PL190032B1 - Nowe pochodne benzoazepiny, środki lecznicze zawierające te pochodne i ich stosowanie do wytwarzania środków leczniczych - Google Patents
Nowe pochodne benzoazepiny, środki lecznicze zawierające te pochodne i ich stosowanie do wytwarzania środków leczniczychInfo
- Publication number
- PL190032B1 PL190032B1 PL97361697A PL36169797A PL190032B1 PL 190032 B1 PL190032 B1 PL 190032B1 PL 97361697 A PL97361697 A PL 97361697A PL 36169797 A PL36169797 A PL 36169797A PL 190032 B1 PL190032 B1 PL 190032B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- optionally substituted
- aryl
- ddd
- Prior art date
Links
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 title claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- -1 organic acid ion Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 29
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 101001043818 Mus musculus Interleukin-31 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims abstract 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 112
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 7
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 208000037280 Trisomy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 125000004367 cycloalkylaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 abstract description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 101100533877 Hypocrea jecorina (strain QM6a) sor8 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000003574 free electron Substances 0.000 abstract 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 abstract 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical group OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 285
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 152
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 124
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 72
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 64
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 description 42
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 39
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 36
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 33
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 33
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 32
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 31
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 29
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 29
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 27
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 27
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 25
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- QENVUHCAYXAROT-YOEHRIQHSA-N Narwedine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1CC(=O)C=C2 QENVUHCAYXAROT-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QENVUHCAYXAROT-UHFFFAOYSA-N Galanthaminon Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(=O)C=C2 QENVUHCAYXAROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 16
- XFGLBBQXQQOWGO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepin-3-one Chemical compound N=1C(=O)C(C)(C)NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 XFGLBBQXQQOWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 13
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WCRYNEMFWLZAAZ-WMLDXEAASA-N Narwedine Natural products COc1ccc2CCCC[C@@]34C=CC(=O)C[C@@H]3Oc1c24 WCRYNEMFWLZAAZ-WMLDXEAASA-N 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 11
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 8
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethoxy-10-methyl-galantham-1-ene Natural products O1C(C(=CC=2)OC)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N Chlidanthine Natural products O1C(C(=CC=2)O)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 6
- BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N galanthamine Natural products COc1ccc2CCCC[C@@]34C=CCC[C@@H]3Oc1c24 BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N 0.000 description 6
- IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N lycoramine Natural products CN1CC[C@@]23CC[C@H](O)C[C@@H]2Oc4cccc(C1)c34 IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N 0.000 description 6
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- LYUMWODLPUBHEI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-2-(4-fluorophenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(CN2CCCl)CC2C1 LYUMWODLPUBHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010039224 Amidophosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VUYOLORCIJKURD-UHFFFAOYSA-N N#CCCN1C(C2)CNC2(CC2=CC=CC=C2)C1 Chemical compound N#CCCN1C(C2)CNC2(CC2=CC=CC=C2)C1 VUYOLORCIJKURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- YVXHZKKCZYLQOP-UHFFFAOYSA-N hept-1-yne Chemical compound CCCCCC#C YVXHZKKCZYLQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XAUFGRBPRFQPRU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(CN2)CC2C1 XAUFGRBPRFQPRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEKYJLHOYOVSKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C(CN2)CC2C1 AEKYJLHOYOVSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWQAIKITMMBWQC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(CN2)CC2C1 CWQAIKITMMBWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKCCVCSJZFVTNJ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-benzyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1N1C(CN2CC=3C=CC=CC=3)CC2C1 WKCCVCSJZFVTNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylimino(oxo)methane Chemical compound O=C=NSN=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- SODQFLRLAOALCF-UHFFFAOYSA-N 1lambda3-bromacyclohexa-1,3,5-triene Chemical compound Br1=CC=CC=C1 SODQFLRLAOALCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-IFIJOSMWSA-N Epigalanthamine Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-IFIJOSMWSA-N 0.000 description 2
