BG64560B1 - Бензазепинови производни, лекарствени средства, които ги съдържат, и тяхното приложение за получаването на лекарства - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до нови бензазепини, по-специално на бензофуро[3a,3,2,ef][2], с обща формула I и нови съединения с обща формула III Изобретението се отнася също и до лекарствени средства, съдържащи съединенията с формула I и/или III, които могат да се използват за лечение на болестта на Алцхаймер и сродни състояния на деменция, както и на синдрома на Langdon-Down. а

Description

(54) БЕНЗАЗЕПИНОВИ ПРОИЗВОДНИ, ЛЕКАРСТВЕНИ СРЕДСТВА, КОИТО ГИ СЪДЪРЖАТ, И ТЯХНОТО ПРИЛОЖЕНИЕ ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА ЛЕКАРСТВА

Област на техниката

Изобретението се отнася до нови съединения и лекарствени средства, които ги съдържат като фармацевтичноактивни вещества.

Изобретението се отнася също така и до приложението на новите съединения за получаване на лекарствени средства за лекуване на болестта на Алцхаймер и сродни състояния на деменция, както и за лекуване на Langdon-DownSyndrom (монголизъм, тризомия 21).

Предшестващо състояние на техниката

Киселинните присъединителни соли на галантамин, който има химическата структурна формула

както и някои от неговите аналози са известни като фармацевтичноактивни вещества с инхибиторна активност върху симпатичния ензим ацетилхолинестераза. Поради това галантамин се прилага фармакологично при парализи в резултат на полиомиелит и при различни заболявания на нервната система.

Галантамин и някои от неговите производни се използват при някои симптоматични лечения на болестта на Алцхаймер и сродни състояния на деменция [ЕР 236 684 В1].

Галантамин е от химическа гледна точка алкалоид от морфиновата група, който се получава от кокичета (Galanthus woronowii, G. nivalis и т.н.) и други от семейство Amaryllidaceae.

Успоредно с добиването на галантамин от растителни източници, познати са и химически методи за синтез на галантамин и неговите аналози, включително и на киселинните му присъединителни соли [WO 1995/027715].

Down-Syndrom се дължи на трикратно увеличаване на хромозома No 21, т.е. пациентите имат поредица от 47, вместо от 46 хромозоми, което хистологично е сравнително лесно за доказване. Тризомия 21 е средно до тежко умствено увреждане и е свързана с поредица телесни дисморфии. Понастоящем не е възможна причинна терапия. Съществуващите увреждания могат да се повлияят с насочени лечебни мероприятия, но по правило съществува необходимост от помощни средства.

Техническа същност на изобретението

Съединенията, съгласно изобретението представляват нови бензазепинови производни, по-специално производни на бензофуро[3а,3,е1] [2]бензазепина.

Съединенията имат следната обща формула

в която R_p R₂ са или еднакви или различни и означават: водород, F, Cl, Br, J, CN, NC, OH, SH, NO₂, SO₃H, NHj, CF₃; или нисша (С ,.„), евентуално разклонена, евентуално заместена (Аг)алкилова или (Аг)алкокси група; или аминогрупа, която е заместена с една или две еднакви или различни нисши (С ,^), евентуално разклонени, евентуално заместени (Аг)алкилови или (Аг)алкилкарбонилови или (Аг)алкокси-карбонилови групи; или СООН, СОО(Аг)алкил, CONH, СОК(Аг)алкилова група; или -(СН₂)_П-С1, ЧОУн-Вг, -(CHj)_n-OH, -(CH^-COOH, -(CH^-CN, -(CH₂)_n-NC, при което R, - R-, могат заедно да означават -СН = CH-CH = СН-, -О-(СН₂)„-О-, при което η = 1 - 3; R₃=R₁, по специално ОН и ОСН₃, освен това R₂ - R₃ могат заедно да образуват -О3 (СН₂)_п-О-, при което η = 1 - 3; R₄, R₅ могат да означават и двата водород или да представляват всякаква комбинация от водород или един (Аг)алкил-, (Аг)алкенил-, (Аг)алкинил- с -S-R₈, при което R₈ означава водород или нисш(С,._1О), 5 евентуално разклонена, евентуално заместена (Аг)алкилова група; SO-R₈; SO₂-R₈; ОН, О-защитна група (като TMS, TBDMS), O-CS-N- R₈ (тиоуретан); O-CO-N- R₉ (при което R, има следните значения 10

О-СО- R₈ (естер, R₈ виж по-горе) по-специално също естери със заместители на амино киселини от следния вид като

S-CHj oor₈

Η Η

Υ_ρ Υ₂ = Ο, S, ΝΗ или N-R_l0 (допълнителните валенции са винаги -Н); при което в случай че R₄ е различен от водород, R₅ е също ОН, съответно в случай че R₅ е различен от водород, R₄ също може да е OH; G_p G₂: заедно или различни могат да имат следните значения: -C(R₎₃, R₁₄)- при което R₁₃, R₁₄ могат да означават водород, ОН, нисша, евентуално разклонена, евентуално заместена (Аг)алкилова, арилова, (Аг)алкилкокси или арилокси група и заедно да представляват алкилспиро група (С₃ до С₇ - спиропръстен); освен това Gj и G₂ заедно образуват

(СН2)т в която m означава 1 до 7; G₃ означава -CHj- или =СО; R₆ означава група -(G^-CG^-G^ в които р, q = 0 - 1, в която G₄ има следните значения: -(СНД-, -C(R_1S, R₁₆)-(CH₂)_r -, в които г =1 - 6 и R₁₅, R_l6 = водород, нисша, евентуално разклонена, евентуално заместена (Аг)алкилова, циклоалкилова, арилова група, -О- или -NR_1S-

(CH₂)s / \ —СН\ (CH^t

С S = 1 - 4, t = 0 - 4 освен това: R₄, R₅ = заедно хидразон (=NNH-R₁₀, =N-N(R₁₀, R_H), оксими (=N-O- R_n), при което R₁₀ означава водород, нисша (С^), евентуално разклонена, евентуално заместена (Аг)ал- 40 килова или (Аг)алкилкарбонилна или (Аг)алкилкарбонилокси група, както и сулфонова киселина, например тозилова и мезилова група и R,, означава водород, нисша (С,^), евентуално разклонена, евентуално заместена (Аг)алкилова или 4 5 (Аг)алкилкарбонилна група, както и сулфонова киселина, например тозилова или мезилова група, както и заместители от типа

орто, мета или пара дизаместен аромат

G, може да е еднакъв или различен от G₄ и в случай че р=1, може да означава допълнително още -S-, G₆HMa следните значения

(CH2)S (CFyt при което R₁₇, R₁₈, R₁₉, R_2o единично или общо, като могат да бъдат еднакви или различни, означават водород, нисша, евентуално разклонена, евентуално заместена (Аг)алкилова, циклоалкилова, арилова група, при което R₁₇ и R] ₈, съответно R₁₉ и R^ могат да образуват заедно циклоалкилова група (големина на пръстена 3-8); G₈ означава О, S, NH, NR^, -(CH₂)_n-; R_2I= СНО, COOR₁₇ или незаместен, или заместен с един или повече заместители като F, Cl, Вг, J, NO₂, NHj, OH, алкил, алкокси, CN, NC или CF₃, СНО, СООН, СООалкил, SO₃H, SH, S-алкилови групи, еднакво или различно заместени (хетеро)арилови радикали, (с хетероарил, по-специално 2-пиридил,

4-пиридил, 2-пиримидинил или метилова група, която е заместена с 1 до 3 незаместени, или с един или повече F, Cl, Br, J, NO₂, NH₂, алкил, алкилокси, CN, NC или CF₃ групи, еднакво или различно заместени една или повече фенилови групи, G₆ може освен това да означава

-СНО, COOR₁₇, -CONR₁₇, нисша, евентуално разклонена, евентуално заместена (Аг)алкилова, (Аг)алкенилова, (Аг)алкинилова, циклоалкилова или арилова група, -OR₁₇, -NR₁₇, R_lg, фталимидо, -CN или NC; R, е еднакъв с R₆ или означава -О^{( )} (N-оксид) или свободен електронен чифт (е-чифт), при което R₆ и R, могат да бъдат пръстен с големина 3 - 8 и [X] може само тогава да съществува и да представлява йон на фармакологично приемлива неорганична или органична киселина, когато R₆ и присъстват и с това азотният атом има положително зареждане; Z = N, съответно N⁺ в случай че R₆ и R₇ заедно присъстват и R₇ е различен от О\

Особен случай на новите съединения с обща формула (I) са съединенията с обща формула (II):

в която значенията на заместителите са дадени при формула (I). Формално тази формула се получава от формула (I), като прекъснатата 35 от кислород връзка от С, към „фурана” е образувана директно от С, към Z.

Освен това изобретението обхваща нови заместени, свързани през мост, бази с обща формула (III) и тяхното получаване, по-специално 4θ 2,5-диазабицикло[2.2.1]хептани:

в която R^ означава незаместен или с един или повече заместители като F, Cl, Br, J, NO₂, NH₂, ОН, алкил, алкокси, CN, NC или CF₃, СНО, COOH, СООалкил, SO₃H, SH, S-алкилови групи, еднакво или различно заместени (хетеро)арилови радикали или метилова група, която е заместена с 2 незаместени, или с една или повече F, Cl, Br, J, NO₂, NHj, ОН, алкил, алкилокси, CN, NC или CF₃, СНО, COOH, СООалкил, SO₃H, SH, S-алкилови групи, еднакво или различно заместени една или повече фенилови групи, R_l7, R_lg, n, s имат посочените при формула (I) значения и R₂₃ = (G₅)_q - (G₄)_p - G₉, в които G₄ и G_s имат посочените при формула (I) значения и G, означава водород, F, Cl, Br, J, OH, O-Ts, O-Ms, О-трифлат, COOH, СОС1, СНО, -O-R₁₇, -NR_I7R₁₈ фталимидо, -CN или -NC или други подходящи за нуклеофилни замествания, присъединителни реакции, кондензационни реакции и т. н. подходящи групи.

Примери за тези групи съединения:

Съединенията с обща формула (III) представляват не само фармацевтичен интерес, но също така са клас съединения, които намират приложение като заместители при много основни тела. Примери за това са съединенията 105 до 109.

Лекарствените средства съгласно изобре тението могат да се използват с успех при лечението на болестта на Алцхаймер и на сродни състояния на деменция, както и за лечение на Langdon-Down-синдрома.

Изобретението се отнася също така и до използването на съединенията за получаването на лекарствено средство за лечението на болестта на Алцхаймер и на сродни състояния на деменция, както и за лечение на Langdon-Downсиндрома.

Особено предпочитани са в следващия списък изброените съединения. В този преглед на съединенията са дадени и меродавните за активността АСНЕ-задържащи стойности (IC⁵⁰, което означава концентрация на 50% задържане) на съединенията от изобретението.

Задържане на ацетилхолинестеразата се определя по модифициран метод на Ellmann (лит.

44), при който се използва човешки серум от сборна проба от 10 лица. Методика: 520 μΐ разтвор на изпитваното вещество (използват се концентрации от10‘⁴ до 10'⁷, при изключения до 10^-9 m/Ι) в 0.02 М трис(хидроксиметил)аминометанов разтвор, с НС1 се наглася на pH 7.8 и 400 μΐ m-нитрофенолов разтвор (Sigma Diagnostics, Art. 420-2) в полумикрокювета при 37°С се разрежда с 40 μΐ холинестеразен разтвор (Sigma Diagnostics, Art.. 420-МС, в съотношение 1:15 с вода) и 160 μΐ серум се инкубира, като в продължение на 5 min се измерва промяната на абсорбцията в сравнение със контролна проба на Beckmann DU-50 спектрофотометьр с кинетична програма. Стойностите се дават в % по отношение на контролната проба и от протичането на кривата се изчислява концентрацията на 50 %ното задържане (IC⁵⁰).

Преглед на новите съединения от типа на обща формула

Таблица 1

в-во No	хир.	Ri	r2	R3	r4	r5
Gal HBr	(-)	Η	H	CH3	OH	н
1	(+/-)	Br	H	CH3	OH	н
2	(+/-)	Br	H	CH3	H	он
3	(-)	Br	H	CH3	OH	н
4	(+/-)	Br	H	CH3	OH	н
5	(-)	Br	H	CH3	OH	н
6	(+)	Br	H	CH3	OH	н
7	(+/-)	Br	H	CH3	H	он
8	(+/-)	Br	H	CH3	-О-СН2-СН(СНз)О-
9	(+/-)	H	H	CH3	-О-СН2-СН(СНз)О-
10	(+/-)	Br	H	CH3	-O-CH2-CH2-O-
11	(+/-)	H	H	CH3	-O-CH2-CH2-O-
12	(+/-)	Br	H	CH3	-О-СН2-СН2-ОН	н
13	(+/-)	Br	H	CH3	-О-СН2-СН2-О-
14	(+/-)	Br	H	CH3	-О-СН2-СН2-О-
15	(+/-)	Br	H	CH3	= 0
16	(+/-)	Br	H	CH3	= 0
17	(-)	H	H	CH3	-уЦ-0 ° сн,	н
18	(+)	H	H	CH3	° и	н
19	(-)	H	H	CH3	° Ьн3	н

в-во No	хир.	Ri	r2	R3	r4	r5
20	(+)	Η	Η	СНз	° ЬНз	н
21	(-)	Η	Η	СНз	V-Q
22	(+)	Η	Η	СН3	>::с
23	(-)	Η	Η	СНз	н S
24	(+)	Η	Η	СН3	н Ύ
25	(-)	Η	Η	СНз	н	о н
26	(-)	Η	Η	сн3	н	о .сА^соов NH4-BOC
27	(+)	Η , I	Η L------	сн3	н	О NH-t-BOC

в-во No	хир.	Ri	r2	R3	r4	r5
28	(-)	Η	Η	СНз	н	о -оА^х^соовг кн+вос
29	(-)	Η	Η	сн3	н	о NH-t-BOC
30	(+)	Η	Η	СНз	н	О NH-t-BOC
31	(-)	Η	Η	СНз	н	0 ,oY^-^SCH3 k+t-вос
32	(-)	Η	Η	СН3	н	ο NH-t-BOC
33	(+/-)	Br	Η	СНз	Ύ'Ο	Η
34	(+/-)	Br	Η	СН3	-ОО 0 СНз	Η
35	(+/-)	Br	Η	СН3	ОН	Η
36	(+/-)	Br	Η	сн3	O-TBDMS	Η
37	(+/-)	Br	Η	СНз	O-TMS	Η

в-во No	хир.		r2	R3	r4	r5
38	(+/-)	Br	H	CH3	O-TBDMS	H
39	(+/-)	Η	H	CH3	O-TBDMS	H
40	(+/-)	Br	H	CH3	ентиленгликол
41	(+/-)	Br	H	CH3	= 0
42	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H
43	(+/-)	H	H	CH3	OH	H
44	(+/-)	Br	H	CH3	=0
45	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H
46	(+/-)	H	H	CH3	OH	H
47	(+/-)	H	H	CH3	= 0
48	(+/-)	Br	H	CH3	O-CO-CH3	H
49	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H
50	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H
51	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H
52	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H
53	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H
54	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H
55	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H
56	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H
57	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H
58	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H
59	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H
60	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H
61	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H
62	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H
63	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H
64	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H

в-во No	хир.	Ri	r2	R3	R4	r5
65	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H
66	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H
67	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H
68	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H
69	(+/-)	H	H	CH3	OH	H
70	(+/-)	Br	H	Ch3	OH	H
71	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H
72	(+/-)	H	H	CH3	OH	H
73	(+/-)	H	H	ch3	OH	H
74	(+/-)	H	H	CH3	OH	H
75	(+/-)	H	H	CH3	=N-OTs
76	(+)	H	H	CH3	= N-OH
77	(-)	H	H	CH3	= N-OH
78	(+)	H	H	CH3	= N-OCH3
79	(-)	H	H	CH3	= N-OCH3
80	(+/-)	H	H	CH3	= NH
81	(-)	H	H	CH3	= N-NH-CH3
82	(+/-)	H	H	Щ-	= N-N-(CH3)2
83	(+/-)	H	H	CH3	=N-HN-(CH2)2-OH
84	(+/-)	H	H	CH3	=-N-NH-CHO
85	(+)	H	H	CH3	= N-NH-t-BOC
86	(-)	H	H	CH3	= N-NH-pTs
87	(+)	H	H	CH3	0
88	(-) _	H	H	CH3	NH ^'nh^nh2

в-во No	хир.	Ri	r2	R3	R4	R5
89	(+/-)	Η	H	CH3	0 JL r NH XOOH
90	(-)	Η	H	CH3	=n-nh2
91	(-)	Η	H	CH3	OH	H
92	(-)	Η	H	CH3	OH	H
93	(-)	Η	H	CH3	OH	H
94	(-)	Η	H	CH3	OH	H
95	В	Η	H	CH3	OH	H
96	(+)	Η	H	CH3	OH	H
97	(+)	Η	H	CH3	OH	H
98	(-)	Η	H	CH3	OH	H
99	(-)	Η	H	CH3	OH	H
100	(-)	Η	H	CH3	OH	H
101	(+/-)	Br	H	CH3	= 0
102	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H
103	(+/-)	Br	H	CH3	O-TBDMS	H
104	(-)	Η	H	H	OH	H
105	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H
106	(+/-)	Η	H	CH3	OH	-H
107	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H
108	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H
109	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H
110	(+/-)	Br	H	CH3	-O-CH2-CH2-O-
111	(+)	Br	H	CH3	OH	H
112	(+/-)	H	H	CH3	OH	H
117	(-)	no2	H	CH3	OH	H
118	(-)	nh2	H	CH3	OH	H

Таблица 1 - продължение

в-во No	Re	r7	Z	[X]	θ3	IC50 μΜ
Gal *HBr	СН3	н	Ν’	Вг	СН2	6
1	сн3		N		сн2	10
2	СН3		N		сн2
3	СН3		N		сн2	4
4	Н		N		сн2	5
5	Н		N		сн2	3
6	Н		N		сн2	>150
7	Н		N		сн2
8	СНО		N		сн2
9	СН3		N		сн2
10	СНО		N		сн2
11	СН3		N		сн2
12	СН3		N		сн2
13			N		сн2
14	CH2Ph		N		сн2
15	Н		N		“Он?-
16	СН3		N		сн2	50
17	СН3		N		сн2	70
18	СН3		N		сн2	85
19	СН3		N		сн2	75
20	СН3		N		сн2	120
21	СН3		N		сн2	55
22	СН3		N		сн2	35
23	СН3		N		сн2	25
24	СН3		N		сн2	85

в-во No	R6	r7	z	[X]	θ3	IC50 μΜ
25	CH3	-	Ν	-	CH2	45
26	СНз		Ν	-	СН2
27	СНз		Ν		сн2
28	СН3		Ν		сн2
29	СНз		Ν		сн2	>150
30	СЬЦ		Ν		сн2	120
31	СНз		Ν		сн2	> > 150
32	СН3		Ν		сн2	100
33	СНз		Ν		сн2
34	СН3		Ν		сн2
35	н-пентил		Ν		сн2
36	Н		Ν		сн2
37	СН3		Ν		сн2
38	СН3		Ν		сн2
39	СНз		Ν		сн2
40	CH2Ph		Ν		сн2
41	an ил		Ν		сн2
42	алил		Ν		сн2
43	алил		Ν		сн2
44	CH2Ph		Ν		сн2
45	CH2Ph		Ν		сн2
46	CH2Ph		Ν		сн2
47	CH2Ph		Ν		сн2
48	COCH3		Ν	-	сн2
49	н-хексил		Ν		сн2	нерримо

в-во No	R6	R7	z	[X]	G3	IC50 μΜ
50	пропаргил		N		CH2	нерримо
51	CH2COOEt	-	N	-	CH2	20
52	CH2CN		N		CH2	нерримо
53	ch2conh2	-	N	-	CH2
54	o		N		CH2	3
55			N		CH2
56	CH,		N		CH2
57			N		CH2
58			N		CH2	0.2
59	CO-CH3	-	N	-	CH2
60	CO-COOEt	-	N	-	CH2
61	CO(CH2)2- COOCH3		N		CH2	нерримо
62	COOCH3		N		CH2	нерримо
63	t-BOC	-	N	-	CH2
64	CO-C15H31	-	N	-	CH2

в-во No	R6	R7	z	[X]	θ3	IC50 μΜ
65	етил	-	N	-	CH2
66	CO(CH2)2- COOH	-	N	-	CH2	>150
67	CO-COOH		N		CH2
68	CH2-CH2-OH		N		CH2
69	CH2-CH2-OH		N		CH2
70	CH2-CH2-NH2		N		CH2
71	СН 2- COOH		N		CH2
72	CO-C15H31		N		CH2
73	ch2-cn		N		CH2
74			N		CH2
75	CH3	-	N	-	CH2
76	CH3		N		CH2	нерримо
77	CH3		N		CH2	нерримо
78	CH3		N		CH2	нерримо
79	CH3	-	N	-	CH2	>150
80	CH3	-	N	-	CH2
81	CH3	-	N	-	CH2	>150
82	CH3		N		CH2	нерримо
83	CH3	-	N	-	CH2	>150
84	CH3	-	N	-	CH2	>150
85	CH3	-	N	-	CH2	>150
86	CH3	-	N	-	CH2

в-во No	R6	R/	Z	[X]	Сз	*Сбо μΜ
87	CH3		N		CH2	нерримо
88	СНз	-	N	-	сн2	>150
89	СНз	-	N	-	сн2	>150
90	СН3	-	N	-	“СнГ	40
91	CH, I	СН3	N’	ВГ	сн2	8
92		СН3	Ν'	СГ	сн2	2
93		СНз	Ν’	СГ	сн2	5
94	,х:	СН3	Ν’	Br	сн2	4
95	,,С	СН3	Ν'	СГ	“Снг	6
96		сн3	Ν’	СГ	сн2
97	,..х	СН3	Ν’	СГ	сн2
98	-0-	сн3	Ν'	СГ	сн2	нерримо
99	пропаргил	СН3	Ν’	Br	сн2
100	CH2-CONH2	сн3	Ν’	хал	сн2
101	сн3	-	Ν	-	с=о

в-во No	R6	r7	Z	[X]	Сз	IQao μΜ
102	CH3	-	N	-	с=о
103	сн3	-	N	-	с=о
104	СН3	-	N	-	сн2
105			N		сн2
106			N		сн2
107			N		сн2
108	AJSTO		N		сн2
109			N		сн2
110	СНз		N	-	сн2
111	СН3		N	-	сн2	>150
112	Н		N	-	~сн7~	7
117	СН3		N	-	сн2
118	СНз		N	-	сн2

Особен случай на обща формула (I) са съединенията с обща формула (II)

формула (II)

в-во No	хир.	R1	r2	R3	r4	Rs	' G3	ДВ*	IC50
113	(+/-)	Br	Η	“спг	=0		CH2	да	5
114	(+/-)	Br	Η	“СПГ	OH	H	CH2	да
115	(+/-)	Η	Η	СН3	OH	H	CH2	да	>150
116	(+/-)	Br	Η	СН3	OH	H	CH2	не	50

*дв = двойна връзка

Забележка:, дир.” означава в таблицата хиралностга на съответното изходно съединение. Въртенето на съединението е дадено в експерименталната част.

Съдържащите се в лекарствените средства съединения могат да бъдат във всяка подходяща химическа или физическа форма, например като присъединителни соли с киселина. Примерно те могат да бъдат като хидробромид, хидрохлорид, метилсулфат или метилйодит.

Прилагането на лекарствените средства на пациентите може да се извърши орално, подкожно или венозно чрез инжектиране, или интрацеребровентрикуларно чрез имплантирано държателче.

Може да е необходимо да се започне с ниски дози, тъй като и те са активни.

Дозите на лекарствените средства, съдържащи активните вещества, съгласно изобретението, зависят от характера на използваното съединение и от състоянието на пациента. Типични са дози в границите на 0.01 до 1.0 mg дневно за килограм телесно тегло, съобразени с възрастта, физическото състояние и други лекарства, приемани от пациента.

Лекарствените средства, съгласно изобре тението, могат да се формулират в следните състави: таблетки или капсули, съдържащи 0.5 до 50 mg; разтвор за парентерално прилагане, съдържащ 0.1 до 30 mg/ml; течна формулировка за приемане през устата с концентрация от 0.1 до 15 mg/ml.

Съединенията, съгласно изобретението могат да са и в система за приемане през кожата, от която дневно се освобождават 0.1 до 10 mg.

Трансдермалната система се състои от пласт депо, който съдържа 0.1 - 30 mg от активното вещество като свободна база или сол заедно с ускорител на проникването, например диметилсулфоксид или карбоксилна киселина, например октанова киселина, в неутрален за кожата полиакрилат, например хексилакрилат/винилацетат/акрилова киселина съполимер заедно с омекотител, например изопропилмиристат. Като покритие служи пропускащ активното вещество външен слой, например покрит с метал, силиконизиран полиетиленов пластир с дебелина примерно 0.35 mm. За получаването на леплив пласт служи, например, диметиламино-метилакрилатен съполимер в органичен разтворител.

Следват примери на методи, чрез които съединенията, съгласно изобретението, могат да се получат.

Примери за изпълнение на изобретението

Общи данни:

Тънкослойна хроматография със силикагел 60 F₂₅₄ (Fa. Merck, Art. Nr. 5554)

Използвани съкращения:

NH₄OH концентриран воден амоняк РЕ петролеев етер (40 - 60°С) p-Ts = p-Tos = р-толуенсулфонилСЕ = капилярна електрофореза Въртенето е винаги при концентрация от с=0.1.

Точките на топене се определят с помощта на микроскоп с нагряваща се масичка по Kofler и стойностите не са коригирани.

Стъкленият автоклав произхожда от Fa. Buechi (TinyClave, MiniClave).

Съдържанието на вода в разтворителите, когато е дадено, е определено по Karl Fischer.

Микроелементарният анализ е извършен в микроаналитичната лаборатория на Института по физическа химия на Университета във Виена.

ЯМР - спектри са правени на Broker 200 FS FT-NMR спектрометър. Като разтворител се използва CDClj или DMSO-d₆.

Ή-ЯМР: фреквенция на измерване 200.13 MHz, вътрешен стандарт: CDC1₃ (δ = 7.26 ppm) или DMSO-d₆ (δ = 2.50 ppm) ^|3С-ЯМР: фреквенция на измерване 50.32 MHz, вътрешен стандарт: CDC1₃ (δ = 77.0 ppm) или DMSO-d₆ (δ = 39.5 ppm)

Сигналите в ЯМР-спекроскопия се означават по следния начин:

s = синглет d = дублет t = триплет q = квартет m = мултиплет

Мултиплитетите на ¹³С-спекгрите, когато е необходимо, са дадени чрез DEPT-експерименти, подреждането при Ή-спектрите евентуално чрез COSY-експерименти.

С * са означени неосигурени системи.

Експериментална част (+/-) 8-бромгалантамин (1), (+/-) 8-бромепигалантамин (2)

Към суспензия от 4.0 g (10.5 mmol) бромN-формилнарведин в 60 ml толуен се накапва 24 ml (36 mmol) 1 М DIBAL-H разтвор в толуен при 0°С. Реакционната смес се бърка 1 h, при стайна температура, остатъчното редукционно средство се разлага с вода и след това се прибавя 20 ml концентриран воден разтвор на амоняк. След като се бърка 20 min при стайна температура образуваната утайка се отфилтрува, органичната фаза се отделя и водната фаза се промива с 50 ml толуен. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат, филтруват се и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се разделя чрез колонна хроматография. Добив: 0.9 g (23.3 %) 1 и 0.8 g (20.7%) 2.

Данни за бромгалантамин (1):

Молекулно тегло: C_l7H₁₉BrNO₃:365.23

ИЧ (КВг): 689.03 т, 778.57 т, 989.86 т, 1050.66 s, 1212.43 s, 1279.87 s, 1434.08 s, 14.72 s, 1613.99 s, 2667.39 m, 3370-3778 br.

Ή-ЯМР (CDC1₃): 6.9 (s, 1H), 6.06 (m, 2H),

4.60 (d, 1H), 4.15 (t, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 2.98 (dt, 1H), 2.68 (dd, 1H),

2.42 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.60 (dt, 1H).

^,3С-ЯМР (CDC1₃): 145.32 s, 144.00 s,

133.96 s, 127.95 s, 127.68 s, 126.51, 115.61 d,

114.22 s, 88.56 d, 61.58 d, 58.56 t, 55.95 q, 53.26 t, 48.56 s, 42.06 q, 33.47 t, 29.69 t.

Данни за епибромгалантамин (2):

Молекулно тегло: C₎₇H₁₉BrNO₃:365.23

ИЧ (КВг): 667.95 w, 752 m, 1040.31 s,

1208.39 s, 12.82 m, 1435.25 m, 1485.72 m,

1512.94 w, 1558.27 w, 1615.19 m, 1667.14 w,

2943.24 w, 3360 -3575 br.

Ή-ЯМР (CDC1₃): 6.85 (s, 1H), 5.96 (AB,

22), 4.69 (m, 2H), 4.28 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.85 (dt, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.15 (dt, 2H), 1.69 (m, 2H).

¹³С-ЯМР (CDC1₃ + DMSO-d₆): 145.84 s, 143.49 s, 133.89 s, 133.14 d, 126.12 s, 124.35 d, 115.04 s, 113.01 s, 88.26 d, 61.10 d, 57.441, 55.58 q, 52.84 t, 47.86 s, 41.20 q, 33.35 t, 31.43 t.

(+/-) 8-бромгалантамин (1)

Метод 1

Към разтвор на 2.0 g (5.6 mmol) (4) в 20 ml вода се прибавят 5 ml 89% НСООН, 5 ml 37% СН₂О и се кипят на обратен хладник. След 15 min кипене реакционната смес се разрежда с вода, pH се наглася с 25% амоняк на 9 и се екстрахира с метиленхлорид (3 х 20 ml). Събраните органични екстракти се сушат над натриев сулфат, филтруват се и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства хроматографски (150 g SiO₂ силикагел хлороформ:метанол = 97: 95:5), при което се получава безцвет на пяна. Добив 2.0 g (96.4%).

