helv.Chim.Acta 30 (45-51(1947) kuvatuin menetelmin.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä vapaassa muodossaan 15 tai fysiologisesti siedettävien happoadditiosuolojen muodossa (keksinnön mukaisia yhdisteitä) on mielenkiintoisia far-makodynaamisia ominaisuuksia. Niitä voidaan käyttää lääkeaineina.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan dopaminergisten 20 ominaisuuksiensa vuoksi käyttää Parkinsonin taudin hoidossa.

Lisäksi keksinnön mukaisilla yhdisteillä on prolaktiinin eritystä estävä vaikutus. Prolaktiinin eritystä estäviä yhdisteitä voidaan käyttää esimerkiksi fysiologisen lak-taation ja galaktorrean ennalta ehkäisyssä ja hoidossa.

25 Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa on -C0QCH3, -COOC2H5, -S02N(CH3)2 tai -S02~N(C2H5)2, on erityisen selvä prolaktiinin eritystä estävä vaikutus.

Lääkkeitä, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä vapaassa muodossaan tai fysiologisesti hyväksyttävien 30 happoadditiosuolojen muodossa ja jotka ovat, esimerkiksi liuoksena tai tabletteina, voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin käyttäen tavanomaisia apuaineita ja kantajia.

Farmakologiset ominaisuudet ja vertailukokeet

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja ei ole 35 aikaisemmin kuvattu kirjallisuudessa. Koe-eläimillä suoritetut kokeet ovat osoittaneet niillä olevan mielenkiintoiset 5 62537 farmakodynaamiset ominaisuudet, niillä on erikoisesti keskeisiä dopaminergisiä reseptoreita stimuloiva vaikutus.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutusta keskeisiin dopaminergisiin reseptoreihin tutkittiin U. Unger-5 stedt'in menetelmällä, joka on julkaistu aikakausilendes-sä Acta physiol, scand., Suppl. 367, 69-93 (1971). 6-hydr-oksidopamiinia injektoitiin toispuolisesti mustakkeeseen, mikä viikon kuluttua aiheutti nigrostriaaristen ratojen toispuolisen rappeutumisen. Tämä vaurio puolestaan aiheut-10 ti striaaristen dopaminergisten reseptoreiden yliherkkyyttä, joka stimuloivan aineen antamisen jälkeen ilmeni sellaisena käyttäytymisenä, että eläin pyöri vaurion vastakkaiseen suuntaan. Annettaessa koe-eläimille kaavan I mukaisia yhdisteitä intraperitonaalisesti noin 0,5-40 mg/kg, 15 osoittautui, että yhdisteet stimuloivat selvästi keskeisiä dopaminergisiä reseptoreita. Tulokset ilmenevät seuraavas-ta taulukosta I.

Taulukko I

20 Yhdiste Annos (intra- Dopaminergisten peritoneaali- reseptorien sti-_sesti)_muloituminen 6-metyyli-8 °<-etoksikarbo- nyyliamino-ergoliini I 0,5 +++ 6-metyyli-8 - (N,N-dimetyyli-25 sulfamoyyliamino)-ergoliini II ++ 6-metyyli-8°(-metoksikarbo- nyyliamino-ergoliini I 1 +++ +++ : voimakas vaikutus ++ : merkitsevä vaikutus 30

Kaavan I mukaisten yhdisteiden dopaminergisten reseptoreita stimuloiva vaikutus aiheuttaa rotilla stereo-tyyppisoä käyttäytymissymptomeja kuten nuuhkimista, nuolemista ja katon ja seinien puremista. 180-220 g painavia 35 rottia pantiin tarkkailusylinteriin, jonka halkaisija oli 30 cm. Koe-eläimen annettiin sopeutua ympäristöön 30 min.

6 62537 ajan, sitten eläimille annettiin tutkittavaa ainetta intra-peritoreaalisesti. Rotan käyttäytymistä seurattiin yhteensä 7 h ajan seuraavasti: suoritettiin 2 min kestävä tarkkailu 30 min väliajoin kahden ensimmäisen tunnin aikana 5 ja sitten 60 min väliajoin seuraavien 7 tunnin aikana. Määritettiin etereotypia-aste menetelmän mukaan, joka on esitetty julkaisussa Costall, Naylor & Olley, Euro. J. Phar-mac. 83-94 (1972) . Intraperitoneaalisesti annettu annos oli 1-40 mg/kg.