- 241000234271 Galanthus Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 101000986989 Naja kaouthia Acidic phospholipase A2 CM-II Proteins 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- VOIMPDXOQJYVDI-WNRNVDISSA-N chembl1172893 Chemical compound C1CN2CC3=CC(OC)=C(OC)C=C3[C@H]3[C@H]2C1=C[C@H](OC)[C@H]3O VOIMPDXOQJYVDI-WNRNVDISSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-SUYBPPKGSA-N ent-galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@@]23[C@H]1C[C@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-SUYBPPKGSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- MKFVFIFKKBWIBD-UHFFFAOYSA-N lithium;methane Chemical compound [Li].C MKFVFIFKKBWIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical group O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 101150061302 och1 gene Proteins 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003558 thiocarbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- QENVUHCAYXAROT-RHSMWYFYSA-N (+)-narwedine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@@]23[C@H]1CC(=O)C=C2 QENVUHCAYXAROT-RHSMWYFYSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- RESROXAYTNBSQN-JLHYYAGUSA-N (2e)-n-[3-(azepan-1-yl)propyl]-2-hydroxyiminoacetamide Chemical compound O\N=C\C(=O)NCCCN1CCCCCC1 RESROXAYTNBSQN-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- KAJBMCZQVSQJDE-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanedioic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O KAJBMCZQVSQJDE-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC([O-])=O.N[NH2+]C(N)=N OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMEZXMFPKOMWHR-UHFFFAOYSA-N (dimethylamino)methyl prop-2-enoate Chemical compound CN(C)COC(=O)C=C VMEZXMFPKOMWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperidine Chemical compound ClCCCN1CCCCC1 HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJSCUXAFAJEQGB-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatoethylbenzene Chemical compound O=C=NC(C)C1=CC=CC=C1 JJSCUXAFAJEQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCYWBVWKLKPMG-UHFFFAOYSA-N 1h-1-benzazepin-2-ol Chemical compound N1C(O)=CC=CC2=CC=CC=C21 TUCYWBVWKLKPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCBr)C(=O)C2=C1 CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 2-ethoxy-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C([O-])=O JRMAQQQTXDJDNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UYCUMNRCCJNSBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-oxoacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(O)=O UYCUMNRCCJNSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYXZPLBADDTQS-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1NC(C2)CC1N2C1=CC=CC=C1 GWYXZPLBADDTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100027017 Caenorhabditis elegans ntc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150109517 Camlg gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 235000015256 Chionanthus virginicus Nutrition 0.000 description 1
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 1
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000234283 Galanthus nivalis Species 0.000 description 1
- 241001502078 Galanthus woronowii Species 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- DITOENWBJBNZSL-UHFFFAOYSA-N O-methyl-hippeastrine Natural products C1=C2C3C4N(C)CCC4=CC(OC)C3OC(=O)C2=CC2=C1OCO2 DITOENWBJBNZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L Zinc chloride Inorganic materials [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZDVDCDLBOLSVGM-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)C1=CC=CC=C1 ZDVDCDLBOLSVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N acrylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- PQRJKIYUDHXGLQ-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCC(O)=O PQRJKIYUDHXGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N galantamine hydrobromide Chemical compound Br.O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N 0.000 description 1