Метод 2

Към суспензия от 10 g (26.4 mmol) бромN-формилнарведин в 200 ml тетрахидрофуран се прибавя на капки 1 М разтвор на L-селектрид при 0° С в продължение на 30 min. След бъркане 60 min при 0° С, реактивът се разлага с вода и към реакционната смес се прибавят 100 ml 25% амонячен разтвор. След 30 минутно бъркане при стайна температура разтворителят се отдестилира под вакуум наполовина, прехвърля се във фуния, прибавят се 100 ml 25% амоняк и се екстрахира с 3 х 200 ml метиленхлорид. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат, филтруват се и разтворителят се изпарява под вакуум. Към остатъка се прибавят 50 ml вода, 30 ml 98% мравчена киселина, 30 ml 37% СН₂Оразтвор и се кипи на обратен хладник. След 15 минутно кипене реакционната смес се неутрализира с амоняк и се екстрахира с 3 х 200 ml метиленхлорид. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат, филтруват се и разтворителят се изпарява под вакуум. Хроматографско пречистване на остатъка SiO₂ силикагел хлороформ: метанол = 9:1 —> 8.2) дава безцветна пяна. Добив 6.4 g (66.2%).

Метод за получаване на рацемичен, (-) или (+) бромгалантамин (1,3, 111)

Метод А

Към разтвор на 4.00 g (10.8 mmol) нивалин в 40 ml 30% мравчена киселина се прибавя 40 ml 30% разтвор на водороден прекис и реакционната смес бързо се загрява до 100°С. След 20 min сместа бързо се охлажда до стайна температура, алкализира се с концентриран воден разтвор на амоняк и се екстрахира 3 пъти с по 50 ml етилацетат. Органичната фаза се промива веднъж с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира, при което се получават 2.55 g (64%) безцветни кристали с т.т. 76 - 77°С —> и ъгъл на въртене a_D ²⁰ [СНС1₃] = -93° за (3).

ТСХ: хлороформ : метанол = 9:1

Метод Б

Разтвор на 1.0 g (2.84 mmol) pan.N-деметилбромгалантамин (4) в 1 ml 37% формалин, ml мравчена киселина и 5 ml вода се бъркат h при 70°С. След охлаждане се алкализира с концентриран воден разтвор на амоняк и се ос тавя 20 h при 4°С да кристализира. Утайката се отфилтрува и се суши при 50°С/20 mm, при което се получава 0.85% (82%) безцветни кристали с т.т. 76 - 77°С от (1).

ТСХ: хлороформ : метанол = 9:1

Метод В вж общия начин на работа за редукция с L-селектриди

ЯМР-данни за (1,3, 111)

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm)): 1.60 (ddd, 1H, H-9, J₍₉₉₎ = 14.2 Hz), 1.90 -2.15 (m, 2H, H-975, J₍₅₅₎ = 15.1 Hz), 2.20 (d 1H сменя D₂O, OH), 2.45 (s, 3H, NCH₃), 2.65 (ddd, 1 J, H-5' J₍₅₅₎ = 15.1 Hz), 2.95 (ddd, 1H, H-10, J₍₁₀.₁₀.) = 15.6 Hz), 3.25 (ddd, 1H, H-10, 1(,0.,0.)= 15.6 Hz), 3.80 (s, 3H, OCH₃), 3.95 (d, 1H, H-12, J₍₎₂.,₂,= 16.0 Hz),4.60 (b, 1H, H-4a), 5.95 - 6.10 (m, 2H, H-7/8), 6.90 (s, 1H, H-2).

¹³С-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm)): 29.7 (t, C-5),

33.5 (t, C-9), 42.1 (q, NCH₃), 48.6 (s, C-8a), 53.3 (t, C-10), 55.9 (q, OCH₃), 58.7 (t, C-12), 61.6 (d, C-6), 88.6 (d, C-4a), 114.2 (s, C-l), 115.6 (d, C8), 126.5 (t, C-2), 127.6 (s, C-12a), 127.9 (t, C-

7), 134.0 (s, C-12b), 144.0 (s, C-3a), 145.3 (s, C-

3).

N-деметилбромгалантамин (4)

Метод A

50.0 g (132 mmol) N-формилбромнарведин се суспендират в 250 ml абсолютен тетрахидрофуран и към тях се прибавя при -25 до -20°С 430 ml (430 mmol) 1 N разтвор на L-ceлектрид в тетрахидрофуран. След 3 h се хидролизира с етанол-тетрахидрофуран (1:1), реакционната смес се концентрира до 200 ml и към нея се прибавят 400 ml етанол и отново се концентрира до 200 ml, за да се отдели естерът на борната киселина. Остатъкът се разтваря в 50 ml етанол, прибавя се 62% водна бромоводородна киселина до постигане на pH 1 и се бърка 24 h при стайна температура. Получената утайка се отфилтрува и се промива с малко етанол. Утайката се изсушава и се разтваря в 500 ml вода. Водната фаза бавно се алкализира при бъркане и охлаждане с концентриран амонячен разтвор до получаване на утайка. Оставя се в хладилник да изклистализира и след това се филтрува. При ескстрахиране на филтрата с етилацетат се получава допълнително количество от продукта, при което общо се получават 33.5 g (72%) безцветни кристали от (4).

TCX: хлороформ : метанол = 95 : 5

Метод Б вж общия начин на работа за редукция с L-селектриди

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm)): 1.65 - 1.85 (m, 2H, H-9/9'), 1.98 (ddd, 1Н, H-5), 2.20 (b, 2H сменя D₂O, NH/OH), 2.62 (ddd, 1H, H-5'), 3.05 - 3.35 (m, 2H, H-10/10'), 3.80 (s, 3H, OCH₃), 3.85 (d, 1H, H-12, J_(I2._I2>) = 14.7 Hz), 4.10 (dd, 1H, H-6),

4.48 (d, 1H, H-12, J_(I2._ir) = 14.7 Hz), 4.56 (b, 1H, H-4a), 5.90 -6.05 (m, 2H, H-7/8), 6.85 (s, 1H, H-

2).

¹³С-ЯМР (CDClj, δ (ppm)): 39.8 (t, C-5),

46.6 (t, C-10), 49.3 (s, C-8a), 52.7 (t, C-12), 56.0 (q, OCH₃), 61.7 (d, C-6), 88.4 (d, C-4a), 113.0 (s, C-l), 115.5 (d, C-8), 126.8 (d, C-2), 127.9 (d, C-

7), 131.6 (s, C-12a), 134.1 (s, C-12b), 144.0 (s, C-3a), 145.8 (s, C-3).

(+/-)Ь1-деметилбромгалантамин (4), (+/)М-деметил-епибромгалантамин (7)

Към суспензия от 1.0 g (2.6 mmol) бромN-формилнарведин в 5 ml тетрахидрофуран се накапва 3.0 g (11.8 mmol) LiAlH(t-BuO)₃ в 15 ml тетрахидрофуран при 0°С в продължение на 30 min. След 30 минутно бъркане при 0°С реакционната смес се кипи на обратен хладник. След 22 h кипене образуваният комплекс се разлага с вода и към реакционната смес се прибавя 10 ml 25% амоняк. След 30 min бъркане при стайна температура разтворителят се отдестилира под вакуум до половината, прибавят се 10 ml 25% амоняк и се екстрахира 3 х 20 ml с метиленхлорид. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат, филтруват се и разтворителят се изпарява под вакуум. След хроматографско пречистване на продукта (60 g SiO₂ силикагел хлороформ:метанол = 95:5 —> 9:1 —> 8:2) дава два продукта: 300.0 mg (32.2%) N-деметилбромгалантамин (4) като безцветна пяна и 270 mg (29.0%) N-деметил-епибром-галантамин (7) като безцветна пяна.

Данни за N-деметил-епибром-галантамин (7)

Молекулно тегло: C₁₆H_l8BrNO₃:352.21

ИЧ (КВг): 781.60 w, 834.28 w, 1050.28 mq 1179.73m, 1211.87m, 1280.07m, 1435.2m, 1486.10m, 1616.37m, 2923.54w, 3700-2900mbr.

Ή-ЯМР (CDC1₃): 6.86 (s, 1H), 5.92 (AB, 2H), 4.56 (m, 2H), 4.50 и 3.82 (AB, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.20 - 1.70 (m,

3H).

^,3С-ЯМР (CDC1₃): 146.73s, 143.91s, 134.10 s, 132.17s, 132.17s, 131.48d, 126.34 d, 115.34 d, 112.44d, 88.51d, 62.81, 56.10q, 52.34t, 49.25s, 46.82t, 40.52t, 32.07t.

(-)-М-деметилбромгалантамин (5) и (+)-Nдеметилбромгалантамин (6) (-)-М-деметилбромгалантамин (5)

Към разтвор на 10.0 g (28.4 mmol) рац. N-деметилбромгалантамин (4) в 30 ml метанол се накапва разтвор от 4.4 g (11.4 mmol) (-)-Ο,Οди-р-толуенвинена киселина в 5 mg метанол и след това се промива 1 ml метанол. Към разтвора се прибавя зародишен кристал (без зародишен кристал може образуването на кристали да се забави няколко седмици) и се оставя да престои два дни при 4°С. След това се трие със стъклена пръчка и отново се оставя два до пет дни да престои при 4°С, като периодично се трие със стъклената пръчка. Получената сол се отфилтрува, промива се три пъти с леденостуден метанол и се разтваря в 100 ml вода. Водната фаза се алкализира с концентриран амонячен разтвор и се екстрахира три пъти с по 60 ml етилацетат. Събраните органични екстракти се промиват един път с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат, активен въглен, филтруват се и се концентрират, при което се получават 1.90 g (38%) безцветни кристали с ъгъл на въртене а_в ²⁰[СНС1₃] = -104° (ее според СЕ > 99.9%) от (5). Метаноловият матерен разтвор се концентрира, остатъкът се разтваря в 100 ml вода и се обработва както чистата сол по-горе. При това се получават 7.13 g (88%) суров продукт, който може да се използва за получаването на (6).

(+)-М-деметилбромгалантамин (6)

Към разтвор на 7.13 g (20.2 mmol) от получения при добиването на N-деметилбромгалантамин (този слабо обогатен продукт образува полесно кристали от рац. (4)) в 10 ml метанол се накапва разтвор на 3.12 g (8.1 mmol) (+)-О,Оди-р-толуенвинена киселина в 4 ml метанол и след това се промива с 1 ml метанол. Към разтвора се прибавя зародишен кристал (без зародишен кристал може образуването на кристали да се забави няколко седмици) и след това се дообработва както при получаването на (5). Получават се 2,02 g (57%) безцветни кристали с ъгъл на въртене eq,²⁰ [СНС13] = +102° (ее според

СЕ > 99,9%) от (6).

C₁₆H₁₈BrNO₃* 1.05 С₂₀Н₁₈О₈*1.01 H₂O(JOS 1500) 776.11 g/mol

Изчислено: С 57.26 Н 5.05 N 1.80

Намерено: С 57.28 Н 5.12 N 1.82 (+/-)бром-Ь1-формилнарведин-пропиленгликолкетан (8)

100 g бром-М-формилнарведин, 100 g пропиленгликол и 0,5 g сярна киселина в 800 ml толуен (при стайна температура е в две фази) при енергично механично бъркане се загрява на обратен хладник при кипене (от около 90°С сместа става хомогенна) и се кипи 14 h при отделяне на вода. След охлаждане фазите се разделят (при което толуеновата фаза е отгоре), пропиленгликоловата фаза се екстрахира 2 пъти с 100 ml толуен, събраните толуенови фази се разклащат с 2 х 200 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат, сушат се над натриев сулфат и се концентрират. Добив: 115.3 g жълтеникава пяна (8) (100%), която през нощта изкристализира.

Колонна хроматография на 1.0 g (60 g силикагел 60, хлороформ/1-2% метанол) дава 0.80 g безцветна пяна, която изкристализира от етилацетат. Т.т. 170-171°С.

Молекулно тегло C^H^BrNOj 436.28

Ή-ЯМР (CDC1₃): 8.12 (d, Η), 6,88 (s. Η),

5.96 - 6.17 (m, Η), 5,75 (dd, Η), 5.68 (d, Η/2),

5.10 (d, Η/2), 4.53 (b, Η), 4.48 (d, Η/2), 4.31 (d, Η/2), 3.12 - 4,38 (m, 5Η), 3,82 (s, ЗН), 2.56 0

2.80 (m, Η), 2.05 - 2.35 (dd, Η), 1.83 - 2.05 (m, 2Η), 1.22 - 1.47 (m, ЗН).

^|3С-ЯМР (CDC1₃): 162.48, 161.72, 147.17,

144.89, 144.64, 132.16, 129.04, 128.51, 128.57, 127.82, 127.70, 126.61, 115.70, 115.48, 127.09,

126.77, 126.5, 113.20, 111.66, 102.38, 102.22, 87.25, 87.07, 73.38, 72.67, 71.67, 71.41, 71.23, 70.55, 70.28, 55.92, 51.52, 46.18, 48.43. 40.77,

39.29, 36.07, 35.97, 34.58, 33.68, 33.44, 33.13, 18.68, 17.59, 17.45.

Забележка ЯМР диастереомери: Въз основа на допълнително въведения хирален център чрез (+/-) пропиленовата група се образуват диастереомери, които предизвикват допълнително разцепване на сигнала към предизвикания от формиловата група.

(+/-) нарведин-пропиленгликолкетал (9)

37.5 g LiAlH₄ се поставят в предварително изсушена 4-литрова многогърлена колба и през делителна фуния се накапват 800 ml тетрахидро фуран. При това температурата при силно пенене се повишава на около 45 °C (зависи от съдържанието на вода в тетрахидрофурана и от влажността на колбата). След това се накапва суспензия от 114 g (8) (суров) в 400 ml тетрахидрофуран в продължение на 15 min, при което температурата се покачва до около 65 - 68°С. При механично бъркане реакционната смес се кипи на обратен хладник 10 h охлажда се и на капки при охлаждане се прибавят 100 ml вода в 100 ml тетрахидрофуран.

Отнемат се 10 ml, алкализират се с амоняк и се екстрахират с етилацетат (3 х 20 ml), при което след концентриране се получава маслообразен продукт (9). Колонна хроматография (5 g силикагел 60, хлороформ/3-5% метанол) дава 0.1 g безцветна пяна. Остатъкът се обработва по същия начин, без да се хроматографира колонно. Добив 87.5 %

Молекулно тегло C₂₀H₂₅NO₃ 343.42

Ή-ЯМР (CDC1₃): 6.60 (dd, 2Н), 6.16 (dt, Η), 5.68 (dd, Η), 4.55 (m, Η), 4.38 - 4.00 (m, ЗН),

3.80 (s, ЗН), 3.68 - 2.95 (m, 4Н), 2.78 - 2.60 (m, Η), 2.35 (s, ЗН), 2.24 - 2.02 (m, 2Н), 1.62 (db, Η), 1.28 (t, ЗН).

^,3С-ЯМР (CDClj): 146.59, 143.92, 132.04,

131.90, 129.57, 129.16, 128.86, 128.76, 128.39, 127.44, 126.92, 126.12, 126.02, 121.16, 111.05,

110.90, 110.77, 102.87,102.73, 87.23, 73.15,

72.24, 71.43, 71.12, 70.44, 70.17, 60.28, 55.59, 55.53, 55.45, 53.83, 47.87, 47.80, 47.75, 41.80, 41.70, 34.84, 33.95, 33.66, 33.37, 18.66, 17.62, 17.43.

Забележка ЯМР диастереомери: Въз основа на допълнително въведения хирален център чрез (+/-) пропиленовата група се образуват диастереомери, които предизвикват допълнително разцепване на сигнала към предизвикания от формиловата група.

N-формилбромнарвединетиленгликолкетал (10)

10.0 g (26.5 mmol) N-формилбромнарведин в 20 g етиленгликол, 200 ml толуен и 0.1 ml концентрирана азотна киселина се нагряват при кипене на обратен хладник и уловител на вода. След 24 h толуеновата фаза се отдекантирва и етиленгликоловата фаза се изварява един път с толуен. Събраните толуенови фази се промиват два пъти с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се концентрират, при което ко23 личествено се получават безцветни кристали с

т.т. 192 - 193°С от (10).

ТСХ: етилацетат: метанол = 99:1

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm)): 1.75 - 2.10 (m, 2H, H-9/9), 2.15 (dd, 1Н, H-5', J_(55>)= 16.5Hz),

2.65 (dd, 1H, H-5’, J_{(5 5}._} = 16.5Hz), 3.60 (ddd, 1H, H-10), 3.80 (s, 3H, OCH₃), 3.90 - 4.10 (m, 5H, H10’, O-CH₂-CH₂-O), 4.30 (d, 1H, H-12_{Konformeres A}, = 17.8 Hz), 4.50 (d, 1H, H-12 _Konf__B),

4.55 (b, 1H, H-4a), 5.10 (d, 1H, H-12’ _Konf_ _A, J_{12._12>) = 17.8 Hz), 5.65 (d, 1H, H-12 _Konfonneres,),

5.70 (d, 1H, H-8), 6.10 (t, 1H, H-7), 6.85 (s, 1H, H-2), 8.10, 8.15 (2* s, 1H, CHO_Konf_ ^), ¹³С-ЯМР (CDC1₃, (ppm)): 32.9 (t, C-5), 36.0 (t, C-9), 39.3, 40.7 (2* s, C-10_Konf_ J,

48.4 (s, C-8a), 46.1, 51.4 (2* s, C-12 _Konf_ ^),

55.9 (q, OCH₃), 64.2, 65.1 (2* t, O-CH₂-CH₂-O), 86.9, 87.1 (2* s, 1H, C-4a_Konf_ ^), 102.0 (s, C-6), 111.6 (d, C-2), 115.4, 115.7 (2* d, C-8_Konf_^), 126.4 (s, C-12a), 126.7 (s, C-l),

127.5, 127.7 (2* t, C-7_Konf_ _A/B), 132.0, 132.1 (2* s, C-12b_Konf„ _A/B), 144.6, 144.8 (2* s, С-За..^^^), 147.1 (s, C-3), 161.6, 162.4 (2* s, CHO_Konf_onneres A/b)

Нарвединетиленпшколкетал (11)

Към суспензия от 2.0 g (4.74 mmol) 10 в 50 ml абсолютен тетрафидрофуран при 0°С се накапва 20 ml от 0.9 моларен разтвор на литиево алуминиев хидрид в диетилов етер. След това реакционната смес се затопля до стайна температура и накрая се кипи на обратен хладник (т.к. 52°С). След 50 h се охлажда и се хидролизира с 3 ml смес от 2 : 1 от тетрахидрофуран и вода. След това се прибавят 50 ml вода и 50 ml концентриран воден амоняк и водната фаза се екстрахира три пъти с етилацетат. Събраните органични екстракти се промиват веднъж с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се концентрират. Пречиства се върху MPLC с етилацетат: метанол = 8:2, при което се получават 820 mg (52.5%) безцветни кристали с т.т. 109 -110°С от 11.

ТСХ: хлороформ : метанол = 9:1

Метод Б

1.0 g (3.5 mmol) (-)-нарведин в 2.0 g етиленгликол и 20 ml толуен и 0.05 ml концентрирана азотна киселина се нагряват при кипене на обратен хладник и уловител на вода. След 24 h толуеновата фаза се отдекантирва и етиленгликоловата фаза се изварява един път с толуен. Съб раните толуенови фази се промиват два пъти с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се концентрират, при което количествено се получават безцветни кристали от 11.

ТСХ: хлороформ: метанол = 9:1

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm)): 1.65 (ddd, 1H, H-9, J_(99>) = 13.4 Hz), 2.10 (ddd, 1H, H-9', J_(99>)=

13.4 Hz), 2.15 (dd, 1H, H-5, J₍₅₅,,= 14.2 Hz), 2.40 (s, 3H, NCH₃), 2.65 (dd, 1H, H-5', J_{(5 5},,= 14.2 Hz), 3.05 (ddd, 1H, H-10), 3.20 (ddd, 1H, H-10'), 3.60 (d, 1H, H-12, J_{(12 l2}.) = 16.0 Hz), 3.80 (s, 3H, OCH₃), 3.90 - 4.05 (m, 4H, О-СЩ-СЩ-О), 4.10 (d, 1H, H-12', 16,0 Hz), 4.55 (dd, 1H, H-

4a), 5.65 (d, 1H, H-8, J₍₇₈₎ = 9.8 Hz), 6.15 (d, 1H, H-7, J₍₇₈₎ = 9.8 Hz), 6.55, 6.60 (AB, 2H, H-l/2) ^|3С-ЯМР (CFC1₃, δ (ppm): 33.2 (t, C-5),

33.8 (t, C-9), 41.7 (q, NCH₃), 47.8 (t, C-10), 53.8 (s, C-8a), 55.5 (q, OCH₃), 60.2 (t, C-12), 64.0, 65.0 (2* t, O-CH₂-CH₂-O), 87.1 (d, C-4a), 102.5 (s, C-6), 110.9 (d, C-8), 121.1(d, C-2), 125.9 (d, C-7), 128.7 (s, C-12a), 128.9 (s, 12b), 131.8 (d, C-l) 143.8 (s, C-3a), 146.5 (s, C-3).

(+/-) галантамин-2-хидроксиетилетер (12)

1,0 g от изходното съединение (10) се разтваря в 25 ml тетрахидрофуран, охлажда се до 0°С, накапват се 9 ml LiAlH/тетрахидрофуран (1М) за 5 min и се бърка 30 min при 0°С. След това се кипи 48 h на обратен хладник, охлажда се, на капки се прибавят 25 ml 25% разтвор на амоняк и се екстрахира 4 пъти с по 20 ml етилацетат. Органичните фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират. Добив 0.76 g жълтеникаво масло (12) (92.9%). Колонна хроматография (40 g силикагел 60, хлороформ/2 - 7% метанол) дава 0.62 g безцветна пяна.

Молекулно тегло: C₁₉H₂₄NO₄:330.40

N-деметилбромнарвединетиленгликолкетил (13)

9.0 g (21.3 mmol) N-формилбромнарвединетиленгликолкетал (10) се суспендират в 100 ml абсолютен тетрахидрофуран, при -15, наймного -10°С се прибавят 28.4 ml (25.6 mmol) 0.9 N разтвор на литиево алуминиев хидрид в диетилов етер и се бърка при тази температура. След 20 min се прибавят на капки нови 10 ml 0.9 N разтвор на литиево алуминиев хидрид в диетилов етер и се бърка нови 20 min при -15 до -10°С. След това се хидролизира с 15 ml смес от 2 : 1 от тетрахидрофуран и вода, разтворът се концентрира и остатъкът се разтваря в 200 ml вода и се екстрахира три пъти с по 100 ml етилацетат. Събраните органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се концентрират, при което се получават 6.53 g (78%) безцветни кристали от (13).

ТСХ: хлороформ: метанол = 95 : 5 етилацетат: метанол = 9:1

Ή-ЯМР (CDC1₃, б (ppm)): 1.70 - 1.85 (b 1H сменя D₂O, NH), 1.80 (dd, 1H, H-9), 1.90 (dd, 1H, H-9¹), 2.15 (dd, 1H, H-5, J_(65>) = 16.0 Hz),

2.65 (dd, 1H, H-5¹, J(55>) = 16.0 Hz), 3.20 (ddd, 1H, H-10), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.85 - 4.10 (m, 6H, H-10712, HO-CH2-CH2-O), 4.50 (d, 1H, H-12¹, J(12 12.₍ = 14.2 Hz), 4.60 (dd, 1H, H-4a), 5.65 (dd, 1Н, H-8, J₍₇₈₎= 9.8 Hz), 6.15 (d, 1H, H-7, J₍₇₈₎= 9.8 Hz), 6.85 (s, 1H, H-2)

N-бензил-бромнарвединетиленгликолкетал (14)

250 mg (0.63 mmol) N-деметилбромнарвединетиленгликолкетил (13) и 63 mg (0.63 mmol) триетиламин се прибавят в 15 ml абсолютен тетрахидрофуран, при стайна температура се прибавят 108 ml (0.63 mmol) бензилбромид и се бърка 24 h. Реакционната смес се разрежда с 50 ml вода и водната фаза се екстрахира три пъти с по 20 ml етилацетат. Събраните органични фази се промиват един път с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват, при което се получават 260 mg (85%) безцветни кристали с т.т. 118 - 119°С от (14).

ТСХ: етилацетат: метанол = 9:1

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm)): 1.65 (ddd, 1H, H-9, J₍₉₉.)= 14.2 Hz), 2.05 -2.30 (m, 2H, H-5, H9'), 2.65 (dd, 1H, H-5', J_(5J>) = 13.4 Hz), 3.00 -

3.30 (m, 2H, H-10/10'), 3.70 (s, 2H, CH₂-Ph), 3.80 (s, 3H, OCH₃), 3.90 - 4.20 (m, 5H, H-12, O-CH₂0/-0),4.35(66, ΙΗ,Η-12¹, J_(l2121) 15.1 Hz), 4.60 (ddd 1H, H-4a), 5.70 (d, 1H, H-8, J₍₇₈₎= 9.8 Hz),

6.25 (d, 1H, H-7, J_{(7 8)}= 9.8 Hz), 6.85 (s, 1H, H-2)

7.25 - 7.30 (m, 5H, Ph).

¹³С-ЯМР (COC1₃, δ (ppm): 33.1 (t, C-5),

33.4 (t, C-9), 48.5 (s, C-8a), 50.7 (t, C-10), 55.8 (q, OCH₃), 56.4 (t C-12), 56.9 (t, CH₂-Ph),64.2,

65.1 (2* t, O-CH₂-CH₂-O), 87.4 (d, C-4a), 102.3 (s, C-6), 113.6 (s, C-l), 115.6 (d, C-8), 126.6 (s, Ph-1), 127.1 (d C-7), 128.2, 128.9 (6* d, Ph-2-6, C-2), 133.1 (s, C-12a), 137.9 (s, C-12a), 144.2

146.3 (s, C-2).

N-деметилбромнарведин (15)

Метод A

Виж общото предписание за работа за отцепване на етиленгпиколова защитна група.

Метод Б

9.0 g (21.3 mmol) N-формилбромнарвединкетал (10) се суспендира в 100 ml абсолютен тетрахидрофуран, при -25, най-много -20°С се прибавят 28.4 ml (25.6 mmol) 0.9 N разтвор на литиево алуминиев хидрид в диетилов етер и се бърка при тази температура. След 20 min се прибавят на капки нови 10 ml 0.9 N разтвор на литиево алуминиев хидрид в диетилов етер и се бърка нови 20 min при -25 до -20°С. След това се хидролизира с 15 ml смес от 2 : 1 от тетрахидрофуран и вода, разтворът се концентрира и остатъкът се разтваря в 200 ml 2N солна киселина и се бърка 15 min. Към водната фаза се прибавят 5.71 g (38.1 mmol) L-(+) винена киселина, алкализира се с концентриран воден амоняк и се екстрахира три пъти с по 100 ml етилацетат. Събраните органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се концентрират, при което се получават 6.53 g (78%) безцветни кристали от (15).

ТСХ: хлороформ: метанол = 95 : 5 етилацетат: метанол = 9:1

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm)): 1.90 - 2.15 (m, 2H, H-9/9'), 2.75,2.95 (AB, 2Н, Н-5/5¹, J₍₅₅,j = 16.0 Hz), 3.10 - 3.35 (m, 2H, H-10/10'), 3.75 (s, ЗН, OCH₃), 3.90 (d, 1H, H-12, = 16.4 Hz), 4.40 (d, 1H, H-12', J₍₁₂.₁₂._} = 16.4 Hz), 4.55 (dd, 1H, H4a), 5,90 (d, 1H, H-8, J_{(7 8)}= 10.7 Hz), 6.90 (s, 1H, H-2), 7.05 (d, 1H, H-7, J_{(7 8)}= 10.7 Hz).

¹³С-ЯМР (CDC1₃), δ (ppm): 36.3 (t, C-5), 37.0, (t, C-9), 45.6 (s, C-8a), 51.3 (t, C-10), 51.3 (t, C-12), 55.9 (q, OCH₃), 87.9 (d, C-4a), 112.5 (s, C-l), 116.0 (d, C-8), 126.6 (d, C-7), 129.6 (s, C-12a), 132.0 (s, C-12b), 143.7 (s, C-3a), 144.8 (d, C-2), 146.6 (s, C-3).

Бромонарведин (16)

Метод A

Виж общото предписание за работа за отцепване на етиленгпиколова защитна група.

Метод Б

9.0 g (21.3 mmol) N-формилбромнарвединкетал (10) се суспендира в 100 ml абсолютен тетрахидрофуран, при -5, най-много 0°С се прибавят 10,0 ml (26,0 mmol) 2,6 N разтвор на литиево алуминиев хидрид в тетрахидрофуран и се бърка при тази температура. След 20 min се прибавят на капки нови 5 ml (13,0 mmol) 2,6 Ν разтвор на литиево алуминиев хидрид в тетрахидрофуран и се бърка нови 20 min при -5 до 0°С. След това се хидролизира с 15 ml смес от 2 : 1 от тетрахидрофуран и вода, разтворът се концентрира и остатъкът се разтваря в 200 ml 2N солна киселина и се бърка 15 min. Към водната фаза се прибавят 6.4 g (42.9 mmol) L-(+) винена киселина, алкализира се с концентриран воден амоняк и се екстрахира три пъти с по 100 ml етилацетат. Събраните органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се концентрират, при което се получават 6.21 g (80%) безцветни кристали от 16.

