FI72514C - Foerfarande foer framstaellning av nya antiallergiska bensoxazol- och bensotiazol-2-karboxylsyraestrar. - Google Patents

Description

1 72514

Menetelmä uusien, allergian vastaisten bentsoksatsoli-ja bentsotiatsoli-2-karboksyyylihappoestereiden valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien bentsoksat- soli- ja bentsotiatsoli-2-karboksyylihappoestereiden valmistamiseksi, joiden kaava on R1 10 - COOR (I) R2 ' 15 jossa X on 0 tai S, ja R£ tarkoittavat toisistaan riippumatta vety- tai klooriatomia, nitroa tai alempaa alkyy-li- tai alkoksiryhmää ja R on alempi-alkoksi-alempi-alkyy-liryhmä. Näillä yhdisteillä on allergian vastainen vaikutus ja ne ovat erityisen käyttökelpoisia astman hoidos- 20 sa.

Bentsoksatsoli-2-karboksyylihappoestereitä on kuvattu kirjallisuudessa. Esimerkiksi esterit, joissa esteröi-vä ryhmä on alkyyli, fenyyli·, kloorifenyyli ja allyyli mukaanlukien esterit, joissa bentseenirengas on substituoitu 25 ryhmillä kuten alkoksilla, nitrolla, alkyylillä, fenyylil-lä ja kloorilla, on kuvattu julkaisussa Lieb. Ann. Chem.

733, 70-87 (1970); ibid. 749, 1-11 (1971); DE-hakemusjulkaisussa 2 164 851; ja julkaisussa J. Chem. Soc. Chem. Comm. 24, 962-3 (1975).

30 Nyt on yllättävästi havaittu, että kaavan I mukai silla bentsoksatsoli-2-karboksyylihapon ja bentsotiatsoli-2-karboksyylihapon estereillä on voimakas antiallerginen aktiivisuus.

Kaavan I mukaisia uusia bentsoksatsoli- ja bentso- 2 72514 tiatsolikarboksyylihappoestereitä voidaan valmistaa siten, että 3-klooribentsoksatsin-2-oni tai 3-klooribentstiat-sin-2-oni, jonka kaava on (II) ' >X - R2 10 jossa X, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan alkoholin kanssa, jonka kaava on (III) RÖH (III) 15 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, ja että näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi tai konjugoiduksi suolaksi. Sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden substituoimi-20 seen, joissa R^ ja/tai R2 on vety, voidaan käyttää esim. alkylointia, asylointia, nitraatiota tai vastaavaa, vety-atomista poikkeavien R^ ja R2 substituenttien muodostamiseksi.

Kaavan I mukaiset bentsotiatsoliesterit ovat bents-25 oksatsoliesterien rikkianalogeja.

Uudet bentsoksatsoliesterit valmistetaan edullisesti kaksivaiheisessa synteesissä, jolloin ensimmäisessä vaiheessa valmistetaan lähtöaineena käytetyn kaavan (II) mukainen 3-klooribentsoksatsin-2-oni saattamalla vastaava 30 bentsoksatsiinidioni, jonka kaava on 3 7251 4

W

R2 H

reagoimaan tionyylikloridin kanssa, jolloin saadaan kloori-johdannainen ^C^N^ci R2 joka reaktiossa ROH:n kanssa tuottaa uudet bentsoksatsoli-15 esterit. Bentstiatsoliesterit valmistetaan analogisesti.

Kaavan I mukaiset esterit valmistetaan myös helposti vaihtoesteröinnillä käyttäen RÖH:ta ja vastaavaa lyhytket-juista alkyyliesteriä, esim. metyyli- tai etyyliesteriä.