10 Kaavan I mukaiset yhdisteet stimuloivat selvästi kes keisiä dopaminergisiä reseptoreita, mikä tässä kokeessa ilmenee voimakkaana nuuhkimisena, nuolemisena ja katon ja seinien puremisena.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä verrattiin myös Fl-pa-15 tenttijulkaisusta tunnettuun N-(D-6-metyyli-8-isoergolin-l-yyli)-N',N'-dietyyliureaan, jolla on vastaavanlainen vaikutus kuin esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä. Tällöin ilmeni, että esillä olevan selityksen esimerkeissä 1-8 kuvatut yhdisteet ovat dopaminergisen ak-20 taviteetin suhteen huomattavasti parempia kuin FI-patentti-jv.lkaisusta 53 127 tunnetut yhdisteet. Ungerstedt'in kokeessa saatiin aiheuttamalla nigrostriaaristen ratojen toispuolinen rappeutuminen rotilla vaurion vastakkaiseen suuntaan tapahtuvien pyörähdysten lukumääräksi seuraavat: 25

Yhdiste_Pyörähdysten lukumäärä

Esimerkki 1 2346 " 2 3583 " 3 2824 30 " 4 1902 " 5 1504 " 6 1356 " 7 kuten esimerkki 4 " 8 a) 3688 35 " 8 b) 1297 " 8 c) 1887 " 8 d) 1709 " 8 e) 1195 FI-53 127 esimerkki 741 7 62537 Tämän dopaminergisen aktiviteetin ansiosta kaavan I yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisesti Parkinsonin taudin hoitoon. Yhdisteitä annetaan päivittäin 0,5-100 mg, erikoisesti 1-50 mg, yhdellä kertaa tai useana yksikkö-5 annoksena.

Kaavan I mukaisella yhdisteillä on myös prolaktiinin eristystä estävä vaikutus, joka todettiin naaraspuolisilla rotilla seuraavalla kokeella: rotat pantiin häkkiin sukukypsien koiraspuolisten rottien kanssa. Seuraavana päivä-10 nä suoritettiin vaginan kaavinta ja koetta jatkettiin hedelmöityneillä rotilla; hedelmöityminen oli tapahtunut jos vaginasta kaavittaessa löydettiin spermatotsoideja.

12 päivänä hedelmöityrnisen jälkeen eläimet tapettiin, kohdun sarvet tutkittiin ja määritettiin implantaatiot ja 15 resorptiot toisaalta makroskooppisesti ja toisaalta Salewaki'n reaktiolla (Arch. exp. Path. Pharm. 247, 367, 1964) . Aineella on prolaktiinin eritystä estävä vaikutus, jos se estää hedel-möitymisen. Subkutaanisesti annettuja ja annoksen ollessa 0,01-3 mg/kg kaavan I mukaisilla yhdisteillä on selvä pro-20 laktiinin eritystä estävä vaikutus.

Esimerkiksi 6-metyyli-3e( -etoksikarbonyyliaminoergo-liini-I:llä ja 6-metyyli-8o<-(Ν,Ν-dimetyylisulfanoyyliamino)-ergoliini-L:llä DE^q eli annos, joka estää hedelmöitymisen 50 %:lla eläimistä, on 0,14 mg/kg vastaavasti 0,012 mg/kg.

25 Tämän ominaisuuden johdosta kaavan I mukaisia yhdis teitä voidaan käyttää terapeuttisesti, esimerkiksi fysiologisen laktaation ja galaktorrean profylaksiassa ja hoidossa. Yhdisteitä annetaan päivittäin 0,05-10 mg yhdellä kertaa tai useina yksikköannoksina.

30 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa sekä va paana emäksenä tai sellaisena suolana, jonka aktiiviteetti on samaa suuruusluokkaa kuin vastaavan vapaan emäksen.

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä. Niissä kaavan I yhdisteitä kutsutaan 8®(-ergoliini-I-yhdisteiksi 35 tai (5R,8S,10R)-8-aminoergoliini-I-yhdisteiksi. Lämpötilat ovat Celsius-asteina.

3 62537

Esimerkki 1 6-metyyli-8c( -N,N-dimetyylisulfamyyliamino-

ergoliini I

Liuotettiin 2,41 g (10 mmoolia) 6-metyyli-8-ami-5 noergoliini I:tä seokseen, jossa oli 200 ml metyleeniklo-ridia ja 25 ml absoluuttista pyridiiniä ja lisättiin tiputtaen ja sekoittaen huoneen lämpötilassa liuos, jossa oli 3,58 g (25 mmoolia) dimetyylisulfamyylikloridia. Kun oli sekoitettu 12 tuntia kaadettiin reaktioliuos ylimäärään 10 2-n natriumkarbonaattiliuosta. Saostuma suodatettiin ja kuivattiin ilmassa. Tämän jälkeen epäpuhtaus oranssinvärinen emäs kromatografoitiin 50-kertaisella määrällä silika-geeliä ja otsikkoyhdiste eluoitiin 2-%:sella metanolin metyleenikloridiliuoksella. Sp. 223-226° etanolista, kel- 15 lertäviä neulasia, /of= -51,6° (c = 0,5 pyridiinissä) .

Toimittiin kuten esimerkissä 1 ja asyloimalla kaavan II vastaavia yhdisteitä happokloridilla saatiin seu-raavat kaavan I mukaiset yhdisteet: 20 Esim, nro X __Sp._ 2 H C02C2H^ hajoaa 120°:sta lähtien (emäs), /*/*> = -29° (c = 0,35, dimetyyli-formamidi) 25 3 H CC^CH-j hydrokloridin sp. 279-280° 4 H COC(CH^)3 emäksen sp. 199-200° 5 H C02CH2CC13 117-119°

Esimerkki 6

30 6-metyyli-8o<-formyyliaminoergoliini I

Liuotettiin 2,41 g (10 mmol) 6-metyyli-8o(-amino-ergoliini I:tä 5 ml:aan muurahaishappoa ja lisättiin tiputtaen ja sekoittaen 50-60°C:ssa 5 ml etikkahappoanhydri-diä. Tunnin sekoittamisen jälkeen kaasunkehitys oli lakannut.