ТСХ: хлороформ: метанол = 95: 5

Етилацетат: метанол = 9:1

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm)): 1.90 (ddd, 1H, H-9, Jj,,,, = 12.5 Hz), 2.25 (ddd, 1H, H-9, =

12.5 Hz), 2.45 (s, 3H, NCH₃), 2.75 (dd, 1H, H-5,

J_(35>) = 17.8 Hz), 2.95 - 3.25 (m, ЗН, H-5710/10’),

3.85 (s, 3H, OCH₃), 3.95 (d, 1H, H-12, J_(I212>) =

16.9 Hz), 4.25 (d, 1H, H-12’,J_{(12 ir)} = 16.9 Hz),

4.70 (dd, lH,H-4a), 6.05 (d 1H, H-8, J₍₇₈₎ = 9.8 Hz), 6.95 (s, 1H, H-2), 7.00 (d, 1H, H-7, J₍₇₈₎= 9.8 Hz), ¹³С-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm): 33.0 (t, C-5),

36.9 (t, C-9), 42.9 (q, NCH₃), 49.2 (s, C-8a), 53.2 (t, C-10), 56.1 (q, ОСИ,), 58.9 (t, C-12), 88.0 (C4a), 114.0 (s, C-l), 116.3 (d, C-2) 127.2 (d, C-8),

127.9 (s, C-12a), 131.6 (s, C-12b), 143.9 (s, C3a), 144.4 (d, C-7), 146.5 (s, C-3), 193.9 (s, C-6).

Отцепване на етиленгликоловата защитна група (15,16, нарведин)

No на в-вото	No на едукта	Rt	R6	брутна формула, MT
15	13	Br	H
нарведин	11	Η	CH3	C19H24NO3 [285.35]
16	110	Br	CH3	C17H18BrNO3 [364.25]

5.0 g от изходното съединение се разтварят в 100 ml 2N солна киселина и в продължение на 30 min се загрява при 100°С. След охлаждане се алкализира с конц. воден разтвор на амоняк и продуктът се отфилтрува и при 50°С/ 20 mm се суши или се екстрахира с етилацетат, суши се над натриев сулфат и се концентрира.

ТСХ: хлороформ: метанол = 9:1

No на в-вото	наименование	добив	т.т. ύ С
15		91 % безцветни кристали	173 - 174
нарведин	нарведин	количествен безцветни кристали
16	бромонарведин	количествен безцветни кристали	75 - 77

Нарведин:

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm): 1.85 (ddd, 1H, H-9, J₍₉₉₁₎ = 14.2 Hz), 2.25 (ddd, 1H, H-9', J₍₉._9>)= 14.2Hz), 2.75 (ddd, 1H, H-5, J₍₅.₅,=17.8Hz), 3.05

3.30 (m, ЗН, H-5710/10’), 3.70 (d, 1H, H-12, 5

J₍₎₂._12>)= 12.5 Hz), 3.80 (s, 3H, OCH₃), 4.10 (d, 1H, H-12', 1(,2-,2,) = 12.5 Hz), 4.70 (b, 1H, H-4a), 6.00 (d, 1H, H-8, Jpg) = 9.8 Hz), 6.60 - 6.70 (m, 2H, H1/2), 6.95 (d, 1H, H-7, J₍₇₈₎ = 9.8 Hz), ’’C-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm): 33.3 (t, C-5),

37.3 (t, C-9), 42.5 (q, NCH₃), 49.0 (s, C-8a), 54.1 (t, C-10), 56.0 (q, OCH₃), 60.7 (t, C-12), 88.0 (d, C-4a), 111.9 (d, C-2), 122.0 (d, C-8), 127.1 (d, ΟΙ), 129.4 (s, C-12a), 130.6 (s, C-12b), 144.0 (d, C7), 144.4 (s, C-3a), 147.0 (s, C-2), 194.4 (s, C-6).

Общ метод на работа за редукция с L-селектрид:

No на в-вото	No на едукга	Ri	Re	брутна формула
4	бром формил нарведин	Вг	- Н	[352.24]
3	бром нарведин	Вг		θ17^20θ*ΝΟ3 [366.26]
42	41	Вг	-—.	[392.30]
45	44	Вг	иО	^23^24^^^^3 [442.36]
46	47	Н		С23Н 25NO3 [363.46]

100 mg продукт се суспендират в 5 ml абсолютен тетрахидрофуран и при -5 до 0°С се прибавя 1.2 еквивалента 1 N разтвор на L-селектрид в тетрахидрофуран. След 30 min се хидролизира с тетрахидрофуран - вода 1:1, реакционната смес се концентрира, остатъкът се разтваря в 50 ml 2N солна киселина и се бърка една нощ при стайна температура. Водната фаза се промива с 20 ml диетилов етер и бавно, при бър кане и охлаждане се алкализира с концентриран воден разтвор на амоняк, така че да се получи утайка от продукта. Утайката се оставя в хладилник повече дни, за да изкристализира и се нучва. Чрез екстрахиране на филтрата с етилацетат се получава втора фракция от продукта. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (15 g силикагел, елуент: хлороформ : метанол = 9:1.

ТСХ: хлороформ: метанол = 9:1

No на 8-8ОТО	наименование	добив	т.т.0 С
4	(6R)-4а, 5,9,10,11,12-хексахидро-1 бром -3-метокси-6Нбензофуро[3а,3,2еП[2]бензазепин-6-ол	90 %, безцветни кристали
3	(6R)-4a,5,9,10,11,12-хексахидро-1 бром -3-метокси-11-метил-6Нбензофуро[3а,3,2ef ] [2]бензазепин-6-ол	количествен, безцветни кристали	76-77
42	(6R) -4а, 5,9,10,11,12-хексахидро-1 бром -3-метокси-11-2-пропенил)6Н-бензофуро[За,3,2еЩ2]бензазепин-6-ол	30 %
45	(6R)-4a,5,9,10,11,12-хексахидро-1 бром- -З-метокси-11-фенилметил)6Н-бензофуро[За, 3,2еЩ2]бензазепин-6-ол	50 %
46	(6R)-4a,5,9,10,11,12-хексахидро-Зметокси-11 -фенилметил)-6Нбензофуро[3а,3,2еЩ2]бензазепин-6-ол	80 %

(-)-галантаминкарбамат и тиокарбамат

в-во	брутна формула	наименование	метод	R
	C24H26N2O4 [406.48]	(-)-галантаминфенилкарбамат	А	X
17	C26H29N2O4 [433.53]	(-)-галантамин-А-аметил-бензилкарбамат	А	Q СНз
19	^26^29^2θ4 [433.53]	(-)-галантамин-Б-аметил-бензилкарбамат	А	О СНз
	^28^29^2^4 [456.54]	(-)-галантамин-анафтилкарбамат	Б
	^22^30^2θ4 [386.49]	(-)-галантамин-нбутилкарбамат	А	0 JL
21	^24^26^ 2θ3δ [422.55]	• (-)-галантамин- ! фенилтиокарбамат	Б
23	С22Н 3qN 2O3S [402.56]	(-)-галантамин-нбутилтиокарбамат	Б	S А •''NH ^СНз

Метод A

1.2 еквивалента изоцианат, съответно тиоизоцианат в среда на аргон, се прибавят към разтвор на 500 mg (1.74 mmol) (-)галантамин в 50 ml абсолютен тетрафидрофуран и се бърка 24 5 h при кипене. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (ацетон : метанол = 9:1), при което се получават безцветни кристали.

ТСХ: толуен: метанол = 4:1

Метод Б mg (2.62 mmol) натриев хидрид (95 %) се прибавя под аргон към разтвор на 500 mg (1.74 mmol) (-)галантамин в 15 ml абсолютен диметилформамид и се бърка 30 min при стайна температура. След това се накапват 1.2 еквивалента изоцианат, съответно тиоизоцианат и се бърка нови 3 h. Реакционната смес се излива в 150 ml вода и се екстрахира два пъти със 150 ml етилацетат. Органичните фази се промиват един път със 150 ml вода, сушат се над натриев сулфат и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (ацетон : метанол = 9:1), при което се получават безцветни кристали.

ТСХ: толуен: метанол = 4:1

в-во	добив (% от теор.)	*оо (25°С. с=1)	тТг^С
	94 (лит.[15]: 80 %)	=4315°	85-86 (лит.[15]: 85-87)
	58 (лит.[15]: 60 %)	=56Ό°	199-203 (лит. [15] :203-204)
	93 (лит.[15]: 100 %)	=57Ό°	48-51 (лит. [15]: 47-49)
17	96	=45?5°	74 - 77
19	99	-48. Г	135 - 136
21	97	=223°	175 - 176
23	71	=483°	165 - 167

¹Н-ЯМР (CDCI₃, δ (ppm):

протон				17
На-5	1.60 m	1.60 m	1.58 m	1.60 m
На-1	2.10 m	2.10 m	2.10 m	1.90 m
Нь-5	2.20 m	2.18 m	2.15 m	2.10 m
СНз-N-	2.40 s	2.4 s	2.40 S	2.38 S
Нь-1	2.75 br d	2.80 br d	2.65 br d	2.68 br d
Нь-6	3.10 m	3.08 m	3.15 m	3.25 m
На-6	3.30 m	3.30 m	3.30 m	3.30 m
Hb-S	3.70 br d	3.68 br d	3.65 br d	3.65 br d
СН3-О-	3.85 s	3.85 s	3.85 s	3.80 s
I 0 1 ОО ί	4.15 br d	4.15 br d	4.10 br d	4.10 br d
Н-12а	4.55 t	4.59 t	4.50 t	4.55 t
H-2	5.40 t	5.45 t	5.23 t	5.25 t

зо

H-3	5.95 dd	6.00 dd	5.90 dd	5.85 dd
H-4	6.30 d	6.35 d	6.20 d	6.25 d
H-9	6.60 d	6.60 d	6.55 d	6.55 d
H-10	6.65 d	6.70 d	6.60 d	6.65 d
разл. Η	6.95 (S, 1H, - NH-), 7.0 7.3(m, 5H, Ph)	7.35 (s, 1H, - NH-J7.5 - 7.9 (m, 7Н,нафт.)	0.9 (t, ЗН, СНз) 1.30 (m, 2H, CH3-CH2-) 1.42 (m,2H, (CH2-CH2-) 3.15 (m,2H,NH-CH2-) 4.85 (s, 1H, NH-)	1.45 (t, 3H, СНз), 4.48 (m, 1H.-CH-) 5.20 (S.1H.NH). 7.28 (m, 5H, Ar-H)

протон	19	21	23
Ha-5	1.55 m	1.60 m	1.55 m
Ha-1	2.10 dd	2.00 m	2.00 m
Hb-5	1.90 m	2.25 m	2.10 m
СНз-N-	2.40 s	2.35 s	2.38 s
Hb-1	2.70 br d	2.60 br d	2.75 br d
Hb-6	3.02 m	3.00 m	3.05 m
Ha-6	3.25 m	3.25 m	3.50 m
Hb-S	3.65 br d	3.60 br d	3.70 br d
CH 3-0-	3.80 s	3.70 s	3.80 s
Ha-8	4.10 br d	4.05 br d	4.10 br d
H-12a	4.55 t	4.50 t	4.55 t
H-2	5.28 t	5.90 t	6.30 t
H-3	5.90 dd	6.00 dd	5.95 dd
H-4	6.20 d	6.25 d	6.05 d
H-9	6.55 d	6.50 d	6.55 d
H-10	6.65 d	6.10 d	6.65 d
разл. H	1.50 (d, 3H, CHg), 4.80 (m, 1H.-NHСН-СНз), 5.20 (S.1H.NH),	6.9-7.25 (d, 5H, PhH) 8.40 (s, 1H, -NH)	0.90 (t, ЗН, СНз), 1.30 (m, 2Н,-СН2-СНз), 1.60 (m, 2H, -CH2СНг-СНг) 3.25(m, 2H, -NH-CHg)

¹³С-ЯМР (CDCI₃, δ (ppm):

С-атом		17
C-1	27.8 t	27.9 t	29.1 t	27.9 t
C-5	34.1 t	34.3 t	34.2 t	34.2 t
CH3-N-	41.7 q	41.9 q	40.5 q	41.7 q
C-4a	47.8 S	47.9 S	47.7 s	47.8 S
C-6	53.6 t	53.7 t	53.7 t	53.6 t
CH3-O-	55.6 q	55.7 q	55.5 s	55.6 s
C-8	60.3 t	60.4 t	60.4 t	60.3 t
C-2	63.6 d	64.0 d	64.0 d	63.2 d
C-12a	86.3 d	86.3 d	86.3 d	86.3 d
C-3	110.9 d	111.0 d	110.9 d	111.0 d
C-4	118.6 d	119.0 d	121.2 d	121.2 d
C-9	121.4 d	120.7 d	123.4 d	123.3 d
C-10	130.4 d	128.5 d	129.8 s	128.3 s
C-8a	132.0 s	129.2 s	129.1 s	120.2 S
C-11b	138.0 s	132.1 S	132.1 s	132.1 s
C-11a	143.7 s	143.8 S	143.7 s	143.6 s
C-11	146.3 s	146.4 s	146.3 s	146.3 s
разл.С	122.8 (d,Ar-C)	120.7, 121.4,	13.5 (q, CH3-	22.4 (q, CH3-),
	123.0 (d, Ar-C)	123.0,125.7,	CH2-), 19.7 (t,	50.6 (d, -NH-
	128.7 (d, 3Ar-	123.9, 130.6 (d,	CH3-CH2-),	CH-), 125.8,
	C) 129.9 (s, Ar-	6 нафт.С),	27.9 (t,	127, 129.9
	C)	126.7 (s,	CH2CH2-), 40.5	(d,5Ar-C),
		нафт.С-8a),	(t, -NH-CH2-),	143.7 (S.Ar-C)
		132.7 (s,	156.1 (s, -OC-
		нафт.С-4a), 134.0 (s, нафт.С-1)	NH-)

С-атом ! 1	19	21	23
С-1	27.9 t	27.5 t	30.9 t
С-5	34.1 t	34.1 t	34.1 t
CH3-N-	41.8 q	41.8 q	41.8 q
С-4а	47.8 S	47.9 S	48.0 t
С-6	53.6 t	53.6 t	53.6 t
сн3-о-	55.5 q	55.0 q	55.5 q
С-8	60.3 t	60.3 t	60.3 t
С-2	63.1 d	71.2 d	69.7 d
С-12а	86.3 d	86.1 d	86.3 d
С-3	110.9 d	110.9 d	110.8 d
С-4	121.2 d	120.8 d	121.3 d
С-9	123.3 d	121.5 d	122.7 d
С-10	128.3 d	128.7 d	129.2 d
С-8а	132.1 s	130.0 s	131.0 s
С-11Ь	143.7 s	131.3 s	132.0 s
С-11а	143.9 s	137.7 s	143.7 s
С-11	146.3 s	143.7 s	146.3 s
разл.С	22.4 (q. CH3-) 50.6 (d.-NH-CH-CHg) 155.3 (s, -OOC- NH)	100.8-128.7 (d, 5ArC), 129.1 (s, Ar-C), 146.3 (s, OSC-NH-)	13.6 (t, CHg), 19·9 (t, CH3-CH2-), 27.8 (t, СНзСНгСНз-), 44.9 (t, -NHCH2CH2-), 189.1 (s, -OSC-NH-)

(ч-)-галантаминкарбамат и -тиокарбамат

B-BO	брутна формула	наименование	R
	^24^26^2()4 [406.48]	(+)-галантаминфенилкарбамат	ΛΟ

зз

в-во	брутна формула	наименование	R
18	^26^29^2^4 [433.53]	(ч-)-галантамин-Н-аметил-бензилкарбамат
20	^26^29^2^4 [433.53]	(+)-галантамин-в-аметил-бензилкарбамат	J ?нз ’	-
22	C24H26N2O3S [422.55]	(+)-галантаминфенилтиокарбамат	ΛΟ
24	C22H30N2O3S [402.56]	(+)-галантамин-нбутилтиокарбамат	S

Общ начин на работа:

mg (2.62 mmol) натриев хидроксид (95 %) се прибавят към разтвор на 500 mg (1.74 mmol) (+)-галантамин в 15 ml абсолютен диметилформамид и 30 min се бърка при стайна температура. След това се накапват 1.2 еквивалента изоцианат, съответно тиоизоцианат и се бърка още

h. Реакционната смес се излива в 150 ml вода и се екстрахира два пъти със 150 ml етилацетат. Органичните фази се промиват със 150 ml вода, сушат се над натриев сулфат и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (ацетон:метанол = 9:1), при което се получават безцветни кристали.

ТСХ: толуен:метанол = 4:1

ТСХ: толуен: метанол = 4:1

в-во	добив (% от теор.)	*aD (25°С, с=1)	т.т. 0 С
	84	+5ΪΌ0	77 - 80
18	42	+55.6°	58 - 60
20	47	+565°	55 - 57
	56	+431°	195 - 198
	91	+42Ό0	52 - 55
22	61	+ 10.4°	75 - 78
24	73	+ 31.2°	122 - 125

Епигалантаминов естер на (-)^-трет.-Вос-аминокиселина

в-во	брутна формула	наименование	R
25	^24^32^2θ6 [444.55]	(-)-М-трет.-Вос-глицинепигалантаминов естер	-t'Boc ^NH
26	θ33^40^2θ8 [592.74]	β-бензил-епигалантаинов естер на (-)-Νтрет.-Boc-L-acnapaгиновата киселина	Zt-Boc NH
28	θ33^40^2θβ [592.74]	β-бензил-епигалантаинов естер на (-)-Νтрет.-Boc-D-acnapaгиновата киселина	Zt-Boc NH ^J^jCOOBn
29	θ27^38^2θβθ [518.65]	(-)-N-TpeT.-Boc-Lметионин-епигалантаминов естер	Zt-Boc NH
31	С27Н 38^2θ6θ [518.65]	(-)-N-TpeT.-Boc-Dметионин-епигалантаминов естер	Zt-Boc NH X /СНз
32	[534.65]	(-)-N-TpeT.-Boc-Lфенилаланин епигалантаминов естер	Zt-Boc

Общ начин на работа:

800 mg (2.78 mmol) (-)-галантамин, 1-2 еквивалента трет.-Вос-аминокиселина и 876.0 mg (3.34 mmol) трифенилфосфин се поставят в 50 ml абсолютен тетрахидрофуран. След прибавянето на 581.7 mg (3.34 mmol) диетилов естер на азодикарбоксилна киселина (DEAD) реакционната смес се бърка 3 h при стайна температура.

След превръщането разтворът се концентрира и маслообразният остатък се пречиства чрез колонна хроматография първоначално в етилацетат, за да се отделят високопреминаващите странични продукти, и след това с ацетон. Маслообразният продукт при сушене под вакуум се раздува като пяна, която се втвърдява на въздуха.

ТСХ: толуен: метанол = 4:1

в-во	добив (% от теор.)	оо (25°С, с=1)	---------------опч----------т.т. С
25	93	-187.3°	65 - 66
26	50	-146.6°	53 - 56
28	53	-140.0°	63 - 67
29	78	-181.7°	117 - 119
31	62	-140.6°	126 - 130
32	44	-159.1°	67 - 69

¹Н-ЯМР (CDCI₃, δ (ppm):

протон	25	26	28
На-5	1.65 m	1.65 m	1.60 m
На-1	1.85 m	1.80 m	1.70 m
Ht>-5	2.18 m	2.20 m	2.15 m
CH3-N-	2.40 s	2.35 s	2.40 s
Нь-1	2.80 m	2.80 m	2.70 m
Нь-6	3.05 m	3.10 m 3.25 m	3.10 m 3.50 m
На-6	3.25 m
Hb-s	3.65 br d	3.65 br d	3.60 br d
CH3-0-	3.80 s	3.85 s	3.85 s
На-8	4.05 br d	4.05 br d	4.05 br d
Н-12а	4.55 t	4.60 t	4.55 t
Н-2	3.90 d	4.55 d	4.50 d
Н-3	5.70 d	5.60 d	5.70 d
Н-4	6.15 d	6.05 d	6.10 d
Н-9	6.55 d	6.55 d	6.55 d
Н-10	6.65 d	6.65 d	6.65 d
разл. Н	1.45 (s, 9H, ЗхСНз), 1.80 (t, 2H.-OOCСНг), 5.60 (S.1H.NH-COO-)	1.45 (S, 9H, ЗхСНз), 2.90 (mJH.-OOC- CH), 3.0 (d, 2H, CH2-COOBn), 5.10 (s, 2H, -00C-CH2- Ph)	1.45 (s, 9H, 3xCH3), 2.90 (ιτι,ΙΗ,-ООСCH), 3.0 (d, 2H, - CH2-COOBn), 5.60 (s, 1H, -NH-OOC), 7.35 (m, 5H,Ph-H)

протон	29	31	32
На-5	1.65 m	1.65 m	1.65 m
на-1	1.80 m	1.80 m	1. 80 m
Нь-5	1.95 m	1.95 m	2.20 m
СНз-N-	2.10 s	2.40 s	2.40 s
Нь-1	2.85 m	2.75 m	2.80 m
Н&-6	3.05 m	3.10 m	3.10 m
На-6	3.25 m	3.25 m	3.25 m
Hb-S	3.65 br d	3.60 br d	3.60 br d
CH3-O-	3.85 s	3.85 s	3.85 s
На-8	4.05 br d	4.05 br d	4.05 br d
Н-12а	4.60 t	4.60 t	£551
Н-2	4.40 m	4.40 m	4.50 m
Н-3	5.70 d	5.70 t	5.50 t
Н-4	6.15 d	6.15 d	6.10 d
Н-9	6.55 d	6.55 d	6.55 d
Н-10	6.65 d	6.65 d	6.65 d
разл. Н	1.45 (s, 9H, ЗхСНз), 2.10 (S, 3H,CH3S),2.20 (m, 2H, CH2-CH2-S), 2.55 (m, 2H,-CH2-CH2- S), 2.60 (m, 1H, OOC-CH-CH2-), 5.15 (s,1H,NHCOO-)	1.40 (s, 9H, ЗхСНз), 2.10 (s, 3H,CH3S),2.15 (m, 2H, CH2-CH2-S), 2.50 (m, 2H,-CH2-CH2- S), 2.60 (m, 1H, OOC-CH-CH2-), 5.15 (S.1H.NH- C00-)	1.40 (s, 9H, ЗхСНз), 3.10 (m,1H,-OOC- CH), 5.60 (m, 2H, - CH2-Ph), 5.10 (s, 1H, -NH-OOC), 6.10-6.30 (m, 5H,Ph-H)

¹³С-ЯМР (CDCIg, δ (ppm):

С-атом	25	26	28
С-1	28.1 t	29.1 t	28.9 t
С-5	33.9 t	33.9 t	34.1 t
CH3-N-	41.9 q	41.8 q	42.0 q
С-4а	47.9 s	47.9 s	48.0 t
С-6	53.8 t	53.8 t	53.9 t
СН3-О-	55.8 q	55.8 q	55.9 q
С-8	60.2 t	60.2 t	60.3 t
С-2	67.4 d	68.0 d	68.0 d
С-ПГа	87.4 d	87.4 d	87.5 d
С-3	111.1 d	111.1 d	111.2 d
С-4	121.5 d	121.4 d	121.5 d
С-9	126.6 d	126.5 d	126.6 d
С-10	127.4 d	128.1 d	128.3 d
С-8а	128.9 s	129.0 s	129.1 d
С-11Ь	132.3 s	132.3 S	132.4 s
С-11а	143.7 s	143.8 s	143.8 S
С-11	146.5 s	146.5 S	146.6 S
разл.С	28.1 (q, ЗхСНз), 42.4 (t, -OOC-CH2NH-),79.7 (s, -OC(СНз)3), 155.6 (s, OOC-CH2-NH), 169.6 (s, NH OOC-)	28.1 (q, ЗхСНз), 36.8 (t, -CH2-), 50.0 (d, -CH-), 66.6 (t, O-CH2-Ph), 79.9 (s, -ОС-(СНз)3),128.2128.4 (d,4 Ar-C), 131.8 (d, Ar-C), 135.3 (s, Ar-C), 155.1 (s, -OOCCH), 170.2 (S, NHCOO), 170.4 (s, COOBn)	28.2 (q, ЗхСНз), 36.9 (t, -CH2-). 50.1 (d, -CH-), 66.7 (t, O-CH2-Ph), 80.0 (s, -ОС-(СНз)з), 128.3128.5 (d,5 Ar-C), 135.4 (d, Ar-C), 155.2 (S, -OOCCH), 170.2 (s, NHCOO), 170.45(s, COOBn)

С-атом	29	31	32
С-1	28.1 t	28.1 t	28.1 t
С-5	33.9 t	33.9 t	33.9 t
СНз-N-	41.8 q	41.9 q	41.9 q
С-4а	48.0 s	48.0 s	47.9 S
С-6	53.8 t	53.8 t	53.8 t
СНз-О-	55.8 q	55.8 q	55.9 q
С-8	60.2 t	60.2 t	60.2 t
С-2	67.4 d	67.7 d	67.5 d
С-12а	87.4 d	87.3 d	87.4 d
С-3	111.1 d	111.1 d	111.1 d
С-4	121.5 d	121.5 d	121.4 d
С-9	126.4 d	126.6 d	126.4 d
С-10	128.4 d	128.3 d	128.2 d
С-8а	129.0 s	129.0 s	131.7 d
С-11Ь	132.3 S	132.3 S	132.7 s
С-11а	143.8 S	143.7 s	143.8 s
С-11	146.5 s	146.5 S	146.5 s
разл.С	15.4 (q, -SCH3), 28.1 (q, ЗхСНз), 29.6 (t, CH2- CH2- S), 32.1 (t. CH2- CH2-S), 52.8 (d,CH), 79.9 (s, -OC- (СНз)3 ),155.2 (S. OOC-CH), 171.5 (s, -OOC NH -)	15.4 (q, -SCH3), 28.1 (q. ЗХСН3), 29.8 (t, CH2- CH2S), 32.1 (t, CH2CH2-S), 52.8 (d,CH), 79.8 (s, -OC(СНз)3),155.1 (s, OOC-CH), 171.5 (s, -OOC NH -)	28.1 (q, ЗхСНз), 38.4 (t, -CH2-Ph), 54.5 (d, -CH-), 79.7 (S, -ОС-(СНз)з 126.8-131.8 (d, 5ArC), 136.9 (S, Ar-C), 154.9 (s, -OOCCH), 171.7 (s, COO-NH-)

Епигалантаминов естер на (+)-М-трет.-Вос-аминокиселина

B-80	брутна формула	наименование	R
27	С33Ч 40^ 2θ8 [592.74]	β-бензил-епигалантаинов естер на (+)-Νтрет.-Boc-D-acnapaгиновата киселина	/t-Boc NH
30	СгуНзв^гОеБ [518.65]	(+)-N-Tper.-Boc-Lметионин-епигалантаминов естер	/t-Вос NH

Общ начин на работа: 2 0

800 mg (2.78 mmol) (+)-галантамин, 1-2 еквивалента трет.-Вос-аминокиселина и 876.0 mg (3.34 mmol) трифенилфосфин се поставят в 50 ml абсолютен тетрахидрофуран. След прибавянето на 581.7 mg (3.34 mmol) диетилов естер на азодикарбоксилна киселина (DEAD) реакционната смес се бърка 3 h при стайна температура.

След превръщането разтворът се концентрира и маслообразният остатък се пречиства чрез колонна хроматография първоначално в етилацетат, за да се отделят високопреминаващите странични продукти, и след това с ацетон. Маслооб2 5 разният продукт при сушене под вакуум се раздува като пяна, която се втвърдява на въздуха.

B-BO	добив (% от теор.)	Oo 250C, (c=1)	T.T. 0 C
27	75	+12Г	130 - 134
30	41		112 - 115

(±)-бромгалантамин-фенилкарбамат (33)

400 mg (1.09 mmol) суров бромгалантамин се разтварят в 15 ml абсолютен тетрафидро- 40 фуран и към този разтвор, в атмосфера на аргон се прибавят 390 mg (3.28 mmol) фенилизоцианат и се бърка 24 h при кипене на обратен хладник. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (етилов етер : метанол = 3 : 2, за да се получат 450 mg (85 %) безцветни кристали.

ТСХ: етилов етер: метанол = 3:2

Ή-ЯМР (CDClj, δ (ppm): 1.60 (m, Ш, H_a-

5), 2.10 (m, 1Н, H_b-5), 2.35 (m, 1H, H_a-1), 2.40 (s, 3H, N-CHj), 2.70 (br. d, 1H, H_b-1), 3.0 (m, 1H, H_b-6), 3.20 (m, 1H, H_a-6), 3.80 (s, 3H, CH₃O), 3.95 (dd, 1H, H-3), 4.30 (br. d, 1H, H_a-8), 4.55 (t, 1H, H-12a), 5.35 (t, 1H, H-2), 5.95 (dd, 1H, H-3), 6.30 (d, 1H, H-4), 6.90 (s, 1H, H-10), 7.0 (s, 1H, -OOC-NH-), 7.0-7.30 (m, 5H, Ar-H).

¹³С-ЯМР (CDClj, δ (ppm):

27.7 (t, C-l), 34.2 (t, C-5), 42.0 (s, N-CH₃),

48.5 (s, C-4a), 53.4 (t, C-6), 56.0 (q, CH₃O), 58.6 (t, C-8), 63.6 (d, C-2), 86.6 (d, C-l2a), 113.9 (s, C-9), 115.7 (d, C-3), 118.7 (d, C-4), 123.2, 123.5 d, 2 Ar-C), 127.9 (s, C-8a), 128.9 (d, C-10), 130.3 (s, 3 Ar-C), 133.3 (s, C-l lb), 138.0 (s, Ar-C),

144.0 (s, C-lla), 146.1 (s, C-ll), 153.3 (s, -OOCNH).