Edellä esitettyjen reaktioiden heterosykliset lähtö-20 aineet ovat tunnettuja yhdisteitä tai voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia sellaisinaan tai niitä voidaan käyttää suoloina, jotka on muodostettu erilaisten epäorgaanisten ja orgaanis-25 ten happojen kanssa. Terapeuttisesti hyväksyttävien happojen suolat ovat käyttökelpoisia muodostettaessa valmisteita, joille halutaan vesiliukoisuus. Terapeuttisesti sopimattomien happojen suolat ovat erityisen käyttökelpoisia käsiteltävänä olevien uusien esterien eristyksessä ja puh-30 distuksessa.

Farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloil-la on erityistä arvoa terapiassa. Näihin kuuluvat mineraa-lihappojen, kuten suolahapon, jodivetyhapon, bromivetyha-pon, fosforihapon, metafosforihapon, typpihapon ja rikki-35 hapon suolat, samoin kuin orgaanisten happojen kuten viini-hapon, etikkahapon, sitruunahapon, omenahapon, bentsoehapon, 4 72514 glykolihapon, glukonihapon, gulonihapon, meripihkahapon, aryylisulfonihappojen esim. p-tolueenisulfonihapon, ja näiden kaltaisten happojen suolat. Farmaseuttisesti sopimattomat happoadditiosuolat, vaikkakaan eivät ole käyttökelpoi-5 siä terapiassa, ovat arvokkaita eristettäessä ja puhdistettaessa uusi estereitä. Edelleen ne ovat käyttökelpoisia farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistuksessa.

Tästä ryhmästä yleisimpiin suoloihin kuuluvat ne, jotka on valmistettu fluorivety- ja perkloorihapon avulla.

10 Hydrofluoridisuolat ovat erityisen käyttökelpoisia valmistettaessa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, esim. hydroklorideja liuottamalla hydrofluoridi suolahappoon ja kiteyttämällä muodostunut hydrokloridisuola. Perkloorihap-posuolat ovat käyttökelpoisia puhdistettaessa ja kiteytet-15 täessä uusia tuotteita.

Käsiteltävänä olevat yhdisteet muodostavat konjugaat-teja aminohappojen ja sokerihappojen kanssa. Esimerkiksi konjugaatteja voidaan muodostaa glukuronihapon kanssa, esim. beta-D-glukuronihapon, samoin kuin aminohappojen kans-20 sa, erityisesti alfa-aminohappojen kuten glysiinin, lysii-nin, kystiinin, metioniinin, asparagiinihapon, alaniinin ja näiden kaltaisten aminohappojen kanssa. Farmaseuttisesti hyväksyttävien aminohappojen ja glukuronihapon konjugaatit ovat erityisen käyttökelpoisia terapeuttisten annosmuotojen 25 valmistuksessa.

Terapeuttisina aineina uudet esterit ovat erityisen käyttökelpoisia antiallergia-aineina, jotka vaikuttavat inhiboimalla välittäjäyhdisteen vapautumista.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää yksinään 30 tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien kanssa. Ne voidaan antaa esimerkiksi oraalisesti tabletteina tai kapseleina, jotka sisältävät sellaisia sideaineita kuin tärkkelys maitosokeri, tietyn tyyppiset kovettimet jne. Ne voidaan antaa oraalisesti liuoksena, joka sisältää 35 väri-, maku- ja hajuaineita tai ne voidaan antaa ruiskeena parenteraalisesti, s.o. intramuskulaarisesti, laskimon tai 5 72514 ihonalaisesti. Parenteraaliseen annosteluun ne voidaan käyttää steriilinä liuoksena, joka sisältää muita komponentteja esim. kylliksi suolaa tai glukoosia tekemään liuos isotoniseksi.

