CN104447767B - 氮杂双环[3,2,1]辛烷衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I的氮杂双环[3,2,1]辛烷衍生物,这类化合物显示出对T淋巴细胞明显的增殖作用,可用于增强人类免疫力或者对免疫力低下疾病的辅助治疗。
Description
技术领域
本发明涉及作为增强T淋巴细胞增殖的杂环化合物,以及它们的合成和用途。
背景技术
具有三氮杂双环[3,2,1]辛烷结构的化合物,由于其独特的分子结构,深受化学家及医药专家关注。
Aplaminal是首个被发现具有三氮杂双环[3,2,1]辛烷结构的化合物,该化合物最早于2008年由Takeshi Kuroda和Hideo Kigoshi等人从黑斑海兔中分离提取出(Org.Lett.,Vol.10,No.3,p489-491,2008),具体结构如下:
该文献对Aplaminal的结构进行的NMR及单晶X-衍射表征。据报道Aplaminal具有抗HeLa S3细胞毒性(IC50=0.51ug/mL),其更多的临床试验还在研究中。
由于生物提取制备Aplaminal的成本极高,收率非常低,18kg海兔中只能提取出2mg Aplaminal,因此Amos B.Smith III和Zhuqing Liu等人(Org.Lett.,Vol.10,No.19,p4363-4365,2008),通过人工合成方法,以N-Boc-(D)-丝氨酸为原料,经羟基保护、缩合、还原等9步反应合成得到Aplaminal,收率17%,具体反应过程如下:
但是人工合成具有三氮杂双环[3,2,1]辛烷结构的化合物同样相当困难,上述合成Aplaminal的方法,反应步骤冗长,需要使用昂贵的试剂,如二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、钯和铂,中间过程难控制,安全性小,收率低,也不适宜工业化生产。本发明人经过认真研究,意外的开发了一种简单、可行、经济的方法,成功地制备出具有和三氮杂双环[3,2,1]辛烷结构类似的一系列化合物,而且这些化合物对T淋巴细胞增殖作用非常明显,用于增强人类免疫力或者用于免疫力低下疾病的辅助治疗。
发明内容
现在涉及针对本发明某些权利要求的详细叙述,其中的实施例证在附加的结构和式中。尽管结合了权利要求来描述本发明,但可以理解的是,并非意图将本发明限定至所述权利要求。相反,本发明意图是覆盖所有的可选择方案,变型和等效方案,并将其涵盖在如权利要求定义的本发明范围内。
定义
除非另作陈述,否者指定本文所用的术语和措辞具有如下含义:
当在本文中使用商品名时,申请人独立地指定包括商品名的产品或该商品名产品的活性药物组分。
本文所用的“本发明的化合物”或“式(I)的化合物”意指式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,和/或立体异构体或其生理功能衍生物。
“烷基”为饱和直链、支链或环形烷烃基。例如烷基可以具有1-20个碳原子(即C1-C20烷基),1-10个碳原子(即C1-C10烷基),1-6个碳原子(即C1-C6烷基)或1-4个碳原子(即C1-C4烷基)。合适的烷基的实例包括,但不限于甲基(Me,-CH3),乙基(Et,-CH2CH3),1-丙基(n-Pr,n-丙基,-CH2CH2CH3),2-丙基(i-Pr,i-丙基,-CH(CH3)2),1-丁基(n-Bu,n-丁基,-CH2CH2CH2CH3),2-甲基-1丙基(i-Bu,i-丁基,-CH2CH2(CH3)2),2-丁基(s-Bu,s-丁基,-CH(CH3)CH2CH3),2-甲基-2丙基(t-Bu,t-丁基,-CH(CH3)3),1-戊基(n-戊基,-CH2CH2CH2CH2CH3),2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3),3-戊基(-CH(CH2CH3)2),2-甲基-2丁基(-CH(CH3)2CH2CH3),3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2),3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