(±)-бромгалантамин-Я-а-метилбензилкарбамат (34)

510 mg (1.39 mmol) суров бромгалантамин се разтварят в 20 ml абсолютен тетрафидрофуран и към този разтвор, в атмосфера на аргон, се прибавят 615 mg (4.18 mmol) R-(+)-aметилбензилизоцианат и се бърка 2 дни при кипене на обратен хладник. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (етилов етер: метанол=4: 1, за да се получат 600 mg (84 %) безцветни кристали.

ТСХ: етилов етер: метанол = 4:1

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm): 1.40 (s, ЗН, СН₃),

1.55 (m, 1Н, Н_а-5), 2.0 (m, 1Н, H_b-5), 2.35 (s, ЗН, N-CH₃), 2.65 (m, 1H, H_b-1), 2.95 (m, 1H, H_b-

6), 3.25 (m, 1H, H_a-6), 3.75 (s, 3H, CH₃O), 3.95 (dd, 1H, H_b-8), 4.25 (d, 1H, H_a-8), 4.50 (t, 1H, H12a), 4.80 (m, NH-CH), 5.22 (t, 1H, H-2), 5.88 (t, 1H, H-3), 6.20 (d, 1H, H-4), 6.90 (s, 1H, H-10),

7.30 (m, 5H, Ar-H).

¹³С-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm):

22.1 (q, -CH-CH,), 22.1 (s, -CH-CH₃), 27.5 (t, C-1), 33.7 (t, C-5), 41.4 (q, N-CH₃), 48.1 (s, C-4a), 52.8 (t, C-6), 55.6 (q, CH₃O), 58.0 (t, C-

8), 62.7 (d, C-2), 86.2 (d, C-12a), 113.4 (s, C-9),

115.3 (d, C-4), 123.6, 125.6, 125.6, 126.8 (d, 3 Ar-C), 127.3 (s, Ar-C), 128.1, 129.3 (s, 2 Ar-C),

132.9 (s, C-8a), 143.0 (s, C-1 lb), 143.7 (s, C11a), 145.7 (s, C-ll), 155.0 (s, -OOC-NH).

(±)-Ь1-пентил-деметилбромгалантамин (35)

В атмосфера на аргон при стайна температура 430 mg (2.84 mmol) н-пентилбромид се накапват към разтвор на 100 mg (2.84 mmol) суров деметилбромгалантамин в 30 ml абсолютен тетрахидрофуран. След това реакционната смес се бърка при кипене на обратен хладник 2 дни. Сместа се концентрира, маслообразният остатък се поема в 10 ml вода и с конц. амонячен разтвор се довежда до pH 10, при което се отделя утайка. Утайката се отфилтрува, промива се с малко вода и след сушене (на въздуха става вискозна) се пречиства чрез колонна хроматография (хлороформ : ацетон = 85 : 15), за да се получат 510 mg (43 %) кафяво масло.

ТСХ: хлороформ : ацетон = 85 : 15

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm): 0.90 (t, ЗН, CH₃),

1.30 (m, 4Н, -CHj-CHj-CHj), 1.50 (t, 2H, -N-CH₂), 1.55 (m, 1H, H_a-5), 1.98 (m, 1H, H_a-1), 2.15 (m, 1H, H_b-5), 2.30 (s, OH), 2.50 (sext. 2H, -CH₂CH₂-CH₃), 2.65 (dd, 1H, H_b-1), 3.05 (m, 1H, H_b6), 3.28 (m, 1H, H_a-6), 3.80 (s, 3H, CH₃O), 3.95 (br.d, 1H, H_b-8), 4.10 (t, 1H, H-2), 4.35 (br.d, 1H, H_a-8), 4.55 (t, 1H, H-12a), 6.0 (dd, 1H, H-3), 6.10 (d, 1H, H-4), 6.85 (s, 1H, H-10).

^,3С-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm):

13.9 (q, -CH₃), 22.4 (t, -CH₂-CH₂-CH₃), 29.4 (t, N-CH.-CH,), 29.7 (t, C-1), 33.1 (t, N-CH₂-CH₂),

48.8 (s, C-4a), 52.5 (t, C-5), 52.3 (t, C-6), 56.0 (q, CH₃O), 56.0 (t, C-8), 61.7 (d, C-2), 88.7 (d, C12a), 114.3 (s, C-9), 115.7 (d, C-3), 126.7 (d, C-

4), 127.8 (d, C-10), 128.1 (s, C-8a), 134.1 (s, ΟΙ lb), 144.0 (s, C-lla), 145.3 (s, C-ll).

O-TB DM S-N -деметилбромгалантамин (36)

Разтвор от 200 mg (0.57 mmol), 4.63 mg, (0.63 mmol) триетиламин, 38 mg (0.57 mmol) имидазол, 157 mg (1.14 mmol) калиев карбонат и 171 mg (1.14 mmol) трет.-бутилдиметилхлоросилан в 15 ml абсолютен тетрахидрофуран се нагрява при кипене 12 h. След това тетрахидрофуранът се изпарява на ротационен изпарител и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (15 g силикагел, елуент: хлороформ: метанол = 95 : 5), при което се получават 30 mg (12 %) маслообразно вещество от 36.

ТСХ: хлороформ : метанол = 9:1

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm): 0.09 (s, 9H, C(CH₃)₃), 0.85 (s, 6Н, Si(CH₃)₂), 1.82 (dd, 1H, H-

9), 1.96 - 2.14 (m, 2H, H-975), 2.34 (ddd, 1H, H5'), 3.31 (ddd, 1H, H-10), 3.51 (ddd, 1H, H-10'),

3.80 (s, 3H, CH₃O), 3.86 (d, 1H, H-12), 4.46 (b, 1H, H-6), 4.60 (b, 1H, H-4a), 4.22 (d, 1H, H-12’),

5.98 (dd, 1H, H-8), 6.01 (d, 1H, H-7), 6.88 (s, 1H, H-2).

O-TMS-бромгалантамин (37)

Разтвор на рац. бромгалантамин (1) 800 mg (2.19 mmol), 260 mg (2.40 mmol) триметилсилилхлорид и 243 mg (2.40 mmol) триетиламин в 30 ml абсолютен тетрахидрофуран се кипят на обратен хладник. След 2 h се накапват още 130 mg (1.2 mmol) триметилсилилхлорид и се нагрява при кипене още 1 h. След това реакционната смес се концентрира, поема се в малко дихлорометан и се пречиства през нучколона, при което се получават количествено светложълти кристали с т.т. 228-230°С от 37.

ТСХ: хлороформ : метанол = 9:1

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm): 0.10 (s, 9H, C(CH₃)₃), 1.75 (широк d, IH, H-9), 2.00 - 2.20 (m, 2H, H-975), 2.35 - 2.50 (широк d, IH, H-5’),

2.50 (s, 3H, N-CH₃), 3.0 - 3.15 (m, IH, H-10),

3.50 (ddd, IH, H-10’), 3.85 (s, 3H, CH₃O), 4.20 (d, IH, H-12, J₍₁₂._12>) = 16.0 Hz), 4.25 (b, IH, H-6),

4.50 (d, IH, H-12', J_(I2.₁₂₎ = 16.0 Hz), 4.60 (dd, IH, H-4a), 5.90 (dd, IH, H-8, J₍₇.₈₎= 9.8 Hz), 6.00 (dd, IH, H-7, J₍₇.₈₎ = 9.8 Hz), 6.90 (s, IH, H-2).

(-)-О-ТВОМЗ-бромгалантамин (38)

Разтвор на 2.0 g (5.46 mmol) (-)-бромгалантамин (3), 1.23 g (8.20 mmol) трет.-бутилдиметилхлоросилан и 0.61 g (6.00 mmol) триетиламин и 50 mg тетрахидрофуран се нагрява при 50°С 4 h. След това тетрахидрофуранът се изпарява на ротационен изпарител, остатъкът се поема в малко дихлорометан и се пречиства през колона със силикагел, при което се получават

1.8 g (69 %) аморфно, крехко вещество с ъгъл на въртене а_о ²⁰[СНС1₃] = -66° от съединението (38).

ТСХ: хлороформ : метанол = 9:1

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm): 0.05 (s, 6H, Si(CH₃)₂), 0.90 (s, 9H, SiC(CH₃)₃), 1.75 - 1.90 (m, IH, H-9), 1.95 - 2.10 (m, 2H, H-579, J₍₅.₅. = 16.9 Hz), 2.55 (s, 3H, N-CH₃), 2.65 (dd, IH, H-5', J_{(5 s}.=

16.9 Hz), 3.00 - 3.15 (m, IH, H-10,1,,θ ,θ., = 12.5 Hz), 3.45 (ddd, IH, H-10', J₀₀._w>= 12.5 Hz), 3.85 (s, 3H, CH₃O), 4.15 (dd, IH, H-6), 4.20 (d, IH, H12, J₍,₂₁₂.) = 16.0 Hz), 4.45 (d, IH, H-12’, J_(12121) = 16.0 Hz), 4.60 (b, IH, H-4a), 5.59, 6.05 (AB, 2H, H-7/8 J₍₇₈₎= 10.7 Hz), 6.95 (s, IH, H-2).

O-TBDMS-галантамин (39)

Разтвор на 500 mg (1.36 mmol) галантамин хидробромид, 137 mg (1.36 mmol) триетиламин, 224 mg (1.36 mmol) калиев карбонат и 244 mg (1.63 mmol) трет.-бутилдиметилхлоросилан в 20 ml абсолютен тетрахидрофуран и 5 ml абсолютен Ν,Ν-диметилформамид се бърка 4 h при 60°С. След това реакционната смес се изпарява и се пречиства през 1 cm силикагелова колона, при което се получават 320 mg (59 %) жълто маслообразно вещество от (39).

ТСХ: хлороформ : метанол = 9:1

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm): 0.05, 0.10 (2* s, 6H, Si(CH₃)₂), 0.85, 0.90 (2* s, 9H, SiC(CH₃)₃),

1.55 (ddd, IH, H-9, J₍₉₉., = 14.2 Hz), 2.00 - 2.20 (m, 2H, H-5/9’, J_(99>)= 14.2 Hz), 2.25 - 2.45 (m, 2H, H-5’), 2.35 (s, 3H, N-CH₃), 3.00 (ddd, IH, H-

10, J_(]0101) = 11.6 Hz), 3.30 (ddd, IH, H-10’, j_(101(n =

11.6 Hz), 3.60 (d, IH, H-12, J_(12l2>)) = 14.2 Hz),

3.85 (s, 3H, CH₃O), 4.15 (d, IH, H-12’, 3₍₁₂._12>) =

14.2 Hz), 4.25 (dd, IH, H-6), 4.55 (dd, IH, H-4a),

5.85 (dd, IH, H-8, J_(7g>) = 9.8 Hz), 6.10 (d, IH, H7 J₍₇₈₎= 9.8 Hz), 6.50, 6.60 (AB, 2H, H-l/2 J₍₁₂₎ = 8.0 Hz).

Ь1-алил-Ь1-деметил-нарведин (41)

Разтвор на 100 mg (0.29 mmol) деметилбромнарведин (15), 38 mg (0.31 mmol) алилбромид, 46 mg (0.31 mmol) натриев йодид и 85 mg (0.62 mmol) калиев карбонат в 10 ml абсолютен ацетон се нагрява при кипене на обратен хладник 12 h. След това разтворът се концентрира, прибавя се 2N солна киселина, алкализира се с конц. разтвор на амоняк и се екстрахира с трихлорометан. Събраните органични екстракти се промиват веднъж с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират, при което се получават 50 mg суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография (15 g силикагел, елуент: хлороформ : метанол = 9:1), за да се получат 28 mg (25 %) безцветни кристали от (41).

ТСХ: хлороформ : метанол = 9:1

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm): 1.80 - 2.25 (m, ЗН, H-5/9/9'), 2.75 (ddd, IH, H-5'), 3.05 - 3.25 (m, 2H, H-10/10'), 3.78 (s, 32, N-CH₃), 3.84 (s, 3H, CH₃O), 4.00 (d, IH, H-12), 4.55 (d, IH, H12’), 4.73 (b, IH, H-4a), 5.18 (dd, 2H, = CH₂),

5.90 (dd, IH, =CH), 6.04 (d, IH, H-8), 6.90 (s, IH, H-2), 7.03 (d, IH, H-7).

(R)-4a,5,9,10,11,12-хексахидро-1 -бром-3метокси-11 -(фенилметил)-6Н-бензофуро[За,3,2е!][2]-бензазепин-6-он (44)

Разтвор на 500 mg (1.43 mmol) деметилбромнарведин (15), 244 mg (1.43 mmol) бензилбромид, 214 mg (1.43 mmol) натриев йодид и 400 mg (2.90 mmol) калиев карбонат в 40 ml абсолютен ацетон се нагряват при кипене на обратен хладник 4 h. След това разтворът се концентрира, разтваря се в 2N солна киселина, алкализира се с концентриран разтвор на амоняк и се екстрахира с трихлорометан. Събраните органични фази се промиват веднъж с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират, при което се получават 350 mg суров продукт. Той се пречиства чрез колонна хроматография (15 g силикагел, елуент: етилацетат: петролеев етер =

1:1), при което се получават 280 mg (45 % от теоретичното) безцветни кристали с т.т. 135138°С от (44).

ТСХ: хлороформ : метанол = 9:1

Ή-ЯМР (CDClj, δ (ppm): 1.88 (dd, 1H, H-

9), 2.15 (ddd, 1H, H-9’), 2.55 - 2.80 (m, 2H, Н-5/ 5’), 2.98 - 3.38 (m, 2H, H-10/10’), 3.77 (s, 2H, N-CH₂), 3.86 (s, 3H, CH₃O), 4.03 (d, 1H, H-12),

4.31 (d, 1H, H-12’), 4.74 (b, 1H, H-4a), 6.04 (d, 1H, H-8), 6.93 (s. 1H, H-2), 7.08 (d, 1H, H-7), 7.21 - 7.46 (m, 5H, Ph).

^,3С-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm):

31.6 (t, C-5), 37.0 (t, C-9), 49.4 (d, C-8a),

51.1 (t, C-10), 54.8 (t, N-CH₂), 56.1 (q, CH₃O),

56.8 (t, C-12), 88.1 (d, C-4a), 114.1 (d, C-l), 116.4 (d, C-8), 127.1, 127.3 (2d, C-7, Ph-4), 128.3 (d, Ph-1/2/6), 128.7 (2 d, Ph-3/5), 131.7 (s, C-lla),

138.1 (s, C-12b), 143.0 (s, C-3a), 144.6 (d, C-2),

146.6 (s, C-3), 193.3 (s, C-6).

(6R)-4a,5,9,10,l 1,12-хексахидро-11-ацетил-1-бром-3-метокси-6Н-бензофуро[За,3,2е(][2]-бензазепин-6-он ацетат (48)

Към разтвор на 300 mg (0.85 mmol) (4),

258 mg (2.55 mmol) триетиламин в 15 ml абсолютен ацетон бавно при 0°С се прибавят 200 mg (2.55 mmol) ацетилхлорид и след това се нагрява при кипене 24 h. Разтворът се концентрира до сухо, прибавят се 2 N солна киселина и с 30 ml етилацетат се разклаща три пъти. Събраните органични фази се промиват един път с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат; филтрират се и се концентрират. Суровият продукт е онечистен с (59) и се пречиства чрез MPLC (60 g кизелгел, елуент хлороформ : метанол = 1:1), при което се получават 190 mg от продукта (48) като маслообразно вещество.

ТСХ: хлороформ : метанол = 9:1

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm): 1.70 (ddd, 1H, H-9), 1.80 (ddd, 1H, H-9’), 1.95 (ddd, 1H, H-5),

2.68 (ddd, 1H, H-10, 14.3 Hz), 3.20 (ddd,

1H, H-10’, ίθο,θ., = 14.3 Hz), 3.85 (s, 3H, CH₃O),

4.33 (d, 1H, H-12, J₍₁₂._t2>)= 16.9 Hz), 5.32 (dd, 1H, H-4a, J_(4a.₅₎ = J_(4a.₅₎ = 5.2 Hz), 5.93 (dd, 1H, H-8, J₍₇₈₎ = 10.3 Hz, J₍₆₈₎= 4.8 Hz), 6.15 (d, 1H, H-7 J₍₇₈₎ = 10.3 Hz), 6.92 (s, 1H, H-2).

Алкилиране на N-деметилбромогалантамин (4): (R₇ = /, Z = N)

B-BO No	Остатък R6	наименование	брутна формула МТ
49	'^6^13	(6R)-4a,5,9,10,11,12-хексахидро1-бром. -3-метокси-11хексил6H- бензофуро[3а,3,2-е1][2]- бензазепин-6-ол	θ22^30θ^θ3 [436.40]
52		(6R)-4a,5,9,10,11,12-хексахидро- 1-бром' -З-метокси-11(цианометил)-бНбензо фуро [За, 3,2-ef ] [2]бензазепин-6-ол	θ18^19θ^2θ3 [391.27]
51	^^COOEt	етилов естер на (6R)- 4а, 5,9,10,11,12-хексах и д ро-1 бром -6-хидрокси-З-метокси6Н- бензофуро[За,3,2-еЩ2]бензазепин-11 -оцетна киселина	[438.33]

в-во No	Остатък R6	наименование	брутна формула МТ
53		амид на (6R)-4a,5,9,10,11,12хексахидро-1-бром· -6хидрокси-3-метокси-6Нбензофуро [За, 3,2-ef] [2]бензазепин-11 -оцетна киселина	Cl8H21BrN2O4[ 409.29]
55	ο	(6R)-4a,5,9,10,11,12-хексахидро- 1-бром -3-метокси-11-[2-(1Низоиндол-1,3(2Н)-дион-2-ил)етил]-6Н- бензофуро[3а,3,2еП[2]-бензазепин-6-ол	^26^25^^2^5 [525.41]
50		(6R)-4a,5,9,10,11,12-хексахидро1-бром -3-метокси-11-(2пропинил)-6Нбензофуро[За,3,2-еЩ2]бензазепин-6-ол	019Η2οΒγΝ03 [390.28]
54		(6R)-4a,5,9,10,11,12-хексахидро1-бром' -3-метокси-11-(2морфолиноетил)-6Нбензофуро[3а,3,2-е1][2]бензазепин-6-ол	СггНгдВМОз [465.39]
56		(6Р)-4а,5,9,10,11,12-хексахидро1-бром -3-метокси-11-(3диметиламинопропил)-6Нбензофуро[За,3,2-еЩ2]бензазепин-6-ол	С^НздВгИгОз [437.39]
58	Q 1 1 _	(6R)-4a,5,9,10,11,12-хексахидро- 1-бром -3-метокси-11-(3пиперидинопропил)-6Нбензофуро[3а,3,2-е1][2]бензазепин-6-ол	С24НззВгН2О5 [477.45]

В-ВО No	Остатък R6	наименование	брутна формула МТ
57		(6R)-4a,5,9,10,11,12-хексахидро1-бром. )-3-метокси-11-(2пиролидиноетил)-6Нбензофуро[За,3,2-еП[2]бензазепин-6-ол	C^H^BrN^j [449.90]
42		(6R) -4а, 5,9,10,11,12-хексахидро1-бром -3-метокси-11-(2пропенил)-6Нбензофуро[3а,3,2-е!][2]бензазепин-6-ол	[392.30]
45		(6R)-4a,5,9,10,11,12-хексахидро1-бром: -З-метокси-11(фенилметил)-бНбензофуро[За,3,2-еЩ2]бензазепин-6-ол	C23H24BrNO3 [442.36]

Метод

Смес от 500 mg (1.42 mmol) N-деметилбромгалантамин (4), 391 mg (2.84 mmol) калиев карбонат и 272 mg (1.70 mmol) калиев йодид се смилат добре и се стриват. След това към сместа се прибавят 20 ml абсолютен ацетон с 12 еквивалента халогениден реактив и се нагрява при кипене. След пълното превръщане (тънкослойна хроматография) реакционната смес се концентрира, остатъкът се поема в 100 ml 2 N солна киселина, промива се с етилацетат, алкализира се с концентриран воден разтвор на амоняк и/ или утайката се филтрува или се екстрахира три пъти с по 30 ml етилацетат. Утайката се суши при 5О°С/5О mbar, събраните органични фази се промиват еднократно с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат (активен въглен), филтруват се и се концентрират. По-нататъшното пречистване се извършва върху колонна хроматография (15 g силикагел, елуент: хлороформ —> хлороформ : метанол = 9:1.

ТСХ: хлороформ : метанол = 9:1

в-во | No	реактиви	време на pear.	добив	т.т. иС
49	1-бром хексан нитрил на хлороцетната киселина	24 ч 2ч	67 % маслообр. вво 89 % безцвет. кристали
52	нитрил на оцетната киселина	2 ч	89 % безцветни кристали	150-153
51	етилов естер на хлороцетна к-на	1ч	количествен маслообр. в-во
53	амид на хлороцетната кна	1ч	90% безцветни кристали	164-165
55	N-(2-6poM етил)фталимид	48 ч	количествен жълти кристали	88 - 89
50	пропаргилбромид	4 ч	57 % маслообр. вещество
54	п-(2-хлороетил)морфолин*НС1	24 ч	98 % маслообр. вещество
56	(3-хлоропропил)диметиламин*НС1	72 ч	46 % маслообр. вещество
58	Ν-(3-χηοροπροππη)пиперидин *НС1	30 ч	85 % маслообр. вещество
57	п-(2-хлор етил)пиролидин*НС1	24 ч	25 % маслообр. вещество
42	алилбромид i		80 %
45	бензилбромид		92 %

'Н-ЯМР (CDCI₃, [* в DMSO-d₆); δ (ppm)):

H-атом	49	52	51	53
H-9	1.55 (d)	1.75 (ddd)	1.60 (ddd)	1.65 (ddd)
H-9’	2.05 (ddd)	2.05 (ddd)	1.90-2.05	1.90-2.10
H-5	2.00 (dd)	2.55-2.75	1.90-2.05	1.90-2.10
H-5’	2.65 (dd)	2.55-2.75	2.20-2.30	2.70 (ddd)
Н-10	3.05 (dd)	3.10 (ddd)	2.65 (dd)	3.10 (ddd)
Н-10’	3.30 (ddd)	3.25 (ddd)	3.15 (dd)	3.40 (ddd)
nch2	2.50 (dd)	3.65 (s)	3.40 (s)	3.20 (d)
OCH3	3.85 (s)	3.85 (s)	3.80 (s)	3.85 (s)
Н-12	3.95 (d)	4.00 (d)	4.12 (d)	4.00 (d)
Н-12’	4.40 (d)	4.30 (d)	4.45 (d)	4.40 (d)
Н-6	4.15 (dd)	4.15 (b)	4.16 (s)	4.15 (b)
Н-4а	4.60 (b)	4.60 (b)	4.60 (b)	4.60 (b)
Н-8	6.00,6.10(AB)	6.05 (b)	6.00 (dd)	6.05 (s)
Н-7	6.00,6.10(AB)	6.05 (b)	6.10 (dd)	6.05 (s)
Н-2	6.90 (s)	6.90 (s)	6.90 (s)	6.90 (s)
други Н	0.90 (t, 3H, ω- CH3), 1.20-1.35 (m,6H, γ/δ/ε- CH2), 1.42-1.60 (m,2H,p-CH2)		1.30 (t,3H,0- СН2СНз), 4.20 (a, 2H, 0- СН2СНз),	5.70,6.95 (2*b, 2*1 H, обменя D2O,NH2)
J(A.B) Hz	(12,12’) = 16.9 _	(9,9')=14.0 (10,10) = 13.6 (12,12’) = 15.8	(7,8) = 10.3 (9,9') = 13.4 (12,12’) = 16.1	(5,5’) = 16.2 (9,9’) = 16.9 (10,10') = 11.6 (12,12’) = 16.0

Н-атом	55	50	54	56
Н-9	1.40 (dd)	1.70 (ddd)	1.48-1.63	1.55 (ddd)
Н-9’	1.90-2.30	1.95-2.01	1.92-2.13	2.00 (ddd)
Н-5	1.90-2.30	1.95-2.01	1.92-2.13	1.65-1.85
Н-5’	2.65 (ddd)	2.63 (dd)	2.45-2.95	2.65 (dd)
Н-10	2.95 (dd)	3.10-3.35	3.12 (ddd)	3.10 (ddd)
Н-10’	3.25 (dd)	3.10-3.35	3.35 (ddd)	3.30 (ddd)
nch2	1.90-2.30	3.48 (d)	2.45-2.95	2.50 (dt)
ОСНз	3.75 (s)	3.83 (S)	3.82 (s)	3.85 (s)
Н-12	3.60 (d)	3.98 (d)	4.01 (d)	3.95 (d)
Н-12’	4.35 (d)	4.36 (d)	4.39(d)	4.45 (d)
Н-6	4.05 (b)	4.18 (b)	4.12 (dd)	4.15 (dd)
Н-4а	4.50 (b)	4.59 (b)	4.59 (b)	4.60 (b)
Н-8	6.10 (d)	6.02 (dd)	6.02 (dd)	6.10 (d)
Н-7	5.75 (dd)	6.08 (dd)	6.09 (d)	6.00 (dd)
Н-2	7.00 (S)	6.92 (s)	6.90 (s)	6.85 (s)
други Н	0.90-2.30 (m, 6H, H-5/97N- СН2-СНз), 7,80-7,90 (m, 4H, Ph)	2.29 (t, 1H, SCH, J(-CH.NCH2). =2.4 Hz	2.45 - 2.95 (m, 9H, H-57N’СНгСНз/т, orph-2/6), 3.72 (t, 4H, morph3/5, (mo3/5,mo2/6)=4 · 8 Hz	1.65-1.85 (m,3H, H-5, N- СНзСНз), 2.18, 2.22 (2*3, 6H, NiCH^, 2.30 (t, 2H, CH2- ΝΜθ2)
J(A,B) Hz	(6.8) =4.5 (7.8) =9.8 !	=CH, NCH2)=2.4 (6,8)=4.5,’ (6.7) = 1.3, (7.8) = 10.0, (9,9’)=13.4 (12,12’) = 15.4	(mo3/5, mo2/6=4.8, (10,10’) = 13.4 (12,12’) = 16.1	(12,12’) = 16.0

Н-атом	58	57	42	45
H-9	1.45 (d)	1.55 (ddd)	1.58 (ddd)	1.55 (ddd)
H-9’	1.95 (dd)	1.80-2.10	1.90-2.10	2.01 (ddd)
H-5	1.95 (dd)	1.80-2.10	1.90-2.10	2.60-2.73
H-5’	2.58 (dd)	2.60-2.85	2.15-2.25	2.60-2.73
H-10	3.00 (ddd)	3.15 (ddd)	2.65 (ddd)	3.50 (ddd)
H-10’	3.20 (ddd)	3.35 (ddd)	3.02-3.29	3.27 (ddd)
nch2	2.45 (t)	2.60-2.85	3.18 (3)5	3.70 (S)
OCH3	3.80 (s)	3.80 (s)	3.82 (s)	3.82 (s)
H-12	3.95 (d)	4.00 (d)	3.92 (d)	4.00 (d)
H-12’	4.35 (d)	4.40 (d)	4.35 (d)	4.34 (d)
H-6	4.13 (b)	4.13 (dd)	4.11 (b)	4.14 (b)
H-4a	4.58 (b)	4.60 (b)	4.59 (b)	4.64 (b)
H-8	6.08 (d)	6.00-6.08(AB)	6.002 (dd)	6.02 (ddd)
H-7	5.98 (dd)	6.00-6.08 (AB)	6.09 (d)	6.14 (dd)
H-2	6.90 (s)	6.90 (s)	6.90 (s)	6.90 (S)
други H	1.35 (ddd, 2H, Pip-4), 1.55 (ddd, 4H, Pip- 3/5, 1.68 (ddd, 2H,N- CH2CH2), 2.28 ~(dd, 2H, CH2- NPip),2.32 (dd, 2H),	1.80-2.10 (m, 6H, H-5/9’/Pyr3/4), 2.60-2.85 (m, 9H, H-5’/ NCH2CH2/Pyr2/5)	5.16 (dd, 2H, =CH2), 5.88 (ddt, 1H, =CH)	7.22-7.35 (m, 5H, Ph),
J(a,b) Hz	(N-CH2CH2) = 7.3 (5.5’) = 10.6, 6,8) = 4.6, (7,8) = 10.4, (10,10’) = 14.3 (12,12’) = 16.0	(9,9’) = 13.4 (10,10’) = 12.5 (12,12’) = 16.0	(NCH2, =CH) = 7.0, (9,9’) = 14.0 (12,12’) = 16.5	(6.8) =4.8 (7.8) = 10.3 (9,9’) = 13.2 (10,10’) = 13.0 (12,12') = 15.9

¹³С-ЯМР (CDCI₃₁ [* в DMSO-d₆]; δ (ppm)):

С-атом	49	52	51	53
С-5	29.7 (t)	29.2 (t)	29.3 (t)	29.4 (t)
С-9	33.1 (t)	34.5 (t)	33.6 (t)	33.9 (t)
С-8а	48.8 (S)	48.3 (S)	48.4 (S)	48.3 (s)
С-10	51.5 (t)	51.6 (t)	51.2 (t)	51.8 (t)
nch2	52.5 (t)	53.7 (t)	53.4 (t)	56.3 (t)
осн3	55.9 (q)	56.1 (q)	55.7 (q)	55.8 (q)
С-12	56.0 (t)	57.2 (t)	56.3 (t)	.56.9 (t)
С-б	61.7 (d)	61.6 (d)	61.3 (d)	61.3 (d)
С-4а	88.6 (d)	88.6 (d)	88.3 (d)	88.3 (d)
С-1	114.3 (s)	113.9 (s)	113.9 (s)	114.2 (s)
С-8	115.7 (d)	115.8 (d)	115.4 (d)	115.5 (d)
С-2	126.7 (d)	126.3 (d)	126.2 (d)	125.6 (d)
С-7	127.8 (d)	128.5 (d)	127.8 (d)	128.4 (d)
С-12а	128.1 (s)	130.2 (s)	127.3 (S)	126.5 (s)
С-12Ь	134.1 (S)	134.0 (S)	133.7 (S)	133.7 (s)
С-За	144.0 (S)	144.5 (S)	143.9 (s)	144.2 (s)
С-3	145.3 (s)	145.6 (s)	145.2 (s)	145.2 (s)
други с	13.9 (q, ω- СНз), 22.5 (t, εСН2),26.9( 27.4 (2* t, γ/δ/ΟΗ2), 31.6 (t, β-СНг)	115.5 (s, CN)	13.8 (q, OCH2CH3), 60.3 (t, ОСНг-СНз). 170.3 (s, CO)	173 (s, CO)