5 Käytettäessä oraalista antotapaa tarvitaan yleensä suurempia määriä aktiivista ainetta tuottamaan sama vaikutus kuin minkä pienempi määrä parenteraalisesti annettuna tuottaa. Yhdisteitä voidaan käyttää samalla tavalla kuin muita antiallergia-aineita ja annostustaso on samaa suuruus-10 luokkaa kuin mitä yleisesti käytetään muilla terapeuttisilla aineilla. Terapeuttinen annostus on yleisesti 10-750 mg päivässä ja korkeampikin, vaikkakin se voidaan antaa useissa erilaisissa annostusyksiköissä. Tabletit, jotka sisältävät 10-250 mg aktiivista ainetta, ovat erityisen käyttökel-15 poisia.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on voimakas aktiivisuus inhiboida näppylänmuodostusta kartoitettuna rotan Passive Cutaneous Anaphylaxis (PCA) screen-testillä kuten ovat kuvanneet I. Mota, Life Sciences, 1_, 20 465 (1963) ja Z. Ovary, et ai., Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, 8_K 584 (1952).

Lisäksi uusilla yhdisteillä on voimakas aktiivisuus histamiinin vapautumisen inhibiittoreina passiivisesti herkistetyistä rotan syöttösoluista (Rat mast-cells) tutkittu-25 na RMC-menetelmällä, jonka ovat kuvanneet E. Kusner et ai., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.

Uusilla yhdisteillä saatuja koetuloksia verrattiin tuloksiin, jotka oli saatu, kun DE-hakemusjulkaisusta 2 164 851 tunnettuja bentsoksatsoli-2-karboksyylihapon al-30 kyyliestereitä tutkittiin RMC-menetelmällä. Vaikka tunnetut esterit ja uudet esterit olivat suunnilleen yhtä voimakkaita inhiboimaan näppylänmuodostusta PCA-testissä, havaittiin yllättävästi, että uudet esterit ovat huomattavasti tehokkaampia inhiboimaan histamiinin vapautumista rotan 35 syöttösoluista. Tämän vertailun tulokset joidenkin uusien esterien osalta on esitetty yhteenvetona seuraavassa taulukossa, jossa tulokset ilmaistaan I^^-arvoina, t.s. annos 6 72514 mirkomooleina, joka tarvitaan alentamaan histamiinin vapautumista 50 % verrattuna kontrollikokeisiin.

R1\ X

5 iPX /h000* x N ' R2

Yhdiste X R R1 R2 RMC, I5Q yuM

10 tunnettu1^ O CH^ H H 140 tunnettu1^ O C2H5 H H 100 tunnettu1* O C^ H H 1000 uusi O (CH2)2OEt 6-CH3 H 5 uusi O (CH2)2OEt 5-N02 H 30 15 uusi O (CH2)2OEt 5-OCH3 6-OCH3 10 uusi O (CH2)2OEt 5-C1 H 15 uusi S (CH2)2OEt H H 36 % (100 /UM) 1)DE 2 164 851 20

Tuloksista huomataan, että uudet yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä huomattavasti, ts. jopa 200 kertaa tehokkaampia inhiboimaan histamiinin vapautumista rotan syöttö-soluista (RMC = rat mast-cells).

25 Uudet yhdisteet ovat näin ollen parempia lääkkeitä allergioita ja astmaa hoidettaessa.

Seuraavat esimerkit antavat lisävalaistusta keksintöön.

Esimerkki 1 30 A. 3,6-diklooribentsoksatsin-2-oni

Cl 35 7 72514

Seosta, jossa oli 80,5 g 6-klooribentsoksatsiini- 2,3-dionia, 40 ml tionyylikloridia, 15 ml dimetyyliforma-midia (DMF) ja 1,5 1 tolueenia refluksoitiin sekoittaen 5 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin kuumana ja suodos 5 konsentroitiin kumimaiseksi massaksi. Uudelleenkiteytys tolueenista antoi tuotteen, jonka sulamispiste oli 136 -138°C.

