CZ332498A3

CZ332498A3 - Nové benzazepinové deriváty, léčiva obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv

Info

Publication number: CZ332498A3
Application number: CZ983324A
Authority: CZ
Inventors: Laszlo Czollner; Johannes Fröhlich; Ulrich Jordis; Bernhard Küenburg
Original assignee: Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-04-19
Filing date: 1997-04-21
Publication date: 1999-05-12
Also published as: US7101890B2; US20030092700A1; NO984852D0; EP0897387A1; TWI224595B; WO1997040049A1; ATA71696A; RO120136B1; IS4839A; NO984852L; BG102836A; CZ300211B6; PL189834B1; NO324211B1; AU2498597A; PL329411A1; US6638925B2; PL190032B1; BG64560B1; AT403803B

Description

Nové benzazepinové deriváty, léčiva obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv

Oblast techniky

Vynález se týká nových sloučenin a léčiv, které obsahují nové sloučeniny jako účinné farmaceutické složky.

Vynález se rovněž týká použití nových sloučenin pro přípravu léčiv pro léčení Alzheimerovy choroby, s ní souvisejících dementních stavů a rovněž pro léčení Langdon-Downova syndromu (mongolizmus, trizómie 21).

Dosavadní stav techniky

Kyselinová adiční sůl galanthaminu, která má chemickou strukturu

OH

CH,0

CH.

a rovněž některé její analogy jsou dobře známé jako účinné farmaceutické složky, které mají inhibiční účinky na synaptický enzym, acetylcholinesterázu. Galanthamin má tedy farmakologické využití při léčení příznaků paralýzy způsobené obrnou (polio mellitus) a při léčení různých onemocnění nervového systému.

01-1913-98 Če • ·

··· ·· · · · · ·· · ·

Galanthamin a některé jeho deriváty se rovněž používají pro léčení Alzheimerovy choroby a souvisejících dementních stavů (EP 236 684 Bl).

Chemicky je galanthamin alkaloid morfolinové skupiny, který lze získat ze sněženek (Galanthus woronowii, G. Nivalis, atd.) a z dalších rostlin čeledi Amaryllidaceae.

Kromě získávání z rostlinných zdrojů lze galanthamin a jeho deriváty včetně kyselinových adičních solí syntetizovat chemickými metodami, které jsou rovněž známy (WO 95/27715) .

Downův syndrom je přičítán ztrojení chromozomu 21, tj. tito pacienti mají namísto 46 chromozomů chromozomů 47. Tuto skutečnost lze potvrdit relativně snadno cytologicky. Trizómie 21 souvisí s mírným až vážným mentálním poškozením a řadou příznaků fyzikálního dysmorfizmu. Léčení příčiny choroby není v současné době možné. Existující poškození mohou být ovlivněna selektivními terapeutickými postupy. Nicméně úzkost zpravidla přetrvává.

Podstata vynálezu

Novými sloučeninami podle vynálezu jsou nové benzazepinové deriváty, zejména deriváty benzofuro[3a,3,2,ef][2]benzazepinu.

01-1913-98 Ce • · ·

Vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce (I)

Obecný vzorec (I) ve kterém

Ri, R2 jsou stejné nebo odlišné a reprezentují atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, isokyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, SO₃H, aminoskupinu, CF₃, nebo nižší (Ci-C₆) z případně větvenou, případně substituovanou (Ar)-alkylovou skupinu nebo (Ar)-alkoxyskupinu nebo aminoskupinu, která je substituovaná jednou nebo dvěmi nebo různými nižšími (Ci-C₆)z případně větvenými, případně substituovanými (Ar)-alkylovými skupinami nebo (Ar)-alkylkarbonylovými skupinami nebo (Ar)-alkoxykarbonylovými skupinami nebo

COOH, C00(Ar)-alkylovou skupinu, CONH, CON(Ar)alkylovou skupinu nebo reprezentuje -(CH₂)_a-Cl, -(CH₂)_n-Br, -(CH₂)_n-0H, -(CH₂)_nCOOH, -(CH₂)_n-CN, -(CH₂)_a-NC, ve kterých

01-1913-98 Če

je rovněž možné definovat Ri~R₂ společně jako -CH=CHCH=CH-, -O-(CH₂)_n“O-, přičemž n znamená 1 až 3.

R₃ znamená R_x, zejména OH a OCH₃ a dále

R₂-R₃ mohou společně tvořit: -O-(CH₂) _n-O-, přičemž n znamená 1 až 3;

R₄, R₅ znamenají buď oba atom vodíku nebo alternativně libovolnou kombinaci atomu vodíku nebo (AR)-alkylové skupiny, (Ar)-alkenylové skupiny, (Ar)-alkinylové skupiny s

S—Rg, ve kterém R_s znamená atom vodíku nebo nižší (C1-C10) , případně větvenou, případně substituovanou (Ar)-alkylovou skupinu

S0^_Rg, SO₂Rg

OH, 0-ochrannou skupinu (například TMS, TBDMS)

O-CS-N-Rg (thiourethany)

0-CO-N-R₉, ve kterém R₉ má následující význam:

O-CO-Rs (ester, R_s viz výše), zejména estery se substitučním vzorem aminokyselin, například

01-1913-98 Če • · • · · • ·

Kromě toho R₄, R₅ společně znamenají hydrazon (=N-NH-Rio, =N-N(Rio, R_u), oximy (=N-0-Ru) , ve kterých R₁₀znamená atom vodíku, nižší (Ci-C₆), případně větvenou, případně substituovanou (Ar)-alkylovou skupinu nebo (Ar)-alkylkarbonylovou skupinu nebo (Ar)-alkylkarbonyloxyskupinu a rovněž zbytek sulfonové kyseliny, například tosylovou skupinu a mesylovou skupinu, a Ru znamená atom vodíku, nižší (C_x - C₆), případně větvenou, případně substituovanou (Ar)-alkylovou nebo (Ar)-alkylkarbonylovou skupinu a rovněž zbytek sulfonové kyseliny, například tosylovou skupinu a mesylovou skupinu;

a rovněž substituenty typu

Yi, Y₂ znamená atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu nebo N-Rio (přebytečné valence ve všech případech znamenají atom vodíku), přičemž, v případě, že R₄ znamená atom vodíku, potom R₅ může rovněž znamenat hydroxylovou skupinu a v případě, že R₅ znamená atom vodíku, může R₄ rovněž znamenat hydroxylovou skupinu;

Gi, G₂ společně nebo samostatně znamenají:

-C(Ri3, Ri₄)-, ve kterém R_i3, R_X4 mohou znamenat atom vodíku, hydroxyskupinu, nižší, případně větvenou, případně substituovanou (Ar)-alkylovou skupinu, arylovou skupinu, (Ar)-alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu nebo společně alkylovou spiroskupinu (C₃ až C₇ spirokruh);

01-1913-98 Ce • · · · · · · ·« kromě toho Gi a G₂ společně znamenají

-CH

CH \ přičemž m znamená 1 až 7;

G₃ znamená CH₂ nebo =C0;

R_s znamená skupinu - (G₄)_p-(G₅) q-G_s, přičemž p, q znamená 0 až 1, a G₄ splňuje následující definici

- (CH₂) _S-C (R15, Ri₆) - (CH₂) _t ^-/ přičemž R znamená 1 až 6 a Ris, Ri₆ znamená atom vodíku, nižší, případně větvenou nebo případně substituovanou (Ar)-alkylovou, cykloalkylovou, arylovou skupinu

-O- nebo -NRi₅

-CH CH\/ (CHJt přičemž s znamená 1 až 4, t znamená 0 až 4, , t j. ortho, meta nebo para disubstituovaná aromatická sloučenina , ve kterém G₇ znamená NR₁₅, atom kyslíku nebo atom síry;

G₅ může být identické nebo odlišné s G₄ a v případě, znamená 1, dále znamená -S-;

že P • ·

01-1913-98 Če

G_s splňuje následující definici:

přičemž

R17/ Ris/ R19 a R₂o individuálně nebo společně znamenají stejný nebo odlišný substituent zvolený ze skupiny tvořené atomem vodíku, nižší, případně větvenou, případně substituovanou (Ar)-alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu, nebo arylovou skupinu, přičemž R17/ Ris z R19 a R₂o mohou společně tvořit cykloalkylovou skupinu (s velikostí kruhu 3 až 8 atomů uhlíku);

G₈ znamená atom kyslíku, atom síry, NH, NR₂₁-(CH₂) _n~,

R_2i znamená CHO, COOR17 nebo heteroarylovou skupinu, která je nesubstituovaná, nebo substituovaná jedním nebo několika shodnými nebo různými substituenty zvolenými ze skupiny tvořené atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou, kyanoskupinou isokyanoskupinou nebo CF₃, CHO, COOH, COOalkylovou skupinou, SO₃H, thioskupinou nebo S-alkylovými skupinami, (heteroarylovou skupinou je zejména 2-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl) nebo methylovou skupinu, která je substituovaná 1 až 3 fenylovými skupinami, které jsou nesubstituované nebo substituované identicky nebo diferentně jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny tvořené atomem • ·

01-1913-98 Če fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, kyano-skupinou, isokyanoskupinou nebo CF₃ skupinou;

Kromě toho může G_s znamenat:

-CHO, COOR_17l -conr₁₇ nižší, případně (Ar)-alkylovou (Ar)-alkinylovou arylovou skupinu, větvenou skupinu, skupinu, , případně substituovanou (Ar)-alkenylovou skupinu, cykloaklylovou skupinu nebo

- 0-R17, -NR₁₇Ris, ftalamidoskupinu, kyanoskupinu nebo isokyanoskupinu.

R₇ je identický s R_s nebo znamená -0-⁽’ (N-oxid) nebo volný elektronový pár (e-pár), přičemž R₆ a R₇ mohou • ·

01-1913-98 Če

rovněž tvořit společný kruh tvořený 3 až 8 atomy uhlíku a [X] existuje pouze, pokud jsou přítomny R_s a R_s a dusíkové atomy tedy nesou kladný náboj a v tomto případě reprezentuje iont farmakologicky použitelné anorganické nebo organické kyseliny;

Z znamená atom dusíku nebo N⁺ v případě, že R₆ a R₇jsou společně přítomny a R₇ neznamená O”.

Speciální případ nových sloučenin obecného vzorce (I) tvoří sloučeniny obecného vzorce (II)

Obecný vzorec (II) ve kterém mají jednotlivé substituční skupiny význam uvedený v souvislosti s obecným vzorcem (I) . Tento obecný vzorec se formálně liší od obecného vzorce (I) tím, že vazba z C_x na furanový kyslík je rozštěpena a namísto ní je vytvořena přímá vazba mezi C_x a Z.

Kromě toho jsou součástí vynálezu nové substituované sloučeniny s můstky obecného vzorce (III) a jejich syntézy a zejména 2,5-diazabicyklo[2.2.ljheptan:

01-1913-98 Če

Obecný vzorec (III) ve kterém

R₂₂ znamená (hetero)arylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná identicky nebo diferentně jedním nebo několika substituenty zvolenými ze skupiny tvořené atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, kyanoskupinou, isokyanoskupinou nebo CF₃, CHO, COOH, COOalkylovou skupinou, SO₃H, thioskupinou nebo S-alkylovou skupinou nebo methylovou skupinou, která je substituovaná dvěmi fenylovými skupinami, které jsou substituovány identicky nebo diferentně jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny tvořené atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, kyanoskupinou, isokyanoskupinou nebo CF₃, CHO, COOH, COOalkylovou skupinou, SO₃H, thioskupinou nebo S-alkylovou skupinou;

01-1913-98 Če • 44 444

4444

Ri7/ Riet n, s mají stejný význam jako v případě obecného vzorce (I) a

R23 znamena — (G5) _q— (G₄) _p—G₉ ve kterém G₄ a G₅ mají stejné významy jako v obecném vzorci (I) a G₉ je definován jako atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, hydroxyskupina, O-ts, 0-ms, O-trifluormethansulfonát, COOH, COCl, CHO, -O-Ri7, -NR₁₇R₁₈, ftalimidoskupina, kyanoskupina nebo isokyanoskupina nebo jiná skupina vhodná pro nukleofilní substituce, adiční reakce, kondenzační reakce, atd.

Příkladem těchto typů sloučenin jsou:

Tyto sloučeniny obecného vzorce (III) nereprezentují pouze farmaceuticky zajímavou třídu sloučenin ale rovněž sloučenin, které nacházejí uplatnění jako substituenty v množině základních sloučenin. Sloučeniny 105 až 109 tyto sloučeniny reprezentují.

Léčiva podle vynálezu lze úspěšně použít pro léčení Alzheimerovy choroby, s ní souvisejících dementních stavů a stejně tak při léčení Langdon-Downsova syndromu.

01-1913-98 Če • · 4·· · použití výše uvedených léčení Alzheimerovy a rovněž pro léčení

Vynález se rovněž týká sloučenin pro přípravu léčiv pro choroby, s ní související demence Langdon-Downsova syndromu.

Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny jmenované v níže uvedeném přehledu. V tomto přehledu jsou rovněž uvedeny ACHE inhibiční hodnoty (IC⁵⁰, tj . 50% inhibice koncentrace) sloučenin podle vynálezu, které představují jeden z faktorů, který určuje účinnost.

Inhibice acetylcholinesterázy se určila pomocí modifikované Ellmannovy metody (odkaz 44) za použití lidského séra získaného odběrem krve u deseti testovaných subj ektů.

Metoda: 520 μΐ roztoku testované látky (použily se koncentrace 10⁴ až 10⁷ a ve výjimečných případech až 10⁹molů/litr) v 0,02 M roztoku tris(hydroxymethyl)aminomethanu, pufrovaném HCl na pH 7,8 a 400 μΐ roztoku m-nitrofenolu (Sigma Diagnostics, čl. 420-2) se inkubovalo ve střední mikrokyvetě při 37°C 40 μΐ roztoku cholinesterázy (Sigma Diagnostics, čl. 420-MC, naředěný 1:15 vodou) a 160 μΐ séra a během pěti minut se měřila změna absorpce, vztažená k absorpci kontrolního vzorku v Beckmannově DU-50 spektrofotometru s kinetickým programem. Získané hodnoty představovaly procentickou hodnotu vztaženou k hodnotě kontrolního vzorku a inhibiční koncentrace (IC⁵⁰) se vypočetla z průběhu křivky.

• · * •v ·« ·· • « · · · · • · · · · ·· · · * · * · 1 · · · ·· ·♦·>· ··

Přehled nových sloučenin obecného vzorce:

> —I s ° o a h	O	O i—I			LO	a	>150
d O	Cl K o	Cl a o	a 0	Cl a o	Cl a o	Cl Cl a a o o	a o	Cl a o	CSJ a o
r—Ί a	I M a	I	I	I	I	I	1	1	1
co	I £	a	a	a	a	a	a	a	a
r-	a	I	I	I	I	I	1	1	1
	M a u	d a o	d a 0	m a o	a	a	a	a	o a u
U3 On	a	a	a o	a	a	a	a	a o	1 o 1 ro a u a 0 1 CM a 0 1 o 1
&	a o	a o	a	a o	a o	a o	a o	a
d	d a o	d a o	d a o	d a o	d a o	d a 0	d a o	d a 0	d a 0
C4	a	a	a	a	a	a	a	a	a
H a	a	a	n a	a	M a	a	M a	a	a
Chir.	I	? Ό +	I +	I	7 +	I	+	1 +	1 +
Látka č.	rH ^M(0 iS 0 *	r—I	<N	a		a			00

«· ·· *· ··«· * 9 * · • i · · · · · • · · · ♦ »·· ··· « · · * · ·· »999 99 ·*

01-1913-98 Ce

							o UO	o Γ-	uo 00	UO O
Cl X o	Cl X o	04 X o	Cl X o	05 X u	Cl X u	03 X u	05 X u	Cl X o	Ol X u	04 X o
1	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
1	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1
(*) X u	o X o	ω X o	X u		X X 1 N X o	X	ro X o	CO X o	co X o	co X o
1 o 1 m X o X u 1 Cl X u 1 o 1	1 o 1 Cl X o 1 Cl X o 1 o 1	1 o 1 Cl X o 1 Cl X u 1 o 1	X	1 o 1 Cl X O 1 OJ X o 1 o 1	1 o 1 ci X o 1 Cl X o 1 o 1	O II	o II	X	X	X
X o 1 Cl X u 1 Cl X o 1 o 1	F- xz >° q	%- xz 9	y.iu xz )=° 9
M X u	co X o	n X u	ω X o	co X u	o X o	(Ί X o	co X o	<*> X u	n X o	co X o
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
X	n x	X	X	í-l X	M X	X	n X	X	X	X
1 \ +	1 \ +	T +	1 +	T +	? +	1 +	1 \ +	?	+	T
Ch	o T—1	r-1 r—i	c\] T^-1	PO t—1	t^-1	UO 1—1	10 v-1	T—1	00 x—1	σι τ—\|

• · ··*·

01-1913-98 Ce

120	LO LO	m m	LO CM	Lij CD	LO
6J a o	CM a u	CM a o	CM a o	CM a o	CM a u
1	1	1	1	1	1
	a	a	a	a	a
1	1	1	1	1	1
m a o	<*> a u	m a o	m a o	m a u	fO a u
a	a	a			υ o cn t XZ P o
U·- xz >=^o o	P xz o	P XZ 9	xz o	XX o	a
n a U	ro a o	řO a u	<*> a u	cn a u	<*> a u
ffi	a	a	a	a	a
a	a	a	a	a	a
+	1	P	7	+	7
o CM	τ—1 CM	CM CM	n CM	CM	LD CM

01-1913-98 Če

			o LT) A	120	»150
Cl	Cl	<N	Cl	Cl	Cl
X	X	X	X	X	X
o	u	o	o	o	o
1	1	1	1	1	1
a	s		X	X	S
1	1	1	1	1	1
<*>	<*>	<*>	n	f*>	co
	X	X	X	X	X
o	o	u	u	o	o

<5		m	3f	X*	i”
	o	O	υ	o	9
	υ	U	VJ	V»	10
\ ti	\ o	\ ^υ	\ a	\ υ	\ a
) o	/ o	/ O	/ o		/ °
z θ				/ 9	/ 9
/		( 4	( 4
\ 7			\ X	\ x	\ i
Y-.Z	V-.Z	\'ll z	/-^z
°=\	^o=\	o=z	^o=C	^o=\	° \
\ o	o	9	9	9	o
x	X	X	X	X	X
<*)	m	cn	ř*l	CO	n
X	X	X	X	X	X
o	o	o	o	u	o
X	X	X	X	X	X
X	X	X	X	X	X

1	+	1	1	+	1

CD	l>	co	σι	o	r--1
CM	CM	CM	CM	n	(*)

O cH

01-1913-98 Ce

o o t—1

CM a u

CM tu o

tu u

CM a o

a o

CM a o

1

a

1

a o

ΓΌ tu u

co tu o

n- Pentyl

a

<*> a o

a o

r> a o

a a 1 CM a υ

Allyl

a a 1 CM a o

0 NH-t-BOC

tu

a

Ethylenglykolketyl

O II

a

o II

a

P 32 >° o

<1, zz >° o

a o

0-TBDMS

O-TMS

0-TBDMS

a o

fO a o

í*> tu o

tu u

<*> a o

ω a o

n a o

<*> a u

(*) a o

ω a o

(*) a o

<*) a u

m a u

tu

a

tu

Cl co

Cl CO

5-1 a

Cl CO

ci a

a

Cl a

ci a

a

Cl a

(-)

1 +

T +

1 +

1 \ +

T +

CM n

m m

co

LO n

CO

r- n

00 ω

CPi n

O

T^-1

CM

co

• · • ·

01-1913-98 Če

nerozp.

O CM

nerozp.

m

OJ

Ol

01

Ol

01

X

o

u

o

u

o

1

X

1

/=\

3f

-Ph

X X 1

O) X o

sxyl

>1 x> Bl (ti

4-1 X o o

X u CM

CM X X o

0

oAk

x* Z° 0—2 >

Q \

CM X u

CM X o

01 X o

o u

X 1

a 0

u CM X

X u

o CM X

>

{

(3

Bl X

o

\

í

X

o

X

II

<*>

X

o o

X

o

ϋ

O

o

1 o

<*)

ω

r*>

M

ΓΪ

O)

(*>

ω

<*>

ro

Γ0

X

o

u

o

X

Bl

x

w

X

1

T

1

+

Lf)

LO

Γ-

00

o

T—1

X

n

Lf)

L£>

[·

Lf)

m

Lf)

• ·

Ch

01-1913-98 Ce

0,2

nerozp.

>150

CM

x

X

x

X

x

X

x

X

o

u

o

1

X

1

l

1

m

X

u

o

CM X X 1 N X u

o

X

o )

<*) X u 1 o

-COOEt

o u 1 N M

m x o o o

-BOC

«Η <*> X m «Η O 1

thyl

o 1 X

'-C00H

o 1 N X o 1

o 1 N X υ 1

2-C00H

H Γ0 X ΙΠ H O 1

X o N X

u

o

X

o

4->

o

x

o

CM

1

X

o

)

Ú

o

1

u

X o

o

υ

o

o o

o

X

x

X

x

X

x

X

x

X

x

X

x

X

o

O

o

co

<*>

CO

co

<*>

co

Γ9

Pí

co

CO

ro

fO

co

Pí

co

X

x

X

x

X

o

O

o

u

o

X

x

X

M

n

M

U

M

X

M

n

X

x

X

x

X

/-)

1 \

1

/-)

1

/-)

1 \

1

+

00

σι

o

T—1

CM

n

m

CO

co

σ

O

r-1

CM

X

CO

co

CO

VQ

co

CO

co

r~

r-

• · • ·

o (N

01-1913-98 Če

nerozp.

>150

nerozp.

>150

nerozp.

Ol a o

a K O

Ol a o

Ol ffi O

Ol a o

01 a o

oi a o

oi a u

Ol a o

04 a o

N a u

M a u

C4 a o

1

a

1

0

<*) a o

ω a u

CO K o

f*> a o

(*> a u

a u

<*) a o

(*) a o

m a u

a o

a u

<*> a o

a o

a

=N-0Ts

K o 1 a II

a o 1 a II

m a o o 1 a II

(*) a o o 1 a II

a a II

m a u 1 a a 1 a II

N f*> a o a 1 a II

a o 1 Ol Ol a o 1 a a 1 a II

=N-NH-CH0

o o m 4-1 1 a a 1 a II

w H d 1 a a 1 a II

□r °=( zx / z w

HO

fO a u

Γ0 a o

<*> K o

m a o

<*> a o

ω a o

m a u

<*> a o

<*> a u

Γ0 a o

<*> a o

a

K

a

K

a

T +

1 +

+

1

+^-

T

T +

1

? +

T +

1 +

1 \ +

? +

(-/+)

r-

ΙΓ) r-

vo r-

r-

CO r~

cn r·

o co

rd 00

CM CO

cn 00

co

14) co

VD co

Γ- ΟΟ

• · · ·

• · · · · · • · ·· ·♦

01-1913-98 Če

o ΙΌ	o LÍ7 c-1		O	00	CM	ΙΓ)
A	Λ
N a u	M a o	CJ a o	N a o	M a o	M a o	N a o
1	1	1	1 μ a	1 ,—\| o	1 i—1 O	1 n a
£	55	55	+	+	+ Í2Í	+
1	1	1	a o	řO a o	ro a u	ro a o
fO a o	ro a o	ro a o	x” 3? / 0—2	ů	0	o
				a	a	a	a
M 21 / Z w		r
	o ^hAcoc H	a s
	1 s II	a o	a o	a o	a o

ro a o	ro a o	ro a o	CO a o	ro a o	ro a o	ro a o
a	a	a	a	a	a	a
a	a	a	a	a	a	a
T	1		1
/+)	+		+	1	1	1	1
co co	cn 00	o σ	1—I cn	CM σ	cn σ	σι

• · · ·

(N

CM

01-1913-98 Ce

CO
OJ	OJ	OJ	OJ	Ol	OJ	o	O	O	Ol
X	X	X	X	X	X	II	II	II	X
u	o	o	u	u	υ	O	o	o	o
1 r-H	1 i—1	l rH	1	1	Hal	1	1	1	1
o	o	u		m
+ £	+ £	+ a	+ 2i	+	+ a	X	X	X	X
Pí	n	pí	m	Pí	Pí
X	X	X	X	X	X	l	1	1	1
o	u	o	u	o	o
o	o	o \	1	1—I tn	Ol X X o	pí	Pí	Pí	Pí
\		)	o	rd	u 1	X	X	X	X
		<	1	a	o	u	o	o
(	<	>		o	Ol X
/				X	u
X	X	X	X	X	X	o II	X	X	X
							w

								S
X	X	X	X	X	X		X	TBD	X
o	o	o	o	O	o		o	o
								1 O
	pí	Pí	Pí	Pí	ci	pí	Pí	Pí
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
u	u	o	υ	o	u	u	o	o
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
X	X	X	X	X	X	Br	Br	Br	X
(-)	+	+	(-)	(-)	(-)	1 +	1 +	1 +	(-)
X Ch	kO σι	[ σ	co σ	66	100	101	102	103	104

• · • ·

·· ·· co

CM

01-1913-98 Ce


CM e o	CJ E O	CM E O	CM E O	CM E O	CM E O
1	1	1	1	1	1
E	E	E	E	E	E
1	1	1	1	1	1
Q O	Q O i	h o	P © 7	P o	ro E O
e	E	E	E	E	1 O 1 CJ E O CM E O 1 O 1
HO	E O	E O	E O	E O
n E O	<*) E O	ro E U	CO E O	ro E U	ro E O
E	E	E	E	E	E
Br	E	E	H m	H m	M m
1 +	7 +	1 +	(+/-)	1 +	1 +
105	106	107	108	109	110

» • ·

01-1913-98 Ce

>150	C
CM	CM	CM	CM
X	X	X	X
o	u	o	o
1	1	1	1
	a	X	X
1	1	1	1
<*)		<*>	(*)
x	K	X	X
o		o	o
X	X	X	X
x	X	X	X
o	o	o	o
(*)	<*)	fO	<*)
X	X	X	X
o	u	u	o
x	X	X	X
Li		CM	CM
X	O	X
X	X	X
+	T +	(-)	1
rH	CM	Γ	co
ϊ—1	rH	t—1	T—i
t—í	rH	rH

<D

O •H

4-1

-H

O

CD ft

CO ω

•n

U ω

Li o

N >

'>1 tí

O

Φ

o m o H	co		>150	50
*	O	o	0	ω
X	b	b	b
O	(0	Φ	(ti
O	CM	CM	CM	CM
X	X	X	X
o	u	u	o
m		X	X	X
	o	X	X	X
X	II	o	o	o
	(*>	co	co	co
(*>	X	X	X	X
o	o	o	o
CM Cd	X	X	X	X
H	Li	Li	X	Li
X	X	X	X
Ή b
1—1 'Π3	1 \	1	1 \	1 \
Chii	+	+	+	+

>u
(ti	n		LO	co
rd	T—{	T—i	rH
J_J	v—1	T—1	T—1	τ^-1
'rtJ

DB = dvojná vazba

Poznámka: „Chirální označuje v celé tabulce množinu příslušného eduktu. Hodnoty rotace produktu jsou určeny v experimentální části.

01-1913-98 Če

Sloučeniny, obsažené v léčivech podle vynálezu, lze podávat v jakékoliv vhodné chemické nebo fyzikální formě, například v kyselinové adiční soli. Lze je například podávat jako hydrobromid, hydrochlorid, methylsulfát nebo methyljodid.

Léčiva podle vynálezu lze pacientům podávat orálně nebo subkutánně nebo intravenózní injekcí a případně intracerebroventrikulárně pomocí implantovaného zásobníku.

V některých případech může být žádoucí zahájit léčbu podáváním nižších dávek než je účinné množství.

Typické dávkování při podávání léčiv obsahujících účinné složky podle vynálezu závisí na povaze použití sloučeniny a stavu pacienta, pohybuje v rozmezí od 0,01 hmotnosti pacienta a závisí na věku, duševním stavu a dalších medikacích pacienta.

Zpravidla se dávkování do 1,0 mg/den/kg tělesné

Léčiva podle vynálezu lze podávat v následujících specifických formulacích:

jako tablety nebo kapsle obsahující 0,5 až 50 mg; jako parenterální roztok obsahující 0,1 až 30 mg/ml; jako kapalnou formulaci pro orální podání v koncentraci 0,1 až 15 mg/ml.

Sloučeniny podle transdermální systém, sloučeniny denně.

vynálezu mohou který uvolňuje rovněž tvořit 0,1 až 10 mg

Transdermální dávkovači systém je tvořen zásobní vrstvou, která obsahuje 0,1 až 30 mg účinné látky ve formě volné báze nebo solí, pokud je to nezbytné, společně s ·» ·· ·· ·*

01-1913-98 Če • · · · <

·· ·<

urychlovačem penetrace, například dimethylsulfoxidem nebo kyselinou karboxylovou, například kyselinou oktanovou, a polyakrylátem neutralizujícím pokožku, například kopolymerem hexylakrylátu, vinylacetátu a kyseliny akrylové, společně s plastifikačním činidlem, například isopropylmyristátem. Povlakem je vnější vrstva, která je nepropustná pro účinnou složku, například kovem potažená silikonizovaná polyethylenová náplast, například o tloušťce 0,35 mm. Pro výrobu adhezivní vrstvy se například používá kopolymer dimethylaminomethylakrylátu a methylakrylátu v organickém rozpouštědle.

Některé příklady metod, pomocí kterých lze syntetizovat sloučeniny podle vynálezu, jsou uvedeny níže.

Příklady provedení vynálezu

Obecné instrukce

Tenkostěnná (Merck, chromátografie čl. 4, 5554).

se silikagelem 60 F₂₅₄

Použité zkratky NH₄OH PE p-Ts=p-Tos

CE koncentrovaný vodný roztok čpavku petrolether neboli ropná frakce (40° až 60°C) p-toluensulfamid kapilární elektroforéza

Rotace se zpravidla zaznamenala při koncentraci C =

0,1.

Teploty tání se určily metodou Koflerova bloku pomocí mikroskopu s horkým stolkem; hodnoty nejsou upraveny.

01-1913-98 Ce • · · » · · · «· * · · ······ • · · · · • · * »· · · ··

Skleněným autoklávem byl autokláv od společnosti Buchi (TinyClave, MiniClave).

Obsah vody v rozpouštědle se určil pomocí Karl Fischerovy metody.

Elementární mikroanalýza se prováděla v mikroanalytické laboratoři při Institutu fyzikální chemie Univerzity ve Vídni pod vedením Mag. J. Theinera.

NMR spektra se zaznamenala na spektrometru Buchi 200 FS

FT-NMR,	jako rozpouštědlo	se	použil	CDC1₃	nebo
DMSO-dg.
	¹H-NMR: frekvence	při	měření	200,13	MHz,
vnitřní	standard: CDC1₃ (δ =	7,26	ppm)
nebo DMSO-d6 (δ = 2,50 ppm)
	¹³C NMR: frekvence	při	měření	50,32	MHz,
vnitřní	standard: CDC1₃ (δ =	77,0	ppm)
nebo DMSO-d₆ (δ = 39,5 ppm)

Dělení v NMR spektroskopii jsou označena následujícím způsobem:

s = singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet

Kde je to nezbytné, jsou multiplicity ¹³C spektra určeny pomocí DEPT experimentů, přiřazení ¹H spektra případně pomocí COSY experimentů.

Neurčitá přiřazení byla označena hvězdičkou

9

01-1913-98 Če

99 99 ·«

O · * · 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 999999

9 9 9 9 9

999 »99 99 MM ·' I·

Příklad 1 (+/-) 8-Bromogalanthamin (1), (+/-) 8-Bromo-epigalanthamin (2)

Do suspenze 4,0 g (10,5 mmolů) bromo-N-formylnarwedinu v 60 ml toluenu se při 0°C po kapkách přidalo 24 ml (36 mmolů) roztoku 1M DIBAL-H v toluenu. Reakční směs se míchala jednu hodinu při pokojové teplotě, zbývající redukční činidlo se rozložilo vodou a potom se přidalo 20 ml čpavku. Po dvacetiminutovém míchání při pokojové teplotě se sraženina odstranila filtrací, organická fáze se separovala a vodná fáze se promyla 50 ml toluenu. Sloučené organické fáze se vysušily nad síranem sodným, přefiltrovaly a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Zbytek se rozdělil pomocí sloupcové chromatografie. Výtěžek: 0,9 g (23,3%) sloučeniny (1) a 0,8 g (20,7%) sloučeniny (2).

Bromogalanthamin (1)

Molekulová hmotnost Ci₇Hi₉BrNO₃: 3 65,23.

IČ (KBr) : 689, 03m; 778,57m; 839,37m; 989,86m; 1050, 66s;

1212,43s; 1279,87s; 1434,08s; 14,72s; 1613,99s; 2667,39m;

3370-3778br.

²H NMR (CDC1₃) :	6,9	(s, 1 H) ; 6,06 (m, 2	H) ;	4,60 (d,	1 H);
4,15 (t, 1 H);	3, 92	(d, 1 H); 3,82 (s, 3	H) ;	3,24 (m,	1 H);
2,98 (dt, 1 H)	; 2,	68 (dd, 1H); 2,42 (s,	3	H); 2,05	(m, 2

H); 1,60 (dt, 1 H) .

¹³C-NMR (CDCla) : 145,32 s; 144,0 s; 133, 96 s; 127,95 d; 127,68 s; 126,51 d; 115,61 d; 114,22 s; 88,56 d; 61,58 d;

· ·· ··

01-1913-98 Če • 9 9 · 9 i · · · · • · · « • · * W · • 9 · · • ··· ·· · ·· 1

58,56 t; 55, 95 q; 53,26 t; 48,56 s; 42,06 q; 33, 47 t; 29,69 t.

Epi-bromogalanthamin (2)

Molekulová hmotnost Ci₇Hi₉BrNO₃: 365,23.

IČ (KBr): 667,95w; 752m; 836,68m; 1040,31s; 1208,39s;

12,82m; 1435,25m; 1485,72m; 1512,94w; 1558,27w; 1615,19m;

1667,14w; 2943,24w; 3360-3575br.

