FI79322C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-isoxazolo/4,5-c/kinolin-3-oner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-isoxazolo/4,5-c/kinolin-3-oner. Download PDF

Info

Publication number
FI79322C
FI79322C FI852249A FI852249A FI79322C FI 79322 C FI79322 C FI 79322C FI 852249 A FI852249 A FI 852249A FI 852249 A FI852249 A FI 852249A FI 79322 C FI79322 C FI 79322C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
quinolin
phenyl
iii
Prior art date
Application number
FI852249A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI852249L (fi
FI79322B (fi
FI852249A0 (fi
Inventor
Daniel Humbert
Peter Francis Hunt
Jean-Claude Gasc
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of FI852249A0 publication Critical patent/FI852249A0/fi
Publication of FI852249L publication Critical patent/FI852249L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI79322B publication Critical patent/FI79322B/fi
Publication of FI79322C publication Critical patent/FI79322C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Color Television Systems (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

! 79322
Mentelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-fenyy-li-isoksatsolo[4,5-c]kinoliini-3-onien valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä yhdisteiden 5 valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I) 10 r (I) jossa R on vety-, fluori- tai klooriatomi, 1-5 hiiliatomia 15 sisältävä suoraketjuinen alkyyliryhmä tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä, tai trifluorimetyyliryhmä ja Rj on vety tai halogeeniatomi.
Yleisessä kaavassa (I) ja jatkossa 1-5 hiiliatomia sisältävällä suoraketjuisella alkyyliryhmällä tarkoitetaan 20 edullisesti metyyli- tai etyyliryhmää; Rx on useilla edullisesti asemassa 4 oleva klooriatomi.
Tämän keksinnön kohteena olevan menetelmän mukaisesti valmistettujen yhdisteiden joukosta voidaan mainita etenkin ne kaavan (I) mukaiset johdannaiset, joiden kaa-25 vassa R on vety- tai klooriatomi.
Näiden joukosta voidaan mainita aivan erityisesti 2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-oni.
Voidaan mainita myös: 8-fluori-2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-oni ja 30 8-metoksi-2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-oni.
Keksinnön kohteena olevalle menetelmälle kaavan (1) mukaisten johdannaisten on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on (II) 35 2 79322 x o C-OAlk , (II)
O
jossa Alk on metyyli-, etyyli- tai propyyliryhmä, X on kloori- tai bromiatomi ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinijohdannaisen kansio sa, jonka kaava on (III) HO-NH- \ —/ (III) 15 jossa merkitsee samaa kuin edellä ja lisäksi vetyä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen johdannainen, joka eristetään.
20 Edullisissa keksinnön mukaisissa toteuttamistavois sa on tunnusomaista, että:
Alk on etyyli; X on klooriatomi.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III 25 mukaisen hydroksyyliamiinin kanssa suoritetaan edullisesti alkalisessa ympäristössä, kuten natriumhydridin ja tetra-hydrofuraanin suspensiossa.
Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä. Kaavan III mukaiset johdannaiset ovat myös tunnet-30 tuja ja niitä voidaan valmistaa kuten on kuvattu julkaisussa Organique Synt6se Voi I s 445 tai JACS (1956) 78, s 336.
Keksinnön toiselle suoritusmuodolle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on (IV) 3 79322 f if
r^V''V'c'0H
R—[— || J (iv) 5 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen hydroksyyliamiinijohdannaisen kanssa, joka on määritelty edellä, jolloin saadaan kaavan (V) 10 mukainen johdannainen: is „ OH ,V) 20 jossa R ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä, ja josta muodostetaan rengasrakenne, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen johdannainen.
Keksinnön parhaissa toteuttamistavoissa edellä kuvatulle valmistusmenetelmälle on tunnusomaista, että: 25 kaavan (IV) mukaista happoa käytetään happokloridin muodossa, joka on valmistettu esimerkiksi tionyylikloridin avulla; kaavan (V) mukaisen yhdisteen rengasrakenteeksi tekeminen suoritetaan trifenyylifosfiinin ja etyyliatsodikarboksy-30 laatin läsnäollessa liuottimessa kuten dimetyyliformami-dissa, metyleenikloridissa, tolueenissa.