35 Sitten jäähdytettiin 0°:seen, reaktioseos neutraloitiin varo- 9 62537 vasti 4-n kaliumkarbonaattiliuoksella ja uutettiin metanoli-pitoisella kloroformilla. Orgaanisen faasin kuivauksen ja kuiviin haihduttamisen jälkeen otsikkoyhdiste kiteytyi etanolista ja metyleenikloridi-etanolista uudelleenkiteyttä-5 inisen jälkeen otsikkoyhdiste saatiin puhtaana. Sulamispiste oli epämääräinen (hajoaa 250°:sta lähtien) , /<>(/^ -+23° (c = 0,3, pyridiini).

Esimerkki 7 6-metyyli-8 o< -pivaloyyliaminoergoliini I 10 Toimittiin kuten esimerkissä 1 (4), mutta asyloimis- aineena käytettiin pivaliinihappoanhydridiä pivaliinihappo-kloridin asemasta ja saatiin otsikkoyhdiste, sp. 199-200°.

Esimerkki 8 Käytettäessä esimerkeissä 1-7 kuvattua menetelmää 15 ja vastaavia lähtöaineita saadaan seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet: H. ,nhr4 20 1 Γ 11 J »

HN-!L

25 X

R X Sp. la}20(cDMF: R4 _ D ssä)

C H

^ -SO 25 H 201-202®^ -57° (0,3)

1 XC2H 218-220®^ -27® (0,4)J

~S02"^^ H 262-266®1 “59® (0,5) 35 “s°2-^ ^ H 199-201°1 -55° (0,5) 10 62537 R4 X sp. /0(/20

D

_(c DMFissä) 5 -S02-CF3 h 206-208°1 -45° (0,45) -S02-CH3 H 219-220°1 -69° (0,5) (hajoaa) 10 /-CH3 2 -SOj-N Br 253-256° +7° (0,5) (hajoaa) 3 1 emäksenä 2 hydrokloridina 3 pyridiinissä DMF:n asemesta

Claims (4)

11 62537 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 8o<-ergo-liini-I-yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on dopaminer-5 ginen ja prolaktiinin eritystä estävä vaikutus ja joiden kaava on H NHR4

10 I HN-1 X 15 jossa X on vety-, kloori- tai bromiatomi, ja R^ on form-yyliryhmä, 2-5 hiiliatomia sisältävä alkanoyyliryhmä, 2-5 hiiliatomia sisältävä alkoksikarbonyyliryhmä, 3-5 hiiliatomia sisältävä mono-, di- tai trihalogeenialkok-20 sikarbonyyliryhmä, jonka alkoksiosa ei voi olla substi-tuoitu happeen nähden -asemassa, tai ryhmä S02R5' jossa R^ on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 1-4 hiili-atomia sisältävä mono-, di- tai trihalogeenialkyyliryhmä, fenyyliryhmä, pyridyyliryhmä, halogeenilla tai 1-4 hiili-25 atomia sisältävällä alkoksilla monosubstituoitu fenyyliryhmä tai ryhmä NRgR^, jossa Rg ja R^ tarkoittavat vety-atomia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että yhdiste, jonka kaava on 30 ηλ ,'NH2 NCH- I Ύ 3 11 HN---C X 62537 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, asyloidaan sellaisen hapon R^OH, reaktiokykyisellä, funktionaalisella johdannaisella, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, ja näin saatu kaavan I mukainen yhdiste eristetään emäksen 5 tai happoadditiosuolan muodossa. 13 62537 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 8 “=>(-ergolin-I-föreningar med dopaminergisk 5 och prolaktinsekretionshämmande verkan och med formeln H _NHR. Λ / 4 η"^ΓηΙ 10 3 1 HN-1 15 väri X är väte-, klor- eller bromatom, och R^ är en formyl-grupp, en alkanoylgrupp med 2-5 kolatomer, en alkoxikarbo-nylgrupp med 2-5 kolatomer, en 3-5 kolatomer innehällan-de mono-, di- eller trihalogenalkoxikarbonylgrupp, vars alkoxigrupp icke kan vara substituerad i ^-ställningen 20 med hänseende tili syre, eller gruppen SC^R^, väri R^ är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, en mono-, di- eller tri-halogenalkylgrupp med 1-4 kolatomer, en fenylgrupp, en pyridylgrupp, en fenylgrupp monosubstituerad med halogen eller alkoxi med 1-4 kolatomer, eller gruppen NRgR^, väri

25 Rg och R^ betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, samt deras syraadditionssalter, känne-t e c k n a t därav, att en förening med formeln \ym2

35 HN-\ X