С-атом	54	56	58	57
C-5	(t)	29.4 (t)	29.4 (t)	29.6 (t)	(t)	(t)
C-9	(t)	32.8 (t)	32.8 (t)	33.2 (t)	G)	(t)
C-8a	(s)	48.6 (s)	48.5 (s)	48.9 (s)	(s)	(s)
C-10	(t)	51.5 (t)	51.1 (t)	52.5 (t)	G)	(t)
NCH2	(t)	55.6 (t)	55.8 (t)	54.7 (t)	(t)	(t)
OCH3	(q)	55.7 (q)	55.7 (q)	56.0 (q)	(q)	(q)
C-12	(t)	57.3 (t)	56.8 (t)	55.6 ¢)	(t)	(t)
C-6	(d)	61.4 (d)	61.4 (d)	61.7 (d)	(d)	(d)
C-4a	(d)	88.3 (d)	88.3 (d)	88.7 (d)	(d)	(d)
C-1	(s)	114.0 (s)	113.9 (s)	114.3 (s)	(s)	(s)
C-8	(d)	115.4 (d)	115.4 (d)	115.7 (d)	(d)	(d)
C-2	(d)	126.6 (d)	126.4 (d)	126.3 (d)	(d)	(d)
C-7	(d)	127.6 (d)	127.6 (d)	128.1 (d)	(d)	(d)
C-12a	(s)	127.7 (s)	127.8 (s)	127.6 (s)	(s)	(s)
C-12b	(s)	133.8 (s)	133.8 (s)	134.1 (s)	(s)	(s)
C-3a	(S)	143.8 (s)	143.7 (S)	144.3 (S)	(s)	(s)
C-3	(S)	145.1 (s)	145.1 (s)	145.5 (s)	(s)	(s)
други c		25.3 (t, NCH2- CHg), 45.0 (q, N(CH3)2), 53.4 (t. CH2- NMe^,	23.9, 24.2 (2* t, NCH2CH2, Pip-4), 25.3 (t, Pip3/5), 50.2 (t, CH2-Npjp), 54.1 (t)	23.2 (t, Pyr- 3/4), 53.7 (t, CH2-NPip), 54.4 (t, Pyr- 2/5)	.	I

Ацилиране на N-деметилбром галантамин (4): (R_7i = /, Z = N)

в-во No	Остатък R6	наименование	брутна формула МТ
59	ο	(6R)-4a,5,9,10,11,12хексахидро-1-бром -3метокси-11 -ацетил-6Нбензофуро [За, 3,2-ef ] [2] бензазепин-6-ол	СщНгоВ^Оз [394.27]
60	0	етилов естер на (6R)4а,5,9,10,11,12хексахидро-1-бром -6хидрокси-3-метокси-6Нбензо фуро [За, 3,2-ef] [2] бензазепин-11-а-оксооцетната к-на	C18H2oBrN03 [452.31]
62	ο I I I	метилов естер на (6R)4а,5,9,10,11,12хексахидро-1-бром -6хидрокси-3-метокси-6Нбензофуро[За,3,2-еЩ2]бензазепин-11карбоксилната к-на	СщНго^гМОз [410.27]
61	0 ο	метилов естер на (6R)4а,5,9,10,11,12хексахидро-1-бром *6хидрокси-3-метокси-6Нбензофуро[3а,3,2-е(][2]бензазепин-11 -у-оксомаслената к-на	ΟιθΗ2ΟΒγΝΟ3 [466.34]
64	Τ ο	(6R)-4a,5,9,10,11,12хексахидро-1-бром -3метокси-11-(1оксохексадецил)-6Нбензофуро[3а,3,2-е1][2]бензазепин-6-ол	СзгНдвВгМОд [590.65]

Към разтвор на 500 mg (1.42 mmol) N-диметилбромгалантамин (4) и 156 mg (1.56 mmol) триетиламин в 20 ml абсолютен ацетон се прибавя 0.9 еквивалента киселинен халогенид и се нагрява при кипене. След пълното превръщане 5 (тънкослойна хроматография (ТСХ)) реакционната смес се концентрира, остатъкът се поема в 100 ml 2 N хлороводородна киселина, промива се с малко етилацетат, алкализира се с концентриран воден разтвор на амоняк и/или се отфилтрува утайката или се екстрахира три пъти с по 30 ml етилацетат. Утайката се суши при 50°С/ %N mbar. Събраните органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат (активен въглен), филтруват се и се концентрират. По-нататъшното пречистване става чрез колонна хроматография (7 g силикагел, елуент хлороформ: метанол = 9:1)

в-в No	реактиви	време на реагиране	добив	т.т. и С
59	ацетилхлорид	Зч	84 % жълти кристали	76 - 78
60	етилестерхлорид на оксаловата киселина	1.5 ч	54% жълти кристали	66 - 69
62	метилов естер на хлормравчената киселина	1 ч	93 % безцветни кристали	158 - 159
61	метилестерхлорид на янтарната киселина	1.5 ч	35 % безцветни кристали	53 - 57
64	хлорид на палмитиновата киселина		99 % кристали

'Н-ЯМР (CDCI₃, [* в DMSO-d₆]; δ (ppm)):

hlатом	59	60	62*	61	64
Н-9	1.79 (ddd)	1.79 (ddd)	1.60-1.90	1.75 (ddd)	1.74 (ddd)
Н-9’	1.90 (ddd)	2.03 (ddd)	1.60-1.90	1.94 (ddd)	2.24 (ddd)
Н-5	1.97 (dd)	2.25 (ddd)	2.05 (dd)	2.06 (dd)	1.95 (ddd)
Н-5’	2.05 (dd)	2.68 (dd)	2.40 (dd)	2.45 - 2.70	2.45 (ddd)
Н-10	2.67 (ddd)	3.38 (ddd)	3.40 (dd)	2.98 (ddd)	2.68 (ddd)
Н-10’	3.20 (ddd)	3.68 (ddd)	3.90 (dd)	3.22 (ddd)	3.20 (ddd)
ОСНз	3.83 (s)	3.85 (s)	3.75 (s)	3.80 (s)	3.84 (s)
Н-12	4.33 (d)	4.25 - 4.45	4.20 (d)	4.33 (d)	4.31 (d)
Н-12’	5.13 (d)	5.20 (d.KonfA), 5.75 (d,KonfB),	5.20 (d)	5.22 (d)	5.18 (d)

Η- ί 1 атом j	59 ; ί 1 1	60 ί	62* !	61 i	64
Н-6	4.13 (b) i I	4.10 (b)	4.10 (b)	4.12 (dd)	4.13 (dd)
Н-4а	4.60 (Ь) I	4.45 (d.KonfA), 4.60 (d,KonfB),	4.50 (Ь)	4.60 (dd)	4,60 (b)
Н-8	6.03 (dd)	5.90 - 6.15	5.85 (dd)	6.02 (dd)	6.05 (dd)
Н-7	5.90 (d)	5.90 - 6.15	6.00 (dd)	5.96 (dd)	5.91 (d)
Н-2	6.94 s)	6.90 (S)	6.85 (s)	6.90 (s)	6.90 (s)
други Н	2.11 (s, ЗН, ОСНз), 2.30 (Ь, 1Н сменя D2O,OH)	4.25- 4.45 (tn, 3H, H12коп1а/в/С ООСНг), 1.10 (t, ЗН, ОСН2СНз) ί	3.55 (s, 3H, COOCH3),	2.45-2.70 (m, 5H, H5/CO- СН2СНг), 3.65 (S, 3H, COOCH3),	0.89 (t, ωСНз), 1.18- 1.40 (m, 22H, CH2 (4‘ 1.45- 1.67 (m, 4H, СНг^35, 2.18 (t, 2H, СОСНг),

¹³С-ЯМР (DMSO-d₆; (ppm)):

59: 29.6 (q, COCH₃), 30.3, 36.1 (t, C- 35 ^Konformeres A/в)’ 37.9, 43.4 (t, C-9 _{Konformeres A/B}), 46.5,

48.8 (t, C-10_{KonfonneresAyB}), 48.4 (s, C-8a), 51.4, 55.8 (t. C-12_{KonfonneresA/B}), 55.9 (q, OCH₃), 86.3, 86.5 (d. C^₀^_etesMi), 115.4 (d, C-8), 126.3, 126.4 (d, C-2_{KonfomieresA/B}), 127.7 (s, C-l), 128.5 (s, C- 40 12a), 128.7 (d, C-7), 133.2, 133.4 (s, C-12b_Konfonneres a/b)- 144.0, 144.3 (s, C-lla_Konf__A/B), 146.6, 147.0 (s, C-3_Konf„ _A/B), 168.9, 169.2 (s, CO Y

Konformeres A/B/’

62: 30.2, 30.5 (t, C-5_{KonfonneresA/B}), 36.5, 37.3 45 (tj C 9_Konfonneres A/g)» 44.7, 45.0 (t, C-10_{Konfonnere8 A/ B}), 48.4 (s, C-8a), 49.7, 50.4 (t, C-12_Konfonnere8 ^),

52.2 (q, COOCH₃), 55.7 (q, OCH₃), 59.7 (d, C-6),

86.8 (d, C-4a), 111.8, 112.1 (s, C-l_{Konformeres A/B}),

115.2 (d, C-8), 125.8, 126.0 (d, C-2_Konf_ ^),

128.1, 128.3 (d, C-12a_Konfonn<._res ^), 128.5, 128.6 (d, C-7_{KonformeresA/B}), 133.1 (s, C-12b), 143.9 (s, C3a), 146.4 (s, C-3), 155.2 (s, CO);

рац. N-Вос-бромгалантамин (63)

Към разтвор на 1.0 g (2.84 mmol) рац. Nдеметилбромгалантамин (4) и 620 mg (2.84 mmol) трет.-дибутилов естер на пировъглената киселина в 50 ml абсолютен тетрахидрофуран се накапват 286 mg (2.84 mmol) триетиламин и се нагряват при кипене. След 15 min тетрахидрофуранът се изпарява на ротационен изпарител и остатъкът се разтваря в 50 ml етилацетат. Органичната фаза се промива с 2N солна киселина, с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се кон5 0 центрира, при което се получават количествено безцветни кристали от (63).

ТСХ: етилацетат: метанол = 4:1

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm)): 1.45 (s, 9H, tBu), 1.80 (dd, 1H, H-9), 2.05 (dd, 1H, H-9'), 2.30 (ddd, 1H, H-5), 2.65 (ddd, 1H, H-5'), 3.30 (ddd, 5 1H, H-10), 3.85 (s, 3H, OCH₃), 4.05 - 4.30 (m,

2H, H-6/10'), 4.10 (d, 1H, H-12, J_(1212I)= 15.1 Hz),

4.60 (dd, 1H, H-4a), 5.25 (d, 1H, H-12’, J_{(12 I2>)} =

15.1 Hz), 5.90 (dd, 1H, H-8, J₍₇₈₎ = 8.9 Hz), 6.00 (dd, 1H, H-7, J_(7g)= 8.9 Hz), (s, 1H, H-2).

Модификации на N-заместени производ-

вво	изход. No	R6 изходно	R6 продукт	Rf	метод
66	61	О	Ο	Br	A
67	60	^^jCOOEt о	x^COOH τ ο	Br	A
71	51	^^JCOOEt		Br	A
68	51	^^COOEt		Br	Б
69	51	^^COOEt		H	B
68	60	^^/ЗООМе Ο		Br	Г
70	55	Чо ο		Br	Д
65	59	Υ ο		H	E

ни на галантамина:

Метод А

Около 10 % разтвор на изходното съединение в 2 N калиева основа се нагрява при кипене. След 1 до 3 h превръщането е приключило и реакционният разтвор се накапва в 2 N разтвор на солна киселина и при аминокиселини се неутрализира с концентриран воден разтвор на амоняк. Водната фаза се екстрахира три пъти с трихлорметан : етанол 9:1. Органичната фаза се концентрира и суровият продукт се пречиства евентуално чрез колонна хроматография (15 g силикагел G60, елуент: метанол-дихлорметан в

TCX хлороформ : метанол = 9:1

в-во No	наименование	брутна формула МТ	добив	Tv с
66	(6R)-4a,5,9,10,11,12-хексахидро1-бром -3-метокси-бНбензофуро[3а,3,2е!][2]бензазепин-11 -γ-оксомаслена к-на	CppHyyBrNOfi [452.31]	89 %, жълти кристали	107 - 109
67	(6R)-4a,5,9,10,11,12-хексахидро1-бром' -3-метокси-6Нбензофуро[3а,3,2е!][2]бензазепин-11-у-оксооцетна киселина	Ct βΗ ι8ΒγΝΟ6 [424.26]	22 %, червени кристали	>120
71	(6R)-4а, 5,9,10,11,12-хексахидро- 1-бром -3-метокси-6Нбензофуро[3а,3,2ef] [2]бензазепин-11 -оцетна киселина	CtgHjoBrNOs [410.27]	количествен, безцветни кристали	разл. >200

смеси).

Метод Б

Към около 5 % разтвор на използваното изходно вещество в абсолютен тетрахидрофуран при 0°С се прибавят два еквивалента 10 % разтвор на литиево алуминиев хидрид в тетрахидрофуран. След 1.5 h се хидролизира с вода: тетрахидрофуран 1:1, тетрахидрофуранът се изпарява на ротационен изпарител и остатъкът се раз35 тваря в 2 N солна киселина. След като се прибави 2.5 еквивалента винена киселина, се алкализира с концентриран воден разтвор на амоняк и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (15 g силикагел G60, елуент: хлороформ: мета56

ТСХ: хлороформ :метанол = 9:1.

в-во No	наименование	брутна формула МТ	добив	т.т. °C
66	(6R)-4a,5,9,10,11,12-хексахидро1-бром -3-метокси-11-(2хидроксиетил)-6Нбензофуро[3а,3,2еП[2]бензазепин-6-ол	^18^22^^^^4 [396.29]	количествен маслообразно вещество

нол = 9:1).

Метод В

Към около 5 % разтвор на използваното изходно съединение в абсолютен тетрахидрофуран при 0°С се прибавят четири еквивалента 10 % разтвор на литиево алуминиев хидрид в тетрахидрофуран. След 15 min се нагрява при кипене. След 24 h се хидролизира с вода : тетрахидрофуран 1:1, тетрахидрофуранът се изпарява на ротационен изпарител и остатъкът се разтва20 ря в 2 N солна киселина. След като се прибави

2.5 еквивалента винена киселина, се алкализира с концентриран воден разтвор на амоняк и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (15 g силикагел G60, елуент: хлороформ : метанол = 9:1).

в-во No	наименование	брутна форм. МТ	добив	т.т. °C
69	(6R)-4a,5,9,10,11,12-хексахидроЗ-метокси-11 -(2-хидроксиетил)6Н-бензофуро[За,3,2е!][2]бензазепин-6-ол	^18^22^04 [317.39]	81 % маслообразно вещество

ТСХ: хлороформ : метанол = 9:1 .Метод Г

0.84 ml 10% разтвор на литиево алуминиев хидрид (2.20 mmol) в 10 ml абсолютен тетрахидрофуран се нагрява на обратен хладник. След това се прибавят на капки към кипящия разтвор 45 100 mg (0.22 mmol) mt7, разтворен в 5 ml абсолютен тетрахидрофуран. След 15 min реакционната смес се охлажда до 0°С и се хидролизира с вода: тетрахидрофуран 1:1. След това тетрахидрофуранът се изпарява на ротационен изпарител 50 и остатъкът се разтваря в 50 ml 2 N солна киселина, прибавя се 0.80 g винена киселина и се алкализира с концентриран воден разтвор на амоняк. Екстрахира се три пъти с по 30 ml етилацетат. Събраните органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират, при което се получават 100 mg суров продукт. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (15 g силикагел,

ТСХ: хлороформ .метанол = 9:1

в-во No	наименование	брутна форм. МТ	добив	т.т. °C
68	(6R)-4a, 5,9,10,11,12-хексахидро1-бром -3-метокси-11-(2хидроксиетил)-6Нбензофуро[3а,3,2е(][2]бензазепин-6-ол	C^BrNC^ [396.29]	42 % маслообразно вещество

елуент: хлороформ: метанол = 9:1).

Метод Д

170 mg (0.32 mmol) st80 и 80 mg (1.60 mmol) в 10 ml абсолютен етанол се нагряват при ₂о кипене на обратен хладник. След 30 min реакционната смес се охлажда и след 1 h получената утайка се отфилтрува. Утайката се промива с етанол и етаноловата фаза се концентрира на ротационен изпарител. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (15 g силикагел, елуент хлороформ : метанол = 9:1)

ТСХ: хлороформ : метанол = 9:1

ТСХ: хлороформ : метанол = 9:1

в-во No	наименование	брутна форм. МТ	добив	ТГ С
70	(6R)-4a,5,9,10,11,12-хексахидро1-бром -3-метокси-11-(2аминоетил)-6Нбензофуро[3а,3,2е!][2]бензазепин-6-ол	С^НгзВг^Оз [395.30]	70 % безцветни кристали	116- 117

Метод Е

Към 2 ml 10 % разтвор на литиево алуминиев хидрид в тетрахидрофуран (5.26 mmol) се прибавят на капки при кипене на обратен хладник 50 mg (0.381 mmol) st62 в абсолютен тетрахидрофуран. След това се нагрява при кипене още 90 min. При 0°С се хидролизира с вода тетрахидрофуран = 1:1 и сместа се изпарява до сухо на ротационен изпарител. Към остатъка се прибавя 2 N солна киселина, прибавя се 1.2 g винена киселина и се алкализира с концентриран воден разтвор на амоняк. Екстрахира се три пъти с по 40 ml етилацетат, събраните органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се изпаряват. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (15 g

ТСХ: хлороформ : метанол = 9:1

в-во No	наименование	брутна форм. МТ	добив	С
65	(6R)-4a,5,9,10,11,12-хексахидро- 1-бром -3-метокси-11-етил-6Нбензофуро[3а,3,2еЩ2]бензазепин-6-ол	θ18^22θ^ΝΟ3 [395.30]	76 % масло образно вещество

Ή-ЯМР (CDCI_3l [* в DMSO-dfj]; 8 (ppm)):

Н-атом	66	67	71
Н-9	1.70 - 2.10	1.85 - 2.35	1.80 - 2.10
Н-9’	1.70 - 2.10	1.85 - 2.35	1.80 - 2.10
Н-5	2.40 - 2.80	1.85 - 2.35	2.25 (dd)
Н-5’	2.90 (ddd)	3.30 - 3.70	3.00 (ddd)
Н-10	3.25 (ddd)	3.30 - 3.70	3.20 - 3.50
Н-10’	3.40 (d), 3.60 (dd)	3.30 - 3.70	3.20 - 3.50
nch2	-	-	3.15 (s)
ОСН3	3.80 (s)	3.80 (s)	3.75 (SO
Н-12	4.35 (d)	3.30 - 3.70	3.60 (d)
Н-12’	5.20 (d)	4.10 (d)	4.20 (d)
Н-6	4.15 (b)	4.60 (b)	4.08 (b)
Н-4а	4.60 (b)	4.90 (b)	4.50 (b)
Н-8	5.90 (d)	6.15 (d)	6.10 (d)
Н-7	6.05 (dd)	5.90 (dd)	5.80 (dd)
Н-2	6.90 (s)	7.15 (s)	6.95 (s)
други Н	2.40 -2.80 (m, 5H, Н-5/ CO- CH2CH2CO)	9.15 (b, 1H сменя D2O, COOH)

Н-атом	66	67	71
J(a.b) Hz	(4a,7)=4.0, (6.8= 7.1, (7,8) = 10.4, (12,12’)= 17.0

Н-атом	68	69	70
H-9	1.60 (ddd)	1.60 (ddd)	1.80 - 2.15
H-9’	1.90 - 2.10	1.90 - 2.10	1.80 - 2.15
H-5	1.90 - 2.10	1.90 - 2.10	1.80 - 2.15
H-5’	2.6- - 2.75	2.60 - 2.75	2.40 - 2.70
H-10	3.10 (ddd)	3.15 (ddd)	3.20 (ddd)
H-10’	3.45 (ddd),	3.40 (ddd),	3.60 (ddd),
nch2	2.60 - 2.75	2.60 - 2.75	2.40 - 2.70
OCH3	3.80 (s)	3.82 (s)	3.80 (s)
H-12	4.00 (d)	3.78 (d)	3.95 (d)
H-12’	4.40 (d)	4.17 (d)	4.50 (d)
H-6	4.12 (dd)	4.12 (dd)	4.10 (dd)
H-4a	4.60 (b)	4.60 (b)	4.55 (b)
H-8	5.95 - 6.10	6.10 (d)	5.95 - 6.05
H-7	5.95 - 6.10	6.00 (dd)	5.95 - 6.05
H-2	6.90 (s)	6.55 - 6.70	6.90 (s)
други H	2.45 (b, 2H, сменя D2O, OH), 3.55 (t, 2H. CH2OH)	2.50 (b, 2H сменя D2O, OH) 3.55 (t, 2H. CH2OH), 6.55-6.70 (m,2H, H-1/2)	2.40 -2.70 (m, 5H, H-57N-CH2CH2)
J(A,B) Hz	(10,10’)= 14.3 (12,12’)= 16.1 I J.................. .....	(9,9’) = 14.1 (10,10’)= 14.3 ! (12,12’)= 16.1 I

¹³С-ЯМР (CDCI₃₁ [* в DMSO-dJ; δ (ppm)):

С-атом	66*	68	69	70	65
С-5	28.8, 30.2 (t)	29.4 (t)	29.7 (t)	(t)	(t)
С-9	36,37.8 (t)	33.2 (t)	33.2 (t)	(t)	(t)
С-8а	48,4 (S)	48.6 (S)	48.2 (S)	(S)	(S)
С-10	43.6, 45.4 (t)	51.7 (t)	51.7 (t)	(t)	(t)
nch2	-	54.9 (t)	52.0 (t)	(t)	(t)
ОСН3	55.8 (q)	55.7 (q)	55.6 (q)	(q)	(q)
С-12	48.8, 50.4 (t)	57.6 (t)	57.6 (t)	(t)	©
С-6	59.3 (d)	61.4 (d)	61.7 (d)	(d)	(d)
С-4а	86.4, 86.6 (d)	88.3 (d)	88.4 (d)	(d)	(d)
С-1	111.0, 112.1 (s)	114.3 (s)	121.8 (d)
С-8	115.3 (d)	115.4 (d)	110.9 (d)	(d)	(d)
С-2	128.4, 128.6 (d)	121.7 (d)	126.4 (d)	(d)	(d)
С-7	126.2 (d)	127.9 (d)	127.5 (d)	(d)	(d)
С-12а	127.4 (s)	127.3 (S)	128.8 (s)	(s)	(s)
С-12Ь	133.2, 133.4 (s)	133.7 (s)	132.8 (S)	(s)	(s)
С-За	143.8, 144.2 (s)	144.0 (s)	144.0 (s)	(s)	(s)
С-3	146.5, 146.9 (s)	145.2 (s)	145.7 (s)	(s)	(S)
други С	27.4 (t, NCO-СНг), 27.9 (t, CH2COOH), 170.0, 170.4 (s, CON), 173.6, 173.8 (s, COO)	56.6 (t, CH2OH)	56.7 (t, CH2OH)

Общ начин на работа за отцепване на бром с цинк и калциев хлорид

в-во No	изходно с-ние No	r4	r5	Re	брутна формула, MT
112	4	OH	H	-Η	CieHjgNOg [273.22]
73	52	OH	H	\/CN	СщНго^гОз [312.37]
74	54	OH	H		C22H30N2O4 [386.50]
43	42	OH	H		C19H23NO3 [313.40]
46	45	OH	H	uO	C23H25NO3 [363.46]
72	64	OH	H	0	[511.75]
47	44	=0		C23H23NO3 [361.44]

силикагел, елуент хлороформ : метанол = 9:1)

Към разтвор на 500 mg от изходното съединение и 1.0 g калциев хлорид в 50 ml 50 % етанол се прибавят 2.0 g прясно активиран цинков прах и се нагрява при кипене на обратен хладник. След това излишният цинк се отфилтрува, промива се с метанол и полученият разтвор се 45 концентрира на ротационен изпарител. Остатъкът се поема в 100 ml 1N солна киселина, алка- θ лизира се с концентриран воден разтвор на амоняк и се екстрахира три пъти с етилацетат. Събраните органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (15 g силикагел, елуент хлороформ : метанол .9:1)

в-в No	наименование	време на реагиране	добив	ТГ’ С
112	(6R)-4a,5,9,10,11,12хексахидро-1-бром -3метокси-бНбензофуро[3а,3,2еЩ2]бензазепин-6-ол	1.5 ч	93 % безцветни кристали	236 - 240
73	(6R)-4a,5,9,10,11,12хексахидро-З-метокси-11(цианометил)-бНбензофуро[3а,3,2е!][2]бензазепин-6-ол	Зч	55% безцветни кристали	68 - 70
74	(6R)-4a,5,9,10,11,12хексахидро-З-метокси-11 -(2морфолиноетил)-6Нбензофуро[3а,3,2еЩ2]бензазепин-6-ол	3 ч	80 %
72	(6R)-4a,5,9,10,11,12хексахидро-З-метокси-11 -(1 оксохексадецил)-6Нбензофуро[3а,3,2е!][2]бензазепин-б-ол	Зч	84 % безцветни кристали
43	(6R)-4a,5,9,10,11,12хексахидро-З-метокси-11 -(2пропенил)-6Нбензофуро[3а,3,2е!][2]бензазепин-6-ол	Зч	96 %
46	(6R)-4a,5,9,10,11,12-	3 ч	52 %

в-в No	наименование	време на реагиране	добив	тт“°“ С
	хексахидро-З-метокси-11 - (фенилметил)-бНбензофуро[3а,3,2еЩ2]бензазепин-6-ол
47	(6R)-4a,5,9,10,11,12хексахидро-З-метокси-11 (фенилметил)-бНбензофуро[3а,3,2е1][2]бензазепин-6-он	3.5 ч	количествен оранжеви кристали	159 - 162

¹ Η-ЯМР (CDCIg, [* в DMSO-d₆]; δ (ppm)):

Натом	112	73	74	43
Н-9	1.70 (dd)	1.71 (ddd)	1.50 (ddd)	1.54 (ddd)
Н-9’	1.70 (dd)	1.92 - 2.10	1.93 - 2.12	1.92 - 2.12
Н-5	2.05 (ddd)	1.92 - 2.10	1.93 - 2.12	1.92 - 2.12
Н-5’	2.30 (dd)	2.70 (ddd)	2.66 (ddd)	2.60 - 2.75
Н-10	3.00-3.20	3.12 (ddd)	3.16 (ddd)	2.60 - 2.75
Н-10’	3.00-3.20	3.38 (ddd)	3.39 (ddd)	3.25 (ddd)
nch2	-	3.58 (s)	2.40 - 2.66	3.16 (d)
ОСН3	3.70 (S)	3.85 (s)	3.80 (s)	3.85 (s)
Н-12	3.75 (d)	3.78 (d)	3.81 (d)	3.80 (d)
Н-12’	3.90 (d)	4.17 (d)	4.17 (d)	4.08 (d)
Н-6	4.10 (b)	4.14 (b)	4.12 (b)	4.13 (b)
Н-4а	4.45 (dd)	4.60 (b)	4.58 (b)	4.61 (b)
Н-8	5.80 (dd)	6.00 - 6.04	5.98 (dd)	6.00 (ddd)
Н-7	6.05 (dd)	6.00 - 6.04	6.08 (d)	6.10 (dd)
Н-1	6.65 (AB)	6.61 - 6.70	6^2 (AB)	6.64 (AB)

н- атом	112	73	74	43
Н-2	6.55 (AB)	6.61 - 6.70	6.58 (AB)	6.57 (AB)
други н			2.40-2.66 (m, 8H,N CH2CH2/ морф-2/б), 3.68 (t, морф3/5),	5.12 (dd, 2H, = CH2), 5.82 (ddt, 1H, =CH),
J(A.B) Hz	(5,5') = 13.4 (7,8) = 9.8 (12,12’) = 15.1	(9,9’) = 12.7 (10,10’) = 14.0 (12,12’) = 15.9		(NCH21CH2)=6 .6, (6.7) = 1.2 (6.8) = 4.5 (7.8) = 10.3 (12,12’) = 15.4

Н-атом	46	72	47
H-9	1.54 (ddd)	1.78 (ddd)	1.81 (ddd)
H-9’	1.94 - 2.20	2.18 (ddd)	2.16 - 2.48
H-5	1.94 - 2.20	1.95 (ddd)	2.16 - 2.48
H-5’	2.71 (ddd)	2.42 (ddd)	2.77 (dd)
H-10	3.17 (ddd)	2.68 (ddd)	3.10 - 3.42
H-10’	3.40 (ddd)	3.18 (ddd)	3.10 - 3.42
nch2	3.68 (s)	-	3.71 (s)
OCH3	3.87 (s)	3.82 (s)	3.86 (s)
H-12	3.80 (d)	3.93 (d, ΚοπΪα)	3.81 (d)
H-12’	4.13 (d)	4.41 (d, KonfB) 5.28 (d, KonfB)	4.13 (d)
H-6	4.15 (dd)	4.14 (b)	-
H-4a	4.66 (b)	4.57 (b)	4.79 (b)
H-8	6.01 (ddd)	5.93 - 6.08	7.01 (dd)

