PL190032B1

PL190032B1 - Nowe pochodne benzoazepiny, środki lecznicze zawierające te pochodne i ich stosowanie do wytwarzania środków leczniczych

Info

Publication number: PL190032B1
Application number: PL97361697A
Authority: PL
Inventors: Laszlo Czollner; Johannes Fröhlich; Ulrich Jordis; Bernhard Küenburg
Original assignee: Sanochemia Pharmazeutika Ag
Priority date: 1996-04-19
Filing date: 1997-04-21
Publication date: 2005-10-31
Also published as: TWI224595B; EP0897387A1; BG64560B1; IS4839A; US20030092700A1; AU2498597A; NO324211B1; US6638925B2; NO984852L; PL329411A1; RO120136B1; US20040067974A1; CZ300211B6; US7101890B2; BG102836A; AT403803B; EP1757608A1; CZ332498A3; WO1997040049A1; PL189834B1

Abstract

1 . Nowe pochodne benzoazepiny o ogólnym wzorze (II) w którym R 1 , R2 albo sa jednakowe lub rózne 1 stanowia wodór, F, Cl, Br, J, CN, NC, OH, SH, NO2, SO3H, NH2 , CF3 lub nizsza (C1 -C6 ), ewentualnie rozgaleziona, ewentualnie podstawiona grupe (Ar)alkiIowa lub (Ar)alkoksylowa albo grupe aminowa, która jest podstawiona jedna lub dwiema, jednakowymi lub róznymi, nizszymi (C1 -C6 ). ewentualnie rozgalezionymi, ewentualnie podstawionymi grupami (Ar)alkilowymi lub (Ar)alkilokarbonylowymi lub (Ar)alkiloksykarbonylowymi, albo stanowia g r u pe COOH, COO(Ar)alkilowa, CONH, CON(Ar)alkilowa, albo grupe -(CH2)n -Cl, -(CH2 )n -Br, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n -CN, -(CH2)n -NC, przy czym R 1 -R2 moga tez wspólnie byc zdefiniowane jako -CH=CH-CH=CH-, -O-(CH2)n-O- z n=1-3, R3 = R1 , zwlaszcza OH i OCH3, dalej R2-R3 wspólnie moga tworzyc -O-(CH2)n-O-, przy czym n =1 -3, R4, R5 albo oba stanowia wodór albo na przemian stanowia kazdy zespól wodoru lub (Ar)alkilu, (Ar)alkenylu, (Ar)alkinyiu z gru- pa S-R8 , przy czym R8 jest wodorem lub nizsza (C 1-C10), ewentualnie rozgaleziona, ewentualnie podstawiona grupa (Ar)a)kilowa, z grupa SO-R8, S02 R8 z grupa OH, grupa O-rodnik zebezpieczajacy (taki jak TMS, TVBDMS), z grupa O-CS-N-R8 (tiouretany) z grupa O-CO-N- -R9, pizy czym R9 ma nastepujace znaczenia. z grupa O-CO-R8 (ester, R8 patrz wyzej), zwlaszcza tez estry aminokwasów, z wzorem podstawionym, takie jak dalej R4, R5 = razem stanowia hydrazony (=N-NH-R1 0 , =N-N-R1 0 , R 11), oksymy (=N-O-R 11), gdzie R 1 0 jest wodorem, nizsza (C1-C6 ), ewentualnie rozgaleziona, ewentualnie podstawiona grupa (Ar)alkilowa lub (Ar)alkilokarbonylowa lub (Ar)alkilokar- bonyloksylowa oraz grupa sulfnytowa, taka jak grupa tosylowa (p-toluenosulfonylowa) i mesylowa (metanosulfonylowa), a R 11 jest wodo- rem, nizsza (C1 -C6 ), ewentualnie rozgaleziona, ewentualnie podstawiona grupa (Ar)alkilowa lub (Ar)alkilokarbonylowa oraz grupa sulfony- lowa, taka jak grupa tosylowa 1 mesylowa, oraz z podstawnikami typu . . PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek tak samo obejmuje stosowanie nowych związków do leczenia choroby Alzheimera i pokrewnych stanów demencji, oraz do leczenia zespołu Langdona-Downa (mongołowatość, trisomia chromosomu 21)

Sole addycyjne z kwasem galantaminy, która ma strukturalny wzór chemiczny

oraz niektóre jej analogi są znane jako farmaceutyczne substancje czynne o działaniu inhibitorowym na synaptyczny enzym - acetylochołinoesterazę. Galantaminę stosuje się przeto farmakologicznie w objawach porażenia w następstwie zapalenia istoty szarej rdzenia i w różnych schorzeniach układu nerwowego.

Galantaminę i pewne z jej pochodnych stosuje się także w przypadku symptomatycznego leczenia choroby Alzheimera i pokrewnych stanów demencji (EP 236 684 BI).

Galantamina z chemicznego punktu widzenia jest alkaloidem z grupy morfin, który można otrzymywać ze śnieżyczek (Galanthus woronowii, G. nivalis itp.) i z innych Amaryllidacee.

Obok otrzymywania galantaminy ze źródeł roślinnych znane są też chemiczne sposoby syntezy galantaminy i jej analogów włącznie z jej addycyjnymi solami z kwasem (WO 95/27715).

Zespół Downa sprowadza się do potrojenia chromosomu 21, tzn. pacjenci mają komplet 47 zamiast 46 chromosomów, co można dość łatwo stwierdzić cytologicznie. Trisomia 21 jest związana z umysłowym upośledzeniem o stopniu średnim lub ciężkim i z szeregiem oznak zniekształceń cielesnych. Do obecnej chwili leczenie przyczynowe nie jest możliwe. Na istniejące upośledzenia można wywierać wpływ dzięki podejmowaniu celowych środków terapeutycznych, jednak z reguły istnieje potrzeba pomocy.

190 032

Nowymi związkami według wynalazku są pochodne benzoazepiny o ogólnym wzorze (II)

w którym Ri, R2 albo są jednakowe lub różne i stanowią wodór, F, Cl, Br, J, CN, NC, OH, SH, NO2, SO3H, NH2, CF3 lub niższą (C1-C6), ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupę (Ar)alkilową lub (Ar)alkoksylową albo grupę aminową, która jest podstawiona jedną lub dwiema, jednakowymi lub różnymi, niższymi (C1-C6), ewentualnie rozgałęzionymi, ewentualnie podstawionymi grupami (Ar)alkilowymi lub (Ar)alkilokarbonylowymi lub (Ar)alkiloksykarbonylowymi, albo stanowią grupę COOH, COO(Ar)alkilową, CONh, CON(Ar)alkilową, albo grupę -(CH2)n-Cl, -(CH₂)n-Br, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-COOH, -(CHjn-CN, -(CH2)n-NC, przy czym R1-R2 mogą też wspólnie być zdefiniowane jako -CH=CH-CH=CH-, -O-(CH2)n-O- z n=1-3,

R3 = Ri, zwłaszcza OH i OCH3, dalej

R2-R3 wspólnie mogą tworzyć -O-(CH2)n-O-, przy czym n=1-3,

R4, R5 albo oba stanowią wodór albo na przemian stanowią każdy zespół wodoru lub (Ar)alkilu, (Ar)alkenylu, (Ar)alkinylu z grupą S-Rs, przy czym Rs jest wodorem lub niższą (C1-C10), ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupą (Ar)alkilową, z grupą SO-Rs, SO2R8 z grupą OH, grupą O-rodnik zabezpieczający (taki jak TMS, TBDMS), z grupą O-CS-N-Rs (tiouretany) z grupą O-CO-N-R9, przy czym R9 ma następujące znaczenia:

z grupą O-CO-Rs (ester, Rs patrz wyżej), zwłaszcza też estry z wzorem podstawieniowym aminokwasów, takie jak

COOBn

NH-t-BOC

dalej R4, R5 = razem stanowią hydrazony (=N-NH-Rio, =N-N (R10, R11), oksymy (=N-O-R11), gdzie R10 jest wodorem, niższą (Ci-C₆), ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupą (Ar)alkilową lub (Ar)alkilokarbonylową. lub (Ar)alkilokarbonyloksylową oraz

190 032 grupą sulfonylową, taką jak grupa tosylowa (p-toluenosulfonylowa) i mesylowa (metanosulfonylowa), a R11 jest wodorem, niższą (Cj-Có), ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupą (Ar)alkilową lub (Ar)alkilokarbonylową oraz grupą sulfonylową, taką jak grupa tosylowa i mesylowa, oraz z podstawnikami typu:

'jjCOORe gdzie Yj, Y2 = O, S, NH lub NR 10 (nadliczbową walencyjnością są każdorazowo -H), przy czym w przypadku gdy R4 * H symbol R5 stanowi również grupę OH bądź w przypadku R5 * H symbol R4 może być także grupą. OH, Gj, G2 mają wspólne lub różne znaczenie: -C(Rj3, R14)-, przy czym R13, R14 mogą być wodorem, grupą OH, niższą, ewentualnie rozgałęzioną ewentualnie podstawioną grupą (Ar)alkilową, arylową, (Ar)alkoksylową lub aryloksylową, albo razem mogą być grupą alkilospiranową (pierścieniem C3-C7-spiranowym), dalej Gj i G2 wspólnie stanowią grupę

CH

CH \

z m = 1-7,

G3 stanowi grupę -CH2- lub =CO,

Ró stanowi grupę -(G4)p-(G5)_q-G₆ z p, q=0-1, w której G4 spełnia następujące definicje: -(CH2)r, -C(Ri5, Ri6)-(CH2)r-. z r = 1-6 i R15, Rj = wodór, niższa, ewentualnie rozgałęziona, ewentualnie podstawiona grupa (Ar)alkilowa, cykloalkilowa, arylową oraz stanowi -O- lub -NR15-,

O₂)s CH CH

CH₂)t z s = 1-4, t = 0-4,

czyli orto-, meta- lub para-dwupodstawiony rodnik aromatyczny,

190 032

przy czym G7 oznacza NR15, O lub S,

G5 może być jednakowy lub odmienny od symbolu G4 i w przypadku gdy p oznacza 1, stanowi dodatkowo S,

Gó spełnia następujące definicje:

z R17, Rj8, R19 i R20 pojedynczo lub wspólnie oznaczającymi jednakowo lub różnie wodór, niższe, ewentualnie rozgałęzione, ewentualnie podstawione grupy (Ar)alkilowe, cykloalkilowe lub arylowe, przy czym R17 i Ri8 bądź R19 i R20 razem mogą tworzyć grupą cykloalkilową(o 3-8 członach pierścienia),

G8 = O, S,NH,NR₂1,-(CH2)„-,

R21 = CHO, COOR17, albo niepodstawiony, albo przez jedną lub wiele grup F, Cl, Br, J, NO2, NH2, OH, alkilowych, alkiloksylowych, CN, NC, CF3, CHO, COOH, COOalkil, SO3H, SH, S-alkil jednakowo lub różnie podstawiony rodnik (hetero)arylowy, (z heteroarylem będącym, zwłaszcza grupą 2-pirydylową, 4-pirydylową, 2-pirymidynylową) albo grupa metylowa, która jest podstawiona 1-3 niepodstawionymi albo przez jeden lub wiele grup F, Cl, Br, J, NO2, NH2, alkilowych, alkiloksylowych, CN, NC lub CF3 jednakowo lub różnie podstawionymi rodnikami fenylowymi,

Gó może nadto oznaczać:

^18

190 032

-CHO, COOR17, -CONR17, niższą, ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupę (Ar)alkilową, (Ar)alkenylową, (Ar)alkinylową, cykloalkilową lub arylową, grupę -O-Rj7, -NR17R18, ftalimidową, -CN lub -NC, a

[X] istnieje tylko wtedy i stanowi jon farmakologicznie dopuszczalnego kwasu nieorganicznego i organicznego, gdy podstawniki R5 i R6 są obecne i tym samym azot ma ładunek dodatni, Z = N+.

Środki lecznicze można z powodzeniem stosować do leczenia choroby Alzheimera i pokrewnych stanów demencji oraz do leczenia zespołu Langdon-Downa.

Wynalazek tak samo dotyczy stosowania poprzednio omówionych związków w celu wytworzenia środka leczniczego do leczenia choroby Alzheimera i pokrewnych demencji, oraz do leczenia zespołu Lang don-Downa.

Szczególnie korzystnymi według wynalazku są związki omówione w niżej podanym zestawieniu. W zestawieniu tym podano także miarodajne dla skuteczności wartości zahamowaniaACHE (wartość IC50, która jest stężeniem 50% zahamowania) związków według wynalazku.

Zahamowanie acetylocholinoesterazy określano według zmodyfikowanej metody Ellmann'a (Lit. 44), przy czym jako surowicę stosowano surowicę ludzką z puli 10 osobników badanych.

Metoda: 520 μΐ roztworu substancji testowanej (stosowano stężenia od 10⁴ do 10'7, w wyjątkowych przypadkach do 10‘⁹ mol/l) w 0,02 M roztworze trój-(hydroksymetylo)aminometanu, zbuforowanego za pomocą HCl do wartości pH = 7,8, i 400 μΐ roztworu mnitrofenolu (Sigma Diagnostics, Art. 420-2) inkubowano w pół-mikrokuwecie w temperaturze 37°C z 40 μΐ cholinesterazy (Sigma Diagnostics, Art. 420-Mc, w stosunku 1:15 rocieńczono wodą) i 160 μΐ surowicy, a w ciągu 5 minut mierzono zmiany absorpcji wobec próbki porównawczej na spektrofotometrze Beckmanna, typu DU-50, za pomocą programu Kinetics. Wartości podano w % względem próbki porównawczej i z przebiegu krzywej obliczono stężenie 50% zahamowania (IC50).

Zestawienie nowych związków typu o ogólnym wzorze:

[X]

190 032

² Ή ο 0 σ 1 w

Ο »—ł

Χϊ*

Ul

m

1 >150 I

O σι

O r*

m oo

tn r*

<1 Ο

δ

2 U

δ

tsj δ

2 U

δ δ

δ

2* Ο

δ

2* U

δ

δ~

2 <J

(M δ

CM δ

2' U

δ

X

I Μ CO

1

I

i

1

ł

I

ι

,

1

I

1

Ι>3

*2

2

Ζ

2

z

2

£

2

i

ι

1

,

I

ł

,

ł

1

I

1

ί

1

ο s

2 υ

δ

2 U

2

0

2 Ο

§

rt δ

δ

2 2 1 δ

2

rt 2 U

rt δ

S? U

2 U

£

2

2 Ο

2

2 Ο

ά 1 § ? δ ά

I Ο ι rt 2 U δ I g ά

1 Ο I δ I δ ?

ά i CM 2 U έ ś

2

ά 1 δ 1 CM 1

1 I CM 2 u 1 CM !

?

2

2 Ο

δ

2

§

δ

2

δ έ 1 δ *

Q - \-s 12 Γ

O _£ >-eo IZ Γ

IZ F° 1

£

δ

2 Ο

δ

2 Ο

«η 2 υ

δ

Ρ> δ

2 υ

rt δ

δ

£

2

£

2

Μ 2

w 2

2

U 2

ui 2

U 2

2

U 2

Μ 2

ki 2

Ui 2

Ul 2

U 2

Ul 2

2

ι ι ·υ Ή ΜΛ 2 ffl 0 U Μ C

I

1 +

Τ

i +

-

+

1 +

ι +

? +

I V. +.

1 +

I +

I i

1 i

1 -*s. i

1 'χ. +

T

7

Subs- tancja nr:

Μ 2 3?

γ-4

CM

m

2

Γ*·

00

<Τι

ο r-ł

»Η f”4

r\j rrt

cn

X»· w

ui r*4

\0 -4

Γ*- w

2 cH

<Tł i—ł

190 032

Ο CM	m ιΠ	m C0	m CM	m OO	m -o*
X u	Μ X υ	X υ	X U	w X u	X u	δ	X υ	δ
I	1	1	ł	»	l	1	1	1
ζ	ζ	ζ	Z	z	z	z	z	Z
1	1	1	ł	1		1	ł	1
»-ι δ	X υ	ο δ	δ	Π δ	δ	X u	<n X u	X U
X					o o m 1 Ύ IZ s	c m O O o JJ o «	__οΧ^χ€ΟΟΒη NH-t-BOC	c m O 8 θ 9 o ο4'ϊ o
ο „ λ·ι\|0 ΙΖ r°	Ρ ΙΖ <Γ”	Ρ ΙΖ r	i IZ «Γ	i IZ <T	X	X
	Λ X υ	η δ	X u	rt δ	<n W υ	<*» δ
X	X	X	X	X	X	X
X	X	X	X	X	X	K
Τ	ι	i	ł	+*	1	ł	-b	T
ο CM	ι—Ι CM	CM CM	m CM	•a* CM	m CM	M? CM	r* CM	00 CM

190 032

H

190 032

Ν υ Ν 10 3 a Ν 0 U ν a

Ν U Ν W 3 & ο u φ -»4 £3

Ο (Ν

Ν υ Ν to 3 α ν' Ο £4 Φ <4 C

cn

CT d

N ϋ N 10 3 a N 8 Φ •a

N U N <0 a N 0 14 Φ a

! >150 1

CM X u

CM X ο

δ’

CM X υ

δ

X υ

CM X υ

X u

CM X o

CM X U

X U

X t>

s

CM X u

a? u

CM X u

<M δ

£

X o

Cm X u

χ⁴ u

X U

CM X u

CM X (J

CM X u

I

1

I

1

ł

I

i

1

t

1

J

ł

1

ł

1

Z

Ζ

X

z

X

z

X

z

Z

z

Z

z

ι

1

,

1

ł

I

1

i

1

ł

1

χ Oj 1 CM X u

Γ> 8

^4 > σι Λί Φ χ C

r—1 Η σι 14 «ί 8* CL

4-> ω § X u

5 5

C\J u

0

Ao

Λ X £ ? o-z

O z

Q

ci X u ś

u ś

ΓΊ X X u Ϊ u

rt 0

i

n U 1 O u

H >1 AJ Φ

0 1 CM CM 5 1 O <J

§ A U

§ 1 CM X u 1 CM s

X o 1 s 1 x⁴ u

CM 1 CM X u 1 CM X u

X 1 X u

£ u 1 8

s X o

?

X

X § ό

X ο

§

X o

§

X o

§

X o

§

X o

§

X o

δ

<•7 δ

π X υ

«η δ

X υ

Γ7 δ

X u

<-> X u

δ

n δ

δ

<ł X u

Λ X o

<n X u

δ

rt X u

δ

o X u

X u

s

X u

c> X u

<1 X u

Λ δ

δ

X CJ

n δ

X

Ul X

14 X

Μ X

u X

Ul X

>4 X

Ui X

Ul X

u X

U| X

Ul X

UJ X

Ul X

Ui X

14 X

Ul X

X

14 X

Ul X

X

L +

1 \ 4-

’Χ. i

τ 4^

4

1 \ 4·

t ''ν 4

1 +

7 4-

1 +

1 \ 4^

7 4-

I \ 4

l 4-

7 +

1

7 '-χ. -4

4,

7 •V. 4

7 i

4-

1 4,

7 4-

+

i

4-

7 4-

Γ- Τ’

00 Τ·

<71 Τ'

ο LT)

»Η ιη

CM ιΛ

m <n

τ’ ιΛ

m lD

kO ιΩ

r- uo

co m

σι ιΛ

O φ

r4 Φ

CM Φ

Γ0 Φ

T* kD

in kD

φ kD

r* kD

03 Φ

σ» kD

O Γ-

r-< Γ-

CM r-

m c-*

190 032

N u N «1 α 8· 0 M Φ d C

N υ N w 1 0 d (V H C

M U N W 3 a N 0 M V £

o ul cd Λ

o to td Λ

N U N 3 8· O M Φ d c

O tn cd Λ

o Ub rd Λ

I >150 I

8 N 3 & 0 u Φ d c:

[ >150

o iSi rd Λ

o n·

X

CN

Ub

<μ X U

CM X u

CM s

«Μ δ

δ

δ¹

<M 6

«Μ X u

X u

δ*

s

X u

δ*

g

δ

j£* u

X* CJ

f'4 X u

X O

SC u

a? u

1

I

,

1

,

1

I

1

,

1

7 X

cd U

’d X

z

Z

z

Z

z

Z

z

Z

z

k Z

Z

1

l

1

l

1

I

1

I

1

t

1

t

1

δ

X u

0

r» X u

X u

Cl X u

X u

δ”

δ

g

Cl X u

δ

Cl X u

X u

x’ u

Cl X o

5

n δ

δ

tn X £ ? 0-2

o z

0

Q <

X

1Λ δ

X o

g

X ir

δ 1

<M Cl X u

X o w «Μ δ

o X υ 1 X z 1 ir

4J 1

VI Ε-» CX X z 1 fi

CM 1 2 o=/ ZI ź

CN z \\

X o o o o=Z ?i z

£ z

X

§

1 ΪΓ

F

i

Z 1

z 1 i

1 g 1 Z II

X z 1 1?

1 z

X o

§

X o

<n X u

Ci X <J

CJ X υ

cl δ

Cl δ

n X u

ci δ

m δ

ci X u

<1 X u

δ

X u

ci X u

Cl X u

X u

Cl X α

n δ

X u

X o

X CJ

X

$

X

X X

X

T -s

1 •V» +

1 +

7 +

ł +

Λ +

7 +

1 +

7 +

1 +_

1 +

7 +

1 +

1

7

1

r-

m r*

to r·»

Π» r·

X Γ**

cn r*

o oo

rd X

CN X

X X

*s* X

in X

kO X

r* X

X X

cn CO

o cn

r4 cn

CN cn

cn cn

*3· cn

190 032

N U N <n 3 0* N O •fł C

O m i—( A

r-

^εΗΟ

£ U

(N £ U

£ O

u

υ

l

£ U

X U

£ U

i* s

«Μ £ O

X U

£ U

£ O

£ U

-f¹ U

N δ

£ CJ

'r—1 U

«—1 υ

«—M υ

'm £

Ή <β £

1

ł

1

I

1

I

l

t- Z

z

Z

F Z

f Z

Z

z

Z

z

Z

z

Z

n £ U

£

r*> £ U

£ u

n £ υ

£ o

1

i

1

I

ł

1

i

!

ł

I

Q

0 <

Q

'o ł

ι—1 -H b> t| ftj a o t| a

1 £ U

X U

s

£ U

s

Q © /

Q

LL. b > ς

P © o=^

P °=\

£ U

£ O

£

£ (J

'I £ U

£

?

£

1 O 1 £ O fM £ U 1 O 1

£

OH

£ O

£ o

£ O

£ £-· 1 O

£ O

§

£ O

§

X O

n £ U

£ U

n £ U

£ U

<> £ U

ri £ U

£ U

X u

π £ U

ł*l £ U

s

n £ U

r·» £ U

X U

ΓΊ £ U

£ U

1-^ £ U

<-> £ U

£ U

Λ £ U

£

X

£

tl £

t| £

£

tt £

£

t| £

£

O Z

£ Z

1 (-)

£

+

t

T

1

T +

7 £

1 +

7

7 +

ł +

1 X. +

7 +

7

1 +

1

m ΟΊ

<0 cn

r* o>

00 σ>

ΟΊ ΟΊ

o o fł

w O «—1

CN O r—1

o r-ł

«r o t-ł

m o r-1

kO O i-1

r* o r-1

CD O rH

cn o

O r-1 i—l

rH rH i—l

CM i-H 1-H

r· rH rH

CD r—1 i—1

190 032

Szczególnym przypadkiem ogólnego wzoru (I) jest ogólny wzór (II):

wzór (II)

Pat II nr:	Chiral	Rr	R2	R3	R4	R6	G3	DB*	IC_M
113	(+/-)	Br	H	CH3	=0		CH2	tak	5
114	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H	CH2	tak
115	(+/-)	H	H	CH3	OH	H	CH2	tak	>150
116	(+/-)	Br	H	CH3	OH	H	CH₂	nie	50

*DB = wiązanie podwójne

Skrót „Chiral” wskazuje w całej tabeli na chiralność danej substancji wydzielonej (eduktu). Wartości skręcalności tych produktów są ujęte w części eksperymentalnej.

Związki, zgodnie z wynalazkiem zawarte w środkach leczniczych, można aplikować w każdej odpowiedniej postaci chemicznej, takiej np. jak sól addycyjna z kwasem, lub fizycznej. Przykładowo można je aplikować jako bromowodorek, chlorowodorek, metylosiarczan lub metylojodek.

Środki lecznicze można pacjentom podawać doustnie lub przez podskórne bądź dożylne wstrzyknięcie, albo wewnątrzmózgokomorowo za pomocą wszczepionego pojemnika.

Może być konieczne rozpoczynanie niższymi dawkami niż te ostatecznie skuteczne.

Typowe ilości dawkowania w przypadku podawania środków leczniczych, zawierających czynne substancje zaproponowane według wynalazku, zależą od natury stosowanego związku i od stanu pacjenta. I tak typowe ilości dawkowania mieszczą się w zakresie 0,01-1,0 mg na 1 dzień i 1 kG ciężaru ciała w zależności od wieku, stanu fizycznego i innego przepisu lekarskiego.

Środki lecznicze według wynalazku mogą występować w następujących specyficznych preparatach:

tabletki lub kapsułki, zawierające 0,55-50 mg dojelitowy roztwór, zawierający 0,1-30 mg/ml ciekły preparat do podawania doustnego o stężeniu 0,1-15 mg/ml.

Związki według wynalazku mogą też tworzyć układ poprzezskórny, w którym uwalnia się 0,1-10 mg/dzień.

Poprzezskórny układ dawkowania składa się z warstwy zasobnikowej, która zawiera 0,1-30 mg substancji czynnej w postaci wolnej zasady lub soli ewentualnie razem z przyspieszaczem penetracji, np. sulfotlenkiem dwumetylowym lub kwasem karboksylowym, takim jak kwas kaprylowy, i obojętnym dla skóry poliakrylanem, np. kopolimerem akrylan heksylowy/octan wynylowy/kwas akrylowy, wraz ze zmiękczaczem, np. mirystymanem izopropylowym. Jako osłonka służy warstwa zewnętrzna, nieprzepuszczalna dla substancji czynnej, np. powleczonym metalem, silikonowany plaster polietylenowy o grubości przykładowo 0,35 mm. Dla uzyskania warstwy klejącej służy np. kopolimer akrylan dwumetyloaminometylowy/akrylan metylowy w rozpuszczalniku organicznym.

Niżej podano przykłady dla sposobów, którymi można wytwarzać związki według wynalazku:

190 032

Część eksperymentalna Wskazówki ogólne:

• chromatografia cienkowarstwowa za pomocą żelu krzemionkowego o nazwie Kieselgel 60 F254 (firmy Merck, artykuł nr 5554) • Stosowane skróty:

NH4OH stężony wodny roztwór amoniaku PE eter naftowy (40-60°C) • p-Ts = p-Tos = p-toluenosulfonyl• CE = elektroforeza kapilarna • wartości skręcalności ogólnie mierzono dla stężenia c = 0,1 • temperaturę topnienia oznaczano za pomocą ogrzewanego mikroskopu stołowego według Kofler'a, wartości sąniekorygowane • autoklaw szklany pochodzi z firmy Btichi (TinyClave, MiniClave) • zawartość wody w rozpuszczalniku, jeśli ją podano, oznaczono według Karl'a Fischer'a • mikroanalizy elementarne sporządzono w mikroanałitycznym laboratorium instytutu chemii fizycznej Uniwersytetu Wiedeńskiego pod kierownictwem Pana Mag. J. Theiner'a • widma NMR wykonano spektrofotometrem Brukera typu 200 FS FT-NMR; jako rozpuszczalnik stosowano CDCb lub DMSO-d$ iH-NMR: częstotliwość pomiaru 200, 13 MHz, wewnętrzny stan^inr:

CDCl3 (δ = 7,26 ppm) lub DMSO-d6 (δ = 2,50 ppm)

13C-NMR: częstotliwość pomiara 50,02 MHz, wewnętrtny standdt:

CDCl3 (δ - 77,0 ppm) lub DMSO-d6 (δ = 39,5 ppm)

Podziały w spek^roskopii-NMR oznacza się następująco: s = singlet, d = dublet, t = tryplet, q = kwartet, m = multiplet.

Multipletowość widm-^C określano, gdzie to konieczne, drogą eksperymentów-DEPT, a przyporządkowanie widm-¹H drogą eksperymentów-COSY.

Znakiem * wyróżniono przyporządkowania niepewne.

• Część eksperymentalna:

(+/-) 8-bromogalantamina (1), (+/-) 8-bromoepigalantamina (2)

Do zawiesiny 4,0 g (10,5 mmola) bromo-N-formylonarwedyny w 60 ml toluenu wkrapla się w temperaturze 0°C 24 ml (36 mmoli) 1M roztworu-DIBAL-H w toluenie. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, pozostały reduktor rozkłada się za pomocą wody i następnie dodaje się 20 ml stężonego NH4OH. Po 20-minutowym mieszaniu w temperaturze pokojowej odsącza się wytrąconą substancję, warstwę organiczną oddziela się, a warstwę wodną przemywa się za pomocą 50 ml toluenu. Pozostałość rozdziela się za pomocą chromatografii kolumnowej. Wydajność: 0,9 g (23,3%) związku 1 i 0,8 g (20,7%) związku 2.

Dane dla bromogalantaminy (1):

• masa cząsteczkowa: Ci7Hi9BrNO3: 365,23 •HRKBr): 689,03m; 778,57m; 839,37m; 989,86m; 1050,66s; 1212,43s; 1279^ 1434,08s; 14,72s; 1613,99s; 2667,39m; 3370-3778br.

• 1i-NMR (CDCb): 6,09 (s, 1H); 6,06 (m, 2H); 4,60 (d, 1H); 4,15 (t, 1H); 3,92 (d, 1H);

3.82 (s, 3 H); 3,24 (m, 1H); 2,98 (dt, 1H); 2,68 (dd, 1H); 2,42 (s, 3H); 2,05 (m, 2H); 1,60 (dt, 1H).

• ^,3C-NMR (CDCb): 145,32 s; 144,00 s; 133,96 s; 127,95 d; 127,68 s; 126,51 d; 115,61 d;

114,22 s; 88,56 d; 61,58 d; 58,561; 55,95 q; 5^,^^ 1; 48,56 s; 42,06 q; 33,471; 29,69t. Dane dla brornogalantaminy (2):

• masa cząsteczkowa: Cj7Hj<>BrNO3: 365,23 • IR(KBr): 667,95w; 752m; 836,68m; 1040,31s; 1208,39s; 12,82m; 1435,25m; 1485,72m; 1512,94w; 1558,27w; 1615,19m; 1667,14w; 2943,24w; 3360-3575br.

• 'll-NMR (CDCb): 6,85 (s, 1H); 5,96 (AB, 22); 4,69 (m, 2H); 4,28 (d, 1H); 3,90 (d, 1H);

3.83 (s, 1H); 3,25 (m, 1H); 2,95 (m, 1H); 2,85 (dt, 1H); 2,36 (s, 3H); 2,15 (td, 1H), 1,69 (m, 2H).

190 032 • ⁿC-NMR (CDCl3 + DMSO-dń): i45,84s; i43,49 s; i33,89 s; i33,i4 d; i26,i2 s; i24,35 d; ii5,04 s; ii3,0i s; 88,26 d; 6i,i0 d; 57,41; 55,58 q; 52,84 t; 47,86 s; 4i,20 q; 33,35 t; 3i,43 t.