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja. Niitä voidaan valmistaa esimerkiksi käyttämällä lähtöaineena vastaavia alkyyliestereitä, joita on kuvattu EPO 35 patentissa nro 67772.
4 79322 Tämän keksinnön kohteena olevalla menetelmällä valmistetuilla johdannaisilla on hyvin mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia; niillä on etenkin huomattava affiniteetti bentsodiatsepiinien reseptoreihin.
5 Nämä ominaisuudet oikeuttavat isoksatsolokinolii- nijohdannaisten käytön lääkkeinä.
Keksinnön mukaisten lääkkeiden joukosta muistettakoon etenkin ne, joiden kaava on I, jossa R on vetyatomi tai klooriatomi.
10 Viimeksimainittujen joukosta muistettakoon erityi sesti 2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-oni sekä 8-fluori-2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-oni ja 8-metoksi-2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-oni.
Farmakologinen tutkimus 15 1) Affiniteetti bentsodiatsepiinien reseptoreihin
Tekniikkaa on innoittanut Möhlerin ja Okadan menetelmä Science, Voi 198:s 849-851 (1977).
Keskimäärin 150 g painavien koirasrottien aivojen kuoriosia homogenisoidaan 1/20 (paino/tilavuus) 0,32 M
20 sakkaroosiin. Homogenaatin sentrifugoinnin jälkeen 1000 g:ssä 10 minuutin ajan 0°C:ssa supernatantti sentrifugoi-daan 30 000 g:ssä 20 minuuttia 4°C:ssa. Sakka suspendoi-daan 20 tilavuuteen 50 mM tris-HCl-puskuria pH 7,4 ja sentrifugoidaan 30 000 g:ssä 20 minuuttia 4°C:ssa. Saatu 25 uusi sakka suspendoidaan 50 ml:aan Krebsin Tris-HCl-puskuria pH 7,4.
2 ml suspensiota annetaan inkuboitua 30 minuuttia 0°C:ssa 3H-diatsepamin läsnäollessa 10'9 M konsentraatios-sa: 30 i) yksinään; ii) kasvavissa konsentraatioissa tutkittavaa yhdistettä; tai iii) epäspesifisen sitoutumisen määrittämiseksi ei-radio-aktiivisen diatsepamin kanssa 10'6 M konsentraatiossa.
35 Inkubaatiosuspensiot suodatetaan Whatman GF/C:n lä- 5 79322 pi ja suodokset pestään kaksi kertaa 5 ml:11a Krebsin TrisHCl-puskuria pH 7,4 0°C:ssa.
Suodosten radioaktiivisuus mitataan nestetuikelas-kurilla.
5 Yhdisteiden vaikutus ilmaistaan IC50:llä: konsent- raatio, joka estää 50 % 3H-diatsepamin spesifisestä sitoutumisesta.
Saatu tulos on seuraava:
Yhdiste esimerkissä IC50nM:na 10 1 120 2 400 4 2460 2) Akuutti toksisuuskoe Määritetään tappavat annokset LD0 eri tutkituille 15 yhdisteille suun kautta tapahtuneen annostuksen jälkeen hiirellä.
LD0 arvoksi kutsutaan suurinta mahdollista annosta, joka ei aiheuta yhtään kuolleisuutta 8 päivän aikana.