^XH NMR (CDC1₃) : 6,85 (s, 1 H) ; 5,96 (AB 22); 4,69 (m, 2 H) ; 4,28 (d, 1 H); 3,90 (d, 1 H); 3,81 (s, 1 H); 3,25 (m, 1 H); 2,95 (m, 1 H); 2,85 (dt, 1H); 2,36 (s, 3 H) ; 2,15 (td, 1

H) ; 1, 69 (m, 2 H) .

¹³C-NMR (CDCl₃+DMSO-d₆) : 145, 84 s; 143, 49 s; 133,89 s;

133,14 d; 126,12 s; 124,35 d; 115,04 s; 113,01 s; 88,26 d; 61,10 d; 58,44 t; 55,58 q; 52,84 t; 47,86 s; 41,20 q; 33,35 t; 31,43 t.

(+/-) Bromogalanthamin (1)

Metoda 1

Do roztoku 2,0 g (5,6 mmolů) sloučeniny (4) ve 20 ml vody se přidalo 5 ml 89% HCOOH a 5 ml 37% formaldehydu a tento roztok se vařil pod zpětným chladičem. Po patnáctiminutovém varu se reakčni směs naředila vodou, hodnota pH se nastavila 25% čpavkem na 9 a roztok se třikrát extrahoval 20 ml methylenchloridu. Sloučené organické fáze se vysušily síranem sodným, přefiltrovaly a

01-1913-98 Če

rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Výsledkem chromatografického čištění zbytku ((150 mg silikagelu) CHCl₃:MeOH = 97:-»95 : 5) byla bezbarvá pěna. Výtěžek: 2,0 g (96,4%).

Metoda 2

Do suspenze 10 g (26,4 mmolů) bromo-N-formylnarwedinu ve 200 ml THF se při 0°C ve třicetiminutových periodách po kapkách přidalo 100 ml (100 mmolů) roztoku 1M L-selektridu. Po třicetiminutovém míchání při 0°C se reakční činidlo rozložilo vodou a reakční směs se ošetřila roztokem 100 ml 25% čpavku. Po třicetiminutovém míchání při pokojové teplotě se rozpouštědlo za vakua zahustilo na polovinu svého objemu, přemístilo do dělící nálevky, ošetřilo 100 ml 25% čpavku a třikrát extrahovalo 200 ml methylenchloridu. Sloučené organické fáze se vysušily přes síran sodný, filtrovaly a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Do zbytku se přidalo 50 ml vody, 30 ml 98% HCOOH a 30 ml roztoku 37% formaldehydu a reakční směs se vařila pod zpětným chladičem. Po patnáctiminutovém varu se reakční směs neutralizovala čpavkem a třikrát extrahovala 200 ml methylenchloridu. Sloučené organické fáze se vysušily přes síran sodný, filtrovaly a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Výsledkem chromatografického čištění zbytku ((600 mg silikagelu) CHC1₃ :MeOH=9 :1 :->8 :2) byla bezbarvá pěna. Výtěžek: 6,4 g (66,2%).

01-1913-98 Če

Příklad 2

Metody syntézy rac., (-) nebo (+) bromogalanthaminu (1, 3, III)

Metoda A

Do roztoku 4,00 g (10,8 mmolů) nivalinu ve 40 ml 30% kyseliny mravenčí se přidalo 40 ml 30% roztoku peroxidu vodíku a reakční směs se rychle ohřála na 100°C. Po dvaceti minutách se reakční směs rychle ochladila na pokojovou teplotu, zalkalizovala koncentrovaným vodným roztokem čpavku a třikrát extrahovala 50 ml ethylacetátu. Organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (síran sodný), filtrovaly a odpařily, přičemž poskytly 2,55 g (64 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů, jejichž bod tání byl 76° až 77°C a rotace tří získaných krystalů byla a_D ²⁰ [CHC1₃] =-93 °.

TLC: CHCl₃:MeOH=9:l.

Metoda B

Roztok 1/0 g (2,84 mmolů) rac. N-demethylbromogalanthaminu (4) v 1 ml 37% formaldehydu, 2 ml kyseliny mravenčí a 5 ml vody se při 70°C 3 hodiny míchal. Následně se roztok nechal ochladit, zalkalizoval koncentrovaným vodným roztokem čpavku a nechal se 20 hodin krystalizoval při 4°C. Sraženina se odfiltrovala, vysušila při 50°C/20 mm za vzniku 0,85 g (82 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů titulní sloučeniny 1, jejichž teplota tání byla 76° až 77^eC.

• ·

01-1913-98 Če • r> ····

TLC: CHC1₃ :MeOH=9:1

Metoda C

Viz obecný postup redukce L-selektridu.

NMR (1, 3, III) ^XH NMR (CDC1₃; δ (ppm)): 1,60 (ddd, 1H, H-9, J^.,

14,2	Hz) ; 1, 90-2,15 (m,	2H, H-9'/5,
J(5,5' )	= 15,1 Hz); 2,20 (b	, 1H tauscht
D₂O,	OH); 2,45 (s, 3H,	NCH₃); 2,65
(ddd,	1H, H-5', J₍5,5-)	= 15,1 Hz);
2, 95	(ddd, 1H, H-10,	J(10,10') ⁼
15, 6	Hz); 3,25 (ddd,	1H, H-10',

J(io, 10') ^— 15,6 Hz); 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,95 (d, 1H, H-12, J₍₁₂,i₂u = 16,0 Hz); 4,15 (dd, 1H, H-6); 4,30 (d, 1H, H-12', J₍₁₂,₁₂-> = 16,0 Hz);

4,15 (dd, 1H, H-6); 4,60 (b, 1H, H4a); 5,95 - 6,10 (m, 2H, H-7/8);

6, 90 (s, 1H, H-2).

¹³C-NMR (CDC1₃; δ (ppm)): 29,7 (t, C-5); 33,5 (t, C-9); 42,1 (q, NCH₃); 48,6 (s, C-8a) ; 53,3 (t,

C-10); 55,9 (q, OCH₃) ; 58,7 (t, C12); 61,6 (d, C-6); 88,6 (d, C-4a) ;

114,2 (s, C-l); 115,6 (d, C-8);

126,5 (t, C-2); 127,6 (s, C-12a);

127,9 (t, C-7); 134,0 (s, C-12b);

144,0 (s, C-3a); 145,3 (s, C-3).

• ·

01-1913-98 Če

Příklad 3

N-demethylbromogalanthamin (4)

Metoda A (430 mmolů) roztoku 1N Po třech hodinách se ethanolu v

N-formylbromonarwedin (50,0 g, 132 mmolů) se suspendoval ve 250 ml bezvodého teterahydrofuranu a při -25° až -20°C ošetřil 430 ml

L-selektridu v tetrahydrofuranu.

reakční směs hydrolyzovala roztokem 1:1 tetrahydrofuranu, zahustila na přibližně 200 ml, ošetřila 400 ml ethanolu a ještě jednou zahustila na 200 ml, aby se odstranil borátester. Zbytek se vybral v 500 ml ethanolu, ošetřil 62% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, čímž se jeho pH se upravila na 1, a při pokojové teplotě se míchal 24 hodin. Výsledná sraženina se vakuově odfiltrovala a promyla malým množstvím ethanolu. Po vysušení se sraženina rozpustila v 500 ml vody. Vodná fáze se pomalu zalkalizovala koncentrovaným vodným roztokem čpavku, následně ochladila a dále míchala až do vzniku sraženin. Sraženina se nechala krystalizovat v chladničce a následně se vakuově odfiltrovala. Extrakcí filtrátu ethylacetátem se získala druhá frakce produktu, přičemž celkový výtěžek činil 33,5 g (72% teoretický výtěžek) bezbarvých krystalů sloučeniny (4).

TLC: CHC1₃:MeOH-95:5 • ·

01-1913-98 Če

Metoda B

Viz obecný postup redukce L-selektridu.

^XH NMR (CDC1₃; δ (ppm) ) : 1, 65-1, 85 (m, 2H, H-9/9' ) ; 1,98 (ddd, 1H, H-5); 2,25 (b, 2H tauschen D₂0, NH/OH); 2,62 (ddd, 1H, H-5');

3,05-3,35 (m, 2H, H-10/10'); 3,80 (s, 3H, OCH₃); 3,85 (d, 1H, H-12,

J(i2,i₂-) = 14,7 Hz); 4,10 (dd, 1H,

H-6); 4,48 (d, 1H, H-12', J_{íz,i2'_} =

14,7 Hz); 4,56 (b, 1H, H-4a) ; 5,90

- 6,05 (m, 2H, H-7/8); 6,85 (s, 1H, H-2) ¹³C-NMR (CDC1₃; δ (ppm)): 29,7 (t, C-5); 39,8 (t, C-9) ; 46,6 (t, C-10); 49,3 (s, C-8a); 52,7 (t,

C-12); 56,0 (q, OCH₃) ; 61,7 (d, C-

6); 88	,4 (d, C-4a)	; 113,	0 (s, C-l);
115, 5	(d, C-8);	126,8	(d, C-2);
127, 9	(d, C-7); 131,6	(s, C-12a);
134,1	(s, C-12b);	144,0	(s, C-3a);
145,8	(s, C-3)
Přiklad 4
(+/-) N-Demethyl-bromogalanthamin (4),	(+/-)	N-demethyl-

epibromogalanthamin (7)

Do suspenze 1,0 g (2,6 mmolů) bromo-N-formylnarwedinu v 5 ml THF se při 0°C po kapkách přidaly, ve třicetiminutových periodách, 3 g (11,8 mmolů) LiAlH(t-BuO)₃ • ·

01-1913-98 Če *· ·· • · · • · · • · ··· ··· • · · · · ·· · ··· · · ·· v 15 ml THF. Po třicetiminutovém míchání při 0°C se reakční směs vařila pod zpětným chladičem. Po dvaadvacetihodinovém varu pod zpětným chladičem se komplex, vytvořený pomocí reakčního činidla, rozložil vodou a reakční směs se ošetřila 10 ml 25% roztoku čpavku. Po třicetiminutovém míchání při pokojové teplotě se 50 % rozpouštědla odpařilo za vakua a zbytek se převedl do separační nálevky, smísil s 10 ml 25% roztoku čpavku a třikrát extrahoval 20 ml methylenchloridu. Sloučené organické fáze se extrahovaly síranem sodným, filtrovaly a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Výsledkem chromatografického čištění zbytku ((60 mg silikagelu) CHC1₃:MeOH=95:5-»9: l-»8 :2) byly dva produkty: 300,0 mg (32,2%) N-demethylbromogalanthaminu (4) ve formě bezbarvé pěny a 270 mg (29,0 %) N-demethylepibromogalanthaminu (7) ve formě bezbarvé pěny.

N-demethyl-epibromogalanthamin (7)

Molekulová hmotnost: Ci₆Hi₈BrNO₃: 352, 21.

IČ (KBr): 781, 60w; 834,28w; 976, 63w; 1050,28m; 1179,73m;

1211,87m; 1280,07m; 1435,24m; 1486,lOm; 1616,37m; 2923,54w; 3700-2900mbr.

^XH-NMR (CDC1₃) : 6,86 (s, 1H) ; 5,92 (AB, 2H) ; 4,56 (m, 2H) ; 4,50 a 3,82 (AB, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,28 (m, 2H); 2,52 (m, 1H); 2,20-1,70 (m, 3H).

¹³C-NMR (CDC1₃) : 146,73s; 143,91s; 134, lOs; 132,17s;

132,17d; 131,48d; 126,34d; 115,34d; 112,44s; 88,51d;

62,81d; 56,10q; 52,34t; 49,25s; 46,82t; 40,52t; 32,07t.

01-1913-98 Če

Příklad 5 (-)-N-Demethylbromogalanthamin (5) a (-)-N-demethylbromogalanthamin (6) (-)-N-Demethylbromogalanthamin (5)

Do roztoku 10,0 g (28,4 mmolů) rac. N-demethylbromogalanthaminu (4) ve 30 ml methanolu se po kapkách přidal roztok 4,4 g (11,4 mmolů) kyseliny (-)-O-O-di-p-toluoylvinné v 5 ml methanolu a následně se propláchl 1 ml ethanolu. Roztok se naočkoval (bez naočkování roztoku zárodečnými krystaly by tvorba krystalů trvala několik týdnů) a nechal se stát 2 dny při 4°C. Po seškrábnutí skleněnou tyčinkou se roztok nechal stát další 2 až 5 dní při 4°C, přičemž seškrábnutí skleněnou tyčinkou se několikrát opakovalo. Potom se samotná sraženina vakuově odfiltrovala, třikrát promyla ledově studeným methanolem a vyjmula ve 100 ml vody. Vodný roztok fáze se zalkalizovala vodným roztokem čpavku a třikrát extrahoval 60 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (síran sodný, aktivní uhlí), přefiltrovaly a po odpaření těkavých složek poskytly bezbarvé krystaly titulní sloučeniny (5) s rotací a_D ²⁰[CHCl₃] = -104°C (po CE:>99%) o celkové hmotnosti 1,90 g (38 % teoretického výtěžku). Methanolový matečný louh se odpařil a zbytek se vyjmul ve 100 ml vody a ošetřil stejným způsobem jako výše uvedená čistá sůl, čímž se izolovalo 7,13 g (88 % teoretického výtěžku) surového produktu, který se použil pro získání sloučeniny (6).

• ·

01-1913-98 Če • » · ·· · »k »· · · · • · 4 » » · · · · · « · « · · · (-)-N-demethylbromogalanthamin (6)

Do roztoku 7,13 g (20,2 mmolů) izolovaného (z 5) N-demethylbromogalanthaminu (tento mírně zahuštěný produkt tvoří krystaly rychleji než racemická směs (4)) v 10 ml methanolu se po kapkách přidal roztok 3,12 g (8,1 mmolů) kyseliny (+)-O,O-di-p-toluoylvinné ve 4 ml methanolu, přičemž další 1 ml methanolu se použil pro propláchnutí. Roztok se naočkoval krystalem (bez naočkování by se krystaly mohly tvořit několik týdnů) a ošetřil jako v případě izolace výše uvedené sloučeniny 5, čímž se získalo 2,02 g (57 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů titulní sloučeniny (6) s rotací a_D ²⁰ [CHC1₃] = +102° (po CE : >99,9%).

C₁₆H₁₈BrNO₃ *1,05 C₂oH₁₈0₈	* 1,01	H₂0 (JOS 1500)
776,11 g/mol
vypočteno: C57,26	H	5,05 N	1,80
nalezeno: C 57,28	H	5,12 N	1,82

Příklad 6 (+/-) Bromo-N-formylnarwedinpropylenglykolketal (8)

Bromo-N-formylnarwedin (100 g), 100 g propylenglykolu a 0,5 g kyseliny sírové v 800ml toluenu (dvě fáze při pokojové teplotě) se vařily za mechanického míchání (při homogenní) 14 hodin za současného Po ochlazení se fáze představovala horní přibližně 90°C, odstraňování vody. (toluenová fáze separovaly fázi), propylenglykolová fáze se dvakrát extrahovala 100 ml toluenu, sloučená fáze toluenu se dvakrát promíchala s * · • ·

01-1913-98 Če • · · · · · · • · · · ······ • · · · · • · ···· · · · · roztokem 200 ml nasyceného roztoku NaHCO₃, vysušila síranem sodným a odpařila. Přes noc se vytvořily krystaly ve formě nažloutlé pěny s výtěžkem 115,3 g (8) (100 % teoretického výtěžku, surový). Výsledkem sloupcové chromatografie 1 g (60 g silikagelu 60, CHCl₃/l-2% MeOH) bylo 0,80 g bezbarvé pěny, která vykrystalizovala z ethylacetátu. Bod tání: 170°-171°C.

Molekula CzoHzaBrNOs: 43 6,28.

¹H-NMR(CDC1₃) : 8,12 (d, Η) , 6,88 (s, Η) , 5,96-6,17	(m, H),
5,75 (dd, H), 5,68 (d, H/2), 5,10 (d, H/2), 4,53	(b, H),
4,48 (d, H/2), 4,31 (d, H/2), 3,12-4,38 (m, 5H) , 3	,82 (s,
3H), 2,56-2,80 (m, Η) , 2,05-2,35 (dd, Η) , 1,83-2	, 05 (m,
2H), 1,22-1,47 (m, 3H).
¹³C-NMR (CDC1₃) : 162,48, 161,72, 147, 17, 144,89,	144,64,
132,16, 129,04, 128,51, 128,57, 127,82, 127,70,	127,61,
115,70, 115,48, 127,09, 126,77, 126,5, 113,20,	111,66,
102,38, 102,22, 87,25, 87,07, 73,38, 72,46, 71,67,	71,41,
71, 23, 70,55, 70, 28, 55, 92, 51, 52, 46, 18, 48,43,	40,77,
39, 29, 36, 07, 35, 97, 34,58, 33, 68, 33, 44, 33, 13,	18,68,
17,59, 17,45.

Poznámka - MNR, diastereoisomery: vzhledem k dalšímu zavedení chirálního středu (+/-) propylenovou skupinou se vytvoří diastereoisomery, které způsobí další rozdělení signálu. První rozdělení způsobila formylová skupina.

• ·

01-1913-98 Če • · · · · • · ···· « * · *

Příklad 7 (+/-) Narwedinpropylenglykolketal (9)

Do předem vysušené čtyřlitrové vícehrdlé nádoby se pod argonem přidal LiAlH₄ (37,5 g), do kterého se následně pomocí kapačky přidalo 800 ml THF. Teplota vzrostla spolu s bouřlivým pěněním přibližně na 45°C (v závislosti na obsahu vody v THF a na reakční nádobě).

V průběhu patnácti minut se po kapkách přidala suspenze 114 g (8) THF (surový) a teplota se zvýšila na refluxní teplotu (65°-68°C). Reakční směs se za stálého míchání ponechala při refluxní teplotě 10 hodin a pak se ochladila. Směs se ochladila 100 ml vody ve 100 ml THF, které se přidaly po kapkách.

Směs se naředila do 10 ml a zalkalizovala čpavkem, extrahovala ethylacetátem (3 x 20 ml) a po odpaření poskytla výtěžek ve formě olejového produktu (9). Výsledkem sloupcové chromatografie 0,17 g (5 g silikagelu 60, CHCl₃/3-5% MeOH) bylo 0,1 g bezbarvé pěny.

Molekula: (C20H25NO4) : 343, 42.

¹H-NMR (CDC1₃) : 6,60 (dd, 2H) , 6,16 (dt, Η) , 5,68 (dd, Η) , 4,55 (m, H), 4,38-4,00 (m,3H), 3,80 (s, 3H), 3,68-2,95 (m,

4H), 2,78-2,60	(m, Η) , 2,35 (s,	3H), 2,24-2,02	(m, 2H),
1,62 (bd, H), 1,	28 (t, 3H).
¹³C-NMR (CDC1₃) :	146,59, 143,92,	132,04, 131,90,	129,57,
129, 16, 128,86,	128,76, 128,39,	127, 44, 126, 92,	126,12,
126, 02, 121, 16,	111, 05, 110, 90,	110,77, 102,87,	102,73,
87,23, 73,15, 72,24, 71,43, 71,	12, 70,44, 70, 17	, 60,28,

01-1913-98 Če • · · · · · · • · · · » ······ • * · · · ··· ··· ·· ···· ·· A*

55,59, 55,53, 55,45, 53,83, 47,87, 47,80, 47,75, 41,80,

41, 70, 34,84, 33, 95, 33, 66, 33, 37, 18, 66, 17, 62, 17,43.

Příklad 8

N-formylbromonarwedinethylenglykolketal (10)

N-formylbromonarwedin (10,0 g, 26,5 mmolů) ve 20 g ethylenglykolu a 200 ml toluenu se vařily s 0,1 ml koncentrované kyseliny sírové za použití vodního separátoru. Po 24 hodinách se toluenová fáze dekantovala a ethylenglykolová fáze vařila mimo toluen. Sloučená toluenová fáze se dvakrát promyla vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a po odpaření těkavých složek poskytla kvantitativní množství bezbarvých krystaly titulní

sloučeniny 10,	které	tály při 192°	až 193°C.
EtOAc: MeOH =99	: 1.
^ΧΗ NMR (CDC1₃; δ	(ppm)): 1,	75-2,10 (m, 2H,	H-9/9'); 2,15
	(dd,	1H, H-5, J₍₅-5') =	16,5 Hz) ; 2,65
	(dd,	1H, H-5', J₍₅-5-)	= 16,5 Hz) ;
	3, 60	(ddd, 1H, H-10);	3,80 (s, 3H,
	OCH₃)	; 3,90-4,10 (m,	5H, H-10', 0-

CH₂-CH₂-O) ; 4,30 (d, 1H, H-12_{konformer A}, J(i2,i2^r) ⁼ 17,8 Hz); 4,50 (d, 1H, H12fconfonnsr b) r 4,55 (b, 1H, H—4 a); 5,10 (d, 1H, H-12_konformer Az J(12,12') ⁼ 17,8

01-1913-98 Če

13,

Hz); 5,65	(d,	1H,	H 12konfoxmer b)	; 5,70
(d, 1H,	H-8)		10 (t,	1H,	H-7) ;
6,85 (s,	1H,	H-2)	; 8,io,	815	(2*s,
1H, CHOfconformex	a/b)
: 32,9	(t,	C-5) ,	; 36,0	(t,	C-9) ;

39,3, 40,7 (2*t, C10_{konformer A/B}) ; 48,4 (s, C-8a); 46,1, 51,4 (2*t,

C12 konfomer A/B ) ř 55,9 ( CJ , OCH3 ) / 64,2,

65,1 (2*t, 0-CH₂-CH₂-0) ; 86, 9, 87,1 (2*S, C-4a_konfoiiner A/B) ř 102,0 (S , C“ 6 ) 111,6 (d, C-2); 115,4, 115,7 (2d, C8konformer a/b) , 126,4 (s, C~12a); 126,7

(s, C-l); 127,5,	127,7	(2*t,	c-
7konformer A/b) r 132,0/	132, 1	(2*s,	c-
12t)konforcaer A/b) t 144, 6,	144,8	(2*s,	c-
33konfoxmer A/b) / 147,1	(s, C-3)	; 161,	6,

162,4 (2*S, CHOfconfonxier A/b)

Příklad 9

Narwedinethylenglykolketal (11)

Metoda A

Do suspenze 2,0 g (4,74 mmolů) z 10 v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu se při 0°C po kapkách přidalo 20 ml z 0,9 molárního roztoku tetrahydridohlinitanu lithného v diethyletheru. Reakční směs se následně nechala ohřát na pokojovou teplotu a na závěr vařila pod zpětným chladičem (bod varu: 52°C). Po padesáti hodinách se reakční směs ochladila a hydrolyzovala 3 ml směsi

2:1

01-1913-98 Če tetrahydrofuranu a vody. Následně se přidalo 50 ml vody a 50 ml koncentrovaného vodného roztoku čpavku a směs se třikrát extrahovala 50 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se jednou promyly roztokem chloridu sodného, vysušily (síranem sodným) a odpařením zbavily rozpouštědla. Směs se vyčistila MPLC za použití EtOAc: MeOH =8:2, 820 mg (52 % teoretického výtěžku) a poskytla bezbarvé krystaly titulní sloučeniny 11, tání při 109°C - 110°C.

TLC: CHC1₃ : MeOH =9:1

Metoda B (-)Narwedin (1,0 g, 3,5 mmolů) ve 2 g ethylenglykolu a 20 ml toluenu se za použití vodního separátoru vařil spolu s 0,05 ml koncentrovaného roztoku kyseliny sírové pod zpětným chladičem. Po 24 hodinách se toluenová fáze odstranila dekantací a toluen z ethylenglykolové fáze se odstranil varem. Sloučené toluenové fáze se dvakrát promyly hydrogenuhličitanem sodným a odpařily za vzniku

kvantitativního	množství	bezbarvých	krystalů	titulní
sloučeniny (11).
TLC: CHC1₃ : MeOH	= 9:1
^ΧΗ NMR (CDC1₃; δ	(ppm)): 1,65	(ddd, 1H,	H-9, J(₉₍₉,)=13	,4 Hz);
	2,10	(ddd, 1H,	H-9' , J(9, 9' )	= 13,4

Hz); 2,15 (dd, 1H, H-5, J₍₅,₅') = 14,2 Hz); 2,40 (s, 3H, NCH₃) ; 2,65 (dd,

1H, H-5', J₍₅,5') = 14,2 Hz); 3,05 (ddd, 1H, H-10); 3,20 (ddd, 1H, H10'); 3,60 (d, 1H, H-12, J₍₁₂,₁₂-)

01-1913-98 Če • ·

16,0 Hz); 3,80 (s, 0CH₃) ; 3,90-4,05 (m, 4H, 0-CH₂-CH₂-0) ; 4,10 (d, 1H, H12' , J₍₁₂, i₂-)=16, 0 Hz); 4,55 (dd, 1H, H-4a); 5,65 (d, 1H, H-18, J₍₇,₈₎ =

9,8	Hz) ;	6,15	(d, 1H, H 12konfoxmer b) ř
4,55	(dd,	1H,	J(7,8) = 9,8 Hz) ; 6,55,
6, 60	(AB, 2H,	H-l/2) .

¹³C-NMR (CDC1₃; δ (ppm)): 33,2 (t, C-5); 33,8 (t, C-9); 41,7 (q, N-CH₃); 47,8 (t, C-10); 53,8 (s, C-8a); 55,5 (q, OCH₃); 60,2 (t, C12); 64,0, 65, 0 (2*t, 0-CH₂-CH₂-0) ;

87,1 (d, C-4a); 102,5 (s, C-6);

110.9 (d, C-8); 121,1 (d, C-2);

125.9 (d, C-7); 128,7 (s, C-12a);

128.9 (s, C-12b); 131,8 (d, C-l);

143,8 (s, C-3a); 146,5 (s, C-3).

Příklad 10 (+/-) Galanthamin-2-hydroxyethylether (12)

Do eduktu (10) (1,0 g) , rozpuštěné ve 25 ml THF a ochlazené na 0°C se po kapkách, v pětiminutových periodách, přidalo 9 ml 1M roztoku tetrahydridohlinitanu lithného v THF a v míchání se pokračovalo při 0°C 30 minut. Následně se reakční směs vařila 48 hodin pod zpětným chladičem a ochladila. Do takto ochlazené směsi se po kapkách přidalo 25 ml (25%) čpavku a potom se 4 ml reakční směsi extrahovaly 20 ml ethylacetátu. Organické fáze se vysušily nad síranem sodným a odpařováním zbavily rozpouštědla. Výtěžek: 0,76 g nažloutlého oleje sloučeniny (12) (92,9 %

01-1913-98 Če

teoretického výtěžku). Sloupcová chromatotografie (40 g silikagelu 60, CHCl₃/2-7% MeOH) poskytla v 0,62g bezbarvou pěnu.

Molekulární hmotnost (C19H24NO4) : 330, 40

Příklad 11

N-Demethylbromonarwedinethylenglykolketyl (13)

N-formylbromonarwedinethylenglykolketal (9,0 g,

21.3 mmolů) (10) se suspendoval ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu, ošetřil při -15°C až maximálně při -10°C

28.4 ml (25,6 mmolů) 0,9 N roztoku tetrahydridohlinitanu lithného v diethyletheru a při této teplotě se míchal. Po dvaceti minutách se po kapkách přidalo dalších 10 ml 0,9N roztoku tetrahydridohlinitanu lithného v diethyletheru a v míchání se pokračovalo 20 minut při -15°C až -10°C. Potom se reakční směs hydrolyzovala 15 ml směsi 2 : 1 tetrahydrofuranu a vody, roztok se zahustil v rotační odparce a zbytek se vyjmul ve 200 ml vody a třikrát extrahoval lOOml díly ethylacetátu. Sloučené organické fáze se promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (síranem sodným) a po odpaření těkavých složek poskytly 6,53 g (78 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů titulní sloučeniny 13.

DC: CHC1₃ : MeOH =95:5

EtOAc : MeOH =9:1 ¹H-NMR (CDC1₃; δ (ppm) ) : 1,70-1, 85 (b, 1H tauscht D₂O, NH);

1,80 (dd, 1H, H-9); 1,90 (dd, 1H,

H-9'); 2,15 (dd, 1H, H-5, J<₅,₅') =

01-1913-98 Če

• 45	• · · · · • · · · · · • · · · * · · · ·· · ·· ·	• · · • · · · · · • · «· ··
16,0 Hz) ; 2,65	(dd, 1H, H-5',	J (5,5') =
16,0 Hz); 3,20	(ddd, 1H, H-10	); 3,80
(s, 3H, OCH₃);	3,85-4,10 (m,	6H, H-
10'/12, HO-CHz-	CH₂-O); 4,50	(d, 1H,

H-12', J₍i₂,i2', = 14,2 Hz); 4,60 (dd,

1H, H-4a); 5,65 (d, 1H, H-8, J₍₇₍₈₎ =

9,8 Hz); 6,15 (dd, 1H, H-7, J<₇,₈₎ =

9,8 Hz); 6,85 (s, 1H, H-2).

Příklad 12

N-benzylbromonarwedinethylenglykolketal (14)

N-dimethylbromonarwedinethylenglykolketal (250 mg,

0,63 mmolů) (13) se smísil s 63 mg (0,63 mmolů) triethylaminu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu a při pokojové teplotě se přidalo 108 ml (0,63 mmolů) benzylbromidu. Potom se směs míchala 24 hodin. Reakční směs se ošetřila 50 ml vody a vodná fáze se třikrát extrahovala 20ml díly ethylacetátu. Sloučené organické fáze se jednou propláchly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (síran sodný) a po odpaření rozpouštědla poskytly 260 mg (85 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů, které měly teplotu tání 118° až 119°C titulní sloučeniny (14).

TLC: EtOAc:MeOH=9:1 ¹H NMR (CDC1₃; δ (ppm)): 1,65 (ddd, 1H, H-9, J₍₉,₉,, =

14,2 Hz); 2, 05-2,30 (m, 2H, H-5, H9', J₍5,5') = 13,4 Hz); 3,00-3, 30 (m,

2H, H-10/10'); 3,70 (s, 2H, CH₂-Ph); 3,80 (s, 3H, OCH₃); 3,90-4,20 (m,

01-1913-98 Ce

5H, H-12, O-CH₂-CH₂-O) ; 4,35 (dd, 1H,

H-4a); 5,70 (d,	1H,	H 8, J(7,8) -
9, 8 Hz) ; 6,25 (d,	1H,	H-7, J(7,8) =
9,8 Hz) ; 6,85 (s,	1H,	H-2); 7,25-
7,30 (m, 5H, Ph).

¹³C-NMR (CDC1₃; δ (ppm) ) : 33,1 (t, C-5); 33,4 (t, C-9) ; 48,5 (s, C-8a); 50,7 (t, C-10); 55,8 (q,

OCH₃) ;	56,4 (t, C-12); 56,9 (t, CH₂
Ph) ;	64,2, 65,1 (2*t, 0-	-CH₂-CH₂-O)
87,4	(d, C-4a); 102,3	(s, C-6)
113, 6	(s, C-l); 115,6	(d, C-8)
126, 6	(s, Ph-1); 127,1	(d, C-7)
128,2,	128,9 (6*d, Ph-2	- 6, C-2)
133,1	(s, C-12a); 137,9 i	(s, C-12b)
144,2	(s, C-3a); 146,3 (s,	C-2) .

Příklad 13

N-Demethylbromonarwedin (15)

Metoda A

Viz obecný postup pro oddělení ethylenglykolové ochranné skupiny.

Metoda B

N-Formylbromonarwedinketal (10) (9,0 g, 21,3 mmolů) se suspendoval ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu, ošetřil při -25°C až maximálně -20°C 28,4 ml (25,6 mmoly)

0,9N roztoku tetrahydridohlinitanu lithného v diethyletheru

01-1913-98 Če

a při této teplotě se míchal. Po dvaceti minutách se po kapkách přidalo dalších 10 ml (9,0 mmolů) 0,9N roztoku tetra-hydridohlinitanu lithného v diethyletheru a roztok se míchal dalších 20 minut při -25 °C až -20°C. Potom se reakčni směs hydrolyzovala 15 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (2:1) a zbavila těkavých složek v rotační odparce, zbytek se vyjmul ve 200 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a míchal 15 minut. Vodná fáze se ošetřila 5,71 g (38,1 mmolů) kyseliny L-(+)vinné, zalkalizovala koncentrovaným vodným roztokem čpavku a třikrát extrahovala 100 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (síran sodný) a po odpaření těkavých složek poskytly 6,53 g (70 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů titulní sloučeniny (15).

DC: CHC1₃ :MeOH=95:5

EtOAc:MeOH=9:1 ^-NMR (CDC1₃; δ (ppm) ) : 1,90-2,15 (m, 2H, H-9/9'); 2,75,

295 (AB, 2H, H-5/5' , J(s,₅-)

16,0	Hz) ;	3,10-3,35 (m, 2H,	H-
10/10');	3,75 (s, 3H, O-CH3);	3, 90
(d,	1H,	H-12, J(i2,i2^ř) ⁼ 16,4	Hz) ;
4,40	(d,	1H, H-12', 1,12,12) =	16, 4
Hz) ;	4,55	(dd, 1H, H-4a); 5,90	(d,
1H,	H-8,	J₍₇,₈₎ = 10,7 Hz); 6,90	(s,

1H, H-2); 7,05 (d, 1H, H-7, J₍₇,₈₎ =

10,7 Hz).

¹³C-NMR (CDC1₃; δ (ppm)): 36,3 (t, C-5); 37,0 (t, C-9) ; 45,6 (s, C-8a); 49,5 (t, C-10); 51,3 (t,

C-12); 55,9 (q, OCH₃) ; 87,9 (d, C4a); 112,5 (s, C-l); 116,0 (d, C-8);

01-1913-98 Če

126,6 (d, C-7); 129,6 (s, C-12a);

132,0 (s, C-12b); 143,7 (s, C-3a);

114,8 (d, C-2); 146,6 (s, C-3) .

Příklad 14

Bromonarwedin (16)

Metoda A

Viz obecný postup oddělení ethylenglykolové ochranné skupiny.