(+/-)brovogalanΐavina (i)

Metoda-1:

Do roztworu 2,0 g (5,6 mmola) związku (4) w 20 ml wody dodaje się 5 ml 89% HCOOH, 5 ml 37% CH2O i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po i5-minutowym ogrzewaniu w stanie wrzenia mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą, odczyn nastawia się na wartość pH=9 za pomocą 25% NH4OH i ekstrahuje 3-krotnie porcjami po 20 ml CH2CI2. Połączone warstwy organiczne suszy się za pomocą Na2SO4, sączy i odparowuje pod próżnią. W wyniku chromatograficznego oczyszczania pozostałości (i50 g żelu krzemionkowego, CHCl₃: MeOH=97: — 95:5) otrzymuje się bezbarwną piankę. Wydajność: 2,0 g (96,4%).

Metoda 2:

Do zawiesiny i0 g (26,4 mmola) bromo-N-formylonarwedyny w 200 ml THF w ciągu 30 minut wkrąpla się i00 ml (i00 woli) iM roztworu odczynnika L-Selectrid w temperaturze 0°C. Po 60 minutowym mieszaniu w temperaturze 0°C odczynnik rozkłada się wodą a mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą i00 ml 25% roztworu NH4OH. Po 30minutowym mieszaniu w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik zatęża się pod próżnią do połowy objętości, przeprowadza do rozdzielacza, zadaje za pomocą i00 ml 25% NH4OH i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 200 ml CITCĘ. Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4, sączy, a rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią. Do pozostałości dodaje się 50 ml H2O, 30 ml 98% HCOOH, 30 ml 37% roztworu CH2O i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po 15-minutowyv ogrzewaniu w stanie wrzenia mieszaninę reakcyjną zobojętnia się za pomocą NH4OH i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 200 ml CH2G2. Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4, sączy, a rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią. W wyniku chromatograficznego oczyszczania (600 g żelu krzemionkowego, CHCl₃:MeOH = 9:i —> 8:2) pozostałości otrzymuje się bezbarwną piankę. Wydajność: 6,4 g (66,2%) .

Metoda wytwarzania racematu, (-) lub (+)bromogalanta^ainy (i, 3, iii):

Metoda A'

Do roztworu 4,00 g (i0,8 mmola) niwaliny w 40 ml 30% kwasu mrówkowego dodaje się 40 ml 30% roztworu nadtlenku wodoru i mieszaninę reakcyjną szybko ogrzewa się do temperatury i00°C. Po upływie 20 minut mieszaninę reakcyjną szybko chłodzi się do temperatury pokojowej, nastawia zasadowy odczyn za pomocą stężonego wodnego roztworu amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml octanu etylowego. Warstwę organiczną jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 2,55 g (64% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 76-77°C i o skręcalności [aji^CHCl] = -93° dla związku 3.

DC: CHCl₃:MeOH = 9:i.

Metoda B

Roztwór i,0 g (2,84 mmola) racemicznej N-demetylobromogalantaminy (4) w iml 37% formaliny, 2 ml kwasu mrówkowego i 5 ml wody miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 70°C. Po ochłodzeniu nastawia się zasadowy odczyn za pomocą stężonego wodnego roztworu amoniaku i w ciągu 20 godzin w temperaturze 4°C pozostawia do krystalizacji. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w warunkach 50°C/20 vv, dzięki czemu otrzymuje się 0,85 g (82% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperatu rze topnienia 76-77°C dla związku i.

DC: CHCl3: MeOH =9:i.

Metoda C:

Patrz ogólny przepis postępowania w celu redukcji za pomocą odczynnika L-Selectride.

Dane-NMR dla związków (i, 3, lii)

190 032 ‘H-NMR (CDCb; δ (ppm)): 1,60 (ddd, 1H, H-9, J(9 9') = 14,2 Hz); 1,90-2,15 (m, 2H, H-975, J(5,5') = 15,1 Hz); 2,20 (b, 1H zamienia na D2O, OH); 2,45 (s, 3H, NCH3): 2,65 (ddd, 1H, H-5', J^i' = 15,1 Hz): 2,95 (ddd, 1H, H-10, J_G0 10') = 15,6 Hz); 3,25 (ddd, 1H, H-10', J(i0, 10') = 15,6 Hz); 3,80 (s, 3H, OCH3): 3,95 (d, 1H, H-12, J₀₂ 12) = 16,0 Hz); 4,15 (dd, 1H, H-6); 4,30 (d, 1H, H-12', J(_I2,i2') = 16,0 Hz); 4,60 (b, 1H, H-4a); 5,95-6,10 (m, 2H, H-7/8); 6,90 (s. 1H. H-2).

¹³C-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 29,7 (t, C-5); 33,5 (t, C-9); 42,1 (q, NCH3); 48,6 (s, C-8a);

53.3 (t, C-10); 55,9 (q, OCH3); 58,7 (t, C-12); 61,6 (d, C-6); 88,6 (d, C-4a); 114,2 (s, C-1); 115,6 (d, C-8); 126,5 (t, C-2); 127,6 (s, C-123); 127,9 (t, C-7); 134,0 (s, C-12b); 144,0 (5, C-3a);

145.3 (s, C-3).

N-demetylobromogalantamina (4):

Metoda A:

50,0 g (132 mm2k) N-formylobromonarwodyny przeprowadroi saę w stan zawiesiny w 250 ml absolutnego tetrahydrofuranu i w temperaturze od -25°C do -20°C zadaje za pomocą 430 ml (430 mmoli) roztworu odczynnika Ε^^οΜΡ w tftrahydrofUrania, Po upływie 3 godzin hydrolizuje się za pomocą układu ftydol/tftryhyprofuryn (1:1), mieszaninę reakcyjną zatęza się do objętości około 200 ml, zadaje za pomocą 400 ml etanolu i ponownie zatęża się do objętości 200 ml dla oddzielenia kwasu borowego. Pozostałość rozprowadza się w 500 ml etanolu, zadaje za pomocą 62% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego aż do osiągnięcia pH=1 i miesza w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Powstały osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa niewielką ilością etanolu. Po wysuszeniu osadu rozpuszcza się go w 500 ml wody. Warstwę wodną w warunkach chłodzenia i silnego wieszania powoli nastawia się stężonym wodnym roztworem amoniaku na odczyn zasadowy tak, żeby wytrącił się produkt. Osąd pozostawia się w chłodziarce do krystalizacji i następnie odsącza. Na drodze ekstrakcji przesączu octanem etylowym uzyskuje się drugą frakcję produktu, dzięki czemu łącznie otrzymuje się 33,5 g (72% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 4.

DC: CHCl3:MeOH - 95:5.

Metoda B:

¹H-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 165-1,85 (m, 2H, H-9/9'); 1,98 (ddd, 1H, H-5); 2,25 (b, 2H zamiana D₂O, NH/OH); 2,62 (ddd, 1H, H-5'); 3,05-3,35 (m, 2H, H-10/10'); 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,85 (d, 1H, H-12, J₀₂ j2) = 14,7 Hz); 4,10 (dd, 1H, H-6); 4,48 (d, 1H, H-12', ^12,129 = 14,7 Hz); 4,56 (b, 1H, H-4a); 5,90-6,05 (m, 2H, H-7/8); 6,85 (s, 1H, H-2) ^bC-NMR (CDCb; δ (ppm)): 29,7 (t, C-5); 39,8 (t, C-9); 46,6 (t, C-10); 49,3 (s, C-8a); 52,7 (t, C-12), 56,0 (q, OCH3); 61,7 (d, C-6); 88,4 (d, C-4a); 113,0 (s, C-1); 115,5 (d, C-8); 126,8 (d, C-2); 127,9 (d, C-7); 131,6 (s, C-12a): 134,1 (s, C-12b); 144,0 (s, C-3a); 145,8 (s, C-3).

(+/-)N-demetylo-bromogalantymida (4), (+/-)N-Pemftylo-epibromogalantawina (7)

Do zawiesiny 1,0 g (2,6 mmola) browo-N-formylonarwedrdy w 5 ml THF wkrapla się 3,0 g (11,8 mmola) LiAlH(BuO)3 w 15 ml THF w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut. Po 30-winutowym mieszaniu w temperaturze 0°C mieszaninę ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po 22-godzindyw ogrzewaniu w stanie wrzenia kompleks utworzony z odczynnikiem rozkłada się za pomocą wody, a mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 10 ml 25% roztworu -NH4OH. Po 30-minutowym mieszaniu w temperaturze pokojowej zatęża się rozpuszczalnik pod próżnią do połowy objętości, przeprowadza do rozdzielacza, zadaje za pomocą 10 ml 25% roztworu -NH4OH i ekstrahuje trzema porcjami po 20 ml CH2CB. Połączone warstwy organiczne suszy się za pomocą Na2SO4, sączy, a rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią. W wyniku chromatograficznego oczyszczania (60 g żelu krzemionkowego; CHCb:MeOH=95:5 —> 9:1 —> 8:2) pozostałości otrzymuje się dwa produkty: 300,0 mg (32,2%) N-dfmetylo-browogalantaminy (4) w postaci bezbarwnej pianki i 270 mg (29,0%) N-dfmatylo-edibrowogalyntaminy (7) w postaci bez barwnej diadki.

190 032

Dane dla N-demetylo-epibromogalantaminy (7):

• masa cząsteczkowa: Ci6H]₈BrNO3: 352,2i • IR(KBr): 78i,60w; 834,28w; 976,63w; i050,28m; ii79,73m; i2ii,87m; 1280,07v; 1435,24v; i486,i0m; i6i6,37m; 2923,54w; 3700-2900mbr.

• H-NMR (CDCb): 6,86 (s, 1H); 5,92 (AB, 2H); 4,56 (m, 2H); 4,50 i 3,82 (AB, 2H);

3,80 (s,3H); 3,28 (m, 2H); 2,52 (m, 1H); 2,20-1,70 (m, 3H).

• C-NMR (CDCI3): 146,73s; 143,91s; 134,10s; 132,17s; 132,17d; 131,48d; 126,34d; 115,34d; 112,44s; 88,5 ld; 62,8ld; 56,10q; 52,34t; 49,25s; 46,82t; 40,52t; 32,07t.

(-)-N-demetylobromogalantarnina (5) i ('U-N-demetylobiOmogalantamina (6) (-^N-demetylobromogalantamina (5)

Do roztworu 10,0 g (28,4 mmola) racematu N-demetylobromogalantaminy (4) w 30 ml metanolu wkrapla się roztwór 4,4 g (11,4 wola) kwasu (-)-O,O-dwu-p-toluoilowinowego w 5 ml metanolu i następnie przemywa za pomocą 1 ml metanolu. Roztwór zadaje się kryształem zaszczepiającym (bez kryształu zaszczepiającego może tworzenie kryształów trwać kilka tygodni) i pozostawia w ciągu 2 dni w temperaturze 4°C. Następnie rozciera się starannie pałeczką szklaną i nadal pozostawia w ciągu 2-5 dni w temperaturze 4°C, przy czym wciąż starannie miesza się pałeczką szklaną. Następnie wytrąconą sól odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, trzykrotnie przemywa metanolem o temperaturze lodu i rozprowadza w 100 ml wody. Warstwę wodną nastawia się na odczyn zasadowy stężonym wodnym roztworem amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 60 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (N2SO4, węgiel aktywny), sączy i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 1,90 s (38% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 5 o wartości skręcania [a^iCHCb] = -104° (z wyłączeniem błędów według CE > 99,9%). Metanolowy ług macierzysty odparowuje się, pozostałość rozprowadza się w 100 ml wody i poddaje obróbce, jak wyżej podano dla czystej soli, dzięki czemu można odzyskać 7,13 g (88% wydajności teoretycznej) surowego produktu, który stosuje się do otrzymywania związku 6.

(+)-N-devetylobromogalantavina (6)

Do roztworu 7,13 g (20,2 wola) odzyskanej z otrzymywania związku 5 N-demetylobromogalantaminy (ten lekko wzbogacony związek szybciej tworzy kryształy niż racemiczny związek 4) w 10 ml metanolu wkrapla się roztwór 3,12 g (8,1 mmola) kwasu (+)-0,0dwu-p-toluoilowinowego w 4 ml metanolu, przy czym przemywa się za pomocą 1 ml metanolu. Roztwór ten zadaje się kryształem zaszczepiającym (bez kryształu zabezpieczającego może tworzenie kryształów trwać kilka tygodni) i poddaje się obróbce takiej, jak w przypadku otrzymywania związku 5, dzięki czemu otrzymuje się 2,02 g (57% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 6 o wartości skręcania [a]o[CHCl3] = +102° (z wyłączeniem błędów według CE > 99,9%).

Ci6Hi8BrNO3 *1,05 C20H115O8 * 1,01 H2O (JOS 1500) 776,11 g/mol obliczono: C 57,26 H 5,05 N 1,80 znaleziono: C 57,28 H5,12 N 1,82.

Ketal glikolu propylenowego z ('/^bromo-N-formylonarwedyną

100 g bromo-N-formylonarwedyny, 100 g glikolu propylenowego i 0,5 g H2SO4 ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w 800 ml toluenu (w temperaturze pokojowej, 2-fazowo) w warunkach energicznego mieszania mechanicznego (od około 90°C homogenicznie) i w ciągu 14 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec oddzielania wody. Po ochłodzeniu warstwy oddziela się (przy czym górną warstwą jest warstwa toluenowa), warstwę w glikolu propylenowym dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 100 ml toluenu, połąCZOne warstwy toluenowe wytrząsa się z 2 por-jann po 200 mi nasyconego juzwoiu maHCO3, suszy nad Na2SO4 i odparowuje. Wydajność: 115,3 g żółtawo zabarwionej pianki związku 8 (100% wydajności teoretycznej), wykrystalizowanej w ciągu nocy.

W wyniku chromatografii kolumnowej (60 g żelu krzemionkowego o nazwie Kieselgel 60, CHCl3/1-2% MeOH) 1,0 g produktu otrzymuje się 0,80 g bezbarwnej pianki, wykrystalizowanej z EtOAc. Temperatura topnienia: 170-171 °C.

Masa cząsteczkowa C20H22BrNO3: 436,28

190 032 ^]H-NMR (CDCb: 8,12 (d, H); 6,88 (s, H); 5,96-6,17 (m, H); 5,75 (dd, H); 5,68 (d, H/2); 5,10 (d, H/2); 4,53 (b, H); 4,48 (d, H/2); 4,31 (d, H/2); 3,12-4,38 (m, 5H); 3,82 (s, 3H); 2,562,80 (m, H); 2,05-2,35 (dd, H); 1,83-2,05 (m, 2H); 1,22-1,47 (m, 3H).

¹³C-NMR (CDCl₃): 162,48; 161,72; 147,17; 144,89; 144,64; 132,16; 129,04; 128,51 ; 128,57; 127,82; 127,70; 127,61; 115,70; 115,48; 127,09; 126,77; 126,5; 113,20; 111,66 ; 102,38; 102,22; 87,25; 87,07; 73,38; 72,46; 71,67; 71,41; 71,23; 70,55; 70,28; 55,92; 51,52 ; 46,18; 48,43; 40,77; 39,29; 36,07; 35,97; 34,58; 33,68; 33,44; 33,13; 18,68; 17,59; 17,45.

Przypisek NMR, diastereoizomery: z uwagi na dodatkowo za pomocą grupy (+/-)-propylenowej wprowadzone centrum chiralne dochodzi do tworzenia diastereoizomerów, które wywołują rozszczepienie sygnału na sygnał powodowany grupą formylową.

Ketal glikolu propylenowego z (+/-)narwedyną (9)

37,5 g LiAIHą a atmosaeme frgznu umieszcza się we wstępnie osuszonejj kc^lbJe wleioszyjnej o pojemności 4 litrów i z rozdzielacza doprowadza się 800 ml THF, przy czym w warunkach silnego pSznSeuSa wzrasta temperatura do około 45°C (zależy od zawartości wody w THF i w kolbie reakcyJnzj). Następnie kawSzeiuo 114 g związku 8 (surowego) w 400 ml THF wkrapla się do całości w ciągu 15 minut, przy czym temperatura rośnie do stanu wrzenia wobec powrotu skroplin (około 65-68°C). Całość w warunkach mieszania mechanicznego w ciągu 10 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin , chłodzi i w warunkach chłodzenia dodaje się 100 ml wody w 100 ml THF.

W wyniku pobrania 10 ml, zanalizowania za pomocą NH4OH i ekstrakcji za pomocą EtOAc (3 porcje po 20 ml) otrzymuje się po odparowaniu produkt oleisty (9). W wyniku chromatografii kolumnowej (5 g żelu krzemionkowego typu 60, CHCb/3-5% MeOH) 0,17 g produktu otrzymuje się: 0,1 g bezbarwnej pianki. Obróbka pozostałości: analogiczna, jednak bez chromatografii kolumnowej. Wydajność: 87,5% wydajności teoretycznej. Masa cząsteczkowa: (C20H25NO4): 343,42 ‘H-NMR, (CDCb): 6,60 (dd, 2H); 6,16 (dt, H); 5,68 (dd, H); 4,55 (m, H); 4,38-4,00 (m, 3H),

3.80 (s, 3H); 3,68-2,95 (m, 4H); 2,78-2,60 (m, H); 2,35 (s, 3H); 2,24-2,02 (m, 2H); 1,62 (bd, H); 1,28 (t,3H).

¹³C-NMR (CDCb): 146,59; 143,92; 132,04; 131,90; 129,57; 129,16; 128,86; 128,76; 128,39; 127,44; 126,92; 126,12; 126,02; 121,16; 111,05; 110,90; 110,77; 102,87; 102,73; 87,23; 73,15; 72,24; 71,43; 71,12; 70,44; 70,17; 60,28; 55,59; 55,53; 55,45; 53,83; 47,87; 47,80; 47,75; 41,80; 41,70; 34,84; 33,95; 33,66; 33,37; 18,66; 17,62; 17,43.

Przypisek NMR, diasterzoizomzry: z uwagi na dodatkowo za pomocą grupy (T^-propylenowej wprowadzone centrum chiralnz dochodzi do tworzenia diastzrzeizomerów, które wywołują rozszczepienie sygnału na sygnał powodowany grupą formylową.

Ketal glikolu etylenowego z N-fermylebromenarwedyną (10): 10,0 g (26,5 mmola) Nformylebremenarwedyuy ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w 20 g glikolu etylenowego i 200 ml toluenu z 0,1 ml stężonego kwasu siarkowego wobec oddzielacza wody. Po upływie 24 godzin warstwę toluenową zdekantowuje się, a warstwę w glikolu etylenowym jednokrotnie ogrzewa się w stanie wrzenia z toluenem. Połączone warstwy toluenowe dwukrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i odparowuje, dzięki czemu ilościowo otrzymuje się bezbarwne kryształy związku 10 o temperaturze topnienia 192-193°C.

DC: EtOAc:MeOH = 99:1 ¹H-NMR (CDCb; δ (ppm)): 1,75-2,10 (m, 2H, H-9/9'); 2,15 (dd, 1H, H-5', J₍₅,5-) = 16,5 Hz); 2,65 (dd, 1H, H-5', J₍s,₅’) = 16,5 Hz); 3,60 (ddd, 1H, H-10); 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,90-4,10 (m, 5H, H-10', O-CH2-CH2-O); 4,30 (d, 1H, ^12^^ a, J(12,12-) = 17,8 Hz); 4,50 (d, 1H, H-12' kenformerB); 4,55 (d, 1H, H-4a); 5,10 (d, 1H, ^-12^^^, J<i2,12') = 17,8 Hz); 5,65 (d, 1H, H12' b); 5,70 (d, 1H, H-8); 6,10 (t, 1H, H-7): 6,85 (s, 1H, H-2); 8,10; 8,15 (2* s, 1H, CHOsunfoΓzlrr A/b)

13C-NMR (CDCb: δ (ppm)): 32,9 (t, C-5) 36,0 (t, C-9); 39,3; 40,7 (2* t, C10ι«)„{(ηζζ· a/b)i 48,4 (s, C-8a): 46,1; 51,4 (2* t, C-12e„nforzrrA'B); 55,9 (q, OCH3), 64,2,

65,1 (2* t, O-CH2-CH2-O); 86,9; 87,1 (2* s, ab) ; 102,0 (s, C-6); 111,6 (d, C-2);

115,4; 115,7 (2* d, a/b); 126,4 (s, C-12a); 126,7 (s, C-1); 127,5; 127,7 (2* t,

190 032

C-7konformer A/Β) , 132,0, 132,1 (2* s, C-12bkonfonner A/b) ,

147,1 (^i,t C-3) ,161,6) 1624 (2* _S) CHO,onom«rAB)

Ketal glikolu etylenowego z narwedyną (11):

M^4,6; H^{4,8 (2}* S^, C-Sakofom^A/B);

Metoda A:

Do zawiesiny 2,0 g (4,74 mmola) związku 10 w 50 ml absolutnego tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze 0°C 20 ml 0,9 molowego roztworu wodorku litowoglinowego w eterze etylowym. Następnie mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i wreszcie ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura wrzenia 52°C). Po upływie 50 godzin i po ochłodzeniu hydrolizuje się za pomocą 3 ml mieszaniny 2:1 tetrahydrofuranu i wody. Następnie dodaje się 50 ml wody i 50 ml stężonego wodnego roztworu amoniaku i warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne przemywa się jednokrotnie roztworem nasyconym chlorku sodowego, suszy (Na2SO4) i odparowuje. Na drodze oczyszczania poprzez MPLC za pomocą układu EtOAc : MeOH = 8:2 otrzymuje się 820 mg (52,5% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 11 o temperaturze topnienia 109-110°C.

DC: CHCls: MeOH -=9):1

Metoda B:

1.0 g (3,5 mmola) (-)-narwedyny ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w 2,0 g glikolu etylenowego i 20 ml toluenu z 0,05 ml stężonego kwasu siarkowego wobec oddzielacza wody. Po upływie 24 godzin zdekantowuje się warstwę toluenową, a warstwę glikolu etylenowego jednokrotnie ogrzewa się w stanie wrzenia z toluenem. Połączone warstwy toluenowe dwukrotnie przemywa się za pomocą nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i odparowuje, dzięki czemu ilościowo otrzymuje się bezbarwne kryształy związku 11.

DC: CHCI3: MeOH =9:1 (CDCb; δ (ppm)): 1,65 (ddd, 1H, H-9, J(99y= 13,4 Hz); 2,10 (ddd, 1H, H-9', J99 = 13,4 Hz); 2,15 (dd, 1H, H-5, J₍₅ s-) =14,2 Hz); 2,40 (s, 3H, NCH₃3; 2,,55 (dd, IH, H-5', J₍(₅')=14,2 Hz); 3,05 (ddd, 1H, H-10); 3,20 (ddd, 1H, H-10'); 3,60 (d, 1H, H-12, J(K/i2-) = 16,0 Hz); 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,90-4,05 (m, 4H, O-CH2-CH2-O); 4,10 (d, 1H, H-12', J(_U 16,0 Hz); 4,55 (dd, 1H, H-4a); 5,65 (d, 1H, H-8, J_P9) = 9,8 Hz); 6,15 (d, 1H, H-7, Jp 8) = 9,8 Hz); 6,55; 6,60 (AB, 2H, H-1/2) ’

13C-NMR (CDCls; δ (ppm)): 33,2 (t, C-5); 33,8 (t, C-9); 41,7 (q, N-CH3); 47,8 (t, C-10);

53.8 (s, C-8a); 55,5 (q, OCH3); 60,2 (t, C-12); 64,0; 65,0 (2* t, O-CH2-CH2-O); 87,1 (d, C-4a);

102.5 (s, C-6); 110,9 (d, C-8); 121,1 (d, C-2); 125,9 (d, C-7); 128,7 (s, C-12a); 128,9 (s, C-12b);

131.8 (d, C-1); 143,8 (s, C-3a); 146,5 (s, C-3).

(+/-)-2-hsdroksyetylowy eter galantaminy (12)

1,0 g eduktu (10) rozpuszcza się w 25 ml ThF, chłodzi do temperatury 0°C, wkrapla się ml JJAIH4/TIIF (1M) w ciągu 5 minut i miesza w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C. Następnie ogrzewa się w ciągu 48 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, kroplami dodaje się 25 ml NH4OH (25%) i 4-krotnie ekstrahuje porcjami po 20 ml EtOAc. Warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4 i odparowuje. Wydajność: 0,76 g żółtawo zabarwionego oleju (związek 12) (92,9% wydajności teoretycznej). W wyniku chromatografii kolumnowej (40 g żelu krzemionkowego typu 60, CHCb/2-7% MeOH) otrzymuje się: 0,62 g bezbarwnej pianki.

Masa cząsteczkowa: (C9H24NO4): 330,40.

Ketal glikolu etylenowego z N-demetslobromonawed)stą(13)

9.0 g (21,3 mmola) ketalu glikolu etylenowego z N-formylob;^i^]^(^n^<^d^y^ią(l^O) przeprowadza się w zawiesinę w 100 ml absolutnego tetra^iydrofura^iu, w temperaturze od -15 c do co najwyżej -10°C zadaje się za pomocą 28,4 ml (25,6 mmola) 0,9 N roztworu wodorku litowoglinowego i miesza w tej temperaturze. Po upływie 20 minut wkrapla się dalszą porcję ml 0,9 N roztworu wodorku litowoglinowego w eterze etylowym i nadal miesza się w ciągu 20 minut w temperaturze od -15°C do -10°C. Następnie hydrolizuje się za pomocą 15 ml układu tetrahydrofhramwoda 2:1, roztwór ten zatęża się w wyparce obrotowej, a pozostałość rozprowadza się w 200 ml wody i ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 100 ml octanu etylo190 032 wego. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4) i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 6,53 g (78% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 13.

DC: CHCl3 MeOH = 95:5 EtOAc : MeOH = 9:1 .

’H-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 1,70-1,85 (b, 1H wymienia D2O, NH); 1,80 (dd, 1H, H-9); 1,90 (dd, 1H, H, 9'); 2,15 (dd, 1H, H-5, J₍₅,5-) = 1^,0 Hz); 2,65 (dd, 1^, H-5’, J₍₅ 59 = 16,0 Hz); 3,20 (ddd, 1H, H-10); 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,85-4,10 (m, 6H, H-10'/12, HO-CH2-CH2-O); 4,50 (d, 11H H-12’, J((2, ii·) =14,2 Hz); 4,60 (dd, 1H, H-4a); 5,65 (dd, 1^, H-8, J™ = 9,8 1Hz); 6,15 (dd, 1H, H-7, J57_;8; = 9,8 Hz); 6,85 (s, 1H, H-2). ’

Ketal glikolu etylenowego z N-benzylo-bromonarwedyny (14):

250 mg (0,63 wola) ketalu glikolu etylenowego z N-demetylobromonarwedyną (13) i 63 mg 5(0,63 mmola) trójetyloaminy umieszcza się w 15 ml absolutnego tetrahydrofuranu, dodaje się w temperaturze pokojowej 108 ml (0,63 wola) bromku benzylu, po czym miesza się w ciągu 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 50 ml wody, a warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się za pomocą 20 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4) i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 260 mg (85% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 4 o temperaturze topnienia 118-119°C.

DC: EtOAc: MeOH = 9:1 'H-NMR (CDCb; δ (ppm)): 1,65 (ddd, 1H, H-9, J^' = 14,2 Hz); 2,05-2,30 (v, 2H, H-5, H-9'); 2,65 (dd, 1H, H-5', J55 5'; = 13,4 Hz); 3,00-3,30 (v, 2H, H-10/10'); 3,70 (s, 2H, CH2Ph); 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,90-4,20 (m, 5H, H-12, O-CH2-CH2-O); 4,35 (dd, 1H, H-12', J(i2,12')= 15,1 Hz); 4,60 (ddd, 1H, H-4a); 5,70 (d, 1H, H-8, J(7 8) = 9,8 Hz); 6,25 (d, 1H, H-7, J57,o; = 9,8 Hz); 6,85 (s, 1H, H-2); 7,25-7,30 (m, 5H, Ph) ’

13C-NMR (CDCb; δ (ppm)): 33,1 (t, C-5), 33,4 (t, C-9); 48,5 (s, C-8a); 50,7 (t, C-10):

55,8 (q, OCH₃); 56,4 ((, C-12); 56,9 (t, CIL-Ph); 64,2; 65,1 (2* t, O-CH₂-CH₂-O); 8'^^,ł (d, C-4a);

102,3 (s, C63); 113,6 (Si C-l); 115,6 dd, C-8); 126,6 (s, Ph-1) ; 127,1 dd C-7)i 128,2 ; 128,9 66* d, Ph-2 - 6, C-2); 133,1 (s, C-12a); 137,9 (s, C-12b); 144,2 (s, C-3a); 146,3 (s, C-2).

N-demetylobromonarwedyna (15):

Metoda A:

patrz ogólny przepis postępowania w celu odszczepienia zabezpieczającej grupy glikolu etylenowego

Metoda B:

9,0 g (21,3 (ηη,οla) ketalu N-formylorromorićowenyriy 00) przeprowadzo sid w stan zawiesiny w 100 ml absolutnego tetrahydrofuranu, w temperaturze od -25°C do co najwyżej -20°C zadaje się za pomocą 28,4 ml (25,6 wola) 0,9 N roztworu wodorku litowoglinowago w eterze etylowym i miesza w tej temperaturze. Po upływie 20 minut wkrapla się dalszą porcję 10 ml (9,0 woli) 0,9 N roztworu wodorku litowoglinowego w eterze etylowym i nadal miesza się w ciągu 20 minut w temperaturze od -25°C do -20°C. Następnie hydrolizuje się za pomocą 15 ml układu tetrαhydrofuryn:woda 2:1, roztwór ten zatęża się w wyparce obrotowej, a pozostałość rozprowadza się w 200 ml 2 N kwasu solnego i miesza w ciągu 15 minut. Warstwę wodną zadaje się za pomocą 5,71 g (38,1 wola) kwasu L-(+)-winowego, alkαlizuja stężonym wodnym roztworem yvoniyku i ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 100 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4) i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 6,53 g (78% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 15.

DC: CHCb: MeOH = 95:5 EtOAc : MeOH = 9:1.

'H-NMR (CDCb; δ (ppm)): 1,90-2,15 (v, 2H, H-9/9'); 2,75; 2,95 (AB, 2H, H-5/5',

J(5 5') =16,0 Hz); 3,10-3,35 (v, 2H, H-10/10)l; 3,75 (s, 3H, O-CH3); 3,90 (d, 1H, H-12,

J(12 12') = 16,4 Hz); 4,40 (d, 1H, H-12, J(,2, 129 = 16,4 Hz); 4,55 (dd, 1H, H-4a); 5,90 (d, 1H, H-8,

J(7 8) = 10,7 Hz); 6,90 (s, 1H, H-2); 7,05 (d, 1H, H-7, ^7/8 = 10,7 Hz)

190 032

13C-NMR (CDCl·,; δ (ppm)): 3,63 (t, C-5); 37,0 (t, C-9); 45,6 (s, C-8a); 49,5 (t, C-10); 51,3 (t, C-12); 55,9 (q, OCH3; 87,9 (d, C-4a); 112,5 (s, C-l); 116,0 (d, C-8); 126,6 (d, C-7); 129,6 (s, C-12a); 132,0 (s, C-12b); 143,7 (s, C-3a); 144,8 (d, C-2); 146,6 (s, C-3).