Saadut tulokset ovat seuraavat: 20 Yhdiste esimerkissä LD0mg/kg:na 1 >400 2 >400 3 >200 4 200 25 5 >200 7 >100 3) Vaikutus seerumin kortikosteronikonsentraatioon äänillä aiheutetun stressin jälkeen
Tekniikka 30 Koetta edeltävänä päivänä muodostetaan 5 rotan eriä, jotka sijoitetaan rauhalliseen paikkaan. Yhdisteitä annetaan suun kautta seuraavana aamuna kello 8-9 välillä. Tuntia myöhemmin aiheutetaan stressi: siinä eläinten häkkiä vaihdetaan ja ne pannaan huoneeseen, jossa radio toi-35 mii kovaäänisesti (90 desibeliä), sitten 1/2 tuntia myö- 6 79322 hemmin niille annetaan pistos vatsaonteloon ilman ruisketta. 10 minuuttia myöhemmin rotat nukutetaan halotaanilla ja verinäytteet otetaan katkaisemalla kaula. Näin määritetään sitten seerumin kortikosteronikonsentraatiot.
5 Tulokset ilmaistaan DE5 0-arvoina eli annoksena tut kittavaa yhdistettä, joka aiheuttaa 50 % laskun seerumin kortikosteronikonsentraation nousussa käsitellyillä eläimillä kontrollieläimiin verrattuna.
Tulokset ovat seuraavat: 10
Johdannainen esimerkissä ED50 mg/kg:na 2 <50 4 <100
Stressi on vähemmän tärkeä käsitellyillä eläi-15 millä; näillä eläimillä on pienempi tuskaisuusaste kuin kontrollieläimillä.
Keksinnön mukaisia lääkkeitä käytetään esimerkiksi ahdistustilojen hoitoon, kuten kroonisen ahdistuksen hoitoon, johon liittyy unettomuutta tai käytöshäiriöitä, ai-20 kuisen tai lapsen tuskatilojen hoitoon tai lisäksi neuro-leptisten tai antidepressiivisten hoitojen aikana psykoottisissa tai depressiotiloissa.
Käytetty annos, joka vaihtelee käytetyn johdannaisen hoidettavan kohteen ja tautitilan mukaan, voi olla 25 esimerkiksi 1-50 mg päivässä. Suun kautta ihmisellä esimerkin 1 mukaista johdannaista voidaan antaa 2-200 mg päivittäin, esimerkiksi kroonisen ahdistuksen hoitoon se on noin 0,03-3 mg painokiloa kohti.
Kaavan (I) mukaisia johdannaisia voidaan käyttää 30 niitä vaikuttavana aineena sisältävien farmaseuttisten valmisteiden tekemiseen.
Kaavan I mukaisia johdannaisia voidaan sekoittaa lääkkeinä farmaseuttisiin valmisteisiin, jotka on tarkoitettu annosteltaviksi ruoansulatuskanavan kautta tai pa-35 renteraalisesti.
7 79322
Farmaseuttiset valmisteet voivat olla esimerkiksi kiinteinä tai nesteinä ja yleisesti ihmislääketieteessä käytettävissä farmaseuttisissa muodoissa kuten esimerkiksi päällystettyinä tai päällystämättöminä tabletteina, 5 kapseleina, rakeina, suppositoreina, injektoitavina valmisteina; niitä valmistetaan tavanomaisin menetelmin. Vaikuttavatt) aine(et) on niissä sekoitettu yleisesti farmaseuttisissa valmisteissa käytettyihin täyteaineisiin, kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, 10 magnesiumstearaattiin, kaakaovoihin, vettä sisältäviin tai vedettömiin liuottimiin, ellin- tai kasvirasvoihin, paraf-fiinijohdannaisiin, glykoleihin, erilaisiin vaahdottajiin, dispersantteihin tai emulgaattoreihin, säilöntäaineisiin.
Kaavan (I) mukaiset johdannaiset, joita saadaan 15 keksinnön mukaisessa menetelmässä välituotteina, ovat uusia.