Metoda B

N-Formylbromonarwedinketal (10) (9,0 g, 21,3 mmolů) se suspendoval ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu, ošetřil při -5°C až maximálně 0°C 10,0 ml (26,0 mmoly) 2,6N roztoku tetrahydridohlinitanu lithného v tetrahydrofuranu a při této teplotě se míchal. Po dvaceti minutách se po kapkách přidalo dalších 5 ml (13,0 mmolů) 2,6N roztoku tetrahydridohlinitanu lithného v tetrahydrofuranu a roztok se míchal dalších 20 minut při -5°C až 0°C. Potom se roztok hydrolyzoval 15 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (2:1), zbavil těkavých složek v rotační odparce a zbytek se vyjmul ve 200 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a míchal 15 minut. Vodná fáze se ošetřila 6,4 g (42,9 mmolů) kyseliny L-(+)vinné, zalkalizovala koncentrovaným vodným roztokem čpavku a třikrát extrahovala 100 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (síran sodný) a po odpaření

01-1913-98 Če · 4« • 44 ···

4 ·

4 4 4 • 44 • Λ 4 4 4 4 «4 44 • 4 4

4 4

444 444

4 »4 44 těkavých složek poskytly 6,21 g (80 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů titulní sloučeniny (16).

DC: CHC1₃ :MeOH=95:5 EtOAc :MeOH=9:1

Ή-NMR (CDC1₃; δ (ppm)): 1,	90 (ddd, 1H, H-9, J₍₉,9-) =	12,5
Hz) ;	2,25	(ddd, 1H, H-9', J₍₉,	9') ⁼
12,5	Hz) ;	2,45 (s, 3H, NCH₃);	2,75
(dd,	1H,	H-5, J₍5,5'> = 17,8	Hz) ;
2,95	-3,25	(m, 3H, H-5'/10/10');	3,85

(s, 3H, OCH₃); 3,95 (d, 1H, H-12,

J(i2,i2'i ⁼ 16/9 Hz); 4,25 (d, 1H, H12', J₍i2,i2-) = 16,9 Hz); 4,70 (dd,

1H, H-4a); 6,05 (d, 1H, H-8, J<₇,₈₎ =

9,8 Hz); 6,95 (s, 1H, H-2) ; 7,00 (d, 1H, H-7, J₍₇,₈₎ =9,8 Hz) .

¹³C-NMR (CDC1₃; δ (ppm) ) : 33,0 (t, C-5); 36,9 (t, C-9) ; 42,9 (q, NCH₃); 49,2 (s, C-8a) ; 53,5 (t,

C-10); 56,1 (q, OCH₃); 58,9 (t, C12); 88,0 (C—4a); 114,0 (s, C-12a); 131,6 (s, C-12b); 143,9 (s, C-3a); 144,4 (d, C-7); 146,5 (s, C-3);

193,9 (s, C-6).

01-1913-98 Če ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · ·· ·· • · · · • · · · • ··· ··· • · ·· ··

Přiklad 15

Odštěpení ethylenglykolové ochranné skupiny (15, 16, narwedin)

Látka č.	Edukt č.	Ri	Re	Empirická hmotnost, molekulová hmotnost
15	13	Br	H
Narvedin	11	H	ch₃	Ci₇H₁₉NO₃ [285, 35]
16	110	Br	ch₃	Ci₇H₁₈BrNO₃ [3 64,25]

Edukt (5 g) se rozpustil ve 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, ohřál na 100°C a při této teplotě se udržoval 30 minut. Po ochlazení se roztok zalkalizoval přidáním zahuštěného vodného roztoku čpavku a produkt se vakuově odfiltroval a sušil rychlostí 50°C/20 mm, nebo extrahoval ethylacetátem, vysušil (síran sodný) a odpařil.

TLC: CHC1₃ :MeOH=9:1

Látka č.	Název	Výtěžek	Teplota tání
15		91 % bezbarvých krystalů	173-174°C
Narwedin	Narwedin	kvantitativní množství bezbarvých krystalů
16	Bromnarwedin	kvantitativní množství bezbarvých krystalů	75-77°C

• · • ·

01-1913-98 Če

Narwedin ¹H-NMR (CDC1₃; δ (ppm)): 1,85 (ddd, 1H, H-9, J<₉,9-, = 14,2

Hz); 2,25 (ddd, 1H, H-9', J₍₉,₉,, =

14,2 Hz); 2,75 (ddd, 1H, H-5, J(₅,₅-, = 17,8 Hz); 3,05-3,30 (m, 3H, H5'/10/10'); 3,70 (d, 1H, H-12,

J(i2,i2'> ⁼ 12,5 Hz); 3,80 (s, 3H,

OCH₃); 4,10 (d, 1H, H-12', J₍₁₂,₁₂,, = 12,5 Hz); 4,70 (b, 1H, H-4a) ; 6,00 (d, 1H, H-8, J<7,8) ⁼ 9/8 Hz); 6,60 —

6,70 (m, 2H, H-l/2); 6,95 (d, 1H, H7, J₍₇,₈₎ = 9,8 Hz) .

¹³C-NMR (CDC1₃; δ (ppm)): 33,3 (t, C-5); 37,3 (t, C-9) ; 42,5 (q, NCH₃) ; 49,0 (s, C-8a); 54,1 (t,

C-10); 56,0 (q, OCH₃) ; 60,7 (t, C-

12) ;		88, 0	(C-4a);	111, 9	(d,	C-2) ;
122,	0	(d,	C-8) ;	127,1	(d,	C-l) ;
129,	4	(s,	C-12a);	130, 6	(s, C	-12b);
144,	0	(d,	C-7) ;	144,4	(s,	C-3a);
147,	0	(s,	C-2); 194	• /4 (s,	C-6) .

01-1913-98 Če

Příklad 16

Obecný způsob redukce pomocí L-selektidu

Látka č,

Edukt č.

Ri

Rs

Empirická hmotnost, molekulová hmotnost

Bromformyl- Br narwedin

Bromnarwedin Br

CH,

Br

Ci6HisBrNO₃[352,24] Ci₇H₂oBrN0₃[366,26] Ci₉H₂₂BrNO₃[392,30] C₂₃H₂₄BrNO₃[442,36] C₂₃H₂sBrNO₃[363, 46]

Edukt (100 g) se suspendoval v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu a ošetřil při -5°C až 0°C 1,2 ekvivalenty IN roztoku L-selektidu v tetrahydrofuranu. Po třiceti minutách se reakční směs hydrolyzovala směsí (1:1) tetrahydrofuranu a po odpaření do sucha v rotační odparce se zbytek vyjmul v 50 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a míchal přes noc při pokojové teplotě. Vodná fáze se promyla 20 ml diethyletheru a pozvolna zalkalizovala za současného chlazení a dobrého míchání koncentrovaným vodným roztokem čpavku tak, že se produkt vysrážel. Sraženina se nechala několik dní krystalizovat v chladničce a potom se vakuově odfiltrovala. Extrakcí filtrátu ethylacetátem se získala druhá frakce produktu. Surový produkt se čistil sloupcovou

01-1913-98 Če chromatografií (15 g silikagelu, jako rozpouštědlo směs chloroformu a ethanolu 9:1).

TLC: CHC1₃:MeOH=9:1

Látka č.	Název	Výtěžek	Teplota tání
4	(6R)-4a,5,9,10,ll,12- Hexahydro-l-brom-3methoxy-6Hbenzofuro[3a,3,2ef] [2]benzazepin-6-ol	90 % bezbarvých krystalů
3	(6R)-4a,5,9,10,ll,12- Hexahydro-l-brom-3methoxy-ll-methyl-6Hbenzofuro[3a,3,2ef] [2]benzazepin-6-ol	kvantitativní množství bezbarvých krystalů	76-77°C
42	(6R)-4a,5,9,10,11,12Hexahydro-l-brom-3methoxy-11-(2propenyl)-6Hbenzofuro[3a,3, 2ef][2]benzazepin-6-ol	30 %
45	(6R)-4a,5,9,10,11,12Hexahydro-l-brom-3methoxy-11(fenylmethyl)-6Hbenzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol	50 %
46	(6R)-4a,5,9,10,11,12Hexahydro-3-methoxy11-(fenylmethyl)-6Hbenzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol	80 %

• ·

01-1913-98 Če • ·

Příklad 17 (-)-Galanthaminkarbamáty a thiokarbamáty

Produkt	Empirický vzorec	R	Metoda	R
	C24H26N2O4 [406, 48]	(-)-Galanthaminfenylkarbamát	A	H
17	C26H29N2O4 [433,53]	(-)-Galanthamin-R-amethylbenzylkarbamát	A	0 CH.
19	C26H29N2O4 [433,53]	(-)-Galanthamin-S-amethylbenzylkarbamát	A	0 CH. ΑΧθ
	C28H28N2O4 [456,54]	(-)-Galanthamin-anaftylkarbamát	B
	C22H30N2O4 [386, 49]	(-)-Galanthamin-nbutylkarbamát	A	V-„.
21	C24H26N2O4 [422,55]	(-)-Galanthaminfenylthiokarbamát	B	1 0 H
23	C22H30N2O4 [402,56]	(-)-Galanthamin-nbutylthiokarbamát	B	>7—_Cli,

01-1913-98 Če	55	• · · · · · · • · ·· · · · · · · • · · · · * ··· ··· · · ···· · ·	• · • · · a • ·
Metoda A
Isothionát	nebo thioisothianát	(1,2 ekvivalentů)	se
přidaly pod	argonem do roztoku	500 mg (1,74 mmolů)
(-)galanthaminu	v 50 ml bezvodého	t et rahydro furanu	a

míchaly 24 hodin pod zpětným vařičem. Reakční směs se zbavila těkavých složek a zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografíí (aceton=methanol=9:1), čímž se získaly bezbarvé krystaly.

Metoda B

Hydrid sodný (95%, 68 mg, 2,62 mmolů) se pod argonem přidal do roztoku 500 mg (1,74 mmolů) (-)-galanthaminu v 15 ml bezvodého dimethylformamidu a míchal se 30 minut při pokojové teplotě. Potom se po kapkách přidaly 1,2 ekvivalenty isokyanátu nebo thioisokyanátu a v míchání se pokračovalo další 3 hodiny. Reakční směs se vlila do 150 ml vody a dvakrát extrahovala 150 ml ethylacetátu. Organické fáze se jednou promyly 100 ml vody, vysušily nad síranem sodným a odpařováním zbavily těkavých složek. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografíí (aceton:methanol = 9.1), čímž se získaly bezbarvé krystaly.

TLC: toluen:MeOH=4:1

Produkt	Výtěžek [% teoretického výtěžku]	(25°C, c=l)	Teplota tání [°C]
	94 (Lit [15] : 80%)	-43,6°	85-86 (Lit[15]:85-87)
	58 (Lit[15]: 60%)	-56,0°	199-203 (Lit[15] :203204)

·· ·· • ·

01-1913-98 Če pokračování

	93 (Lit[15]: 100%)	-57,0°	48-51 (Lit[15]:47-49)
17	96	-45,5°	74-77
19	99	-48,1°	135-136
21	97	-22,5°	175-176
23	71	-48,5°	165-167

¹H-NMR [CDC1₃; δ (ppm) ] :

Proton				17
H_a-5	1,60; m	1,60; m	1,58; m	1,60; m
H_a-1	2,10; m	2,10; m	2,10; m	1,90; m
H_b-5	2,20; m	2,18; m	2,15; m	2,10; m
ch₃-n-	2,40; s	2,4; s	2,40; s	2,38; s
H_b-1	2,75; br.d	2,80; br.d	2,65; br.d	2,68; br.d
Hb-6	3,10; m	3,08; m	3,05; m	3,05; m
H_a-6	3,30; m	3,30; m	3,15; m	3,25; m
Hb-8	3,70; br.d	3,68; br.d	3,65; br.d	3,65; br.d
ch₃-o-	3,85; s	3,85; s	3,85; s	3,80; s
H_a-8	4,15; br.d	4,15; br.d	4,10; br.d	4,10; br.d
H-12A	4,55; t	4,59; m	4,50; t	4,55; t
H-2	5,40; t	5,45; t	5,23; t	5,25; t
H-3	5,95; dd	6,00; dd	5,9; dd	5,85; dd
H-4	6,30; d	6,35; d	6,20; d	6,25; d
H-9	6,60; d	6,60; d	6,55; d	6,55; d
H-10	6,65; d	6,70; d	6,60; d	6,65; d
Diverze H	6, 95 (s, 1H, -NH-)	7,35 (s, 1H, -NH-)	0,9 ( (t, 3H, CH₃-)	1,45 (m, 3H, CH₃-)
7,0-7,3 (m, 5H, Ph)	7,5-7,9 (m, 7H, NaPh)	1,30 (m, 2H, CH₃-CH₂-)	4,48 (m, 1H, -CH-)

01-1913-98 Če pokračování

	1,42 (m, 2H, (-CH₃-CH₂~)	5,20 (s, 1H, -NH-)
3,15 (m, 2H, (-NH-CH₂-)	7,28 (m, 5H, Ar-H)
4,85 (s, 1H, -NH-)

Proton	19	21	23
H_a-5	1,55; m	1,60; m	1,65; m
H_a-1	2,10; dd	2,00; m	2,00; m
H_b-5	1,90; m	2,15; m	2,10; m
ch₃-n-	2,40; s	2,35; s	2,38; s
H_b-1	2,70; br.d	2,60; m	2,75; m
H_b-6	3,02; m	3,00; m	3,05; m
H_a-6	3,25; m	3,25; m	3,50; m
H_b-8	3,65; br.d	3,60; br.d	3,70; br.d
CH₃-O-	3,80; s	3,70; s	3,80; s
H_a-8	4,10; br.d	4,05; br.d	4,10; br.d
H-12A	4,55; t	4,50; t	4,55; t
H-2	5,28; t	5,90; m	6,30; t
H-3	5,90; dd	6,00; dd	5,95; dd
H-4	6,20; d	6,25; d	6,05; d
H-9	6,55; d	6,50; d	6,55; d
H-10	6,65; d	6,10; d	6,65; d
Diverze H	1,50 (d, 3H, CH₃-)	6,9-7,25 (d, 5H, Ph-H)	0,90 (t, 3H, CH₃-)
4,80 (m, 1H, -NH-CH-CH₃)	8,40 (s, 1H, NH-)	1,30 (m, 2H, CH₃-CH₂)
5,20 (s, 1H, -NH-)		1,60 (m, 2H, -ch₃-ch₂-ch₂-)

• ·

01-1913-98 Ce ·· ···· pokračování

			3,25 (m, 2H, -nh-ch₂- )

¹³C-NMR [CDC1₃; δ (ppm) ] :

C-atom				17
C-l	27,8; t	27,9; t	29,1; t	27,9; t
C-5	34,1; t	34,3; t	34,2; t	34,2; t
ch₃-n-	41,7; q	41,9; q	40,5; q	41,7; q
C-4a	47,8; s	47,9; s	47,7; s	47,8; s
C-6	53,6; t	53,7; t	53,8; t	53,6; t
ch₃-o	55,6; q	55,7; q	55,5; s	55,6; s
C-8	60,3; t	60,4; t	60,3; t	60,3; t
C-2	63,6; d	64,0; d	62,9; d	63,2; d
C-12a	86,3; d	86,3; d	86,3; d	86,3; d
C-3	110,9; d	111,0; d	110,9; d	111,0; d
C-4	118,6; d	119,0; d	121,2; d	121,2; d
C-9	121,4; d	12,7; d	123,4; d	123,3; d
C-10	130,4; d	128,5; d	129,8; d	128,3; d
C-8a	132,0; s	129,2; s	129,1; s	129,2; s
C-llb	138,0; s	132,1; s	132,1; s	132,1; s
C-lla	143,7; s	143,8; s	143,7; s	143,6; s
C-ll	146,3; s	14 6,4; s	146,3; s	146,3; s
Diverze C	122,8 (d, Ar-C)	120,7; 121,4; 123,0; 125,7; 125,9; 130,6 (d, 6 naft. C)	13,5 (q, CH₃-CH₂-)	22,4 (q, CH₃-)
123,0 (d, Ar-C)	19,7 (t, CH₃-CH₂-)	50,6 (d, -NH-CH-)

01-1913-98 Ce • 4 · · · · ·· ·· ·· 4 4 · ·· · · ·· · • 4 ·· ····· • · 44 · · · 44···· • · · · · · ·

4·· 4·· ·· ···· ·· ·· pokračování

	128,7 (d, 3 Ar-C)	126,7 (s, naft. C-8a)	27,9 (t, ch₂-ch₂-)	125,18 127; 129,9; (d, 5 Ar-C)
129,0 (s, Ar-C)	132,7 (s, naft. C-4a)	40,5 (t, -nh-ch₂-)
	134,0 (s, naft.C-l)	156,1 (s, -OC-NH-)	143,7 (s, Ar-C)

C-atom	19	21	23
C-l	27,9; t	27,5; t	30,9; t
C-5	34,3; t	34,1; t	34,1; t
ch₃-n-	41,8; q	41,8; q	41,8; q
C-4a	47,8; s	47,9; s	48,0; t
C-6	53,6; t	53,6; t	53,6; t
CH₃-0	55,5; q	55,0; q	55,5; q
C-8	60,3; t	60,3; t	60,3; t
C-2	63,1; d	71,2; d	69,7; d
C-12a	86,3; d	86,1; d	86,3; d
C-3	110,9; d	110,9; d	110,8; d
C-4	121,2; d	120,8; d	121,3; d
C-9	123,3; d	121,5; d	122,7; d
C-10	128,3; d	128,7; d	129,2; d
C-8a	132,1; s	130,0; s	131,0; s
C-llb	143,7; s	131,3; s	132,0; s
C-lla	143,9; s	137,7; s	143,7; s
C-ll	146,3; s	143,7; s	146,3; s
Diverze C	22,4 (q, CH₃)	100,8-128,7 (d, 5 Ar-C) 129,1 (s, Ar-C)	13,6 (t, -CH₃)
50,6 (d, -NHCH-CH₃)	19,9 (t, -CH₂-CH₃)
155,3 (s, OOCNH-)	146,3 (s, OSCNH-)	27,8 (t, -CH₂-CH₂-CH₂-)

01-1913-98 Če

pokračování

			44,9 (t, -NH-CH2-CH2-)
		189,1 (s, -OSC-NH-)

Příklad 18 (+)-Galanthaminkarbamáty a thiokarbamáty

Produkt	Empirický vzorec	Název	R
	C24H26N2O4 [406,48]	(+)-Galanthaminfenylkarbamát	O a_nJU H
18	C2SH29N2O4 [433,53]	(+)-Galanthamin-R-amethylbenzylkarbamát	0 CH. ^H u
20	C26H29N2O4 [433,53]	(+)-Galanthamin-S-amethylbenzylkarbamát	O CH.
22	C24H26N2O3S [422,55]	(+)-Galanthaminfenylthiokarbamát	H
24	C22H30N2O3S [402,56]	(+)-Galanthamin-nbutylthiokarbamát	S 1!

01-1913-98 Če

Obecný postup

Hydrid sodný (95%, 68 mg, 2,62 mmolů) se pod argonem přidal do roztoku 500 mg (1,74 mmolů) (+)-galanthaminu v 15 ml bezvodého dimethylformamidu a míchal se 30 minut při pokojové teplotě. Potom se po kapkách přidaly 1,2 ekvivalenty isokyanátu nebo thioisokyanátu a v míchání se pokračovalo další 3 hodiny. Reakční směs se vlila do 150 ml vody a dvakrát extrahovala 150 ml ethylacetátu. Organické fáze se jednou promyly 150 ml vody, vysušily nad síranem sodným a odpařováním zbavily těkavých složek. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií (aceton:methanol = 9.1), čímž se získaly bezbarvé krystaly.

TLC: toluen:MeOH=4:1

Produkt	Výtěžek [% teoretického výtěžku]	*a_D (25°C, c=l)	Teplota tání [°C]
	84	+51,9°	77-80
18	42	+55,6°	58-60
20	47	+56,5°	55-57
	56	+43,5°	195-198
	91	+42,0°	52-55
22	61	+10,4°	75-78
24	73	+31,2°	122-125

01-1913-98 Ce • ·

Příklad 19

Epigalanthaminester (-)-N-terc.-Boc-aminokyseliny

Produkt	Empirický vzorec	Název	R
25	C24H32N2OS [444,55]	(-)-N-t-Boc-glycinepigalanthaminester	_Xt-Boc N H
26	C33H40N2O8 [592,74]	(-)-β- Benzylesterepigalanthaminester kyseliny N-tBoc-L-asparágové	/t-Boc HN
28	C33H40N2O8 [592,74]	(-)-β-Benzylesterepigalanthaminester kyseliny N-t-Boc-Dasparágové	_Xt-Boc HN
29	C₂7H38N₂O_SS [518,65]	(-)-N-t-Boc-L-methioninepigalanthaminester	^t-Boc HN Λ. ^CH,
31	C27H38N2O6S [518,65]	(-)-N-t-Boc-D-methioninepigalanthaminester	^-t-Boc HN
32	C31H38N2O6 [534,65]	(-)-N-t-Boc-Lfenylalaninepigalanthaminester	t-Boc\

1,2 ekvivalentů trifenylfosfinu

01-1913-98 Ce .

• · • · • · · »9

Obecný postup (-)-Galanthamin (800 mg, 2,78 mmolů), t-Boc-aminokyseliny a 876,0 mg (3,34 mmoly) se přidaly do 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po přidání 581,7 mg (3,34 mmolů) diethylazodikarboxylátu (DEAD) se reakční směs míchala další tři hodiny při pokojové teplotě. Po zreagování se roztok odpařováním zbavil těkavých složek a olejový zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií, nejprve ethylacetátem, s cílem separovat celou řadu vedlejších produktů s vysokou hodnotou R_f, a potom v acetonu.

TLC: aceton:MeOH=9:1

Produkt	Výtěžek [% teoretického výtěžku]	*Od (25°C, c=l)	Teplota tání [°C]
25	93	-187,3°	65-6 6
26	50	-146,6°	53-56
28	53	-140,0°	63-67
29	78	-181,7°	117-119
31	62	-140,6°	126-130
32	44	-159,1°	67-69

‘'H-NMR [CDC1₃; δ (ppm) ] :

Proton	25	26	28
H_a-5	1,65; m	1,65; m	1,60; m
H_a-1	1,85; m	1,80; m	1,70; m
Hb-5	2,18; m	2,20; m	2,15; m
ch₃-n-	2,40; s	2,35; s	2,40; s
H_b-1	2,80; m	2,80; m	2,70; m

A A

01-1913-98 Ce

Μ AA ·· • A · A A · · • A AAAA

AAAA AAA AAA

AAA A A

AAA AA 64 pokračování	• AA A A A A A· AA
H_b-6	3,05; m	3,10; m	3,10; m
H_a-6	3,25; m	3,25; m	3,25; m
H_b-8	3,65; br.d	3,65; br.d	3,60; br.d
ch₃-o-	3,80; s	3,85; s	3,85; s
H_a-8	4,05; br.d	4,05; br.d	4,05; br.d
H-12A	4,55; t	4,60; t	4,55; t
H-2	3,90; d	4,55; d	4,50; d
H-3	5,70; d	5,60; d	5,70; d
H-4	6,15; d	4,05; d	6,10; d
H-9	6,55; d	6,55; d	6,55; d
H-10	6,65; d	6,65; d	6,65; d
Diverze H	1,45 (s, 9H, 3 x CH₃-)	1,45 (s, 9H, 3 x CH₃-)	1,45 (s, 9H, 3 x CH₃-)
1,80 (t, 2H, -OOC-CHz-)	2,90 (m, 1H, -OOC-CH-)	2,90 (m, 1H, -OOC-CH-)
5,60 (s, 1H, -NH-COO-)	3,0 (d, 2H, -CH₂-C00Bn)	3,0 (d, 2H, -CH₂-COOBn)
	5,10 (s, 2H, -00C-CH₂-Ph)	5,15 (s, 2H, -OOC-CH₂-Ph)
	5,60 (s, 1H, -NH-COO-)	5,60 (s, 1H, 1-NH-COO)
	7,30 (m, 5H, Ph-H)	7,35 (m, 5H, Ph-H)

Proton	29	31	32
Ha“ 5	1,65; m	1,65; m	1,65; m
Ha-1	1,80; m.	1,80; m	1,80; m.
%-5	1,95; m	1,95; m	2,20; m
ch₃-n-	2,10; s	2,40; s	2,40; s
Hb-1	2,85; m	2,75; m	2,80; m
Hb-6	3,05; m	3,05; m	3,00; m

01-1913-98 Ce

·· ·· • · · • · · • · · · · · • · • · · · pokračování

H_a-6	3,25; m	3,25; m	3,25; m
H_b-8	3,65; br.d	3,60; br.d	3,60; br.d
ch₃-o-	3,85; s	3,85; s	3,85; s
H_a-8	4,05; br.d	4,05; br.d	4,05; br.d
H-12A	4,60; t	4,60; t	4,55; t
H-2	4,40; m	4,40; m	4,50; m
H-3	5,70; d	5,70; t	5,50; t
H-4	6,15; d	6,15; d	6,10; d
H-9	6,55; d	6,55; d	6,55; d
H-10	6,65; d	6,65; d	6,65; d
Diverze H	1,45 (s, 9H, 3 x CH₃-)	1,40 (s, 9H, 3 x CH₃-)	1,40 (s, 9H, 3 x CH₃-)
2,10 (s, 3H, ch₃-s-)	2,10 (s, 3H, CH₃-S-)	3,10 (m, 1H, -OOC-CH-)
2,20 (m, 2H, -ch₂-ch₂-s-)	2,15 (m, 2H, -CH₂-CH₂-S-)	5,60 (m, 2H, -CH₂-Ph)
2,55 (m, 2H, -CH₂-CH₂-S-)	2,50 (m, 2H, -ch₂-ch₂-s-)	5,10 (s, 1H, -NH-COO-)
2,60 (m, 1H, -OOC-CH-CH₂-)	2,60 (m, 1Η, -00C-CH-CH₂-)	6,10-6,30 (m, 5H, Ph-H)
5,15 (s, 1H, -NH-COO-)	5,15 (s, 1H, -NH-COO-)

¹³C-NMR [CDC1₃; δ (ppm) ] :

C-atom	25	26	28
C-l	28,1; t	29,1; t	28,9; t
C-5	33,9; t	33,9; t	34,1; t
ch₃-n-	41,9; q	41,8; q	42,0; q
C-4a	47,9; s	47,9; s	48,0; s
C-6	53,8; t	53,8; t	53,9; t
ch₃-o	55,8; q	55,8; q	55,9; q
C-8	60,2; t	60,2; t	60,3; t

01-1913-98 Če • ·

··· ··· ·· ···· ·· ·· pokračování

C-2	67,4; d	68,0; d	68,0; d
C-12a	87,4; d	87,4; d	87,5; d
C-3	111,1; d	111,1; d	111,2; d
C-4	121,5; d	121,4; d	121,5; d
C-9	126,6; d	126,5; d	126,6; d
C-10	127,4; d	128,1; d	128,3; d
C-8a	128,9; s	129,0; s	129,1; s
C-llb	132,3; s	132,3; s	132,4; s
C-lla	143,7; s	143,8; s	143,8; s
C-ll	14 6,5; s	146,5; s	146,6; s
Diverze C	28,1 (q, 3 x CH₃-)	28,1 (q, 3 x CH₃-)	28,2 (q, 3 x CH₃-)
42,4 (t, -OOC-CHz-NH-)	36,8 (t, -CH₂-)	36,9 (t, -CH₂-)
79,7 (s, -0-C(CH₃)₃)	50,0 (d, -CH-)	50,1 (d, -CH-)
155,6 (s, -OOC-CH2-NH-)	66,6 (t, -0-CH₂-Ph)	66,7 (t, -0-CH₂-Ph)
169,6 (s, -NH-COO-)	79,9 (s, -O-C(CH₃)₃)	80,0 (s, -O-C(CH₃)₃)
	128,2-128,4 (d, 4 Ar-C)	128,3-128,5 (d, 4 Ar-C)
	131,8 (d, Ar-C)	135,4 (s, Ar-C)
	135,3 (s, Ar-C)	155,2 (s, -OOC-CH-)
	155,1 (s, -OOC-CH-)	170,2 (s, -NH-COO-)
	170,2 (s, -NH-COO-)	170,5 (s, -COO-Bn)
	170,4 (s, -COO-Bn)

01-1913-98 Če • ·

C-atom	29	31	32
C-l	28,1; t	28,1; t	28,1; t
C-5	33,9; t	34,0; t	33,9; t
ch₃-n-	41,8; q	41,9; q	41,9; q
C-4a	48,0; s	48,0; s	47,9; s
C-6	53,8; t	53,8; t	53,8; t
CH₃-0	55,8; q	55,8; q	55,8; q
C-8	60,2; t	60,2; t	60,2; t
C-2	67,4; d	67,7; d	67,5; d
C-12a	87,4; d	87,3; d	87,4; d
C-3	111,1; d	111,1; d	111,1; d
C-4	121,5; d	121,5; d	121,4; d
C-9	126,4; d	126,6; d	1226,4; d
C-10	128,4; d	128,3; d	128,2; d
C-8a	129,0; s	129,0; s	131,7; s
C-llb	132,3; s	132,3; s	132,7; s
C-lla	143,8; s	143,7; s	143,8; s
C-ll	146,5; s	146,5; s	146,5; s
Diverze C	15,4 (q, -S-CH₃)	15,4 (q, -S-CH₃)	28,1 (q, 3 x CH₃-)
28,1 (q, 3 x CH₃-)	28,1 (q, 3 x CH₃-)	38,4 (t, CH₂-Ph)
29,6 (t, ch₂-ch₂-s-)	29,8 (t, ch₂-ch₂-s-)	54,5 (d, -CH-)
32,1 (t, CH₂-CH₂-S~)	32,1 (t, CH₂-CH₂-S-)	79,7 (s, -O-C(CH₃)₃)
52,8 (d, -CH-)	52,8 (d, -CH-)	126,8-131,8 (d, 5 Ar-C)
79,9 (s, -O-C(CH₃)₃)	79,8 (s, -O-C(CH₃)₃)	136,9 (s, Ar-C)
155,2 (s, -OOC-CH-)	155,1 (s, -OOC-CH-)	154,9 (s, -OOC-CH-)
171,5 (s, -OOC-NH-)	171,5 (s, -OOC-NH-)	171,7 (s, -OOC-NH-)

01-1913-98 Če

Příklad 20

Epigalanthaminester (+)-N-terc.-Boc-aminokyseliny

Produkt	Empirický vzorec	Název	R
27	C33H40N2O8 [592,74]	(+)-β-Benzylesterepigalanthaminester kyseliny N-t-Boc-Lasparágové	/t-Boc HN
30	C27H38N2O6S [518,65]	(+)-N-t-Boc-L-methioninepigalanthaminester	l^t-Boc HN /CH.

Obecný postup (+)-Galanthamin (800 mg, 2,78 mmolů), 1,2 ekvivalentů t-Boc-aminokyseliny a 876,0 mg (3,34 mmoly) trifenylfosfinu se přidaly do 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po přidání 581,7 mg (3,34 mmolů) diethylazodikarboxylátu (DEAD) se reakční směs míchala další tři hodiny při pokojové teplotě. Po zreagování se roztok odpařováním zbavil těkavých složek a olejový zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií, nejprve ethylacetátem, s cílem odstranit celou řadu vedlejších produktů s vysokou hodnotou R_f, a potom v acetonu. Po vysušení ve vakuu se olejový produkt napěnil tak, že vytvořil pěnu, která se na vzduchu vytvrdila.

Produkt	Výtěžek [% teoretického výtěžku]	*%> (25°C, c=1)	Teplota tání [°C]
27	75	+121°	130-134
30	41	+117°	112-115

01-1913-98 Če

Příklad 21 (+)-Bromogalanthaminfenylkarbamát (33)

Surový bromogalanthamin (400 mg, 1,09 mmolů) se rozpustil v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu, v argonové atmosféře ošetřil 390 mg (3,28 mmoly) fenylisokyanátu a pod zpětným chladičem se dalších 24 hodin míchal. Reakčni směs se odpařením zbavila těkavých podílů a zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií (EE:MeOH = 3:2), čímž se získalo 450 mg (85 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů.

TLC: EE:MeOH-3:2 ¹H-NMR [CDC1₃; δ (ppm) ] :

1, 60(m,	1H,	H_a-5) ;	2,10(m, 1H, H_b-5);	2, 35(m,	1H,	H_a-1) ;
2,40(s,	3H,	N-CH₃) ;	2,70(br.d, 1H, H_b-1)	; 3,0(m,	1H,	H_b-6) ;
3,20 (m,	1H,	H_a-6) ;	3,80(s, 3H, CH₃0-);	3, 95(dd,	1H,	H-3) ;

4,30(br.d, 1H, H_a-8); 4,55(t, 1H, H-12a) ; 5,35(t, 1H, H-2); 5,95(dd, 1H, H-3); 6,30(d, 1H, H-4); 6,90(s, 1H, H-10);

7,0(s, 1H, -OOC-NH-); 7,0-7,30(m, 5H, Ar-H).

¹³C-NMR [CDCl₃; δ (ppm) ] :

27,7(t, C-l); 34,2(t, C-5); 42,0(s, N-CH₃) ; 48,5(s, C-4a); 53,4(t, C-6); 56,0(q, CH₃O-) ; 58,6(t, C-8); 63,6(d, C-2); 86,6(d, C-12a); 113,9(s, C-9); 115,7(d, C-3); 118,7(d, C4); 123,2, 123,5(d, 2 Ar-C); 127,9(s, C-8a); 128,9(d, C10); 130,3(s,3 Ar-C); 133,3(s, C-llb); 138,0(s, Ar-C);

144,0(s, C-lla); 146,l(s, C-ll); 153,3(s, -OOC-NH-).