B. Etoksietyyli-5-klooribentsoksatsoli-2-karboksylaat-ti 10 „ o fV V c"° '0-(CH2)2-0-CH2CH3 15 Seosta, jossa oli 36 g tuotetta osasta A ja 13,7 g 250 mlrssa etoksietanolia, kuumennettiin 70°C:ssa 14 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä uutettiin etyyliasetaatilla (200 ml). Liuos pestiin vedellä, kuivattiin, siitä poistettiin väri aktiivihiilen avulla, 20 ja sitten haihdutettiin kuivaksi. Jäännös uudelleenkitey- tettiin etyyliasetaatti-heksaani-liuoksesta kiteiseksi tuotteeksi, joka sulamispiste oli 53-54°C.

Esimerkki 2 Käyttämällä esimerkin 1 mukaista menetelmää ja tar-25 koituksenmukaisia lähtöaineita valmistettiin seuraavat bentsoksatsoli-2-karboksylaatit: 2-etoksietyyli-6-metyylibentsoksatsoli-2-karboksylaatti (s.p. 65-67°C) 2-etoksietyyli-5-nitrobentsoksatsoli-2-karboksylaatti (s.p. 30 90-92°C) 2-etoksietyyli-5,6-dlmetoksibentsoksatsoli-2-karboksylaatti (s.p. 91-93°C) 2-etoksietyyli-bentsotiatsoli-2-karboksylaatti (s.p. 55 -57°C).

Claims (2)

1. Menetelmä allergian vastaisten bentsoksatsoli- ja bentsotiatsoli-2-karboksyylihappoestereiden valmistamiseksi, 5 joiden kaava on (I) r2 10 jossa X on O tai S; ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vety- tai klooriatomia, nitroa tai alempaa alkyyli-tai alkoksiryhmää ja R on alempi-alkoksi-alempi-alkyyliryh-mä, tunnettu siitä, että 3-klooribentsoksatsin-2-15 oni tai 3-klooribentstiatsin-2-oni, jonka kaava on (II) ^'ci di) R2 20 jossa X, R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan alkoholin kanssa, jonka kaava on (III) RÖH (III) 25 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, ja että näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi tai konjugoiduksi suolaksi. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-etoksi-30 etyyli-6-metyylibentsoksatsoli-2-karboksylaatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineina käytetään kaavan II mukaista 3-klooribentsoksatsin-2-onia, jossa R^ on metyyli ja R2 on vety ja kaavan III mukaista alkoholia, jossa R on etoksietyyli. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-etoksi- etyyli-5,6-dimetoksibentsoksatsoli-2-karboksylaatin valmis- 9 72514 tamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineina käytetään kaavan II mukaista 3-klooribentsoksatsin-2-onia, jossa R^ ja R£ tarkoittavat metoksia, ja kaavan III mukaista alkoholia, jossa R on etoksietyyli. 10 7251 4

1. Förfarande för framställning av antlallergiska bensoxazol- och bensotiazol-2-karboxylsyraestrar med formeln 5 (I) R2 10 väri X är O eller S; och R2 betecknar oberoende av varand-ra en väte- eller kloratom, nitro eller en lägre alkyl-eller alkoxigrupp om R är en lägre-alkoxi-lägre-alkylgrupp, kännetecknat därav, att en motsvarande 3-klor-15 bensoxazin-2-on eller 3-klorbenstiazin-2-on med formeln (II) -i&X _ _ R0 20 2 väri X, R1 och R2 har ovan angiven betydelse, omsätts med en alkohol med formeln (III) RÖH (III) 25 väri R har ovan angiven betydelse, för erhällande av en förening med formeln (I), och att, om sä önskas, en sälunda erhällen förening med formeln (I) omvandlas tili ett syraadditionssalt eller ett kon-jugerat sait. 30

2. Förfarande enligt patentkravet 1 för framställning av 2-etoxietyl-6-netylbensoxazol-2-karboxylat, kännetecknat därav, att man som utgängsämnen använder en 3-klorbensoxazin-2-on med formeln II, där R^ är metyl och R2 är väte, och en alkohol med formeln III, där R är etoxi-35 etyl.