Seuraavat esimerkit valaisevat tätä keksintöä
Esimerkki 1 2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-oni 20 Lisätään tipottain 0°C:ssa sekoittaen ja inertissä atmosfäärissä liuos, jossa on 9 g N-fenyylihydroksyyli-amiinia, joka on kuvattu Organique Synt6se Voi l:ssä s. 445, suspendoituna 3,85 g:aan 50 % natriumhydridiä 100 cm3:ssä tetrahydrofuraania, annetaan sekoittua 5°C:ssa 30 25 minuutin ajan, lisätään 0°C:ssa 18,8 g 4-kloori-3-kinolin-etyylikarboksylaattia 100 cm3:ssä tetrahydrofuraania ja annetaan sekoittua 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Konsentroidaan alennetussa paineessa, liuotetaan jäännös jäihin, uutetaan metyleenikloridilla, pestään, kuivataan, 30 konsentroidaan, puhdistetaan silikageelikromatografialla (eluantti:etyyliasetaatti), jolloin saadaan 1,2 g haluttua yhdistettä (joka vastaa 3 eluoitua fraktiota), sp 163°C uudelleenkoteyttämisen jälkeen isopropyylieetteris-tä. Analyysi yhdisteelle C16HlQN202 = 262,269 35 Laskettu: C 73,27, H 3,84, N 10,68 % Löydetty: C 72,9, H 3,8, N 10,5 % 8 79322
Esimerkki 2 8-f luori-2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3( 2H)-oni
Vaihe A: 5 N' 4-dihydroksi-6-f luori-N-fenyyli-3-kinolinkarboks- amidi
Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla ja sekoittaen 16 tunnin ajan 6,2 g 4-hydroksi-6-fluori-3-kinolinkarboks-yylihappoa, 100 cm3 vedetöntä bentseeniä ja 14,28 g tio-10 nyylikloridia. Jäähdytetään, happokloridi kuivataan sent-rifugoimalla, pestään bentseenillä ja kuivataan alennetussa paineessa huoneen lämpötilassa. Tämä yhdiste lisätään sekoittaen ja pienissä erissä 0°C:seen jäähdytettyyn seokseen, jossa on 10 g N-fenyylihydroksyyliamiinia, 4,8 cm3 15 pyridiiniä ja 50 cm3 dikloorimetaania. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Sakka sentrifugoidaan, pestään vedellä, kunnes Cl*-ionit on poistettu. Näin saadaan 6,68 g haluttua yhdistettä raakatuotteen uudelleenkiteyttämisen jälkeen dimetyyliformamidista. Sp = 260°C.
20 Vaihe B; 8 - f 1 uor i - 2 - f enyyl i - i soksa tsolo [ 4, 5-c] kinolin-3 (2H) -oni
Seokseen, jossa on 8,81 g trifenyylifosfiinia ja 50 cm3 dimetyyliformamidia, kaadetaan 10-15°C:ssa 5,85 g 25 etyyliatsodikarboksylaattia ja sekoitusta jatketaan 15 minuuttia, sitten lisätään pienissä erissä ja 0°C:ssa 6,68 g edellä saatua yhdistettä. Sekoitusta jatketaan 2 tuntia 0°C:ssa ja 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Kiteytynyt yhdiste sentrifugoidaan, suodos kaadetaan jääveteen, uute-30 taan dikloorimetaanilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja liuotin poistetaan. Jäännös kromatogra-foidaan silikageelillä eluoimalla metyleenikloridi-etyy-liasetaatin seoksella (9-1). Näin saadaan 0,92 g haluttua yhdistettä. Sp = 174°C.
9 79322
Esimerkki 3 7- metoksi-2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-oni
Vaihe A: 5 N'4-dihydroksi-7-metoksi-N-fenyyli-3-kinolinkarb- oksiamidi
Tehdään kuten esimerkin 2 vaiheessa B käyttämällä lähtöaineena 3,86 g N'4-dihydroksi-7-metoksi-N-fenyyli-3-kinolinkarboksamidia. 18 tunnin kuluttua huoneen lämpöti-10 lassa reaktioseos kaadetaan veteen ja kiteytyvät yhdisteet uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä ja liuotin haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttämällä eluanttina metyleenikloridi-etyyliasetaatti-seosta (9-1), jolloin saadaan 0,7 g halut-15 tua yhdistettä. Sp = 170°C.