01-1913-98 Če

Příklad 22 (+)-Bromogalanthamin-R-a-methylbenzylkarbamát (34)

Surový bromogalanthamin (510 mg, 1,39 mmolů) se rozpustil ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu, v argonové atmosféře ošetřil 615 mg (4,18 mmoly) R-(+)-a-methylbenzylisokyanátu a pod zpětným chladičem se další 2 dny míchal. Reakční směs se odpařením zbavila těkavých podílů a zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií (EE:MeOH = 4:1), čímž se získalo 600 mg (84 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů.

TLC: EE:MeOH-4:l ^Tí-NMR [CDC1₃; δ (ppm) ] :

l,40(s,	3H,	CH₃-) ;	l,55(m, 1H, H_a-5); 2,0(m,	1H,	H_a-1)
2,05(m,	1H,	H_b-5) ;	2,35(s, 3H, N-CH₃); 2,65(m,	1H,	Hb-1)
2,95 (m,	1H,	H_b-6) ;	3,25(m, 1H, H_a-6); 3,75(s,	3H,	CH₃O-)
3,95 (d,	1H,	Hb-8) ;	4,25(d, 1H, H_a-8); 4,50(t,	1H,	H-12a)
4,80 (m,	-NH-	CH-); 5	,20(s, 1H, -NH-CH-); 5,22(t	, 1H	, H-2)
5,88(dd,	1H,	H-3);	6,20(d, 1H, H-4); 6,90(s,	1H,	H-10)

7,30(m,	5H, Ar-H).
¹³C-NMR	[CDC1₃; δ (ppm) ]
21,l(q,	-CH-CH₃); 22,1	(s, -	CH-CH₃) ;	27,5 (t	, C-l);	33,7(t,
C-5);	41, 4 (q, N-CH₃)	; 48	,l(s, c·	-4a) ;	52,8 (t,	C-6) ;
55,6(q,	CH₃O-); 58,0(t,	C-8) ;	62,7(d,	C-2) ;	86,2 (d,	C-12a);
113,4 (s	, C-9); 115,3(d,	C-4)	; 123,6;	125,6;	126,8(d	, 3 Ar-

C); 127,3(s, Ar-C); 128,1; 129,3(d, Ar-C); 132,9(s, C-8a); 143,0(s, C-llb); 143,7(s, C-lla); 145,7(s, C-ll); 155,0(s, -OOC-NH-).

01-1913-98 Ce • · · · · I • 4 • · ··

Přiklad 23 (+)-N-Pentyldemethylbromogalanthamin (35)

430 mg (2,84 mmolů) n-pentylbromidu v argonové atmosféře se při pokojové teplotě po kapkách přidalo do roztoku 100 mg (2,84 mmolů) surového demethylbromogalanthaminu ve 30 ml bezvodého THF. Potom se reakční směs míchala dva dny pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpařením zbavila rozpouštědla a získaný olejový zbytek se vyjmul v 10 ml vody a jeho pH hodnota se nastavila přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného na pH 10, v důsledku čehož došlo k vytvoření žluté sraženiny. Sraženina se vakuově odfiltrovala, promyla malým množstvím vody a po vysušení (na vzduchu se stala viskózní) se purifikovala sloupcovou chromatografií (chloroform:aceton = 85:15), čímž se získalo 510 mg (43 % teoretického výtěžku) hnědého oleje.

TLC: chloroform:aceton=85:15 ¹H-NMR [CDC1₃; δ (ppm) ] :

0,90(t, 3H, CH₃-); l,30(m, 4H, -CH₂-CH₂-CH₃) ; 1,50 (t, 2H,

CH₂-); l,55(m, 1H, H_a-5); l,98(m, 1H, Ha-1); 2,15(m, Hb-5); 2,30 (s, OH); 2,50 (sext., 2H, -CH₂-CH₂-CH₃) ; 2,65(dd, 1H, H_b1); 3,05(m, 1H, H_b-6); 3,28(m, 1H, H_a-6); 3,80(s, 3H, CH₃0); 3,95(br.d, 1H, H_b-8); 4,10(t, 1H, H-2); 4,35(br.d, 1H, H_a-8); 4,55(t, 1H, H-12a); 6,0(dd, 1H, H-3); 6,10(d, 1H, H4); 6,85(s, 1H, H-10).

¹³C-NMR [CDC1₃; δ (ppm) ] :

13, 9 (q, -CH₃); 22,4 (t, -CH₂-CH₂-CH₃); 27,l(t, -CH₂-CH₂-CH₃) ;

29,4 (t, N-CH₂-CH₂); 29,7 (t, C-l); 33,l(t, N-CH₂-CH₂) ;

01-1913-98 Če

48,8(t, C-4a); 52,5(t, C-5); 52,3(t, C-6); 56,0(q, CH₃O-) ; 56,0(t, C-8); 61,7(d, C-2); 88,7(d, C-12a); 114,3(s, C-9); 115,7(d, C-3); 126,7(d, C-4); 127,8(d, C-10); 128,l(s, C8a); 134,l(s, C-llb); 144,0(s, C-lla); 145,3(s, C-ll).

Příklad 24

O-TBDMS-N-Demethylbromogalanthamin (36)

Roztok 200 mg (0,57 mmolů) 4,63 mg (0,63 mmolů) triethylaminu, 38 mg (0,57 mmolů) imidazolu, 157 mg (1,14 mmolů) uhličitanu draselného a 171 mg (1,14 mmolů) t-butyldimethychlorosilanu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod zpětným chladičem vařil 12 hodin. Potom se na rotační odparce odstranil tetrahydrofuran a zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií (15 g silikagelu, jako rozpouštědlo chloroform:MeOH=95:5) , čímž se získalo 30 mg (12 % teoretického výtěžku) olejové látky titulní sloučeniny (36).

TLC: chloroform:MeOH=9:1 ¹H-NMR (CDC1₃; δ (ppm)): 0,09(s, 9H, C(CH₃)₃); 0,85 (s, 6H,

Si(CH₃)₂); 1,82 (dd, 1H, H-9);

1,96-2,14 (m, 2H, H-9'/5); 2,34 (ddd, 1H, H-5'); 3,31 (ddd, 1H, H10); 3,51 (ddd, 1H, H-10' ) ; 3,80 (s, 3H, 0CH₃); 3,86 (d, 1H, H-12); 4,46 (b, 1H, H-6); 4,60 (b, 1H, H4a); 4,22 (d, 1H, H-12'); 5,98 (dd, 1H, H-8); 6,01 (d, 1H, H-7);

6,88 (s, 1H, H-2).

01-1913-98 Če

Příklad 25

O-TMS-bromogalanthamin (37)

Roztok 800 mg (2,19 mmolů) racemického bromogalanthaminu (1), 260 mg trimethylsilylchloridu a 243 mg (2,40 mmolů) triethylaminu ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu se vařil pod zpětným chladičem. Po dvou hodinách se po kapkách přidalo dalších 130 mg (1,2 mmolů) trimethylsilylchloridu a v refluxi se pokračovalo další hodinu. Potom se reakční směs odpařováním zbavila rozpouštědla a zbytek se vyjmul v malém množství dichloromethanu a purifikoval přes filtrační kolonu, čímž se získalo kvantitativní množství žlutých krystalů titulní sloučeniny (37) s teplotou tání 228° až 230°C.

TLC: chloroform:MeOH=9:1 ¹H-NMR (CDC1₃; δ (ppm)): 0,10 (s, 9H, Si(CH₃)₃); 1,75

(šir	oké d, 1H, H-9); 2,	00-2,20	(m,
2H,	H-9'/5); 2,35-2,50	(široké	d,
1H,	H-5'); 2,50 (s,	3H, NCH₃);
3, 0-	3,15 (m, 1H, H-10);	3,50 (d	.dd,
1H,	H-10'); 3,85 (s,	3H, OCH₃);
4,20	(d, 1H, H-12,	J(12,12' )	=
16, 0	Hz); 4,25 (b, 1H,	H-6); 4	,50
(d,	1H, H-12', J(i2,i2')	= 16,0 H	z) ;
4,60	(dd, 1H, H-4a); 5,	90 (dd,	1H,
H-8,	J₍₇,₈₎ = 9,8 Hz); 6	,00 (d,	1H,
H-7,	J₍₇,₈₎ = 9,8 Hz); 6	,90 (s,	1H,

H-2)

01-1913-98 Če

·♦

Příklad 26 (-)-O-TBDMS-Bromogalanthamin (38)

Roztok 2,0 g (5,46 mmolů) (-)-bromogalanthaminu (3),

1,23 g (8,20 mmolů) t-butyldimethylchlorosilanu a 0,61 g (6,00 mmolů) triethylaminu v 50 ml tetrahydrofuranu se ohřál na 50°C a při této teplotě se udržoval další čtyři hodiny. Potom se odpařil tetrahydrofuran a zbytek se vyjmul v malém množství dichloromethanu a purifikoval přes lem silikagelovou kolonu, čímž se získalo 1,8 g (69 % teoretického výtěžku) amorfní viskózní látky (38) s rotací a_D ²⁰ [CHC1₃] =-66°.

TLC: chloroform:MeOH=9:1 ^-NMR (CDC1₃; δ (ppm)): 0,05 (s, 6H, Si(CH₃)₂); 0,90 (s,

9H, SiC(CH₃)₃); 1,75-1, 90 (m, 1H,

H-9); 1,95-2,10 (m, 2H, H-5/9',

J₍₅,5-) = 16,9 Hz); 2,55 (s, 3H,

NCH₃); 2,65 (dd, 1H, H-5' , 0(5,5', =

16,9 Hz); 3,00-3,15 (m, 1H, H-10,

J(io,io-) = 12,5 Hz); 3,45 (ddd, 1H, H-10', J(io,io^r) ⁼ 12,5 Hz); 3,85 (s, 3H, OCH₃); 4,15 (dd, 1H, H-6); 4,25 (b, 1H, H-6); 4,20 (d, 1H, H12, J₍₁₂,i₂-) = 16,0 Hz); 4,45 (d,

1H, H-12', J₍i₂,i2') = 16,0 Hz); 4,60 (b, 1H, H-4a); 5,59, 6,05 (AB, 2H, H-7/8, J₍₇,8) = 10,7 Hz); 6,95 (s,

1H, H-2).

• ·

01-1913-98 Če

Příklad 27

O-TBDMS-galanthamin (39)

Roztok 500 mg (1,36 mmolů) galanthaminhydrobromidu, 1,37 mg (1,36 mmolů) triethylaminu, 224 mg (1,36 mmolů) uhličitanu draselného a 244 mg (1,63 mmolů) t-butyldimethylchlorosilanu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 5 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu se míchal 4 hodiny při 60°C. Po odpaření rozpouštědla se reakční směs purifikovala přes silikagelovou kolonu, čímž se získalo 320 mg (59 % teoretického výtěžku) žluté olejové látky (39).

TLC: chloroform:MeOH=9:1 ¹H-NMR (CDC1₃; δ (ppm)): 0,05, 0,10 (2*s, 6H, Si(CH₃)₂);

0, 85, 0, 90 (2*s, 9H, SiC(CH₃)₃);

I, 55 (ddd, 1H, H-9, J<₉,₉,,

14,2 Hz); 2,00-2,20 (m, 2H, H5/9', J(9₍₉-) = 14,2 Hz); 2,25-2,45 (m, 1H, H-5'); 2,35 (s, 3H, NCH₃) ; 3,00 (ddd, 1H, H-10, J_(1O(1o') =

II, 6 Hz); 3,30 (ddd, 1H, H-10',

J(io,io'> ~ 11,6 Hz); 3,60 (d, 1H, H— 12, J(i2,i2') ⁼ 14,2 Hz); 3,85 (s, 3H, OCH₃); 4,15 (d, 1H, H-12', J<i2,i2'> = 14,2 Hz); 4,25 (dd, 1H, H-6); 4,55 (dd, 1H, H-4a) ; 5,85 (dd, 1H, H-8, J₍₇,8) = 9,8 Hz); 6,10 (d, 1H, H-7, J₍₇,8> = 9,8 Hz); 6,50, 6,60 (AB, 2H, H-l/2, J₍₁,₂₎ =

8,0 Hz).

01-1913-98 Če

Přiklad 28

N-allyl-N-demethylnarwedin (41)

Roztok 100 mg (0,29 mmolů) demethylbromonarwedinu (15), 38 mg (0,31 mmolů) allylbromidu, 46 mg (0,31 mmolů) jodidu sodného a 85 mg (0,62 mmolů) uhličitanu draselného v 10 ml bezvodého acetonu se vařil pod zpětným chladičem 12 hodin. Potom se roztok odpařil, vyjmul ve 2N kyselině chlorovodíkové, zalkalizoval koncentrovaným roztokem čpavku a extrahoval chloroformem. Sloučené organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (nad síranem sodným), přefiltrovaly a po odpaření rozpouštědla se získalo 50 mg surového produktu, který se purifikoval sloupcovou chromatografií (15 g silikagelu, jako rozpouštědlo chloroform:MeOH=9:1) , čímž se získalo 28 mg (25 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů (41).

TLC: chloroform:MeOH=9:1 ¹H-NMR (CDC1₃; δ (ppm)): 1,80-2,25 (m, 3H, H-5/9/9'); 2,75 (ddd, 1H, H-5'); 3,05-3,25 (m,

2H, H-10/10'); 3,78 (s, 3H, NCH₂) ;

3,84 (s, 3H, OCH₃); 4,00 (d, 1H,

H-12); 4,55 (d, 1H, H-12'); 4,73 (b, 1H, H-4a); 5,18 (dd, 2H, =CH₂) ; 5,90 (dd, 1H, =CH) ; 6,04 (d, 1H, H-8); 6,90 (s, 1H, H-2);

7,03 (d, 1H, H-7).

01-1913-98 Če

Přiklad 29 (6R)-4a, 5,10,11,12-Hexahydro-l-bromo-3-methoxy-ll(fenylmethyl)-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-on (44)

Roztok 500 mg (1,43 mmolů) demethylbromonarwedinu (15), 244 mg (1,43 mmolů) benzylbromidu, 214 mg (1,43 mmolů) jodidu sodného a 400 mg (2,90 mmolů.) uhličitanu draselného ve 40 ml bezvodého acetonu se vařil čtyři hodiny pod zpětným chladičem. Potom se z roztoku odpařilo rozpouštědlo a zbytek se vyjmul v 2N kyselině chlorovodí-kové, zalkalizoval koncentrovaným čpavkem a extrahoval trichloromethanem. Sloučené organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (nad síranem sodným), přefiltrovaly a po odpaření rozpouštědla poskytly 350 mg surového produktu, který se purifikoval sloupcovou chromatografií (15 g silikagelu, jako rozpouštědlo EtOAc:PE=1:1), čímž se získalo 280 mg (45 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů titulní sloučeniny 44 s teplotou tání 135° až 138°C.

TLC: chloroform:MeOH=9:1

^XH-NMR	(CDC1₃; δ (ppm) )	: 1,88	(dd,	1H, H-9); 2,15 (ddd,	1H,
H-9');	2,55-2,80 (m,	2H, H-	-5/5'	); 2,98-3,38 (m, 2H,	H-
10/10'	); 3,77 (s, 2H,	NCH₂) ;	3, 83	(s, 3H, OCH₃); 4,03	(d,
1H, H-	12); 4,31 (d, 1H,	H-12')	; 4,	74 (b, 1H, H-8); 6,93	(s,

1H, H-2); 7,08 (d, 1H, H-7); 7,21-7,46 (m, 5H, Ph).

¹³C-NMR (CDC1₃; δ(ρρια)): 31,6 (t, C-5); 37,0 (t, C-9) ; 49,4 (d, C-8a); 51,1 (t, C-10); 54,8 (t, NCH₂); 56,1 (q, OCH₃) ; 56,8 (t, C01-1913-98 Če • · · · · · · • · · 9 · · · ··· • · · · ·

12); 88,1 (d, C-4a); 114,1 (d, ΟΙ); 116,4 (d,C-8); 127,1, 127,3 (2 d, C-7, Ph-4); 128,3 (d, Ph-1/2/6);

128,7	(2 d,	Ph-3/5);	131,7	(s,	c-
12a) ;	138,1	(s, C-12b	) ; 143	,9	(s,
C-3a);	144, 6	(d, C-2);	146, 6	(s,	c-

3) ; 193,3 (s, C-6) .

Příklad 30 (6R)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-ll-acetyl-l-bromo-3-methoxy-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol-acetát (48)

Roztok 300 mg (0,85 mmolů) 4,258 mg (2,55 mmolů) triethylaminu v 15 ml bezvodého acetonu se nechalo pozvolna zreagovat při 0°C s 200 mg (2,55 mmoly) acetylchloridu a následně se vařily 24 hodin pod zpětným chladičem. Roztok se odpařil do sucha, vyjmul ve 2N kyselině chlorovodíkové a třikrát protřepal 30 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (nad síranem sodným), přefiltrovaly a odpařily do sucha. Surový produkt, který byl kontaminován sloučeninou 59 se purifikoval MPLC (60 g silikagelu, jako rozpouštědlo chloroform:MeOH=l:1), čímž se získalo 190 mg (51 % teoretického výtěžku) olejové látky (48).

TLC: chloroform:MeOH=9:1 ¹H-NMR (CDC1₃; δ (ppm)): 1,70 (ddd, 1H, H-9); 1,80 (dd, 1H, H-9'); 1,95 (ddd, 1H, H-5); 2,03,

2,12 (2s, 6H, 2 COCH₃); 2,02-2,18 (m, 1H, H-5'); 2,68 (ddd, 1H, H• ·

01-1913-98 Če • · · · · · · • · · · · ··· ··· • · · · ·

10, J₍io,io') = 14,3 Hz); 3,20 (ddd, 1H, H-10', J(io,io') ⁼ 14,3 Hz); 3,85

(s,	3H, OCH₃); 4,33 (d,	1H,	H-12,
J(i2,i2') - 16,9 Hz); 4,55	(b, 1H, H-
6, J	(6,8) =4,8 Hz); 5,14	(d, 1H, H-
12' ,	J(i2,i2') ⁼ 16<9 Hz);	5,32	(dd,
1H,	H-4a, j(4a, 5) ⁼ j(4a, 5' )	= 5,2 Hz) ;
5, 93	(dd, 1H, H-8, J₍₇,₈₎	= 10,3 Hz,
J (6,8)	= 4,8 Hz); 6,15 (d.	, 1H, H-7,
J (7,8)	= 10,3 Hz); 6,92 (s	, 1H, H-7,
J (7,8)	= 10,3 Hz); 6,92	(s,	1H,

H-2) .

Přiklad 31

Alkylace N-demethylbromogalanthaminu (4): (R_7/ =/, Z=N)

Látka č.	Skupina Rs	Název	Empirický vzorec	MG
49		(6R)-4a,5,9,10,11,12Hexahydro-l-brom-3methoxy-ll-hexyl-6H- benzofuro[3a,3,2ef] [2]-benzazepin-6-ol	C₂₂H₃₀BrNO₃	[436, 40]
52	\/^CN	(6R)-4a,5,9,10,11,12Hexahydro-l-brom-3methoxy-11(kyanomethyl)-6Hbenzofuro[3a,3,2ef][2]-benzazepin-6-ol	Ci_aHi9BrN₂O₃	[391,27]

• 4 ·« ·· ··

01-1913-98 Če • · · • · · · • · · • * · · · * · · · » · · · • · · ··· • · pokračování 51

Ethylester kyseliny (6R)-4a,5,9,10,11,12Hexahydro-l-brom-6hydroxy-3-methoxy-6Hbenzofuro[3a,3,2ef][2]-benzazepin-11octové

Amid kyseliny (6R)4a, 5,9,10,11,12Hexahydro-l-brom-6hydroxy-3-methoxy-6Hbenzofuro[3a,3,2ef][2]-benzazepin-11octové (6R)-4a,5,9,10,11,12Hexahydro-l-brom-3methoxy-11-[2-(1Hisoindol-1,3(2H)-dion2-yl)-ethyl]-6Hbenzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol (6R)-4a, 5,9,10,11,12Hexahydro-l-brom-3methoxy-11-(propinyl)6H-benzofuro[3a,3,2ef] [2]benzazepin-6-ol (6R)-4a, 5, 9,10,11,12Hexahydro-l-brom-3\x-° methoxy-11-(2morpholinoethyl)- 6Hbenzofuro[3a, 3, 2ef][2]benzazepin-6-ol | (6R)-4a,5,9,10,11,12Hexahydro-l-brom-3methoxy-11-(3dimethylaminopropyl)6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol (6R)-4a,5,9,10,11,12Hexahydro-l-brom-3methoxy-11-(3piperidinopropyl)-6Hbenzofuro[3a, 3,2ef][2]benzazepin-6-ol

C₂₀H₂₄BrNO₅ [438,33]

X^COOEt \^conh₂

C₁₈H₂₁BrN₂0₄ [409,29]

C₂₆H₂₅BrN₂O₅ [525, 41]

Ci₉H₂₀BrNO₃ [390,28]

C₂₂H₂₉BrNO₃ [4 65,39]

C₂₁H₂₉BrN₂O₃ [437,39]

C₂₄H₃₃BrN₂0₅ [477, 45]

01-1913-98 Če • · ·· ·« ·· ·· ··«· «··· • · * · · · · ·· * » * ······ • · · · · • »· ···» · * ··

(6R)-4a,5,9,10,11,12Hexahydro-l-brom-3methoxy-11-(2pyrrolidinoethyl)-6Hbenzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol (6R)-4a, 5, 9,10,11,12Hexahydro-l-brom-3methoxy-11-(2propenyl)-6Hbenzofuro[3a,3,2ef] [2]benzazepin-6-ol {6R)-4a,5,9,10,11,12Hexahydro-l-brom-3methoxy-11(fenylmethyl)-6Hbenzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol

Ci9ÍÍ22BtN03

C23H24BTNO3 [449, 40] [392,30] [442,36]

Metoda

Směs 500 mg (1,42 mmolu) N-demethylbromo-galanthaminu (4), 391 mg (2,84 mmolů) uhličitanu draselného a 272 mg (1,70 mmolů) jodidu draselného se rozdrtila ve hmoždíři a triturovala. Potom se směs ve 20 ml bezvodého acetonu smísila s 1,2 ekvivalenty halogenidového reakčního činidla a vařila pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce (TLC) se reakční směs odpařením zbavila těkavých podílů a zbytek se vyjmul ve 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, promyla ethylacetátem, zalkalizoval koncentrovaným vodným roztokem čpavku a potom se buď sraženina odfiltrovala z roztoku nebo se třikrát extrahovala 30 ml ethylacetátu. Sraženina se vysušila při 50°C/50 mbar, sloučené organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (síranem sodným, aktivním uhlím), přefiltrovaly a odpařily. Získaný produkt se dále purifikoval sloupcovou

01-1913-98 Če

chromatografií (15 g silikagelu, jako rozpouštědlo chloroform => chloroform : MeOH = 9:1).

TLC: chloroform:MeOH=9:1

Látka

č.

Reakční činidlo

Reakční doba

Výtěžek

Teplota tání

1-Bromohexan 24 hod

Chloroacetonitril 2 hod

Ethylchloroacetát 1 hod

Chloroacetamid 1 hod

N-(2-Bromomethyl)- 48 hod ftalimid

Propargylbromid 4 hod

N-(2-Chlorethyl)- 24 hod morfolin*HCl (3-Chlorpropyl)- 72 hod dimethylamin*HCl

N-(3-Chlorpropyl)- 30 hod piperidin*HCl

N-(2-Chloroethyl)- 24 hod pyrrolidin*HCl

Allylbromid

Benzylbromid % olejové látky 89% bezbarvých krystalů kvant. mn. olejové látky 90% bezbarvých krystalů kvant. mn. žlutých krystalů % olejové látky % olejové látky % olejové látky % olejové látky % olejové látky 80%

150-153°C

164-165°C

88-89°C

92% • ·

01-1913-98 Če • · · 4 · · ··· • · · 4 · ·· ·· · · · · ··

^XH-NMR H-atom	(CDC1₃ [*v DMSO-d₆] ; δ (ppm)):	53	55
49	52	51
H-9	l,55(d)	1,75(ddd)	1, 60 (ddd)	1, 65(ddd)	l,40(dd)
H-9'	2,05 (ddd)	2,05 (ddd)	1, 90-2,05	1,90-2,10	1,90-2,30
H-5	2,00(dd)	2,55-2,75	1,90-2,05	1,90-2,10	1,90-2,30
H-5'	2,65(dd)	2,55-2,75	2,20-2,30	2,70(ddd)	2, 65 (ddd)
H-10	3,05(dd)	3,10 (ddd)	2,65(dd)	3,10 (ddd)	2,95(dd)
H-10'	3,30(ddd)	3,25 (ddd)	3,15(dd)	3,40(ddd)	3,25(dd)
nch₂	2,50(dd)	3,65(s)	3,40(s)	3,20(d)	1,90-2,30
och₃	3,85(s)	3,85(s)	3,80(s)	3,85(s)	3,75(s)
H-12	3,95(d)	4,00(d)	4,12(d)	4,00(d)	3,60(d)
H-12'	4,40(d)	4,30(d)	4,45 (d)	4,40(d)	4,35(d)
H-6	4,15(dd)	4,15(b)	4,16(s)	4,15(b)	4,05(b)
H-4a	4,60(b)	4,60 (b)	4,60(b)	4,60 (b)	4,50(b)
H-8	6,00, 6,10(AB)	6,05(b)	6,00(dd)	6,05(s)	6,10(d)
H-7	6,00, 4,10(AB)	6,05(b)	6,10(dd)	6,05(s)	5,75(dd)
H-2	6,90(s)	6,90(s)	6,90(s)	6,90(s)	7,00(s)
Další H	0,90(t,3H ©-CH₃) ; 1,20-1,35 (m, 6Η,γ/δ/εCH₂) ; 1,45-1,60 (m, 2H, P-ch₂)		1,30 (t, 3H, OCH₂CH₃); 4,20 (q, 2H, OCH₂CH₃)	5,70, 6,95 (2b, 21H nahrazuj e D2O, NH₂)	1,90-2,30 (m, 6H, H-5/9'/ NCH₂-CH₂) ; 7,80-7,90 (m, 4H, Ph)
J (A, B)	(12,12')=16,9	(9,9')=14,0	(7,8)=10,3	(5,5')=16,2	(6,8)=4,5
(Hz)		(10,10')=13,6	0,9')=13,4	(9,9')=16,9	(7,8)=9,8
		(12,12' )=15,8	(12,12')=16,1	(10,10')=11,6

(12,12')=16,0 • · · · · ·

01-1913-98 Če • · · · · ··· ··· ·· ···· ··

H-atom	50	54
H-9	1,70 (ddd)	1,48-1,63
H-9'	1,95-2,01	1,92-2,13
H-5	1,95-2,01	1,92-2,13
H-5'	2,63(dd)	2,45-2,95
H-10	3,10-3,35	3,12 (ddd)
H-10'	3,10-3,35	3,35(ddd)
nch₂	3,48(d)	2,45-2,95
och₃	3,83(s)	3,82(s)
H-12	3,98(d)	4,01(d)
H-12'	4,36 (d)	4,39(d)
H-6	4,18(b)	4,12(dd)
H-4a	4,59(b)	4,59(b)
H-8	6, 02 (dd)	6, 02 (dd)
H-7	6,08(dd)	6,09(d)
H-2	6,92(s)	6,90 (s)
Další	2,29(t, 1H,	2,45-
H	CH, J«h,noe)⁼2, 4 Hz)	2,95(m, 9H, H- 5'/NCH₂CH₂/ morf-2/6); 3,72(t, 4H, morf-3/5, J (πο3/5,ιαο2/ 6) =4,8 Hz)

56	58	57
1,55(ddd)	l,45(d)	1,55(ddd)
2,00(ddd)	1, 95 (dd)	1,80-2,10
1,65-1,85	l,95(dd)	1,80-2,10
2,65(dd)	2,58(dd)	2,60-2,85
3,10 (ddd)	3,00 (ddd)	3,15(ddd)
3,30 (ddd)	3,20(ddd)	3,35 (ddd)
2,50(dt)	2,45(t)	2,60-2,85
3,85(s)	3,80(s)	3,80(s)
3,95(d)	3,95(d)	4,00(d)
4,45(d)	4,35(d)	4,40(d)
4,15(dd)	4,13(b)	4,13(dd)
4,60(b)	4,58(b)	4,60(b)
6,10(d)	6,08(d)	6,00, 6,08(AB)
6,00(dd)	5, 98 (dd)	6,00, 6,08 (AB)
6,85(s)	6,90(s)	6,90(s)
1,65- l,85(m, 3H, H-5, N-CH₂CH₂); 2,18, 2,22 (2*s, 6H, N(CH₃)₂); 2,30(t, 2H, CH₂-NMe₂)	1,35(ddd, 2H, pip-4); 1,55(ddd, 4H, pip— 3/5); 1, 68(ddd, 2H, N-CH₂CH₂) ; 2,28(dd, 2H, CH₂- Npjp); 2,32(dd, 2H)	1,80- 2,10(m, 6H, H-5*9'/pyr3/4); 2,602,85(m, 9H, H- 5'/NCH₂CH₂/ pyr-2/5)

• ·

01-1913-98 Če

pokračování
J(a,b> KH,NOÍ>)	(mo3/5,mo2/6)	(12,12' )=16,0 (N3&Hy=7,3	(9,9')=13,4
(Hz) =2,4	=4,8
		(5,5')=10,6	(10,10')=12,5
(6,8)=4,5	(10,10')=13,4	(6,8)=4,6	(12,12')=16,0
(6,7)=1,3	(12,12)=16,1	(7,8)=10,4
(7,8)=10,0		(10,10')=14,3
(9/9')=13,4		(12,12')=16,0
(12,12')=15,4
H-atom 42	45

H-9	l,58(ddd)	l,55(ddd)
H-9'	1,90-2,10	2,01(ddd)
H-5	1,90-2,10	2,60-2,73
H-5'	2,15-2,25	2,60-2,73
H-10	2,65(ddd)	3,50(ddd)
H-10'	3,02-3,29	3,27(ddd)
nch₂	3,18(d)	3,70(s)
och₃	3,82(s)	3,82(s)
H-12	3,92(d)	4,00(d)
H-12'	4,35(d)	4,34(d)
H-6	4,ll(b)	4,14(b)
H-4a	4,59(b)	4,64(b)
H-8	6,00 (dd)	6,02(ddd)
H-7	6,09(d)	6,14 (dd)
H-2	6,90(s)	6,90(s)
Další H	5,16(dd, 2H, =CH₂); 5,88(ddt, 1H, =CH)	7,22- 7,35(m, 5H, Ph)
J (A,B) (Hz)	(11¾ =CH) =7,0 (9,9')=14,0 (12,12' )=16,5	(6.8) =4,8 (7.8) =10,3 (9,9')=13,2 (10,10')=13,0 (12,12' )=15,9

01-1913-98 Če • · · · · · • · · ··· ··· • · · · · · · ·«· ··· ·· ···· ·» ·· ¹³C-NMR(CDC1₃ [*v DMSO-ds] ; δ (ppm)):

C-atom	49	52	51	53	54
C-5	29,7<t)	29,2(t)	29,3(t)	29, 4 (t)	(t)
C-9	33,l(t)	34,5(t)	33,6(t)	33,9(t)	(t)
C-8a	48,8(s)	48,3(s)	48,4(s)	48,3(s)	(s)
C-10	51,5(t)	51,6(t)	51,2(t)	51,8(t)	(t)
nch₂	52,5(t)	53,7(t)	53,4(t)	56,3(t)	(t)
och₃	55, 9(q)	56,1 (q)	55,7 (q)	55, 8(q)	(q)
C-12	56,0(t)	57,2(t)	56,3(t)	56,9(t)	(t)
C-6	61,7 (d)	61,6 (d)	61,3(d)	61,3 (d)	(d)
C-4a	88,6 (d)	88,6 (d)	88,3(d)	88,3(d)	(d)
C-l	114,3(s)	113,9(s)	113,9(s)	114,2(s)	(s)
C-8	115,7 (d)	115,8 (d)	115,4(d)	115,5 (d)	(d)
C-2	126,7 (d)	126,3 (d)	126,2(d)	125,6 (d)	(d)
C-7	127,8 (d)	128,5(d)	127,8 (d)	128,4 (d)	(d)
C-12a	128, l(s)	130,2(s)	127,3(s)	126,5(s)	(s)
C-12b	134,l(s)	134,0(s)	133,7(s)	133,7(s)	(s)
C-3a	1444,0(s)	144,5(s)	143,9(s)	144,2(s)	(s)
C-3	145,3(s)	145,6(s)	145,2(s)	145,2(s)	(s)
Další C	13, 9(q, ωCH₃) ; 22,5(t, s-CH₂) ; 26,9, 27,4 (2*t, y/8-CH₂) ; 31,6(t, P-ch₂)	115,5 (s, CN)	13,8 (q, 0CH₂CH₃) ; 60.3 (t, 0CH₂CH₃) ; 170.3 (s, CO)	173 (s, CO)

C-atom	56	58	57
C-5	29, 4 (t)	29,4(t)	29, 6 (t)	(t)	(t)
C-9	32, 8(t)	32,8(t)	33,2(t)	(t)	(t)
C-8a	48,6(s)	48,5 (s)	48,9(s)	(s)	(s)
C-10	51,5(t)	51,l(t)	52,5(t)	(t)	(t)

• ·

01-1913-98 Če

pokračování

nch₂	55, 6(t)	55,8(t)	54,7(t)	(t)	(t)
och₃	55,7 (q)	55,7(q)	56,0(q)	(q)	(q)
C-12	57,3(t)	56,8(t)	55,6(t)	(t)	(t)
C-6	61,4 (d)	61,4 (d)	61,7 (d)	(d)	(d)
C-4a	88,3 (d)	88,3(d)	88,7 (d)	(d)	(d)
C-l	114,0 (s)	113,9(s)	114,3(s)	(s)	(s)
C-8	115,4(d)	115,4 (d)	115,7 (d)	(d)	(d)
C-2	126, 6(d)	126,4 (d)	126,3(d)	(d)	(d)
C-7	127,6 (d)	127, 6 (d)	128, l(d)	(d)	(d)
C-12a	127,7(s)	127,8(s)	127,6(s)	(s)	(s)
C-12b	133,8 (s)	133,8(s)	134, l(s)	(s)	(s)
C-3a	143,8 (s)	143,7(s)	144,3(s)	(s)	(s)
C-3	145,l(s)	145,l(s)	145,5(s)	(s)	(s)
Další C	25,3(t, NCH₂CH₂) ; 45,0(q, N(CH₃)₂); 53,4 (t, CH₂“NMe₂)	23,9, 24,2 (2*t, NCH₂CH₂, pip-4); 25,3 (t, pip-3/5); 50,2 (t, C^-Npip) ; 54,1 (t,)	23,2 (t, pyr-3/4); 53,7 (t, CHzN^) ; 54,4 (t, pyr-2/5)

Příklad 32

Acylace N-demethylbromogalanthaminu (4) (R₇=/,Z=N)

Látka č.	Skupina r₆	Název	Empirický MG vzorec
59	V 0	(6R)-4a,5,9,10,11,12Hexahydro-l-bromo-3methoxy-ll-acetyl-6H- benzofuro[3a,3,2ef][2]-benzazepin-6-ol	C₁₈H₂oBrN0₄ [394,27]

01-1913-98 Če • · • · · A

A A A A

AAA AAA pokračování 60

CH,

Ethyl(6R)4a,5,9,10,11,12Hexahydro-l-bromo-6hydroxy-3-methoxy-6Hbenzofuro[3a,3,2ef][2]-benzazepin-11-αoxo-acetát

Methyl(6R)4a,5,9,10,11,12Hexahydro-l-bromo-6hydroxy-3-methoxy-6Hbenzofuro[3a,3,2ef][2]-benzazepin-11karboxylát

Methyl(6R)⁰ 4a,5,9,10,11,12Hexahydro-l-bromo-6hydroxy-3-methoxy-6Hbenzofuro[3a,3,2ef][2]-benzazepin-11-γoxo-butyrát (6R)-4a,5,9,10,11,12Hexahydro-l-bromo-3methoxy-11-(1oxohexadecyl)-6Hbenzofuro[3a, 3,2ef][2]benzazepin-6-ol

C₂₀H₂₂BrNO₆ [452,31]

C₁₈H₂₀BrNO₅ [410,27]

C₂₁H₂₄BrNO₆ [4 66, 34]

C₃₂H₄₈BrNO₄ [590, 65;

Roztok 500 mg (1,42 mmolů) N-demethylbromogalanthaminu (4) a 156 mg (1,56 mmolů) triethylaminu ve 20 ml bezvodého acetonu se ošetřil 0,9 ekvivalenty halogenidu kyseliny a vařil pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce (TLC) se z reakční směsi odpařilo rozpouštědlo a zbytek se vyjmul ve 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, promyl malým množstvím acetonu, zalkalizoval zahuštěným vodným roztokem čpavku a buď zbavil sraženiny vakuovým odfiltrováním nebo se třikrát extrahoval 30 ml ethylacetátu. Sraženina se vysušila při 50°C/50 mbarů a sloučené organické fáze se promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (síran

01-1913-98 Če

sodný, aktivní uhlí), přefiltrovaly a odpařováním zbavily rozpouštědla. Získaný produkt se dále purifikoval sloupcovou chromatografíí (7 g silikagelu, jako rozpouštědlo chloroform:MeOH=9:1).