H-атом	46	72	47
H-7	6.12 dd)	5.93 - 6.08	6.06 (d)
Н-1	6.66 (AB)	6.64 - 6.70 6.81 - 6.88	6.70 (d)
H-2	6.50 (AB)	6.64 - 6.70 6.81 - 6.88	6.52 (d)
други Η	7.20 - 7.39 (m, 5H,Ph),	0.89 (t, ω-СНз), 1.18-1.38 (m, 22H, CH2 (4'14), 1.48-1.65 (m, 4H, CH^, 2.06 (t, 2H, СОСНД	7.21 - 7.46 (m, 5H, Ph)
J(A,B) Hz	(1.2) = 8.2 (5,5’) = 15.6, (6.8 = 4.8, (7.8) = 10.2, (9,9’) = 13.6 (10,10’) = 14.1, (12,12’) = 15.3		(1.2) = 8.1 (4a,5/5’) = 3.8, (4a,8) = 1.9, (5,5’) = 17.8, (7.8) = 10.4, (12,12’) = 15.6

^,3С-ЯМР (CDCI₃, [* в DMSO-dd; δ (ppm)):

С-атом	112
C-5	30.6(t)	(t)	(t)	(t)	(0
C-9	33.5 (t)	(t)	(t)	(t)	(t)
C-8a	48.1 (s)	(s)	(S)	(s)	(s)
C-10	46.3 (t)	(0	(t)	(t)	(t)
nch2		-	-	-	-
OCH3 ! 55.5 (q) . L	(q)	(q)	(q)	(q)
C-12	52.8 (t)	(t)	(t)	(t)	(t)

С-атом	112
С-6	59.7 (d)	(d)	(d)	(d)	(d)
С-4а	86.7 (d)	(d)	(d)	(d)	(d)
С-8	111.1 (d)	(d)	(d)	(d)	(d)
С-7	119.5 (d)	(d)	(d)	(d)	(d)
С-2	121. (d)	(d)	(d)	(d)	(d)
С-1	127.4 (d)	(d)	(d)	(d)	(d)
С-12а	132.0 (s)	(s)	(s)	(s)	(s)
С-12Ь	133.8 (s)	(s)	(s)	(s)	(s)
С-За	142.9 (s)	(s)	(S)	(s)	(s)
С-3	146.3 (S)	(s)	(S)	(s)	(s)
други С

С-атом			47
C-5	(t)	(t)	(t)	(t)	32.5 (t)
C-9	(t)	(t)	(t)	(t)	36.9 (t)
C-8a	(s)	(S)	(s)	(S)	48.8 (s)
C-10	(t)	(t)	(t)	(t)	51.5 (t)
nch2					56.4 (s)
OCH3	(q)	(q)	(q)	(q)	55.6 (q)
C-12	(t)	(t)	(t)	(t)	57.0 (t)
C-6	(d)	(d)	(d)	(d)	194.0 (s)
C-4a	(d)	(d)	(d)	(d)	87.6 (d)
C-8	(d)	(d)	(d)	(d)	111.5 (d)
C-7	(d)	(d) 1 1	(d)	(d)	126.8 (d)
C-2	(d)	i (d)	(d)	(d)	144.1 (d)
C-1	; (d)	; (d)	(d)	Й	121.7 (d)
C-12a	(S)	ί (S)	(s)	i (s)	129.3 (s)

С-атом					47
C-12b		и	(S)	(S)	138.2 (s)
C-3a	(S)	(S)	(S)	(S)	143.6 (s)
C-3	(S)	(S)	(S)	(S)	146.6 (s)
други C					126.7 (d, Ph-4) 127.8 (s, Ph-1) 127.9 (d, Ph-2/6 128.5 (d, Ph-3/5)

O-TOS-нарвединоксим (75) 20

Към суспензия от 1.05 g (3.51 mmol) нарвединоксим (76.77) в 20 ml абсолютен пиридин се прибавя 1.33 g (7.02 mmol) р-киселинен хлорид на р-толуенсулфоновата киселина и се бърка 20 h при стайна температура. След това реак- 2 5 ционната смес се излива върху 100 ml вода и се екстрахира три пъти с по 50 ml етилацетат. Събраните органични фази се промиват веднъж с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат, активен въглен, фил- 3 0 труват се и се концентрират. Пречистването се извършва чрез колонна хроматография (50 g силикагел, елуент: хлороформ —> хлороформ: метанол -9:1), при което се получават 1.27 g (80 %) жълти кристали с т.т. 78-79°С от 75. 35

ТСХ: хлороформ : метанол = 9:1

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm): 1.55 - 1.65, 1.80 -

1.95 (2* m, 2H, H-9/9’3_Konformeres ^), 2.05 - 2.25 (m, 1H, H-5_Konf_ ^), 2.40,2.43 (2* s, 6H, NCH₃,

Ph-СНД 2.50 - 2.70 (m, 1H, Н-5’_{КопГовд} ^), 2.95 - 40

3.25 (m, 1H, H-10_{KonfonnetesA/B}), 3.60, 3,85 (m, 1H, H-10’/12_Konf„_5A/B), 4.00 - 4.25 (m, 1H, H 12 Konformercs A/B ), 4.55 (b, 1H, H-4a_{KonformeresA/B}),

6.15, 7.10 (2* d, 1H, H-8_Konfonneres ^), 6.40, 7.65 (2* d, 1H, H-7_KonfoiTneres ^), 6.50 - 6.70 (m, 2H, H- l/2_K01tensA/B), 7.20 - 7.35 (m, 2H, Ph-3/5

Konformeres А/

b)> 7.75 - 7.90 (m, 2H, Ph-2/6_Konf„ ^).

^,3С-ЯМР (DMSO-d₆; δ (ppm)):

21.1 (q, Ph-CH₃), 23.9 (t, C-5), 31.6 (t, C-

9), 40.6 (q, NCH₃), 48.7 (s, C-8a), 52.9 (t, C-10), 50

55.5 (q, OCH₃), 59.2 (t, C-12), 84.3 (d, C-4a),

111.9 (d, C-2), 118.6, 121.6 (d, C-8_Konf_ ^),

125.5, 128.0 (d, C-7_{KonfonneresA/B}), 128.4 (d, Ph-2/ 6), 130.0 (d, Ph-3/5), 131.8 (s, C-12a), 136.1 (s, Ph-1), 137.5 (s, C-12b), 138.7 (d, C-l), 143.1 (s, C-3a), 145.4 (s, C-3), 145.8 (s, Ph-4), 159.8 (s, C-6).

рац.(-) и (+)-О-метилнарвединоксим (78, 79)

Към разтвор на 300 mg (1.05 mmol) нарведин в 10 ml етанол се прибавят 88 mg (1.05 mmol) О-метилхидроксиламин и 53 mg (0.53 mg) калиев хидрогенкарбонат и се нагрява 4 h при кипене на обратен хладник. След това реакционната смес се концентрира, към остатъка се прибавят 50 ml IN солна киселина, с концентриран воден разтвор на амоняк се алкализира и се екстрахира три пъти с етилацетат. Събраните органични екстракти се промиват един път с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират. При това количествено се получава крехко аморфно вещество от 78/79 (с ъгъл на въртене a_D ²⁰ [СНС13] = -152° за 78, съответно aD^2O[CHCl3] = +108° за 79.

ТСХ: хлороформ : метанол = 9:1

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm):

1.70 (ddd, 1H, H-9’), 2.30 - 2.45 (m, 1H, H-5), 2.40 (s, 3H, NCH₃), 2.70 (ddd, 1H, H-5’), 3.00 - 3.35 (m, 2H, H-10/10’), 3.65, 3.70, 4.00,

4.10 (4* d, 2H, H-12_Konfonneres

A/B^² Konformeres A/B^’

3.80 (s, 3H, OCH₃), 3.85, 3.90 (2* s, 3H, N-OCH₃

Konformeres Α/β)’ ^H’4a), ^-15, 6.20, 6.75 (s, dd, 2Η 7/8 _КмГопт_ ^), 6.55 - 6.70 (m, 2H, H-l/2).

Разтвор на 100 mg (0.35 mmol) нарведин в 10 ml 7 N метанолен амоняк се нагрява в стъклен автоклав 10 h при 100°С. След това излишният метанол се отдестилира на ротационен изпарител, при което се получават количествено безцветни кристали с т.т. 105-110°С от (80).

ТСХ: хлороформ : метанол = 9:1

Ή-ЯМР (CDClj, δ (ppm): (По време на измерването се образува нарведин и продукти на разлагане):

1.80 (ddd, 1Н, Н-9), 2.00 - 2.35 (m, 2Н, Н5/9'), 3.45 (s, ЗН, NCH₃), 2.80 (ddd, 1Н, H-5'), 3.00 - 3.35 (m, 2H, H-10/10'), 3.70 (d, 1H, H-12),

3.80 (s, 2H, OCH₃), 4.05 (d, 1H, H-12'), 4.65 (b,

1H, H-4a), 6.15 (d, 1H, H-8), 6.45 (d, 1H, H-7),

6.55 - 6.70 (m, 2H, H-l/2).

рац.(+) и (-)-нарвединоксим (76, 77)

1.0 g (3.51 mmol) нарведин, 266 g (3.86 mmol) хидроксиламинхидрохлорид и 193 mg (1.93 mmol) калиев хидрогенкарбонат в 30 ml 96 % етанол се нагряват при кипене на обратен хладник. След 3 h реакционната смес се изпарява чрез ротационен изпарител, остатъкът се пое10 ма в 50 ml 2N солна киселина и с концентриран воден разтвор на амоняк се утаява продуктът. След изкристализиране през нощта се получава една първа фракция от 0.81 g (81 %). След екстрахиране на матерната луга трикратно с по 30 ml 15 етилацетат се получава втора фракция, при което се добива количествено безцветни кристали с т.т. 170-171°С от (76, 77).

вещество	«o^tCHCI,]	ee според CE’ *СЕ=капилярна електрофореза
(-) нарвединоксим (77)	Zyg®	20 %
(+) нарвединоксим (76)	+ 126	12 %

ТСХ: хлороформ : метанол = 9:1

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm):

1.70 (dd, H-9, J_(99>) = 13.4 Hz), 2.20 (ddd, H-9’, J_(99>) = 13.4 Hz), 2.40 (s, 3H, NCH₃), 2.45 (dd, 1H, H-5, J_{(5 5>)} = 16.9 Hz), 3.10 (m, 1H, H-5’, J_(5y) = 16.9 Hz), 3.30 (ddd, 1H, H-10, Ι_ίΙ0._Ι0υ =

14.2 Hz), 3.75 (d, 1H, H-12, J₍₁₂₁₂,) = 16.0 Hz),

3.80 (s, 3H, CH₃O), 3.85 (dd, 1H, H-10’, J_(10il(r) =

14.2 Hz), 4.10 (d, 1H, H-12’, J_{(12 I2>)} = 16.0 Hz),

4.65 (b, 1H, H-4a), 6.20 (b, 2H, H-7/8), 6.55 -

6.65 (m, 2H, H-l/2).

¹³С-ЯМР (DMSO-d₆: δ (ppm)):

22.3 (t, C-5), 32.8 (t, C-9), 41.2 (q, NCH₃),

48.7 (s, C-8a), 53.1 (t, C-10), 55.5 (q, OCH₃), 59.5 (t, C-12), 85.9 (d, C-4a), 111.6 (d, C-8), 121.1 (d, C-2), 122.5 (d, C-7), 129.5 (s, C-12a), 130.7 (d, 40 c-l), 132.5 (s, C-12b), 143.1 (s, C-3a), 145.8 (s,

С-3), 150.1 (s, С-6).

в-во No	остатък R4, R5	наименование	брутна формула МТ
81		4a, 5,9,10,11,12-хексахидро-Зметокси-11 -метил-6Нбензо фуро [За, 3,2-ef] [2]бензазепин-6-он 2метилхидразон	^18^23^3θ2 [313.40]
84	Η	мравчена киселина-2{4а, 5,9,10,11,12-хексахидро-Зметокси-11 -метил-бНбензофуро-[3а,3,2ef] [2]бензазепин-6-ил иден} хидразид	C18H21N3O3 [327.39]
83	A	4а, 5,9,10,11,12-хексахидро-Зметокси-11 -метил-бНбензофуро-[3а,3,2еЩ2]бензазепин-6-он 2-(2хидроксиетил) хидразон	C19H25N3O3 [343.43]
86	?ΓΥ I 0 H	4-метилбензенсулфонова киселина-2-{4а,5,9,10,11,12хексахидро-З-метокси-11 метил-6Н-бензофуро[За,3,2еЩ2]бензазепин-6-илиден} хидразид	C24H27N3O4S [453.56]
85	^sA<A I H	трет.-бугилов естер на пировъглена киселина-2{4а, 5,9,10,11,12-хексахидро-Зметокси-11 -метил-6Нбензофуро[3а,3,2еЩ2]бензазепин-6-илиден} хидразид	C22H29N3O4 [399.49]

В-ВО No	остатък R41 R5	наименование	брутна формула МТ
89	Ο	пировъглена' киселина-2{4a, 5,9,10,11, 12-хексахидро-Зметокси-11 -метил-бНбензофуро[3а,3,2еП[2]бензазепин-6-илиден} хидразид	Ci9H21N3O5 [371.40]
82	^N/CH3 1 Cl·/	4а, 5,9,10,11,12-хексахидро-Зметокси-11 -метил-бНбензофуро-[3а,3,2ef] [2]6ензазепин-6-он 2,2диметилхидразон	^19^25^3θ2 [327.43]
88	NH	{4а, 5,9,10,11,12-хексахидро-Зметокси-11-метил-бН бензофуро-[3а,3,2еЩ2]бензазепин-6-илиден}·хидразинкарооксимидамид	θΐ 8Н 23^5^2 [341.42]
90		4а, 5,9,10,11,12-хексахидро-Зметокси-11 -метил-бН бензофуро-[3а,3,2- ef][2]бензазепин-6-он хидразон	Ci7H2iN3O2 [299.38]
87	0	карбаминовокиселина-2{4а, 5,9,10,11,12-хексахидро-Зметокси-11-метил-бН бензофуро-[3а,3,2- ef][2]бензазепин-6-илиден}хидразид	^18^22^4^3 [342.40]

Превръщане на нарведин с хидразини и хидразиди

Метод

Към разтвор на 500 mg (1.75 mmol) нар- 5 ведин и 1.1 до 1.2 еквивалента N-алкилхидразон, съответно киселинен хидразид в 10 ml етанол се прибавя 0.25 еквивалента (43 mg, 0,44 mmol) концентрирана сярна киселина и се нагрява при кипене на обратен хладник. След това реакционната смес се концентрира, остатъкът се поема в 50 ml 1N солна киселина, алкализира се с концентриран воден разтвор на амоняк и получената утайка се отфилтрува или водната фаза се екстрахира три пъти с порции от по 30 ml етилацетат. Утайката се суши при 50°С/50 mbar, събраните органични фази се промиват един път с концентриран воден разтвор на натриев хло-

В-В J No	реактиви: еквив. H2SO4 |	време на реагир. |	добив	т.т. С
81	метилхидразин 0.2 ί	4 ч I	76 % жълти кристали	97 - 99
84	мравчен хидразид 0.0	48 ч	63 % жълти кристали	145- 148
83	хидразиноетанол; 0.0	30 ч	61 % жълти кристали	100-105
86	хидразин на ртолуенсулфоновата киселина; 0.25	6ч	97 % безцветни кристали	210 -212
85	трет. -бутил карбазид 0.25	4 ч	количествен; безцветни кристали	промяна при 155160
89	хидразид на етиловия естер на оксаловата киселина 0.25	30 ч	64 % жълти кристали	189-191
82	Ν, N-диметилхидразин 0.25	12 ч	78 % маслообразно вещество
88	аминогуанидин	20 ч	количествен; жълти кристали	112-113
90	10 екв. хидразинхидрат; 2.5	2 ч	94 % маслообразно вещество
87	семикарбазид хидрохлорид; 0.5 екв. КНСО3	4 ч	88 % безцветни кристали (лит.[]%)	разл. след 225 (лит.[])

'Н-ЯМР (CDCI₃, [* в DMSO-d₆]; δ (ppm)):

Н-атом	81	84	83	86	85
H-9	1.75 (ddd)	1.70 (dd)	1.70 (ddd)	1.80 (ddd)	1.70 (ddd)
H-9’	2.10-2.35	220(dd)	2.20 (dd)	2.15 (ddd)	2.20 (ddd)
H-5	2.10-2.35	2.50 (dd)	2.35 (dd)	2.50 (b)	2.35-2.45
H-5'	2.90-3.30	3.00-3.30	2.70 (ddd)	3.15 (dd)	2.75 (ddd)
H-10	2.90-3.30	3.00-3.30	3.00-3.40	3.25-3.45	3.00-3.35
H-10’	2.90-3.30	3.40 (dd)	3.00-3.40	3.25-3.45	3.00-3.35
nch2	2.45 (S)	2.45 (S)	6.65 (s)	2.40 (s)	2.40 (s)
OCH3	3.85 (S)	3.85 (s)	3.80 (s)	4.10 (s)	3.80 (s)
H-12	3.70 (d)	3.70 (d)	3.68 (d)	3.58 (d)	3.70 (d)
H-12*	4.10 (d)	4.05 (d)	4.07 (d)	4.30 (d)	4.10 (d)
H-4a	4.70 (b)	4.70 (b)	4.70 (b)	4.60 (b)	4.15 (b)
H-8	5.96 (d)	6.10-6.40	6.16 (d)	6.00 (d)	6.35 (d)
H-7	6.98 (dd)	6.10-6.40	5.98 (dd)	6.32(d)	6.20 (dd)
H-1/2	6.48-6.68	6.50-6.70	6.55-6.65	6.55-6.78	6.55-6.70
други H	2.50 (s, 3H, NNCHaJ.Kon -formeres B: 5.80- 6.06 (m, 2H, H-7/8)	8.65 (b, 1H, CHO), 10.40 (b, 1H, сменя D2O, NH)	3.00-3.40 (m, 6H, H10/10’ NCH2CH2O) Konformeres B: 4.07, 4.14, (2*d, 2H, H12/12'), 6.38(dd, 1H, H-8), 6.70 (dd, 1H, H-7),	3.70 (s, 3H, PhCHa), 7.36 (d,2H, Ph-3/5), 7.76 (d, 2H, Ph2/6)	1.50 (s, 9H, С(СНз)з), 7.70 (d, 1H сменя D2O, NH)
J(A,B) Hz	(7,9) = 10.2 _	(12/12') = 14.2	(7,8) = 14.4 (12/12') = 1 6.0	(7,8) = 10.2 (12/12*) = 16.0=	(7,8)=8.9 (12/12’) = 13.4

Н-атом	89 i	82	88 [	90	87
H-9	1.85 (ddd) |	1.80 (ddd) j	1.65 (dd) |	1.70 (dd)	1.65 (dd)
H-9'......	2.30 (ddd)	2.20(ddd)	2.20-2.40	2.15-2.40	2.20 (ddd)
H-5	2.75 (dd)	2.35-2.50	2.20-2.40	2.15-2.40	2.20 (dd)
H-5'	3.05-3.35	2.75 (ddd)	2.75 (ddd)	2.65 (ddd)	2.70 (dd)
H-10	3.05-3.35	3.00-3.35	2.95 (dd)	3.05 (ddd)	2.95-3.20
H-10’	3.05-3.35	3.00-3.35	3.10-3.30	3.25 (ddd)	2.95-3.20
nch2	2.45 (S)	2.55 (s)	2.25 (s)	2.40 (s)	2.35 (S)
OCH3	3.85 (S)	3.85 (S)	3.70 (S)	3.80 (s)	3.75 (S)
H-12	3.75 (d)	3.70 (d)	3.58 (d)	3.70 (d)	3.55-3.70
H-12’	4.10 (d)	4.10 (d)	4.06 (d)	4.08 (d)	3.95-4.15
H-4a	4.70 (b)	4.65 (b)	4.58 (b)	4.20 (b)	4.60 (b)
H-8	6.05 (d)	6.15-6.40	6.00-6.15	6.05 (d)	5.95 (d)
H-7	6.95 (d)	6.15-6.40	6.00-6.15	6.20 (d)	6.90 (d)
FM72	6.60 -6.75	6.50-6.75	6.55,6.68(A B)	6.55-6.708	6.50-6.65
други H		2.40, 2.50 (2*S, 6H, ЩСНз)^	5.55 - 5.90 (b,4H сменя d2o, Konformeres B: 6.95 (d, 1H, H- 7)	5.30 (b, 2H сменя D2O NHz) Konformeres B: 6.35 (d, 1H, H-8), 6.95 (d, 1H, H-7)	Konformeres B: 3.55-3.70 (m, 1H, H12Д/В), 4.65 (b, 1H, H4a g), 6.50- 6.65 (m, 3H, H1/2/7B)
Hz	(5,5) = 17.8 (7,8)=10.5 (9/9)=13.7 (12/12) = 15.4	(12/12)= 16.0	(1,2)=8.2 (12/12) = 15.3	(12/12) =15.1 =	(5/5)=16.9 (7A 8/0=9.8

рид, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират.

¹³С-ЯМР (CDClj, [* в DMSO-dJ; (ppm)):

86: 24.8 (t, C-5), 31.7 (t, C-9), 41.2 (q, NCH₃), 53.0 (t, C-10), 47.8 (s, C-8a), 55.5 (q, OCHj), 58.8 (t, C-12), 85.5 (d, C-4a), 111.9 (d, C-

8), 122.3 (d, C-2), 125.0 (d, C-7), 125.2 (s, -Ph1), 127.5 (d, Ph-2/6), 129.5 (d, Ph-3/5), 132.2 (d,

C-1), 132.3 (s, C-12a), 136.2 (s, C-12b), 143.3 (s, C-3a), 143.8 (s, Ph-4), 145.8 (s, C-3), 149.8 (s, C-6).

85*: 24.5 (t, C-5), 28.1 (q, C(CH₃)₃), 32.4 (t, C-9), 41.2 (q, NCH₃), 48.2 (s, C-8a), 53.0 (t, C-10), 55.5 (q, OCH₃), 59.3 (t, C-12), 79.4 (s, C(CH₃)₃), 86.0 (d, C-4a), 111.7 (d, C-8), 121.5 (d, C-2), 125.5 (d, C-7), 131.2 (d, C-1), 128.5 (s, C12a), 132.5 (s, C-12b), 143.3 (s, C-3a), 145.6 (s,

в-во No	брутна формула МТ	наименование	R
	Cz2H3iBrNO3 [401.95]	(-)-пентилгалантамин бромид	/ХХч/®*
91	C21H30CIN2O3 [358.49]	(-)-2-диметиламиноетилгалантамин-хлорид	--ч /СНз '—N ^CHj
92	C23H32CIN2O3 [419.97]	(-)-2-пиролидинетилгалантамин-хлорид
93	^23^32^1^2О4 [435.97]	(-)-2-ΜθρφοππΗ-Νетилгалантамин-хлорид
94	θ24^34^ΙΝ2Ο3 [434'θ]	(-)-2-пиперидин- Νетилгалантамин-хлорид	,Χ
95	θ25^36^ΙΝ2Ο3 [448.03] [407.33]	(-)-3-пиперидин-№ пропилгалантамин-хлорид (-)-алилгалантаминбромид	5Х

C-3), 145.8 (s, C-6), 153.0 (s, CO). (-)-алкилгалантамин - халогенид

Общ начин на работа

800 mg (2.78 mmol) (-)-галантамин и 3.84 g (27.8 mmol) калиев карбонат се поставят в 100 ml ацетон. След като се прибави 1.5 еквивалента халогенид и на върха на шпатулата калиев йодид, реакционната смес се бърка на обратен хладник 24-36 h. Калиевият карбонат се отфилтрува и филтратът се концентрира. Маслообраз50

ТСХ: трихлорометан : метанол (10 % амоняк) 9:1.

вещество	добив (от теор.)	*оо(25°С, с=1)	---ТР	С
	71		130 -	132
91	72	-4бР	148 -	150
92	43		120 -	125
93	94	-52Ϊ80	225 -	229
94	48	-70^5°	136 -	140
95	70	^7Т5°	126 -	131
41 )	-74~3°	188 -	192

¹Н-ЯМР [DMSO-d_eJ; δ (ppm)]:

протон j	91 2J0rn	92	93
На-5	2.10 m	2.00 m	2.00 m
На-1	2.20 m	2.30 m	2.50 m	2.20 m
Нь-5	2.30 m	2.45 m	2.55 m	2.50 m
CHg-N	3.50 s	2.85 s	2.95 s	3.00 s
Нь-1	2.70 br d	2.50 m	2.65 m	2.90 m
сг : « О)	4.25 m	3.10 m	3.10 m	3.50 m
на-6	4.30 m	3.25 m	3.80 m	3.60 m
Нь-8	4.90 br d	4.50 br d	4.15 br d	4.15 br d
СН3-0	3.85 s	3.80 s	3.75 s	3.80 s
На-8	5.25 br d	5.05 br d	5.15 br d	5.10 br d
Н-12а	4.70 t	4.70 t	4.65 t	4.70 t
Н-2	4.20 m	4.10 m	3.90 m	3.90 m
Н-3	6.15 dd	5.95 dd	6.00 dd	6.05 dd
Н-4	6.45 d	6.20 d	6.15 d	6.20 d
Н-9	6.70 d	6.80 d	6.70 d	6.75 d
Н-10	7.10 d	6.90 d	6.85 d	6.85 d
различни	0.95 (t, 3H,	3.35 (s, 6H, 2x	1.75 (m, 4H,	2.50-2.60 (m,
Н	CH3-), 1.35-	CH3-N), 3.40	2x-CH2-*),	6H, 2x CH2-N-
	1.50 (m, 4H,	(t, 2H,CH2-N-),	2.60 (m.	*), 2.55 (m,
	2x-CH3-), 2.0	3.90 (t, 2H, N-	2H(CH2-N-),	2H, CH2-N-),
	(t, 2H, N-СНг),	СНг),	3.10 (m, 4H, 2x-CH2-N*), 3.80 (m, 2H, N-СНг), *пиролидин	3.0-3.20 (m, 6H,3xO-CH2*) *морфолин

протон	94 : i	95 |
н а-5	2.00 m i J 1	1.45 m	2.13 m
На-1 I	2.20 m 1 1	2.00 m	2.25 m
Нц-5 ;	2.50 m i i	2.15 m i I	2.50 m
CHrN I	3.15 s	2.85 S |	2.75 s
Hb-1	2.65 br d	2.45 br d	2.50 m
Hb-6	3.00 m	3.30 m	3.35 m
Ha-6	3.10 m	3.60 m	3.35 m
Hb-8	5.15 br d	4.45 br d	4.50 m
CH3-O	3.85 s	3.80 s	3.75 s
Ha-8	5.40 br d	5.05 br d	5.05 br d
H-12a	4.65 t	4.65 t	4.65 t
H-2	4.15 m	4.10 m	4.15 m
H-3	6.15 dd	5.95 dd	5.90 dd
H-4	6.40 d	6.20 d	6.20 d
H-9	6.70 d	6.75 d	6.85 d
H-10	7.05 d	6.85 d	6.90 d
различни	1.40-1.60 (m, 6H, 3x	1.50-1.65 (m, 6H, 3x	4.35 (d, 2H, N-СНг)
H	CH2*), 2.40 (m, 4H,	CH2*), 2.50 (m, 2H,	5.70 (d, 2H, -
	2x CH2-N-*), 2.95	СНг-СНг-СНг),	CH=CH2), 6.30 (m,
	(m, 2H, N-CH2-	3.10-3.45 (m, 6H, 3x	1H, СН=СНг)
	CH2-N-), 4.35 (m,	CH2-N-*), 3.75 (t,
	2H, N-CH2-CH2-N-)	2H, N-CH2-CH2-
	* пиперидин	CH2), * пиперидин

¹³С-ЯМР (CDCIg, [* в DMSO-dd; δ (ppm)):

С-атом		91	92
С-1	27.9 t	31.0 t	30 8
С-5	29.6 t	32.1 t	31.9
CH3-N	46.2 q	44.5 q	43.6
С-4а	4&2~s _	451Ts	45.9
С-6	60.1 t	51.6 t	49.2
СН3-О	55.7 q	55.6 q	55.6

С-атом		91	92
С-8	60.1 t	60.3 t	60.1
С-2	60.8 d	59.5 d	59.5
С-12а	88.0 d	86.5 d	86.6
С-3	112.0 d	121.1 d	112.0
С-4	124.9 d	123.8 d	123.9
С-9	130.0 d	125.2 d	125.1
С-10	132.3 d	130.1 d	129.8
С-8а	116.0 s	117.9 s	118.0
С-11 ь	132.3 s	132.7 s	132.6
С-11а	146.0 s	145.4 s	145.4
С-11	146.1 s	146.4 s	146.3
различни С	13.5 (q, CHa), 21.9 (t, CH3-CH2), 21.9 (t, СНз-СНгСНг), 22.3(t, N-CH2-CH2), 60.1 (t, N-CH2-CH2),	27.5 (q, CH3-N-), 29.5 (q, CH3-N-), 49.7 (t, CH2-N-), 64.9 (t, N-CH2-)	23.1 (t, С-3* и C-4*) 53.4 (t, С-2* и C-5*) 65.0 (t, CH2-N-), 65.9 (t, N-CH2-) * пиролидин

С-атом		94	95
С-1	28.0 t	25.9 t	30 8 t
С-5	30.6 t	30.0 t	40.0 t
CH3-N	52.8 q	46.6 q	45.9 q
С-4а	45.9 s	46.6 S	54.8 S
С-6	50.2 t	53.8 t	55.6 t
СН3-0	66.0 q	56.2 q	53.6 q
С-8	59.7 t	60.8 t	59.6 t
С-2	59.7 d	61.4 d	59.9 t
С-12а	86.8 d	88.5 d	86.7 d
С-3	111.8 d	112.4 d	112.0 d
С-4	123.8 d	123.4 d	123.9 d

С-атом		94	95
С-9	124.8 d	125.4 d	125.0 d
С-10	130.0 d	129.8 d	125.0 d
С-8а	117.5 s	117.6 S	130.0 s
С-11Ь	132.5 S	133.0 s	132.5 S
С-11а	145.5 s	146.1 s	145.4 S
С-11	146.2 S	146.4 S	146.4 S
различни С	51.8 (t, N-CH2CH2), 55.4(t, 2 xCH2-N), 58.5 (t, N-CH2-CH2), 60.1 (t, 2x O-CH2-* * морфолин)	23.1 (t, C-4*), 23.9 (t, C-3*,C-5*) 24.7 (t, N-CH2CH2N-),54.5 (t, C-2*, C- 6*), 60.8 (t, N- CH2CH2-N-), * пиперидин	19.3 (t, N-CH2 CH2CH2-N-), 23.5 (t, C-4*), 25.0 (t, С-3* и C-5*), 53.6 (t, C-2* и C6*). *пиперидин

(+)-алкилгалантаминин-халогенид

B-BO No	брутна формула MT	наименование	R
96	C 23^ 32^1 N2O4 [435.97]	(-)-2-ΜορφοππΗ-Νетилгалантамин-хлорид
97	[448.03]	(-)-3-nnnepnflHH-Nпропилгалантаминхлорид	..,0

ният остатък се пречиства чрез колонна хроматография в смес от трихлорометан и амонячен метанол (9:1).