2),2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3),1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3),2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3),3-己基(-CH(CH2CH3)CH2CH2CH3),2-甲基-2-戊基(-CH(CH3)2CH2CH2CH3),3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3),4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2),3-甲基-3-戊基(-CH(CH3)(CH2CH3)2),2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2),2,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)2CH(CH3)2),3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)3)和辛基(-(CH2)7CH3)。
涉及烷基,芳基,芳基烷基,杂环基,杂芳基,碳环基等的术语“取代”,例如“取代的烷基”,“取代的亚烷基”,“取代的芳基”,“取代的芳基烷基”,“取代的杂环基”,“取代的杂芳基”,“取代的碳环基”,分别意旨烷基,亚烷基,芳基,芳基烷基,杂环基,杂芳基,碳环基,其中一个或多个氢原子各自独立地被非-氢取代基取代。典型的取代基包括,但不限于-X,-R,-O-,=O,-OR,-SR,-S-,-NR2,-N+R3,=NR,-CX3,-CN,-OCN,-SCN,-N=C=O,-NCS,-NO,-NO2,=N2,-N3,-NHC(=O)R,-NHS(=O)2R,-C(=O)R,-C(=O)NRR,-S(=O)2O-,-S(=O)2OH,-S(=O)2OR,-OS(=O)2OR,-S(=O)2NR,-S(=O)2R,-OP(=O)(OR)2,-P(=O)(OH)2,-C(=O)R,-C(=O)OR,-C(=O)X,-C(S)R,-C(O)OR,-C(O)O-,-C(S)OR,-C(S)SR,-C(O)SR,-C(O)NRR,-C(=NR)NRR,其中X各自独立为卤素:F,Cl,Br或I;且R各自为独立的H,烷基,芳基,芳基烷基,杂环或保护基或前体药物部分。亚烷基、亚烯基和亚炔基也可以类似的被取代。当对保护基指定碳原子数时,碳原子数意旨基团,而非取代基(除非另作陈述)。例如C1-4取代的烷基意旨C1-4烷基,它可以被具有更多,例如4个碳原子的基团取代。
本文所述的术语“前体药物”意旨任意的化合物,在对生物系统给药时,作为自发化学反应,酶催化化学反应,光解和/或代谢化学反应的结果,它生成药物物质,即活性组分。前体药物由此为治疗活性化合物的共价修饰的类似物或潜伏形式。
本领域技术人员公认应选择式I化合物的取代基和其他部分以便提供足以稳定提供药学有用化合物的化合物,所述药学有用的化合物可以被配置成可接受的稳定药物组合物。预期具有这类稳定性的式I化合物为属于本发明的范围。
“芳基”意旨通过从母体芳族环系的单一碳原子上除去一个氢原子衍生的芳族烃基。例如芳基可以具有6-20个碳原子,6-14个碳原子或6-12个碳原子。典型的芳基包括,但不限于衍生自苯(例如苯基)取代的苯,萘,联苯的基团等。
本文所用的“杂环”或“杂环基”作为实例包括,但不限于描述在下列文献中的那些环:Paquette,Leo A.;Principles of ModernHeterocyclic Chemitry(W.A.Benjamin,NewYork,1968)特别是Chapters1,3,4,6,7和9;The chemistry of Heterocyclic Compounds,A Series of Monographs”(John Wiley&Sons,New York,1950to present),特别是Volumes13,14,16,19和28;和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环,部分不饱和环和芳族环。取代的杂环基包括,例如被本文披露的任意取代基取代的杂环包括羰基、氨基等。