Esimerkki 4 8- metoksi-2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-oni
Vaihe A: 20 N'4-dihydroksi-6-metoksi-N-fenyyli-3-kinolinkarb- oksamidi
Tehdään kuten esimerkissä 2 käyttämällä lähtöaineena 5,48 g 4-hydroksi-6-metoksi-3-kinolinkarboksyylihappoa, jolloin saadaan 3,06 g haluttua yhdistettä etikkahaposta 25 uudelleenkiteyttämisen jälkeen. Sp = 226°C.
Vaihe B: 8-metoksi-2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-oni
Tehdään kuten esimerkin 2 vaiheessa B käyttämällä 30 lähtöaineena 2,92 g edellä saatua yhdistettä. 18 tunnin sekoituksen jälkeen liukenematon aines sentrifugoidaan, suodos kaadetaan jääveteen, muodostuneet kiteet pestään metyleenikloridilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja liuottimet poistetaan. Jäännös kromatografoi-35 daan silikageelillä käyttämällä eluanttina metyleeniklori- 10 79322 di-etyyliasetaatti-seosta (9:1). Näin saadaan 0,9 g haluttua yhdistettä. Sp = 140°C.
Esimerkki 5 8-trifluorimetyyli-2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]ki-5 nolin-3(2H)-oni
Vaihe A: N' 4-dihydroksi-N-fenyyli-6-trifluorimetyyli-3-kino-linkarboksamidi
Tehdään kuten esimerkin 2 vaiheessa A käyttämällä 10 lähtöaineena 9 g 4-hydroksi-6-trifluorimetyyli-3-kinolin-kärboksyylihappoa, jolloin saadaan 5,45 g haluttua yhdistettä. Sp = 260°C (hajoamislämpötila).
Vaihe B: 8-trifluorimetyyli-2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]ki-15 nolin-3(2H)-oni
Tehdään kuten esimerkin 2 vaiheessa B käyttämällä lähtöaineena 5,43 g edellä saatua yhdistettä, jolloin saadaan 0,75 g haluttua yhdistettä. Sp = 175°C.
Esimerkki 6 20 7-kloori-2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3( 2H)- oni
Vaihe A: 7-kloori-N* 4-dihydroksi-N-fenyyli-3-kinolinkarboks-amidi 25 Tehdään kuten esimerkissä 2 käyttämällä lähtöainee na 9,6 g 7-kloori-4-hydroksi-3-kinolinkarboksyylihappoa. Suspensio konsentroidaan, jäännös liuotetaan veteen, sakka sentrifugoidaan, pestään vedellä, kunnes Cl*-ionit ovat poissa, jolloin saadaan 10,87 g haluttua yhdistettä dimet-30 yyliformamidista uudelleenkiteyttämisen jälkeen. Sp = 260° C.
Vaihe B: 7-kloori-2-fenyyli-isoksatsolo[4, 5-c]kinolin-3( 2H)-oni 35 Tehdään kuten esimerkin 2 vaiheessa B käyttämällä lähtöaineena 9,95 g edellä saatua yhdistettä. 18 tunnin 11 79322 sekoituksen jälkeen sentrifugoidaan, suodos kromatografoi-daan silikageelillä, eluoidaan metyleenikloridi-etyyliase-taatti-seoksella (9-1), jolloin saadaan 2,65 g haluttua yhdistettä, joka kiteytetään uudelleen isopropanolista, 5 jolloin saadaan 1,7 g yhdistettä. Sp = 172°C.
Esimerkki 7 8-kloori-2-fenyyli-isoksatsolo[4, 5-c]kinolin-3( 2H)-oni
Vaihe A; 10 6-kloori-N' 4-dihydroksi-N-fenyyli-3-kinolinkarboks- amidi
Tehdään kuten esimerkin 2 vaiheessa B käyttämällä lähtöaineena 9 g 6-kloori-4-hydroksi-3-kinolinkarboksyyli-happoa, jolloin saadaan 6,2 g raakatuotetta.