TLC chloroform:MeOH-9:1

Látka Reakční činidlo Reakční Výtěžek Bod tání

č. doba

59	Acetylchlorid	3 hod	84 % žlutých krystalů	76-78°C
60	Ethyloxalát 1 chloridu kyseliny	, 5 hod	54 % žlutých krystalů	66-69°C
62	Methylchloroformát	1 hod 93 % bezbarvých krystalů	158-159°C
61	Methylsukcinát 1 chloridu kyseliny	,5 hod 35 % bezbarvých krystalů	53-57°C
64	Palmitylchlorid		99 %
^XH-NMR	(CDC1₃ [*v	DMSO-d₆]; δ	(ppm)):
H-atom	59	60	62*	61	64
H-9	1, 97 (ddd)	1, 92 (ddd)	1,60-1,90	1,75(ddd)	1,74(ddd)
H-9'	1,90(ddd)	2,03(ddd)	1,60-1,90	1,94(ddd)	2,24 (ddd)
H-5	l,97(dd)	2,25 (ddd)	2,05(dd)	2,06(dd)	1, 95 (ddd)
H-5'	2,05(dd)	2, 68 (dd)	2,40(dd)	2,45-2,70	2,45(ddd)
H-10	2, 67 (ddd)	3,38 (ddd)	3,40(dd)	2, 98 (ddd)	2, 68(ddd)
H-10'	3,20(ddd)	3, 68 (ddd)	3,90(dd)	3,22 (ddd)	3,20(ddd)
och₃	3,83(s)	3,85(s)	3,75(s)	3,80(s)	3,84(s)
H-12	4,33(d)	4,25-4,45	4,20(d)	4,33(d)	4,31(d)
H-12'	5,13(d)	5,20 (d, konf _A), 5,75 (d, konf _B)	5,20(d)	5,22(d)	5,18(d)

• · • ·

01-1913-98 Če ·· ·· • · · · · · · ·· · β ·· · · · · · • · · · < · ♦····· • · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ·· pokračování

H-6	4,13(b)	4,10(b)	4,10 (h)	4,12(dd)	4,13(dd)
H-4a	6,40(b)	4,45 (b, konf _A), 4,60(d, konf _B)	4,50(b)	4,60(dd)	4,60 (b)
H-8	6,03(dd)	5,90-6,15	5,85(dd)	6,02(dd)	6, 05(dd)
H-7	5,90(d)	5,90-6,15	6,00(d)	5,96(d)	5,91(d)
H-2	6,94(s)	6,90(s)	6,85(s)	6,90(s)	6,90(s)
Další	2,11 (s,	4,25-	3,55 (s,	2,45-	0,89 (t,
H	3H, 0CH₃); 2,30 (b, 1H simuluje D₂0, OH)	4,45(m, 3H, H-12 konf a/b/C00CH₂) ; 1,10 (t, 3H, OCH₂CH₃)	3H, COOCH₃)	2,70(m, 5H, H-5/ COCH₂CH₂) ; 3,65 (s, 3H, COOCH₃)	co-CH₃) ; 1,18-1,40 (m, 22H, CH₂ ^<4~¹⁴⁾); 1,45-1,67 (m, 4H, CH2^(2-3)); 2,18 (t, 2H, C0CH2)

¹³C-NMR DMSO-d_s; δ (ppm) ) :
59: 29, 6 (q, COCH₃) ; 30,3	i 36/1 (t/ C 5_konformer a/b) r	37,9
43,4 (t, C~9konformer A/b)	46,5, 48,8 (t, C lOkonformer A/B)
48,4 (s, C-8a); 51,4,	55, 8 (t, C~ 12 konformer A/b)	; 55,
(q, 0CH₃); 86, 3, 86,5	(d, C^_ 4 a konformer A/b) r 115,4	(d, C
8); 126, 3, 126, 4 (d,	C^-2 konformer A/b) / 127,7 (S,	C-l)

128,5 (s, C-12a); 128,7 (d, C-7); 133,2, 133,4 (s, Ci 2 konformer A/B ) , 144,0, 144,3 ( S , C 11 Skonf oxmer A/B ) r 146,6, 147,0 ( S, C~ 3konformer A/b) ΐ 168,9, 169,2 (S, COkonformer A/B) ·

62: 30,2, 30,5 (t, C—5konformer A/b) r 36,5, 37,3 (t, C— 9konformer a/b) t 44,7, 45, 0 (t, C-10_konf_OXmer a/b),’ 48,4 (s, C-8a) ;

49,7, 50, 4 (t, C-12konfon»er a/b) ; 52,2 (q, COOCH3) ; 55,7 (q, OCH₃); 59,7 (d, C-6); 86,8(d, C-4a) ; 111,8, 112,1 (s, C-lkonformer a/b) ,’ 115,2 (d, C-8); 125,8, 126,0 (d,

C^- 2konfonner A/b) ř 128, 1, 128,3 (S, C~ 12konfoimer A/b) ' 128,5,

01-1913-98 Če

128,6 (d, c-7_{konformer A/B}) ; 133,1 (s, C-12b) ; 143,9 (s,

C-3a); 146,4 (s, C-3); 155,2 (s, CO).

Příklad 33 rac. N-Boc-bromogalanthamin (63)

Do roztoku 1,0 g (2,84 mmolů) rac. N-demethylbromogalanthaminu (4) a 620 mg (2,84 mmoly) di-tbutylpyrokarbonátu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se po kapkách přidalo 286 mg (2,84 mmolů) triethylaminu a roztok se vařil pod zpětným chladičem. Po patnácti minutách se tetrahydrofuran odpařil na rotační odparce a zbytek se vyjmul v 50 ml ethylacetátu. Organická fáze se jednou promyla 2N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušila (síran sodný) a po odpaření rozpouštědla poskytla kvantitativní množství bezbarvých krystalů sloučeniny 63.

TLC: EtOAc:MeOH=4:1 ^XH-NMR (CDC1₃; δ (ppm)): 1,45 (s, 9H, t-Bu) ; 1,80 (dd, 1H,

H-9); 2,05 (dd, 1H, H-9'); 2,30 (ddd, 1H, H-5); 2,65 (ddd, 1H,

H-5'); 3,30 (ddd, 1H, H-10); 3,85 (s, 3H, OCH₃); 4,05-4,30 (m, 2H,

H-6/10'); 4,10 (d, 1H, H-12,

J(12,12' ) =15,1 Hz); 4,60 (dd, 1H, H4a); 5,25 (d, 1H, H-12',

J₍i2,12-)=15,1 Hz); 5,90 (d, 1H, H-8,

01-1913-98 Če

J₍₇₍₈₎=8,9 Hz); 6_z00 (dd, 1H, H-7,

J(₇,8)=8,9 Hz); 6,90 (s, 1H, H-2).

Příklad 34

Modifikace N-substituovaných galanthaminových derivátů

Metoda A

Přibližně 10% roztok eduktu ve 2N roztoku hydroxidu sodného se vařil pod zpětným chladičem. Po jedné až třech hodinách se reakce ukončila a reakční roztok se po kapkách přidal do 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a v případě aminokyselin se neutralizoval koncentrovaným vodným roztokem amoniaku. Vodná fáze se postupně třikrát extrahovala směsí chloroformu a ethanolu 9:1. Organická • · • ·

01-1913-98 Če ···· fáze se odpařila a surový produkt se případně purifikoval sloupcovou chromatografií (15 g silikagelu G60, jako rozpouštědlo směsi MeOH a methylenchloridu).

TLC: chloroform:MeOH=9:1

Látka č.	Název	SF, MG	Výtěžek	Teplota tání
66	Kyselina (6R)— 4a,5,9,10,11,12 -Hexahydro-1brom-6-hydroxy-3-methoxy-6H- benzofuro[3a, 3, 2-ef] [2] — benzazepin-11-γ- oxo-butyrová	C₂oH₂₂BrNO6 [452,31]	89 % žlutých krystalů	107-109°C
67	Kyselina (6R)4a,5,9,10,11,12 -Hexahydro-1brom-6-hydroxy-3-methoxy-6Hbenzofuro[3a, 3, 2-ef] [2]benzazepin-11a-oxo-octová	Ci₈H₁₈BrNO₆ [424,26]	22 % červených krystalů	Rozklad >120°C
71	Kyselina (6R)4a, 5, 9,10,11,12 -Hexahydro-1brom-6-hydroxy-3-methoxy-6Hbenzofuro[3a, 3, 2-ef] [2] benzazepin-11 octová	Ci₈H₂₀BrNO₅ [410,27]	kvant. mn. bezbarvých krystalů	Rozklad >200°

01-1913-98 Če

Metoda B

Přibližně 5% roztok eduktu v bezvodém tetrahydrofuranu se ohřál na teplotu 0°C spolu se dvěmi ekvivalenty 10% roztoku tetrahydridohlinitanu lithného v tetrahydrofuranu. Po 1,5 hodině se reakční roztok hydrolyzoval roztokem (1:1) vody v tetrahydrofuranu, tetrahydrofuran se odpařil v reakční odparce a zbytek se rozpustil ve 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po přidání 2,5 ekvivalentů kyseliny vinné se roztok zalkalizoval koncentrovaným roztokem amoniaku a extrahoval ethylacetátem. Sloučené organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (síranem sodným), přefiltrovaly a odpařením zbavily těkavých složek. Surový produkt se purifikoval sloupcovou chromatografií (15 g silikagelu G60, jako rozpouštědlo chloroform:MeOH=9:1).

TLC: chloroform:MeOH=9:1

Látka č.	Název	SF, MG	Výtěžek	Teplota tání
68	(6R)- 4a,5,9,10,11,12 -Hexahydro-1brom-3-methoxy- 11-(2- hydroxyethyl)6H- benzofuro[3a, 3, 2-ef] [2]benzazepin-6-ol	Ci₈H₂₂BrNO₄ [396,29]	kvant. mn. olejové látky

Metoda C

Přibližně 5% roztok teoretického výtěžku eduktu v bezvodém tetrahydrofuranu se při 0°C ošetřil čtyřmi ekvivalenty 10% roztoku tetrahydridohlinitanu lithného v

01-1913-98 Če • · · · · · tetrahydrofuranu a po patnácti minutách se ohřál na refluxní teplotu. Po dvaceti čtyřech hodinách se reakčni roztok hydrolyzoval roztokem (1:1) vody v tetrahydrofuranu, tetrahydrofuran se odpařil na rotační odparce a zbytek se rozpustil ve 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po přidání pěti ekvivalentů kyseliny vinné se zalkalizoval koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a extrahoval ethylacetátem. Sloučené organické báze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na₂SO₄), přefiltrovaly a odpařily. Surový produkt se vyčistil pomocí sloupcové chromatografie (15 g silikagelu G60, jako rozpouštědlo CHC1₃:MeOH=9:1) .

DC: CHC1₃ :MeOH=9:1

Látka č.	Název	SF, MG	Výtěžek	Smp.
69	(6R)- 4a,5,9,10,11,12 -Hexahydro-3methoxy-11-(2hydroxyethyl)6H- benzofuro[3a, 3, 2-ef] [2] benzazepin-6-ol	Ci₈H₂₃BrNO₄[317,39]	81 % olejové látky

Metoda D

0,84 ml 10% roztoku tetrahydridohlinitanu lithného (2,20 mmolů) se ohřálo v tetrahydrofuranu na refluxní teplotu. 100 mg (0,22 mmolů) mt7 se následně rozpustilo v bezvodém tetrahydrofuranu a po kapkách přidalo do vařícího roztoku. Po patnácti minutách se reakčni směs ochladila na 0°C a hydrolyzovala směsí (1:1) vody a tetrahydrofuranu.

• ·

01-1913-98 Če

Potom se tetrahydrofuran odpařil v rotační odparce, zbytek se absorboval v 50 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, smísil s 0,80 g kyseliny vinné, zalkalizoval koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a třikrát extrahoval, pokaždé 30 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na₂SO₄), přefiltrovaly a odpařovaly, čímž se získalo 100 mg surového produktu, který se čistil pomocí sloupcové chromatografie (15 g silikagelu, jako rozpouštědlo CHC1₃ :MeOH=9:1) .

DC: CHCI3 :MeOH=9:1

Látka č.	Název	SF, MG	Výtěžek	Teplota tání
68	(6R)- 4a,5,9,10,11,12 -Hexahydro-1brom-3-methoxy11-(2- hydroxyethyl)6H- benzofuro[3a,3, 2-ef] [2]benzazepin-6-ol	Ci₈H₂₂BrNO₄ [396,29]	42 % olejové látky

Metoda E

170 mg (0,32 mmolů) st80 a 80 mg (1,60 mmolů) se ohřálo na refluxní teplotu v 10 ml bezvodého ethanolu. Po třiceti minutách se reakční směs ochladila a po jedné hodině se výsledný sediment zbavil těkavých podílů odpařováním v rotační odparce. Sediment se jednou promyl ethanolem a ethanolová fáze se následně odstřeďovala. Surový produkt se čistil sloupcovou chromatografií (15 g silikagelu, jako rozpouštědlo CHC1₃:MeOH=9:1) .

01-1913-98 Če ·· ·*··

DC: CHC1₃ :MeOH=9:1

Látka č.	Název	SF, MG	Výtěžek	Teplota tání
70	(6R)- 4a,5,9,10,11,12 -Hexahydro-1brom-3-methoxy11-(2- aminoethyl)-6Hbenzofuro[3a, 3, 2-ef] [2]benzazepin-6-ol	Ci8H₂₃BrN₂03 [395,30]	70 % bezbarvých krystalů	116-117°C

Metoda F

Do 2 ml 10% roztoku tetrahydridohlinitanu lithného v tetrahydrofuranu (5,26 mmolů) se následně přidalo 50 mg (0,381 mmolů) st62 v 1,5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Potom se směs vařila 90 minut pod zpětným chladičem. Potom se směs hydrolyzovala při 0°C směsí vody a tetrahydrofuranu (1:1) a směs se odstřeďovala do sucha. Zbytek se následně absorboval ve 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, smísil s 1,2 g kyseliny vinné a zalkalizoval koncentrovaným vodným roztokem amoniaku. Potom se třikrát extrahoval, pokaždé 40 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na₂SO₄) , přefiltrovaly a odpařováním zbavily těkavých podílů. Surový produkt se vyčistil sloupcovou chromatografií (15 g silikagelu, jako rozpouštědlo CHCI3 :MeOH=9:1) .

DC: CHCI3 :MeOH=9:1

01-1913-98 Če • · · · · ··· ··· ·· ··*· ··

Látka č.	Název	SF, MG	Výtěžek	Teplota tání
65	(6R)- 4a,5,9,10,11,12 -Hexahydro-1brom-3-methoxyll-ethyl-6Hbenzofuro[3a, 3, 2-ef] [2]benzazepin-6-ol	Ci8H₂2BrNO₃ [300,38]	76 % olejové látky

^XH-NMR H-atom	(CDC1₃ [*v 66	DMSO-d₆] ; δ 67	(ppm)): 71	68	69
H-9	1,70-2,10	1,85-2,35	1,80-2,10	1,60(ddd)	1, 60(ddd)
H-9'	1,70-2,10	1,85-2,35	1,80-2,10	1,90-2,10	1,90-2,10
H-5	2,40-2,80	1,85-2,35	2,25(dd)	1,90-2,10	1,90-2,10
H-5'	2, 90 (ddd)	3,30-3,70	3,00(ddd)	2,60-2,75	2,60-2,75
H-10	3,25 (ddd)	3,30-3,70	3,20-3,50	3,10(ddd)	3,15 (ddd)
H-10'	6,40(d), 3, 60 (dd)	3,30-3,70	3,20-3,50	3,45(ddd)	3,40(ddd)
nch₂	-	-	3,15(s)	2,60-2,75	2,60-2,75
och₃	3,80(s)	3,80(s)	3,75(s)	3,80(s)	3,82(s)
H-12	4,35(d)	3,30-3,70	3,60(d)	4,00(d)	3,78(d)
H-12'	5,20(d)	4,10(d)	4,20(d)	4,40(d)	4,17(d)
H-6	4,15 (b)	4, 60 (b)	4,08 (b)	4,12(dd)	4,12(dd)
H-4a	4,60 (b)	4,90(b)	4,50(b)	4,60(b)	4,60(b)
H-8	5,90(d)	6,15(d)	6,10(d)	5,95-6,10	6,10(d)
H-7	6,05(dd)	5,90(dd)	5,80(dd)	5,95-6,10	6,00(dd)
H-2	6,90(s)	7,15(s)	6,95(s)	6,90(s)	6,55-6,70

01-1913-98 Če ·· ·· ·· ·» • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · · * • · · · · ·· ···· ·· ·· pokračování

Další	2,40-2,80	9,15(b, 1H	-	2,45 (b, 2H 2,50(b, 2H
H	(m, 5H, H-5/COCH₂- CH₂CO)	nahrazuj e D₂0, COOH)		nahrazuj e D₂O, OH); 3,55 (t, 2H, CH₂OH)	nahrazuj e D₂0, OH); 3,55 (t, 2H, CH₂OH); 6,55-6,70 (m, 2H, H-l/2)
J (A, B)	(4a, 7)=4,0	-	-	(10,10')=14,3	0,9')=14,1
(Hz)	(6,8)=7,1			(12,12')=16,1	(10,10')=15,1
	(7,8)=10,4				(12,12') =15,6
	(12,12')=17,0
H-atom	70

H-9	1,80-2,15
H-9'	1,80-2,15
H-5	1,80-2,15
H-5'	2,40-2,70
H-10	3,20(ddd)
H-10'	3, 60 (ddd)
nch₂	2,40-2,70
och₃	3,80(s)
H-12	3,95(d)
H-12'	4,50(d)
H-6	4,10(dd)
H-4a	4,55(b)
H-8	5,95-6,05
H-7	5,95-6,05
H-2	6,90(s)
Další H	2,40-2,70 (m, 5H, H5'/NCH₂CH₂)
J(A, B) (Hz)	—

01-1913-98 Če • · · · ·

Ί·· ·»· ·· ···· ··

100 ¹³C-NMR(CDC1₃ [*v DMSO-ds],’ δ (ppm)):

C-atom	66*	68	69	70	65
C-5	28,8, 30,2(t)	29,4 (t)	29,7(t)	(t)	(t)
C-9	36,0, 37,8(t)	33,2 (t)	33,2(t)	(t)	(t)
C-8a	48,4(s)	48,6(s)	48,2(s)	(s)	(s)
C-10	43,6, 45,4(t)	51,7(t)	51,7(t)	(t)	(t)
nch₂	-	54,9(t)	52,0(t)	(t)	(t)
och₃	58,8(q)	55,7 (q)	55, 6(q)	(q)	(q)
C-12	48,8, 50,4(t)	57, 6(t)	57, 6(t)	(t)	(t)
C-6	59,3 (d)	61,4 (d)	61,7 (d)	(d)	(d)
C-4a	86,4, 86,6(d)	88,3 (d)	88,4 (d)	(d)	(d)
C-l	111,0, 112,l(s)	114,3(s)	121,8 (d)
C-8	115,3(d)	115,4 (d)	110,9(d)	(d)	(d)
C-2	128,4, 128, 6(d)	121,7 (d)	126,4 (d)	(d)	(d)
C-7	126,3(d)	127,9 (d)	127,5 (d)	(d)	(d)
C-12a	127,4(s)	127,3(s)	128,8 (s)	(s)	(s)
C-12b	133,2, 133,4(s)	133,7(s)	132,8(s)	(s)	(s)
C-3a	143,8, 144,2(s)	144,0(s)	144,0(s)	(s)	(s)
C-3	146,5, 146,9(s)	145,2(s)	145,7(s)	(s)	(s)
Další C	27, 4 (t, NC0-CH₂); 27,9(t, CH₂C00H);	56,6 (t, CH₂0H)

170,0, 170,4(s, CON); 173,6, 173,8(s, COO)

Příklad 35

Obecná provozní pravidla pro oddělení bromu se zinkem chloridu vápenatého

01-1913-98 Ce

101

Roztok 500 mg eduktu a 1,0 g chloridu vápenatého v 50 ml 50% ethanolu se ošetřilo 2,0 g čerstvě aktivovaného práškového zinku a ohřálo na refluxní teplotu. Potom se přebytečný zinek odfiltroval, promyl methanolem a zbývající roztok se odstřeďoval. Zbytek se absorboval ve 100 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové, zalkalizoval koncentrovaným vodním roztokem amoniaku a třikrát extrahoval 50 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na₂SO₄), přefiltrovaly a odpařily. Surový produkt se vyčistil pomocí sloupcové chromatografie (15 g silikagelu, jako rozpouštědlo CHC1₃:MeOH=9:1) .

01-1913-98 Če

102

Látka

Název

č.

112 (6R)Reakčni doba 1,5 hod

4a,5,9,10,11,12Hexahydro-l-brom3-methoxy-6Hbenzofuro[3a, 3,2ef][2]-benzazepin6-ol

Výtěžek Teplota tání % 236-240°C bezbarvých krystalů (6R) — 3 hod

4a,5,9,10,11,12Hexahydro-3methoxy-11(kyanomethyl)-6Hbenzofuro[3a,3,2ef][2]-benzazepin6-ol % 68-70°C bezbarvých krystalů (6R)- 3 hod

4a,5,9,10,11,12Hexahydro-3methoxy-11-(2morfolinoethyl)6Hbenzofuro[3a,3,2ef][2]-benzazepin6-ol (6R)- 3 hod

4a,5,9,10,11,12Hexahydro-3methoxy-11-(1oxohexadecyl)-6Hbenzofuro[3a,3,2ef][2]-benzazepin6-ol %

% bezbarvých krystalů (6R)- 3 hod 96 %

4a,5,9,10,11,12Hexahydro-3methoxy-11-(2propenyl)-6Hbenzofuro[3a,3,2ef][2]-benzazepin6-ol

01-1913-98 Ce

103 pokračováni (6R)3 hod

52%

4a,5,9,10,11,12Hexahydro-3methoxy-11(fenylmethyl)-6Hbenzofuro[3a, 3,2ef][2]-benzazepin6-ol

(6R)~ 3,5 hod	kvant. mn. 159-162°C
4a,5,9,10,11,12-	oranžových
Hexahydro-3methoxy-11(fenylmethyl)-6Hbenzofuro[3a, 3,2ef][2]-benzazepin6-ol	krystalů

¹H-NMR	(CDC1₃ [*v	DMSO-d₆] ; δ	(ppm)):
H-atom	112	73	74	43	46
H-9	l,70(dd)	1,71(ddd)	1,50 (ddd)	1,54 (ddd)	1,54 (ddd)
H-9'	l,70(dd)	1,92-2,10	1,93-2,12	1,92-2,12	1,94-2,20
H-5	2,05 (ddd)	1,92-2,10	1,93-2,12	1,92-2,12	1,94-2,20
H-5'	2,30(dd)	2,70(ddd)	2, 66(ddd)	2,60-2,75	2,71(ddd)
H-10	3,00-3,20	3,12 (ddd)	3,16(ddd)	2,60-2,75	3,17(ddd)
H-10'	3,00-3,20	3,38 (ddd)	3,39(ddd)	3,25 (ddd)	3,40(ddd)
nch₂	-	3,58(s)	2,40-2,66	3,16(d)	3,68(s)
och₃	3,70(s)	3,85(s)	3,80(s)	3,85(s)	3,87(s)
H-12	3,75(d)	3,78(d)	3,81 (d)	3,80(d)	3,80(d)
H-12'	3,90(d)	4,17(d)	4,17(d)	4,08(d)	4,13 (d)
H-6	4,10(b)	4,14 (b)	4,12 (b)	4,13(b)	4,15(dd)
H-4a	4,45(dd)	4,6O(b)	4,58(b)	4,61(b)	4,66(b)
H-8	5,80(dd)	6,00-6,04	5,98(dd)	6,00(ddd)	6,01(ddd)
H-7	6,05(dd)	6,00-6,04	6,08(d)	6,10(d))	6,12(dd)
H-l	6,65 (AB)	6,61-6,70	6, 62 (AB)	6, 64 (AB)	6,66(AB)
H-2	6,55 (AB)	6,61-6,70	6,58(AB)	6,57 (AB)	6,50(AB)

• ·

01-1913-98 Če

104 pokračování

Další	-	-	2,40-2,66	5,12 (dd,	7,20-739
H			(m, 8H,	2H, =CH₂);	(m, 5H,
			NCH₂CH₂/morf	5,82 (ddt,	Ph)
			-2/6); 3,68 (t, morf3/5)	1H, =CH)
J (A,B)	(5,5')=13,4	(9,9')=12,7	-	(NOU<H)	(1,2)=8,2
(Hz)	(7,8)=9,8	(10,10')=14,0		=6,6	(5,5')=15,6
	(12,12' )=15,1	(12,12')=15,9		(6,7)=1,2	(6,8)=4,8
				(6,8)=4,5	(7,8)=10,2
				(7,8)=10,3	(9,9')=13,6
				(12,12')	(10,10')
				=15,4	= 14,1 (12,12')
					=15,3

H-atom	72	47
H-9	1,78(ddd)	1,81(ddd)
H-9'	2,18(ddd)	2,16-2,48
H-5	1,95(ddd)	2,16-2,48
H-5'	2,42 (ddd)	2,77(dd)
H-10	2, 68 (ddd)	3,10-3,42
H-10'	3,78(ddd)	3,10-3,42
nch₂	-	3,71(s)
och₃	3,82(s)	3,86(s)
H-12	3,93(d, konf_A) 4,41(d, konf_B)	3,81(d)
H-12'	4,68(d, konf_A) 5,28(d, konf_B)	4,13(d)
H-6	4,14 (b)	-
H-4a	4,57 (b)	4,79(b)
H-8	5,93-6,08	7,01(dd)
H-7	5,93-6,08	6,06(d)

• ·

01-1913-98 Če • · · · · • · ··· ··· ·· ···· ··

105 pokračování

H-l 6,64-6,70, 6,81-6,88 6,70(d)

H-2 6,64-6,70, 6,81-6,88 6,52(d)

Další 0,98(t, o-CH₃); 1,18-1,38 7,21-7,46 (m, 5H, Ph)

H (m, 22H, CH₂ ⁽⁴ ¹⁴⁾⁾);

1,48-1,65 (m, 4H, CH₂ ⁽²~³⁾);

2,06 (t, 2H, CHCH₂)

J (A, B) (Hz) (1,2)=8,1 (4a, 5/5')=3,8 (4a, 8)=1,9 (5,5')=17,8 (7,8)=10,4 (12,12')=15,6 (ppm)):

¹³C-NMR(CDC1₃ [*v DMSO-d₆] ; δ

C-atom	112
C-5	30,6(t)	(t)
C-9	33,5(t)	(t)
C-8a	48,l(s)	(s)
C-10	46,3(t)	(t)
nch₂	-
och₃	55,5 (q)	(q)
C-12	52,8(t)	(t)
C-6	59,7(d)	(d)
C-4a	86,7 (d)	(d)
C-8	111, l(d)	(d)
C-7	119,5(d)	(d)
C-2	121, 0(d)	(d)
C-l	127,4 (d)	(d)
C-12a	132,9(s)	(s)
C-12b	133,8 (s)	(s)
C-3a	142,9(s)	(s)
C-3	146,3(s)	(s)
Další C	—

(t)	(t)	(t)
(t)	(t)	(t)
(s)	(s)	(s)
(t)	(t)	(t)
(q)	(q)	(q)
(t)	(t)	(t)
(d)	(d)	(d)
(d)	(d)	(d)
(d)	(d)	(d)
(d)	(d)	(d)
(d)	(d)	(d)
(d)	(d)	(d)
(s)	(s)	(s)
(s)	(s)	(s)
(s)	(s)	(s)
(s)	(s)	(s)

• ·

01-1913-98 Če

106

C-atom 47

C-5	(t)	(t)	(t)	(t)	32,5(t)
C-9	(t)	(t)	(t)	(t)	36,9(t)
C-8a	(s)	(s)	(s)	(s)	48,8(s)
C-10	(t)	(t)	(t)	(t)	51,5(t)
nch₂					56,4(s)
och₃	(q)	(q)	(q)	(q)	55, 6(q)
C-12	(t)	(t)	(t)	(t)	57,0(t)
C-6	(d)	(d)	(d)	(d)	194,0(d)
C-4a	(d)	(d)	(d)	(d)	87,6(d)
C-8	(d)	(d)	(d)	(d)	111,5 (d)
C-7	(d)	(d)	(d)	(d)	126,8 (d)
C-2	(d)	(d)	(d)	(d)	144,1 (d)
C-l	(d)	(d)	(d)	(d)	121,7(d)
C-12a	(s)	(s)	(s)	(s)	129,3(s)
C-12b	(s)	(s)	(s)	(s)	138,2(s)
C-3a	(s)	(s)	(s)	(s)	143, 6(s)
C-3	(s)	(s)	(s)	(s)	146,6(s)
Další C					126,7(d, Ph-4); 127,8(s,

Ph-1); 127,9 (d, Ph-2/6); 128,5 (d, Ph-3/5)

Příklad 36

O-TOS-Narwedinoxim (75)

Suspenze 1,05 g (3,51 mmolů) narwedinoximu (76,77) ve 20 ml bezvodého pyridin[ep] se ošetřila 1,33 g (7,03 mmoly) chloridu kyseliny p-toluolsulfonové a míchala 20 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se následně přelila přes 100 ml vody a extrahovala 50 ml ethylacetátu. Sloučené

01-1913-98 Če

107 organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na₂SO₄, aktivní uhlí), přefiltrovaly a odpařováním zbavily těkavých složek. Surový produkt se vyčistil pomocí sloupcové chromatografie (50 g silikagelu, rozpouštědlo CHC1₃ => CHC1₂ : MeOH = 9:1), čímž se získalo 1,27 g (80 % teoretického výtěžku) žlutých krystalů titulní sloučeniny 75 s teplotou tání 78 až 79°C.

DC: CHC1₃:MeOH=9:1 ^•H-NMR (CDC1₃; δ (ppm) ) :

1, 55-1, 65, 1, 80-1, 95 (2	*m,	2H,
H9/9' konformerA/B) r 2,05	-2,25	(m,	1H,
H-5k_onfonaexA/B) f 2,40,	2,43 (	As,	6H,
NCH₃, Ph-CH₃); 2,50	-2,70	(m,	1H,
H“ 5 konformerA/B) z 2, 95“	-3,25	(m,	1H,
H“ 1 O^onf ormerA/B ) z 3, 60	3, 85	(m,	2H,
H-10' /12 konformerA/B) z	4,00-	4,25	(m,
1H, H-12 konformerA/B) z	4,55	(b,	1H,

H-H-4a_konformerA/B) ; 6,15, 7,10 (2*d,

1H, H^-8_konformerA/B) ř 6, 40, 7, 65 (2*d,

1H, H^-7_konformerA/B) f 4,50~6,70 (m,

2H, H-l/2_konformer_A/B) ; 7,20-7,35 (m,

2H, Ph-3/5 konformerA/B ) r 7,75-7,90 (iH/ 2H, Ph-2/6k_onf_ormerA/B) .