“杂芳基”意旨在环上具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可以再芳族环上包括的合适的杂原子的非限制性实施例包括氮、氧和硫。杂芳基环的非限制性实例包括吡啶环,吡咯环,嘌呤环,呋喃环,噻吩环等。
术语“立体异构体”意旨具有相同化学组成,但在原子或集团的空间排列方面不同的化合物。
术语“对映体”意旨彼此不能重叠的镜像的化合物的两种立体异构体。
术语“非对映体”意旨具有两个或多个手性中心且其分子彼此为非镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理特性,例如熔点,沸点,光谱特性和反应性。
术语“手性”意旨具有不能重叠的镜像的配偶体的特性的分子,而术语“非手性”意旨其镜像配偶体上可重叠的分子。
本发明的一个实施方案是提供了具有式I结构的化合物:
或其药学上可接受的盐,和/或立体异构体,其中
R1是R4-O-C(O)-,且R4是氢或-C1-6烷基;
X,在各种情况下,是CR5,NR5,且R5是氢,-CHO或-C1-4烷基;
Y,在各种情况下,是CH,NH;
R2和R3与连接他们的-C-C-共同构成未取代或取代的6元杂环基环或未取代或取代的芳香环;
条件是当R1是时,当X是NCH3时和当Y是NH时,R2和R3与连接他们的-C-C-共同构成的6元杂环基环不是
本发明的另一实施方案中提供了包含式I的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的另一实施方案中提供了增强T淋巴细胞增殖的方法,包括对使用所述药物治疗的患者给予治疗有效量的式I的化合物,或药学上可接受的盐,和/或立体异构体。
式I的化合物
本发明在一个实施方案中提供了如本文所述的式I化合物。
在式I化合物的另一个实施方案中,X是CR5,其中R5是氢,-CHO或-C1-4烷基。
在式I化合物的另一个实施方案中,X是NR5,其中R5是氢,-CHO或-C1-4烷基。
在式I化合物的另一个实施方案中,Y是CH。
在式I化合物的另一个实施方案中,Y是NH。
在式I化合物的另一个实施方案中,R1是R4-O-C(O)-,且R4是氢或-C1-6烷基。
在式I化合物的另一个实施方案中,R1是且R4是氢或-C1-6烷基;
在式I化合物的另一个实施方案中,R2和R3与连接他们的-C-C-共同构成未取代或取代的6元杂环基环。
在式I化合物的另一个实施方案中,R2和R3与连接他们的-C-C-共同构成含1-4个N原子的未取代或取代的6元杂环基环。
在式I化合物的另一个实施方案中,R2和R3与连接他们的-C-C-共同构成未取代或取代的芳香环。
在式I化合物的另一个实施方案中,R2和R3与连接他们的-C-C-共同构成以下环系:
其中R6、R7各自是氢或-C1-4烷基。
在式I化合物的另一个实施方案中,式I化合物具有如下结构之一:
包括其立体异构体或立体异构体混合物。本领域技术人员公认本申请化合物的立体异构体或立体异构体混合物包括对映体,非对映体和其他立体异构体。例如,就如下结构而言:
预期立体异构体至少包括:
和这些立体异构体的两种或多种混合物。
药物制剂
可以使用根据常规实践选择的常用载体和赋形剂配制本发明的化合物。表中包含赋形剂,助流剂,填充剂,粘合剂等。制备无菌形式的含水制剂并且在指定通过非口服给药的递送时一般为等渗的。所有制剂任选包含赋形剂,诸如在Handbook of PharmaeticalExcipients(1986)中所列的那些,将该文献完整地引入本文作为参考。赋形剂包括抗换血酸和其他抗氧化剂,螯合剂,诸如EDTA,碳水合物,诸如糊精羟基烷基纤维素,羟基烷基甲基纤维素,硬脂酸等。制剂的pH在约3-约11,但通常在约7-10。
尽管能够将活性组分单独给药,但是优选将他们制成药物制剂。本发明的制剂,无论是用于兽类还是人类应用,均包含至少一种活性组分,例如本发明的化合物与一种或多种可接受的载体和任选的其他治疗组分。载体必须是“可接受的”,其含义是与制剂中的其他组分相容并且在生理上对其接受者而言无害。