Bromonarwedyna (16):

Metoda A · patrz ogólny przepis postępowania w celu odszczepienia zabezpieczającej grupy glikolu etylenowego

Metoda B ·

9,0 g (21,3 mmola) ketalu N-formylobromonamvedyny (10) przeprowedza się w stan zawiesiny w 100 ml absolutnego tetrahydrofuranu, w temperaturze od -5°C do co najwyżej 0°C zadaje się za pomocą 10,0 ml (26,0 mmon) 2,6 N roztworu wodorku litowaglSoowe3o w tetrahydrofuranie i miesza w tej temperaturze. Po upływie 20 minut wkrapla się dalszą porcję 5 ml (13,0 mmon) 2,6 N roztworu wodorku litowa3lioowego w eterze etylowym i nadal miesza się w ciągu 20 minut w temperaturze od -5°C do 0°C. Następnie hydrolizuje się za pomocą 15 ml układu tetrahydrofuran:wada 2:1, roztwór ten zatęża się w wyparce obrotowej, a pozostałość rozprowadza się w 200 ml 2 N kwasu solnego i miesza w ciągu 15 minut. Warstwę wodną zadaje się za pomocą 6,4 g (42,9 mmola) kwasu L-(+)-winowego, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 100 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4) i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 6,21 g (80% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 16.

DC: CHCl3: MeOH = 95:5 EtOAc : MeOH = 9:1 .

'H-NMR (CDCI3; δ (ppm)); 1,90 (ddd, 1H, H-9, J₍₉9 = 12,5 Hz); 2,25 (ddd, 1H, H-9', J(9 9') - 12,5 Hz); 2,45 (s, 3H, NCH3); 2,75 (dd, 1H, H-5, ^5,59 = 17,8 Hz); 2,95-3,25 (m, 3H, H-5710/10'); 3,85 (s, 3H, OCH3); 3,95 (d, 1H, H-12, J_G2 12') = 16,9 Hz); 4,25 (d, 1H, H-12', J(i2,12') = 16,9 Hz); 4,70 (dd, 1H, H-4a); 6,05 (d, 1H, H-8, J(7,8) = 9,8 Hz); 6,95 (s, 1H, H-2); 7,00 (d, 1 Η, H-7, J_{(7 8}) = 9/8 Hz)

13C-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 33,0 (t, C-5); 36,9 (t, C-9); 42,9 (q, NCH3); 49,2 (s, C-8a);

53,5 (t, C-10); 56,1 (q, OCH₃3; 58,9 (t, C-12); 88,0 (C-4a); 114,0 (s, C-l); 116,3 (d, C-2);

127,2 (d, C-8); 127,9 (s, C-12a); 131,6 (s, C-12b); 143;9 (s, C-3a); 144,4 (d, C-7), 146,5 (s, C-3); 193,9 (s, C-6).

Odszczepienie zabezpieczającej grupy ketalu glikolu etylenowego (15,16-narwedyna):

Substancja nr	Edidrtnr	R	R6	SF, MG
15	13	Br	H
narwedyny	11	H	CH3	CnHDNOj^^]
16	110	Br	CH3	C₁₇H₁lBrNO3[064,25]

5,0 g edukgu rozpuszcza się: w 100 m1 0N mwasu swanego logrzerog rz ciągw 30 minut do temperatury 100°C. Po ochłodzeniu alkalizuje się stężonym wodnym roztworem amoniaku, a produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w temperaturze 50°C/20 mm Hg, albo ekstrahuje octanem etylowym, suszy (NajSO^ i odparowuje.

DC: CHCl3: MeOH =9:1

Substancja nr	Nazwa	Wydajność	Tt.:
15		91% bezbarwne kryształy	173-174°C
narwedyna	narwedyna	ilościowo bezbarwne kryształy
16	bromoo-rwedyoa	ilościowo bezbarwne kryształy	75-77°C

190 032

Narwedyna:

'H-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 1,85 (ddd, 1H, H-9, J₍₉9) = 14,2 Hz); 2,25 (ddd, 1H, H-9', J(9, 9') = 14,2 Hz); 2,75 (ddd, 1H, H-5, J(5,5') = 17,8 Hz); 3,05-3,30 (m, 3H, H-5'/10/10t'); 3,70 (d, 1H, H-12, J(12,12') = 12,5 Hz); 3,80 (s, 3H, OCH3); 4,10 (d, 1H, H-12', J₀₂ 12) = 12,5 Hz); 4,70 (b, 1H, H-4a); 6,00 (d, 1H, H-8, J(7_;8) = 9/8 Hz); 6,60-6,70 (m, 2H, H-l/2); 6,95 (d, 1H, H-7, J(7,8)= 9/8 Hz) ^C-NMR(CDCl3; δ^ιη)): 33,3 (t, C-5); 37,3 (t, C-9); 42,5 (q, NCH3); 49,0 (s, C-8a); 54,1 (t, C-10); 56,0 (g, OCH3); 60,7 (t, C-12); 88,0 (d, C-4a); 111,9 (d, C-2); 122,0 (d, C-8); 127,1 (d, C-l); 129,4 (s, C-12a); 130,6 (s, C-12b); 144,0 (d, C-7); 144,4 (s, C-3a); 147,0 (s, C-2); 194,4 (s, C-6).

Ogólne przepisy postępowania w celu redukcji za pomocą środka o nazwie L-Selectride:

Substancja nr	Edukt nr	Ri	R6	Wzór sumaryczny MG
4	bromoformylo- narwedyna	Br		C₁₆H₁₈BrNO₃ [352,24]
3	b romonarwedyna	Br	ch₃	C17H₂oBrNO₃ [366,26]
42	41	Br		Ci9H₂2BrNO₃ [392,30]
45	44	Br	-jO	C₂₃H₂₄BrNO₃ [442,36]
46	47	H	©O	C₂₃H₂₅NO₃ [363,46]

100 mg eduktu przeprowadza się w stan zawiesiny w 5 ml absolutnego tetrahydrofuranu i w temperaturze od -5°C do 0°C zadaje za pomocą 1,2 równoważnika 1N roztworu środka o nazwie L-Selectride w tetrahydrofuranie. Po upływie 30 minut hydrolizuje się za pomocą układu tetrahydrofuran:woda 1:1, mieszaninę reakcyjną zatęża się w wyparce obrotowej, pozostałość rozprowadza się w 50 ml 2 N kwasu solnego i w ciągu nocy miesza w temperaturze pokojowej. Warstwę wodną przemywa się za pomocą 20 ml eteru etylowego i w warunkach chłodzenia oraz energicznego mieszania powoli alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku takim żeby wytrącał się produkt. Osad pozostawia się w chłodziarce w ciągu kilku dni do wykrystalizowania, po czym odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Drogą ekstrakcji przesączu octanem etylowy otrzymuje się dwie frakcje produktu. Surowy produkt oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej (15 g zelu krzemionkowego, czynnik obiegowy:

CHCl·,: MeOH = 9:1).

DC: CHCl3: MeOH =9:1

190 032

Substancja nr	Nazwa	Wydajność	Tt.:
4	(6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1 -bromo-3 -metoksy-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2]benzazepinol-6	90% bezbarwne kryształy
3	(6R)-4a,5,9,10,l 1,12-heksahydro-l-bromo-3-metoksy-l 1-metylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef]-[2]benzazepinol-6	ilościowo bezbarwne kryształy	76-77°C
42	(6R)4a,5,9,10,l 1,12-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-11-(2-propenylo)-6H-benzofiiro-[3 a,3,2-ef] [2]benzazepinol-6	30%
45	(6R)-4a,5,9,10,l 1,12-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-11-(fenylometylo)-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2]benzazepmol-6	50%
46	(6R)-4a,5,9,10,l l,12-heksahydro-3-metoksy-1 l-(fenylometylo) -6H-benzofuro[3a,3,2-ef]-[2]benzazepinol-6	80%

Karbaminiany i tiokarbaminiany (-)-galantaminy

Produkt	Wzór sumaryczny	R	Metoda	R
	C2₄H2iNiO4 [406,48]	Karbaminian (-)-galantaminofenylu	A	Ao H
17	C26H29N2O4 [433,531	Karbaminian (-)-galantaraino-R-a-roetyiobenzylu	A
19	C26H29N2O4 [433,53]	Karbaminian (-)-galantamino-S-a-metylobenzylu	A	0 ch₃ Λχι
	C23H2BN2O4 [456,54]	Karbaminian (-)-galantamino-a-naftylu	B	J J0L Ίτιΐ H
	C22H30N2O4 [386,49]	Karbaminian (-)-galantamino-n-butylu	A	O H
21	CziHzsNiOjS [422,55]	Tiokarbaminian { -) -galantaminofenylu	B	Ao H
23	[402,56]	Tiokarbaminian (-)-galantamino-n-butylu	B	H

Metoda A:

1,2 równoważnika izocyjanianu bądź tioizocyjanianu w atmosferze argonu dodaje się do roztworu 500 mg (1,74 mmola) (-)-galantaminy w 50 ml absolutnego tetrahydrofuranu i w ciągu 24 godzin miesza w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się na drodze chromatografu kolumnowej (aceton : metanol = 9:1), dzięki czemu otrzymuje się bezbarwne kryształy.

DC: toluen: MeOH = 4:1

190 032

Metoda B:

mg (2,62 mmola) wodorku sodowego (95%) w atmosferze temperaturze pokojowej. Następnie do całości wkrapla się 1,2 równoważnika izocyjanianu bądź tioizocyjanianu i nadal miesza w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 150 ml wody i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 150 ml octanu etylowego. Warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się za pomocą 150 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej (acetommetanol = 9:1), dzięki czemu otrzymuje się bezbarwne kryształy.

DC: toluen : MeOH = 4:1.

Produkt	Wydajność [% wyd.teoret.]	*Oo(25’C, c=l)	Temperatura topnienia [°C]
	94 (Lit.[15]: 80%)	-43,6’	85-86 (Lit.[15]: 85-87)
	58 (Lit.[15]: 60%)	-56,0’	199-203 (Lit.[15]: 203-204)
	93 (Lit.[15]: 100%)	-57,0’	48-51 (Lit.[15]: 47-49)
17	96	-45,5’	74-77
19	99	-48,0’	135-136
21	97	-22,5	175-176
23	71	-48,5	165-167

'H-NMR [CDC1₃; δ (ppm)]:

Proton				17
H_a-5	1,60; m	1,60; m	1,58; m	1,60; m
H.-1	2,10; m	2,10; m	2,10; m	1,90; m
Ht-5	2,20; m	2,18; m	2,15; ni	2,10; m
ch₃-n	2,40; s	2,4; s	2,40; s	2,38; s
Hb-1	2,75; br.d	2,80; br.d	2,65; br.d	2,68; br.d
Ht,-6	3,10; m	3,08; m	3,05; m	3,05; m
Ha-6	3,30; m	3,30; m	3,15; m	3,25; m
Hb-8	3,70; br.d	3,68; br.d	3,65; br.d	3,65; br.d
CH;—O—	3,85; s	3,85; s	3,85; s	3,80; s
H_a-8	4,15; br.d	4,15; br.d	4,10; br.d	4,10; br.d
H-12a	4,55; t	4,59; m	4,50; t	4,55; t
H-2	5,40; t	5,45; t	5,23; t	5,25; t
H-3	5,95; dd	6,00; dd	5,90; dd	5,85; dd
H-4	6,30; d	6,35; d	6,20; d	6,25; d
H-9	6,60; d	6,60; d	6,55; d	6,55; d
H-10	6,65; d	6,70; d	6,60; d	6,65; d
różne H	6,95(3,1H,-NH-)	7,35(3,1H,-NH-)	0,9(t, 3H, CH₃-)	l,45(m, 3H, CHj-)
7,0-7,3 (m, 5H, Ph)	7,5-7,9(m, 7H,naf)	l,3Q(m, 2H, CH3-CH2-)	4,48(m, 1H, -CH-)
		l,42(m, 2H, (-CH2-CH2-)	5,20(3, 1H, -NH-)
		3,15(m, 2H, (-NH-CH2-)	7,28(m, 5H, Ar-H)
		4,85(3, 1H, -NH-)

190 032

Proton	19	21	23
H_a-5	1,55; n	1,60; n	1,65; n
H_a-1	2,10; dd	2,00; n	2,00; n
Hj-5	1,90; n	2,15; n	2,10; n
CH3-H-	2,40; s	2,35; s	2,38; a
Hb-1	2,70; br.d	2,60; ni	2,75; n
Hb-6	3,02; n	3,00; n	3,05; n
H,-6	3,25; n	3,25; n	3,50; n
Hb-8	3,65; br.d	3,60; br.d	3,70; br.d
CH3-O-	3,80; s	3,70; s	3,80; s
Ha-8	4,10; br.d	4,05; br.d	4,10; br.d
H-12a	4,55; t	4,50; t	4,55; t
H-2	5,28; t	5,90; n	6,30; t
H-3	5,90; dd	6,00; dd	5,95; dd
H-4	6,20; d	6,25; d	6,05; d
H-9	6,55; d	6,50; d	6,55; d
H-10	6,65; d	6,10; d	6,65; d
różne H	1,50 (d, 3H, CH3- )	6,9-7,25 (d, 5H, Ph-H)	0,90(t, 3H, CH3-)
4,80 (n, 1H, -HH-CH-CHj)	8,40(3, 1H, -HH-)	1,30 (n, 2H, CH₃-CH₂-)
5,20(s, 1H, -HH-)		1, 60 (n, 2H, -CH2-CH2-CH2-)
		3,25 (n, 2H, -HH-CH₂-)

i3C-NMR[CDCl3; δ (ppm)]:

\| C-atcrn				17
C-1	27,8; t	27,9; t	29,1; t	27,9; t
C-5	34,1; t	34,3; t	34,2; t	34,2: t
CH3-H-	41,7; q	41,9; q	40,5; q	41,7; q
C-4a	47,8; d	47,9; s	47,7; s	47,8; s
C-6	53,6; t	53,7; t	53,8; t	53,6; t
CH₃-O	55,6; q	55,7; q	55,5; s	55,6; s
C-8	60,3; t	60,4; t	60,3; t	60,3; t
C-2	63,6; d	64,0; d	62,9; d	63,2: d
C-12a	86,3; d	86,3; d	86,3; d	86,3; d
C-3	110,9; d	111,0; d	110,9; d	111,0; d
C-4	118,6; d	119,0; d	121,2; d	121,2, d
C-9	121,4; d	120,7; d	123,4; d	123,3;d
C-10	130,4; d	128,5; d	129,8; d	128,3; d
C-8a	132,0; s	129,2; s	129,1; s	129,2; s
C-11b	138,0; s	132,1; s	132,1; s	132,1; s
C-11a	143,7; s	143,8; s	143,7; s	143,6; s
C-11	146,3; s	146,4; s	146,3; s	146,3; s
różne C	122,8(d, Ar-C)	120,7;121,4;123,0;125,7 125,9,-130,6(0,6 naft.C)	13,5(q,CH3-CHi-)	22,4 (q,CHj-)
123,0(d, Ar-C)	19,7 (tdHi-^CH»-)	50,6 (d.-NH-CH-)
128,7(d,3Ar-C)	126,7 (s,naft.C-8a)	27,9(t,-CH-CH2-)	125,8,'127; 129,9; (d,SAr-C)
19Q( Λ Łr-G	132,1(5,naft C-4a)	40.5 (t, -HH-CH2-)
	134,0(s,naft.C-1)	156,1(3,-<C-NH-)	143,7(s,Ar-C)

190 032

C-atom	19	21	23
C-1	27,9; t	27,5; t	30,9; t
C-5	34,3; t	34,1; t	34,1; t
CH₃-N-	41,8; q	41,8; q	41,8; q
C-4a	47,8; s	47,9; s	48,0; t
C-6	53,6; t	53,6; t	53,6; t
CH-O	55,5; q	55,0; q	55,5; q
C-8	60,3; t	60,3; t	60,3; t
C-2	63,1; d	71,2; d	69,7; d
C-12a	86,3; d	86,1; d	86,3; d
C-3	110,9; d	110,9; d	110,8; d
C-4	121,2; d	120,8; d	121,3; d
C-9	123,3; d	121,5; d	122,7; d
C-10	128,3; d	128,7; d	129,2; d
C-8a	132,1; s	130,0; s	131,0; s
C-11b	143,7; s	131,3; s	132,0; s
C-11a	143,9; s	137,7; s	143,7; s
C-11	146,3; s	143,7; s	146,3; s
różne C	22,4(q,-CH₃)	100,8-128,7(d,5Ar-C) 129, l(s,Ar-C)	13, 6 (t, -CH3)
50, 6 (d, -NH-CH-CHj)	19, 9(t,CHH₂-CH3)
155,3(3,-COC-NH-)	146, 3 (a,OSC-NH-)	27, 8 (t, -CH2-CH2-CH2-)
		4 4, 9 (t, -NH-CH2-CH2- )
		189,l(s,-OSC-NH-)

Karbaminiany i tiokarbaminiany (+)-galantaminy

Produkt	Wzór suraryczny	Nazwa	R
	C₂4^H26N₂ ^O4 [406,48]	karbaminian (+)-galantanrnofenylu	λο H
18	C2SH29N2O4 [433,53]	k^i^l^jamman (+) -galantani.no-R-a-mtylobenzylu	O ch₃
20	026^29(204 [433,53]	karbamnian (+) -galantamtno-S-a-metyloben2ylu	0 ch₃ Λ^νΧό
22	CciHjsNjĄS [422,55]	tiokarbamnian (+)-galantamnofenylu	Λ-0 H
24	C₂₂H3„N₂O₃S [402,56]	ti.okarbani.mian (+)-galantamno-n-butylu	H

Ogólny przepis postępowania:

mg (2,62 mmola) wodorku sodowego (95%) w atmosferze argonu dodaje się do roztworu 500 mg (1,74 mmola) (+)-galantaminy w 15 ml absolutnego dwumetyloformamidu i miesza w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie do całości wkrapla się 1,2 równoważnika izocyjanianu bądź tioizocyjanianu i nadal miesza w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 150 ml wody i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 150 ml octanu etylowego. Warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się za pomocą 150 ml wody, suszy nad

190 032 siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się na drodze chromatografii ko lumnowej (aceton:metanol=9:1), dzięki czemu otrzymuje się bezbarwne kryształy.

DC: toluen: MeOH = 4:1 .

Produkt	Wycdaność [% ^d.teoret.J	*a„(25^eC, c=1)	Termpratura topnienia [’C]
	84	+51,9’	77-80
18	42	+55,6’	58-60
20	47	+56,5’	55-57
	56	+43,5’	195-198
	91	+42,0’	52-55
22	61	+1(0,4’	75-78
24	73	+31,2’	122-125

Estry (-)-epigalaotaminy z N-in-rz.-Boc-aminokwasem

Produkt	Wzór sumaryczny	Nazwa	R
25	^C2e^H32^N2°6 [444,55]	ester (-)-epigalantiminy z N-t-Boc-glicyną	Λ-BOC H
26	[592,74]	ester (-)-epigalanteminy z estrem β-benzylowym kwasu N-t-Boc-L-asparaginowego	hn^-^boc ^x/COOBn
28	CjatholEOi [592,74]	ester (-)-epigalantemuny z estrem β-benzylowym kwasu N-t-Boc-D-asparaginowego	✓Ae^/COOBn
29	C₂₇H_3BN;Ot,S [518,65]	ester (-)-epigal^ttminy z N-t-Boc-L~mtioniną	hn^^boc J^_s.ch₃
31	C^-HjąN-OgS [518,65]	ester (-)-epigalantmLny z N-t-Boc-D-metioniną	^t-BOC HN. >^~_s^ch₃
32	C3₁H_3BN;O₆ [534,65]	ester (-)-epigalantćminy z N-t-Boc-L-fenyloalaniną	'•^bocW

Ogólny przepis postępowania:

800 mg (2,78 ramol) (-)-galantammy, 1,2 równoważnika t-Boc-aminokwasu i 876,0 mg (3,34 mmol) trójfenylofosfiny umieszcza się w 50 ml absolutnego tetrahydrofUr-ou. Po dodaniu 581,7 mg (3,34 mmola) azodwukarboksylanu dwuetylowego (DEAD) mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Po reakcji roztwór odparowuje się, a oleistą pozostałość oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej najpierw w octanie etylowym, by oddzielić liczne w wysokim stopniu spływające produkty uboczne, i następnie w acetonie. Oleisty produkt podczas suszenia pod próżnią rozszerza się do postaci pianki, która następnie krzepnie na powietrzu.

DC: aceton: MeOH =9:1.

Produkt	Wyc&jność [% w/d.teoret·]	ao(25’C, c=1)	Temperatura topnienia [’C]
25	93	-187,3’	65-66
26	50	-146,6’	53-56
26	53	-140,0’	63-67
29	78	-181,7’	117-119
31	62	-140,6’	126-130
32	44	-159,1’	67-69

190 032 ‘H-NMRfCDCb]; δ (ppm)]:

Proton	25	26	28
H.-5	1,65; m	1,65; m	1,60; m
H.-1	1,85; m	1,80; m	1,70; m
Hb-5	2,18; m	2,20; m	2,15; ra
CH3-N-	2,40; s	2,35; s	2,40; s
Hb-1	2,80; m	2,80; m	2,70; m
He-6	3,05; m	3,10; m	3,10; m
H,-6	3,25, m	3,25; m	3,25; m
Hb-8	3,65; br.d	3,65; br.d	3,60; br.d
CHj-O-	3,80; s	3,85; s	3,85; s
Η»-8	4,05; br.d	4,05; br.d	4,05; br.d
H-12a	4,55; t	4,60; t	4,55; t
H-2	3,90; d	4,55; d	4,50; d
H-3	5,70; d	5,60; d	5,70; d
H-4	6,15; d	6,05; d	6,10; d

c.d. tabeli

H-9	6,55; d	6,55; d	6,55; d
H-10	6,65; d	6,65; d	6,65; d
rożne H	1,45 (s, 9H,3xCHj-)	1,45 (s,9H,3xCHi-)	1,45 (s,9H, 3xCHj-)
1,80 <t, 2H, —OOC-CHj-)	2,90(ra, 1H.-OOC-CH-)	2, 90 (m, IH, -OCC-CH-!
5,60(3,IH,-NH-COO-)	3,0 (d, 2H, -CHa-COOBn)	3,0 (d, 2H, -CH2-COOBr.)
	5,10 (3,2H, -OOC-CHj-Ph)	5,15(3,2H,-OOC-CH—Ph;
	5,60(a,IH,-NH-COO-)	S, 60 < 3,1H, -NH-COO-!
	7,30(m, 5H,Ph-H)	7,35 (m,SH, ?h-K)

Proton	29	31	32
H_a-5	1,65; m	1, 65; m	1,65; m
Ha-1	1,80; m	1,80; m	1,80; m
Hb-5	1,95; m	1,95; m	2,20; m
ch₃-n-	2,10; s	2,40; s	2,40; s
Hb-1	2,85; m	2,75; m	2,80; ra
Hb-6	3,05; m	3,05; m	3,00; m
H_a-6	3_r25; m	3,25; m	3,25; ra
Hb-8	3,65; br.d	3,60; br.d	3,60; br.d
CH₃-O-	3,85; s	3,85; s	3,85; s
H.j-8	4,05; br.d	4,05; br.d	4,05; br.d
H-12a	4,60; t	4,60; t	4,55; t
H-2	4,40; m	4,40; m	4,50; m
H-3	5,70; d	5,70; 7	5,50; t
H-4	6,15; d	6,15; d	6,10; d
H-9	6,55: d	6,55: d	6,55: d
H-10	6,65; d	6,65; d	6,65; d
różne H	1, 45 (3,9H, 3xCHi-)	l,40(s,9H, 3xCEj-)	1,40 (3,9H, 3xCH₃-)
2, 10 (s, 3H, CHi-S-)	2,10 (s,3H, CHi-S-)	3,10 (m, IH, -OOC-CH-)
9 9Π i™ 9W	2,15 (m, 2H, -CHz-CHz-S-}	S.fiOim, 2H -CH_;-Ph)
2, 55 (nr, 2H, -CH2-CH₂-S-)	2,50 (m, 2H, -CH2-CH2-S-)	5,10(s,lH,-NH-COO-)
2, 60 (m, IH, -OOC-CH-CHi-)	2,60 (m, IH, -OOC-CH-CH:-)	6,10-6, 30 (m, 5H, Ph-H)
5, 15(3, IH,-NH-COO-)	5,15(3, IH,-NH-COO-)

190 032 ¹³C-NMR[CDC1₃; ó(ppm)]

C-atom	25	26	28
C-1	28,1; t	29,1; t	28,9; t
C-5	33,9; t	33,9; z	34,1; t
CH,-N-	41,9; q	41,8; q	42,0; q
C-4a	47,9; s	47,9; s	48,0; s
C-6	53,8; t	53,8; t	53,9; t
CH₃-O-	55,8; q	55,8; q	55,9; q
C-8	60,2; t	60,2; t	60,3; t
C-2	67,4; d	68,0; d	68,0; d
C-12a	87,4; d	87,4; d	87,5; d
C-3	111,1; d	111,1; d	111,2; d
C-4	121,5; d	121,4; d	121,5; d

c.d. tabeli

C-9	126,6; d	126,5; d	126,6; d
C-10	127,4; d	128,1; d	128,3; d
C-8a	128,9; s	129,0; s	129,1; a
C-llb	132,3; s	132,3; s	132,4; s
C-1 la	143,7; 3	143,8; s	143,8; s
C-ll	146,5; s	146,5; s	146,6? s
różne C	28,l(q, 3xCH;-)	28,l(q, 3xCHj-)	28,2(q, 3xCHj-)
42, 4 (t,-OOC-CHj-NH'	36,8 (t, -CHj-)	36,9 (t, -CHj-)
79,7 (s, -O-C (CH₃) j)	50,0(d,-CH-)	50,l(d,-CH-)
155,6(3, -OOC-CHj-NH-)	66,6 (t, -O-CHj-Ph)	66,7(t,-O-CH.-Ph)
169,6;(3,-NH-COO-)	79,7<₃,-O-C(CKj)₃)	80,0(3,-O-C(CH₃)j)
	128,2-128,4(d,4Ar-C)	128,3-128,5(d,4Ar-C)
	131,8(d,Ar-C)	135,4(d,Ax-C)
	135,3 (s,Ar-C)	155,2(s,-OOC-CH-)
	155,1(s,-OOC-CH-)	170,2;(3,-NH-COO-)
	170,2;(3,-NH-COO-)	170,5 (3,-COOBn)
	170,4( 3, -COOBn)

C-atom	29	31	32
C-1	28,1; t	28,1; t	2B,1; t
C-5	33,9; t	34,0; t	33,9; t
CHj-N-	41,8; q	41,9; q	41,9; q
C-4a	48,0; 3	48,0; s	47,9; 5
C-6	53,8; t	53,8; t	53,8; t
CHj-O-	55,8; q	55,8; q	55,8; q
C-8	60,2; t	60,2; c	60,2; t
C-2	67,4; d	67,7; d	67,5; d
C-12a	87,4; d	87,3; d	87,4; d
C-3	111,1; d	111,1; d	111,1; d
C-4	121,5; d	121,5; d	121,4; d
C-9	126,4; d	126,6; d	126,4; d
C-10	128,4; d	128,3; d	128,2; d
C-8a	129,0; s	129,0; s	131,7, 3
C-llb	132,3,- s	132,3; s	132,7; s
C-1 la	143,8; a	143,7; s	143,8; s
C-ll	146,5; s	146,5; s	146,5; s
rćins C	1ς δ tn -a-ru.i	15 4 In -ς-ęwu	28 l(q. 3xCH,->
28,1 (q,3xCHj-)	28, l(q,3xCH;-)	38,4 (t, -CH;-Ph)
29, 6 (t,-CH.-CHj-S-)	29,8 (t.-CIfc-CłŁ-S-)	54,5(d, -CH-)
32, 1 [t,-CH;-CH₃-S-l	32,1 (t, -CH;-CH₂-S-)	79,7 (s,-O-C (CH₃) i)
52,8(d,-CH-)	52,8(d,-CH-)	126,8-131,8(d, SAr-C)
79, 9 (a, -O-C (CHj) j)	79,8 (3, -O-C (CHj) j)	136,9(s,Ar-C)
155,2(s,-OOC-CH-)	155,1(s,-OOC-CH-)	154,9(s,-OOC-CH-)
171,5(3,-OOC-NH-)	171,5(s,-OOC-NH-)	171,7(3,-OOC-NH-)

190 032

Estry (+)-epigalantaminy z Ν-ΙΠ-rz.-Boc-aminokwasem

Produkt	Wzór sumaryczny	Nazwa	R
27	C₃₃H4oN₂0₄ [592,74]	ester (+)-epigalantaminy z β-benzylowym estrem kwasu N-t-Boc-L-asparaginowego	_HN.t-B°C /^x/COOBn
30	CjiHjgNjOgS	ester (+)-epigalantaminy z N-t-Boc-metioniną	ην'¹-^βο°

Ogólny przepis postępowania:

800 mg (2,78 mmol) (+)-galantaminy, 1.2 równoważnika t-Boc-aminokwasu i 876,0 mg (3,34 mmol) trójfenylofosfiny umieszcza się w 50 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Po dodaniu 581,7 mg (3,34 mmola) azodwukarboksylanu dwuetylowego (DEAD) mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Po reakcji roztwór odparowuje się, a oleistą pozostałość oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej najpierw w octanie etylowym, by oddzielić liczne w wysokim stopniu spływające produkty uboczne, i następnie w acetonie. Oleisty produkt podczas suszenia pod próżnią rozszerza się do postaci pianki, która następnie krzepnie na powietrzu.

Produkt	Wydajność [% wyd.teoret.]	a_D(25’C, c=l)	Temperatura topnienia [°C]
27	75	+121’	130-134
3o	41	+117’	112-115

Karbaminian (±)-bromogalantamino-fenylu (33)

400 mg (1,09 mmola) surowej bromogalantaminy rozpuszcza się w 15 ml absolutnego THF, w atmosferze argonu zadaje się za pomocą 390 mg (3,28 mmola) izocyjanianu fenylu i w ciągu 24 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, a pozostałość oczyszcza na drodze chromatografii kolumnowej (EE:MeOH = 3:2): 450 mg (85% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów

DC: EE:MeOH =3:2 ‘H-NMRtCDCfs; δ (ppm)]:

1,60 (m, 1H, H_a-5); 2,10 (m, 1H, H_b-5); 2,35 (m, 1H, H_a-1); 2,40 (s, 3H, N-CH₃); 2,70 (br.d, 1H, Hb-1); 3,0 (m, 1H, H_b-6); 3,20 (m, 1H, H_a-6); 3,80 (s, 3H, CH₃O-); 3,95 (dd, 1H, H-3); 4,30(br.d, 1H, H_a.8); 4,55 (t, 1H, H-12a); 5,35(t, 1H, H-2); 5,95(dd, 1H, H-3); 6,30(d, 1, H-4); 6, 90 (s, 1H, H-10); 7,0 (s, 1H, -OOC-NH-); 7,0-7,30 (m, 5H, Ar-H).

*³C-NMR [CDC1₃; δ (ppm) ] :

27,7 (t, C-l); 34,2 (t, C-5); 42,0 (s, N-CH₃); 48,5 (s, C-4a); 53,4 (t, C-6); 56,0 (q, CH₃O-); 58,6 (t, C-8); 63,6 (d, C-2); 86,6 (d, C-12a); 113,9 (3, C-9); 115, 7 (d, C-3); 118,7 (d, C-4); 123,2; 123,5 (d, 2 Ar-C); 127,9 (s, C-8a); 128,9 (d, C-10); 130,3 (s, 3 Ar-C); 133,3 (s, C-l lb); 138,0 (s, Ar-C); 144,0 (s, C-l la); 146,1 (s, C-ll); 153,3 (s, -OOC-NH-).