¹³C-NMR(DMSO-d_s; ó(ppm))

21,	1	(q<	Ph-CH₃)	; 23,9	(t,	C-9) ;
31,	6	(t,	C-9) ;	40, 6	(q<	NCH₃) ;
48,	7	(s,	C-8a);	52,9	(t,	C-10);
55,	5	(qz	0CH₃) ;	59,2	(t,	C-12);
84,	3	(d,	C-4a);	111, 9	(d,	C-2) ;

118,6, 121,6 (d, C 8konformerA/B) t

125,5, 128,0 (d, C-7_konformer_A/B) /' (d, Ph-2/6); 130,0 (d,

128, 4

01-1913-98 Ce • · · · · · ·

		• • • · ·	• · • • · ·	• · · · • · · • · · · · ·	• · · · · · • · • · · ·
	108
Ph-	3/5) ;	131, 8	(s,	C-12a);	136,1
(s,	Ph-l	); 137,5	(S,	C-12b);	138,7
(d,	C-l)	; 143,1	(s,	C-3a);	145, 4
(s,	C-3)	; 145,8	(s,	Ph-4);	159, 8
(s,	C-6)

Příklad 37

Rac., (-)- a (+)-methylnarwedinoxim (78, 79)

Roztok 300 mg (1,05 mmolu) narwedinu v 10 ml ethanolu se ošetřil 88 mg (1,05 mmolu) 0-methylhydroxylaminu a 53 mg (0,53 mmolu) hydrogenuhličitanu draselného a čtyři hodiny vařil pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs odpařováním zbavila těkavých podílů, zbytek se absorboval v 50 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové, zalkalizovala koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a třikrát extrahovala vždy 30 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na₂SO₄), přefiltrovaly a odpařily, čímž se získalo kvalitativní množství viskózních látek (78/79) (s rotací a_D ²⁰[CHCl3] = aD²⁰[CHCl3] = -152 pro 78 a/nebo a_D ²⁰[CHCl₃] = +108 pro 79).

DC: CHC1₃ :MeOH=9:1 ¹H-NMR (CDC1₃; 8(ppm)): 1,70 (ddd, 1H, H-9); 2,20 (ddd,

1H, H-9'); 2,30-2,45 (m, 1H, H-5); 2,40 (s, 3H, NCH₃); 2,70 (ddd, 1H, H-5'); 3,00-3,35 (m, 2H, H10/10'); 3,65, 3,70 4,00 4,10 (4*d, 2H, H 12fc_Onformer A/b/12 konformer

01-1913-98 Če

109 a/b); 3,80 (s, 3H, OCH₃); 3,85,

3, 90 (2*s, 3H, N—OCH_3konfoxmer a/b) ř

4,60(b, 1H, H-4a); 6,15, 6,20,

6,75 (s, d, d, 2H, H-7/8_{konfoXffier a}/b) ; 6,55-6,70 (m, 2H, H-l/2).

Příklad 38

Narwedinimin (80)

Roztok 100 ng (0,35 mmolů) narwedinu v 10 ml 7N methanolovém roztoku amoniaku se vařil pod zpětným chladičem ve skleněném autoklávu při 100°C 10 hodin. Potom se přebytečný methanol odpařil v rotační odparce, čímž se získal kvantitativní výtěžek bezbarvých krystalů titulní sloučeniny (80) s teplotou tání 105 až 110°C.

DC: CHCla :MeOH=9:1 ^H-NMRÍCDCls [v průběhu měření se vytvořil narwedin a rozkladné produkty] δ(ρριη)): 1,80 (ddd, 1H, H-9);

2,00-2,35 (m, 2H, H-5/9');

2,45 (s, 3H, NCH₃); 2,80 (ddd, 1H, H-5'); 3,00-3,35 (m, 2H, H-10/10'); 3,70 (d,

1H, H-12); 3,80 (s, 2H,

OCH₃); 4,05 (d, 1H, H12') ;

4,65 (b, 1H, H-4a); 6,15 (d,

1H, H-8); 6,45 (d, 1H, H-7);

6,55-6,70 (m, 2H, H-l/2).

01-1913-98 Če

110

Příklad 39

Rac., (+)- nebo (-)-narwedinoxim (76, 77)

1,0 g (3,51 mmolů) narwedinu, 266 mg (3,86 mmolů) hydroxylaminhydrochloridu a 193 mg (1,93 mmolů) hydrogenuhličitanu draselného se ohřálo ve 30 ml 96% ethanolu na refluxní teplotu. Po třech hodinách se reakční směs odstředila a zbytek se absorboval v 50 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a produkt se vysrážel koncentrovaným vodným roztokem amoniaku. Po celonoční krystalizaci se získalo 0,81 g (81 % teoretického výtěžku) první frakce. Po trojité extrakci teoretického výtěžku matečné tekutiny 30 ml ethyl acetátu se získala druhá frakce. Takže celkem se získal kvantitativní výtěžek bezbarvých krystalů titulních sloučenin 76 a 77 s teplotou tání 170 až 171°C.

	a_p ²⁰[CHCl₃]	ee po CE*
(-)-Narwedinoxim (77)	-79°	20 %
(+)-Narwedinoxim (76)	+126°	12 %

DC: CHC1₃ :MeOH=9:1 ¹H-NMR (CDC1₃; 5(ppm)): l,70(dd, 1H H-9, J₍₉,₉.)=13,4 Hz);

2,20 (ddd, 1H, H-9', J₍₉,₉.,=13,4

Hz); 2,40 (s, 3H, NCH₃) ; 2,45 (dd, 1H, H-5, J₍5,5')=16,9 Hz); 3,10 (m,

2H,H-5',	J(5,5')⁼16, 9 Hz);	3,30
(ddd, 1H,	H-10, J(io,io^ř)=14,2	Hz) ;
3,75 (d,	1H, H-12, J(i2,i2'i	=16,0

Hz) ;

3,80 (s, 3H, OCH₃); 3,85 (dd

01-1913-98 Če • · »· ·· ·· ·· ·· «· · · · · · ·· · • · · · ····· • · « · · · · ·»···· • · · · · · · ·· · ··· ·· ···· ·· ··

111

1H, H-10', J₍io,io-)=14,2 Hz); 4,10 (d, 1H, H-12', J₍₁₂,12-)=16,0 Hz);

4,65 (b, 1H, H-4a); 6,20 (b, 2H,

H-7/8); 6,55-6,65 (m, 2H, H-l/2).

¹³C-NMR(DMSO-ds; δ(ρρια)): 22, (q, (t, (t, (d, (d, (d, (s, (s,

i (t, C-5); 32,8 (t, C-9); 41,2
NCH₃) ;	48,7	(s, C-8a); 53,1
C-10);	: 55,5	(q, OCH₃); 59,5
C-12);	85, 9	(d, C-4a); 111,6
C-8);	121,1	(d, C-2); 122,5
C-7) ;	129, 5	(s, C-12a); 130,7
C-l);	132,5	(s, C-12b); 143,1
C-3a);	145,8	(s, C-3); 150,1

C-6) .

Příklad 40

Konverze narwedinu hydraziny a hydrazidy

Látka č.	Zbývající R4, R5	Název	Empirický MG vzorec
81	^_Tc«,	4a,5,9,10,11,12- Hexahydro-3- methoxy-11- methyl-6H- benzofuro[3a, 3,2- ef][2]benzazepin -6-on	Ci₈H₂₃N₃O₂ [313,40]

01-1913-98 Če

112 pokračování 84

AAk .OH

“'(A-k

2Methylhydrazon2-{4a,5,9,10,11, 12-hexahydro-3methoxy-11methyl-6Hbenzofuro[3a, 3,2-ef] [2]benzazepin-6yliden}hydrazid kyseliny mravenčí

4a,5,9,10,11,12Hexahydro-3methoxy-11methyl-6Hbenzofuro[3a, 3,2ef] [2]benzazepin -6-on-2-(2hydroxyethyl)hydrazon

2-{4a,5,9,10,ll, 12-Hexahydro-3methoxy-11methyl-6Hbenzofuro[3a,3, 2 -ef] [2]benzazepin-6yliden[hydrazid kyseliny 4methylbenzensulfonové t-Butylester-2[4a,5,9,10,11,12 -hexahydro-3methoxy-11methyl-6Hbenzofuro[3a,3,2 -ef] [2]benzazepin-6yliden}hydrazid kyseliny pyrokarbonové

Ci₈H₂₁N₃O₃ [327,39]

Ci₉H₂₅N₃O₃ [343, 43]

C₂₄H₂₇N₃O4S [453, 5 6]

C₂₂H₂₉N₃O₄ [399, 4 9]

01-1913-98 Če

113 pokračování 89

COOH

CH,

NH /^N·, Jk ^NH₂

2-{4a,5, 9,10,11, 12-Hexahydro-3methoxy-11methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef] [2]-benzazepin-6ylidenjhydrazid kyseliny pyrokarbonové

4a,5,9,10,11, 12Hexahydro-3methoxy-11methyl-6Hbenzofuro[3a, 3,2-ef][2]benzazepin-6on-2,2dimethylhydrazon

2-{4a,5, 9,10,11, 12-Hexahydro-3methoxy-11methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]-benzazepin-6-yliden}hydrazinkarboximidamid

4a,5,9,10,11, 12Hexahydro-3methoxy-11methyl-6Hbenzofuro[3a, 3,2-ef][2]benzazepin-6on-2,2-hydrazon

2-{4a,5,9,10,11, 12-Hexahydro-3methoxy-11methyl-6Hbenzofuro[3a, 3, 2ef] [2]benzazepin-6yliden}hydrazid kyseliny karbamové

C19H21N3O5 [371, 40]

C₁₉H₂₅N₃O₂ [327,43]

Ci₈H₂₃N₅0₂ [341, 42]

C₁₇H₂₁N₃O₂ [299,38]

C₁₈H₂₂N₄O₃ [342,40]

01-1913-98 Če

114

Metoda

Roztok 500 mg (1,75 mmolů) narwedinu a 1,1 až

1,2 ekvivalentů N-alkylhydrazonu, resp. hydrazidu, kyseliny v 10 ml ethanolu se ošetřil 0,25 ekvivalenty (43 mg, 0,44 mmolů) koncentrované kyseliny sírové a ohřál na refluxní teplotu. Reakční směs se následně odpařovala a zbytek se absorboval v 50 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové, zalkalizoval koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a výsledná sraženina se odpařovala v rotační odparce nebo se vodná fáze třikrát extrahovala vždy 30 ml ethylacetátu. Sraženina se vysušila při 50°C a 50 mbarech, sloučené organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na₂SO₄), přefiltrovaly a odpařily.

DC: CHC1₃ :MeOH=9:1

Látka č.	Reakční činidlo, ekvivalent k H₂SO₄	Reakční doba	Výtěžek	Teplota tání
81	Methylhydrazin; 0,25	4 hod	76 % žlutých krystalů	97-99°C
84	Hydrazid kyseliny mravenčí; 0,0	48 hod	63 % žlutých krystalů	145-148°C
83	2-Hydrazinoethanol; 0, 0	30 hod	61 % žlutých krystalů	100-105°C
86	p-Hydrazid kyseliny toluolsulfonové; 0,25	6 hod	97 % bezbarvých krystalů	210-212°C
85	t-Butylkarbazát; 0,25	4 hod	kvant. mn. bezbarvých krystalů	Transformace při 155-160°C,

rozklad >200°C

01-1913-98 Če

• · · · » · · « » · · « • · · · · < • I ·· · *

115 pokračování

89	Ethylesterhydrazid kyseliny oxalové; 0, 25	30 hod 64	% žlutých krystalů	189-191°C
82	N, N-Dimethylhydrazin·; 0,25	12 hod 78	% olejové látky	—
88	Aminoguanidinhydrogen karbonát; 0,0	20 hod kvant. mn. žlutých krystalů	112-113°C
90	Hydrazindekahydrát; 2,5	2 hod 94	% olejové látky
87	Semikarbazidhydrochlorid; 0,5 vodného roztoku KHCO₃	4 hod 88 % bezbarvých krystalů (Lit. % teoretického výtěžku)	Rozklad ab (Lit. rozklad při 0°C)
¹H-NMR	(CDC1₃ [*v	DMSO-dg] ; δ	(ppm)):
H-atom 81	84	83	86	85
H-9	1,75(ddd)	l,70(dd)	1,70(ddd)	1,80(ddd)	1,70(ddd)
H-9'	2,10-2,35	2,20(dd)	2,20(ddd)	2,15 (ddd)	2,20(ddd)
H-5	2,10-2,35	2,50(dd)	2,35(dd)	2,50(b)	2,35-2,45
H-5'	2,90-3,30	3,00-3,30	2,70(ddd)	3,15(dd)	2,75 (ddd)
H-10	2,90-3,30	3,00-3,30	3,00-3,40	3,25-3,45	3,00-3,35
H-10'	2,90-3,30	3,40(dd)	3,00-3,40	3,25-3,45	3,00-3,35
nch₂	2,45(s)	2,45(s)	6,65(s)	2,40(s)	2,40(s)
och₃	3,85(s)	3,85(s)	3,80(s)	4,10(s)	3,80(s)
H-12	3,70(d)	3,70(d)	3,68(d)	3,58(d)	3,70(d)
H-12'	4,10(d)	4,05(d)	4,07(d)	4,30(d)	4,10(d)
H-4a	4,70(b)	4,70(b)	4,70(b)	4,60(b)	4,15(b)
H-8	5,96(d)	6,10-6,40	6,16(d)	6,00(d)	6,35(d)
H-7	6,98(dd)	6,10-6,40	5,98(dd)	6,32(d)	6,20(dd)
H-l/2	6,48-6,68	6,50-6,70	6,55-6,65	6,55-6,78	6,55-6,70

01-1913-98 Če • · · · ·« • 4 ·· ··

116 pokračování

Další	2,50 (s,	8,65 (b,	3,00-3,40 (m,	3,70 (s,	C(CH₃)₃);
H	3H,	1H, CHO);	6H,	3H,	7,70 (b,
	N-NCH₃) ;	10,40 (b,	H-10/10',	PhCH₃) ;	1H,
	převažuj e	1H,	N-CH₂-CH₂-O) ;	7,36 (d,	nahrazuj e
	konform B:	nahrazuj e	převažuj e	2H,	DzO, NH)
	5,80-6,06	D₂O, NH)	konform B:	Ph-3/5);
	(m, 2H,		4,07, 4,14	7,76 (d,
	H-7/8)		(2*d, 2H, H-	2H,
			12/12'); 6,38 (dd, 1H, H8); 6,70 (dd,	Ph-2/6)
			1H, H-7)
J (A, B)	(7,8)=10,2	(12,12' )=14,2	(7,8)=14,4;	(7,8) =10,2;	(7,8)=8,9;
(Hz)			(12,12')=15,2;	(12,12')	(12,12')
			12*12^=7,2	=16,0	=13,4

H-atom	89	82	88	90	87
H-9	1,85(ddd)	1,80(ddd)	1,65 (dd)	l,70(dd)	l,65(dd)
H-9'	2,30 (ddd)	2,20(ddd)	2,00-2,40	2,15-2,40	2,20(ddd)
H-5	2,75(dd)	3,35-2,50	2,00-2,40	2,15-2,40	2,50(dd)
H-5'	3,05-3,35	2,75 (ddd)	2,75 (ddd)	2, 65 (ddd)	2,70(dd)
H-10	3,05-3,35	3,00-3,35	2,95(dd)	3,05 (ddd)	2,95-3,20
H-10'	3,05-3,35	3,00-3,35	3,10-3,30	3,25(ddd)	2,95-3,20
nch₂	2,45(s)	2,55(s)	2,25(s)	2,40(s)	2,35(s)
och₃	3,85(s)	3,85(s)	3,70(s)	3,80(s)	3,75(s)
H-12	3,75 (d)	3,70(d)	3,58(d)	3,70(d)	3,55-3,70
H-12'	4,10(d)	4,10(d)	4,06(d)	4,08(d)	3,95-4,15
H-4a	4,70(b)	4,65(b)	4,58(b)	4,20(b)	4,60(b)
H-8	6,05(d)	6,15-6,40	6,00-6,15	6,05(d)	5,95(d)
H-7	6,95(d)	6,15-6,40	6,00-6,15	6,20(d)	6,90(d)
H-l/2	6,60-6,75	6,55-6,75	6,55, 6,68	6,55-6,70	6,50-6,65

(AB) • · · · · ·

01-1913	-98 Če	117	• · · F • « · · 4 • · · ··· «& · · · ·	• · · · · • · ··· ··· • · · ··· · ·· · ·
pokračování
Další		2,40,	5,55-5,90	5,30 (b,	převažuj e
H		2,50(2*s,	(b, 4H	2H	konform
		6H, N(CH₃)₂)	nahrazuj e	nahrazuj e	B: 3,55-
			D2O, NH);	D₂0, NH₂);	3,70 (m,
			převazuj e	převažuj e	1H, H-
			konform B:	konform	12λ/β) ;
			6,95 (d, 1H,	B: 6,35	3,95-4,15
			H-7)	(d, 1H,	(m, 1H,
				H-8);	H-12'^);
				6,95 (d,	4,65 (b,
				1H, H-7)	1H, H4a_B); 6,10
					(s, 1H, H-8_B);
					6,50-6,65 (m, 3H, H-1/2/7_b)
J (A, B)	(5,5') =17,8;	(12,12' )=16,0	(1,2)=8,2,-	(12,12')	(5,5')=16,9
(Hz)	(7,8)=10,5,-		(12,12' )=15,3	=15,1	(7j&)=9,8

(9,9')=13,7; (12,12')=15,4 ¹³C-NMR(CDC1₃ [*v DMSO-d₆]; δ (ppm))

86: 24,8 (t, 5-5); 31,7 (t, C-9); 41,2 (q, NCH₃) ; 53,0 (t,

C-10); 47,8 (s, C-8a); 55,5 (q, OCH₃) ; 58,8 (t, C-12); 85,5 (d, C-4a); 111,9 (d, C-8); 122,3 (d, C-2); 125,0 (d, C-7); 125,2 (s, Ph-1); 127,5 (d, Ph-2/6); 129,5 (d, /h-3/5); 132,2 (d, C-l); 132,3 (s, C-12a); 136,2 (s, C-12b); 143,3 (s, C-3a); 143,8 (s, Ph-4); 145,8 (s, C-3); 149,8 (s, C-6).

85*: 24,5 (t, C-5); 28,1 (q, C(CH₃)₃); 32,4 (t, C-9); 41,2 (q, NCH₃); 48,2 (s, C-8a) ; 53,1 (t, C-10); 55,5 (q, OCH₃); 59,3 (t, C-12); 79,4 (s, C(CH₃)₃); 86,0 (d, C4a); 111,7 (d, C-8); 121,5 (d, C-2); 125,5 (d, C-7);

131,2 (d, C-l); 128,5 (s, C-12a); 132.5 (s, C-12b);

01-1913-98 Če

118

143,3 (s, C-3a); 145,6 (s, C-3); 145,8 (s, C-6); 153,0 (s, CO).

Přiklad 41 (-) -Alkylgalanthaminhalogenid

Produkt	Empirický vzorec	Název	R
	C₂2H₃iBrNO₃ [401,95]	(-)- Penthylgalanthaminium- bromid
91	C21H30CIN2O3 [358,49]	(-)-2-Dimethylaminoethylgalanthaminium-chlorid	A /^CH> N \ CH,
92	C₂3H32CIN₂O₃[419,97]	(-)-2-Pyrrolidin-Nethylgalanthaminiumchlorid	^-0
93	C23H32CIN2O4 [435,97]	(-)-2-Morfolin-Nethylgalanthaminiumchlorid	'~N 0
94	C₂4H₃4CIN₂O₃ [434,0]	(-)-2-Piperidin ethylgalanthaminiumchlorid
95	C₂₅H₃oCIN₂0₃ [448,03]	(-)-3-Piperidin propylgalanthaminiumchlorid
	C₂oH2sBrN0₃[407,33]	(-)-Allylgalanthaminiumbromid

01-1913-98 Če

119

Obecný postup

100 ml acetonu obsahovalo 800 mg (2,78 mmolů) (-)-galanthaminu a 3,84 g (27,8 mmolů) uhličitanu draselného. P o přidání 1,5 ekvivalentů halogenidu a na špičku špachtle jodidu draselného se reakční směs 24 až 36 hodin míchala a současně vařila pod zpětným chladičem. Uhličitan draselný se následně odpařil v rotační odparce a potom se filtrát zbavil odpařováním těkavých podílů. Olejový zbytek se nakonec vyčistil sloupcovou chromatografií ve směsi trichloromethanu a amoniakálního roztoku methanolu (9:1).

DC: CHC1₃:MeOH(10% NH₃)=9:1

Produkt	Výtěžek [% teoretického výtěžku]	*Ct_D (25°C, c = 1)	Teplota tání [°C]
	71	-83,7°	130-132
91	72	-46, 6°	148-150
92	43	-62,5°	120-125
93	94	-52,8°	225-229
94	48	-70,8°	136-140
95	70	-71,5°	126-131
	41	-74,3°	188-192

¹H-NMR [DMSO-d_s; δ (ppm) ] :

Proton		91	92	93
H_a-5	2,10; m	2,10; m	2,00; m	2,00; m
H_a-1	2,20; m	2,30; m	2,50; m	2,20; m
H_b-5	2,30; m	2,45; m	2,55; m	2,50; m
ch₃-n-	3,50; s	2,85; s	2,95; s	3,00; s

• ·

01-1913-98 Če • · · · · · · • · · · · · · · ··· • «·· ·· · · · ·

120 pokračování

H_b-1	2,70; br.d	2,50; m	2, 65; m	2,90; m
H_b-6	4,25; m	3,10; m	3,10; m	3,50; m
Ha“ 6	4,30; m	3,25; m	3,80; m	3, 60; m
Hb-8	4,90; br.d	4,50; br.d	4,15; br.d	4,15; br.d
CH₃-O-	3,85; s	3,80; s	3,75; s	3,80; s
Ha“ 8	5,25; br.d	5,05; br.d	5,15; br.d	5,10; br.d
H-12a	4,70; t	4,70; t	4,65; t	4,70; t
H-2	4,20; m	4,10; m	3,90; m	3,90; m
H-3	6,15; dd	5,95; dd	6,00; dd	6,05; dd
H-4	6,45; d	6,20; d	6,15; d	6,20; d
H-9	6,70; d	6,80; d	6,70; d	6,75; d
H-10	7,10; d	6,90; d	6,85; d	6,85; d
Diverze H	0,95 (t, 3H, ch₃-)	3,35 (s, 6H 2x CH₃-N-)	1,75 (m, 4H, 2 x CH₂*)	2,50-2,60 (m, 6H, 2 x CH₂-N-*)
1,35-1,50 (m, 4H, 2 x Ok-)	3,40 (t, 2H, -OírN-)	2,60 (m, 2H, -OírN-)	2,55 (m, 2H, -CHrN-)
1,70 (m, 2H, -Oir)	3,90 (t, 2H, -N-Oír)	3,10 (m, 4H, 2 x -Ofe-N*)	3,0-3,20 (m, 6H, 3 x -O-Ofc-*)
2,0 (t, 2H,		3,80 (m, 2H, -řK%-)
		** Pyrrolidin	‘'Mbrfolin

Proton	94	95
H_a-5	2,00; m.	1,45; m	2,13; m
Ha-1	2,20; m	2,00; m	2,25; m
Hb-5	2,50; m	2,15; m	2,50; m
ch₃-n-	3,15; s	2,85; s	2,75; s
Hb-1	2,65; br.d	2,45; br.d	2,50; m
Hb-6	3,00; m	3,30; m	3,35; m

• · 9 9

01-1913-98 Ce

9 99

121 pokračování

H_a-6	3,10; m	3,60; m	3,35; m
H_b-8	5,15; br.d	4,45; br.d	4,50; m
ch₃-o-	3, 85; s	3,85; s	3,75; s
H_a-8	5,40; br.d	5,40; br.d	5,05; br.d
H-12a	4,65; t	4,65; t	4,65; t
H-2	4,15; m	4,15; m	4,15; m
H-3	6,15; dd	6,15; dd	5,90; dd
H-4	6,40; d	46,40; d	6,20; d
H-9	6,70; d	6,70; d	6,85; d
H-10	7,05; d	7,05; d	6,90; d
Diverze H	1,40-1,60 (m, 6H, 3 x -CH_Z-*)	1,40-1,60 (m, 6H, 3 x -CH₂-*)	4,35 (d, 2H, -N-CH₂-)
2,40 (m, 4H, 2 x -Cřfc-N-*)	2,50 (m, 2H, -at-ofe-aír)	5,70 (d, 2H, <Η=φ)
2,95 (m, 2H, -N-cife-avN-)	3,10-3,45 (m, 6H, 3 x -C%-N-*)	6,30 (m, 1H, -<H=C%)
4,35 (m, 2H, dSKH-C^HSF)	3,75 (t, 2H, ^-qfe-dfe-Ofe-)
** RiperidÍn	Riperidin

¹³C-NMR [DMSO-d₆; δ (ppm) ] :

C-atom		91	92	93
C-l	27,9; t	31,0; t	30,8	28,0; t
C-5	29,6; t	32,1; t	31,9	30,6; t
ch₃-n-	46,2; q	44,5; q	43,6	52,8; q
C-4a	46,2; s	45,9; s	45,9	45,9; s
C-6	60,1; t	51,6; t	49,2	50,2; t
CH₃-0	55,7; q	55,6; q	55,6	66,0; q
C-8	60,1; t	60,3; t	60,1	59,7; t
C-2	60,8; d	59,5; d	59,5	59,7; d
C-12a	88,0; d	86,5; d	86,6	86,8; d

• ·

01-1913-98 Če ·· · · · · • 9 • · ··

122 pokračování

C-3	112,0; d	121,1; d	112,0	111,8; d
C-4	124,9; d	123,8; d	123,9	123,8; d
C-9	130,0; d	125,2; d	125,1	124,8; d
C-10	132,3; d	130,1; d	^Λ129,8	130,0; d
C-8a	116,0; s	117,9; s	118,0	117,5; s
C-llb	132,3; s	132,7; s	132,6	132,5; s
C-lla	146,0; s	145,4; s	145,4	145,5; s
C-ll	146,1; s	146,4; s	146,3	146,2; s
Diverze C	13,5 (q, ch₃-)	27,5 (q, ch₃-n-)	23,1 (t, C-3* u.C-4*)	51,8 (t, -N-CH₂CH₂-)
21,9 (t, CH₃-CH₂-)	29,5 (q, ch₃-n-)	53,4 (t, C-2* u.C-5*)	55,4 (t, 2 x CH₂-N-*)
21,9 (t, CH₃-CH₂-CH₂-)	49,7 (t, -CH₂-N-)	65,0 (t, -CH₂-N-)	58,5 (t, -N-CH₂-CH₂-)
22,3 (t, -N-CH₂-CH₂-)	64,9 (t, -N-CH₂-)	65,9 (t, -N-CH₂-)	60,1 (t, 2 x -O-CH₂-*)
60,1 (t, -N-CH₂-CH₂-)		*’ Pyrrolidin	*’ Morfolin

C-atom	94	95
C-l	25,9; t	30,8; t
C-5	30,0; t	40,0; t
CH₃-N-	46,6; q	45,9; q
C-4a	46,6; s	54,8; s
C-6	53,8; t	55,6; t
CH₃-0	56,2; q	53,6; q
C-8	60,8; t	59,6; t
C-2	61,4; d	59,9; t
C-12a	88,5; d	86,7; d
C-3	112,4; d	112,0; d
C-4	123,4; d	123,9; d

01-1913-98 Ce

123 pokračování

C-9	125,4; d	125,0; d
C-10	129,8; d	125,0; d
C-8a	117,6; s	130,0; s
C-llb	133,0; s	132,5; s
C-lla	146,1; s	145,4; s
C-ll	146,4; s	146,4; s
Diverze C	23,1 (t, C-4*)	19,3 (t, N-CH₂-CH₂-CH₂-N-)
23,9 (t, C-3* u.C-5*)	23,5 (t, C-4*)
24,7 (t, -N-CH₂-CH₂-N-)	25,0 (t, C-3* u. C-5*)
54,5 (t, C-2* u.C-6*)	53,6 (t, C-2* u. C-6*)
60,8 (t, -N-CH₂CH₂-N-)
*’ Piperidin	*’ Piperidin

Příklad 42 (+)-Alkylgalanthaminhalogenid

Produkt	Empirický vzorec	Název	R
96	C₂₃H₃₂CIN₂O₄[435, 97]	(-)-2-Morfolin-Nethylgalanthaminiumchlorid	~\ ΛΛ _Q
97	C₂₅H₃₆CIN₂O₃[448,03]	(-)-3-Piperidin-Npropylgalanthaminiumchlorid

Obecný postup

100 ml acetonu obsahovalo 800 mg (2,78 mmolů) (-)-galanthaminu a 3,84 g (27,8 mmolů) uhličitanu draselného. Po přidání 1,5 ekvivalentů halogenidu a na špičku špachtle

01-1913-98 Če

124 jodidu draselného se reakční směs 24 až 36 hodin míchala a současně vařila pod zpětným chladičem. Uhličitan draselný se následně odpařil v rotační odparce a potom se filtrát zbavil odpařováním těkavých podílů. Olejový zbytek se nakonec vyčistil sloupcovou chromatografíí ve směsi trichloromethanu a amoniakálního roztoku methanolu (9:1).

DC: CHC1₃ :MeOH (10% NH₃)=9:1

Produkt	Výtěžek [% teoretického výtěžku]	*a_D (25°C, c = 1)	Teplota tání [°C]
96	44	+48,6°	185-190
97	65	+64,0°	118-124

Příklad 43

N-Propargylgalanthaminbromid (99)

IČ (KBr): 3489 s br; 3218 s; 3014 w; 2915 s br; 2133w; 1619 s; 1507 m; 1440 s; 1274 s; 1203 m; 1070s, 1012 m; 951 m; 8 65 w; 791 s cm^-1.

^-NMR (D₂0) δ: 6,95	(m,	2H); 6,12 (m,	2H); 5,08	(d,	1H) ;
4,70 (m, 2H); 4,46	(m,	2H); 4,29 (m^b,	2H); 4,11	(m,	1H);
3,80 (s, 3H); 3,69	(m,	1H); 3,00 (s,	3H); 2,41	(m,	2H) ;
2,20 (m, 2H).
¹³C-NMR (D₂O) δ: 148,:	1 (s)	; 147,9 (s); 134,5 (s); 130,2	(d);
127,7 (d); 127,0 (d)	; 119,4 (q); 114,7	(d); 89,6	(d) ;	85, 0
(d); 72,6 (s); 67,5	(t) ;	63,3 (t); 62,4	(d); 61,0	(t);	58,1
(q); 48,1 (s); 46,3	(q) ;	33,5 (t); 31,3	(t) .

01-1913-98 Če *í ’ί ϊ Σ* í í ΣΣ • · · · · · · ··· • · · · · · ··· ··· ·· ···· ··

125

Příklad 44

N-Acetamido-galanthaminbromid (100) ¹H-NMR (D₂O) δ: 6,95 (m, 2H) ;· 6,13 (m, 2H) ; 5,18 (d, 1H) ; 4,70-4,28 (m, 7H) ; 3,83 (s, 3H) ; 3,08 (s, 3H) ; 2,50 (d, 1H);2,39 (d, 1H); 2,18 (m, 2H).

¹³C-NMR (D₂O) δ: 168,7 (s); 148,2 (s); 148,0 (s); 134,7 (s); 130,2 (d); 128,2 (d); 127,2 (d); 119,5 (s); 114,8 (d); 89,7 (d); 68,3 (t); 64,0 (t); 62,5 (d) ; 59,6 (t); 58,2 (q); 33,5 (t); 31,3 (t); 18,9 (q).

Příklad 45 (-)-Galanthamin-N-oxid (98)

1,5 g (4,08 mmolů) (-)-galanthaminhydrobromidu se rozpustilo v 50 ml vody, vysráželo koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a třikrát extrahovalo 25 ml trichloromethanu. Organická fáze se stlačila na 30 až 50 ml a ošetřila 1,4 g (4,08 mmolů) 50% kyseliny metachloroperbenzoové. Po třiceti minutách se reakční směs odpařila a umístila na miskovou kolonu. Potom se hlavní díl teoretického množství kyseliny metachloroperbenzoové separoval trichloromethanem a N-oxid se následně vymyl směsí trichloromethanu a methanolu (1:1). K dalšímu čištění teoretického výtěžku N-oxidu se použila MPLC (60 g SiO₂, LM:CHC1₃:MeOH = 2:1), čímž se získal kvantitativní výtěžek bezbarvých krystalů titulní sloučeniny 98 s teplotou tání 80 až 85 °C a rotací a_D ²⁶[MeOH] = 102,9°.

DC: CHCI3 :MeOH=8:2

01-1913-98 Če

126 ¹H-NMR (DMSO-d₆; δ (ppm)): 1,75-1, 95 (m, 1H, H-9); 2,002,40 (m, 3H, H-5/5'9'); 2,95 (S, 3H, NCH₃); 3,30-3,75 (m,

2H, H-10/10'); 3,75 (s, 3H,

OCH₃); 4,10 (b, 1H, H-12);

4,35	(d, 1H, H-12'	’); 4,60	(b,
1H,	H-6); 4,95	(breites	d,
1H,	H-4a); 5,90	(dd,	1H,
H-8)	; 6,15 (b,	1H, H-	7);
6,75	-6,90 (m, 2H,	H-l/2) .

¹³C-NMR (DMSO-d_s; δ (ppm) ) :

31,2 (	t,	C-5; 34,3 (t, C-9);
45, 6	(s,	C-8a); 52,5 (q,
NCH₃) ;	55,	(q, OCH₃); 59,5 (d,
C-6) ;	69,	0 (t, C-10); 73,9
(t, C-	-12)	; 86,6 (d, C-4 a) ;
112,0	(d,	C-8); 120,0 (s, C-
12a);	122	,9 (d, C-7); 125,1
(d, C·	-2);	130,3 (d, C-l);
132,0	(s,	C-12b); 144,9 (s,
C-3a);	146	,5 (s, C-3).