本发明的药物制剂包含本发明的一种或多种化合物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选的其他治疗剂。含有活性组分的药物制剂可以适合于指定给药方法的任意形式。当用于口服应用时,例如,可以制备片剂,药片,锭剂,水或油混悬液,可分散粉末或颗粒,乳剂,硬或软胶囊,糖浆剂。可以按照制备药物组合物领域公知的任意方法制备指定用于口服应用的组合物,并且这类组合物可以包含一种或多种试剂,包括甜味剂,矫味剂,着色剂和防腐剂,以便提供适口的制剂。包含活性组分与适合用于制备片剂的无毒性药学上可接受赋形剂的片剂为接受的。这些赋形剂可以为,例如惰性稀释剂,诸如碳酸钙或碳酸钠,乳糖,乳糖一水合物,交联羧甲基纤维素钠,聚维酮,磷酸钙或磷酸钠;制粒剂和崩解剂,诸如玉米淀粉或藻酸;粘合剂,诸如纤维素,微晶纤维素,淀粉,明胶或阿拉伯胶;和润滑剂,诸如硬脂酸镁,硬脂酸或滑石粉。可以给片剂不包衣或通过公知技术,包括微囊化包衣以便延缓在胃肠道中崩解和吸收且由此在延长时间期限内提供持续作用。例如可以使用延时材料,诸如单独或蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
本发明的药物组合物可以为无菌可注射制剂形式,诸如无菌可注射的水或油混悬液。可以按照公知技术,使用本文所述的合适的分散剂或润滑剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌可注射制剂还可以为无毒性非肠道科接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液,诸如1,3-丁二醇中的溶液或制备成冻干粉末。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中有水。林格液和等渗氯化钠溶液。此外无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。为了这一目的,可以使用任意温和的固定油,包括合成的甘油或二甘油酯类。此外脂肪酸,诸如油酸同样可以用于制备可注射制剂。
活动组分的有效量至少取决于所治疗疾患的性质,毒性,无论是以预防方式使用化合物(较低剂量)还是针对活动性疾病或疾患,传递方法和药物制剂,并且由临床医师使用常规剂量按比例上升研究确定。可以预计有效剂量约为0.0001-约100mg/kg体重/天。一般而言,约0.01-约50mg/kg体重/天。更一般地,约0.01-约10mg/kg体重/天。更一般地,约0.05-约5mg/kg体重/天。更一般地,约0.1-约0.5mg/kg体重/天。例如约50kg体重的成年人的每日候选剂量在1mg-1000mg或5mg-500mg并且可以采用单剂量或多剂量形式。
本发明在另一个实施方案中披露了药物组合物,其中包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐,和/或立体异构体和药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明在另一个实施方案中披露了药物组合物,其中包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐,和/或立体异构体与至少一种额外的治疗剂和药学上可接受的载体或赋形剂。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的技术方案,下面结合本发明的具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明,但其不限制本发明。
实施例1
将5g原料投入三口瓶中,加入40g自来水,氮气保护下,搅拌,用10%的氢氧化钠溶液调PH至9,完全溶清,加5g活性炭,氧气鼓泡10min,氧气球密闭过夜反应。反应完毕后过滤,滤液用50%的醋酸调PH至4.0搅拌1h,过滤,滤饼用丙酮打浆洗涤两次,30℃减压烘干,得3.2g纯度98.6%浅黄色固体。
实施例2