15 Vaihe B: 8 -kloori - 2 - f enyy 1 i - isoksatsolo [ 4,5-c] kinolin-3 (2H) -oni
Tehdään kuten esimerkin 2 vaiheessa B käyttämällä lähtöaineena 5,48 g edellä saatua yhdistettä. 18 tunnin 20 sekoituksen jälkeen liuotin konsentroidaan alennetussa paineessa, laimennetaan 100 cm3:llä dikloorimetaania ja kromatografoidaan silikageelillä eluoimalla metyleeniklo-ridi-etyyliasetaatti-seoksella (9-1). Otetaan talteen 3,46 g epäpuhdasta yhdistettä, joka kiteytetään uudestaan iso-25 propanolista, jolloin saadaan 350 mg haluttua yhdistettä. Sp * 174°C.
Esimerkki 8 2-( 4-kloorifenyyli )isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-oni 30 Vaihe A: N'4-dihydroksi-N-(4-kloorifenyyli)-3-kinolinkarb-oksamidi
Tehdään kuten esimerkin 6 vaiheessa A käyttämällä lähtöaineena 9,45 g 4-hydroksi-3-kinolinkarboksyylihappoa 35 ja N-(4-kloorifenyyli)hydroksyyliamiinia, jolloin saadaan 14,4 g haluttua raakatuotetta.
12 79322
Valhe B: 2-(4-kloorifenyyli)-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-oni
Tehdään kuten esimerkissä 2 vaiheessa B käyttämällä 5 lähtöaineena 6,1 g edellä saatua yhdistettä. 18 tunnin sekoituksen jälkeen kiinteä aine suodatetaan ja suodos kromatografoidaan silikageelillä eluoimalla metyleeniklo-ridietyyliasetaatti-seoksella (9-1). Näin saadaan 4,8 g haluttua yhdistettä. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen iso-10 propanolista sp = 156°C.
Esimerkki 9 8-etyyli-2-fenyyli-isoksatsolo[4, 5-c]kinolin-3(2H)-oni
Vaihe A: 15 N' 4-hydroksi-6-etyyli-N-fenyyli-3-kinolinkarboks- amidi
Tehdään kuten esimerkin 6 vaiheessa A käyttämällä lähtöaineena 3,2 g 6-etyyli-4-hydroksi-3-kinolinkarboksyy-lihappoa. Kun sakka on pesty vedellä, se kiteytetään 20 uudestaan dimetyyliformamidi-vesi-seoksesta (1-1), jolloin saadaan 3,48 g haluttua yhdistettä. Sp * 218°C.
Vaihe B: 8-etyy 1 i -2- f enyyli-isoksatsolo [4,5-c] kinolin-3 (2H) -oni 25 Tehdään kuten esimerkin 2 vaiheessa B käyttämällä lähtöaineena 2,68 g vaiheessa A saatua haluttua yhdistettä jäähdyttämällä -7°C:ssa, annetaan sitten lömpötilan nousta 20°C:een ja sekoitetaan 24 tuntia. Sentrifugoidaan ja suodos kromatografoidaan silikageelillä käyttämällä 30 eluanttina metyleenikloridi-etyyliasetaattiseosta (9-1). Näin saadaan 1,53 g haluttua yhdistettä. Isopropanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan sp = 136°C. Esimerkki 10 2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-oni 35 Vaihe A: N'4-dihydroksi-N-fenyyli-3-kinolinkarboksamidi 13 79322
Tehdään kuten esimerkin 2 vaiheessa A käyttämällä lähtöaineena 9,46 g 4-hydroksi-3-kinolinkarboksyylihappoa, jolloin saadaan 10,4 g haluttua yhdistettä. Sp - 220°C (hajoamislämpötila).