Общ начин на работа

800 mg (2.78 mmol) (-)-галантамин и 3.84 g (27.8 mmol) калиев карбонат се поставят в 100 ml ацетон. След като се прибави 1.5 еквивалента халогенид и на върха на шпатулата калиев йодид, реакционната смес се бърка на обратен хладник 24-36 h. Калиевият карбонат се отфилтрува и филтратът се концентрира. Маслообраз45

ТСХ: трихлорометан : метанол (10 % амоняк) 9:1.

вещество	добив (от теор.)	•ао(25оС, С=1)	т.т.’ С
96	44	+48.6°	185 - 190
97	65	+64Ό0	118 - 124

ният остатък се пречиства чрез колонна хроматография в смес от трихлорометан и амонячен метанол (9:1).

N-пропаргил-галантаминбромид (99)

ИЧ (КВг): 3489 s br, 3218 s, 3014 w, 2915 s br, 2133 w, 1619 s, 1507 m, 1440 s, 1274 s, 1203 s, 1203 m, 1070 s, 1012 m, 951 m, 865 w, 791 s cm·¹ 'H-HMP(D₂O)0:

6.95 (m, 2H), 6.12 (m, 2H), 5.08 (d, 1H),

4.70 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.00 (s, 3H),

2.41 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), ¹³С-ЯМР (D₂O) δ :

148.1 (s), 147,9 (s), 134.5 (s), 130.2 (d),

127.7 (d), 127.0 (d), 119.4 (q), 114.7 (d), 89.6 (d), 85.0 (d), 72.6 (s), 67.5 (t), 61.0 (t), 58.1 (q),

48.1 (s), 46.3 (q), 33.5 (t), 31.3 (t)

N-ацетамидо-гал антаминбромид (100) ‘H-ЯМР (D₂O) δ :

6.95 (m, 2H), 6.13 (m, 2H), 5.18 (d, 1H), 4.70-4.28 (m, 7H), 3.83 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), ¹³С-ЯМР (D₂O) δ :

168.7 (s), 148.2 (s), 148.0 (s), 134.7 (s),

130.2 (d) 128.2 (d), 127.2 (d), 119.5 (s), 114.8 (d), 89.7 (d), 85.0 (d), 68.3 (t), 64.0 (t), 59.6 (t),

58.2 (q), 48.2 (q), 33.5 (t), 31.3 (t), 18.9 (q).

(-)-галантамин-Ь1-оксид (98)

1.5 g (4.08 mmol) (-)галантамин хидробромид се разтварят в 50 ml вода, утаяват се с концентриран воден амоняк и се екстрахират три пъти с по 25 ml трихлорометан. Органичната фаза се концентрира до 30-50 ml и към нея се прибавя 1.4 g (4.08 mmol) 50 % метахлоропербензоена киселина. След 30 min реакционната смес се концентрира и се поставя в нучколона. С трихлорометан се отделя по-голямата част от метахлоропербензоена киселина, след това с трихлорометан : метанол = 1:1 се извлича N-оксидът.

По-нататъшното пречистване на N-оксида става чрез MPLC (60 g SiO₂, елуент трихлорометан : метанол = 2:1), при което се получават количествено безцветни кристали с т.т. 80-85°С и ъгъл 15 на въртене cc_D ²⁶[MeOH] = -102.9° за 98.

ТСХ: трихлорометан: метанол = 8:2

Ή-ЯМР (DMSO-d₆) δ :

1.75 - 1.95 (m, 1Н, Н-9), 2.00 - 2.40 (m, 2H, H-5/579’), 2.95 (s, ЗН, NCH₃), 3.30 - 3.75 20 (m, 2H, H-10/10’), 3.75 (s, ЗН, ОСН₃), 4.10 (b, 1Н, Н-12), 4.35 (d, 1Н, Н-12’), 4.60 (b, 1Н, Н-6),

4.95 (широк d, 1Н, Н-4а), 5.90 (dd, 1Н, Н-8),

6.15 (b, 1Н, Н-7), 6.75 - 6.90 (m, 2Н, Н-1/2) ¹³С-ЯМР (DMSO-d₆) δ :

31.2 (t, С-5), 34.3 (t, С-9), 45.6 (s, С-8а),

52.5 (q, NCH₃), 55.5 (q, OCH₃), 59.5 (d, C-6), 69.0 (t, C-10), 73.9 (t, C-12), 86.6 (d, C-4a), 112.0 (d, C-8), 120.0 (s, C-12a), 122.9 (d, C-7), 125.1 (d, C-2), 130.3 (d, C-l), 132.0 (s, C-12b), 144.9 30 (s, C-3a), 146.5 (s, C-3).

(R)-4a,5,9,10,11,12-хексахидро-1 -бромо-

3-метокси-11 -метил-12оксо-6Н-бензофуро[За,

3,2-е£][2]бензазепин-6-ол (102)

Към суспензия от 450 mg (1.19 mmol)

5 4а,5,9,10,11,12-хексахидро-1 -бромо-3-метокси-

-метил-12оксо-6Н-бензофуро[За,3,2-ef] [2] бензазепин-6-он (101)в10ш1 абсолютен тетрахидрофуран се прибавя при 0°С 3.6 ml (3.6 mmol)

Ν L-селектрид, разтворен в тетрахидрофуран. 40 След 30 min се прибавят 5 ml вода:тетрахидро- фуран 1:1, за да се хидролизира. Реакционната смес се концентрира, остатъкът се бърка в 80 ml

N солна киселина 1 h при стайна температура. Екстрахира се три пъти с по 40 ml етилацетат.

5 Събраните органични фази се промиват един път с концентриран воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират. Получава се количествен добив от суровия продукт, който се пречиства чрез

0 колонна хроматография (15 g SiO₂, елуент трих- лорометан : метанол = 9:1), при което се получаΟΛ ват количествено безцветни кристали с т.т. 188189°С от 102.

ТСХ: трихлорометан: метанол -9:1

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm)):

1.73 (ddd, 1H, H-9, J(₉₉.₍= 15.1 Hz), 2.03 (ddd, 1H, H-9', (,.,.,=15.1 Hz), 2.27 (ddd, 1H, H-5, J(_{5 5}. = 14.3 Hz), 2.64 (ddd, 1H, H-5', J (₅.₅') = 14.3 Hz), 3.18 (s, 3H, OCH₃), 3.19 (ddd, 1H, H-10, J(₁₀._l0-) = 14.8 Hz), 3.75 (ddd, 1H, H-10', J₍₁₀₁₀ =

14.8 Hz), 3.86 (s, 3H, OCH₃), 4.10 (b, 1H, H-6),

4.69 (b, 1H, H-4a), 5.48 (d, 1H, H-8, J₍₇.₈₎= 10.0 Hz), 5.88 (dd, 1H, H-7, J(₇₈₎ = 10.0 Hz), 7.10 (s, 1H, H-2).

¹³С-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm)):

29.8 (1, C-5), 34,1 (q, NCH₃), 38.2 (t C-9),

48.3 (s, C-8a), 48.8 (t, C-10), 56.3 (q, OCH₃), 60.9 (d, C-6), 89.9 (d, C-4a), 113.8 (d, C-l), 118.0 (d, C-8), 123.3 (s, C-12a), 126.3 (d, C-7), 130.8 (d, C-2), 132.1 (s, C-12b), 144.8 (s, C-2), 146 (s, C3a), 165.1 (s, C-12)

Метод

Смес от 500 mg (1.42 mmol) N-деметилбромогалантамин (4), 391mg (2.84 mmol) калиев карбонат и 272 mg (1.70 mmol) калиев йодид се стриват и смесват добре на хаван. След това се прибавя смес от 20 ml абсолютен ацетон с

1.2 еквивалента халогениращо средство и се нагрява на обратен хладник. След пълното превръщане (ТСХ), реакционната смес се концентрира, остатъкът се поема в 100 ml 2 N солна киселина, промива се с етилацетат, алкализира се с концентриран воден разтвор на амоняк и/или утайката се отфилтрува, или се екстрахира три пъти с по 30 ml етилацетат. Утайката се суши при 50° C/50 mbar, събраните органични екстракти се промиват веднъж с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат (активен въглен), филтруват се и се концентрират. По-нататъшното пречистване се извършва на колонна хроматография (15 g силикагел, елуент: хлороформ —» хлороформ : метанол = 9:1).

ТСХ: хлороформ : метанол = 9:1

105: От изходно вещество (4) и (136); Добив 62.3 % от теоретичния като безцветна пяна.

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm)): 2.36 - 1.36 (m, 12H), 2.62 (ddd, 1H), 2.89 -3.35 (m, 7H), 3.60 (2H, m), 3.80 (s, 3H), 3.85 (d, 1H), 4.10 (dd, 1H),

4.29 (H, b), 4.48 (d, 1H), 4.56 (b, 1H), 5.90 - 6.05 (m, 2H), 6.85 - 6.69 (4H, m), 7.23 (2H, m).

107: От изходно вещество (4) и (137); Добив 44.9 % като безцветна пяна.

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm)):

1.65 - 1.85 (4Н, m), 2.20 - 1.90 (m, 6H),

2.60 - 2.28 (2H, m), 2.62 (ddd, 1HO, 2.89 - 3.35 (m, 5), 3.60 (2H, m), 3.80 (s, 3H), 3.85(d, 1H),

4.10 (dd, 1H), 4.20 ( H, b), 4,48 (d, 1H), 4.56 (b, 1H), 5.90 - 6.05 (m, 2H), 6.65 - 6.30 (4H, m), 7.05 - 6.83 (2H, m)

Метод за получаване на съединение 109

1.25 g (139) в 10 ml тионилхлорид се нагряват 30 min на обратен хладник при кипене, излишният тионилхлорид се отдестилира, остатъкът се поема в 40 ml безводен тетрахидрофуран и се накапва към разтвор на 2.0 g; (4) в 20 ml тетрахидрофуран и се бърка 1 h при температурата на кипене. Реакционният разтвор се концентрира и суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (хлороформ/метанол 2 5%). Получават се 1.75 g, (57 % от теорегичния) безцветна пяна (109).

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm)):

1.65 - 1.85 (4Н, m), 1.98 (ddd, 1H), 2.25 (b, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 3H), 2.75 - 2.71 (2H, m),

2.87 (H, dd), 3.05 - 3.35 (m, 5H), 3.55 (2H, m),

3.67 - 3.74 (2H, d), 3.80 (s, 3H), 3.85 (d, 1H),

4.10 (dd, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.56 (b, 1H), 5.90 6.05 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.30 (5H, m)

Метод за получаване на съединение 108

1.0 g (144) в 10 ml тионилхлорид се нагряват при температура на кипене 2 h, излишният тионилхлорид се отдестилира, остатъкът се поема от 20 ml безводен тетрахидрофуран и се накапва към разтвор на 1.33 g (4) в 20 ml тетрахидрофуран и се бърка 1 h при стайна температура. Реакционният разтвор се концентрира, изплаква се с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира с етер (3 х 40 ml).

Етерната фаза се концентрира и суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (хлороформ/метанол 5 %). Получава се 1.22 h продукт (56 %) като безцветна пяна от (108).

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm)):

1.63 - 1.80 (m, 4H), 1.98 (ddd, 1H), 2.20 (b, 2H), 2.61 - 2.48 (m, 3H), 2.69 - 2.74 (2H, m),

2.90 (H, dd), 3.02 - 3.45 (m, 5H), 3.59 (2H, m),

3.60 - 3.72 (2H, d), 3.87 (s, 3H), 3.95 (d, 1H),

4.22 (dd, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.76 (b, 1H), 5.68 6.00 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.10 - 7.42 (5H,m).

„Маритидинонов тип” 4,4а,-дихидро-7бром-9-метокси-З-оксо (3H,6H)(5,10b) етанофенантридин-10-ол (113).

Разтвор на 4.70 g (13.4 тто1)К-деметил бромонарведин (15) и 2.35 g калциев хлорид в 200 ml 70 % етанол се нагрява 3.5 h при кипене. След това реакционната смес се изпарява, остатъкът се поема в 80 ml 1 Ь4солна киселина и се утаява с концентриран воден разтвор на амоняк. След охлаждане (+4° С) през нощта, утайката се отфилтрува и се суши при 50°С/50 mbar. Водната фаза се екстрахира три пъти с етилацетат, събраните органични фази се промиват веднъж с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират, при което общо се получава 4.37 g (93 % от теоретичния) безцветни кристали с т.т. 185 - 190° С от (113).

ТСХ: етилацетат: метанол = 8:2

Ή-ЯМР (DMSO-d₆; δ (ppm)):

1.95 (ddd, 1H,H-11),2.15 (ddd, 1Н,Н-1Г),

2.30 (ddd, 1H, H-4, J_(44>) _ 16.0 Hz), 2.65 (ddd, 1H, H-4’, J₍₄._4>) = 16.0 Hz), 2.80 (ddd, 1H, H-12, J₍₁₂₁₂.=15.1 H_z), 3.05 (ddd, 1H, H-12’, J₍₁₂₁₂,= 15.1 HZ), 3.30 (dd, 1H, H-4a), 3.55 (D, 1H, H-6, J_(66>)=

16.9 Hz), 3.75 (s, 3H, OCH₃), 3.90 (d, 1H, H-6’, J_(66>) = 16.9 Hz), 5.80 (d, 1H, H-2, J₍₁₂₎ =9.3 Hz), 7.00 (s, 1H, H-8), 7.90 (d, 1H, H-l, J₍₁₂₎= 9.3 Hz), ¹³C ЯМР (DMSO-d₆; δ (ppm)):

38.0 (t C-l 1), 39.8 (t, C-4), 42.8 (s, C-lOb),

53.1 (t, C-l2), 55.9 (t, C-6), 56.0 (q, OCH₃), 64.1 (d, C-4a), 109.6 (s, C-7), 113.6 (d, C-2), 123.2 (s, C-6a), 126.6 (d, C-8), 129.1 (s, C-lOa), 142.9 (s, C-10), 147.5 (s, C-9), 155.3 (d, C-l), 197.4 (s, C-3)

38-4,4а-дихидро-7-бром-9-метокси-10хидрокси-(ЗН,6Н)(5,10b) етанофенантридин-10ол (114).

Към суспензия от 1.0 g (2.86 mmol) маритидинон - тип (113) в 5 ml абсолютен тетрахидрофуран при 0°С се накапва 10 ml разтвор от IN L- селектрид в тетрахидрофуран, след което се нагрява бързо при кипене. След 1.5 h се хидролизира при 0°С с 10 ml тетрахидрофуран: вода 1:1 и тетрахидрофуранът се изпарява ротационно. Остатъкът се поема в 1N солна киселина, алкализира се с концентриран воден разтвор на амоняк и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират. При това количествено се получават жълти кристали с т.т. 165 - 167°С от (114).

ТСХ: флороформ : метанол = 9:1

114 и 3R-2,3,4,4a- тетрахидро-7-бром-9 метокси-10-хидрокси-(ЗН,6Н)(5, 10Ь) етанофенантридин-3-ол (116)

Към суспензия от 100 mg (0.29 mmol) маритидинон - тип (113) в 1 ml абсолютен тетрахидрофуран при 0°С се накапва 1 ml разтвор от 1 NL-селектрид в тетрахидрофуран и се бърка при 0°С. След 1 h се накапва още 1 ml разтвор от 1N L-селектрид в тетрахидрофуран, при което се бърка 2.5 h при 0°С и 3.5 h при стайна температура. След това се хидролизира с 2 ml 1:1 смес от тетрахидрофуран и вода, поема се в 50 ml 2 N солна киселина, след кратко бъркане се алкализира с концентриран воден разтвор на амоняк и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират. Двата продукта се разделят на колонна хроматография (7 g силикагел, елуент: хлороформ метанол = 8:2), при което се получават 30 mg (30 %) безцветни кристали от (114) и 20 mg (20 %) безцветни кристали от (116).

ТСХ: флороформ : метанол = 9:1

114:

Ή-ЯМР (СОС1₃, δ (ppm)):

1.50 (dd, 1Н, H-4), 1.80 (dd, 1H, H-ll),

2.20 (ddd, 1H, H-ll’), 2.45 (ddd, 1H, H-4a), 2.60 -

2.80 (m, 2H, H-4a/12), 3.30 (ddd, 1H, H-12'), 3.60 (d, 1H, H-6, J_(66>) = 17.8 HZ), 3.75 (s, 3H, OCH₃), 4.00 (d, 1H, H-6, J₍₆.₆.= 17.8 Hz), 4.30 (dd, 1H, H-3), 5.55 (dd, 1H, H-2, J₍₂.₃₎= 9.8 Hz), 6.75 (dd, 1H, H-3, J₍₂.₃₎ = 9.8 Hz), 6.80 (s, 1H, H-8), ^|3С-ЯМР(СОС1₃, δ (ppm)):

26.9 (t, C-ll), 35.7 (t, C-4), 37.7 (s, C10b), 47.7 (t, C-12), 50.7 (t, C-6), 51.0 (q, OCH₃),

58.8 (d, C-4a), 62.8 (d, C-3), 105.3 (s, C-7), 107.4 (d, C-2), 118.3 (s, C-6a), 124.8 (d, C-8), 125.5 (s, C-lOa), 127.4 (d,.C-l), 137.9 (s, C-10), 141,3 (s, C-9)

116:

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm)):

1.55 - 1.95 (m, 4H, H-1/1’/4/11), 2.15 (m, 1H, H-ll’), 2.35 (m, 1H, H-2), 2.60, dd, 1H, H4'), 2.75 - 2.95 (m, 2H, H-4a/12), 3.15 (dd, 1H, H-

2), 3.40 (ddd, 1H, H-12'), 3.70 (d, 1H, H-6, J_(66>),=

6.2 Hz), 3.85 (s, 3H, OCH₃), 4.00 (d, 1H, H-6', J_(66>)= 6.2 Hz), 4.15 (ddd, 1H, H-3), 6.90 (s, 1H, H-8).

8-4,4а-дихидро-9-метокси-10-хидрокси(3H,6H)(5,10b) етанофенантридин-3-ол (115)

Към разтвор на 1.0 g (2,84 mmol) марититин - тип (114) и 2.0 g калциев хлорид в 50 ml 50 % етанол се прибавя 4,0 g прясно активиран цинков прах и 2 h се нагрява при кипене. След това излишният цинк се отфилтрува, промива се с метанол и останалият разтвор се изпарява ротационно. Остатъкът се поема в 80 ml 1 N разтвор на солна киселина, алкализира се с концентриран воден разтвор на амоняк и се екстрахира три пъти с 50 ml етилацетат. Събраните органични фази се промиват веднъж с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и активен въглен, филтруват се и се концентрират, при което се получават 450 mg суров продукт. Той се пречиства чрез колонна хроматография (7 g силикагел, елуент първоначално хлороформ: метанол = 8:2, след това хлороформ : метанол : амоняк = 49.9:49.9 :0.2), за да се получат 270 mg (35 %) червени кристали с т.т. 59 - 60°С от (115).

ТСХ: флороформ : метанол 9:1

Ή-ЯМР (DMSO-d₆; δ (ppm)):

1.40 (ddd, 1H, H-4), 1.65 (ddd, 1H, H-ll), 2.00 (ddd, 1H, Η-1Γ), 2.20 (ddd, 1H, H-4 ), 2.65 (dd, 1H, H-4a), 3.10 (ddd, 1H, H-12), 3.30 - 3.50 (m, 1H, H-12 ), 3.45 (d, 1H, H-6, J₍₆₆,= 15.1 Hz),

3.75 (s, 3H, OCH₃), 4.05 (d, 1H, H-6', J_(66I)= 15.1 Hz),4.20 (dd, 1H, H-3), 5.45 (b, 1H, H-2, J₍₁₂₎=

8.9 Hz), 6.65 - 6.75 (m, 2H, H-7/8), 8.40 (d 1H, сменя D₂O, Ph-OH);

¹³С-ЯМР (DMSO-d₆; δ (ppm)):

32.2 (t, C-ll), 41.1 (t C-4). 42.7 (s, C-lOb),

52.3 (t, C-12), 54.6 (t, C-6), 55.8 (q, OCH₃), 64.1 (d, C-4a), 109.4 (d, C-7), 115.8 (d, C-2), 124.9 (s, C-6a), 129.9 (s, C-lOa), 130.2 (d, C-8), 132.5 (d, C-l), 143.7 (s, C-10), 146.0 (s, C-9);

[4aS-(4a 6 8aR*)]-4a,5 9,10,11,12-хексахидро-3-метокси-11 -метил-1 -нитро-6Н-бензофуpo{3a,3,2,ef][2] бензазепин-6-ол (117)

Към разтвор на 250 mg (0.87 mmol) галантамин и 10 ml ледена оцетна киселина при 15-20° С се накапва смес от 0.5 ml димяща азотна киселина и 2 ml ледена оцетна киселина. След като се бърка един час при стайна температура се накапват нови количества 0.25 ml димяща азотна киселина в 1 ml ледена оцетна киселина и се бърка още един час. След това сместа се излива върху 80 ml вода и се алкализира с 40% натриева основа. Водната фаза се екстрахира три пъти с по 30 ml етилацетат. Събраните органични екстракти се промиват един път с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират, при което се получават 252 mg (87 % от теоретичния) жълти кристали с т.т. 48 - 50°С от (117).

ТСХ: хлороформ : метанол 9:1.

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm)):

1.67 (dd, 1H, H-9), 1.95 - 2,30 (m, 2H, Н-5/ 9’), 2.20 (ddd, 1H, H-5'), 2.44 (s, 3H, NCH₃), 2.91 (ddd, 1H, H-10), 3.18 (ddd, 1H, H-10'), 3.87 (s, 3H, OCH₃), 4.01 (d, 1H, H-12), 4.16 (dd, 1H, H-6),

4.32 (d, 1H, H-12’), 4.68 (b, 1H, H-4a), 6.04 (dd, 1H, H-8), 6.16 (d, 1H, H-7), 7.35 (s, 1H, H-2).

¹³С-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm)):

29.6 (t, C-5), 33.3 (t, C-9), 43.6 (q, NCH₃),

48.5 (s, C-8a), 53.4 (t, C-10), 54.4 (t, C-12), 56.1 (q, OCH₃), 61.4.7 (d, C-6), 89.6 (s, C-4a), 108.9 (d, C-8), 126.5 (,), 126.9 (,), 128.3 (d, C-7), 134.8 (,), 143.9 (,), 143.4 (,), 149.8 (,).

[4aS-(4a .6,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-хексахидро-1 -амино-3 -метокси-11 -метил-бН-бензофуpo[3a,3,2,ef][2] бензазепин-6-ол (118)

Към разтвор на 200 mg (0.60 mmol) (117) в 10 ml метанол при стайна температура се накапва разтвор на 420 mg (2.41 mmol) натриев дитионит в 10 ml вода и се бърка 1 h. След това метанолът се изпарява ротационно, остатъкът се поема в 50 ml вода, с концентриран воден разтвор на амоняк се алкализира и се екстрахира пет пъти с по 30 ml хлороформ. Събраните органични екстракти се промиват един път с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират, при което се получават 148 mg(82 %) жълти кристали с т.т. 151 - 153°С от (118).

ТСХ: хлороформ : метанол = 9:1.

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm)):

1.59 (ddd, 1H, H -9), 1.90 - 2.10 (m, 2H, H-5/9'), 2.43 (s, 3H, NCH₃), 2.62 (ddd, 1H, H-5’),

2.96 (ddd, 1H, H-10), 3.20 (ddd, 1H, H-10 ), 3.70 (d, 1H, H-12), 3.79 (s, 3H, OCH₃), 4.10 (d, 1H, H12’), 4.52 (b, 1H, H-4a), 5.98 (dd, 1H, H-8), 6.08 (d, 1H, H-7), 6.16 (s, 1H, H-2).

Нови, заместени, свързани през мост бази:

5-бензил-2-(4-нитрофенил)-2,5-диазаби83

в-во No | J-No	R23	R22
~Ϊ20 ί i	бензил	р-нитрофенил
121 I i	бензил	р-аминофенил
122 | i	бензил	р-хлор фенил
123 i i	бензил	р-хидроксифенил
124 ! ----------------4-	бензил	о-нитр©фенил
j i t-о i	бензил	о-аминофенил

126 j ; бензил о-хлор фе'нил’

127 |		бензил ;	о-диметиламинофенил
128		p-Ts	фенил
129		Н	фенил
130		p-Ts	р-метилфенил
131		н	р-метилфенил
132 1		p-Ts	р-хлор фенил
133		Н	р-хлор фенил
134		p-Ts	р-флуор фенил
135		Н	р-флуор фенил
136		-СН2-СН2-СН2-С1	фенил
137		-СН2-СН2-С1	р-флуор фенил
138		-СН2-СН2-ОН	t-BOC
139		-СН2-СН2-ОН	бензил
140		-ch2-cn	бензил
141		-ch2-ch2-nh2	бензил
142		-ch2-ch2-cn	бензил
143		-(CH2)3-NH2	бензил
144		-CH2-COOEt	бензил
145	_	t-BOC	-CH(Ph)2

цикло[2.2.1]хептан (120)

Към разтвор на 5.30 g 2-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]хептан х 2 НВг в 20 ml безводен DMSO се прибавят 3.97 g изсушен, стрит калиев карбонат и 2.03 g 4-флуорнитробензол. След това се бърка с магнитна бъркалка при 80°С 3 h, утаените кристали се отфилтруват, промиват се с диизопропилов етер и се сушат във вакуум: 4.10 g (120) като безцветни кристали (92 %) с т.т. 170-173 ° С.

ТСХ: толуен/ацетон (1:1) или хлороформ.

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm)):

8.10 (2Н, d), 7.35 - 7.2 (5Н, m), 6.45 (2Н,

d), 4.40 (1Н, m), 3.75 (2H, s), 3.65 (1H, b), 3.45 (2H, dd), 2.95, 2.30 (2H, dd), 2.10, 1.85 (2H, dd).

¹³С-ЯМР (CDClj, δ (ppm)):

151.14, 139.01, 136.55, 128.26, 126.97, 126.35,110.42,60.42,58.28,58.191,53.17,35.78.

5-бензил-2-(4-аминофенил)-2,5-диазабицикло[2.2.1 ]хептан (121)

4.1 g, (1,20) в 360 ml етанол и 20 ml вода с 5 g амониев хлорид и железен прах се бъркат механично 4 h при температура на кипене. Реакционният разтвор се филтрува през целит и активен въглен, концентрира се, поема се в 100 ml вода, с калиев карбонат се наглася на pH 10 и се екстрахира с етер (4 х 50 ml). Органичните фази се събират, сушат се над натриев сулфат, концентрират се и се дестилират (т. к. 5 mbar: 160 — 170°С), 3.0 g (81 %) от (121) под формата на безцветно масло.

ТСХ: хлороформ : метанол = 9:1.

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm)):

7.35 - 7.15 (5Н, m), 6.65 (2Н, d), 6.45 (2Н,

d), 4.15 (1Н, m), 3.70 (1H, s), 3.50 (H, m), 3.40,

3.30 (2H, dd), 3.20 (2H, b), 2.90, 2.70 (2H, dd), 2.05 -1.85 (2H, dd).

5-бензил-2-(4-хлорфенил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]хептан (122)

1.5 g (121) се разтварят в 20 ml конц. HCI и при 0.5°С се накапват към разтвор на 0.38 g натриев нитрит в 3 ml вода като температурата се поддържа под 5°С. Разтворът се накапва към разтвор на 0.41 g натриев хлорид, 0.39 g. NaHS0₃ и 0.23 g натриев хидроксид, в който са разтворени CuCl в 10 ml концентрирана хлороводородна киселина и се нагрява 4 h при 50°С. След това се излива в 100 ml вода, алкализира се с калиев карбонат и се екстрахира с етер (5 х 100 ml). Концентрира се на сферичен дестилатор (т.к.

мЬаг: 135° С), 0.6 g (37 %) от (122) под формата на безцветно масло.

ТСХ: хлороформ : метанол -9:1.

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm)):

7.40 - 7.15 (7Н, m), 6.90 - 6.50 (2Н, m),

4.25 (1Н, m), 3.70 (2H, 3), 3.60 - 3.45 (H, m),

3.45 - 3.30 (2H, m), 2.95, 2.70 (2H, dd), 2.10 -

1,80 (2H.m).