将1.2g实施例1的化合物加入三口瓶中,加入60ml无水甲醇.搅拌溶清后再加入4eq三乙胺(TEA),于25℃下搅拌10min。加入苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)搅拌10min.于30℃下反应过夜.用20倍乙酸乙酯稀释,析晶产生固体,离心机甩干母液,固体用甲醇:乙酸乙酯1:8打浆,离心取固体,干燥得产物0.8g,纯度96.12%。
实施例3
在100ml洁净干燥的三口瓶中,加入3g实施例1获得的产品,加入60ml无水DMSO.搅拌完全溶解,搅拌溶清后再加入4eq三乙胺,于25℃下搅拌10min。加入苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)搅拌10min.一次性加入谷氨酸二甲酯盐酸盐,于25℃下反应过夜.原料反应完全后,停止反应,用20倍乙酸乙酯稀释,析晶产生固体,离心机甩干母液,固体用甲醇:乙酸乙酯1:8打浆,离心取固体,过柱(DCM:甲醇),得到2.7g纯度98.59%产物。
实施例4
将10g原料投入三口瓶中,加入100g自来水,氮气保护下,搅拌,用10%氢氧化钠溶液调PH至8,完全溶清,加8g活性炭,氧气鼓泡10min,氧气球密闭过夜反应。反应完毕后过滤,滤液用50%的醋酸调PH至4.0搅拌1h,过滤,滤饼用丙酮打浆洗涤两次,30℃减压烘干,得6.9g纯度98.2%浅黄色固体。
实施例5
将5g原料投入三口瓶中,加入50g自来水,氮气保护下,搅拌,用10%的氢氧化钠溶液调PH至8.5,完全溶清,加4g活性炭,氧气鼓泡10min,氧气球密闭过夜反应。反应完毕后过滤,滤液用50%的醋酸调PH至4.5搅拌1h,过滤,滤饼用丙酮打浆洗涤两次,30℃减压烘干,得2.3g纯度98.7%浅黄色固体。
实施例6
将5g原料投入三口瓶中,加入50g自来水,氮气保护下,搅拌,用10%的氢氧化钠溶液调PH至7.5,完全溶清,加5g活性炭,氧气鼓泡10min,氧气球密闭过夜反应。反应完毕后过滤,滤液用盐酸调PH至4.05搅拌1h,过滤,滤饼用丙酮打浆洗涤两次,30℃减压烘干,得2.2g纯度98.8%浅黄色固体。
实施例7
在500ml洁净干燥的三口瓶中,加入5g原料,加入100ml无水DMSO.搅拌完全溶解,搅拌溶清后再加入4eq三乙胺,于25℃下搅拌10min。加入BOP搅拌10min.一次性加入谷氨酸二乙酯盐酸盐,于25℃下反应过夜.原料反应完全后,停止反应,用20倍乙酸乙酯稀释,析晶产生固体,离心机甩干母液,固体用甲醇:乙酸乙酯1:8打浆,离心取固体,过柱(DCM:甲醇),得到3.2g纯度97.8%产物。
实施例8
在100ml洁净干燥的三口瓶中,加入3g原料,加入60ml无水DMSO.搅拌完全溶解,搅拌溶清后再加入3eq三乙胺,于25℃下搅拌10min。加入BOP搅拌10min.一次性加入谷氨酸二乙酯盐酸盐,于25℃下反应过夜.原料反应完全后,停止反应,用20倍乙酸乙酯稀释,析晶产生固体,离心机甩干母液,固体用甲醇:乙酸乙酯1:8打浆,离心取固体,过柱(DCM:甲醇),得到2.0g纯度98.2%产物。
实施例9
在100ml洁净干燥的三口瓶中,加入5g原料,加入80ml无水DMSO.搅拌完全溶解,搅拌溶清后再加入4eq三乙胺,于25℃下搅拌10min。加入苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)搅拌10min.一次性加入谷氨酸二甲酯盐酸盐,于25℃下反应过夜.原料反应完全后,停止反应,用20倍乙酸乙酯稀释,析晶产生固体,离心机甩干母液,固体用甲醇:乙酸乙酯1:8打浆,离心取固体,过柱(DCM:甲醇),得到3.5g纯度98.6%产物。
实施例10
在100ml洁净干燥的三口瓶中,加入3g原料,加入60ml无水DMSO.搅拌完全溶解,搅拌溶清后再加入4eq三乙胺,于25℃下搅拌10min。加入CDI搅拌10min.一次性加入谷氨酸二甲酯盐酸盐,于25℃下反应过夜.原料反应完全后,停止反应,用20倍乙酸乙酯稀释,析晶产生固体,离心机甩干母液,固体用甲醇:乙酸乙酯1:8打浆,离心取固体,过柱(DCM:甲醇),得到1.8g纯度98.0%产物。
实施例11