5 Vaihe B: 2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-oni
Tehdään kuten esimerkin 2 vaiheessa B käyttämällä lähtöaineena 5,6 g edellä saatua yhdistettä. Metyleeniklo-ridilla suoritetun uuttamisen jälkeen reaktioseoksen yh-10 disteet: jäännös kromatografoidaan silikageelillä, eluoi-daan etyyliasetaatti-sykloheksaani-seoksella (3-7). Suoritetaan toinen silikageelikromatografia eluoimalla metylee-nikloridi-etyyliasetaattiseoksella (9-1), jolloin saadaan 1,1 g haluttua yhdistettä. Sp = 163°C.

Claims (1)

14 79322 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-fenyy-li-isoksatsolo[4,5-c]kinoliini-3-onien valmistamiseksi, 5 joiden yleinen kaava on (I) ,-^r jossa R on vety-, fluori-tai klooriatomi tai suora-ketjuinen, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, 1-15 5 hiiliatomia sisältävä alkoksiradikaali tai trifluorime- tyyliradikaali ja on vety tai halogeeniatomi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on (II) 20 Ϊ » A. C-OAlk RjfYY 25 jossa Alk on metyyli-, etyyli- tai propyyliradikaali, X on kloori- tai bromiatomi ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinijohdannaisen kanssa, 30 jonka kaava on (III) H0-NH-^~^^ (III) jossa Rj tarkoittaa samaa kuin edellä, tai 35 b) yhdiste, jonka kaava on (IV) is 79322 OH o R -L \T j (IV) 5 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen hydroksyyliamiinin kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (V) 10 Rl r (v) 15 jossa R ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste syklisoidaan, ja että näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään. ie 79322 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 2-fenylisoxazolo[4,5-c]kinolin-3-oner med den 5 allmänna formeln (I) 10 n väri R är en väte-, fluor- eller bromatom, en rakkedjad 15 alkylradikal med 1-5 kolatomer, en alkoxiradikal med 1-5 kolatomer eller en trifluormetylradikal och Rj är en väte eller halogenatom, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln (II) 20 x 0 C-OAlk R-fr M T (ID 25 väri Alk är en metyl-, etyl eller propylradikal, X är en klor- eller bromatom och R har ovan angivna betydelse, omsättes med ett hydroxylaminderivat med formeln (III) HO-NH—// 1 (III) 30 \=J väri Rx har ovan angivna betydelse, eller b) en förening med formeln (IV) 35
FI852249A 1984-06-25 1985-06-05 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-isoxazolo/4,5-c/kinolin-3-oner. FI79322C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8409961A FR2566407B1 (fr) 1984-06-25 1984-06-25 Nouveaux derives de l'isoxazoloquinoleine, procede de preparation, application a titre de medicaments, et compositions les renfermant
FR8409961 1984-06-25

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI852249A0 FI852249A0 (fi) 1985-06-05
FI852249L FI852249L (fi) 1985-12-26
FI79322B FI79322B (fi) 1989-08-31
FI79322C true FI79322C (fi) 1989-12-11

Family

ID=9305387

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI852249A FI79322C (fi) 1984-06-25 1985-06-05 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-isoxazolo/4,5-c/kinolin-3-oner.