5-бензил-2-(4-хидроксифенил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]хептан (123)

Към разтвор на 1.71 g (122) в 17 ml конц. солна киселина бавно се накапва разтвор на 0.35 g натриев нитрит в 5 ml вода, като температурата се поддържа под 5°С. Бърка се 2 h при 60°С, разтворът се неутрализира с натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира с етер (4 х 50 ml). Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират на сферичен дестилатор (т.к. 0.05 mbar: 140° С), 0.1 g (7.5 %) от (123) под формата на безцветно масло.

ТСХ: хлороформ : метанол = 9:1.

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm)):

7.50 - 7.00 (8Н, m), 6.85 - 6.40 (2Н, m),

4.25 (1Н, m), 3.80 - 3.30 (5H, m), 3.05 - 2.65 (2H, m), 2.05, 1.90 (2H, dd).

5-бензил-2-(2-нитрофенил)-2,5-диазабицикло[2.2. 1 ]хептан (124)

Към разтвор на 22.3 2-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1 ]хептан х 2 НВг в 110 ml безводен DMSO се прибавят 17.6 g изсушен фино стрит калиев карбонат и 9.0 g 2-флуорнитробензол. Бърка се 3 h с магнитна бъркалка при 80°С и се излива в 300 ml вода. Отделящите се кристали се отфилтруват, промиват се с диизопропилетер и се сушат във вакуум. Получават се 19.1 g (124) като безцветни кристали (96.0 %) с т.т. 107 108° С.

ТСХ: толуен/ацетон (1:1) или хлороформ.

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm)):

7.75 (Н, d), 7.35 (Η, d), 7.30 - 7.15 (5Η m), 6.85 - 6.70 (2Н, m), 4.30 (Н, m), 3.65 (2Η, s), 3.55 (2Н, m), 2.90 (2Н, dd), 2.85 (Н, m), 2.00 (2Η, dd).

5-бензил-2-(2-аминофенил)-2,5-диазабицикло[2.2.1 ]хептан (125)

5.0 g (124) в 360 ml етанол и 20 ml вода с 4 g амониев хлорид и 6.7 g железен прах се нагряват 4 h при механично бъркане и кипене. Реакционният разтвор се филтрува през целит и активен въглен, концентрира се, поема се в 100 ml вода, с калиев карбонат се довежда до pH 10 и се екстрахира 4 х с по 50 ml етер. Събраните органични фази се сушат над натриев сулфат, концентрират се на сферичен дестилатор (т.к. 5 mbar: 160 - 170° С), 2.20 g (48.8 %) от (125) под фор- 5 мата на безцветно масло.

ТСХ: хлороформ : метанол = 9:1.

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm)):

7.45 - 7.20 (5Н, m), 7.05 - 6.65 (4Н, m),

3.95 - 3.65 (5Н, m), 3.60 - 3.40 (2Н, m), 3.20 3.00 (Н, m), 2.95 - 2.75 (2Η, m), 2.00 - 1.85 (2Н, m).

5-бензил-2-(2-хлорофенил)-2,5-диазабицикло[2.2. 1 ]хептан (1 26)

Добив след дестилиране на сферичен дестилатор (т.к. при 5 mbar; 135°С), 0.60 g (37.5 %) от (126) под формата на безцветно масло.

ТСХ: хлороформ : метанол = 9:1.

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm)):

7.50 - 7.20 (6Н, m), 6.85 - 6.55 (ЗН, m),

4.25 (Н, m), 3.85 - 3.70 (2Η, s), 3.65 -3.50 (Н, b),

3.45 -3.30 (2Η, m), 3.00, 2.75 (2Н, dd), 2.15 -

1.80 (2Н, m).

5-бензил-2-(2-диметиламинофенил-2,5диазабицикло[2.2.1]хептан (127)

5-бензил-2-(2-метиламинофенил-2,5диазабицикло[2.2.1]хептан (127-а)

0.95 g (125) и 0.5 g РО(ОМе)₃ се нагряват 2 h при 160-180° С, охлаждат се, хидролизират се с 5 ml 30 % натриев хидроксид, прибавят се 10 ml вода и се екстрахира три пъти с по 10 ml етер. След концентриране и колонна хроматография (хлророформ/метанол 3 %) се получават 0.15 g безцветно масло (127-а) ( 15.6 % добив от теоретичния) и 0.09 g безцветно масло (107) (8.5 % добив).

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm)): за (127-b):

7.45 - 7.20 (5Н, m), 7.10 - 6.95 (2Н, t),

6.80 - 6.00 (2Н, dd), 3.90 - 3.65 (4Н, m), 3.65 - 3.40 (2Н, dd), 3.50 - 2.60 (6Н m), 2.0 - 1,80 (2Н, m).

Ή-ЯМР (CDC1₃, δ (ppm)): за (127):

7.40 - 7,20 (5H m), 6.70 - 6.55 (ЗН, m),

6.40 (Н, m), 3.75 (2Η, s), 3.89-3.65 (Н, m), 3.60 - 3.55 (2Η, dd), 3.45 - 3.20 (ЗН, m), 2.90 - 2.75 (6Н, s,s), 2.30 - 2.15 (2Н. dd).

Получаване на фенилзаместени 2,5-диазабицикло[2.2.1 ]хептан

Метод (А) за циклизиране на тритозил-4-

No	добив _	т.т./т.к. иС	ТСХ	метод
128	62.5 %	139 - 143	петролеев етер/етилацетат (7:3)	А
129	71 %	0.05 мбара/ 120 - 130	хлороформ/метанол (9:1)	Б
130	46 %	149 - 151	петролеев етер/етилаетат (7:3)	А
131	65 %	0.05 мбара/ 130-140	хлороформ/метанол (9:1)	Б
132	69 %	214 - 217	петролеев етер/етилацетат (7:3)	А
133	56 %	0.05 мбара/ 120-130	хлороформ/метанол (9:1)	Б
134	55 %	180 - 184	петролеев етер/етилацетат (7:3)	А
135	74 % _	0.05 мбара/ 120-130	хлороформ/метанол (9:1)	Б

хидроксипролинол g (35 mmol) тризолил-4-хидроксипролинол заедно със 75 ml толуен, 9.8 g (100 mmol) триетиламин и 35 mmol от съответния заместен анилин (прясно дестилиран или прекристализиран) в стоманен автоклав се нагряват 3 h при 160 - 170°С. След охлаждане и отваряне на автоклава, продуктът се изплаква със 100 ml толуен от автоклава, промива се със 100 ml наситен воден разтвор на натриев хлорид и веднъж със 100 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира. Кристалният продукт се стрива с изопропанол, филтрува се и се суши.

Метод (Б) за отцепване на p-Ts защитната група

2.5 g от изходното съединение се бъркат в 40 ml ледена оцетна киселина и 20 ml конц. сярна киселина 2 h при 80°С. След това реакционната смес се излива в 200 ml лед/вода, екстрахира се 2 пъти с по 100 ml етилацетат, етилацетатната фаза се изхвърля, водната фаза се наглася на pH 12 с 30 % натриев хидроксид и се екстрахира 6 х 50 ml етилацетат. Тази етилацетатна фаза се концентрира и се дестилира на сферична тръба. Получава се безцветно масло.

ЯМР спектри:

5-фенил-2-р-тозил-2,5-диазабицикло [2.2.1]хептан (128)

Ή-ЯМР (CDClj): 7.68 (2Н, d), 7.29 (2Н,

d), 7.18 (2Н, ш), 6.72 (H,t), 6.4 (2Н, dd), 4.51 (Н, Ь), 4.32 (Н, Ь), 3.52 (2Н, dd), 3.24 (2Н, dd),

2.42 (ЗН, s), 1.86 (Н, d), 1.40 (Н, d).

^I3C-RMP(CDC1₃) 146.18, 143.49, 135,27, 129.10, 127.18, 116.84, 112.39, 59.98, 56.91, 56.52, 52.25, 36.50, 21.37.

2-фенил-2,5-диазабицикло[2.2.1 ]хептан (129)

Ή-ЯМР (CDC1₃): 7.23 (2Н, т), 6.71 (ЗН, т), 4.30 (Н, Ь), 3.78 (Н, В), 3.66 (Н, dd), 3.18 -

2.89 (ЗН, т), 2.06 - 1.78 (ЗН, т).

¹³C-RMP(CDC1₃) 146.92, 129.09, 116.08, 112.41, 59.78, 56.62, 56.22, 49.65, 37.18.

5-(4-метилфенил)-2-р-тозил-2,5-диазабицикло[2.2.1]хептан (130)

Ή-ЯМР (CDC1₃),: 7,68 (2Н, d), 7.27 (2Н,

d), 7.00 (2Н, d), 6.36 (2Н, d), 4.49 (Н, S), 4.25 (Н, s), 3.53 (Н, d), 3.46 (Н, dd), 3.26 (Н, dd),

3.17 (Н, d), 2.41 (ЗН, s), 2.24 (ЗН, s), 2.24 (ЗН,

s), 1,83 (Н, d), 1.38 (Н, d).

^I3C-RMP(CDC1₃) 144.09, 143.44, 135,35, 129.63, 127,30, 125.96, 112.55, 60.02, 57.06, 56.73, 51,99, 36, 46, 20.16.

2-(4-метилфенил)-2,5-диазабицикло[2.2.1] хептан(131)

Ή-ЯМР (CDC1₃): 7.05 (2Н, d), 6.48 (2Н,

d), 4.25 (Н, s), 3.77 (Н, s),3.68 (Н, dd), 3.16 (Н, dd), 3.02 (Н, dd), 2.92 (Н, dd), 2.24 (е\ЗН, s),

1.95 (Н, d), 1.82 (Н, Ь), 1.80 (Н, d).

2-(4-хлорфенил)-2-тозил-2,5-диазабицикло[2.2.1]хептан (132)

Ή-ЯМР (CDC1₃:7.52 (2Н, d), 7.13 (2Н, d),

6.96 (2Н, d), 6.22 (2Н, d),4.38 (Н, s), 4.12 (Н, s),

3.40 - 3.29 (2Н, ш), 3.12 (Н, dd), 3.03 (Н, dd),

2.30 (ЗН, s), 1.73 (Н, d), 1.28 (Н, d).

^,3С-ЯМР (CDC1₃/DMSO): 144.70, 143.30,

134.58,129.44,128.40,126.77, 120.58, 113.34,

59.60, 56,73, 56.44, 51.81, 36,09, 21.00.

2-(4-хлорфенил)-2,5-диазабицикло[2.2.1 ] хептан(133)

Ή-ЯМР (CDClj): 7.14 (2Н, d), 6.45 (2Н,

d), 4.23 (H,s), 3.76 (Н, s), 3.62 (H, d), 3.08 (Η,

d), 3.00 (H, d), 2.89 (H, d), 1.92 (H, d), 1.81 (Η, d), 1.56 (H, b).

^I3C-RMP(CDC1₃): 145.53, 128.78, 120.56, 113.44, 59.77, 56.83, 56.19, 49.50, 37.26.

2-(4-флуорфенил)-2-тозил-2,5-диазабицикло[2.2.1]хептан (134)

Ή-ЯМР (CDC1₃): 7.68 (2H, d), 7.27 (2H, d), 6.82 - 6.95 (2H, m), 6.40 -6.29 (2H, m), 4.49 (H, s), 4.23 (H, s), 3.52 (H, d), 3.46 (H, dd), 3.25 (H, dd), 3.13 (H, d), 2.41 (ЗН, s), 1.86 (H, d),

1.41 (H, d).

¹³C-RMP(CDC1₃): 157.63, 152.96, 143.56, 142.80, 142.77, 135.21, 129.65, 127.17, 115.73, 115.29,113.20,113.05,59.97,57.35,56.93,51.79,

36.60, 21.34.

2-(4-флуорфенил)-2,5-диазабицикло[2.2.1 ] хептан(135)

Ή-ЯМР (CDC1₃): 7.05 - 6.83 (2H, m), 6.52 -

6.28 (2H, m), 4.20 (H, s), 3.76 (H, s), 3.64 (Η, dd), 3.03 (H, d), 3,00 (H, dd), 2.88 (H, d), 1.96 (H, d), 1.81 (H, d), 1.76 (H, b).

^I3C-RMP(CDC1₃): 157.27, 152.63, 143.61, 115.67,115.32, 112.98, 60.21,57.04, 56.27, 49.21 37. 29.

5-(3-хлорфенил)-2-фенил-2,5-диазабицикло[2.2.1]хептан (136)

1.0 g (5.7 mmol) (129), 0.23 g (5.7 mmol) натриев амид и 20 ml, толуен се нагряват при температурата на кипене 1 Ь. След това се накапват 0.93 g (5.7 mmol) 1-бром-З-хлоропропан в 10 ml толуен в продължение на 20 min и се кипи на обратен хладник 2 h. След като се охлади, се екстрахира с 2N НС1 (2 х 50 ml), водната фаза се алкализира с 30 % натриева основа и се екстрахира с толуен (3 х 40 ml). Екстрактите се изпаряват и чрез дестилация (т.к. 0.05 mbar, 120 130 °C) се получават 0.97 g (70.4 % от теоретичния добив) от (136) като безцветно масло.

ТСХ: хлороформ : метанол (9:1)

Ή-ЯМР (CDC1₃): 7.19 (2Н, т), 6.69 (ЗН, т), 4.27 (Н, Ь), 3.68 (Н, Ь), 3.60 (Н, dd), 3.18 -

2.89 (5Н, т), 2.36 - 1.36 (7Н, т).

5-(2-хлороетил)-2-(4-флуорофенил)-2,5диазабицикло[2.2.1]хептан (137)

1.0 g (5.2 mmol) (135), 0.21 g (5.3 mmol) натриев амид и 20 ml толуен се нагряват 1 h при температура на кипене. След това се накапват 0.77 g (5.2 mmol) 1-бром-З-хлороетан в 10 ml толуен в продължение на 20 min и при температурата на кипене се нагрява още 2 h. След като се охлади, се екстрахира с 2N НС1 (2 х 50), водната фаза се алкализира с 30 % натриева основа и се екстрахира с толуен (3 х 40 ml). Екстрактите се изпаряват и чрез дестилация (т.к. 0.05 mbar, 100-120°С) се получават 0.76 g (56.7 % от теоретичния добив) от (137) като безцветно масло.

ТСХ: хлороформ : метанол (9:1)

Ή-ЯМР (CDClj): 7.05 - 6.83 (2Н, т), 6.52 -

6.28 (2Н, т), 4.20 (Н, s), 3.76 (Н, s), 3.64 (Н, dd), 3.10 (Н d), 3.00 (Н, dd), 2.88 (Н, d), 2.66 -

2.28 (2Н, т), 2.20 - 1.90 (2Н, т), 1.96 (Н, d),

1.81 (Н, d), 1.76 (Н, Ь).

2-трет.-Вос-5-(2-хидроксиетил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]хептан (138)

Разтвор на 2.5 g 2-трет,- Вос-2,5-диазабицикло[2.2.1]хептан в 50 ml метанол се бъркат при 20° С 1.5 h при въвеждане на газообразен еталеноксид, при което температурата се покачва на 35°С. Разтворът се изпарява и маслообразното сурово съединение се дестилира на сферичен дестилатор (т.к. 0.05 mbar, 90 - 100°С), при което се получават 1.60 g (138) (52.5 % от теоретичния добив) като безцветно масло.

Ή-ЯМР (CDClj): 4.31 (Н, d), 3.54 (2Н, t),

3.40 (Н, d), 3.18 (Н, dd), 2.92 (Н dd), 2.73 (2Н, т),

2.56 (Н, d), 1.84 (Н, d), 1.72 (Н, d), 1.54 (9Н, s).

^I3C-RMP(CDC1₃): 157.80, 79.21, 61.76,

61.24, 59.82, 59.68, 56.40, 56.09, 55.73, 55.43, 49.95, 49.21, 36.01, 35.36, 28.27.

2-бензил-5-(2-хидроксиетил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]хептан (139)

Получаването става както на съединение (138). Добив 83.3 % от теоретичния от (139) под формата на безцветно масло с т.к. при 0.005 mbar, 120-130 °C.

Ή-ЯМР (CDC13): 7.30 (5Н, т), 3.67 - 3.74 (2Н, d), 3.55 (2Н, т), 3.30 (2Н, Ь), 3.20 (Н, Ь),

2.87 (Н, dd), 2.75 (Н, dd), 2.71 (Н, t), 2.67 (2Н, т), 1.78 (Н, т), 1.68 (Н, т).

¹³С-ЯМР(СОС1₃): 139.63, 128.29, 128.09, 126.65, 62.49, 61.16, 59.80, 58.19, 56.45, 56.26,

56.19, 33.64.

2-бензил-5-цианометил-2,5- диазабицикло[2.2.1]хептан (140)

Към разтвор на 3 g 2-бензил-2,5- диазабицикло[2.2.1]хептан в 40 ml безводен толуен се прибавят 3 g изсушен фино стрит калиев карбонат и 1.3 ml прясно дестилиран хлорацетонитрил и 10 h се бърка енергично при температура на кипене. Разтворът се охлажда, филтрува се и се концентрира. След дестилиране на сферичен дестилатор (т.к. при O.Olmbar, 110 - 120°С) се получават 3.57 g (140) като безцветно масло (97%).

Ή-ЯМР (CDC1₃): 7.41 - 7.18 (5Н, ш), 3.65,

3.75 (2Н, d), 3.53, 3.46 (2Н, d), 3.45 (Н, Ь), 3.37 (Н Ь), 3.04 (Н, Ь), 2.73 (Н d), 2.71 (Н, dd), 2.68 (Н, d), 1.82 (Н, d), 1.77 (Н, d).

¹³С-ЯМР(СОС1₃): 139.41, 128.08, 127.92, 126.51, 117.03, 62.47, 61.39, 57.97, 57.09, 55.97, 41.23, 33.00.

2-бензил-5 -(2-аминоетил)-2,5 -диазабицикло[2.2.1]хептан (141)

Разтвор на 5.74 g (25.3 mmol) (140) и 50 ml амоняк в метанол се хидрира с 2 g РенейНикел в стоманен автоклав при 100 bar водород и 100°С в продължение на 2 h. Катализаторът се отфилтрува, разтворът се концентрира и се дестилира на сферичен дестилатор (т. к. при 0.01 mbar, 110 - 120°С), при което се получават 5.02 g (141) като безцветно масло (87 % от теоретичния добив).

Ή-ЯМР (CDC1₃): 7.18 (5Н, т), 3.70 (2Н, d), 3.23 (2Н, Ь), 2.69 - 2.42 (8Н, т), 1,71 (Н, ddd), 1.65 (Н, ddd), 1.70 (2Н, Ь).

^I3C-RMP(CDC1₃): 139.62, 127.92, 127.65.

126.19, 62.15, 61.15, 57.92, 57.30, 56.19, 55.91,

40.80, 33.32.

2-бензил-5-цианоетил-2,5-диазабицикло[2.2. 1 ]хептан (1 42)

Към разтвор на 3 g 2-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]хептан в 40 ml безводен толуен се прибавят 2.5 g прясно дестилиран акрилонитрил и се нагрява при енергично бъркане 24 h при кипене. Разтворът се охлажда, филтрува се, изпарява се и се дестилира на сферичен дестилатор (т.к. при 0.01 mbar, 120 - 130°С), при което се получават 3.43 g (142) като безцветно масло (88 % добив).

Ή-ЯМР (CDClj): 7.39-7.17 (4Н, ш), 3.70 (2Н, d), 3.30 (2Н, Ь), 3.26 (Н, Ь), 2.88 -2.59 (4Н, т), 2.74 (Н, d), 2.63 (Н, dd), 2.42 (2Н, t), 1.75 (Н, dd), 1.64 (Н, dd).

^I3C-RMP(CDC1₃): 139.50, 128.17, 127.99, 126.57, 118.64, 62.40, 61.15, 58.68, 56.59, 55.91,

49.77, 33.66, 18.21.

2-бензил-5-(2-аминопропил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]хептан (143)

Работи се аналогично на (141). Добив

83.7 % от теор., безцветни кристали с т.к. при 0.01 mbar, 120 - 130°С).

Ή-ЯМР (CDC1₃): 7.18(5Н, т), 3.70 (2Н, d), 3.31 (2Н, Ь), 3.16 (Н, Ь). 2.91 - 2.48 (8Н, т

2.22 (2Н,Ь), 1.71 (2Н, т), 1.62 (Н, d), 149 (Н, d).

¹³C-RMP(CDC1₃): 139.46, 127.54, 126.03, 61.55, 60.90, 57.76, 56.08, 55.32, 51.58, 39,99, 33.05, 31.97.

Етилацетат на 2-(5-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]хептан (144)

Към разтвор на 3 g 2-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]хептан в 40 безводен толуен се прибавят 2.5 g етилов естер на бромоцетната киселина и 3 g изсушен фино стрит калиев карбонат и при енергично -бъркане се нагрява при кипене 8 h. Разтворът се охлажда, филтрува се и се изпарява. След дестилиране (т.к. при 0.01 mbar, 125 - 130°С) се получават 1.79 g (144) безцветно масло (40 % от теоретичния).

¹³C-RMP(CDC1₃): 170.96, 139.44, 128.14, 128.03, 126.62, 62,31, 61.64, 60.36, 58.06, 56.90, 55.47, 55.33, 33.74, 14.03.

2-трет. -Вос-5-дифенилмегил-2,5-диазабицикло[2.2. 1 ]хептан (1 45)

Към разтвор на 1.5 g 2-трет.-Вос-2,5-диазабицикло[2.2.1]хептан в безводен тетрахидрофуран се прибавят 0.8 g триетиламин и 0.55 g дифенилметилхлорид и се бъркат 4 h при температура на кипене.

Тетрахидрофуранът се изпарява, остатъкаът се поема в 50 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира с 3 х 30 ml етер.

След изпаряване се получават 2.2 g жълтеникави кристали (145) (78 % добив).

Ή-ЯМР (CDC1₃): 7.48 - 7.11 (10Н, m),

4.81 (Н, b), 4.31 (H, d), 3.40 (H, d), 3.18 (H, dd),

2.92 (H, dd), 2.56 (H, d), 1.84 (H, d), 1.72 (H, d), 1.54 (9H, s).

Claims (8)

1. Патентни претенции

   1. Съединения с обща формула (I)

   R4 в която R_p R₂ са или еднакви или различни и означават водород, F, Cl, Br, J, CN, NC, OH, SH, N0₂ S0₃H, NH₂, CF₃ или нисш (С_1Ч), евентуално разклонена, евентуално заместена (Аг)алкилова или (Аг)алкокси група или аминогрупа, която е заместена с една или две еднакви или различни нисши (Cj ₆), евентуално разклонени, евентуално заместени (Аг)алкилови или (Аг)алкилкарбонилови или (Аг)алкокси-карбонилови групи или СООН, СОО(Аг)алкил, CONH, CON(Ar)aniouioBa група или -(СН₂)_П-С1, -(СН₂)_ПВг -(СН₂)_п-ОН,

   -(СН₂)_ПСООН -(CH₂)_n-CN, -(CH₂)_n-NC, при което R, - R₂ могат заедно да означават -CH = CH-CH = СН-, -О-(СН₂)_П-О-, при което η = 1 - 3; R₃ = Rj по-специално ОН и ОСН₃, освен това R₂-R, могат заедно да образуват -О-(СН₂)_ПО-, при което η = 1 - 3;

   R₄, R₅ могат да означават и двата водород или да представляват всякаква комбинация от водород или един (Аг)алкил-, (Аг)алкенил-, (Аг)алкинил- с S-R_g, при което R₈ означава водород или нисш(С₁₁₀), евентуално разклонена, евентуално заместена (Аг)алкилова група, SO-R₈,

   S0₂-R/ OH, О-защитна група (като TMS, TBDMS); O-CS-N-1/ (тиоуретан); O-CO-N- R, (при което R, има следните значения:

   _Ύ/Ο ° сн₃

   О-СО- R₈ (естер, R_g виж по-горе) по-специално също естери със заместители на аминокиселини от следния вид като че R₄ е различен от водород, R, е също ОН, съответно в случай че R₅ е различен от водород, R₄ също може да е ОН;

   G_] G₂: заедно или различни могат да имат 5 следните значения:

   -C(R_I3 R_l4),- при което R_l3 R₁₄ могат да означават водород, ОН, нисша, евентуално разклонена, евентуално заместена (Аг)алкилова, арилова, (Аг)алкилкокси или арилокси група и за10 едно да представляват алкилспиро група (С₃ до С₇ - спиропръстен);

   освен това G, и G₂ заедно образуват (CHjJm

   S-Cbb в която m означава 1 до 7;

   G₃ означава -СН₂- или =СО;

   Rg означава група -(G₄)_p -(ОД -G₆, които р, q = 0 -1, в която G₄ има следните значения: (CH₂)_r-, -C(R₁₅, R₁₆)-(CH₂)_r-, в които r = 1 - 6 и R₁₅, R_i6 = водород, нисша, евентуално разклонена, евентуално заместена (Аг)алкилова, циклоалкилова, арилова група, -О- или -NR_]5- освен това: R₄ R₅ = заедно хидразон (=N- 3 0 NH-R₁₀= N-N(R_IO· R_n), оксими (=N-O-R_H), при което R_l0 означава водород, нисша (С,_₆), евентуално разклонена, евентуално заместена (Аг)алкилова или (Аг)алкилкарбонилна или (Аг)алкилкарбонилокси група, както и сулфонова кисе- 35 лина, например тозилова и мезилова група, и R! ₁ означава водород, нисша (С,^), евентуално разклонена, в даден случай заместена (Аг)алкилова или (Аг)алкилкарбонилна група, както и сулфонова киселина, например тозилова или мези- 40 лова група;

   както и заместители от типа ^>1^>сос«_в ⁴⁵

   Н Н

   Υ,, Υ₂ = О, S, ΝΗ или N-R₁₀ (допълнителните валенции са винаги -Н); при което в случай

   СН—

   С S = 1 - 4, t = 0 - 4 орто, мета или пара дизаместен аромат θτ /Х. при което G₇ = NR₁₅, О или S;

   G₅ може да е еднакъв или различен от G₄ и в случай, че р=1 може да означава допълнително още -S-,

   G₆ има следните значения при което R₎₇ R_lg, R₁₉, R^_o единично или общо, като могат да бъдат еднакви или различни, означават водород, нисша, евентуално разклонена, евентуално заместена (Аг)алкилова, циклоалкилова, арилова група, при което R₁₇ и R₁₈ съответно R„ и R₂₀ могат да образуват заедно циклоалкилова група (големина на пръстена 3-8); G₈ означава О, S, NH, NR₂₁, -(CH₂)_n-; R₂₁ = СНО, COOR₁₇ или незаместен, или заместен с един или повече заместители като F, Cl, Br, J, N0₂, NHj, ОН, алкил, алкокси, CN, NC или CF₃, СНО, COOH, COO алкил, S0₃H, SH, S-алкилови групи, еднакво или различно заместени (хетеро)арилови радикали, (с хетероарил, по-специално
2. 2пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, или метилова група, която е заместена с 1 до 3 незаместени, или с един или повече F, Cl, Br, J, N0₂, NH₂ алкил, алкилокси CN, NC или CF₃ групи, еднакво или различно заместени една или повече фенилови групи, G₆ може освен това да означава ално разклонена, евентуално заместена (Аг)алкилова, (Аг)алкенилова, (Аг)алкинилова, циклоалкилова или арилова група; -OR_I7 -NR₁₇, R_l8, фталимидо, -CN или NC;

   5 R₇ е еднакъв с R₆ или означава -О^{( )} (Nоксид) или свободен електронен чифт (е-чифт), при което R6 и R, могат да бъдат пръстен с големина 3 - 8 и [X] може само тогава да съществува и да представлява йон на фармакологично 10 приемлива неорганична или органична киселина, когато R6 и R7 присъстват и с това азотният атом има положително зареждане; Z = N, съответно N⁺ в случай че R6 и R₇ заедно присъстват и R₇ е различен от О.

   15 2. Съединенията с обща формула (II):

   в която значенията на заместителите са дадени при формула (I).
3. 3. Съединения с обща формула (III), поспециално 2,5-диазабицикло[2.2.1]хептани:

   съответно (CH2)S (Chyt

   -СНО, COOR₁₇, -CONR₁₇, нисша, евентув която В^₂ означава незаместен или с един

   40 или повече заместители като F, Cl, Br, J, N0₂, NH₂, ОН, алкил, алкокси, CN, NC или CF₃, СНО, COOH, СООалкил, S0₃H, SH, S-алкилови групи, еднакво или различно заместени (хетеро)арилови радикали, или метилова група, която е за45 местена с 2 незаместени или с един или повече F, Cl, Br, J, NOj, NHp ОН, алкил, алкилокси, CN, NC или CF₃, СНО, COOH, СООалкил, SO₃H, SH, S-алкилови групи, еднакво или различно заместени една или повече фенилови групи; R₁₇, R_lg, 5θ n, s имат посочените при формула (I) значения, и

   ^R23 = (θ5)4 - (°4)ρ - ^G9 , в които G4 и G₅ имат посочените при формула (I) значения, и G, означава водород, F, Cl, Br, J, OH, O-Ts, О= Ms, О-трифлат, COOH, СОС1 СНО, -0-R₁₇, -NR_I7R₁₈, фталимидо, -CN или -NC или други подходящи за нуклеофилни замествания, присъединителни реакции, кондензационни реакции и т. н. подходящи групи.
4. 4. Съединение съгласно претенция 3 с формула:
5. 5. Съединение съгласно претенция 3 с формула:
6. 6. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че като фармацевтично активно вещество съдържа едно, две или повече съединения, съгласно претенции от 1 до 5.
7. 7. Използване на едно, две или повече съединения съгласно претенции от 1 до 5, на техни енантиомери и/или фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли за получаването на лекарствено средство за лечение на болестта на Алцхаймер и сродни състояния на деменция.
8. 8. Използване на едно, две или повече съединения, съгласно претенции от 1 до 5, на техни енантиомери и/или фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли за получаването на лекарствено средство за лечение на тризомия 21 или сродни синдроми на тризомия.