Příklad 46 (6R)-4a, 5, 9,10,11,12-hexahydro-l-bromo-3-methoxy-ll-methyl12-oxo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (102)

Suspenze 450 mg (1,19 mmolů) 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-l-bromo-3-methoxy-ll-methyl-12-oxo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-onu (101) v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se ošetřila 3,6 ml (3,6 mmoly) 1N roztokem L-selektridu v tetrahydrofuranu při 0°C. Po třiceti

01-1913-98 Ce

127 minutách se hydrolyzovala 5 ml směsi vody a tetrahydrofuranu (1:1). Reakční směs se potom zbavila těkavých podílů odpařováním, zbytek se absorboval v 80 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a směs se jednu hodinu míchala při pokojové teplotě. Následně se roztok třikrát extrahoval vždy 40 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na₂SO₄), přefiltrovaly a zkondenzovaly odpařováním, čímž se získal kvantitativní výtěžek surového produktu, který se čistil sloupcovou chromatografií (15 g silikagelu, jako eluent CHC1₃ : MeOH = 9:1) tak, že poskytl kvantitativní výtěžek bezbarvých krystalů titulní sloučeniny 102 s teplotou tání 188 až 189°C.

DC: CHC1₃ :MeOH=8:2 ¹H-NMR (CDC1₃; δ (ppm)): 1,73 (ddd, 1H, H-9, J₍₉,₉-,=15,l

Hz); 2,03 (ddd, 1H, H-9',

J₍₉,9-)=15,1 Hz); 2,27 (ddd, 1H, H5, J₍₅,5-)=14,3 Hz); 2,64 (ddd, 1H,

H-5', J₍₅,5-,=14,3 Hz); 3,18 (s, 3H, NCH₃); 3,19 (ddd, 1H, H-10,

J(10,10- ) =114,8 Hz); 3,75 (ddd, 1H, H-10', J₍io,_lo-)=114,8 Hz); 3,86 (s,

3H, 0CH₃	); 4,io	(b,	1H, H-6);	4, 69
(b, 1H,	H-4a);	5, 48	(d, 1H,	H-8,
J (7,8)=10,	0 Hz) ;	5, 88	(d, 1H,	H-7,
J (7,8)=10,	0 Hz) ;	7,10	(s, 1H, H-	2) .

¹³C-NMR (CDC1₃; δ (ppm)): 29,8 (t, C-5); 34,1 (q, NCH₃) ;

38,2 (t, C-9); 48,3 (s, C-8a);

48.8 (t, C-10); 56,3 (q, OCH₃) ;

60.9 (d, C-6); 89,9 (d, C-4a) ;

01-1913-98 Če • · · · · · · • · · · ··· ··· • · · · ·

128

113,	8	(s,	C-l) ;	118,0	(d, C-8)
123,	3	(s,	C-12a)	; 12 6,3	(d, C-7)
130,	8	(d,	C-2) ;	132,1	s, C-12b)
144,	8	(s,	C-3) ;	146,2	(s, C-3a)
165,	1	(s,	C-12).

Přiklad 47

Výroba produktů 105, 107

Metoda

Ve hmoždíři se důkladně rozetřela směs 500 mg (1,42 mmolů) N-demethyl-bromogalanthaminu (4), 391 mg (2,84 mmolů) uhličitanu draselného a 272 mg (1,70 mmolů) jodidu draselného. Směs se následně ošetřila 20 ml bezvodého acetonu s 1,2 ekvivalenty halogenidového reakčního činidla a ohřála na refluxní teplotu. Po úplné konverzi (DC) se reakční směs zkondenzovala odpařováním, zbytek se absorboval ve 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, promyl ethylacetátem, zalkalizoval zahuštěným vodným roztokem amoniaku a vysrážel odpařováním na rotační odparce nebo trojitou extrakcí vždy 30 ml ethylacetátu. Sraženina se vysušila při 50°C/50 mbar a sloučené organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na₂SO₄, aktivní uhlí), přefiltrovaly a odpařováním zbavily těkavých podílů. Dalším čištěním, ke kterému se použila sloupcová chromatografie (15 g silikagelu, jako eluent CHC1₃>»CHC1₃ : MeOH = 9:1).

DC: CHC1₃ : MeOH =8:2

01-1913-98 če ·:*:::*;:· · · · · · · · ··· • · · · · · ·· · ··· ·· ···· ··

129

105:

Edukt: (4) a (136). Výtěžek: 62,3 % teoretického výtěžku, bezbarvá pěna.

^XH-NMR (CDC1₃; δ (ppm)): 2,36-1,36	(m, 12H); 2,62 (ddd, 1H);
2,89-3,35 (m, 7H) ; 3,60 (2H, m) ;	3,80 (s, 3H);	3, 85	(d,
1H); 4,10 (dd, 1H) ; 4,29 (H, b) ;	4,48 (d, 1H);	4,56	(b,

1H); 5, 90-6, 05 (m, 2H) ; 6, 85-6, 69 (4H, m) ; 7,23 (2H, m) .

107:

Edukt: (4) a (137). Výtěžek: 44,9 % teoretického výtěžku, bezbarvá pěna.

^-NMR (CDC1₃;	δ (ppm)): 1,65-1,85	(4H, m) ; 2,20-1,90	(m,
6H);n 2,60-2,26	i (2H, m); 2,62 (ddd,	1H); 2,89-3,35 (m,	5H) ;
3,60 (2H, m) ;	3,80 (s, 3H); 3,85	(d, 1H); 4,10 (dd,	1H) ;
4,20 (H, b); 4,	48 (d, 1H); 4,56 (b,	1H) ; 5, 90-6, 05 (m,	2H) ;
6, 65-6,30 (4H,	m); 7,05-6,83 (2H, m).

Příklad 48

Způsob přípravy produktu 109

V 10 ml thionylchloridu se na refluxní teplotu ohřálo 1,25 g sloučeniny (139), přebytek thionylchloridu se oddestiloval, zbytek se absorboval ve 40 ml bezvodého THF a po kapkách přidal do roztoku 2,0 g sloučeniny (4) ve 20 ml THF a při refluxní teplotě se míchal 1 hodinu. Reakčni směs se odpařila a surový produkt se purifikoval sloupcovou chromatografií (CHCl₃/MeOH, 2 až 5%) a poskytl 1,75 g (57 %

01-1913-98 Če

130 teoretického výtěžku) bezbarvé pěny titulní sloučeniny (109).

^XH-NMR (CDC1₃;	δ (PF	m) ) :	1, 65-	•1,85	(m, 4H); 1,98 (ddd,	1H) ;
2,25	(b,	2H) ;	2, 67	-2,58	(m,	3H) ;	2,75-2,71 (2H, m) ;	2,87
(H,	dd) ;	3, 05'	-3, 35	(m,	5H) ;	3,55	(2H, m) ; 3,67-3,74	(2h,
d) ;	3,80	(s.,	3H) ;	3,85	(d,	1H) ;	4,10 (dd) 1H); 4,40	(d,
1H);	4,56	(b,	1H) ;	5, 90-	-6, 05	(m,	,2H); 6,85 (s, 1H);	7,30

(5H, m) .

Příklad 49

Příprava produktu 108

V 10 ml thionylchloridu se 2 hodiny ohříval 1,0 g sloučeniny (144) na refluxní teplotu, přebytek thionylchloridu se oddestiloval, zbytek se absorboval ve 20 ml bezvodého THF a po kapkách přidal do roztoku 1,33 g sloučeniny (4) ve 20 ml THF a jednu hodinu míchal při pokojové teplotě. Reakční směs se odpařovala, absorbovala v roztoku NaHC0₃ a extrahovala etherem (3 x 40 ml) . Etherová fáze se odpařila a surový produkt se purifikoval sloupcovou chromatografií (CHCl₃/MeOH, 5%) a poskytl 1,22 g (56 % teoretického výtěžku) bezbarvé pěny sloučeniny (108).

^-NMR (CDC1₃;	δ (ppm)):	1, 63-	-1, 80	(m, 4H) ;	1,98 (ddd,	1H) ;
2,20	(b,	2H) ;	2,61-2,48	(m,	3H) ;	2,69-2,74	(2H, m);	2, 90
(h,	dd) ;	3, 02	-3,45 (m,	3H) ;	3,59	(2H, m);	3,60-3,72	(2H,
d) ;	3, 87	(s,	3H); 3,95	(d,	1H);	4,22 (dd,	1H); 4,45	(d,
1H);	4,76	(b,	1H); 5,68-	-6, 00	(m,	2H); 6,95	(s, 1H); 7	,io-

7, 42 (5H, m).

01-1913-98 Če «· ·· » «· »· 9· • · <S * · · * • · · · · · • * · ·«· ··« • · · · · ·· · · * » · · · ·

131

Příklad 50 „Maritidinonový typ 4,4a-dihydro-7-bromo-9-methoxy-3-oxo (3H,6H)(5,10b)ethanofenanthridin-10-olu (113)

Roztok 4,70 g (13,4 mmolů) N-demethyl-bromonarwedinu (15) a 2,35 g chloridu vápenatého se pod zpětným chladičem vařil 3,5 hodiny ve 200 ml 70% ethanolu. Následně se reakční směs odstřeďovala, zbytek se absorboval v 80 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a produkt se vysrážel pomocí koncentrovaného vodného roztoku amoniaku. Po celonočním chlazení (+4°C) se sraženina odsála a vysušila při 50°C/50 mbar. Vodná fáze se třikrát extrahovala ethylacetátem, sloučené organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na₂SO₄), přefiltrovaly a odpařovaly, čímž se získalo 4,37 g (93 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů (113) s teplotou tání 185 až 190°C.

DC: EtOAc:MeOH=8:2 ¹H-NMR (DMSO-d₆; δ (ppm)): 1,95 (ddd, 1H, H-ll); 2,15 (ddd,

1H,	H-ll')	; 2,30 (dd, 1H,	H-4,
J (4,4'	>=16,0	Hz); 2,65 (dd, 1H, H-
4' ,	J (4,4') =	=16,0 Hz); 2,80 1	:ddd,
1H,	H-12,	J(i2,i2')=15,1 Hz);	3, 05
(ddd	, 1H,	H^-12 ' , J(12,12') ⁼	=15,1
Hz) ;	3, 30	(dd, 1H, H-4a);	3, 55
(d,	1H,	H-6, J₍₆,_6υ=16, 9	Hz) ;
3, 75	(s,	3H, O-CH₃); 3,90	(d,
1H,	H-6' ,	J(6, s' )=16,9 Hz) ;	5,80
(d,	1H, H-	2, J₍i,₂₎=9,3 Hz);	7, 00

01-1913-98 Če ·· ·

O J · · ·· . .

• 9 9 9

9 9

9 9 9

9 9 ·· »··· ·· ·· • · · · • · · · • 999 999

9

99

132 (s, 1H, H-8); 7,90 (d, 1H, H-l,

J(ΐ,2)⁼θζ 3 Hz) .

¹³C-NMR (DMSO-ds); δ (ppm)): 38,0 (t, C-ll); 39,8 (t, C-4);

42,8	(s, C-lOb);	53,1	(t,	C-12)
55, 9	(t, C-6);	56, 0	(q<	OCH₃)
64,1	(d, C-4a);	109, 6	(s,	C-7)
113, 6	(d, C-2);	123,2	(s,	C-6a)
126, 6	(d, C-8)	; 129,	i (	s, C
10a) ;	142,9 (s,	C-10);	147	/5 (s
C-9) ;	155,3 (d,	C-l);	197	,4 (s
C-3) .

Příklad 51

35-4,4a-Dihydro-7-bromo-9-methoxy-10-hydroxy(3H,6H)(5,10b)ethanofenanthridin-3-ol (114)

Do roztoku 1,0 g (2,86 mmolů) „maritidinonového typu sloučeniny (113) v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při 0°C po kapkách přidalo 10 ml 1N roztoku L-selektridu v tetrahydrofuranu a získaný roztok se rychle ohřál na refluxní teplotu. Po jedno a půl hodinovém varu pod zpětným chladičem se při 0°C hydrolyzoval 10 ml směsi (1:1) tetrahydrofuranu a vody a tetrahydrofuran se odstředil. Zbytek se absorboval v 80 ml 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, zalkalizoval se koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a extrahoval ethylacetátem. Sloučené organické fáze se promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na₂SO₄), přefiltrovaly a po odpařování poskytly kvantitativní výtěžek žlutých krystalů sloučeniny (114) s teplotou tání 165 až 167°C.

i

01-1913-98 Če • · · · · ·

133

DC: CHCl₃:MeOH =9:1

Příklad 52 (114) a 3R-2,3,4,4a-tetrahydro-7-bromo-9-methoxy-10hydroxy(1H,6H)(5,10b)-ethanofenanthridin-10-ol (116)

Do roztoku 1,0 g (0,29 mmolů) „maritidinonového typu sloučeniny (113) v 1 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při 0°C a za stálého míchání po kapkách přidal 1 ml IN roztoku L-selektridu v tetrahydrofuranu. Po uplynutí jedné hodiny se po kapkách přidal další 1 ml IN roztoku L-selektridu v tetrahydrofuranu a získaný roztok se míchal 2,5 hodiny při 0°C a 3,5 hodiny při pokojové teplotě. Potom se roztok hydrolyzoval 2 ml směsi (1:1) tetrahydrofuranu a vody, po zběžném promíchání zalkalizoval koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a extrahoval ethylacetátem a tetrahydrofuran se odstředil. Zbytek se absorboval v 80 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové, zalkalizoval se koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a extrahoval ethylacetátem. Sloučené organické fáze se promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na₂S0₄), přefiltrovaly a odpařovaly. Sloupcovou chromatografií (7 g silikagelu, jako eluční soustava CHC1₃ : MeOH =8,2) se získalo 30 mg (30 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů sloučeniny (114) a 20 mg (20 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů sloučeniny (116).

DC:

CHC1₃ :MeOH=9:1

I

01-1913-98 Če • · ·

134 c» ·· ·· > · · « ► · · : 5 .* ·· ···· ¹H-NMR (CDC1₃; δ (ppm) )

1,50 (ddd, 1H, 1H, H-ll); 2,20 2,45 (ddd, 1H, (m, 2H, H-4a/12)

H-4); 1,80 (ddd, (ddd, 1H, h-ll');

H-4'); 2,60-2,80 ; 3,30 (ddd, 1H,

	H-12');	3,60 (d, 1H, H-6,
	J<6,6'>⁼17,!	8 Hz) ; 3,75 (s, 3H, OCH₃) ;
	4,00 (d,	1H, H-6', J₍₆,6,,=17,8 Hz);
	4,30 (dd,	1H, H-3); 5,55 (dd, 1H,
	H-2, J(2,₃)=9,8 Hz); 6,75 (dd, 1H,
	H-3, J₍₂,₃₎	=9,8 Hz); 6,80 (s, 1H, H-
	8) .
¹³C-NMR (CDC1₃; δ (ppm) ) :	26,9 (t,	C-ll); 35,7 (s, C-lOb);
	47,7 (t,	C-12); 50,7 (t, C-6);
	51,0 (q,	OCH₃); 58,8 (d, C-4a);
	62,8 (d,	C-3); 105,3 (s, C-7);
	107,4 (d,	C-2); 118,3 (s, C-6a);
	124,8 (d,	C-8); 125,5 (s, C-lOa);
	127,4 (d,	C-l); 137,9 (s, C-10);
	141,3 (s,	C-9) .
116:
^-NMR (CDC1₃; δ (ppm)):	1,55-1,95	(m, 4H, H-l/l'/4/ll) ;
	2,15 (m,	1H, H-ll'); 2,35 (m, 1H,
	H-2); 2,60 (dd, 1H, H-4'); 2,75-
	2,95 (m,	2H, H-4a/12); 3,15 (dd,
	1H, H-2')	; 3,40 (ddd, 1H, H-12');
	3,70 (d,	1H, H-6, J(6,6') ⁼ 6/2 Hz);
	3,85 (d,	3H, OCH₃); 4,00 (d, 1H,

H-6', J₍₆,6-) = 6,2 Hz); 4,154 (ddd,

1H, H-3); 6,90 (s, 1H, H-8).

135

re ·· • · ·

Příklad 53

35-, 4,4a-Dihydro-9-methoxy-10-hydroxy(3H,6H) (5,10b)ethanofenanthridin-3-ol (115)

IN roztoku kyseliny koncentrovaným vodným

Roztok 1,0 g (2,84 mmolů) „maritidinonového typu sloučeniny (114) a 2,0 g chloridu vápenatého se ošetřil v 50 ml 50% ethanolu 4,0 g čerstvě aktivovaného zinkového prášku a 2 hodiny se vařil pod zpětným chladičem. Potom se přebytek zinku odfiltroval, promyl methanolem a zbývající roztok se odstředil. Zbytek se absorboval v 80 ml chlorovodíkové, zalkalizoval roztokem amoniaku a třikrát extrahoval ethylacetátem. Sloučené organické fáze se promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na₂SO₄, aktivní uhlí), přefiltrovaly a odpařily, čímž se získalo 450 mg surového produktu, který po vyčištění sloupcovou chromatografií (7 g silikagelu, eluční soustava na počátku CHC1₃ : MeOH = 8:2, následně

CHC1₃ : MeOH : NH₄OH = 49, 9 : 49, 9 : 0,2) poskytl 270 mg (35 % teoretického výtěžku) červených krystalů sloučeniny (115) s teplotou tání 59 až 60°C.

DC: CHC1₃ :MeOH=9,1 ¹H-NMR (DMSO-d₆; δ (ppm)): 1,40 (ddd, 1H, H-4); 1,65 (ddd, 1H, H-ll); 2,00 (ddd,

1H, H-ll'); 2,20 (ddd, 1H, H-
4'); 2,65	(dd,	1H,	H-4a);
3,10 (ddd,	1H,	H-12);	3, 30-

3,50 (m, 1H, H-12'); 3,45 (d,

1H, H-6, J₍₆,6-)=15,1 Hz); 3,75 • 6

01-1913-98 Če ¹³C-NMR (DMSO-d₆; δ (ppm) ) :

136 (s, 3H, OCH₃); 4,05 (d, 1H,

H-6', J₍₆,6-)=15,1 Hz); 4,20 (dd, 1H, H-3); 5,45 (d, 1H,

H-2, J₍₁,₂)=8,9 Hz); 6,40(d,

1H, H-l, J(i,₂)=8,9 Hz); 6,656,75 (m, 2H, H-7/8); 8,40 (b, 1H tauscht D₂0, Ph-OH).

32.2 (t, C-ll); 41,1 (t, C4); 42,7 (s, C-10b); 52,3 (t, C-12); 54,6 (t, C-6); 55,8 (q, 0CH₃) ; 64,1 (d, C-4a) ;

67,1 (d, C-3); 109,4 (d, C7); 115,8 (d, C-2); 124,9 (s,

C-6a); 129,9 (s, C-lOa);

130.2 (d, C-8); 132,5 (d, C1); 143,7 (s, C-10); 146,0 (s, C-9) .

Přiklad 54 [4aS-(4aa, 6β, 8aR*)]-4a, 5,9,10,11,12-hexahydro=3-methoxy-llmethyl-l-nitro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (117)

Do roztoku 250 mg (0,87 mmolů) galanthaminu v 10 ml ledové kyseliny octové se při teplotě 15 až 20°C po kapkách přidala směs 0,5 ml dýmavé kyseliny dusičné a 2 ml ledové kyseliny octové. Po jednohodinovém míchání při pokojové teplotě se po kapkách přidalo dalších 0,25 ml dýmavé kyseliny dusičné v 1 ml ledové kyseliny octové a v míchání se pokračovalo další hodinu. Potom se získaný roztok nalil « ·

01-1913-98 Če

137 na 80 ml vody a zalkalizoval 40% roztokem hydroxidu sodného. Vodná fáze se třikrát extrahovala, vždy 30 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na₂SO₄), přefiltrovaly a po odpaření těkavých podílů poskytly 252 mg (87 % teoretického výtěžku) žlutých krystalů sloučeniny (117) s teplotou tání 48 až 50°C.

DC: CHC1₃ :MeOH=9:1 ^XH-NMR (CDC1₃; δ (ppm)): 1,67 (ddd, 1H, H-9); 1, 95-2,30 (m,

2H, H-5/9'); 2,20 (ddd, 1H, H-5'); 2,44 (s, 3H, NCH₃); 2,91 (ddd, 1H,

H-10); 3,18 (ddd, 1H, H-10'); 3,87 (s, 3H, OCH₃); 4,01 (d, 1H, H-12); 4,16 (dd, 1H, H-6); 4,32 (d, 1H,

H-12'); 4,68 (b, 1H, H-4a); 6,04 (dd, 1H, H-8); 6,16 (d, 1H, H-7);

7,35 (s, 1H, H-2).

¹³C-NMR (CDC1₃; δ (ppm)): 29,6 (t, C-5); 33,3 (t, C-9); 43,6 (q, NCH₃); 48,5 (s, C-8a); 53,4 (t, C-10); 54,4 (t, C-12); 56,1 (q, OCH₃); 61,4 (d, C-6); 89,6 (s,

C-4a); 108,9 (d, C-8); 126,5 (,);

126,9 (,); 128,3 (d, C-7); 134,8 (,); 143,0 (,); 143,4 (,);

149,8(, ) .

01-1913-98 Če

138 ·· ·· w ·

I» ·

Příklad 55 [4aS-(4aa,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-l-amino-3methoxy-ll-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (118)

Do roztoku 200 mg (0,60 mmolů) 117 v 10 ml methanolu se po kapkách při pokojové teplotě přidal roztok 420 mg (2,4 mmolů) dithionitu sodného v 10 ml vody a získaný roztok se jednu hodinu míchal. Methanol se následně odstředil a zbytek se absorboval v 50 ml vody, zalkalizoval koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a pětkrát extrahoval, vždy 30 ml trichloromethanu. Sloučené organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na₂SO₄), přefiltrovaly a po odpaření rozpouštědla poskytly 148 mg (82 % teoretického výtěžku) žlutých krystalů sloučeniny (118) s teplotou tání 151 až 153°C.

DC: CHC1₃ :MeOH=9:1

(CDC1₃; δ (ppm)): 1,59 (ddd, 1H, H-9); 1,90-2,10 (m,

2H, H-5/9'); 2,43 (s, 3H, NCH₃) ;

2,62 (ddd, 1H, H-5'); 2,96 (ddd,

1H, H-10); 3,20 (ddd, 1H, H-10');

3,70 (d, 1H, H-12); 3,79 (s, 3H,

OCH₃); 4,10 (d, 1H, H-12'); 4,52

(b, 1H, H-4a); 5,98 (dd, 1H, H-8);

6,08 (d, 1H, H-7); 6,16 (s, 1H,

H-2) .

01-1913-98 Če

139 » · · · » · · · • · · · · · • · ·· ··

Nové substituované báze s můstky:

Látka č.	J-č.	R23	R₂3

120		Benzyl	p-Nitro-fenyl-
121		Benzyl	p-Amino-fenyl
122		Benzyl	p-Chlorfenyl
123		Benzyl	p-Hydroxyfenyl
124		Benzyl	o-Nitrofenyl
125		Benzyl	0-Aminofenyl
126		Benzyl	o-Chlorfenyl
127		Benzyl	o-Dimethylaminofenyl
128		p-Ts	Fenyl
129		H	Fenyl
130		p-Ts	p-Methylfenyl
131		H	p-Methylfenyl
132		p-Ts	p-Chlorfenyl
133		H	p-Chlorfenyl
134		p-Ts	p-Fluorfenyl
135		H	p-Fluorfenyl
136		-ch₂-ch₂-ch₂-ci	Fenyl
137		-ch₂-ch₂-ci	p-Fluorfenyl
138		-ch₂-ch₂-oh	t-BOC
139		-ch₂-ch₂-oh	Benzyl
140		-ch₂-cn	Benzyl
141		-ch₂-ch₂-nh₂	Benzyl
142		-CH2-CH2-CN	Benzyl
143		-(CH₂)₃-NH₂	Benzyl
144		-CH₂-C00Et	Benzyl
145		t-BOC	-CH(Ph)₂

01-1913-98 Če

140 ·« ·» ·· ·· • ·· · · ·· · • · · · · · ·

J · «I · ··· ···

Příklad 56

5-Benzyl-2-(4-nitrofenyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.l]heptan (120)

Do roztoku 5,30 g 2-benzyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptanu x 2HBr ve 20 ml bezvodého DMSO se přidalo 3,97 g suchého, jemně mletého K₂CO₃ a 2,03 g 4-nitrobenzenfluoridu. Směs se potom pomocí magnetického míchadia tři hodiny míchala při teplotě 80°C, nalila na 100 ml vody a vysrážené krystaly se odsály, promyly diisopropyletherem a vysušily ve vakuu, čímž se získalo 4,10 g sloučeniny (120) ve formě bezbarvých krystalů (92 % teoretického výtěžku) s teplotou tání 170 až 173°C.

DC: toluen/aceton (1:1) nebo CHC1₃.

¹H-NMR(CDC1₃) : 8,10 (2H, d) ; 8,10 (2H, d) ; 7,35-7,2 (5H,

m) ; 6,45 (2H, d); 4,40 (1H, m); 3,75 (2H, s); 3,65 (1H, b) ; 3,45 (2H, dd) ; 2,95, 2,30 (2H, dd); 2,10, 1,85 (2H, dd) .

¹³C-NMR(CDC1₃) : 151,14; 139,01; 136, 55; 128,26; 126, 97;

126,35; 110,42; 60,42; 58,28; 58,191; 53,17; 35,78.

Příklad 57

5-Benzyl-2-(4-aminofenyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.ljheptan (121)

4,1 g sloučeniny (120) ve 360 ml ethanolu a 20 ml vody s 5 g NH₄C1 a 7 g práškového železa se 4 hodiny za stálého míchání vařilo pod zpětným chladičem. Reakční roztok se přefiltroval přes Celíte a aktivní uhlí, odpařil, • ·

01-1913-98 Če

·« ·* • · · • · · • · · · · · • · ·· ··

141 absorboval ve 100 ml vody, zalkalizoval pomocí K₂CO₃ na pH 10 a extrahoval etherem (4 x 50 ml). Sloučené organické fáze se vysušily pomocí Na₂SO₄, odpařováním zbavily rozpouštědla a destilovaly v baňce (Kp: 5 mbar; 160 až 170°C), čímž se získalo 3,0 g (81 % teoretického výtěžku) titulní sloučeniny (121) ve formě bezbarvého oleje.

DC: CHCl₃/methanol (9:1).

H-NMR	(CDC1₃) :	7,35-7,15	(5H, m) ; 6,65 (2H,	d); 4,15	(1H,
m) ; 3,	70 (2H,	s); 3,50	(H, m) ; 3,40, 3,30	(2H, dd);	3, 20
(2H, b	); 2,90,	2,70 (2H,	dd); 2,05-1,85 (2H,	dd) .

Příklad 58

5-Benzyl-2-(4-chlorofenyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (122)

1,5 g sloučeniny (121) se rozpustilo ve 20 ml koncentrované HCl a při teplotě 0-5 °C se po kapkách do roztoku přidalo 0,38 g NaNO₂ ve 3 ml vody tak, že zůstala zachována teplota 5°C. Získaný roztok se po kapkách přidal do roztoku připraveného z 1,61 g CuSO₃ x 5 H₂O, 0,41 g NaCl, 0,39 g NaHSO₃ a 0,23 g NaOH a CuCl v 10 ml HCl a ohřál se na 50 °C, při kterých se udržoval další čtyři hodiny. Potom se roztok nalil na 100 ml vody, zalkalizoval pomocí K₂CO₃ a extrahoval etherem (5 x 100 ml) . Odpařením rozpouštědla a destilací v baňce (Kp: 5 mbar; 135°C) se získalo 0,6 g (37 % teoretického výtěžku) titulní sloučeniny (122) ve formě bezbarvého oleje.

DC: CHCl₃/methanol (9:1).

01-1913-98 Če • · · 4 · * »· · ·· ·

142 ¹H-NMR (CDC1₃) : 7,40-7,15 (7H, m); 6, 90-6,50 (2H, m); 4,25 (1H, m); 3,70 (2H, s); 3, 60-3, 45 (H, m) ; 3, 45-3,30 (2H, m) ; 2,95, 2,70 (2H, dd); 2,10-1,80 (2H, m) .

Přiklad 59

5-Benzyl-2-(4-hydroxyfenyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.ljheptan (123)

Do roztoku 1,17 g (122) v 17 ml koncentrované HC1 se po kapkách přidalo 0,35 g NaNO₂ v 5 ml vody tak pomalu, že teplota nepřesáhla 5°C. Roztok se míchal 2 hodiny při 60°C, neutralizoval NaHSO₃ a extrahoval etherem (4 x 50 ml). Sloučené organické fáze se sušily pomocí Na₂SO₄, odpařovaly a destilovaly v baňce (Kp: 0,05 mbarů; 140°C), čímž se získalo 0,1 g titulní sloučeniny (123) ve formě bezbarvého olej e.

DC: CHCl₃/methanol (9:1).

^-NMR (CDC1₃) : 7,50-7,00 (8H, m) ; 6, 85-6, 40 (2H, m) ; 4,25 (1H, m); 3, 80-3,30 (5H, m); 3, 05-2, 65 (2H, m) ; 2,05, 1,90 (2H, dd) .

Příklad 60

5-Benzyl-2-(2-nitrofenyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.ljheptan (124)

Do roztoku 22,3 g 2-benzyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptanu x 2 HBr ve 110 ml bezvodého DMSO se přidalo 17,6 g suchého, jemně mletého K₂CO₃ a 9,0 g 2-nitrobenzenfluoridu.

01-1913-98 Če • · · • · • · · ·· ·

143

Směs se potom pomocí magnetického míchadla tři hodiny míchala při teplotě 80°C, nalila na 300 ml vody a vysrážené krystaly se odsály, promyly diisopropyletherem a vysušily ve vakuu, čímž se získalo 19,1 g sloučeniny (124) ve formě bezbarvých krystalů (96,9 % teoretického výtěžku) s teplotou tání 107 až 108°C.

DC: toluen/aceton (1:1) nebo CHC1₃.

¹H-NMR (CDC1₃):7,75 (H, d); 7,35 (H, d); 7,30-7,15 (5H, m) ; 6,85-6,70 (2H, m) ; 4,30 (H, m); 3,65 (2H, s); 3,55 (2H, m); 2,90 (2H, dd); 2,85 (H, m); 2,00 (2H, dd) .

Příklad 61

5-Benzyl-2-(2-aminofenyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (125)

5,0 g sloučeniny (124) ve 360 ml ethanolu a 20 ml vody se 4 g NH₄C1 a 6,7 g práškového železa se vařilo 4 hodiny pod zpětným chladičem za stálého mechanického míchání. Reakční roztok se přefiltroval přes Celíte a aktivní uhlí, odpařil, absorboval ve 100 ml vody, zalkalizoval pomocí K₂CO₃ na pH 10 a extrahoval etherem (4 x 50 ml) . Sloučené organické fáze se vysušily pomocí Na₂SO₄, odpařováním zbavily rozpouštědla a destilovaly v baňce (Kp: 5 mbarů; 160 až 170°C), čímž se získalo 2,20 g (48,8 % teoretického výtěžku) titulní sloučeniny (125) ve formě bezbarvého olej e.

DC: CHCl₃/methanol (9:1).

01-1913-98 Če • · ·· ·· • · · « • · · « < · · · · • · • · · · ·

144 ^XH-NMR (CDC1₃) : 7,45-7,20 (5H, m) ; 7,05-6, 65 (4H, m) ; 3,953,65 (5H, m) ; 3, 60-3,40 (2H, m) , 3,20-3,00 (H, m) ; 2,952,75 (2H, m); 2,00-1,85 (2H, m) .

Přiklad 62

5-Benzyl-2-(2-chlorofenyl)-2,5-diazabicyklo[2.2. 1]heptan (126)

Postup byl analogický s postupem pro přípravu sloučeniny (122).

Výtěžek po baňkové destilaci (Kp: 5 mbar, 135°C) činil 0,60 g (37,5 % teoretického výtěžku) titulní sloučeniny (126) ve formě bezbarvého oleje.

DC: CHCl₃/methanol (9:1).

¹H-NMR (CDC1₃) : 7,50-7,20 (6H, m) ; 6, 85-6, 55 (3H, m) ; 4,25 (H, m); 3,85-3,70 (2H, s); 3,65-3,50 (H, b); 3,45-3,30 (2H, m); 3,00, 2,75 (2H, dd); 2,15-1,80 (2H, m).

Příklad 63

5-Benzyl-2-(2-dimethylaminofenyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (127)

5-Benzyl-2-(2-methylaminofenyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (127a)

0,95 g sloučeniny (125) s 0,5 g PO(OMe)₃ se 3 hodiny ohřívalo na 160 až 180°C, ochladilo, hydrolyzovalo 5 ml 30%

01-1913-98 Če • · · ·

145

NaOH, přidalo se 10 ml vody a potom se extrahovalo etherem (3 x 10 ml) . Odpaření a barevná chromatografie (CHCl₃/methanol 3 %) poskytly 0,15 g bezbarvého oleje (127a) (15,6 % teoretického výtěžku) a 0,09 g bezbarvého oleje (107) (8,5 % teoretického výtěžku).

^XH-NMR (CDC1₃) (127-b) : 7,45-7, 20 (5H, m) ; 7,10-6,95 (2H,

t); 6, 80-6, 00 (2H, dd) ; 3, 90-3, 65 (4H, m) ; 3, 65-3, 40 (2H, dd); 3,50-2, 60 (6H, m) ; 2,0-1,80 (2H, m) .

^XH-NMR (CDC1₃) (127) : 7,40-7,20 (5H, m) ; 6,70-6, 55 (3H, m) ;

6,40 (H, m); 3,75 (2H, s); 3,80-3,65 (H, m); 3,60-3,55 (2H, dd); 3, 45-3, 20 (3H, m) ; 2, 90-2,75 (6H, s, s); 2,30-2,15 (2H, dd).