Karbaminian (±)-bromogalantamino-R-a-metylobenzylu (34)

510 mg (1,39 mmola) surowej bromogalantaminy rozpuszcza się w 20 ml absolutnego THF, w atmosferze azotu zadaje się za pomocą 615 mg (4,18 mmola) izocyjanianu R-(+)-a-metylobenzylu i w ciągu 2 dni miesza się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (EE:MeOH = 4:1): 600 mg (84% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów.

DC: EE:MeOH=4:l 'H-NMR[(CDC1₃); δ (ppm)]:

1,40 (s, 3H, CH₃-); 1,55 (m, 1H, H_a-5); 2,0 (m, 1H, H_a-1); 2,05 (m, łH, H_b-5); 2,35 (s,

3H, N-CH₃); 2,65 (m, 1H, H_b-1); 2,95 (m, 1H, H_b-6); 3,25 (m, 1H, H_a-6); 3,75 (s, 3H, CH₃O-);

3,95 (d, 1H, H_b-8); 4,25 (d, 1H, H_a-8); 4,50 (t, 1H, H-12a); 4,80 (m, -NH-CH-); 5,20 (s, 1H,

190 032

-NH-CH-): 5,22 (t, 1H, H-2); 5,88(dd, 1H, H-3); 6,20 (d, 1H, H-4); 6,90 (s, 1H, H-10); 7,30 (v, 5H, Ar-H).

^BC-NMR [(CDCb); δ (ppm)]

22,1 (q, -CH-CH3); 22,1 (s, -CH-CH3); 27,5 (t, C-1); 30,7(t, C-5); 41,4 (q, N-CH3); 48,1 (5, C-4a); 52,8 (t, C-6); 55,6 (q, CH3O-); 58,0 (t, C-8); 62,7 (d, C-2); 86,2 (d, C-12a); 113,4 (s, C-9); 115,3 (d, C-4); 123,6; 125,6; 126,8 (d, 3 Ar-C); 127,3 (s, Ar,C); 128,1; 129,3 (d, 2 Ar-C); 132,9 (s, C-8a); 143,0 (s, C-11b); 143,7 (s, C-11a); 145,7 (s, C-11); 155,0 (s, -OOC-NH-).

(±)-N-penty^^-d^^e^lob^^^ogalantamina (35)

W atmosferze argonu w temperaturze pokojowej do roztworu 100 mg (2,84 wola) surowej davetylobromogalantaviny wkrapla się 430 mg (2,84 wol) bromku n-pentylu. Następnie mieszaninę reakcyjna miesza się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 2 dni. Mieszaninę tę odparowuje się oleistą pozostałość rozprowadza się w 10 ml wody i za pomocą stężonego wodorotlenku sodowego nastawia się odczyn o wartości pH=10, przy czym powstaje żółto zabarwiony osad. Osad ten odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa niewielką ilością wody i po suszeniu (na powietrzu staje się lepki) oczyszcza się droga chromatografii (chloroforv:yceten = 85:15): 510 mg (43% wydajności teoretycznej) brunatno zabarwionego oleju.

DC: CHCb: aceton = 85:15 'H-NMR [CDCI3; δ (ppm)]:

0,90 (t, 3H, -CH3); 1,30 (m, 4H, -CH2-CH2-CH3); 1,50 (t, 2H, -N-CH2-); 1,55 (m, 1H, Ha-5); 1,98 (v, 1H, H--1); 2,15 (v, Hb-5); 2,30 (s, OH); 2,50 (sekst, 2H, -CH2-CH2-CH3); 2,65(dd, 1H, Hb-1); 3,05 (m, 1H, Hb-6); 3,28 (m, 1H, Ha-,); 3,80 (s, 3H, CH3O-); 3,95 (br.d, 1H, Hb-8); 4,10 (t, 1H, H-2); 4,35φΓ,, 1H, Ha-8); 4,55(t, 1H, H-12a); 6,0 (dd, 1H, H-3); 6,10 (d, 1H, H-4); 6,85 (s, 1H, H-10).

ⁿC-NMR [CDCb; δ (ppm)]:

13,9 (q, -CH3); 22,4 (t, -CH2-CH2-CH3); 27,1 (t, -CH2-CH2-CH3); 29,4 (t, N-CH2-CH2-);

29,7 o, C--1) 3^,1 o, N-CH2-CH22) 48,8 ((, C^-) 52,5 φ C-55) 52,3 φ C-6)) 56,0 (q, CH₃O--) 56,0 (t, C-8); 61,,7 (d,C-2); 8:8,,7 (d, C-12a); (s, C-9); (d, C-3); (d, C-4);

127,8 (d, C-10); 1281 (s, C-8a); 1341 (s, C-11b); 144,0 (^s,, C-Iia), 145,3 (s, C-11).

O-TBdMs -N-damatylobrovogalantymina (36):

Roztwór 200 mg (0,57 wola) związku 4, 63 mg (0,63 wola) trójetyloaminy, 38 mg (0,57 wola) imidyzolu, 157 mg (1,14 wola) węglanu potasowego i 171 mg (1,14 wola) t-butylodwumatylochlorosilynu w 15 ml absolutnego tatryhydrofurynu ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 12 godzin. Następnie odpędza się w wyparce obrotowej, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCl3:MaOH=95:5), dzięki czemu otrzymuje się 30 mg (12% wydajności teoretycznej) oleistej substancji związku 36.

DC: CHCUMeOH = 9:1.

'H-NMR (CDCb; δ (ppm)): 0,09 (s, 9H, C(CH3)3); 0,85 (s, 6H, Si(CH3)2); 1,82 (dd, 1H, H-9); 1,96-2,14 (m, 2H, H-975); 2,34 (ddd, 1H, H-5'); 3,31 (ddd, 1H, H-10); 3,51 (ddd, 1H, H-W)); 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,86 (d, 1H, H-12): 4,46 (b, 1H, H-6); 4,60 (b, 1H, H-4a); 4,22 (d, 1H, H-12'); 5,98 (dd, 1H, H-8); 6,01 (d, 1H, H-7); 6,88 (s, 1H, H-2).

O-TMS-brovogylantymmy (37):

Roztwór 800 mg (2,19 wola) rαcavicznaj bromogαlantyviny (1), 260 mg (2,40 mmol) chlorku trójvatylosililu i 243 mg (2,40 wola) trójetyloyviny w 30 ml absolutnego tetrahydrofuranu ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po upływie 2 godzin do całości wkrapla się dalszą porcję 130 mg (1,2 wola) chlorku trójvatylosililu i ogrzewa w sιyIiia wizenia wobec powrotu skroplin w ciągu i godziny. Następnie miesza^nuę reakcyjną odparowuje się, rozprowadza w niewielkiej ilości dwuchlorometanu i oczyszcza w kolumnie nuczowej, dzięki czemu ilościowo otrzymuje się jasnożółto zabarwione kryształy związku 37, wykazujące temperaturę topnienia 228-230°C.

DC: CHCUMeOH = 9:1

ZH-NMR (CDCI3; δ (ppm)): 0,10 (s, 9H, Si(CH3)3); 1,75 (szerokimi) d, 1H, H-9); 2,00-2,20 (v, 2H, H975); 2,35-2,50 (szeroki d, 1H, H-5'); 2,50 (s, 3H, NCH3); 3,0-3,15 (v, 1H, H, 10); 3,50

190 032 (ddd, 1H, H-10'); 3,85 (s, 3H, OCH3); 4,20 (d, 1H, H-12, J₀₂ 12') = 16/0 Hz); 4,25 (b, 1H, H-6); 4,50 (d, 1H, H-12', J(12,12<) = 16,0 Hz); 4,60 (dd, 1H, H-4a); 5,90 (dd, 1H, H-8, s) = 9/8 Hz); 6,00 (dd, 1H, H-7, J(₂,8)= 9,8 Hz); 6,90 (s, 1H, H-2). ’ (m-O-TBDMS-bromogalantamina (38):

Roztwór 2,0 g (5,46 mmola) (-)-bromogaladtawidy (3), 1,23 g (8,20 mmola) III-rz.butylopwumatylochlorosilanu i 0,61 g (6,00 mmoli) trójetyloaminy w 50 ml tetrahydrofuranu ogrzewa się w ciągu 4 godzin w temperaturze 50°C. Następnie tetrahydrofuran odpędza się w wyparce obrotowej, pozostałość rozprowadza się w niewielkiej ilości pwuchlorowetadu i oczyszcza na kolumnie z żelem krzemionkowym o wysokości 1 cm, dzięki czemu otrzymuje się 1,8 g (69% wydajności teoretycznej) amorficznej, ciągliwej substancji związku 38 o wartości skręcania an²⁰[CHCl3] = -66°.

'.H-NMR (CDCl₃; δ (ppm)): 0,05 (s, 6H, Si(CH3)2); 0,90 (s, 9H, SiC(CH3)3); 1,75-1,90 (w,

1H, H-9); 1,95-2,10 (m, 2H, H-5/9', J(5,5') = 16,9 Hz); 2,55 (s, 3H, NCH3); 2,65 (dd, 1H, H-5', t J(5 5') =16,9 Hz; 3,00-3,15 (m, 1H, H-10, J(10 10’) = 12,5 Hz); 3,45 (ddd, 1H, H-10', J(_W 10--=12,5 Hz); 3,85 (s, 3H, OCH3); 4,15 (dd, 1H, H-6); 4,20 (d, 1H, H-12, J₀2, 129 = 16,0 Hz); 4,45 (d, 1H, H-12', J₀2,12') = 16,0 Hz); 4,60 (b, 1H, H-4a); 5,59; 6,05 (AB, 2H, H-7/8, J(7, 8) = 10,7 Hz); 6,95 (s, 1H, H-2) .

O-TBDMS-galantawina (39):

Roztwór 500 mg (1,36 mmola) bromowodorku galantc^iny, 137 mg (1,36 mmola) trójetyloaminy, 224 mg (1,36 mmola) węglanu potasowego i 244 mg (1,63 mmola) t-butyloPwumetylochlorosilanu w 20 ml absolutnego tetryhydrofurydu i 5 ml absolutnego N,N-dwumatyloformamidu miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze 60°C. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowuje się i oczyszcza w kolumnie o wysokości 1 cm z żelem krzemionkowym, dzięki czemu otrzymuje się 320 mg (59% wydajności teoretycznej) żółto zabarwionego oleistego związku 39.

DC: CHC1₃: MeOH =9:1.

1.H-NMR(CDC(₃; δ φριη)):0,0); 0,00 (2* s, 2H, Si(CH₃)₂); 0,12); 0,90 (2* s, 9H, SiC(CH3)3); 1,55 (ddd, 1H, H-9, ^9,99 = 14,2 Hz); 2,00-2,20 (m, 2H, H-5/9', J(9,9') = 14,2 Hz); 2,25-2,45(w, 1H, H-5'); 2,35 (s, 3H, NCH3); 3,00 (ddd, 1H, H-10, J(,0, io-) = 11,6 Hz); 3,30 (ddd, 1H, H-10', J(,o io') =11,6 Hz); 3,60 (d, 1H, H-12, J_G2, 129 =14,2 Hz); 3,85 (s, 3H, OCH3); 4.15 (d, 1H, H-12', J(12 12- = 14,2 Hz); 4,25 (dd, 1H, H-6); 4,55 (dd, 1H, H-4a); 5,85 (dd, 1H, H-8, J(7,8) = 9,8 Hz); 6,10 (d, 1H, H-7, J_r,8)= 9,8 Hz); 6,50; 6,60 (AB, 2H, H-l/2, J_G, ₂> = 8,0 Hz).

N-allilo-C-Pfwetyło-narwedyna (41):

Roztwór 100 mg (0,29 mmola) pewetylobrowodyrwfdrdy (15), 38 mg (0,31 mmola) bromku allilu, 46 mg (0,31 mmola) jodku sodowego i 85 mg (0,62 mmola) węglanu potasowego w 10 ml absolutnego acetonu ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 12 godzin. Następnie roztwór odparowuje się, rozprowadza w 2 N kwasie solnym, alkalizuje stężonym roztworem amoniaku i ekstrahuje tbójchlorowftynfm. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 50 mg surowego produktu, który oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCl3:MeOH = 9:1), skąd otrzymuje się 28 mg (25% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 41.

DC: CHCl3:MeOH = 9:1

1H-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 180-2,25 (m, 3H, H-5/9/9'); 2,75 (ddd, 1H, H-5'); 3,053.15 (w, 2H, H-10/10'); 3,78 (s, 2H, NCH2); 3,84 (s, 3H, OCH3); 4,00 (d, 1H, H-12); 4,55 (d, 1H, H-12'); 4,73 (b, 1H, H-4a); 5,18 (dd, 2H, = CH2); 5,90(dP, 1H, =CH); 6,04 (P, 1H, H-8);

ΛΛ (0 H_T U 1. Π AΏ CA 1U U

1AA, AA“4(, ! ^AAA? aa-/J (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahyPro-1 -bromo-3 -metoksy-11 -(ffdylometylo)-6H-benzofuro- [3 a,3,2-ef] [2] bedzoazepinod-6 (44):

Roztwór 500 mg (1,43 mmola) dfmetylobromonyrwfdrdy (15), 244 mg (1,43 mmola) bromku benzylu, 214 mg (1,43 mmola) jodku sodowego i 400 mg (2,90 mmola) węglanu potasowego w 40 ml absolutnego acetonu ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 4 godzin. Następnie roztwór odparowuje się, rozprowadza w 2 N kwasie solnym,

190 032 alkalizuje stężonym roztworem amoniaku i ekstrahuje trójchlorometanem. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 350 mg surowego produktu, który oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: EtOAc:PE = 1:1), skąd otrzymuje się 280 mg (45% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 44 o temperaturze topnienia 135-138°C.

DC: CHCUMeOH = 9:1.

‘H-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 1,88 (dd, 1H, H-9); 2,15 (ddd, 1H, H-9'); 2,55-2,80 (m, 2H, H-5/5'); 2,98-3,38 (m, 2H, H-10/10'); 3,77 (s, 2H, NCH2); 3,86 (s, 3H, OCH3); 4,03 (d, 1H, H-12); 4,31 (d, 1H, H-12'); 4,74 (b, 1H, H-4a); 6,04 (d, 1H, H-8); 6,93 (s, 1H, H-2); 7,08 (d, 1H, H-7); 7 21-7,46 (m, 5H, Ph).

^I3C-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 31,6 (t, C-5); 37,0 (t, C-9); 49,4 (d, C-8a); 51,1 (t, C-10);

54,8 (t, NCH2); 56,1 (q, OCH3); 56,8 (t, C-12); 88,1 (d, C-4a); 114,1 (d, C-1); 116,4 (d, C-8); 127,1; 127,3 (2 d, C-7, Ph-4); 128,3 (d, Ph-1/2/6); 128,7 (2 d, Ph-3/5); 131,7 (s, C-12a); 138,1 (s, C-12b); 143,9 (s, C-3a); 144,6 (d, C-2); 146,6 (s, C-3); 193,3 (s, C-6).

Octan (6R)-4a, 5,9,10,11,12-heksahy<dro-11 -acety 1o- 1 -brom-0-metoksy-6H-benzofUro- [3a,3,2-ef] [2]benzoazepinolu-6 (48):

Roztwór 300 mg (0,85 mmola) związku 4, 258 mg (2,55 mmola) trójetyloaminy w 15 ml absolutnego acetonu powoli w temperaturze 0°C zadaje się za pomocą 200 mg (2,55 mmola) chlorku acetylu i następnie w ciągu 24 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Roztwór ten odparowuje się do sucha, rozprowadza w 2 N kwasie solnym i trzykrotnie wytrząsa z porcjami po 30 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje. Surowy produkt, który jest zanieczyszczony związkiem 59, oczyszcza się drogą MPLC (60 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCUMeOH = 1:1), dzięki czemu otrzymuje się 190 mg (51% wydajności teoretycznej) oleistej substancji związku 48.

DC: chloroform:MeOH =9:1 ’H-NMR (CDCh; δ (ppm)): 1,70 (ddd, 1H, H-9); 1,80 (dd, 1H, H-9'); 1,95 (ddd, 1H, H-5); 2,03; 2,12 (2s, 6H, 2 COCH3); 2,02-2,18 (m, 1H, H-5'); 2,68 (ddd, 1H, H-10, J(_W 109 = 14,3 Hz); 3,20 (ddd, 1H, H-10', J(_W 10 = 14,3 Hz); 3,85 (s, 3H, OCH3); 4,33 (d, 1H, H-12, J(i2,129 = 16,9 Hz); 4,55 (b, 1H, H-6, 1(,68) =4,8 Hz); 5,14 (d, 1H, H-12', J_G2,12- = 16,9 Hz); 5,32 (dd, 1H, H-4a, J(4,5) = J(4a5') = 5,2 Hz); 5,93 (dd, 1H, H-8, = 100,3 Hz, J(6, 8)= 4,8 Hz); 6,15 (d, 1H, H-7,

J(7,8)= 10,3 Hz); 6,92 (s, 1H, H-2).

Alkilowanie N-demetylobromoga.laotaminy (4): (R7, = /, Z = N)

Substancja nr:	Rodnik Rg	Nazwa	Wzór sumaryczny:
49		(6R)-4a, 5,9,10,11,12-heksahydro-1-broroo-3-m^toksy-11-heksylo~6H--benzoffrr [3aa3,2-ef] [2]benzoazepinol-6	C22H30BrNO3 [436,40]
52	\^-CN	(6R) -4a,5,9,10,11,12-heksahydr 0-1^^^-3-iuatoksy-11-(cyjanorratylo)-6H-benzofuro[3a, 3,2-ef] ^Ibenzoazepinol^	C_laH₁₉BrN;O₃ [391,27]
51	\^COOEt	ester etylowy kwasu (6R)-4a, 5,9,10,11,12~heksahydro-1~brfTOf-6~hydrfksy~3-Πietfksy-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinylo-11-fctowego	C₂oH2₄BrNO5 [438,33]

190 032 ciąg dalszy zestawienia:

ami.d kwasu (6R)-4a, 5, 9,10,11,12-HeksaHydro-1-bromo-6-Hydroksy-3-netoksy-6H-benzofu£o [3a,3,2-ef][2]benzoazepinylo-11-octowego (6R)-4a,5,9,10,11,12-HeksaHydro-1-brom>-3-roetoksy-ll-[2-(1H-izoindolodion-l,3(2H)ylo-2)-etylo--6H-benzofuro[3a, 3,2-ef]

[2]benzoazepinol-6 (6R)-4a,5,9,10,11,12-HeksaHydro-1-brono-3-netoksy-11-(2-propynylo)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef[22]benzoazepinol-6 (6R) 9,10,11,12-HeksaHydro-1-brono-3~

-netoksy-11- ^-wrfolinoetylo) -6H-benzofuro[3a,3,2-ef[22]benzoazepieol-6 (6R) -4a, 5,9,10,11,12-heksahydro-1-bro:mo-3-metoksy-11- (3-dwiumtyloam.mopropylo) -6H-benzofuro(3a, 3,2-ef] ^benzoazepinol-S (6R) -4a, 5,9,10,11,12-heksahy<^:c<^-1-brom^-3-metoksy-11-(S-piperydjniopropylo)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinol-6 (6R)-4a,5,9,10,11,12-htksahydro-1-brono-3-metoksy-11-(2-plrollcyeottylo)-6H-beezo£uro[3a, 3,2-ef ] [Z]btezoaztpi.eol-6 (6R) -4a, 5,9,10,11,12-heksah;^<^:!^i:^^1-brom:^-3-mstoksy-11-^-propenylo)-6H-benzofuro-[3a,3,2-^e:^] [2] benzoazepinol-e (6R)-4a.,5,9,10,1l,1Z-htksahydro-1-brono-3-metoksy-1i-(fenylometylo)-eH-benzofuro-[3a,3,2-ef][2]btezoaztplnol-6 ^C18^H21^BrN2^O4 (409229]

CjeHzsBrNiOs

[525,411

CC-UzoBrNCO

[390,28]

[465,33]

O20^1Z28^B

[437,39]

0224^13(11^^^235

[477,75]

C2oH2oBrN20;;

[449,40]

C₁₉H» 21:1(05 [392,30]

C2oH2o1lrN-3

[442,33]

Metoda:

Mieszaninę 500 mg (1,42 mmola) N-demetylobromogalantaminy (4), 391 mg (2,84 mmola) węglanu potasowego i 272 mg (1,70 mmola) jodku potasowego starannie miele się w moździerzu porcelanowym i rozciera. Następnie mieszaninę tę w 20 ml absolutnego acetonu zadaje się za pomocą 1,2 równoważnika reagenta halogenkowego i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po zakończonej reakcji (DC) mieszaninę reakcyjną odparowuje się, pozostałość rozprowadza się w 100 ml 2 N kwasu solnego, przemywa octanem etylowym, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i albo odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem osad, albo trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 30 ml octanu etylowego. Osad suszy się w warunkach 50°C/50 hPa, połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO₄), węgiel aktywny), sączy i odparowuje. Dalsze oczyszczanie następuje na drodze chromatografii kolumnowej (15 g zelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCb —> CHC^MeOH = 9:1).

DC: CHCl3:MeOH = 9:1.

190 032

Subs- tancja nr:	Reagent	Czas reak- cji	Wydajność	Tt. :


49	1-bromoheksan	24	h	67% oleista substancja	-
52	nitryl kwasu chlorooctowego	2	h	89% bezbarwne kryształy	150-153’C
51	chlorooctan etylowy	1	h	ilość.oleista substancja	-
53	amid kwasu chlorooctowego	1	h	90% bezbarwne kryształy	164-165°C
55	N-(2-bromoetylo)ftalimid	48	h	llościow.żółte kryształy	88-89’C
50	bromek propargilu	4	h	57% oleista substancja	-
54	N-(2-chloroetylo)-morfolina * HCl	24	h	98% oleista substancja
56	(3-chloropropylo)dwumetyloamina * HCl	72	h	46% oleista substancja
58	N-(3-chloropropylo)-piperydyna * HCl	30	h	85% oleista substancja	—
57 42 45	N-(2-chloroetylo)-pirolidyna * HCl bromek allilu bromek benzylu	24	h	25% oleista substancja 80% 92%

‘H-NMRdCDCbt* w DMSO-dd; δ (ppm)):

H- atom	49	52	51	53	55
H-9	l,55(d)	1,75(ddd)	1,60(ddd)	1,65(ddd)	l,40(dd)
H-9'	2,05(ddd)	2,05(ddd)	1,90-2,05	1,90-2,10	1,90-2,30
H-5	2,00(dd)	2,55-2,75	1,90-2,05	1,90-2,10	1,90-2,30
H-5'	2,65(dd)	2,55-2,75	2,20-2,30	2,70(ddd)	2, 65(ddd)
H-10	3,05(dd)	3,10(ddd)	2,65(dd)	3,10(ddd)	2,95(dd)
H-10'	3,30(ddd)	3,25(ddd)	3,15(dd)	3,40(ddd)	3,25(dd)
NCH₂	2,50(dd)	3,65(s)	3,40(s)	3,20(d)	1,90-2,30
och₃	3,85(s)	3,85(s)	3,80(s)	3,85(s)	3,75(s)
H-12	3,95(d)	4,00(d)	4,12 (d)	4,00 (d)	3,60(d)
H-12'	4,40(d)	4,30(d)	4,45{d)	4,40(d)	4,35(d)
H-6	4,15(dd)	4,15(b)	4,16(s)	4,15 (b)	4,05(b)
H-4a	4,60(b)	4,60(b)	4,60(b)	4,60 (b)	4,50(b)
H-8	6,00; 6,10 (AB)	6,05(b)	6,00(dd)	6,05(s)	6,10(d)
H-7	6,00;6,10(AB)	6,05(b)	6,10(dd)	6,05 (s)	5,75(dd)
H-2	6,90(s)	6,90(s)	6,90(s)	6,90(s)	7,00(s)

c.d. tabeli dalsze H (Hz)

0,90(t,3H,O~ CH₃);1,20-1,35 (m, 6Η,γ/δ/ε-CH_;) :1,45-1,60(m, 2Η,β-CH_Z) (12,12' )-16,9 l,30(t,3H,

OCH2CH3) ;

4,20(a,2H,

OCH₂CH₃)

5,70;6,95(2* b,2* 1H wymienia DzO,

NH₂) (9,9')=14,0 (10,10')=13,6 (12,12')=15,8 (7,8)=10,3 (9,9')=13,4 (12,12')=16,1 (5,5)=16,2 (9,9')=16,9 (10,10')=11,6 (12,12')=16,0

1,90-2,30(m 6H,H-5/9'/ NCH₂-CH₂) ;

7,80-7,90(m 4H,Ph) (6.8) =4,5 (7.8) =9,8

190 032

H- atom	50	54	56	58	57
H-9	1,70(ddd)	1,48-1,63	1,55 (ddd)	1, 45 (d)	1,55 (ddd)
H-9'	1,95-2,01	1,92-2,13	2, 00(ddd)	1,95 (dd)	1,80-2,10
H-5	1,95-2,01	1,92-2,13	1,65-1,85	1,95 (dd)	1,80-2,10
H-5'	2, 63 (dd)	2,45-2,95	2,65 (dd)	2,58(dd)	2,60-2,85
H-10	3,10-3,35	3,12 (ddd)	3,10 (ddd)	3,00 (ddd)	3,15 (ddd)
H-10'	3,10-3,35	3,35(ddd)	3, 30 (ddd)	3,20(ddd)	3, 35(ddd)
nch₂	3,48(d)	2,45-2,95	2,50 (dt)	2,45(0	2,60-2,85
OCHj	3,83(s)	3,82(3)	3,85 (s)	3,80(s)	3,80(3)
H-12	3, 98 (d)	4, 01 (d)	3, 95 (d)	3,95 (d)	4,00(d)
H-12'	4,36(d)	4,39(d)	4,45 (d)	4,35 (d)	4,40(d)
H-6	4,18 (b)	4,12 (dd)	4,15 (dd)	4,13 (b)	4,13(dd)
H-4a	4,59 (b)	4,59(b)	4,60(b)	4,58 (b)	4,60(b)
H-8	6,02(dd)	6, 02 (dd)	6,10 (d)	6, 08 (d)	6, 00; 6,08 (AB)
H-7	6,08(dd)	6,09 (d)	6,00 (dd)	5, 98(dd)	6, 00; 6,08 (AB)
H-2	6, 92(s>	6,90(s)	6,85 (s)	6,90(3)	6,90(s)
dal-	2,29(t,lH,	2, 45-2,95 (m,	1,65-1,85 (m,	1,35 (ddd, 2H,	1,80-2,10(m,
sze H	=^CH»^H(«CH,M:;H2)^=:	9H,H-5'	3H,H-5,N-CH2-	Pi]p-4);1,S5	6Η,Η--59'/Ρχγ
	=2,4 Hz)	/NCHCb/morf-	-CH₂) ;2,18;	(ddd,4H,Pip-	-3/4);2,60-
		-2/6);3,72(t,	2,22(2*s,6H,	3/5;1,68(ddd,	2,85^m,9H,H-
		4H,rm>of-3/5,	N (CHak) ;2, 30	2H,N-CH2-CH2) ;	5*/NCH2CH2/
		J (moo/s, mo2/6)=	(t,2H,CH₂-	2,28 (dd,2H,	Pir-2/5
		=4,8 Hz	NM<e₂)	CH₂-Np)p; 2,32 (dd,2H)
,T,. ~	(=CH,MCH₂)	(mo3,/5,mo2/6)	(12,12')=16,0		(9,9' )=13,4
(Hz)	=2,4	=4,8		7,3	(10,10')=12,5
	(6,8)=4,5	(10,10') =13,4		(5,5')=10,6	(12,12')=16,0
	(6,7)=1,3	(12,12')=16,1		(6, 8)=4, 6
	(7,8)=10,0			(7, 8) =10, 4
	(9,9')=13,4			(10,10')=14,3
	(12,12' )=15,4			(12,12')=16,0

H- atoin	42	45
H-9	1,58(ddd)	1,55 (ddd)
H-9'	1,90-2,10	2,01(ddd)
H-5	1,90-2,10	2,60-2,73
H-5'	2,15-2,25	2,60-2,73
H-10	2,65 (ddd)	3,50(ddd)
H-10'	3,02-3,29	3,27(ddd)
NCH₂	3,18(d)	3,70 (s)
OCH3	3,82 (s)	3,82(s)
H-12	3,92 (d)	4,00 (d)
H-12'	4,35(d)	4,34(d)
H-6	4,11(d)	4,14(b)
H-4a	4,59 (b)	4,64 (b)
H-8	6,00(dd)	6,02(ddd)
H-7	6,09(d)	6,14(dd)
H-2	6,90(s)	6,90(s)
dal-	5,16(dd,2H,	7,22-7,35 (m,
sze H	=CH₂); 5,88 (ddt), 1H,=CH)	5H, Ph)
J(A,B)	(NCH₂,=CH)	(6,8)=4,8
(Hz)	=7,0 (9,9' )=14,0 (12,12')=16,5	(7,8)=10,3 (9,9' )=13,2 (10,10' )=13,0 (12,12' )=15,9

190 032

1OC-NMR(CDC13[* w DMSO-d6]; δ (ppm)):

c- atom	49	52	51	53	54
C-5	29,7(t)	29,2(t)	29,3(t)	29,4(t)	(t)
C-9	33,1(t)	34,5(t)	33,6(t)	33,9(t)	(t)
C-8a	48,8(3)	48,3(3)	48,4(s)	48,3(s)	(s)
C-10	51,5(t)	51,6(t)	51,2(t)	51,8(t)	(t)
Nch₂	52,5(t)	53,7(t)	53,4 (t)	51,8(t)	(t)
OCH3	55,9(q)	56,1(q)	55,7(q)	55,8 (q)	(q)
C-12	56,0(t)	57,2(t)	56, 3 (t)	56,9(t)	(t)
C-6	61,7 (d)	61,6(d)	61,3 (d)	61, 3(d)	(d)
C-4a	88,6(d)	88,6(d)	88,3(d)	88,3(d)	(d)
C-l	114,3(5)	113,9(s)	113,9(3)	114,2(s)	(s)
C-8	115,5(d)	115, 8(d)	115,4(d)	115,5(d)	(d)
C-2	126,7(d)	126,3 (d)	126,2(d)	125,6(d)	(d)
C-7	127,8 (d)	128,5(d)	127,8(d)	128,4 (d)	(d)
C-12a	128,l(s)	130,2(s)	127,3(s)	126,5(3)	(s)
C-12b	134,1(3)	134,0(s)	133,7(s)	133,7(s)	(s)
C-3a	144,0(s)	144,5(s)	143,9(s)	144,2(3)	(s)
C-3	145,3(s)	145,6(s)	145,2(s)	145,2(s)	(s)
dal-	13,9 (q ,ω-CH});	115,5(s,CN)	13 ,8(q,<XH₂ęH₃);	173(s,CO)
sze H	22,5(t,e-CH₂);		60,3 (t,
	26, 9;27,4(2*t,		OCH2CH3);
	γ/δ-^ζ);		170,3(s,CO)
	31,6 (t,--0¾)
C-	56	58		57
atom

C-5	29,4(t)	29,4(t)	29,6(t)	(t)	(t)
C-9	32, 8(t)	32,8(t)	33,2(t)	(t)	(t)
C-8a	48,6(s)	48,5(s)	48,9(s)	(3)	(s)
C-10	51,5 (t)	51,1(t)	52,5(t)	(t)	(t)
NCH2	55,6 (t)	55,68(t)	54,7(t)	(t)	(t)
OCH3	55,7 (q)	55,7 (q)	56,0(q)	(q)	(q)
C-12	57,3(t)	56,8(t)	55,6(t)	(t)	(t)
C-6	61,4 (d)	61,4(d)	61,7(d)	(d)	(d)
C-4a	88,3 (d)	88,3(d)	88,7(d)	(d)	(d)
C-1	114,0(8)	113,9(s)	114,3(s)	(s)	(s)
C-8	115,4(d)	11S,4(d)	115,7 (d)	(d)	(d)
C-2	126, 6(d)	126,4(d)	126,3(d)	(d)	(d)
C-7	127,6(d)	127, 6(d)	128,1(d)	(d)	(d)
C-12a	127,7(s)	127,8(s)	127,6(s)	(s)	(s)
C-12b	133,8(s)	133,8(s)	134,1(0	(s)	(s)
C-3a	143,8(s)	143,7(s)	144,3(s)	(s)	(s)
C-3 dalsze H	145,1(s) 25,3(t , N-CHiCH ; 45, 0 (q,N (Ch7) 2) ; 53,4(t, CH₂-N^^2)	145,1(s) 23,9;24,2(2*t, NCH2CH2, Pip-4) ;25 ,3 (t,Pip-3/5);50,2(t, CH2-Np_lp);S4,1(t,)	145,5(s) 23,2(t,Pir-3/4); 53,7 (t,CH₂-Ne_lc) ; 54,4(t,Pir-2/5)	(s)	(s)

190 032

Acylow-anio N-dzmetylobromogalantammy (4): (R7 = /, Z = N)

Substancja nr:

Rodtu-k Rs

Nazwa ybf°CH₃

O

ΊΓ^°' (6R) -4a, 5,9,10,11,12-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-11-acetylo-6H-benzofuro[3a, 3,2-ef] [2]benzoazepinol-6 (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1-bromo-6-hydroksy-3-mstoksy-6H-bennoofuo[3a,3,2-ef] [2]benzoazepinylo-11-a-ketooctan etylowy

Wzór sumaryczny: C.głHoBzNO

[334,27] ϋ2(!Η22θ^-ΝΟ(;

[452,:331 (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1-bromo-6- CnHaBrNO,

-hydroksy-3-metoksy-6H-benzofu.ro[3a,3, 2-ef] [441,22] ^[benzoazepinylo-H-karboksylan metylowy (6R) -4a, 5,9,10,11,12-heksahydro~1-brom3-6- C_zlH₂4BrNO₆

-hydroksy-3-metoksy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef ] [446,34]

[2] benzoazepinylo-11---ketomaślan metylowy

C15H31 (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1-bromo-3- CjiHeBrNO, -matoksy-11- (1-ketoheksadecylo) -6H-benzofuro [590, 65] [3a,3,2-ef] [2]benzoazepinol-6

Roztwór 500 mg (1,42 mmola) N-dzmztylobromegalantaminy (4) i 156 mg (1,56 mmola) trójetyloammy w 20 ml absolutnego acetonu zadaje się za pomocą 0,9 równoważnika halogenku kwasowego i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po zakończonej reakcji (DC) mizezauiuo reakcyjną odparowuje się. Pozostałość rozprowadza się w 100 ml 2 N kwasu solnego, przemywa niewielką ilością acetonu, alkalizuje stężonym wodnym roztworzm amoniaku i albo odsącza się pod z.muizjezeuym ciśnieniem osad, albo trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 30 ml octanu etylowego. Osad suszy się w warunkach 50°C/50 hPa, połączono warstwy organiczne jednokrotnio przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (NajSOą), węgiel aktywny), sączy i odparowuje. Dalszo oczyszczanie następuje na drodze chromatografii kolumnowej (7 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCl3:MeOH=9:1).