在500ml洁净干燥的三口瓶中,加入10g原料,加入150ml无水DMSO.搅拌完全溶解,搅拌溶清后再加入5eq三乙胺,于25℃下搅拌10min。加入N,N'-羰基二咪唑(CDI)搅拌10min.一次性加入谷氨酸二甲酯盐酸盐,于25℃下反应过夜.原料反应完全后,停止反应,用20倍乙酸乙酯稀释,析晶产生固体,离心机甩干母液,固体用甲醇:乙酸乙酯1:8打浆,离心取固体,过柱(DCM:甲醇),得到5.7g纯度98.6%产物。
免疫生物活性测试
实验方法:
小鼠脾脏淋巴细胞的制备:
小鼠脱脊椎处死,无菌取其脾脏制备单个细胞悬液,红细胞裂解液去除红细胞,调节细胞浓度。
CCK-8法检测化合物对小鼠脾脏淋巴细胞活性的影响:
CCK-8试剂中含有WST–8:化学名:2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺酸苯)-2H-四唑单钠盐,它在电子载体1-甲氧基-5-甲基吩嗪硫酸二甲酯(1-Methoxy PMS)的作用下被细胞线粒体中的脱氢酶还原为具有高度水溶性的黄色甲臜产物(Formazan)。生成的甲臜物的数量与活细胞的数量成正比。用酶联免疫检测仪在450nm波长处测定其光吸收值,可间接反映活细胞数量。该方法已被广泛用于一些生物活性因子的活性检测、大规模的抗肿瘤药物筛选、细胞增殖试验、细胞毒性试验以及药敏试验等。
OD是optical density(光密度)的缩写,表示被检测物吸收掉的光密度,是检测方法里的专有名词,检测单位用OD值表示,OD=lg(1/trans),其中trans为检测物的透光值。
光通过被检测物,前后的能量差异即是被检测物吸收掉的能量,特定波长下,同一种被检测物的浓度与被吸收的能量成定量关系。
小鼠脾脏淋巴细胞悬液5×105/孔接种于96孔板,同时加入不同浓度化合物,另设相应的溶媒对照及培养液本底对照,总体积为200μl。37℃,5%CO2培养箱中培养48小时。结束培养前8-10小时加入CCK-8溶液。至培养结束,于酶标仪450nM(参比650nM)处测定OD值。
3H-TdR掺入法检测化合物对小鼠脾脏T淋巴细胞增殖功能的影响:
小鼠脾脏淋巴细胞悬液5×105/孔接种于96孔板,加入ConA(终浓度5μg/ml),不同浓度化合物,并设相应的无ConA对照孔以及无药物对照孔。37℃,5%CO2培养箱中培养48小时。培养结束前8小时,每孔加入25μl3H-胸腺嘧啶核苷酸(10μCi/ml)。继续培养至实验结束。将细胞用细胞收集仪收集至玻璃纤维膜上,加入闪烁液后于Beta记数仪(MicroBetaTrilux,PerkinElmer)读取掺入细胞DNA的3H-TdR量,以cpm值代表细胞增殖的情况。
表1.免疫生物活性测试结果
表1的结果表明实施例1、2、3的化合物均无明显的非特异细胞毒性作用,而且对小鼠T淋巴细胞增殖均有显著的增强作用。
Claims (7)
1.式I化合物:
或其药学上可接受的盐,和/或立体异构体,其中
R1是R4-O-C(O)-,且R4是氢或-C1-6烷基;
X,在各种情况下,是NR5,且R5是氢,-CHO或-C1-4烷基;
Y,在各种情况下,是NH;
R2和R3与连接他们的-C-C-共同构成含1-4个N的未取代或取代的6元杂环基环或未取代或取代的芳环为:
其中R6、R7各自是氢或-C1-4烷基;
条件是当R1是时,当X是NCH3时和当Y是NH时,R2和R3与连接他们的-C-C-共同构成的6元杂环基环不是
2.根据权利要求1所述的式I的化合物,
或其药学上可接受的盐,和/或立体异构体,
其中R1是HO-C(O)-,CH3O-C(O)-,
3.根据权利要求1所述的式I的化合物,
或其药学上可接受的盐,和/或立体异构体,其中X在各种情况下,是NH,NCH3。
4.根据权利要求1所述的化合物,其选自:
或其药学上可接受的盐,和/或立体异构体。
5.药物组合物,包括权利要求1至3任一项的化合物,或其药学上可接受的盐,和/或立体异构体;和药学上可接受的载体或赋形剂。
6.权利要求1至3任一项的化合物在制备药剂中的应用,所述药剂用于与增强T淋巴细胞增殖有关的疾病。
7.权利要求1至3任一项的化合物在制备药剂中的应用,所述药剂用于与增强免疫力有关的疾病。
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