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0168309B1 (fi)
JP (1) JPS6176491A (fi)
KR (1) KR860000296A (fi)
AT (1) ATE32899T1 (fi)
CA (1) CA1225993A (fi)
DE (1) DE3561818D1 (fi)
DK (1) DK284085A (fi)
ES (1) ES8604599A1 (fi)
FI (1) FI79322C (fi)
FR (1) FR2566407B1 (fi)
GR (1) GR851530B (fi)
HU (1) HU192234B (fi)
IL (1) IL75562A (fi)
MA (1) MA20461A1 (fi)
NZ (1) NZ212532A (fi)
OA (1) OA08045A (fi)
PT (1) PT80690B (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4920117A (en) * 1989-06-09 1990-04-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 4,5,5a,6-tetrahydro-3H-isoxazolo(5,4,3-kl)acridines, pharmaceutical compositions and use
US5182290A (en) * 1991-08-27 1993-01-26 Neurogen Corporation Certain oxazoloquinolinones; a new class of GABA brain receptor ligands
BR9711805A (pt) * 1996-06-20 2002-01-15 Regents The Univesity Of Texas Compostos e métodos para providenciar preparações farmacologicamente ativas e uso dos mesmos

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2537140B1 (fr) * 1982-12-07 1986-07-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 4-hydroxy-3-quinoleine carboxamide, leur sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, et compositions les renfermant

Also Published As

Publication number Publication date
OA08045A (fr) 1987-01-31
FR2566407A1 (fr) 1985-12-27
IL75562A (en) 1988-07-31
JPS6176491A (ja) 1986-04-18
ES8604599A1 (es) 1986-02-01
ES544488A0 (es) 1986-02-01
PT80690A (fr) 1985-07-01
FI852249L (fi) 1985-12-26
FI79322B (fi) 1989-08-31
DK284085D0 (da) 1985-06-24
HU192234B (en) 1987-05-28
DK284085A (da) 1985-12-26
KR860000296A (ko) 1986-01-27
FR2566407B1 (fr) 1986-09-26
HUT38948A (en) 1986-07-28
NZ212532A (en) 1988-08-30
EP0168309B1 (fr) 1988-03-09
DE3561818D1 (en) 1988-04-14
PT80690B (fr) 1987-03-31
FI852249A0 (fi) 1985-06-05
CA1225993A (fr) 1987-08-25
ATE32899T1 (de) 1988-03-15
EP0168309A1 (fr) 1986-01-15
IL75562A0 (en) 1985-10-31
GR851530B (fi) 1985-11-25
MA20461A1 (fr) 1985-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5026711A (en) 4-amino quinolines and naphthyridines and their use as medicines
US4220646A (en) Heterocyclic compounds
CA2176255C (en) Isoxazoline compounds as antiinflammatory agents
DE60204718T2 (de) 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten
BG64560B1 (bg) Бензазепинови производни, лекарствени средства, които ги съдържат, и тяхното приложение за получаването на лекарства
JPS62201882A (ja) イソフラボン誘導体
EP0319429B1 (en) 9-Acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient
SK59798A3 (en) Benzoxazine antimicrobial agents
US4234584A (en) Substituted phenylpiperazine derivatives
AU716008B2 (en) Bicyclic benzazepine derivatives as vasopressin antagonists
CN107200734B (zh) 奎宁环衍生物及其制备方法和用途
KR100192833B1 (ko) 4-이실아미노피리딘 유도체 및 그의 제조방법
SU1195903A3 (ru) Способ получени 1-фенил- 2-аминокарбонилиндольных соединений или их солей присоединени кислот
WO1986001510A1 (en) Tricyclic oxindole antiinflammatory agents
US20050101596A1 (en) Sulfonyltetrahydro-3H-benzo(E)indole-8-amine compounds as 5-Hydroxytryptamine-6 ligands
FI79322C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-isoxazolo/4,5-c/kinolin-3-oner.
Zalaru et al. Synthesis and biological screening of some novel 2-(1H-pyrazol-1-yl)-acetamides as lidocaine analogue
JPH11503121A (ja) アミジン誘導体
CZ236294A3 (en) Bridge bis-aryl carbinol derivatives, preparations based thereon and their use
CZ9394A3 (en) 9H-IMIDAZO/1,2-a/BENZIMIDAZOL-3-ACETAMIDO DERIVATIVES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS IN WHICH THEY ARE COMPRISED
JPH0254838B2 (fi)
US5512590A (en) 5,6-dihydro-4h-imidazo 2&#39;,1&#39;:2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics
US4539400A (en) Pyridin-3-yl substituted ortho-fused pyrrole derivatives
US4348392A (en) 8α-Substituted ergoline-I derivatives
US5356903A (en) 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolines

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: ROUSSEL-UCLAF