DC: CHCl3:MeOH = 9:1.

Subs- tancja nr:	Reagent	Czas reak- ^cjl	Wyddaność	Tt. :
59	chlorek acetylu	3 h	84% żółte kryształy	76-78’C
60	chlorek szczawianu etylowego	1,5 h	54% żółte kryształy	66-69°C
62	chloromrówczan metylowy	1 h	93% bezbarwne kryształy	158-159’C
61	chlorek bursztynianu mtylo-	1,5 h	35% bezbaiwne kryształy	53-57Ύ
	wego
49	chlorek palm-toilu		99%

190 032 *H-NMR(CDC1₃[* w DMSO-d₆]; δ (ppm)):

H- atom	59	60	62*	61	64
H-9	1,79(ddd)	l,92(dd)	1,60-1,90	1,75(ddd)	1,74(ddd)
H-9'	1,90(ddd)	2,03(ddd)	1,60-1,90	1,94(ddd)	2,24(ddd)
H-5	l,97(dd)	2,25(ddd)	2,05(dd)	2,06(dd)	1,95(ddd)
H-5'	2,05(dd)	2,68(dd)	2,40(dd)	2,45-2,70	2, 45(ddd)
H-10	2,67(ddd)	3,38(ddd)	3,40(dd)	2,98(ddd)	2, 68(ddd)
H-10'	3,20(ddd)	3,68(ddd)	3,90(dd)	3,22(ddd)	3,20(ddd)
och₃	3,83(s)	3,85(s)	3,75(s)	3,80(s)	3, 84(s)
H-12	4,33(d)	4,25-4,45	4,20(d)	4,33(d)	4,31(d)
H-12'	5,13(d)	5,20 (d, konf_A), 5,75 (d, konf_B);	5,20(d)	5,22(d)	5,13(d)
H-6	H-6	4,13(b)	4,10(b)	4,12(dd)	4,13(dd)
H-4a	4,60(b)	4,45 (b, konf_A), 4,60(b,konf_s);	4,50(b)	4,60(dd)	4,60(b)
H-8	6, 03 (dd)	5,90-6,15	5,85(dd)	6,02(dd)	6, 05(dd)
H-7	5,90(d)	5,90-6,15	6,00(dd)	5,96(d)	5,91(d)
H-2 . tabeli	6,94(s)	6,90(s)	6,85(s)	6,90(s)	6,90(s)
1- 2	.,ll(s,3H,	4,25-4, 45 (m,	3,55(s,3H,	2,45-2,70 (m,	0, 89 (t,co-CHj) ;
H OCHj, ;2, 30 (b, 1H wymienia D₂O,OH)	3H, H“ 12tonf .A/B/ COOCH₂) ;l,10 (t,3H,OCH₂CH₃)	COOCHj)	5H,H-5/ COCH₂CH₂) ;3,65 (S,3H, COOCHj)	1,18-1,40(m, 22H, CH₂ ^<4 ¹⁴¹) ; 1, 45-1,67(m, 4 H,CH₂ ^(Z ³’) ;2,18 (t,2H, COCH₂)

¹³C-NMR(DMSO-d₆); δ (ppm) związek 59: 29,6 (q, COCH3); 30,3; 36,1 (t, Ck_onf_orrner a/b); 37,9; 43,4 (t, C-9 konformer a/b), 48,8 (t, C-1 Okonformer A/B)i 48,4 (s, C-8a); 51,4; 55,8 (t, C-12konformer a/b), 55,9 (q, OCH₃); 86,3; 86,5 (d, C-4akonformer a/b); 115,4 (d, C-8); 126,3; 126,4 (d, C-2konformer a/b); 127,7 (s, C-1); 128,5 (s, C-12a); 128,7 (d, C-7); 133,2; 133,4 (s, C-12konformer a/b), 144,0; 144,3 (s, C-llakonformer a/b); 146,6; 147,0 (s, C-3konformer a/b), 168,9; 169,2 (s,COkonformer A/B),

Związek 62: 30,2; 30,5 (t, C-5konformer A/B); 36,5; 37,3 (t, C-9 konformer A/B), 44,7, 45,0 (t, C-1 Okonformer A/B)i 48,4 (s, C-8a); 49,7; 50,4 (t, C-12konformer a/b); 52,2 (q, COÓCH3); 55,7 (q, 0CH3); 59,7 (d, C-6); 86,8 (d, C-4a); 111,8; 112,1 (s, C-lkonformer a/b); 115,2 (d, C-8); 125,8; 126,0 (d, C-2konformer A/b); 128,1; 128,3 (s, C-12a konformer A/B); 128,5; 128,6 (d, C-7konformer A/B); 133,1 (s, C-12b); 143, 9 (s, C-3a); 146,4 (s, C-3); 155,2 (s, CO).

Racemiczna N-Boc-bromogalantamina (63):

Do roztworu 1,0 g (2,44 mmola) racemicznej N-demetyobromogalantaminy (4) i 620 mg (2,84 mmola) piroweglanu dwu-IU-iz.-butylowego w 50 ml absolutnego tctrahydrofurunu wkrapla się 286 mg (2,84 mmola) trójetyloaminy i ogrzewa w stanie wrzenia wobec pow rotu skroplin. Po upływie 15 minut odpędza się w wyparce obrotowej tetrahydrofuran, a pozostałość rozprowadza się w 50 ml octanu etylowego. Warstwę organiczną jednokrotnie przemywa się porcjami 2 N kwasu solnego, nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, suszy (Na₂SO4) i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się ilościowo bezbarwne kryształy związku 63.

190 032

DC: EtOAc:MeOH = 4:1 'H-NMR (CDCI3; δ (ppm): 1,45 (s, 9H, t-Bu); 1,80 (dd, 1H, H, 9); 2,05 (dd, 1H, H,9'); 2.30 (ddd, 1H, H-5); 2,65 (ddd, 1H, H-5') ; 3,30 (ddd, 1H, H-10); 3,85 (s, 3H, OCH3): 4,054.30 (m, 2H, H-6/10'); 4,10 (d, 1H, H-12, J(₁2,j2') = 15,1 Hz ; 4,60 (dd, 1H, H-4a); 5,25 (d, 1H, H-12', J(,2, i2') = 15,1 Hz); 5,90 (d, 1H, H-8, J(7,8)= 8,9 Hz); 6,00 (dd, 1H, H-7, J(7 8) = 8,9 Hz); 6,90 ( s, 1H, H-2).

Modyfikacje N-podstawionych pochodnych galantaminy

Subs- tancja nr	Edukt nr	) edukt	R« produkt	R1	Me- toda
66	61	'γ^χ-ΌΟΟΜβ O	O	Br	A
67	60	x^xCOOEt O	xyCOOH O	Br	A
71	51	χ/COOEt	x^xCOOH	Br	A
68	51	χ/COOEt		Br	B
69	51	\/COOEt		H	C
68	60	x^COOMe O		Br	D
70	55		^X^'NH₂	Br	E
65	59	Y 0	^Et	H	F

Metoda A:

Około 10% roztwór eduktu w 2 N ługu potasowego ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po upływie 1-3 godzin reakcja kończy się, a roztwór reakcyjny wkrapla się do 2 N kwasu solnego i przy aminokwasach zobojętnia stężonym wodnym roztworem amoniaku. Warstwę wodną następnie ekstrahuje się trzykrotnie za pomocą układu trójchlorometan:etanol 9:1. Warstwę organiczną, odparowuje się, a surowy produkt ewentualnie oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego typu G60, czynnik obiegowy: mieszanina MeOH-C^Cty).

DC: CHCl3:MeOH= 9:1.

Substancja nr	Nazwa	SF ,MG	Wydajność	Tt.:
66	kwas (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1-bromo-6-hydroksy-3-metoksy- 6Hbenzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinylo-11-Y-ketcmasłowy	^C20^H22^BrNO6 [452,31]	89% żółte kryształy	107-109°C
67	kwas (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1-bromo-6-hydroksy-3-metoksy-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinylo-11-γ-ketooctowy	Ci8H₁₈BrNO₆ [424,26]	22% czerwone kryształy	rozkład >120°C
71	kwas (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1-broirc>-6-hydroksy-3-rnetoksy-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinylo-11-octowy	CH^B^NO^ [410,27]	iloścoowo bezbarwne kryształy	rozkład >200°C

190 032

Metoda B:

Około 5% roztwór eduktu w absolutnym tetrahydrofuranie zadaje się za pomocą 2 równoważników 10% roztworu wodorku litowoglinowego w tetrahydrofuranie. Po upływie 1,5 godziny hydrolizuje się za pomocą układu woda:tetrahydrofuran 1:1, tetrahydrofuran odpędza się w wyparce obrotowej, a pozostałość rozpuszcza się w 2N kwasie solnym. Po dodaniu 2,5 równoważnika kwasu winowego alkalizuje się stężonym wodnym roztworem amoniaku i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO₄), sączy i odparowuje. Surowy produkt oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego typu G60, czynnik obiegowy: CHCh:MeOH = 9:1).

DC: CHCl3:MeOH = 9:1

Substancja nr	Nazwa	SF,MG	Wydaaność	Tt.:
68	(6)-43, 5,9,10,11, 12-heksahydro-1-brim-3-IΓ.etoksy-11(2-hydroksyetylo) -3a, 3,2-ef] [2] -benzoazepinol-6	CigH^EBNO^ [09-_r8H]	ilościowo oleista sutostancja

Metoda C:

Około 5% roztwór eduktu w absolutnym tetrahydrofuranie zadaje się czterema równoważnikami 10%o roztworu wodorku litowoglinowego w tetrahydrofuranie. Po upływie 15 minut ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po upływie 24 godzin hydrolizuje się za pomocą układu woda:tetrahydrofuran 1:1, tetrahydrofuran odpędza się w wyparce obrotowej, a pozostałość rozpuszcza się w 2 N kwasie solnym. Po dodaniu pięciu równoważników kwasu winowego alkalizuje się stężonym wodnym roztworem amoniaku i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO₄), sączy i odparowuje. Surowy produkt oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego typu G60, czynnik obiegowy: CHCh:MeOH = 9:1).

DC: CHCl3:MeOH = 9:1

Substancja nr	Nazwa	SF,MG	Wyydiiność	Tt.:
68	(6) -!a,5,9,10,11,18-heksahydro-3-matoksy-11(2-hydrolkyetylo)-6Hbtnzofuri[0a, 3, 2-ef] [8]-benziazepinol -6	C18H2NO4	81%, oleista substancja

Metoda D:

0,84 ml 10% roztworu wodorku litowoglinowego (2,20 mmola) w 10 ml absolutnego tetrahydrofuran ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie 100 mg (0,22 mmol) związku mt7 rozpuszcza się w 5 ml absolutnego tetrahydrofuranu i wkrapla do wrzącego roztworu. Po upływie 15 minut mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury 0°C i hydrolizuje za pomocą układu woda.tetrahydroiuran 1; 1. Następnie tetrahydrofuran odpędza się w wyparce obrotowej, pozostałość rozprowadza się w 50 ml 2 N kwasu solnego, zadaje za pomocą 0,80 g kwasu winowego, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 30 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne jed nokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO₄), sączy i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 100 g surowego produktu, który oczyszcza

190 032 się drogą chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCl·,:

Me-OH = 9:1).

DC: CHCl3:MeOH = 9:1.

Substancja nr	Nazwa	SF,MG	Wycdjność
68	(6R} -4a,5, 9,10 11,12-heksahydro~1-bromo-3-m3toksy-11 (2-hydroksyetylo) -6H-benzofuro [3a, 3,2-ef ] [2]-benzoazepinol-6	CDHzaBrNOą [396,29]	42%, oleista substancja

Metoda E:

170 mg (0,32 mmola) związku st80 i 80 mg (1,60 mmola) ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w 10 ml absolutnego etanolu. Po upływie 30 minut mieskauiuo reakcyjną chłodzi się, a po upływie 1 godziny powstały osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad ten jednokrotnie przemywa się etanolom, po czym warstwę etanolową zatęża się w wyparce obrotowej. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (15 g żzlu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCl3:MeOH = 9:1).

DC: CHCl3:MeOH = 9:1

Substancja nr	Nazwa	SF,MG	Wyciaaność Tt.:
70	(6R)-4a, 5,9,10,11,12-heksahydro-1-b romo- 4-mϊtoksy-11- (2-a.mLnoetylo) -6H-benzofuuo[3a,3,2-ef] [2]-benzoazepinol-6	C^BrNA [393,^0]	70%,bezbarw- 116-117°c ne kryształy

Metoda F:

Do 2 ml 10% roztworu wodorku litowegliuowzgo w tetrahydreferanie (5,26 mmola) wkrapla się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin 50 mg (0,381 mmoli) związku st62 w 1,5 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Następnie w ciągu dalszych 90 minut ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po tym w temperaturze 0°C hydrolizujo się za pomocą układu woda: tetrahydreferan = 1:1 i mSzezauino tę zatęża się w wyparce obrotowej do sucha. Następnie pozostałość rozprowadza się w 2 N kwasie solnym, zadajo za pomocą 1,2 g kwasu winowego i alkalizuje stężonym wodnym roztworom amoniaku. Po tym trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 40 ml octanu etylowego, połączone warstwy organiczno jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworom chlorku sodowego, suszy (Na2SOą), sączy i odparowuje. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: układ CHCl3:MzOH = 9:1).

DC: CHCl3:MeOH = 9:1.

Substancja nr	Nazwa	SF,MG	Wymość	Tt.:
65	(6R)-4a,5,9,10,11,^-heksahydro-l·-brom3-3-iretoksy-11-etylo6 6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]-benzoazepinol-ó	CuIH7BrN7O4 [494,40]	76%,oleista substancja

190 032 ’H-NMR(CDC1₃[* w DMSO-de]; δ (ppm);

H- atom	66	67	71	68	69
H-9	1,70-2,10	1,85-2,35	1,80-2,10	1,60(ddd)	1,60(ddd)
H-9'	1,70-2,10	1,85-2,35	1,80-2,10	1,90-2,10	1,90-2,10
H-5	2,40-2,80	1,85-2,35	2,25(dd)	1,90-2,10	1,90-2,10
H-5'	2,90(ddd)	3,30-3,70	3,00(ddd)	2,60-2,75	2,60-2,75
H-10	3,25(ddd)	3,30-3,70	3,20-3,50	3,10(ddd)	3,15(ddd)
H-10'	3,40(d), 3,60(dd)	3,30-3,70	3,20-3,50	3, 45 (ddd)	3, 40(ddd)
NCHj	-	-	3,25(s)	2,60-2,75	2,60-2,75
och₃	3,80(s)	3,80(s)	3,75(s)	3,80(s)	3, 82(s)
H-12	4,35{d)	3,30-3,70	3,60(d)	4,00(d)	3,78 (ci)
H-12'	5,20(d)	4,10(d)	4,20(d)	4,40(d)	4,17(d)
H-6	4,15(b)	4,60(b)	4,08(b)	4,12(dd)	4,12(dd)
H-4a	4,60(b)	4,90(b)	4,50(b)	4,60{b)	4,60 (b)
H-8	5,90(d)	6,15(d)	6, l0(d)	5,95-6,10	6,10(d)
H-7	6,05(dd)	5,90(dd)	5,80(dd)	5,95-6,10	6,00(dd)
H-2	6,90(s)	7,15	6,95(s)	6,90(3)	6,55-6,70
dal-	2,40-2,80 (m,	9,15(b,lH wy-	-	2,45(b,2H wy-	2,50(b,2H
sze H	5H,H-5/CO- CH₂-CH₂CO)	mienia D₂O, COOH)		mienia E^O, OH);3,55(t, 2H, CH₂OH)	wymienia D₂O, OH);3,55(t, 2H, CH_;OH! 6,55-6,70(m, 2H,H-l/2)
7 (A. B) (Hz)	(4a,7)=4,0 (6,8)=7,1 (7,8=10,4) (12,12')=17,0			(10,10')=14,3 12,12')=16,1	(9,9')=14,1 (10,10'1=15,1 (12,12')=15,6

d- atom	70
H-9	1,80-2,15
H-9'	1,80-2,15
H-5	1,80-2,15
H-5'	2,40-2,70
H-10	3,20 (ddd)
H-10'	3,60(ddd)
NCH,	2,40-2,70
OCH₃	3,80(s)
H-12	3,95 (d)
H-12'	4,50(d)
H-6	4,10(dd)
H-4a	4,55(b)
H-8	5,95-6,05
H-7	5,95-6,05
H-2	6,90(s)
dal-	2,40-2,70(m,
sze H	5H,H-5'/ NCH₂CH₂)
J\|A, Bl (Hz)

190 032 i3C-NMR(CDCfo[* w DMSO-d6]; δ (ppm)):

C- atom	66 *	68	69	70	65
C-5	28,8;30,2(t)	29, 4 (t)	29,7(t)	(t)	(t)
C-9	36, 0;37,8(t)	33,2(t)	33,2 (t)	(t)	(t)
C-8a	48,4(0	48,6(s)	48,2(s)	(s)	(s)
C-10	43,6-45,4(t)	51,7(t)	51,7(t)	(t)	(t)
nch₂	-	54,9(t)	52,0(t)	(t)	(t)
OC-3	55,8 (q)	55,7(q)	55,6(q)	(q)	(q)
C-12	48,8;5O,4(t)	57,6(t)	57,6(t)	(t)	(t)
C-6	59,3 (d)	61,4(d)	61,7 (d)	(d)	(d)
C-4a	86,4;86,6(d)	88,3(d)	88,4(d)	(d)	(d)
C-l	111,0;112,1(s)	114,3(s)	121, 8(d)
C-8	115,3(d)	115,4 (d)	110, 9(d)	(d)	(d)
C-2	128,4;128,6(d)	121,7(d)	126,4 (d)	(d)	(d)
C-7	126,3(d)	127,9(d)	127,5(d)	(d)	(d)
C-12a	127,4(s)	127,3(s)	128,8(s)	(s)	(s)
C-12b	133,2;133,4(s)	133,7(s)	132,8(s)	(s)	(s)
C-3a	143, 8;144,2(s)	144,0(s)	144,0(s)	(s)	(s)
C-3	146,5;146,9 (s)	145,2(s)	145,5(s)	(s)	(s)
dalsze	27,4 (t,NCOCH2) ;	56 ,6 (t ,CH₂OH)	56, 7 (t, CH₂OH)
C	27,9(t, CH2COOH ;

170,0;170,4 (s,

CON); 173,6; 173,8(s,COO)

Ogólny przepis postępowania w celu adszczepienia bromu za pomocą cynku i chlorku wapniowego:

Subs- tancja nr	Edukt nr	R4	R5	Re	SF,	MG
112	4	OH	H	'-H	C_ieH1903	[273,22]
73	52	OH	H		^C18^H20^N2^O3	[312,37]
74	54	OH	H		C22H30N2O3	[386,50]
43	42	OH	H	^C19^H23^NO3	[313,40]
46	45	OH	H	-jO	C;₃H25NO₃	[363,46]
72	64	OH	H	^χΌ·\|5Η31 o	C32H49NO4	[511,75]
47	44	=0		uO	C23H23NO3	[361,44]

Roztwór 500 ml eduktu i 1,0 g chlorku wapnia w 50 ml 50% etanolu zadaje się za pomocą 2.0 c świeżo zaktyyzayy-oe2o piws:^.- n^t^kwO^f^oe n acrwewa sir w stanie wiuenia wrhec powrotu skroplin. Następnie odsącza się nadmiar cynku, przemywa metanolem i pozostały roztwór zatęza się w wyparce obrotowej. Pozostałość rozprowadza się w 100 ml 1 N kwasu solnego, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCl3:MeOH = 9:1).

190 032

Substancja nr:

112

Reagent (6R) -4a, 5,9,10,11,12-heksahydro-l-bromo-3-raetoksy-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef](2]benzoazepinol-6 (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-ll-(cyjanometylo)-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef](2]benzoazepinol-6 (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-ll- (roorfolinoetylo)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinol-6 (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-ll-(ketohek3adecylo)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinol-6 (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-ll-(2-propenylo)-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2]benzoazepinol-6 (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-ll-(fenylometylo)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinol-6 (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksaCzas Wydajność reakcji_

1,5 h 93% bezbarwne kryształy h 55% bezbarwne kryształy h 80% h 84% bezbarwne kryształy h 96% h 52%

236-240°C

68-70’C hydro-3-metoksy-ll-(fenylometylo)-6H-benzofuro[3a,3,2-efJ(2]benzoazepinon-6

3,5 h ilościowo, pomarańczowe kryształy

159-162C ^lH-NMR(CDCl₃[* wEMSO-d₆]; δ (ppm)):

H- atom	112	73	74	43	46
H-9	1,70(dd)	1,71(ddd)	1, 50 (ddd)	1,54(ddd)	1,54(ddd)
H-9'	l,70(dd)	1,92-2,10	1,93-2,12	1,92-2,12	1,94-2,20
H-5	2,05(ddd)	1,92-2,10	1,93-2,12	1,92-2,12	1,94-2,20
H-5'	2,30(dd)	2,70(ddd)	2,66(ddd)	2,60-2,75	2,71\|ddd>
H-10	3,00-3,20	3,12 (ddd)	3,16(ddd)	2,60-2,75	3,17(ddd)
H-10'	3,00-3,20	3,38 (ddd)	3,39 (ddd)	3,25(ddd)	3,40(ddd)
nch₂	-	3,58(s)	2,40-2,66	3,16(d)	3, 68(s)
OCHj	3,70(5)	3,85(a)	3,80(s)	3,85(s)	3,68(s)
H-12	3, 75(d)	3,78(d)	3,81(d)	3,80(d)	3,87(s)
H-12'	3,90(d)	4,17 (d)	4,17(d)	4, 08(d)	4,13(d)
H-6	4,10(b)	4,14 (b)	4,12 (b)	4,13(b)	4,15(dd)
H-4a	4,45(dd)	4, 60 (b)	4,58(b)	4,61(b)	4,66(b)
H-8	5,S0(dd)	6,00-6,04	5,98(dd)	6,00(ddd)	6, 01 (ddd)
H-7	6,05(dd)	6,00-6,04	6,08(d)	6,10(dd)	6,12(dd)
H-1	6,65 (AB)	6,61-6,70	6,62 (AB)	6,64 (AB)	6, 66 (AB)
H-2	6, 55 (AB)	6,61-6,70	6, 58 (AB)	6,57 (AB)	6, 50 (AB)
dalsze H			2,40-2,66(m, 8H,NCH₂CH_Z/ morf-2/6;3,68 (t,morf-3/5)	5,12(dd, 2H, =CH_Z) ;5,82 (ddt, 1H,=CH)	7,20-7, 39(m, 5H,Ph)
J(A,8) (Hz)	(5,5')=13,4 (7,8)=9,8 (12,12')=15,1	(9,9')=12,7 (10,10')=14,0 (12,12')=15,9		(NCH_Z, =CH) =6, 6 (6.7) =1,2 (6.8) =4,5 (7.8) =10,3 (12,12'1=15,4	(1,2)=8,2 (5,5')=15,6 (6,81=4,8 (7,8)=10,2 (9,9')=13,6 (10,10' )=14,1 (12,12')=15,3

190 032

fi- atom	72	47
H-9	1,78(ddd)	1,81(ddd)
H-9'	2,18(ddd)	2,16-2,48
H-5	1,95(ddd)	2,16-2,48
H-5'	2,42(ddd)	2,77(dd)
H-10	2,68(ddd)	3,10-3,42
H-10'	3,18(ddd)	3,10-3,42
nch₂	-	3,71(s)
OCHj	3,82(s)	3,86(s)
H-12	3, 93 (d,konf_A) ;4,41 (d, konf_B)	3,81(d)
H-12'	4,68 (d,konf_A) ;5,28 (d,konf_B)	4,13(d)
H-6	4,14(b)	-
H-4a	4,57(b)	4,79(b)
H-8	5,93-6,08	7,01(dd)
H-7	5,93-6,08	6,06(d)
H-l	6,64-6,70; 6,81-6,88	6,70(d)
H-2	6,64-6,70; 6,81-6,88	6,52(d)
dalsze H	0, 89 (t,co-CH₃);1,18-1,38(m,22H, CH₂ ⁽⁴ ¹⁴’); 1, 48-1,65 (to, 4H, CH2‘²'³¹) ;2,06(t,2H,COCH2)	7,21-7,46(m,5H,Ph)
^J(A,8)	-	(1,2)=8,1;(4a,5/5')=3
(Hz)		(4a,8)=1,9,- (5,5')=17, (7,8)=10,4; (12,12' )=1!

¹³C-NMR(CDC1₃[* wDMSO-dć]; δ (ppm)):

C- 112 atom

C-5	30,6(t)	(t)	(t)	(t)	(t)
C-9	33,5(t)	(t)	(t)	(t)	(t)
C-8a	48,l(s)	(s)	(S)	(s)	(s)
C-10	46,3(t)	(t)	(t)	(t)	(t)
nch₂	-
och₃	55,5(q)	(q)	(q)	(q)	(q)
C-12	52,8(t)	(t)	(t)	(t)	(t)
C-6	59,7(d)	(d)	(d)	(d)	(d)
C-4a	86,7 (d)	(d)	(d)	(d)	id)
C-8	111,l(d)	(d)	(d)	(d)	(d)
C-7	119,5(d)	(d)	(d)	(d)	(d)
C-2	121,0(d)	(d)	(d)	(d)	(d)
C-1	127,4 (d)	(d)	(d)	(d)	(d)
C-12a	132,9(s)	(s)	(s)	(s)	(s)
C-12b	133,8(s)	(s)	(s)	(s)	(s)
C-3a	142,9{s)	(s)	(s)	(s)	(s)
C-3	146,3(s)	(S)	(s)	(s)	(s)

dalsze

C

190 032

C- 47 at-cn

C-5	(t)	(t)	(t)	(t)	32,5(t)
C-9	(t)	(t)	(t)	(t)	36,9(t)
C-8a	(s)	(s)	(s)	(s)	48,8(s)
C-10	(t)	(t)	(t)	(t)	51,5(t)
NCH2					56,4(s)
OCH3	(q)	(q)	(q)	(q)	55,6 (q)
C-12	(t)	(t)	(t)	(t)	57,0 (t)
C-6	(d)	(d)	(d)	(d)	194,0<s)
C-4a	(d)	(d)	(d)	(d)	87,6(d)
C-8	(d)	(d)	(d)	(d)	111,5 (d)
C-7	(d)	(d)	(d)	(d)	126,8(d)
C-2	(d)	(d)	(d)	(d)	144,1(d)
C-1	(d)	(d)	(d)	(d)	121,7(d)
C-12a	(s)	(s)	(s)	(s)	129,3(s)
C-12b	(s)	(s)	(s)	(s)	138,2(s)
C-3a	(s)	(s)	(S)	(s)	143,6(8)
C-3	(s)	(s)	(s)	(s)	146,6(8)
dalsze					126,7(d,Ph-4);

C 127,8(s,Ph-1);

127,9(d,Ph-2/6); 128,5(d,Ph-3/5)

Oksym O-TOS-narwedyny (75):

Zawiesinę 1,05 g (3,51 wola) oksymu narwedyny (związki 76, 77) w 20 ml absolutnej pirydyny zadaje się za pomocą 1,33 g (7,02 wola) chlorku p-toluanosulfonylu i miesza w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do 100 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml octanu etylowewgo. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4, węgiel aktywny), sączy i odparowuję. Oczyszczanie następuje drogą chromatografii kolumnowej (50 g żelu krzemionkowego, czynnik obiego wy: CHCh => CHCl3:MaOH = 9:1), dzięki czemu otrzymuje się 1,27 g (80% wydajności teoretycznej) żółto zabarwionych kryształów związku 75 o temperaturze topnienia 78-79^.