Příklad 64

Příprava fenylem substituovaného 2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptanu

č.	Výtěžek	Teplota tání/Kp	DC	Metoda
128	62,5 %	139-143°C	Petrolether/EtQAc (7:3)	A
129	71 %	0,05 mbar/120-130°C	DC: CHC1₃/Methanol (9:1)	B
130	46 %	149-151°C	DC: Petrolether/EtQAc (7:3)	A
131	65 %	0,05 mbar/130-140°C	DC: CHC1₃/Methanol (9:1)	B
132	69 %	214-217°C	DC: Petrolether/EtQAc (7:3)	A
133	56 %	0,05 mbar/120-130°C	DC: CHCl₃/methanol (9:1)	B
134	55 %	Teplota tání: 180-184^eC	DC: Petrolether/EtQAc (7:3)	A
135	74 %	0,05 mbar/120-130°C	DC: CHC1₃/Methanol (9:1)	B

• ·

01-1913-98 Če

146

Metoda (A)

Cyklizace tritosyl-4-hydroxyprolinolu g (35 mmolů) tritosyl-4-hydroxyprolinolu se 75 ml toluenu, 9,8 g (100 mmolů) triethylaminu a 35 mmolů teoretického výtěžku vhodně substituovaného anilinu (čerstvě destilovaného nebo nekrystalizovaného) se v ocelovém autoklávu ohřívalo na teplotu 160 až 170°C. Po ochlazení a otevření autoklávu se z autoklávu produkt vypláchl 100 ml toluenu, jednou protřepal se 100 ml roztoku NaCl a jednou se 100 ml NaHCO₃, organická fáze se vysušila pomocí Na₂SO₄ a odpařila. Krystalický produkt se digeroval isopropylem, přefiltroval a vysušil.

Metoda (B)

Oddělení p-Ts ochranné skupiny

2,5 g eduktu ve 40 ml ledové kyseliny octové a 20 ml koncentrované kyseliny sírové se míchaly 2 hodiny při 80°C. Potom se nalily na 200 ml směsi ledu a vody, extrahovaly EtOAc (2 x 100 ml) (EtOAc fáze se odstranila), vodná fáze se ošetřila 30% NaOH, takže její pH hodnota dosáhla 12 a extrahovala EtOAc (6 x 50 ml). Ethylacetátová fáze se odpařila a destilovala v baňce, čímž se získal bezbarvý olej .

01-1913-98 Če ·· ·· ·· • · · · • · · · · • · · · · · · · ··’

147

NMR spektra:

5-fenyl-2-p-tosyl-diazabicyklo[2.2.1]heptan (128) ¹H-NMR (CDC1₃) :7,68 (2H, d) ; 7,29 (2H, d) ; 7,18 (2H, t); 6,72 (H, t); 6,4 (2H, dd); 4,51 ((H, b); 4,32 (H, b); 3,52 (2H, dd); 3,24 (2H, dd); 2,42 (3H, s); 1,86 (H, d) ; 1,40 (h, d) .

¹³C-NMR (CDCI3) : 146,18; 143, 49; 135,27; 129, 66; 129,10;

127,18; 116,84; 112,39; 59,98; 56,91; 56,52; 52,25; 36,50; 21,37.

Příklad 65

2-Fenyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (129) ¹H-NMR (CDCI3) : 7,23 (2H, m) ; 6,71 (3H, m); 4,30 (H, b) ;

3,78 (H, b); 3,66 (H, dd); 3,18-2,89 (3H, m); 2,06-1,78 (3H, m).

¹³C-NMR (CDCI3) : 146, 92; 129, 09; 116,08; 112,41; 59,78;

56,22; 49,65; 37,18.

Přiklad 66

5-(4-Methylfenyl)-2-p-tosyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (130) ¹H-NMR (CDCI3) :7,68 (2H, d); 7,27 (2H, d) ; 7,00 (2H, d) ;

6,36 (2H, d); 4,49 (H, s); 4,25 (H, s); 3,53 (H, d) ; 3,46 • ·

01-1913-98 Če ·· » · · <

I · · • · ·

9·

148 (H, dd); 3,26 (Η, dd); 3,17 (Η, d) ; 2,41 (3Η, s); 2,24 (3H, s); 1,83 (H, d); 1,38 (H, d).

¹³C-NMR (CDC1₃) : 144,09; 143, 44; 135,35; 129, 63; 127,30;

125, 96; 112,55; 60, 02; 57, 06; 56,73; 51,99; 36, 46; 21,36;

20,16.

Příklad 67

2-(4-Methylfenyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.l]heptan (131) ^XH-NMR (CDCI3) :7,05 (2H, d) ; 6,48 (2H, d) ; 4,25 (H, s); 3,77 (h, s); 3,68 (H, dd); 3,16 (H, dd); 3,02 (H, dd); 2,92 (H, dd); 2,24 (3H, s); 1,95 (H, d) ; 1,82 (H, b) ; 1,80 (H,

d) .

Příklad 68

5-(4-Chlorofenyl)-2-p-tosyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (132)

^XH-NMR (CDC1₃) : 7,52 (2)	H, d); 7,	13 (2H,	d); 6,96	(2H, d);
6,22 (2H, d); 4,38 (H,	s); 4,12	(H, s);	3,40-3,29	(2H, m);
3,12 (H, dd); 3,03 (H,	dd); 2,30	(3H, s)	; 1,73 (H,	d); 1,28
(H, d) .
¹³C-NMR (CDCI3/DMSO) :	144,70;	143,30;	134,58;	129,44;

128,40; 126,77; 120,58; 113,34; 59,60; 56,73; 56,44; 51,81; 36,09; 21,00.

01-1913-98 Če • · • ·

149

Příklad 69

2-(4-Chlorofenyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (133) ¹H-NMR (CDC1₃) :7,14 (2H, d) ; 6,45 (2H, d); 4,23 (H, s);

3,76 (H, s); 3,62 (H, d) ; 3,08 (h, d) ; 3,00 (H, d); 2,89 (H, d); 1,92 (H, d); 1,81 (H, d) ; 1,56 (H, b) .

¹³C-NMR (CDC1₃) : 145,53; 128,78; 120,56; 113,44; 59,77;

56, 83; 56,19; 49, 50; 37, 26.

Příklad 70

5-(4-Fluorofenyl)-2-p-tosyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (134) ¹H-NMR (CDC1₃) :7,68 (2H, d) ; 7,27 (2H, d) ; 6, 82-6, 95 (2H,

m); 6, 40-6,29 (2H, m) ; 4,49 (H, s); 4,23 (H, s); 3,52 (H,

d); 3,46 (H, dd); 3,25 (H, dd); 3,13 (H, d); 2,41 (3H, s); 1,86 (H, d) ; 1,41 (H, d).

¹³C-NMR (CDC1₃) : 157, 63; 152, 96; 143, 56; 142, 80; 142,77;

135,21; 129,65; 127,17; 115,73; 115,29; 113,20; 113,05;

59, 97; 57,35; 56, 93; 51,79; 36, 60; 21,34.

Příklad 71

5-(4-Fluorofenyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (135) ^-NMR (CDC1₃) : 7,05-6, 83 (2H, m) ; 6,52-6, 28 (2h, m); 4,20 (H, s); 3,76 (H, s); 3,64 (H, dd); 3,10 (H, d); 3,00 (H, dd); 2,88 (H, d); 1,96 (H, d); 1,81 (H, d); 1,76 (H, b).

01-1913-98 Če ··· ··· • ·

150 ¹³C-NMR (CDCI3) : 157,27; 152, 63; 143,61; 115,67; 115,32;

113,13; 112,98; 60,21; 57,04; 56,27; 49,21; 37,29.

Příklad 72

5(3-Chloropropyl)-2-fenyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (136)

Sloučenina 129 (1,0 g, 5,7 mmolů), 0,23 g (5,7 mmolů) amidu sodného a 20 ml toluenu se vařilo jednu hodinu pod zpětným chladičem. Potom se po kapkách v průběhu dvaceti minut přidalo 0,93 g (5,7 mmolů) l-bromo-3-chloropropanu v 10 ml toluenu a sloučenina se dvě hodiny vařila pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs extrahovala 2N roztokem HC1 (2 x 50 ml) a vodná fáze se zalkalizovala 30% hydroxidem sodným a extrahovala toluenem (3 x 40 ml) . Odpařováním a baňkovým odpařováním (bod varu při 0,05 mbaru: 120° až 130°C) se získalo 0,97 g (70,4 % teoretického výtěžku) titulní sloučeniny 136 ve formě bezbarvého oleje.

TLC: chloroform:MeOH=9:1 ¹H-NMR (CDCI3) :7,19 (2H, m); 6,69 (3H, m); 4,27 (H, b) ;

3,68 (H, b); 3,60 (H, dd) ; 3,18-2,89 (5H, m) ; 2,36-1,36 (7H, m).

01-1913-98 Če

151

Přiklad 73

5-(2-Chloroethyl)-2-(4-fluorofenyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.l]heptan (137)

Sloučenina 135 (1,0 g, 5,2 mmolů), 0,21 g (5,3 mmolů) amidu sodného a 20 ml toluenu se pod zpětným chladičem vařilo jednu hodinu. Potom se po kapkách v průběhu 20 minut přidalo 0,77 g (5,2 mmolů) l-bromo-3-chloroethanu v 10 ml toluenu a vařilo dvě hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs extrahovala 2N roztokem HCl (2 x 50 ml) a vodná fáze se zalkalizovala 30% hydroxidem sodným a extrahovala toluenem (3 x 40 ml) . Odpařováním a baňkovým odpařováním (bod varu při 0,05 mbar: 100° až 120°C) se získalo 0,76 g (56,7 % teoretického výtěžku) titulní sloučeniny 137 ve formě bezbarvého oleje.

TLC: chloroform:MeOH=9:1 ¹H-NMR (CDC1₃) : 7, 05-6, 83 (2H, m) ; 6,52-6,28 (2H, m) ; 4,20 (H, s); 3,76 (H, s); 3,64 (H, dd) ; 3,10 (H, d); 3,00 (H, dd); 2,88 (H, d); 2, 66-2,28 (2H, m); 2,20-1, 90 (2H, m) ;

1,96 (H, d); 1,81 (H, d); 1,76 (H, b).

Příklad 74

2-t-Boc-5-(2-hydroxyethyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.1] heptan (138)

Plynný ethylenoxid se v průběhu 1,5 hodiny pozvolna a za stálého míchání při 20°C zavedl do roztoku obsahujícího 2,5 g 2-t-Boc-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptanu v 50 ml methanolu, přičemž teplota stoupla na 35°C. Roztok se

01-1913-98 Če

152 *· ·· ·· ·· • · · · · · ·

odpařoval a surový olejový produkt se destiloval za použití baňky (bod varu při 0,05 mbar: 90° až 100°C), čímž se získalo 1,60 g titulní sloučeniny 138 ve formě bezbarvého oleje (52,5 % teoretického výtěžku).

¹H-NMR (CDC1₃):4,31 (H, d); 3,54 (2H, t); 3,40 (H, d); 3,18 (H, dd); 9,92 (H, dd); 2,73 (2H, m); 2,56 (H, d); 1,84 (H, d); 1,72 (H, d); 1,54 (9H, s).

¹³C-NMR (CDC1₃) : 157,80; 79,21; 61,76; 61,24; 59, 82; 59, 68; 56,40; 56,09; 55,73; 55,43; 49,95; 49,21; 36,01; 35,36;

28,27.

Příklad 75

2-Benzyl-5-(2-hydroxyethyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (139)

Postup: Viz sloučenina 138

Výtěžek: 83,3 % teoretického výtěžku sloučeniny 139 ve formě bezbarvého oleje s bodem varu 120°C až 130°C při 0,005 milibarech.

³H-NMR (CDC1₃) :7,30 (5H, m) ; 3, 67-3, 74 (2H, d) ; 3,55 (2H,

m); 3,30 (2H, b); 3,20 (H, b); 2,87 (H, dd); 2,75 (H, dd); 2,71 (H, t); 2,67 (2H, m) ; 1,78 (H, m) ; 1,68 (H, m) .

¹³C-NMR (CDCls) : 139, 63; 128,29; 128, 09; 126, 65; 62, 49;

61,16; 59, 80; 58,19; 56, 45; 56, 26; 56,19; 33, 64.

01-1913-98 Če

153

Příklad 76

2-Benzyl-5-kyanomethyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (140)

Jemně rozemletý uhličitan draselný a rovněž 1,3 ml čerstvě předestilovaného chloroacetonitrilu se přidaly do roztoku 3 g 2-benzyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptanu ve 40 ml bezvodého toluenu a vařily 10 hodin pod zpětným chladičem za intenzivního míchání. Roztok se ochladil, přefiltroval a odpařením zbavil těkavých látek. Baňková destilace (bod varu 110° až 120°C při 0,01 mbar) poskytla 3,57 g sloučeniny 140 ve formě bezbarvého oleje (97 % teoretického výtěžku).

^-NMR (CDCls) : 7,41-7,18 (5H, m) ; 3, 65, 3,75 (2H, d) ; 3,53, 3,46 (2H, d); 3,45 (H, b) ; 3,37 (H, b) ; 3,04 (H, d) ; 2,73 (H, d); 2,71 (H, dd); 2,68 (H, d); 1,82 (H, d); 1,77 (H, d) .

¹³C-NMR (CDC1₃) : 139,41; 128,08; 127,92; 126,51; 117,03;

62,47; 61,39; 57,97; 57,09; 55,97; 41,23; 33,00.

Příklad 77

2-Benzyl-5-(2-aminoethyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.ljheptan (141)

Roztok 5,74 g (25,3 mmolů) sloučeniny 140 a 50 ml NH₃se dvě hodiny hydrogenovaly za přítomnosti 2 g Raneyova niklu v ocelovém autoklávu při 100 barech H₂ a 100°C. Katalyzátor se vakuově odfiltroval a roztok se odpařil a předestiloval za použití baňky (bod varu 135° až 145°C při • ·

01-1913-98 Če • · · * · · · • fr · · · ······ • · · · · ··· >·· ·· ř··· ·· *·

154

0,01 rnbar) , čímž se získalo 5,02 g sloučeniny 141 ve formě bezbarvého oleje (87 % teoretického výtěžku).

¹H-NMR (CDC1₃):7,18 (5H, m); 3,70 (2H, d); 3,23 (2H, b);

2, 69-2, 42 (8H, m) ; 1,71 (H, ddd); 1,65 (H, ddd); 1,70 (H, b) .

¹³C-NMR (CDC1₃) : 139, 62; 127, 92; 127, 65; 126,19; 62,15;

61,15; 57,92; 57,30; 56,19; 55,91; 40,80; 33,32.

Příklad 78

2-Benzyl-5-kyanoethyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (142)

Do roztoku 3 g 2-benzyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptanu ve 40 ml bezvodého toluenu se přidal čerstvě předestilovaný akrylonitril (2,5 g) a směs se za intenzivního míchání vařila pod zpětným chladičem. Roztok se ochladil, přefiltroval a odpařoval. Baňková destilace (bod varu 120° až 130°C při 0,01 rnbar) poskytla 3,43 g sloučeniny 142 ve formě bezbarvého oleje (88 % teoretického výtěžku).

^-NMR (CDC1₃) : 7,39-7,17 (5H, m) ; 3,70 (2H, d) ; 3,30 (h, b); 3,26 (H, b) ; 2,88-2,59 (4H, m) ; 2,74 (H, d) ; 2,63 (H, dd); 2,42 (2H, t); 1,75 (H, dd); 1,64 (H, dd).

¹³C-NMR (CDC1₃) : 139,50; 128,17; 127,99; 126, 57; 118,64; 62, 40; 61,15; 58, 68; 56,59; 55,91; 49,77; 33, 66; 18,21.

01-1913-98 Če • · · · · · · ·· · « · ««··»« • · · · · «· t··· · · ··

155

Přiklad 79

2-Benzyl-5-(2-aminopropyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (143)

Postup je analogický s postupem použitým pro přípravu sloučeniny (141).

Výtěžek: 83,7 % teoretického výtěžku, bezbarvý olej, bod varu: 120° až 130°C při 0,01 mbar.

^-NMR (CDCls) :7,18 (5H, m) ; 3,70 (2H, d) ; 3,31 (H, b) ; 3,16 (H, b); 2,91-2,48 (8H, m) ; 22,2 (2H, b); 1,71 (2H, m) ;

1, 62 (H, d); 1,49 (H, d) .

¹³C-NMR (CDCls) : 139,46; 127,76; 127,54; 126,03; 61,55;

60,90; 57,76; 56,08; 55,32; 51,58; 39,99; 33,05; 31,97.

Příklad 80

Ethyl 2-(5-benzyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan)acetát (144)

Ethylbromoacetát (2,5 g) a 3 g suchého, jemně rozemletého uhličitanu draselného se přidaly do roztoku 3 g 2-benzyl-2,5-diazabicyklo[2.2.l]heptanu ve 40 ml toluenu a za intenzivního míchání pod zpětným chladičem vařily 8 hodin. Roztok se ochladil, přefiltroval a zahustil. Baňková destilace (bod varu: 125° až 130°C při 0,01 mbar) poskytla 1,79 g sloučeniny 144 ve formě bezbarvého oleje (40 % teoretického výtěžku).

01-1913-98 Če • 4 • ·

156

4 · 4

4 4 4 *« * 444

444

4 «4 44 ¹³C-NMR (CDC1₃) : 170, 96; 139, 44; 128,14; 128,03; 126, 62;

62,31; 61,64; 60,36; 58,06; 56,90; 55,47; 55,33; 33,74;

14,03.

Příklad 81

2-tBoc-5-difenylmethyl-2,5-diazabicyklo[2.2.l]heptan (145)

Triethylamin (0,8 g) a 1,55 g difenylmethylchloridu se přidaly do roztoku 1,5 g 2-tBoc-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptanu v bezvodém THF a za intenzivního míchání vařily pod zpětným chladičem 4 hodiny. THF se posléze odpařil a zbytek se vyjmul v 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a třikrát extrahoval s 30 ml etheru. Odpařováním se získalo 2,2 g nažloutlých krystalů sloučeniny (145) (78 % teoretického výtěžku).

^-NMR (CDC1₃) : 7,48-7,11 (10H, m) ; 4,81 (h, b) ; 6,31 (H, d); 3,40 (H, d); 3,18 (H, dd); 2,92 (H, dd); 2,56 (H, d) ; 1,84 (H, d); 1,72 (H, d); 1,54 (9H, s).

• · ·« • ·

01-1913-98 Če

157 • · · · • · · · · I • · · ·· ···· · «

Seznam literatury (1) S.Y. Han, J.E. Sweeney, E.S. Bachman, E.J. Schweiger,

J. T. Coyle, B.M. Davis, M.M. Joullie, Eur. J. Med, Chem. 27, 673-487 (1992) (2) T. Kametani, K. Yamaki, S. Yaki, K. Fukumoto, J. Chem, Soc. (C), 2602 (1969) (3) T. Kametani, K. Shishido, E. Hayashi, J. Org. Chem., 36, 1259 (1971) (4) T. Kametani, C. Seino, K. Yamaki, S. Shibuya,

K. Fukumoto, J. Chem. Soc., 1043-1047 (1971) (5) T. Kametani, K. Yamaki, T. Terui, S.Shibuya,

K. Fukumoto, J. Chem. Soc. Perkin I, 1513-1516 (1972) (6) T. Kametani, K. Yamaki, T. Terui, J. Het. Chem. 10,

35-37 (1973) (7) J. Szewczyk, A. Lewin, F.I. Caroll, J. Het. Chem. 25,

1809-1811 (1988) (8) R. Vlahov, D. Krikorian, G. Spassov, M. Chinova,

I. Vlahov, G. Parushev, G. Snatzke, L. Ernst,

K. Kieslich, W. Abraham, W. Shedrick, Tetrahedron 45,

3329 (1989) (9) P. Strehlke, G.A. Hoyer, E. Schróder, E. Arch. Pharm.

388 (2), 94-109 (1975) (10) M. Ishizaki, K. Ozaki, A. Kanematsu, T. Isoda, 0. Hoshino, J. Org. Chem.

58, 3877-3885 (1993)

01-1913-98 Če • · · · · · · ·· · · · ··· ··· • · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ··

158 (11) C. Nogueiras, W. Dópke, G. Lehmann, tetrahedron Letters 35, 3249-3250 (1971) (12) H.H. Wassermann, R.J. Gambale, Tetrahedron 48 (35),

7059-7070 (1992) (13) J.M. Pons, A. Pommier, J. Lerpiniere, P. Kocienski, J. Chem. Soc., Perkin Trans I 14, 1549-1551 (1993) (14) T. Kioshi, Yakugaku Zhassi, 104, 1009 (1984) (15) B.M. Davsis, Pat. WO 88/08708 AI (1988) (16) Stichtong Biomed. Res., Pat. NL 88000350 AI (1989) (17) J. Bastida; F. Viladomat; J.M. Llabres, S. Quiroga, C. Codina, M. Rubiralta, Planta Med. 56, 123, 1990 (18) S.J. Han, S.C. Mayer, E.J. Schweiger, B.M. Davis, M.M. Joullie, Boorg. Med. Chem. Lett. 1, 579, 1991 (19) D. Albright, N. Goldman, Pat. 64219 (1968) (20) H.G. Boit, W. Dópke, A.W. Beitner, Chem. Ber. 90 2197 (1957) (21) R. Matusch, M. Kreh, U. Muller, Helv. Chim. Acta 77, 1611 (1994) (22) H.M. Faleš, L.D. Gioffrida, W.C. Wildman, J. Am. Chem. Soc. 78, 4145 (1956) (23) S. Kobayashi, K. Satoh, S. Numata; T. Hingu, M. Kihara, Phytochemistry 30, 675 (1991) (24) R.W. Kosley, L. Davis, V. Taberna, Pat. EP 653427 AI (1995), US 93-137440

01-1913-98 Če

159 (25) R.W. Kosley, L. Davis, V. Taberna, Pat. EP 649846 AI (1995), US 93-137444 (26) R.W. Kosley, L. Davis, V. Taberna, Pat. EP 648771 AI (1995), US 93-137443 (27) W.S.K. Kaisha, EP 393400 (1990), JP 82321 (1989),

JP 238064 (1989)

(28)	D.L. Romero a kol., Pat. WO 91-09849	(1991),
	US 90-07390 (1990)
(29)	J.E. Arrowsmith, Pat. EP 324543 (1989), GB 8800694 (1988)
(30)	D.G. Hutchinson, Pat. WO 9323384 (1993), US (1992)	92-880432
(31)	P.S. Portoghese, A.A. Mikhail, J. Org. Chem. (1966)	31, 1059
(32)	T.F. Braish, D.E. Fox, J. Org. Chem., 55,	1684-1687

(1990) (33) S. Žilková, K. Ninov, Tr. Nauchniozsled. Khim. Farm. Inst. 12, 35-46 (1982) (34) K. Fujii, K. Tomino, H. Watanabe, J. Pharm. Soc. Japan 74, 1049-51 (1954)

(35)	H.G. Morren,	R. Danayer,	R.	Linz,	J. Mathieu,
	H. Strubbe, S. (1957)	Trolin, Ind.	Chim	. Belge	22, 409-416
(36)	D.C. Jones, M	.A. Winter,	K.S.	Hirsh,	N. Stáním,
	H.M. Taylor, J.	Med. Chem. 33	(1),	416-429	(1990)

01-1913-98 Če

160 (37) G.L. Regnier, C.G. Guillonneau, J.L. Duhault

F.P. Tisserand, G. Saint-Romas, S.M. Holstorp, Eur. J Med. Chem 22, 243-250 (1987) (38) G.E. Martin a kol., J. Med. Chem. 32, 1056 (1989) (39) Z. Budai, Pat. HU 61737 (1991)

(40)	D.W. Smith, Pat. US 338253 (1989)	EP 345808	(1988),	US 204845	(1988)
(41)	J.P. Yevich, EP US 503197 (1990)	400661	(1990),	US 260657	(1989)
(42)	T.F. Braish, Pat. US 423063 (1989)	EP 397351 (1990),	US 350423	(1989)
(43)	am 15. Oktober 1995 Patentanmeldung 1980/94 vom	bekanntgemachtě 21. Oktober 1994	osterr
(44)	G.L. Ellman,	K.D.	Courtney	, v.	Andres
	R.M. Featherstone,	Biochem.	Pharmacol. 7, 88	(1961)

Sanochemia Ltd.

Claims

1. Sloučenina obecného vzorce (I) (obecný vzorec I) ve kterém

Ri, Κ·2 jsou stejné nebo odlišné a reprezentují atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, isokyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, SO3H, amino skup inu, CF₃, nebo nižší (Ci-C₆), případně větvenou, případně substituovanou (Ar)-alkylovou skupinu nebo (Ar)-alkoxyskupinu nebo aminoskupinu, která je substituovaná jednou nebo dvěmi nebo různými nižšími (Ci~C₆), případně větvenými, případně substituovanými (Ar)-alkylovými skupinami • ·

01-1913-98 Če

162 nebo (Ar)-alkylkarbonylovými skupinami nebo (Ar)-alkoxykarbonylovými skupinami nebo

COOH, COO(Ar)-alkylovou skupinu, CONH, CON(Ar)alkylovou skupinu nebo reprezentuje -(CH₂)_a-Cl, -(CH₂)_n-Br, -(CH₂)_n-0H, -(CH₂)_nCOOH, -(CH₂)_n-CN, -(CH₂)_n-NC, ve kterých je rovněž možné definovat Ri~R₂ společně jako -CH=CHCH=CH-, —O—(CH₂) _n—O—, přičemž n znamená 1 až 3.

R₃ znamená R_iz zejména hydroxylovou skupinu a OCH₃ a dále

R₂-R₃ mohou společně tvořit: -O-(CH₂)_n-0-, přičemž n znamená 1 až 3;

R₄, Rs znamenají buď oba atom vodíku nebo alternativně libovolnou kombinaci atomu vodíku nebo (Ar)-alkylové skupiny, (Ar)-alkenylové skupiny, (Ar)-alkinylové skupiny s

S-R₃, ve kterém R₃ znamená atom vodíku nebo nižší (Ci-C₁₀), případně větvenou, případně substituovanou (Ar)-alkylovou skupinu so-r₃, so₂r₃ hydroxylovou skupinu, 0-ochrannou skupinu (například TMS, TBDMS)

0-CS-N-R3 (thiourethany)

O-CO-N-Rg, ve kterém R₉ má následující význam:

01-1913-98 Če

163

O-CO-R5 (ester, R₈ viz výše), zejména estery se substitučním vzorem aminokyselin, například

Kromě toho R₄, R_s společně znamenají hydrazon (=N-NH-Rio, =N-N(Rio, R11), oximy (=N-0-Rn), ve kterých R₁₀znamená atom vodíku, nižší (Ci-C₆), případně větvenou, případně substituovanou (Ar)-alkylovou skupinu nebo (Ar)-alkylkarbonylovou skupinu nebo (Ar)-alkylkarbonyloxyskupinu a rovněž zbytek sulfonové kyseliny, například tosylovou skupinu a mesylovou skupinu, a Ru znamená atom vodíku, nižší (C_x - C₆), případně větvenou, případně substituovanou (Ar)-alkylovou nebo (Ar)-alkylkarbonylovou skupinu a rovněž zbytek sulfonové kyseliny, například tosylovou skupinu a mesylovou skupinu;

a rovněž substituenty typu

Y,

A

COOR,

Yi, Y₂ znamená atom kyslíku, atom síry, NH nebo N-R10 (přebytečné valence ve všech případech znamenají atom vodíku), přičemž, v případě, že R₄ znamená atom vodíku, potom R₅ může rovněž znamenat hydroxylovou skupinu a v

01-1913-98 Ce

164 případě, že R₅ znamená atom vodíku, může R₄ rovněž znamenat hydroxylovou skupinu;

Gi, G₂ společně nebo samostatně znamenají:

-C(Ri3, Ri₄)-, ve kterém R_i3, R_i4 mohou znamenat atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nižší, případně větvenou, případně substituovanou (Ar)-alkylovou skupinu, arylovou skupinu, (Ar)-alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu nebo společně alkylovou spiroskupinu (C₃ až C₇ spirokruh);

kromě toho Gi a G₂ společně znamenají 'CH^m

CH přičemž m znamená 1 až 7;

G₃ znamená CH₂ nebo =CO;

R₄ znamená skupinu - (G₄)_p- (Gs) q-G_6z přičemž p, q znamená 0 až 1, a G₄ splňuje následující definici ^-(CH₂)_S-, -C (R₁₅, R_í6) - (CH₂) _t-/ přičemž R znamená 1 až 6 a Ris, Ri6 znamená atom vodíku, nižší, případně větvenou nebo případně substituovanou (Ar)-alkylovou, cykloalkylovou, arylovou skupinu

-O- nebo -NRis /CCHJs -CH CH\/ (CH₂)t

01-1913-98 Ce • · • · ·

165 přičemž s znamená 1 až 4, t znamená 0 až 4 , tj . ortho, meta nebo para disubstituovaná aromatická sloučenina ve kterém G₇ znamená NRi₅, atom kyslíku nebo atom síry;

G₅ může být identické nebo odlišné s G₄ a v případě, že P znamená 1, dále znamená -S-;

G₆ splňuje následující definici:

R.

'13 přičemž

Ri7z Ris, R19 a R₂o individuálně nebo společně znamenají stejný nebo odlišný substituent zvolený ze skupiny tvořené atomem vodíku, nižší, případně větvenou, případně substituovanou (Ar)-alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu, nebo arylovou skupinu, přičemž Ri7z Ris/ Rig a R₂₀ mohou společně tvořit cykloalkylovou skupinu (s velikostí kruhu 3 až 8 atomů uhlíku);

G_a znamená atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu,

NR₂₁-(CH₂)_a-,

R₂₁ znamená CHO, COORi₇ nebo heteroarylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním

01-1913-98 Če • · · · ·

166 nebo několika shodnými nebo různými substituenty zvolenými ze skupiny tvořené atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, nitroskupinou, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou, kyanoskupinou isokyanoskupinou nebo CF₃, CHO, COOH, COOalkylovou skupinou, SO₃H, merkaptoskupinou nebo S-alkylovými skupinami (heteroarylovou skupinou je zejména 2-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl) nebo methylovou skupinu, která je substituovaná 1 až 3 fenylovými skupinami, které jsou nesubstituované nebo substituované identicky nebo diferentně jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny tvořené atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, nitroskupinou, alkylovou ..skupinou, alkoxyskupinou, kyano-skupinou, isokyanoskupinou nebo CF₃ skupinou;

Kromě toho může G₆ znamenat:

01-1913-98 Če Σ Σ .Σ Σ . \.Σ *..Σ * · · · · · · ··· ··· ·· ···· ·· ··

167 nižší, případně větvenou, případně substituovanou (Ar)-alkylovou skupinu, (Ar)-alkenylovou skupinu, (Ar)-alkinylovou skupinu, cykloaklylovou skupinu nebo arylovou skupinu,

-O-R17, -NR17R18, ftalamidoskupinu, kyanoskupinu nebo isokyanoskupinu.

R7 je identický s R₆ nebo znamená -0-^(_) (N-oxid) nebo volný elektronový pár (e-pár), přičemž R_s a R₇ mohou rovněž tvořit společný kruh tvořený 3 až 8 atomy uhlíku a [X] existuje pouze pokud jsou přítomny R₅ a R_s a dusíkové atomy tedy nesou kladný náboj a v tomto případě [X] reprezentuje iont farmakologicky použitelné anorganické nebo organické kyseliny;

Z znamená atom dusíku nebo N⁺ v případě, že R₄ a R₇jsou společně přítomny a R₇ neznamená O”.

2. Sloučenina obecného vzorce (II)

Obecný vzorec (II)

01-1913-98 Če

168 ve kterém mají jednotlivé substituční skupiny význam uvedený v souvislosti s obecným vzorcem (I).

3. Sloučeniny obecného vzorce (III), zejména 2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan:

Obecný vzorec (III) ve kterém

R₂₂ znamená (hetero)arylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná identicky nebo diferentně jedním nebo několika substituenty zvolenými ze skupiny tvořené atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, kyanoskupinou, isokyanoskupinou nebo CF₃, CHO, COOH, COOalkylovou skupinou, SO₃H, merkaptoskupinou nebo S-alkylovou skupinou nebo methylovou fenylovými identicky skupinou, která je substituovaná dvěmi skupinami, které jsou substituovány nebo diferentně jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny tvořené atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu,

01-1913-98 Če • ·

169 nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, kyanoskupinou, isokyanoskupinou nebo CF₃, CHO, COOH, COOalkylovou skupinou, SO₃H, merkaptoskupinou nebo S-alkylovou skupinou;

Ri7z Ris, n, s mají stejný význam jako v případě obecného vzorce (I) a

R₂₃ znamená - (G₅) (G₄)_p-G₉ ve kterém G₄ a G₅ mají stejné významy jako v obecném vzorci (I) a G₉ je definován jako atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, hydroxyskupina, O-ts, 0-ms, O-trifluormethansulfonát, COOH, COCl, CHO, -O-R17, -NR₁₇R₁₈, ftalimidoskupina, kyanoskupina nebo isokyanoskupina nebo jiná skupina vhodná pro nukleofilni substituce, adični reakce, kondenzační reakce, atd.

4. Sloučenina podle nároku 3, vyznačená tim, že má obecný vzorec:

01-1913-98 Če

170

5. Sloučenina podle nároku 3, vyznačená tím, že má obecný vzorec:

6. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje jednu, dvě nebo více sloučenin podle nároků 1 až 5 jako účinné farmaceutické složky.

7. Použití jedné, dvou nebo více kyselinových adičních solí sloučenin podle nároku 1 až 5, jejich enantiomerů a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných kyselinových adičních solí pro výrobu léčiva pro léčení Alzheimerovy choroby a s ní souvisejících dementních stavů.

8. Použití jedné, dvou nebo více kyselinových adičních solí sloučenin podle nároku 1 až 5, jejich enantiomerů a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných kyselinových adičních solí pro výrobu léčiva pro léčení trizómie 21 nebo příznaků s trizómií souvisejících.