DC: CHCl3:MeOH = 9:1.

‘H-NMR (CDCI3; δ (ppm)): 1,55-1,65; 1,80-1,95 (2* m, 2H, H-9/9'konforkar a/b_}; 2,05-2,25 (m, 1H, H-5kenforkar a/ej 2,40; 2,43 (2* s, 6H, NCH3, Ph-CH3); 2,50-2,70 (m, 1H, H-5 konfonner AAB)j 2,95-3,25 (v, iH, H-1Okonforkar A/B)j 3,60-3,85 (v, 2H, H-10/12konfonner AB); 4,00-4,25 (v iH, H-D^kUmAB) 4,55 (b, 1H, H-4koofomer A/B 6,15; 7,10 (2* d, 1H, H-8lkOlfovΓAB); 6,40; 7,65 (2* d, 1H, b-7ooIlOorker A/B)j 6,50-6,70 (v, 2H, H-UkonfOomer a/b), 7,20-7,35 (m, 2H, Ph-35konfOover A/B)j 7,75-7,90 (v, 2H, Ph-k/konformer A/B)‘C-NMR (DMSO-d_ć; δ (ppm)): 21,1 (q, Ph-CH3); 23,9 (t, C-5); 31,6 (t, C-9); 40,6 (q, NCH3); 48,7 (s, C-8a); 52,9 (t, C-10); 55,5 (q, OCH3); 59,2 (t, C-12); 84,3 (d, C-4a); 111,9 (d, C-2); 118,6; 121,6 (d, C-Sm A/B); 125,5; 128,0 (d, C-7konfoΓaer AB); 128,4 (d, Ph-2/6); 130,0 (d, Ph-3/5); 131,8 (s, C-12a); 136,1 (s, Ph-1): 137,5 (s, C-12b); 138,7 (d, C-1); 143,1 (s, C-3a);

145,4 (s, C-3); 145,8 (s, Ph-4); 159,8 (s, C-6).

i-\- Ra -e 'l-in_ok#atn1-)-i(łr\-7O-^\_imv 7yV vivujlił y y X γ y xxxwvj xvsxxmx »» λ-λ-j yi s j.

Roztwór 300 mg (1,05 mmola) narwedyny w 10 ml etanolu zadaje się za pomocą 88 mg (1,05 wola) O-metylehydroksyloaminy i 53 mg (0,53 wol) wodorowęglanu potasowego i w ciągu 4 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie odparowuje się vieszyninę reakcyjną, pozostałość rozprowadza się w 50 ml 1N kwasu solnego, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 30 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje, dzięki czemu

190 032 ilościowo otrzymuje się ciągliwą substancję bezpostaciową, związków 78/79 (o skręcalności a_D ²⁰[CHCl3] = -152° dla związku 78 bądź aD²0[CHCl₃] = +108° dla związku 79).

DC: CHCl):MeOH = 9:1 ‘H-NMR (CDCl,; δ (ppm)): 1,70 (ddd, 1H, H-9); 2,20 (ddd, 1H, H-9'); 2,30-2,45 (m, 1H, H-5): 2,40 (s, 3H, NCH,); 2,70 (ddd, 1H, H-5'): 3,00-3,35 (m, 2H, H-10/10'); 3,65; 3,70; 4,00; 4,10 (4* d, 2H, H-12konon»<r a/b), 3,80 (s, 3H, OCH,); 3,85; 3,90 (2* s, 3H, NOCH3konormer a/b), 4,60 (b, 1H, H-4a): 6,15; 6,20; 6,75 (s, d, d, 2H, H-7/8konfomerA/B), 6-55-6,70 (m, 2H, H-1/2.

Narwedynoimina (80):

Roztwór 100 mg (0,35 mmola) narwedyny w 10 ml 7N metanolowego roztworu amoniaku w szklanym autoklawie ogrzewa się w temperaturze 100°C w ciągu 10 godzin. Następnie nadmiarowy metanol odpędza się w wyparce obrotowej, dzięki czemu ilościowo otrzymuje się bezbarwne kryształy związku 80 o temperaturze topnienia 105-110°C.

DC: CHCtyMeOH = 9:1 iH-NMR (CDCl3 [tworzenie się narwedyny i produktów rozkładu podczas pomiaru], δ (ppm)): 1,80 (ddd, 1H, H-9); 2,00-2,35 (m, 2H, H-5/9'); 2,45 (s, 3H, NCH,); 2,80 (ddd) 1H, H-5'): 3,00-3,35 (m, 2H, H-10/10'), 3,70 (d, 1H, H-12), 3,80 (s, 2H, OCH,); 4,05 (d, 1H, H-12'); 4,65 (b, 1H, H-4a); 6,15 (d, 1H, H-8); 6,45 (d, 1H, H-7); 6,55-6,70 (m, 2H, H-l/2).

Racemiczny oksym (+)- lub (-)-narwedyny (76, 77):

1,0 g (3,51 mmolm) elorwenaner 266 mg (3,86 mm6 b) chlorku hyd5oksyloaroiny i 193 mg (1,93 mmola) wodorowęglanu potasowego ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w 30 ml 96% etanolu. Po upływie 3 godzin mieszaninę reakcyjną zatęża się w wyparce obrotowej, pozostałosć rozprowadza się w 50 ml 2N kwasu solnego i wytrąca produkt stężonym wodnym roztworem amoniaku. Po krystalizacji w ciągu nocy otrzymuje się pierwszą frakcję równą 0,81 g (81% wydajności teoretycznej). Drogą ekstrakcji ługu macierzystego trzykrotnie porcjami po 30 ml octanu etylowego otrzymuje się drugą frakcję, dzięki czemu ilościowo otrzymuje się bezbarwne kryształy związków 76, 77 o temperaturze topnienia 170-171 °C.

	OD²⁰[CHC1)]	z w/łĄ^czeni«m błędów według CE* *CE = elektroforeza kapilarowa
oksym (-)-narwedyny (77)	-79°	20%
oksym {-)-narwedyny (76)	+126*	12%
DC: CHCl):MeOH = 9:1.

iH-NMR (CDCl,; δ (ppm)): 1,70 (dd, 1H, H-9, J(9 9) = 13,4 Hz); 2,20 (ddd, 1H, H-9', J(9 9') = 13,4 Hz); 2,40 (s, 3H, NCH,); 2,45 (dd, 1H, H-5, J( 5') = 16,9 Hz); 3,10 (m, 2H, H-5', J(s’ 5) = 16,9 Hz); 3,30 (ddd, 1H, H-10, J(i₀ = 14,2 Hz); 3,75 (d, 1H, H-12, J₀₂, i^ = 16,0 Hz);

3,80 (s, 3H, OCH₃); 3,85 (dd, 1H, ΗΗ0, J«o 109 = 14,2 Hz); 4,10 (d, 1H, H-12', J₍u, '09 = 16/0 Hz); 4,65 (b, 1H, H-4a); 6,20 (b, 2H, H-7/8); 6,55-6,65 (m, 2H, H-l/2).

1³C-NMR (DMSO-d(; δ (ppm)): 22,) (t, C-5); )2,8 (t, C-9); 41,2 (q, NCH3); 48,7 (s, C-8a); 53.1 (t, C-10); 55,5 (q; OCH,); 59,5 (t, C-12); 85,9 (d, C-4a); 111,6 (d, C-8); 121,1 (d, C-2);

nn 2 za , n\. 1 on ca /) ; Οι^ i^c\n (A n t c 1 ai 2 a ni ou\. 0 ao 1 ^4 1-/7, 'c-LLiy, uv,/ ^4 ν’17, ^-, va.1z.u71 i-ru,i

150.1 ¢£-6).

190 032

Wzór sumaryczny, MG

CiaHjjNjOj

[313,40]

Reakcja narwedyny z hydrazydami:

SUastancja nr

Rodnik

H

H *N.

N I

CH₃

NH

COOH

CH₃ '^NN^NH₂

H *^Nxnh,

Nazwa

2-m;tylohydrazon 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-mstoksy-11-metylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ff]Pjeenoaazepmnonu-e

2-(4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-11-mitylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2] benzoazepinylideno-6]-hydrazyd kwasu mrówkowego

2-(2-hydroksyetylo)-hydrazon 4a,5,9,10,11,12-hek5ahydro-3-metok3y-11-imatylo-6H-benzofuro(3a,3,2-ef]22]benzoazepinonu-6

2-(4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-11-młtylo-6H-benzofuro[3a, 3,2-ef][2] benzoazepinylideno-6)-hydrazyd kwasu 4-metylobenzenosulfonowego

2-(4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-11-metylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2] benzoazepinylideno-6)-hydrazyd piro węglanu t-butylowego

2-(4a,5,9,10,11,12-heksahldro-3-metoksy-11-matylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2] benzoazepinylideno-6)-hydrazyd kwasu pirowęglowego

2,2-dwiumeylohydrazon 4a, 5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-ll-roatylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinonu-6 2-(4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-11-metylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2] benzoazepwylideno-6)-hydra zynokarbonamdyna hydrazon 4a, 5,9,10,11,12-heksahydro-3-m»toksy-11-TOitylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinonu-6

2- (4a, 5,9,10,11, ^-heksahydro^-rioetoksy-H-mitylo-SH-benzofurona, 3,2-ef] [2] benzoazepinylideno-6)-hydrazyd kwasu karbaminowego ^C18^H2i^N3^O3

[327,39]

C^zsNO,

[343,43]

C2₄H₂₁N3O₄S

[453,56]

C22H29N3O4

[399,49]

CisHjit-LO·;

[371,40]

C1.5H25N3O2

[327,43]

CHH23N5O;

[341,42]

C11H21N3O2

[299,38]

C_ieH22N₄O₃

[342,40]

Metoda: roztwór 500 mg (1,75 mmola) narwedyny i 1,1-1,2 równoważnika N-alkilohydrazonu bądź hydrazydu kwasu w 10 ml etanolu zadaje się za pomocą 0,25 równoważnika (43 mg, 0,44 mmola) stężonego kwasu siarkowego i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowuje się, pozostałość rozprowadza się w 50 ml 1N kwasu solnego, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i powstały osad odsącza się pod zumiej szonym ciśnieniem albo warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 30 ml octanu etylowego. Osad ten suszy się w warunkach 50°C/50 hPa, połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4) i odparowuje.

DC: CHCl₃:MeOH = 9:1.

190 032

Subs- tan- cja nr	Reagent; równoważników H2SO4	Czas reak- cji	Wydaaność	Tt. :
81	metylohydrazyna; 0,25	4 h	76% żółte kryształy	97-99’C
84	hydrazyd kwasu mrówkowego; 0,0	48 h	63% żółte kryształy	145-148’C
83	2~hydraoynoetanol; 0,0	30 h	61% żółte kryształy	100-105’C
86	hydrazyd kwasu p-toluenosulfonowego; 0,25	6 h	97% bezbarwne kryształy	210-212’C
85	karbazan t-butylowy; 0,25	4 h	iloścoowo, bezbarwne kryształy	przekształcenie przy 155-160’C, rozkład> 200’C
89	hydrazyd szczawianu etylowego; 0,25	30 h	64% żółte kryształy	189-191’C
82	N, N-dwumbylohydrazyna; 0,25	12 h	78% oleista substancja	—
88	wodorowęglan aminoguanidyny; 0,0	20 h	ίΐοζεύον^, żółte kryształy	112-113’C
90	10 równ. wodzianu hydrazyny; 2,5	2 h	94% oleista substancja
87	chlorowodorek semlkarbazydu; 0,5 równ. KHCO3	4 h	88% bezbarwne kryształy (Lit. [] % wydajności teoretycznej	rozkład od 225’C (Lit.[]rozkład od ’C)

¹H-NMR(CDCl₃[* w DMSO-d6]; δ (ppm)):

H·- atom	81	84	83	86	85
H-9	1,75(ddd)	1,7Ο((()	1,70(ddd)	1,80 (<ddd)	1,70(ddd)
H-9'	2,10-2,35	2,20(dd)	2,20(ddd)	2,15(ddd)	2,20(ddd)
H-5	2,10-2,35	2,50{dd)	2,35(dd)	2,50(b)	2,35-2,45
H-5'	2,90-3,30	3,00-3,30	2,70 (ódO	3,25(dd)	2,75(ddd)
H-10	2,90-3,30	3,00-3,30	3,00-3,40	3,25-3,45	3,00-3,35
H-10'	2,90-3,30	3,407ddl	3,00-3,40	3,25-3,45	3,00-3,35
nch₃	2,45(s)	2,45(s)	6,65(s)	2,40(s)	2,40(s)
ocH₃	3,85(s)	3, 35(s)	3,80(s)	4,10 (s)	3,80 (s)
H-12	3, 70(d)	3, 70(d)	3, 68 (d)	3, 58(d)	3,70(d)
H-12'	4,10(0	4, N57dl	4, 07(d)	4,30(d)	4,10(d)
H-4a	4,70(b)	4,70(b)	4,70(b)	4,60(b)	4,15(b)
H-8	5,96(d)	6,10-6,40	6,16(d)	6, 00 (d)	6, 35 (d)
H-7	6,98(dd)	6,10-6,40	5,98(dd)	6,32 (d)	6,20(dd)
H-l/2	6,48-6,68	6,50-6,70	6,55-6,65	6,55-6,78	6,55-6,70
dalsze	2,50(s,3H,N-	8,65 (b,lH,	3,00-3,40 (m.	3,70(s,3H, FH-	1,50(s,9H,
H	NCH.) ; konformer B: 5,80-6,06(m, 2H,H-7/8)	CHO);10,40(b, 1H wymenia D₂O,NH)	6H,H-10/10', N-CH2-CH2-O) ; konformer B: 4,07;4,14 (2*d,2H,H12/12' ) ;6,38 (dd, 1H, H-8) ; 6,70(dd,1H, H-7)	CH3) ; 7,36 (d, 2 H, Ph-3/5;7,76 Td, 2H, Ph-2/6)	C^Ha);,) ; 7,70(b,1H wymLenia D₂O, NH)
J (A, 8) (Hz)	(7,8)=10,2	(12,12')=14,2	(7,8)=14,4; (12,12' )=15,2	(7,8)=10,2; (12,12' )=16,0	(7,8i=8,9; (12,12')=I3,4

(12_a,128')=7,2

190 032

Hatom

H-9	1, 86 (ddd)	1,80(ddd)	1,65·;Ρ(Ρ\|	1,70 (dd)	1, 65(dd)
H-9'	2,30(ddd)	2,20(ddd)	2,00-2,40	2,15-2,40	2,20(ddd)
H-5	2,75(dd)	2,35-2,50	2,00-2,40	2,15-2,40	2, 50(dd)
H-5'	3,05-3,35	2,75 (ddd)	2,75 (ddd)	2,65(ddd)	2,70(Pd)
H-10	3,05-3,35	3,00-3,35	2,95(dd)	3,05(ddd)	2,95-3,20
H-10'	3,05-3,35	3,00-3,35	3,10-3,30	3,25(ddd)	2,95-3,20
NCHi	2,45(s)	2,55(8)	2,25(s)	2,40(s)	2, 35 (s)
OCHj	3,85 (s)	3,85(s)	3,70(s)	3,80(s)	3,75(s)
H-12	3,75 (d)	3,70(d)	3,58 (d)	3,70 (d)	3,55-3,70
H-12'	4,10 (d)	4,10(d)	4,06(d)	4,08(d)	3,95-4,15
H-4a	4,70 (b)	4,65(b)	4,58(b)	4,20(b)	4,60 (b)
H-8	6,05 (d)	6,15-6,40	6,00-6,15	6,05 (d)	5,95(d)
H-7	6,95 (d)	6,15-6,40	6,00-6,15	6,20 (d)	6, 90(d)
H-1/2	6,60-6,75	6,5596,70	6, 55,- 6,68 (AB)	6,55-6,70	6,50-6,65
dalsze		2,40;2,50(2*	ó-5S-5,90(b,	5,30 (b,2H wy-	konformer B:
H		s,6H,N(CH₃) 2)	4H D^NH); koldfoJndeb B: 6,95(d,1H, H-7)	rnenia D₂O, Nj) ; konfonrner B: 6,35(d,1H,H8) ; 6, 95 (d, 1H, H-7)	3, 55-3,70(w. 1H,H-12ab) ; 3, 95-4,15 (w, 1Η,Η-12'α8) ; 4, 65 (b, 1H, H4a_B) ; 6,10 (s, 1 H, H-8a) ; 6,506, 65 (w, 3H,H- 1/2/7»)
(Hz)	(5,5')=17,8 (7, 8)=10,5; (9, 9' )=13,7; (12,12') =15, 4	(12,12' ) =16,0	(1,2)=8,2 (12,12')=15,3	(12,12')=15,1	(5.5')=16,9 <7a, 9y)=9,8

13C-NMR (CDCla [* w DMSO-di]; δ (ppm):

86: 24,8 (t, C-5); 31,7 (t, C-9); 41,2 (q, NCH₃); 53,0 (t, C-10); 47,8 (s, C-8a); 55,5 (q, OCH3), 58,8 (t, C-12); 85,5 (d, C-4a); 111,9 (d, C-8), 122,3 (d, C-2); 125,0 (d, C-7); 125,2 (s, Ph-1); 127,5 (d, Ph-2/6); 129,5 (d, Ph-3/5); 132,2 (d, C-1); 132,3 (s, C-12a); 136,2 (s, C-12b);

143,3 (s, C-3a); 143,8 (s, Ph-4); 145,8 (s, C-3); 149,8 (s, C-6)

85*: 24,5 (t, C-5); 28,1 (q, C(CH3)3); 32,4 (t, C-9); 41,2 (q, NCHj); 48,2 (s, C-8a); 53,1 (t, C-10); 55,5 (q, OCH3); 59,3 (t, C-12); 79,4 (s£(CH3b); 86,0 (d, C-4a); 111,7 (d, C-8);

121,5 (d, C-2): 125, 5 (P, C-7); 131,2 (d, C-l; 128,5 (s, C-12a) : 132,5 (s, C-12b) ; 143,3 (s, C-3a); 145,6 (s, C-3); 145,8 (s, C-6); 153,0 (s, CO).

Halogenek (-)-alkilogalanta^niniowy

Pro- dukt	Wzór sumaryczny	Nazwa	R
	C₂₂ B,t BrNOj [401,95]	bromek (-)-pentylogalantarniniowy	—^ck₃
91	Ci^dNO [358,49]	chlorek (-) -2-dwumetyloiniinoetylogaalataamniowy	,ch₃ 'ch₃
92	CjjHjjCINĄ [419,97]	chlorek (-)-2-pirolidyno-N-etylogalantamlmowy
93	C₂oH3₂C1C2O3 [435,97)	chlorek (-) -2-morfolino-N-etylogalanaam.niowy	-< !-\ '-N 0
94	C₂4H_3lC1N2O3 [434,0]	chlorek (-)-2-piperydyno-N-etylogalantmu.mowy	-ΜΓ)
95	C_^oH3iC1C2OJ [448,03]	chlorek (-)-3-piperydiyno-N-propylogalantam.niowy
	C₂,H₂₅BrNO₂ [407,33]	bromek (-[-nllilogalantamlr.iowy

190 032

Ogólny przepis postępowania

800 mg (2,78 mmola) (-)-alantaminy i 3,84 g (27,8 mmola) węglanu potasowego umieszcza się w 100 ml acetonu. Po dodaniu 1,5 równoważnika halogenku i szczypty jodku potasowego mieszaninę reakcyjną miesza się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 24-36 godzin. Następnie węglan potasowy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przesącz odparowuje się. Oleistą pozostałość ostatecznie oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej w mieszaninie trójchlorometan:amoniakalny metanol(9:1).

DC: CHCl₃:MeOH(10% NH3) = 9:1.

Produkt	Wyyaaneić[% wydajności teoretycznej]	*Oo(25^eC,c=1)	Tem^er^at-ura topnienia[°C]
	71	-83,7°	130-132
91	72	-46,6°	148-150
92	43	-62,5°	120-125
93	94	-52,8°	285-22H
94	48	-70,8°	136-140
95	70	-71,5°	126-131
	41	-31,0·	188-192

*H-NMR[DMSO-dó; δ (ppm)]:

Pro- ton		91	92	93
Ka-5	2,10;m	2,10;m	2,00;m	2,00;m
H.-1	2,20,^	2,30^	2,50;m	2,20^
H.-5	2,30;m	2,45;m	2,55 ;m	2,50;m
ch₃-n-	3,50;s	2,85;s	2,95;s	3,00;s
H-1	2,70,-(31.0	2,50;m	2,65;m	2,90;m
Hb-6	4,^5.;^	3,10;m	3,10;m	3,50;m
H_a- 6	4,30;m	3,25,-m	3,80;m	3,60 ;m
H-8	4,90;br.d	4,50;br.d	4,15;br.d	4,15;br.d
CH3-O-	3,85;s	3,80;s	3,75;s	3,80' ;s
Ha-8	5,85;br.d	5,05;br.d	5,15;br.d	5,10;br.d
H-12a		4,70;t	4,65;t	4,70;t
H-2	4,20^	4,10;m	3,90;m	3,90;m
H-3	6,15;dd	5,95,-dd	6,00;dd	6,05;dd
H-4	6,45;d	6,20;d	6,15;d	6,20;d
H-9	6,70;d	6,80;d	6, 70;d	6,75;d
H-10	7,10;d	6,90;d	6,85;d	6,85;d

c.d. tabeli

różne H	0, 95 (t, 3H, CH3-)	3,35(s,6H,2 x CH3-N-)	1,75 (m, 4)2x0*)	2,50-2,60(m,6H, 2 x -O-N-*)
1,35-1,50(m,4H, 2 x -CH·-)	2,60 (m, 2H, -O-N-)
3,40 (t, 2H, -CH-N-)	3,10 m, 02 x -CH-N-*)	2,55 (m,2H, -CH₌-N-)
1,70(m, 8H,-CHo-)	3, 90()2)-1--0-)	3,0-3,20(m,6H,3 x -O-O-*)
2,0(t,2H, -N-CH,-)		3,80 (m,2H, -N-O-)
		’^lpirilidcela	'‘mirfolina

190 032

Proton	94	95
^,-5	2,00;m	1,45;m	2,13,-51
h,-1	7,70;m	2,00;m	2,25,-51
Ht-S	2,50;m	2,15 ,m	2,50;m
CH3-N-	3,15;s	2,85;s	2,75;s
Hb-1	2,65;br.d	2,45;br.d	2,50;m
H-6	3,00;m	3,30;m	3,35,^
H-6	3,10 :m	3,60:m	3,35 :m
Hb-8	5,15;br.d	4,45,-br.d	4,50;m
CH3-O-	3,85;s	3,80;s	3,75;s
H_a-8	5,40;br.d	5,05,br.d	5,05;br.d
H-12a	4,65,-6	4,65,-t	4,65;t
H-2	4,15;m	4,10;m	4,15,-m
H-3	6,15;dd	5,95,-dd	5,90,-dd
H-4	6,40;d	6,20;d	6,20;d
H-9	6,70;d	6,75;d	6,85,-d
H-10	7,05;d	6,85;d	6,90,0
różne H	1,40-1, 60 (m, 6H, 3x-^CH2-*)	1,50-1, 65 (m, 3 x -C^-*)	4,35 (d, 2^-14-0^-)
2,40(m,2 x -CH2-N-*)	2,50 (m, 2H, -C^-CH—C^-)	5,70 (m, 1H, -CH^H,’
2,95 (m, 2H, -N-Cfc-CHr-N-)	3, 10-3,45 (m, 6H, 3x -C^-N-*)	6, 30 (m, 1H, -CH^Kg
4,35 (m, 2H, -N-CH-CH^N-)	3,75 (t, 2H, -N-C^-C^-C^-)
''piperydyna	‘'piperydyna

1³C-NMR[DMSO-d₆; 5 (ppm)]:

C- atom		91	92	93
C-1	27,9;t	41,0;t	30,8	28,0;t
C-5	74,6;t	32,1,6	31,9	30,6,t
CH3-N-	46,2,^	44,5,-q	43,6	52,8,q
C-4a	46,2^	4 5, 9,· s	45,9	45,9,s
C-6	60,l,t	51,6,6	49,2	50,2,t
CH.g-C	55,7,-q	55, 6,-q	55,6	66, 0, q
C-8	60,l,t	60,3,t	60,1	59, 7, t
C-2	60,8,-d	59,5,d	59,5	59,7,-d
C-12a	88,0,d	86,5,-d	86,6	86,8,d
C-3	112,0,d	121,1;d	112,0	111,8 ,d
C-4	124,9,^	123,8,-d	123,9	123,8,d
C-9	13(^,0,d	125,2^	125,1	124,8,-d
C-10	132,3,d	130, 1:d	129,8	130,0,d
C-8a	116,0,s	117,9,s	118,0	117,5,-s
C-11b	132,3;s	132,7,s	132,6	132,5,s
C-11a	146,0,-s	145,4,s	145,4	145,5,^

c.d. tabeli

C-11	146,1,s	146,4,s	146,3	146,2,s
różne C	13,5 (q,CH:)-)	27,5 (q, CH3-N-)	23,1^^,C-3iC-4)	51,8 (t,->T-CHz-CHH
21,9(tCH j-CHa-)	29,5 (q, CH₃-N-)	53,4 ί^-ΐ·'^^*)	55, 4 (ti^J-CMz-N-*)
21,9^tCH3-CH₂-CH₂-)	49,7(t,CHN-)	65, 0 (t,-C^-N-)	58,5 ic ,-N-CH₂-CH[-)
22,3 (t, -N-CHj-CH,-)	64,9 (t, -NCH2-)	6^, 9(t ,-Ν^Η-)	60, 1 (t^-O-H-*)
60,1 (t, -N-CH-CH-)		‘'pirolidyna	''morfolina

190 032

c-	94	95
c-1	25,9)t	30,8;t
C-5	30,0;t	40,0;t
CH3-N-	46,6;q	45,9;q
C-4a	46,6;s	54,8)5
C-6	53,8;t	55,6)t
CH3-0	56,2;q	53,6,-q
C-8	60,8)t	59,6;t
C-2	61,4;d	59,9)t
c-12a	88,5),	-6,7)d
C-3	112,4)d	112,0),
C-4	123,4;d	123,9)d
C-9	125,4;d	125,0)d
C-10	129,8;d	125,0),1
0-8-	117,6;s	130,0)5
c-iib	133,0)s	132,5)3
C-Iia	146,i;s	145,4;s
C-11	146,4;s	146,4;s
różne C	23,15t,C-4*;	19,3 (t, H-CH2-CH2-CH2-H-)
23,9(t,C-3* i 0-5*)	23,5(t,C-4*)
2 4,7 (t, -N-CH₂-CH₂-N- )	25,0(,,Ο-3* z C-5*)
54,5(t,C-2* i C-6*)	53,6(t,C^2* i C-6')
6 0,8 (t, -N--H2-CH2-N-)
'piperydyna	''piperydyna

Halogenek (+)-alkilogalantaminiowy

Produkt	Wzór sunaryczny	Hazwa	R
96	C₂3H₃₂C1N:O4 [435,97]	chlorek (-)-2-wrfolino-N-etylogalantirniniowy	Ά_Ν^/—'D
97	C₂5H36C1H₂O3 [448,03]	chlorek (-)-3-piiXijydyno-H-propylogalantarniniowy

Ogólny przepis postępowania:

800 mg (2,78 wola) (-)-galyntaviny i 3,84 g (27,8 wola) węglanu potasowego umieszcza się w 100 ml acetonu. Po dodaniu 1,5 równoważnika halogenku i szczypty jodku potasowego mieszaninę reakcyjną miesza się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie węglan potasowy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz odparowuje się. Oleistą pozostałość ostatecznie oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej w mieszaninie trój chlorometanu i yvoniαkαlnego metanolu (9:1).

i'»/'''.

W run..M^nunMZ. _;

VAiVljUUW.Ł10V/V A^AA=y

Q-1

Produkt	Wyddjność[% wydajności teoretycznej]	*ao(25^eC,c=1)	Tenperatura topmeni a[°C]
96	44	r48,6°	185-190
97	65	r64,0°	118-124

190 032

Bromek N-propargilo-galantaminiowy (99)

IR(Kbr): 3489 s br; 3218 s; )014 w: 2915 s br; 2133 w; 1619 s; 1507 m; 1440 s; 1274 s; 120) m; 1070 s; 1012 m; 951 m; 865 w; 791 s cm‘H-NMR (DO) δ: 6,95 (m, 2H); 6,12 (m, 2H); 5,08 (d, 1H); 4,70 (m, 2H); 4,46 (m, 2H); 4,29 (m, 22H) 4,11 (m, 10H) 3,80 ts,3)H 3,69 )(m UH 3,00 ts,3IH 2,,41 (m, 2H); 2,20)0 22,

i)C-NMR (DO) 5: 148,1 (s), 047,9 (s); 134,5 (s); 1)0,2 (d); 127,7 (d); 127,0 (d); 119,4 (q); 114,7 (d); 89,6 (d); 85,0 (d); 72,0 ss); 67,5 (t); 63,3 ()); 62,0 (d); 61,0 ()); 58, 1 (φ; 48, 1 ss);

46.3 (q); )3,5 (t); 31,) (t) .

Bromek N-acetamido-galantaminiowy (100) ¹ H-NMR. (DO) δ: 6,95 (m, 2H); 6,1) (m, 2H); 5,18 (d, 1H); 4,70-4,28 (m,7H); 3,83 ((^.3^:); 3,08 (s, 3H); 2,50 (d, 1H) - 2,39 (d, 1H);

i³C-NMR(D20) δ: 168,7 (s); 048,2 (s); 048,0 (s); 134,7 (s); 130,2 (d); 128,2 (d); 127,2 (d);

119,5 ¢); 114,3 (d); 89,7 (d); 6,,3 t)); 64,0 ¢); 62,3 (d); 59,6 t)); 58,2 (φ; 4,,2 (φ; 33,0 tH )1.3 (t); 18,9 (q).

N-tlenek (-)-galantaminy (98):

1,5 g (4,08 ππήο8β) m^oia^ob^Om^owo (-)^1(n-6mayt8znyszcza się za 50 ml womy, wtrdca stężonym wodnym roztworem amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 25 ml trójchlorometanu. Warstwę organiczną zatęża się do objętości )0-50 ml i zadaje za pomocą 1,4 g (4,08 mmola) 50% kwasu metachloronadbenzoesowego. Po upływie 30 minut mieszaninę reakcyjną odparowuje się i wprowadza na kolumnę nuczową. Za pomocą trój chlorometanu oddziela się wówczas większą część kwasu metachloronadbenzoesowego, po czym za pomcftcą układu (rójchlorometan:metanol·=1:1wymywa się N-tlenek. Dalsze oczyszczanie tego Ntlenku następuje drogą chromatografii MPLC (60 g SiO', czynnik obiegowy: CHCtyMeOŻ^l), dzięki czemu otrzymuje się bezbarwne kryształy związku 98 o temperaturze topnienia 80-85°C i o skręcalności cd> [MeOH]=-102,9°.

DC: CHCl):MeOH = 8:2 ¹ H-NMR (DMSO-do δ (ppm)): 1,75-1,95 (m, 1H, H-9): 2,00-2,40 (m, )H, H-5/5/9'), 2,95 (s,3H,NCH₃); 3,)0-),75 (m, 2H, H-10/10'); 3,75 (s ,3H, OCH) 4,10 (b, 1H, H-12); 4,35 (d, 1H, H-12'); 4,60 (b, 1H, H-6); 4,95 (szeroki d, 1H, H-4a); 5,90 (dd, 1H, H-8); 6,15 (b, 1H, H-7); 6 75-6,90 (m, 2H,H-l/2) ¹³C-NMR (DMSO-do δ (ppm)): 31,2 (t,C-5); 34,3 (t,C-9); 45,6 (s,C-8a); 52,5 (q, NCH3): 55,5 (q, OCH3); 59,5 (d, C-6); 69,0 (t, C-10); 73,9 (t, C-12); 86,6 (d, C-4a); 112,0 (d, C-8); 120,0 (s, C-12a); 122,9 (d, C-7); 125,1 (d, C-2); 130,) (d, C-1); 1)2,0 (s, C-12b); 144,9 (s, C-)a); 146,5 (s, C-3).

(6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1 bromo-)-metoksy-11 -metylo-12-keto-6H-benzofuro-[)a,3,2-ef] [2]benzoazepinol-6 (102):

Zawiesinę 450 mg (1,19 mmola) 4a,5,9,i0,11,i2-heksahs’dro-i-bromo-3-metokss'-11-metylo-12-keto-6H-benzof5ro[3a,),2ef][2]benęoazepmonu-6 (101) w 10 ml absolutnego tetrαhcdrhfUrαnu zadaje się w temperaturze 0°C za pomocą 3,6 ml (3,6 mmola) 1N roztworu środka o nazwie L-Selectrid w tetrahcdrof5ranie. Po upływie 30 minut hydrolizuje się za pomocą układu wodabetrahydrofuran 1:1. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowuje się, pozostałość rozprowadza się w 80 ml 2N kwasu solnego i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 40 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje, dzięki czemu ilościowo otrzymuje się surowy produkt, który oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemion ooiegiwy: śnvzi3^wvto — ^0, uzysKując uunuuw o tay^zuny związku 1θ2 o temperaturze topnienia 188-189°C.

DC: CHCl):MeOH = 9:1 ¹H-NMR (CDCl,; δ (ppm)); 1,73 (ddd, 1H, H-9, Jp^ = 15,1 Hz); 2,03 (ddd, 1H, H-9', J(9 99 = 15,1 Hz); 2,27 (ddd, 1H, H-51, J(₅ 59 = 14,) Hz); 2,64 (ddd, 1H, H-5', J(5 59 = 14,3 Hz; 3,18 (s, 3H, NCH3); 3,19 (ddd, 1H, H-10, Jpo ,09 = 14,8 Hz); 3,75 (ddd, 1H,H-10', Jno 109 = '4,8 Hz);

190 032

3,86 (s, 3H, OCH₃3; 4,1(0 (b, 1^, H-6); 4, 6-9 (b, 1^, H-4a-; 5,48 (d, 1H, H-8,J₍(₈₎= 10,0 Hz);

5,88 (dd, 1H, H-7, J(7 8) = 10,0 Hz); 7,10 (s, 1H, H-2) ’ ^-NMR -CDCb; 6(ppm)): 29,8 (1, C-5); 34,1 (q, NCH3); 38,2 (t, C-9): 48,3 (s, C-8a): 48,8 (t, C-10); 56,3 (q, OCH₃); 60,9 (d, C-6); 89,9 (d, C-4a); 113,8 (s, C-l); (118,0 (d, C-8);

123,3 (s, C-12^a), 126,3 (d, C-7); 130,8 (d, C-2), 132,1 (s, C-12b); 144,8 ^s, C-3); 146,2 (s, C-3a); 165,1 (s , C-12)

Wytwarzanie produktów 105, 107

Metoda: mieszaoioę 500 mg (1,42 mmola) N-demetylobramogalantamin2 (4), 391 mg (2,84 mmola) węglanu potasowego i 272 mg (1,70 mmola) jodku potasowego starannie miele i rozciera się w moździerzu porcelanowym. Następnie mieszaninę tę w 20 ml absolutnego acetonu zadaje się za pomocą 1,2 równiważnika reagenta halogenkowego i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po zakończonej reakcji (DC) mieszaninę reakcyjną odparowuje się, pozostałość rozprowadza się w 100 ml 2N kwasu solnego, przemywa octanem etylowym, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i albo odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem osad albo trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 30 ml octanu etylowego. Osad suszy się w warunkach 50°C/50 hPa, połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (ma2SO4, węgiel aktywny), sączy i odparowuje. Dalsze oczyszczanie następuje drogą chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego; czynnik obiegowy: CHCl3 -> CHCb:MeOH=9:1.

DC: CHCl₃:MeOH =9:1

105:

edukt: (4) i (136). Wydajność: 62,3% wydajności teoretycznej bezbarwnej pianki.

¹H-NMR (CDCb; δ (ppm)): 2,36-1,36 (m, 12H); 2,62 (ddd,lH); 2,89-3,35 (m, 7H); 3,60 (2H, m); 3,80 (s, 3H); 3,85 (d, 1H); 4,10 (dd, 1H); 4,29 (H, b), 4,48 (d, 1H); 4,56 (b, 1H); 5,90- 6,05 (m, 2H); 6,85-6,69 (4H, m), 7,23 (2H, m)

107:

edukt: (4) i (137). Wydajność: 44,9% wydajności teoretycznej bezbarwnej pianki.

‘H-NMR (CDC‘3; δ (ppm)): 1,65-1,85 (4H, m); 2,20-1,90 (m, 6H); 2,60-2,28 (2H, m); 2,62 (ddd, 1H); 2,89-3,35 (m, 5H); 3,60 (2H, m); 3,80 (s, 3H); 3,85 (d, 1H); 4,10 (dd, 1H); 4,20 (H, b); 4,48 (d, 1H); 4,56 (b, 1H); 5,90-6,05 (m, 2H); 6,65-6,30 (4H, m); 7,05-6,83 (2H, m).

Przepis postępowania dla produktu 109:

1,25 g zwig.zw (139) ogrz.ewa się w 10 ml ‘0^^ lionulu oo stunie wrzenia wobe c powrotu skroplin w ciągu 30 minut, nadmiar chlorku tionylu oddestylowuje się, pozostałość rozprowadza się w 40 ml bezwodnego THF i mkrepla do roztworu 2,0 g związku (4) w 20 ml THF i miesza w ciągu 1 godziny w stanie wrzenie wobec powrotu skroplin. Roztwór reakcyjny odperomuje się, a surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (CHCb/MeOH 2-5%): 1,75 g (57% wydajności teoretycznej) bezbarwnej pieokS (109).

*H-NMR(CDCb; δ (ppm)): 1,65-1,85 (m, 4H); 1,98 (ddd, 1H); 2,25 (b,2H); 2,67-2,58 (m, 3H); 2,75-2,71 (2H, m); 2,87 (H, dd); 3,05-3,35 (m, 5H); 3,55 (2H, m); 3,67-3,74 (2H, d); 3,80 (s, 3H); 3,85 (d, 1H); 4,10 (dd, 1HH; 4,40 (d, 1H); 4,56 (b, 11T); 5,^^^^.^^ (m, 2H): 6,85 (s, 1H), 7,30 (5H, m)

Przepis postępomeoSa dla produktu 108:

1,0 g zwiągkz^ (izk) ogrzewói rie w staniw '^'^'a^niniw woOec wowTotu skropl in ro l0 ml chlorku tionylu w ciągu 2 godzin, nadmiar chlorku tionylu oddestylow^e się, pozostałość rosurome(s- się w 20 mi bnzmodongo THF i wkreule do rostmora 1,33 % związku (4) w 20 ml THF i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Rztwór reakcyjny adueromujn się, rozprowadza się za pomocą nasyconego roztwOru-NaDCO! i ekstrahuje eterem etylowym (3 x 40 ml). Warstwę eterową odueromujn się, a suramy produkt oczyszcza się za pomocą 3hrometoarafii kolumnowej (CHCl₃/MeOH 5%): 1,22 g (56% m2dejności teoretycznej) bezbarwnej ^-ο^ (108).

*H-NMR(CDCb; δ (ppm)): 1,63-1,80 (m, 4H); 1,98 (ddd, 1H); 2,20 (b, 2H); 2,61-2,48 (m, 3H); 2,69-2,74 (2H, m); 2,90 (H, dd); 3,02-3,45 (m, 3H); 3,59 (2H, m); 3,60-3,72 (2H, d);

190 032

3,87 (s,3H); 3,95 (<d 1H); 4,22 (dd, IIH) M5 (d, 1H); 4,76 ((^, UH) 5,68-6,00 (rn, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,10-7,42 (5H,m) „typ Maritidinon'u” 4,4a-dihydro-7-bromo-9-metoksy-3-keto-(3H, 6H) (5,10b)etanofenantrydynol-10 (113):

Roztwór 4,70 g (13,4 mmola) N-demetylobromonarwedyny (15) i 2,35 g chlorku wapniowego w 200 ml 70% etanolu ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 3,5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się w wyparce obrotowej, pozostałość rozprowadza się w 80 ml 1N kwasu solnego i strąca produkt stężonym wodnym roztworem amoniaku. Po chłodzeniu (+4°C) w ciągu nocy osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w warunkach 50°C/50 hPa. Warstwę wodną ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylowym, połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodoweogo, suszy (Na2SO₄), sączy i odparowuje, dzięki czemu łącznie otrzymuje się 4,37 g (93% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 113 o temperaturze topnienia 185-190°C.

DC: EtOAc:MeOH = 8:2 ¹ H-NMR (DMSO-d,; δ (ppm)): 1,95 (ddd, 1H, H-ll); 2,15 (ddd, 1H, H-11'); 2,30 (dd, 1H, H-4, J(4 40 = 16,0 Hz); 2,65 (dd, 1H, H-4', J(₄ 4') = 16,0 Hz); 2,80 (ddd, 1H, H-12, J₀₂ 120 = 15,1 Hz); 3,05 (ddd, 1H, H-12', J_a2 12) = 15,1 Hz); 3,30 (dd, 1H, H-4a); 3,55 (d, 1H, H-6, J(ó ₆) = 16, 9Hz); 3,75 (s, 3H, O-CH3); 3,90 (d, 1H, H-6', J(, «) = 16,9 Hz); 5,80 (d, 1H, H-2, J(1,2) = 9,3 Hz); 7,00 (s, 1H, H-8); 7,90 (d, 1H, H-1, J_o, 2),= 9,3 Hz) ¹³C-NMR (DMSO-d,; δ (ppm)): 38,0 (t, C-l 1); 39,8 (t, C-4); 42,8 (5, C-lOb): 53,1 (t, C-12); 55,9 (t, C-6); 56,0 (q, OCH3); 64,1 (d, C-4a); 109,6 (s, C-7); 113,6 (d, C-2); 123,2 (s, C-6a); 126,6 (d, C-8); 129,1 C-10a): 142,9 (s,C-10); 147,5 155,3 ^d, C-1); (s,C-3).

3S-4, 4a-dihydro-7-bromo-9-metoksy-10-hydroksy-(3H, 6H) (5, 10b)-etanophenantrydynol-3 (114):

Do zawiesiny 1,0 g (2,86 mmola) związku typu Maritidinon'u (113) w 5 ml absolutnego tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze 0°C 10 ml 1N roztworu środka o nazwie L-Selectrid w tetrahydrofuranie, po czym szybko ogrzewa się do stanu wrzenia wobec powrotu skroplin. Po upływie 1,5 godziny hydrolizuje się w temperaturze 0°C za pomocą 10 m układu tetrahydrofuranwoda 1:1 i tetrahydrofuran odpędza się w wyparce obrotowej. Pozostałość rozprowadza się w 80 ml 1N kwasu solnego, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO₄), sączy i odparowuje, dzięki czemu ilościowo otrzymuje się żółto zabarwione kryształy związku 114 o temperaturze topnienia 165-167°C.

DC: CHCl₃:MeOH =9:1

114 i 3R-2, 3, 4, 4a-tetrahydro-7-bromo-9-metoksy-10-hydroksy-(1H, 6H) (5, 10b) etanofenantrydynol-3 (116):

Do zawiesiny 100 mg (0,29 mmola) związku typu Maritidinon'u (113) w 1ml absolutnego tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze 0°C 1 ml roztworu środka o nazwie L-Selectride w tetrahydrofuranie i miesza w temperaturze 0°C. Po upływie 1 godziny wkrapla się jeszcze 1 ml roztworu środka o nazwie L-Selectride w tetrahydrofuranie, miesza w ciągu 2,5 godziny w temperaturze 0°C i w ciągu 3,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie hydrolizuje się za pomocą 2 ml mieszaniny 1:1 tetrahydrofuranu i wody, rozprowadza w 50 ml 2N kwasu solnego, po krótkotrwałym mieszaniu alkalizuje się stężonym wodnym roztworem amoniaku i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje. Oba produkty oczyszcza się drogą chromatografii brdiimrirwirAi (Ίη ,„1u iTwminnlrnuipan rg/rciik nhieanow C.HCMMeOH = 8:2). dzięki czemu ₄vvn*i 1 ιιχν τ τ wj — —- ςρ— j -- /> *. * otrzymuje się 30 mg (30% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 114 i 20 mg (20% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 116.

DC: CHCl3:MeOH = 9:1

114:

¹H-NMR (CDCb; δ (ppm)): 1,50 (ddd, 1H, H-4); 1,80 (ddd, 1H, H-ll); 2,20 (ddd, 1H, H-ll); 2,45 (ddd, 1H, H-40; 2,60-2,80 (m, 2H, H-4a/12); 3,30 (ddd, 1H, H-12'); 3,60 (d, 1H,

190 032

H-6, J(6 = 17,8 Hz); 3,75 (s, 3H, OCH3); 4,00 (d, 1H, H-6', ₆₇ = 17,8 Hz); 4,30 (dd, 1H,

H-3); 5,55 (dd, 1H, H-2, J(2,3)) = 98 Hz); 6,75 (dd, 1H, -3, J52 3) = 9,8 Hz); 6,80 (s, 1H, H-8) ‘C-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 26,9 (t, C-11); 35,7 (t, 0-4); 37,7 (s, 0-Wb); 47,7 (t, 0-12); 50,7 φ C-6); 51,,0 ((q OCH₃3; 58,8 (d, C-4a); 62,8 (d, C-3); 1053 (s, C-7); 11^^,-4 (d, C-2); 118,3 (s, C-6a); 124,8 (d, C-8); 125,5 (s, C-10a); 127,4 (d, C-1); 137,9 (s, C-10); 141,3 (s, C-9)

116:

¹H-NMR(CDCl3; δ (ppm)): 1,55-1,95 (v, 4H, H-1/174/11); 2,15 (m, 1H, H-11'); 2,35 (m, 1H, H-2); 2,60 (dd, 1H, H-4'); 2,75-2,95 (m, 2H, H-4-/12); 3,15 (dd, 1H, H-2'); 3,40 (ddd, 1H, H-120; 3,70 (d, 1H, H-6, J(₆, = 6,2 Hz); 3,85 (d, 3H, OCII3); 4,00 (d, 1H, H-6', J(6 ój = 6,2 Hz); 4,15 (ddd, 1H, H-3); 6,90 (s, 1H, H-8).

0S-4,4α-dihydro-9-metoksy-10-hydroksy-(3H, 6H) (5, 10b)etynofenan.trydynol-3 (115):

Roztwór 1,0 g (2,84 wola) związku typu Marititin.'u (1i4) i 2,0 g chlorku wapniowego w 50 ml 50% etanolu zadaje się za pomocą 4,0 g świeżo zaktywowanego proszku cynkowego i w ciągu 2 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie nadmiar cynku odsączy się, przemywa metanolem i roztwór pozostałości zatęża się w wyparce obrotowej. Pozostałość rozprowadza się w 80 ml 1N kwasu solnego, alkalizuje stężonym wodnym roztworem yvoniyku i trzykrotnie ekstrahuje porcjyvi po 50 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4, węgiel aktywny) i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 450 mg surowego produktu, który oczyszcza się drogą chnovatognyfii kolumnowej (7 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy najpierw CHCUMeOH = 8:2, następnie CHCl3:MeOH:NH4OH = 49,9:49,9:0,2), uzyskując 270 mg (35% wydajności teoretycznej) czerwono zabarwionych kryształów związku 115 o temperaturze topnienia.

DC: CHCl3:MeOH = 9:1 ¹H-NMR(DMSO-d6) δ (ppm)): 1,40 (ddd, 1H, H-4); 1,65 (ddd, 1H, H-11); 2,00 (ddd, H, H-11'); 2,20 (ddd, 1H, H-4'); 2,65 (dd, 1H, H-4a); 3,10 (ddd, 1H H, 12); 3,30-3,50 (m, 1H, H-120; 3,45 (d, 1H, H-6, J(6, ,7 = 15,1 Hz); 3,75 (s, 3H, OCH3); 4,05 (d, 1H, H-6', J(₆ ,') = 15,1 Hz); 4,20 (dd, 1H, H-3); 5,45 (d, 1H, H-2, J₀,2)= 8,9 Hz); 6,40 (d, 1H, H-1, J^,,) = 8,9 Hz); 6,65-6,75 (v, 2H, H-?/,); 8,40 (b, 1H wymienia D,O, Ph-OH) ⁿ0-NMR(DMSO-d; δ (ppm)): 32,2 (t, 0-11); 41,1 (t, 0-4); 42,7 (s,0-10b); 52,3 (t, 0-12); 54,6 (t,C-6); 55,8 (q,OCH₃); 64,1 (d, C-4a); 67,1 (d,C-3); 109,4 (d,0-7); 115,8 (d,0-2); 124,9 (s,C-6a); 129,9 (s, C-10a); 130,2 (d,0-8); 132,5 (,,0-1)) 143,7 (s,C-10); 146,0 (s,C-9) .

[4aS- (4aa, 6p, 8aR*) ] -4a, 5, 9,i0,1i,i2-he^a^;^(Ł^i^^-^'^^i^to^^^ii-metyi^^1-nitro-6H-benzofuro^a, 3, 2-ef][2]benzoazepinol-6 (117):

Do roztworu 250 mg (0,87 wola) gylyntyviny w 10 ml kwasu octowego lodowatego w temperaturze 15-20°0 wkrapla się mieszaninę 0,5 ml dymiącego kwasu azotowego i 2 ml kwasu octowego lodowatego. Po upływie 1 godziny mieszania w temperaturze pokojowej wkrapla się dalszą porcję 0,25 ml dymiącego kwasu azotowego w 1 ml kwasu octowego lodowatego i miesza się nadal w ciągu 1 godziny. Następnie wlewa się do 80 ml wody i alkalizuje za pomocą 40% ługu sodowego. Warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 30 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 252 mg (87% wydajności teoretycznej) żółto zabarwionych kryształów związku 117 o temperaturze topnienia 48-50°Ο.

DC: CHChpMeOH = 9:1

ZH-NMR(ODC13; δ (ppm)): 1,67 (ddd, 1b,H-9); 1,95-2,30 (v, 2H, H-5/91; 2,20 (ddd, 1H H-5')· 2 44 (s. 3H NCH3 2.91 (ddd. 1H, H-10); 3.18 (ddd. 1H. H-10'); 3.87 (s, 3H, OCH3); 4,01’(0, lH, H-12); 4,16 (dd, 1H, H-6)) 4,32 (d, 1H,H-12'); 4,68 (b, 1H, H-4a); 6,04 (dd, 1H, H-8); 6,16 (d, 1H, H-7); 7,35 (s, 1H, H-2) ¹³C-NMR(CDCl·,; 5(ppm)): 29,6 (t,C-5); 33,3 (t,C-9); 43,6 (q, NOH3); 48,5 (s, Ο-,-);

53,4 (t, 0-10); 54,4 (t, 0-12); 56,1 (q, OOH3); 61,4 (d, 0-6); 89,6 (s, 0-4a); 108,9 (d, C-8);

126,5 ,))·, 126,9,)) , 1283 (d, 0---7) , 134,8 Q, Q, 143,4 Q O·

[4aS-(4a, α, 6β, 8yR*)]-4y,5,9,10,11,12-heksyhydro-1-yvmo-0-vetoksy-11 -metylo-6H-benzofuro [3 a3,2-ef] [2] benzoazepinol-6

190 032 (Π8):

Do roztworu 200 mg (0,60 mmola) związku 117 w 10 ml metanolu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 420 mg (2,41 mmola) podsiarczynu sodowego w 10 ml wody i miesza w ciągu 1 godziny. Następnie metanol odpędza się w wyparce obrotowej, pozostałość rozprowadza się w 50 ml wody, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i pięciokrotnie ekstrahuje porcjami po 30 ml trój chlorometanu. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na₂SO₄), sączy i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 148 mg (82% wydajności teo retycznej) żółto zabarwionych kryształów związku 118 o temperaturze topnienia 151-153°C

DC: CHCl₃:MeOH =9:1 'H-NMR(CDC1₃; δ (ppm)): 1,59 (ddd, 1H, H-9); 1,90-2,10 (m, 2H, H-ó^'); 2,43 (s, 3H, NCH₃); 2,62 (ddd, 1H, H-50 2,96 (ddd, 1H,H-1O); 3,20 (ddd, 1H, H-10'); 3,70 (d, 1H/H-12)· 3,79 (s, 3H, OCH₃); 4,10 (d, 1H, H-12'); 4,52 (b, lH,H-4a); 5,98 (dd, 1H, H-8); 6,08 (d, 1H, H-7); 6,16 (s, 1H, H-2).

Nowe podstawione zasady zmostkowane:

Podstawienie nr	J-Nr.	Bj2

120		benzyl	p-nitrofenyl
121		benzyl	p-aitu.no fenyl
122		benzyl	p-chlorofenyl
123		benzyl	p-hydroksyfenyl
124		benzyl	o-mtrofenyl
125		benzyl	o-arM.no fenyl
126		benzyl	o-chiorofenyl
127		benzyl	o-dwumetyloaroinofenyl
128		p-Ts	fenyl
129		H	fenyl
130		p-Ts	p-metylo fenyl
131		H	p-metylo fenyl
132		p-Ts	p-chlorofenyl
133		H	p-chlorofenyl
134		p-Ts	p-fluorofenyl
135		H	p-fluorofenyl
136		-ch_;-ch₂-ch₂-ci	fenyl
137		-ch₂-ch₂-ci	p-fluorofenyl
138		-ch₂-ch₂-oh	t-BOC
139		-CH.-CH.-OH	benzyl
140		-ch₂-cn	benzyl
141		-ch₂-ch₂-nh₂	benzyl
142		-ch₂-ch₂-cn	benzyl
143		-ch₂-ch₂-ch₂-nh₂	benzyl
144		-CH₂-COOEt	benzyl
145		t-BOC	-CH(Ph)_z

190 032

5-benzylo-2-74-oStrofenylo)-2,5-diezebicykfa[2.2.0]hnpteo (120)

Do roztworu 5,30 g 2-bonzylo-2,5-di-sabScykla[2.2g]heptαou x 2 Hbr w 20 ml bezwodnego DMSO dodaje się 3,97 g osuszonego, miałko roztertnga K2CO3 i 2,03 g 4-fluorooitrabenznna. Wówczas w ciągu 3 godzin megoet23zoSe miosze się w temperaturze 80°C, wlowa do 100 ml wody, wytrącone kryształy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa eterem dmuizouropylamym i suszy pod próżnią: 4,10 g związku (120) w postaci bezbarwnych kryształów⁷ (92% wydajności teoretycznej). Temperatura tapnSenie: 170-173°C. DC: toluoo/acotoo (1:1) albo CHCb.

iH-NMR(CDCl3):8,10 (2H, d); 7,35-7,2 (5H, m); 6,45 (2H, d); 4,40 (1H, m); 3,75 (2H, s); 3,65 (1H, b); 3,45 (2H, dd); 2,95-2,30 (2H, dd); 2,10; 1,85 (2H, dd) i’C-NMR(CDCl3): 151,14; 139,01; 136,55; 128,26; 126,97; 126,35; 110,42; 60,42; 58,28; 58,191; 53,17; 35,78.

5-bnnzylo-2-(4-eminofenylo)-2, 5-diezebi3ykfo[2.2.1]heuten (121):

4,1 g związkw (li20) w 36, mlCaml te a 20 nd wiTy wgr^w-u sżo w siome vwzeniw z^^oo bec powrotu skroplin z 5 g NH4CI i 7 g sproszkowanego żelaza w ciągu 4 godzin w meruokach mechanicznego mieszania. Roztwór reakcyjny sączy się przez werstmo środka o η-ϋΐο Celito i węgiel aktywny, odparowuje, rozprowadzę ze 100 ml wody, ze pomocą K2CO3 doprowadzę się odczyn do wartości pH=10 i ekstrahuje eterem etylowym (4 x 50 ml). Połączono merstmy organS3soo suszy się nad N-2SO4, odparowuje i destyluje pod chłodnicą kulkową (temperatura mrzoniα: 160-170°C/5 hPa): 3,0 g (81% wydajności teoretycznej) związku (121) w postaci bezbarwnego oleju.

DC: CHCL/meteool (9:1).

U-NMPRjCDCh): 7,35-7,15 (5H, m); 6,65 (2H, d); 6,45 (2H, d); 4,15 (1H, m); 3,70 (2H, s); 3,50 (H, m) 3,40; 3,30 (2H, dd); 3,20 (2H, b); 2,90; 2,70 (2H, dd); 2,05-1,85 (2H, dd)

-boozyl-2-(4-3hlorofenylo)-2,5 -diazabicyklo [2.2 ,1]hopten (122)

1,5 g zwiarZy (121) sśę -w 2ο w, s0ęaonngo HCl ϊ w femwrtatkpor 0^0 mkraplα się roztwór 0,38 g NaNOz w 3 ml wody tak, żoby utrzymywała się temperatura poniżej 5°C. Następnie roztwór ten wkupla się do sporządzonego z 1,61 g CuSO, x 5H2O, 0,41 g NaCl, 0,39 g N-HSO3 i 0,23 g NaOH roztworu CuCl w 10 ml HCl i w ciągu 4 godzin ogrzewa się w temperaturze 50°C. N-stępnie wlowa się do 100 ml wody, alkalizujo za pomocą K2CO₃ i ekstr-Hujo eterom etylowym (5 x 100 ml). W wyniku odp-romani- i destylacji pod chłodnicą. kulkową (temperatura mrzaoia 135°C/5 hPa) otrzymuje się 0,6 g (37% wydajności teoretycznej) związku (122) w uoste3S bezbarwnego oloju.

DC: CHCl3/meteool (9:1).

¹H-NMR7CDCl3): 7,40-7,15 (7H, m); 6,90; 6,50 (2H, m); 4,25 (1H, m); 3,70 (2H, s); 3,60-3,45 (H, m); 3,45-3,30 (2H, m); 2,95; 2,70 (2H, dd) ; 2,10-1,80 (2H, m).

5-beoz2lo-Ζ-(4-hydroks2fonylo)-2, 5-di-zabicyklop.i.^hept-o (123)

Do roztworu ‘Hg związku (122) w 17 ml stężonego HCl powoli wkrapla się 0,35 g

NamO2 w 5 ml wody tak, żoby temperatura utrzymywała się poniżej 5°C. m-ntouoio miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 60°C geruhrt, roztwór ten zobojętnia się ze pomocą NaHCO3 i ekstrahuje eterom etylowym (4 x 50 ml). Połączone merstm2 organiczne suszy się oed NazSOr, adperomajo i destyluje pod chłodnicą, kulkową (temperatura mrzeoiα 140°C/0,05 hPa): 0,1 g związku (123) w postaci bozb-rmnego oloju (7,5% wydajności teoretycznej).

DC: CHCl3/meteool (9:1).

‘H-NMRCDCb): 7,50-7,00 (8H, m); 6,85-6,40 (2H, m); 4,25 (1H, m); 3,80-3,30 (5H, m); 3,05-2,65 (2H, m); 2,05; 1,90 (2H, dd)

-υνι.^^.ιν^-^^χ«'ΐ^ιιν±νΆΐ)χν^ '

Do roztworu 22,3 g 2-beoz2lo-2,5-diazebS3yklo[2.Ζ.1]heptαou x 2 HBr w 110 ml bezwodnego DMSO dodaje się 17,6 g osuszonego, drobno roztartogo K2CO3 i 9,0 g Ζ-fluorooitrobeozonu. N-stępnie miosze się magnetycznie w temperaturze w ciągu 3 godzin w temperaturze 80°C, mlowa do 300 ml wody, wytrącone kryształy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa eterem dwuSzoprouylomym i suszy pod próżnią: 19,1 g związ64

190 032 ku (124) w postaci bezbarwnych kryształów (96,9% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia :107-108°C.

DC: toluen/aceton (1:1) albo CHCĘ:

’Η-NMR (CDC1₃): 7,75 (H, d); 7,35 (H, d); 7,30-7,15 (5H, m); 6,85-6,70 (2H, m); 4,30 (H, m); 3,65 (2H, s); 3,55 (2H, m); 2,90 (2H, dd), 2,85 (H, m), 2,00 (2H,dd).

5-benzylo-2-(2-aminofenylo)-2,5-diazabicyklo [2.2.1]heptan (125)

5,0 g związku (124) w 360 ml etanolu i 20 ml wody ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin z 4 g NH4CI i 6,7 sproszkowanego żelaza w warunkach mieszania mechanicznego. Roztwór reakcyjny sączy się przez warstwę środka o nazwie Celite i węgiel aktywny, odparowuje, rozprowadza ze 100 ml wody, za pomocą K2CO3 doprowadza się odczyn do wartości pH=10 i ekstrahuje eterem etylowym (4 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na₂SO4, odparowuje i destyluje pod chłodnicą kulkowa (temperatura wrzenia: 160-170°C/5 hPa): 2,20 g (48,8% wydajności teoretycznej) związku (121) w postaci bezbarwnego oleju.

DC: CHCb/metanol (9:1).

^-NMRiCDCb): 7,45-7,20 (5H, m); 7,05-6,65 (4H, m); 3,95-3,65 (5H, m); 3,60-3,40 (2H, m); 3,20-3,00 (H, m); 2,95-2,75 (2H, m), 2,00-1,85 (2H, m).

5-benzylo-2-(2-chlorofenylo)-2, 5-diazabicyklo[2.2.1 jheptan (126)

Przepis postępowania analogicznie do związku (122)

Wydajność po destylacji pod chłodnicą kulkową (temperatura wrzenia 135°C/5 hPa): 0,60 g (37,5% wydajności teoretycznej) związku (126) w postaci bezbarwnego oleju.

DC: CHCb/metanol (9:1).

'H-NMRiCDCb): 7,50-7,20 (6H, m); 6,85-6,55 (3H, m); 4,25 (H, m); 3,85-3,70 (2H, s); 3,65-3,50 (H, b); 3,45-3,30 (2H, m); 3,00; 2,75 (2H, dd); 2,15-1,80 (2H, m).

5-benzylo-2-(2-dwumetyłoaminofenylo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1 jheptan (127) 5-benzylo-2-(2-metyloaminofenylo)-2, 5-diazabicyklo[2.2.1 jheptan (127-a)

0,95 g związku (125) ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze 160-180°C z 0,5 g

PO(OMe)3, chłodzi, hydrolizuje za pomocą 5 ml 30% NaOH, dodaje 10 ml wody i ekstrahuje eterem (3x10 ml). W wyniku odparowania i chromatografii kolumnowej (CHCb; metanol 3%) otrzymuje się 0,15 g bezbarwnego oleju (związek 127-a) (15,6% wydajności teoretycznej) i 0,09 g bezbarwnego oleju (związek 107) (8,5% wydajności teoretycznej).

^-NMR(CDC1₃) (127-b): 74,5-7,20 (5H, m); 7,10-6,95 (2H, t); 6,80-6,00 (2H, dd); 3,90-3,65 (4H, m); 3,65-3,40 (2H, dd); 3,50-2,60 (6H, m); 2,0-1,80 (2H, m) ‘H-NMR(CDCb) (127): 7,40-7,20 (5H, m); 6,70-6,55 (3H, m); 6,40 (H, m); 3,75 (2H, s); 3,80-3,65 (H, m), 3,60-3,55 (2H, dd); 3,45-3,20 (3H, m); 2,90-2,75 (6H, s,s); 2,30-2,15 (2H, dd).

Wytwarzanie fenylopodstawionych 2,5-diazabicyklo[2.2.1 jheptanów:

Nr	Wydajność	Temperatura topnienia/ /temperatura wrzenia	DC	Metoda
128	62,5%	139-143*0	eter naftowy/EtOAc(7:3)	A
129	71%	120-130’C/O, 05 hPa	DC: CHClj/metanol (9:1)	B
130	46%	149-151'C	DC: eter naftowy/EtOAc (7:3)	A
131	65%	130-140*C/0,05 hPa	DC: CHClj/metanol (9:1)	B
132	69%	214-217’C	DC: eter naftowy/EtOAc(7:3)	A
im	cca «/ v 0	120-130*0/0,05 hPa	nC: CHClj/metanol (9:1)	B
134	55%	180-184‘C	DC: eter naftowy/EtOAc(7:3)	A
135	74%	120-130*C/0,05 hPa	DC: CHCl₃/metanol(9:l)	B

190 032

Metoda (A) w celu cyklizacji tritosylo-4-hydroksyprolinolu:

g (35 mmola) tritosylo-4-hydroksyprolinolu ogrzewa się z 75 ml toluenu, 9,8 g (100 mmoli) trójetyloaminy i 35 mmoli odpowiednio podstawionej aniliny (świeżo destylowanej lub przekiystalizowanej) w autoklawie stalowym w ciągu 3 godzin w temperaturze 160-170°C. Po ochłodzeniu i otwarciu autoklawu produkt wypłukuje się z autoklawu za pomocą 100 ml toluenu, jednokrotnie wytrząsa się ze 100 ml nasyconego roztworu NaCl i jednokrotnie ze 100 ml 10 nasyconego roztworu NaHCO₃, a warstwę organiczną, suszy się nad Na2SO4 i odparowuje. Krystaliczny produkt ługuje się na ciepło izopropanolem, sączy i suszy.

Metoda (B) w celu odszczepienia zabezpieczającej grupy p-Ts 2,5 g eduktu miesza się w temperaturze 80°C w ciągu 2 godzin w 40 ml kwasu octowego lodowatego i 20 ml stężonego kwasu siarkowego. Następnie wlewa się do 200 ml wody z lodem, ekstrahuje się za pomocą EtOAc (2 x 100 ml) (warstwę-EtOAc odrzuca się), warstwę wodną zadaje się za pomocą 30% NaOH aż do osiągnięcia pH=12 i ekstrahuje za pomocą EtOAc (6 x 50 ml). Tę warstwę w octanie etylowym odparowuje się i destyluje pod chłodnicą kulkową: bezbarwny olej.

Widma-NMR:

5-fenylo-2-p-tosylo-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (128)

1H-NMR(CDCl₃): 7,68 (2H, d); 7,29 (2H, d); 7,18 (2H m); 6,72 (H, t); 6,4 (2H, dd); 4,51 (H,b); 4,32 (H, b); 3,52 (2H, dd); 3,24 (2H, dd); 2,42 (3H, s); 1,86 (H, d); 1,40 (H, d).

13C-NMR(CDCl3): 146,18; 143,49; 135,27; 129,66; 129,10; 127,18; 116,84; 112,39; 59,98; 56,91; 56,52; 52,25; 36,50; 21,37.

2-fenylo-2,5-diazabicyklo [2.2.1] heptan (129) ’H-NMR(CDCl₃): 7,23 (2H,m); 6,71 (3H, m); 4,30 (H, b); 3,78 (H, b); 3,66 (H, dd); 3,18-2,89 (3H, m); 2, 06-1,78 (3H, m).

’3C-NMR(CDCl3): 146,92; 129,09; 116,08; 112,41; 59,78; 56,62; 56,22; 49,65; 37,18 5-(4-metylofenylo)-2-p-tosylo-2,5-diazabicyklo [2.2.1] heptan (130) ’H-NMR(CDCh): 7,68 (2H, d); 7,27 (2H, d); 7,00 (2H, d); 6,36 (2H, d); 4,49 (H, s);

4,25 (H, s); 3,53 (H, d); 3,46 (H, dd); 3,26 (H, dd); 3,17 (H, d); 2,41 (3H, s); 2,24 (3H, s); 1,83 (H,d); 1,38 (H,d).

13C-NMR (CDCl3): 144,09; 143,44; 135,35; 129,63; 127,30; 125,96; 112,55; 60,02; 57,06; 56,73; 51,99; 36,46; 21,36; 20,16.

2-(4-metylofenylo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1] heptan (131):

^]H-NMR(CDCl3): 7,05 (2H, d); 6,48 (2H, d); 4,25 (H, s); 3,77 (H, s); 3,68 (H, dd); 3,16 (H, dd); 3,02 (H, dd); 2,92 (H, dd); 2,24 (3H, s); 1,95 (H, d); 1,82 (H, b); 1,80 (H, d).

5-(4-chlorofenylo)-2-p-tosylo-2,5-diazabicyklo [2.2.1]heptan (132) lH-NMR(CDCl3): 7,52 (2H, d); 7,13 (2H, d); 6,96 (2H, d); 6,22 (2H, d); 4,38 (H, s);

4,12 (H, s); 3,40-3,29 (2H, m); 3,12 (H, dd); 3,03 (H, dd); 2,30 (3H, s); 1,73 (H, d); 1,28 (H, d). ¹³C-NMR (CDCl3/DMSO): 144,70; 143,30; 134,58; 129,44; 128,40; 126,77; 120,58;

113,34; 59,60; 56,73; 56,44; 51,81; 36,09; 21,00.

2-(4-chlorofenylo)-2,5-diazabicyklo [2.2.1 ]heptan (133) ¹H-NMR(CDCl3): 7,14 (2H, d); 6,45 (2H, d); 4,23 (H, s); 3,76 (H, s); 3,62 (H, d); 3,08 (H, d); 3,00 (H, d); 2,89 (H, d); 1,92 (H, d); 1,81 (H, d); 1,56 (H, b).

13C-NMR(CDCl3): 145,53; 128,78; 120,56; 113,44; 59,77; 56,83; 56,19; 49,50; 37,26. 5-(4-fluorofenylo)-2-p-tosylo-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (134) ’H-NMR(CDCl3): 7,68 (2H, d); 7,27 (2H, d); 6,82-6,95 (2H, m); 6,40-6,29 (2H, m);

4,49 (H, s); 4,23 (H, s); 3,52 (H, d); 3,46 (H,dd); 3,25 (H, dd); 3,13 (H, d); 2,41 (3H, s);

O^/TTJ\. 1 4 1 /TT ι,ου ^A>^nA k^AA>

1³C-NMR(CDCl·,): 157,63; 152,96; 143,56; 142,80; 142,77; 135,21; 129,65; 127,17; 115,73; 115,29; 113,20; 113,05; 59,97; 57,35; 56,93; 51,79; 36,60; 21,34.

2-(4-fluorofenylo)-2,5 -diazabicyklo [2.2.1 ]heptan (135) ’H-NMR(CDCl3): 7,05-6,83 (2H, m); 6,52-6,28 (2H, m); 4,20 (H, s); 3,76 (H, s);

3,64 (H, dd); 3,10 (H, d); 3,00 (H, dd); 2,88 (H, d); 1,96 (H, d); 1,81 (H, d); 1,76 (H, b).

190 032

1³C-NMR(CDCl3): 157,27; 152,63; 143,61; 115,67; 115,32; 113,13; 112,98; 60,21; 57,04; 56,27; 49,21; 37,29.

-(3 -chlorosropyle)-2-fouylo-2,5 -diazabicyklo [2.2.1 fteptan (136):

1.0 g (5,7 mmola) związku (129), 0,23 g (5,7 mmola) amidku sodowego i 20 ml toluenu ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 1 godziny. Następnie w ciągu 20 minut wkrapla się 0,93 g (5,7 mmola) 1-brome-3-chloropropauu w 10 ml toluenu i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 2 godzin, po ochłodzeniu ekstrahuje się za pomocą 2n HCl (2 x 50 ml), warstwę wodną analizuje się za pomocą 30% NaOH i ekstrahuje toluenem (3 x 40 ml). W wyniku odparowania i destylacji pod chłodnicą kulkową (temperatura wrzenia: 120-130°C/0,05 hPa) otrzymujo się 0,97 g (70,4% wydajności teoretycznej) związku (136) w postaci bezbarwnego olzju.

DC: CHCl3/metanol (9:1)

1H-NMR(CDC3): 7,19 (2H, m); 6,69 (3H, m); 4,27 (H, b); 3,68 (H, b); 3,60 (H, dd); 3,18-2,89 (5H, m); 2,36-1,36 (7H, m).

5-(2-chloroetylo)-2-(4-fluorofenylo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (137):

1.0 g (5,2 mmola) związku (135), 0,21 g (5,3 mmola) amidku sodowego i 20 ml toluenu ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 1 godziny. Następnie wkrapla się 0,77 g (5,2 mmola) 1-bromo-3-chloroetanu w 10 ml toluenu w ciągu 20 minut i ogrzewa się w staniz wrzenia wobzc powrotu skroplin w ciągu 2 godzin, po ochłodzeniu ekstrahuje się za pomocą 2n HCl (2 x 50 ml), warstwę wodną alkalizujo się za pomocą 30% NaOH i ekstrahuje toluenom (3 x 40 ml). W wyniku odparowania i destylacji pod chłodnicą. kulkową (temperatura wrzenia: 100-120°C/0,05 hPa) otrzymujo się 0,76 g (56,7% wydajności teoretycznej) związku (137) w postaci bezbarwnego oleju.

DC: CHCl3/metanol (9:1)

1H-NMR(CDCl3): 7,05-6,83 (2H, m); 6,52-6,28 (2H, m); 4,20 (H, s); 3,76 (H, s); 3,64 (H,dd); 3,10 (H, d); 3,00 (H, dd); 2,88 (H, d); 2,66-2,28 (2H, m); 2,20-1,90 (2H, m); 1,96 (H d)) 1,81 (H, d)) 1J6 (H, b).

2-t-Boc-5-(2-hydroksyetylo)-2,5 -diazabicyklo[2.2.1 ^eptan (138)

Do roztworu 2,5 g 2-t-Boc-2,5-dSakabicyklo[2.2.1]heptane w 50 m metanolu w warunkach mieszania w temperaturze 20°C w ciągu 1,5 godziny powoli wprowadza się gazowy tlenek etylzuu, przy czym temperatura wzrasta do 35°C. Roztwór ten odparowuje się, a surowy produkt oleisty destyluje się (temperatura wrzenia: 90-100°C/0,05 hPa) pod chłodnicą kulkową: 1,60 g związku (138) w postaci bezbarwnego oleju (52,5% wydajności teoretycznej).

¹H-NMR(CDCl3): 4,31 (H, d); 3,54 (2H, t); 3,40 (H, d); 3,18 (H, dd); 2,92 (H, dd); 2,73 (2H,m); 2,56 (H, d); 1,84 (H, d); 1,72 (H, d); 1,54 (9H,s)

13C-NMR(CDCl3): 157,80; 79,21; 61,76; 61,24; 59,82; 59,68; 56,40; 56,09; 55,73; 55,43; 49,95; 49,21; 36,01; 35,36; 28,27.

2-bzukylo-5-(2-hydroksyetylo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1)heptau (139)

Przepis postępowania: patrz związek (138).

Wydajność: 83,3% wydajności teoretycznej związku (139) w postaci bezbarwnego oleju, temperatura wrzenia 120-130°C/0,005 hPa.

1H-NMR(CDCl3): 7,30 (5H, m); 3,67-3,74 (2H, d); 3,55 (2H, m); 3,30 (2H, b); 3,20 (H, b); 2,87 (l·^, ddj) 2,^^ (H, dc^j) 2,71 (H, ()) 2,67 (22i, m)) 1/778 (H, m)) 1166 (H, m).

13C-NMR(CDCl3): 139,63; 128,29; 128,09; 126,65; 62,49; 61,16; 59,80; 58,19; 56,45; 56,26; 56,19; 33,64.

2-bonkylo-5-cyjanometyio-2,5-diazabicykio12.2.1]hzptau (140)

Do roztworu 3 g 2-benzylo-2,5-dlakabicyklo[2.2.1]heptanu w 40 ml bezwodnego toluenu dodaje się 3 g osuszonego, miałko roztartego K2CO3 oraz 1,3 ml świeżo destylowanego chloroaczteui)rylu i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 10 godzin w warunkach energicznego mieszania. Roztwór ten chłodzi się, sączy i odparowuje. W wyniku destylacji pod chłodnicąkulkową (temperatura wrzenia: 110-120°C/0,01 hPa) otrzymuje się 3,57 g związku (140) w postaci bezbarwnego oleju (97% wydajności teoretycznej).

190 032 ¹H-NMR(CD0l3): 7,41-7,18 (5H, v); 3,65; 3,75 (2H, d); 3,53) 3,46 (2H, d); 3,45 (H, b); 3,37 (H, b); 3,04 (H, d); 2,73 (H, d); 2,71 (H, dd); 2,68 (H, d); 1,82 (H, d); 1,77 (H, d).

¹³C-NMR(0DCl3): 139,41; 128,08; 127,92; 126,51; 117,03; 62,47; 61,39; 57,97; 57,09; 55,97; 41,23; 33,00.

2-benzylo-5-(2-yvinoetylo)-2,5-diyzybicyklo[2.2.1]heptyn (141)

Roztwór 5,74 g (25,3 wola) związku (140) i 50 ml NH3 w metanolu uwodornia się za pomocą 2 g niklu Raneya w autoklawie stalowym w temperaturze 100°Ο pod ciśnieniem 10 MPa wodoru w ciągu 2 godzin. Katalizator odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, roztwór odparowuje się i destyluje pod chłodnicą kulkową (temperatura wrzenia: 135145°Ο/0,01 hPa): 5,02 g związku (i4i) w postaci bezbarwnego oleju (,7% wydajności teoretycznej).

Ή-NMR50DCtο): 7,18 (5H, v); 3,70 (2H, d); 3,23 (2H, b); 2,69-2,42 (8H, v); 1,71 (H, ddd); 1,65 (H, ddd); 1,70 (2H, b).

i3C-NMR(CD0l3): 139,62; 127,92; 127,65; 126,19; 62,15; 61,15; 57,92; 57,30; 56,19; 55,91; 40,80; 33,32.

1- benzylo-5-c yj anoetylo-2,5-diazabicyklo [2.2.1] heptan (142)

Do roztworu 3 g 2-benzylo-2,5-diazybicyklo[2.2η]heptynu w 40 ml bezwodnego toluenu dodaje się 2,5 g świeżo destylowanego akrylonitrylu i w ciągu 24 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w warunkach energicznego mieszania. Roztwór ten chłodzi się, sączy i odparowuje.W wyniku destylacji pod chłodnicą kulkową (temperatura wrzenia: 120-130°Ο/0,01 hPa) otrzymuje się 3,43 g związku (142) w postaci bezbarwnego oleju (88% wydajności teoretycznej).

³H-NMR(0D0l3): 7,39-7,17 (5H, m); 3,70 (2H, d); 3,30 (H, b); 3,26 (H, b); 2,88-2,59 (4H, v); 2,74 (H, d); 2,63 (H, dd); 2,42 (2H, t); 1,75 (H, dd); 1,64 (H, dd,.

¹³0-NMR(0D0l·,): 139,50; 128,17; 127,99; 126,57; 118,64; 62,40; 61,15; 58,68; 56,59; 55,91; 49,77; 00,66; 18,21.

2- benzylo-5-(2-avinopropylo)-2,5-diyzabicyklo[2.2.1]heptan (143)

Analogicznie do związku (141)

Wydajność: 83,7% wydajności teoretycznej bezbarwnego oleju, temperatura wrzenia 120-130°Ο/0,01 hPa.

¹H-NMR(0D0l3): 7,18 (5H,m); 3,70 (2H, d); 3,31 (H, b); 3,16 (H, b); 2,91-2,48 (8H, m); 2,22 (2H, b); 1,71 (2H, v); 162 (H, d), 149 (H, d) i³0-NMR(0D0l3): 139,46; 127,76; 127,54; 126,03; 61,55; 60,90; 57,76; 56,08; 55,32; 51,58; 39,99; 33,05; 31,97.

2-(5-benzylo-2,5-diyzybicyklo[2.2.1]heptylo)octyn etylowy (144)

Do roztworu 3 g 2-benzylo-2,5-diyzybicykte[2.2.1]heptanu w 40 ml bezwodnego toluenu dodaje się 2,5 g brovooctynu etylowego i 3 g osuszonego, miałko roztartego K2OO3 i w ciągu 8 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w warunkach energicznego mieszania. Roztwór ten chłodzi się, sączy i odparowuje. W wyniku destylacji pod chłodnicą kulkową (temperatura wrzenia: 125-130^/0,01 hPa) otrzymuje się 1,79 g związku (144) w postaci bezbarwnego oleju (40% wydajności teoretycznej) i³0-NMR(0D0l3): 170,96; 139,44; 128,14; 128,03) 126,62; 62,31; 61,64; 60,36; 58,06; 56,90; 55,47; 55,33; 33,74; 14,03.

2-t-Boc-5-dwufenylovetylo-2,5-diyzybicyklo[2.2.1 ]heptan (145)

Do roztworu 1,5 g 2-t-Boc-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hep^anu w bezwodnym THF dodaje się 0,8 g trójetyloyviny i 1,55 g chlorku dwufenylometylu i miesza w ciągu 4 godzin w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie odparowuje się THF, rozpro_wadza się za pomocą 50 ml nasyconego roztworu NaHCOο i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 30 ml eteru etylowego. W wyniku odparowania otrzymuje się 2,2 g żółtawo zabarwionych kryształów związku (145) (78% wydajności teoretycznej).

Ή-NMR(0D0tο): 7,48-7,11 (10H, m); 4,81 (H, b), 4,31 (H, d); 3,40 (H, d); 3,18 (H, dd); 2,92 (H,dd); 2,56 (H,d); 1,84 (H,d); 1,12 (H,d); 1,54 (9H,s).

190 032

Odsyłacze literaturowe

1) S.Y. Han, J.E. Sweeney, E.S. Bachmann, EJ. Schweiger, J.T. Coyle, B.M. Davis, M.M. Joullie, Eur. J.Med. Chem. 27,673-687(1992)

2) T. Kametani, K. Yamaki, S. Yaki, K. Fukumoto, J. Chem. Soc.(C), 2602 (1969)

3) T. Kametani, K. Shishido, E. Hayashi, J. Org. Chem., 36, 1259 (1971)

4) T. Kametani, C. Seino, K. Yamaki, S. Shibuya, K. Fukumoto, J. Chem. Soc., 1043-1047 (1971)

5) T, Kametani, K. Yamaki, T. Terui, S. Shibuya, K. Fukumotor, J. Chem. Soc. Perkin I, 513-^51^(1972)

6) T. Kametani, K. Yamaki, T. Terui, J. Het. Chem. 10, 35-37 (1973)

7) J. Szewczyk, A. Lewin, F.I. Caroll, J. Het. Chem 25, 1809-1811 (1988)

8) R. Vlahov, D. Krikorian, G. Spassov, M. Chinova, I. Vlahov, G. Parushev, G. Snatzke, L. Emst, K. Kieslich, W. Abraham, W. Shedrick, Tetrahedron 45, 3329 (1989)

9) P. Strehlke, G.A. Hoyer, E. Schroder, E. Arch, Pharm. 388 (2), 94-109 (1975)

10) M. Ishizaki, K. Ozaki, A. Kanematsu, T. Isoda, O. Hoshino, J. Org. Chem. 58, 3817-3885(1993)

11) C. Nogueiras, W. Dopke, G. Lehmann, tetrahedron Letters 35, 3249-3250 (1911)

12) H.H. Wassermann, R.J. Gambale, Tertrahedron 48 (35), 7059-7070 (1992)

13) J.M. Pons, A. Pommier, J. Lerpiniere, P. Kocienski. J. Chem. Soc., Perkin Trans 114, 1549-1551 (1993)

14) T. Kioshi, Yakugaku Zhassi, 104, 1009 (1984)

15) B.M. Davsis. Pat WO 88/08708 AI (1988)

16) Stichting Biomed. Res., Pat NL 88000350 AI (1989)

17) J. Bastida, F. Viladomat, J. M. Llabres, S. Quiroga, C. Codina, M. Rubiralta,

Planta Med. 56,123. 1990

18) S.J. Han, S.C. Mayer, E.J. Schweiger, B.M. Davis, M.M. Joullie, Boorg. Med. Chem. Lett. 1, 579. 1991

19) D. Albrigt, N. Goldmann, Pat. 64219 (1968)

20) H.G. Boit, W. Dopke, A.W. Beitner, Chem. Ber. 90, 2197 (1957)

21) R. Matusch, M. Kreh, U. Muller, Helv. Chim. Acta 77, 1611 (1994)

22) H.M. Fales, L.D. Gioffrida, W.C. Wildmann, J. Am. Chem. Soc. 78, 4145 (1956)

23) S. Kobayasbi, K. Satoh, S. Numata, T. Hingu, M. Kihara, Phytochemistry 30,675 (1991)

24) R.W. Kosley, L.Davis, V. Ilberna, Pat. EP a53427 Al (19957, US 93.137440

25) R.W. Kosley,L. Davis, Vl T^ema, Pt, EP 64 P84E Al (1994( El S 93137444

26) R.W. Kosley, L· Davis, T^aem,, Pat. EP 6, P77E Pl (19752, US 13^^1^U^43

27) W.S.K. Kaiiha, EP 399400 ((990( JP 82321 ((9899) JP 238064 (19899

28) D.L. Romero e.y., Pat WO 91-09849 (2491), US 90-07390 (1990)

29) J.E. Arrowsmith, Pat. EP 324543 (1999), GB 8800694 (1488)

30) D.G. Hutchinson. Pat. WO 9923384(1399), US 95-980435 (1945)

31) P.S. Portoghese, A.A. Mikhail, J.Org. Chem. 31, 1059 (1966)

32) T.F. Braish, D.E. Fox, J. Org. Chem., 55, 1699-1687 (1490)

99) S. Ziklova, K. Ninov, Tr Nauchniozsled. Khim. Farm.Inst. 12, 35-46 (1992)

34) K. Fujii, K. Tomino, H. Watanabe, J. Pharm. Soc. Japan 74,10^4^9-51 (^H)

35) H.G Morren, R. Danayer, R. Linz, J. Mathieu, H. Strubbe, S. Trolin, Ind. Chim. Beige 22, 4C3-416(1957)

36) D. C. Jones, M. A. Winter, K.S. Hirsch, N. Stamm, H.M. Taylor, J. Med. Chem. 33 (1), 916-429(1390)

190 032

37) G.L. Rogoier, C.G. Guillonneeu, J.L. Duheult, F.P. Tisserand, G. Saiot-Romes,

S.M. Holstorp, Eur. J. Med. Chem 22. 243-250 (1987)

38) G.E. Martin o.e., J. Mod. Chem. 32,1056 (1Z8Z)

39) Z. Budei, Hp-t. HU 61737 (1991)

40) D.W. Smith, Pet. EP 345808 (1988), US 204845 (1988), US 338253 (1Z8Z)

41) 1. P. YevicH, EP 400661 (1990), US 360657 (1989), US 503197 (1990)

42) T.F. Breish, Pet. EP 397351 (1990), US 350423 (1989), US 423063 (1Z8Z)

43) opublikowano w dniu 15 października 1995r, austriackie zgłoszenie petontame ‘980/94 z dnie 21 października ^^94r

44) G.L. Ellmeoo, K. D. Courtney, V. Aodros, R.M. Feethorstone, Biochom, Pharmacol. 7, 88 (1961).

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe pochodne benzoazepiny o ogólnym wzorze (II) w którym Ri, R2 albo są jednakowe lub różne i stanowią wodór, F, Cl, Br, J, CN, NC, OH, SH, NO2, SO3H, NH2, CF3 lub niższą (C1-C6), ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupę (Ar)ałkilową lub (Ar)alkoksylową albo grupę aminową, która jest podstawiona jedną lub dwiema, jednakowymi lub różnymi, niższymi (C1-C6), ewentualnie rozgałęzionymi, ewentualnie podstawionymi grupami (Ar)alkilowymi lub (Ar)alkilokarbonylowymi lub (Ar)alkiloksykarbonylowymi, albo stanowią grupę COOH, COO(Ar)alkilową, CONh, CON(Ar)alkilową, albo grupę -(CH2)n-Cl, -(CH2)n-Br, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-COOH, -(CH₃)n-CN, -(CH2)n-NC, przy czym

R1-R2 mogą też wspólnie być zdefiniowane jako -CH=CH-CH=CH-, -O-(CH2)n-O- z n=1-3,

R3 = Rj, zwłaszcza OH i OCH3, dalej R2-R3 wspólnie mogą tworzyć -O-(CH2)n-O-, przy czym n = 1-3,

R4, R5 albo oba stanowią wodór albo na przemian stanowią każdy zespół wodoru lub (Ar)alkilu, (Ar)alkenylu, (Ar)alkinylu z grupą S-Rg, przy czym Rg jest wodorem lub niższą (C1-C0), ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupą (Ar)alkilowa, z grupą SO-Rg, SO2R8 z grupą OH, grupą O-rodnik zebezpieczający (taki jak TMS, TVBDMS), z grupą O-CS-N-Rg (tiouretany) z grupą O-CO-N-R9, przy czym R9 ma nastcpujące znaczenia:

ΎΎθ Υτθ o ch₃ o ch₃ z grupą O-CO-Rg (ester, R8 patrz wyżej), zwłaszcza tez estry aminokwasów, z wzorem podstawionym, takie jak o 9

JL ^-COOBn

NH-t-BOC s-ch₃

NH-t-BOC

Ph

NH-t-BOC dalej R4, R5 = razem stanowią hydrazony (=N-NH-Ri₀, =N-N-Rjo, R11), oksymy (=N-O-R11), gdzie Rio jest wodorem, niższą (Cj-C6), ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podsta190 032 wioną grupą (Ar)alkilową lub (Ar)alkilokarbonylową lub (Ar)alkilokarbonyloksylową oraz grupą sulfonylową, taką jak grupa tosylowa (p-toluenosulfonylowa) i mesylowa (metanosulfonylowa), a R11 jest wodorem, niższą (Ci-Ce), ewentualnie rozgałęziona, ewentualnie podstawioną grupą (Ar)alkilową lub (Ar)alkilokarbonylową oraz grupą sulfonylową, taką jak grupa tosylowa i mesylowa, oraz z podstawnikami typu:

N, ^^N'N H

X.

COORg gdzie Yi, Y2 = O, S, NH lub NR10 (nadliczbową walencyjnością są każdorazowo -H), przy czym w przypadku gdy R4 H symbol R5 stanowi również grupę OH bądź w przypadku R5 r H symbol R4 może być także grupą OH, Gi, G2 mają wspólne lub różne znaczenie:

-C(Ri3, Ru)-, przy czym R13, R14 mogą być wodorem, grupą OH, niższy ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupą (Ar)-alkilową arylową (Ar)alkoksylową lub aryloksylową albo razem mogą być grupą alkilospiranową (pierścieniem C3-C7-spiranowym), dalej Gi i G2 wspólnie stanowią grupę

H₂)m 'CH z m = 1-7,

G3 stanowi grupę -CH2- lub =CO,

Rń stanowi grupę -(G4)p-(G5)_q-Gć z p, q = 0-1, w której G4 spełnia następujące definicje: -(CH2)r-, -C(Ri5, Ri6)-(CH2)r-, z r = 1-6 i R15, Rj6 = wodór, niższa, ewentualnie rozgałęziona, ewentualnie podstawiona grupa (Ar)-alkilowa, cykloalkilową arylowa, oraz stanowi -O- lub -NRi5-, c:

z s = i-4, t = 0-4

1nK rpn^ctau W W|?V^OMA »1 nnnv nui^ yvuiui\. 5 przy czym G7 oznacza NRi5, 0 lub S,

190 032

G5 może być jednakowy lub odmienny od symbolu G4 i w przypadku gdy p oznacza 1, stanowi dodatkowo S, θ6 spełnia następujące definicje:

R19 R20 z R17, Rig, R19 i R20 pojedynczo lub wspólnie oznaczającymi jednakowo lub różnie wodór, niższe, ewentualnie rozgałęzione, ewentualnie podstawione grupy (Ar)alkilowe, cykloalkilowe lub arylowe, przy czym R17 i R1 bądź R19 i R20 razem mogą tworzyć grupę cykloalkilową(o 3-8 członach pierścienia),

G₈ = O, S,NH,NR21,-(CH₂)„-,

R₂1 = CHO, COOR17, albo niepodstawiony, albo przez jedną lub wiele grup F, Cl, Br, J, NO₂, NH2, OH, alkilowych, alkiloksylowych, CN, NC, CF3, CHO, COOH, COOalkil, SO3H, SH, S-alkil jednakowo lub różnie podstawiony rodnik (hetero)arylowy, (z heteroarylem będącym zwłaszcza grupą 2-pirydylową, 4-pirydylową, 2-pirymidynylową) albo grupa metylowa, która jest podstawiona 1-3 niepodstawionymi albo przez jeden lub wiele grup F, Cl, Br, J, NO2, NH2, alkilowych, alkiloksylowych, CN, NC lub CF3 jednakowo lub różnie podstawionymi rodnikami fenylowymi,

Gó może nadto oznaczać:

lub

JCtWn '1 /

Ń' «**0^

M8

-CHO, COOR17, -CONR17,

190 032 niższą, ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupę (Arjalkilową, (Arjalkenylową, (Ar)alkinylową, cykloalkilową lub arylową, grupę -O-R.7, -NR17R18, ftalimidową, -CN lub -NC, a [X] istnieje tylko wtedy i stanowi jon farmakologicznie dopuszczalnego kwasu nieorganicznego i organicznego, gdy podstawniki R₅ i R^ są obecne i tym samym azot ma ładunek dodatni, Z = N+.
2. Środek leczniczy, znamienny tym, że jako farmaceutyczną substancję czynną zawiera jeden, dwa lub więcej związków z zastrzeżenia 1.
3. Stosowanie jednego, dwóch lub więcej związków z zastrzeżenia 1, ich enacjomerów i/lub farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem dla wytwarzania środków leczniczych do leczenia choroby Alzheimer'a i pokrewnych stanów demencji.
4. Stosowanie jednego, dwóch lub więcej związków z zastrz. 1, ich enancjomerów i/lub farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych dla wytwarzania środka leczniczego do leczenia trisomii 21 lub pokrewnych objawów trisomii.

Wynalazek dotyczy nowych związków i środków leczniczych, zawierających te nowe związki jako farmaceutyczne substancje czynne.