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LNMQRPPRQDGUDR-UHFFFAOYSA-N hexyl prop-2-enoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C=C LNMQRPPRQDGUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- ZZHGIUCYKGFIPV-UHFFFAOYSA-M n-butylcarbamate Chemical compound CCCCNC([O-])=O ZZHGIUCYKGFIPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- FDWYBQLKMRRKBF-UHFFFAOYSA-N o-butyl carbamothioate Chemical compound CCCCOC(N)=S FDWYBQLKMRRKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000012256 powdered iron Substances 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- UXAWXZDXVOYLII-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical class C1C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC2 UXAWXZDXVOYLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1 . Nowe pochodne benzoazepiny o ogólnym wzorze (II) w którym R 1 , R2 albo sa jednakowe lub rózne 1 stanowia wodór, F, Cl, Br, J, CN, NC, OH, SH, NO2, SO3H, NH2 , CF3 lub nizsza (C1 -C6 ), ewentualnie rozgaleziona, ewentualnie podstawiona grupe (Ar)alkiIowa lub (Ar)alkoksylowa albo grupe aminowa, która jest podstawiona jedna lub dwiema, jednakowymi lub róznymi, nizszymi (C1 -C6 ). ewentualnie rozgalezionymi, ewentualnie podstawionymi grupami (Ar)alkilowymi lub (Ar)alkilokarbonylowymi lub (Ar)alkiloksykarbonylowymi, albo stanowia g r u pe COOH, COO(Ar)alkilowa, CONH, CON(Ar)alkilowa, albo grupe -(CH2)n -Cl, -(CH2 )n -Br, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n -CN, -(CH2)n -NC, przy czym R 1 -R2 moga tez wspólnie byc zdefiniowane jako -CH=CH-CH=CH-, -O-(CH2)n-O- z n=1-3, R3 = R1 , zwlaszcza OH i OCH3, dalej R2-R3 wspólnie moga tworzyc -O-(CH2)n-O-, przy czym n =1 -3, R4, R5 albo oba stanowia wodór albo na przemian stanowia kazdy zespól wodoru lub (Ar)alkilu, (Ar)alkenylu, (Ar)alkinyiu z gru- pa S-R8 , przy czym R8 jest wodorem lub nizsza (C 1-C10), ewentualnie rozgaleziona, ewentualnie podstawiona grupa (Ar)a)kilowa, z grupa SO-R8, S02 R8 z grupa OH, grupa O-rodnik zebezpieczajacy (taki jak TMS, TVBDMS), z grupa O-CS-N-R8 (tiouretany) z grupa O-CO-N- -R9, pizy czym R9 ma nastepujace znaczenia. z grupa O-CO-R8 (ester, R8 patrz wyzej), zwlaszcza tez estry aminokwasów, z wzorem podstawionym, takie jak dalej R4, R5 = razem stanowia hydrazony (=N-NH-R1 0 , =N-N-R1 0 , R 11), oksymy (=N-O-R 11), gdzie R 1 0 jest wodorem, nizsza (C1-C6 ), ewentualnie rozgaleziona, ewentualnie podstawiona grupa (Ar)alkilowa lub (Ar)alkilokarbonylowa lub (Ar)alkilokar- bonyloksylowa oraz grupa sulfnytowa, taka jak grupa tosylowa (p-toluenosulfonylowa) i mesylowa (metanosulfonylowa), a R 11 jest wodo- rem, nizsza (C1 -C6 ), ewentualnie rozgaleziona, ewentualnie podstawiona grupa (Ar)alkilowa lub (Ar)alkilokarbonylowa oraz grupa sulfony- lowa, taka jak grupa tosylowa 1 mesylowa, oraz z podstawnikami typu . . PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek tak samo obejmuje stosowanie nowych związków do leczenia choroby Alzheimera i pokrewnych stanów demencji, oraz do leczenia zespołu Langdona-Downa (mongołowatość, trisomia chromosomu 21)
Sole addycyjne z kwasem galantaminy, która ma strukturalny wzór chemiczny
oraz niektóre jej analogi są znane jako farmaceutyczne substancje czynne o działaniu inhibitorowym na synaptyczny enzym - acetylochołinoesterazę. Galantaminę stosuje się przeto farmakologicznie w objawach porażenia w następstwie zapalenia istoty szarej rdzenia i w różnych schorzeniach układu nerwowego.
Galantaminę i pewne z jej pochodnych stosuje się także w przypadku symptomatycznego leczenia choroby Alzheimera i pokrewnych stanów demencji (EP 236 684 BI).
Galantamina z chemicznego punktu widzenia jest alkaloidem z grupy morfin, który można otrzymywać ze śnieżyczek (Galanthus woronowii, G. nivalis itp.) i z innych Amaryllidacee.
Obok otrzymywania galantaminy ze źródeł roślinnych znane są też chemiczne sposoby syntezy galantaminy i jej analogów włącznie z jej addycyjnymi solami z kwasem (WO 95/27715).
Zespół Downa sprowadza się do potrojenia chromosomu 21, tzn. pacjenci mają komplet 47 zamiast 46 chromosomów, co można dość łatwo stwierdzić cytologicznie. Trisomia 21 jest związana z umysłowym upośledzeniem o stopniu średnim lub ciężkim i z szeregiem oznak zniekształceń cielesnych. Do obecnej chwili leczenie przyczynowe nie jest możliwe. Na istniejące upośledzenia można wywierać wpływ dzięki podejmowaniu celowych środków terapeutycznych, jednak z reguły istnieje potrzeba pomocy.
190 032
Nowymi związkami według wynalazku są pochodne benzoazepiny o ogólnym wzorze (II)
w którym Ri, R2 albo są jednakowe lub różne i stanowią wodór, F, Cl, Br, J, CN, NC, OH, SH, NO2, SO3H, NH2, CF3 lub niższą (C1-C6), ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupę (Ar)alkilową lub (Ar)alkoksylową albo grupę aminową, która jest podstawiona jedną lub dwiema, jednakowymi lub różnymi, niższymi (C1-C6), ewentualnie rozgałęzionymi, ewentualnie podstawionymi grupami (Ar)alkilowymi lub (Ar)alkilokarbonylowymi lub (Ar)alkiloksykarbonylowymi, albo stanowią grupę COOH, COO(Ar)alkilową, CONh, CON(Ar)alkilową, albo grupę -(CH2)n-Cl, -(CH2)n-Br, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-COOH, -(CHjn-CN, -(CH2)n-NC, przy czym R1-R2 mogą też wspólnie być zdefiniowane jako -CH=CH-CH=CH-, -O-(CH2)n-O- z n=1-3,
R3 = Ri, zwłaszcza OH i OCH3, dalej
R2-R3 wspólnie mogą tworzyć -O-(CH2)n-O-, przy czym n=1-3,
R4, R5 albo oba stanowią wodór albo na przemian stanowią każdy zespół wodoru lub (Ar)alkilu, (Ar)alkenylu, (Ar)alkinylu z grupą S-Rs, przy czym Rs jest wodorem lub niższą (C1-C10), ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupą (Ar)alkilową, z grupą SO-Rs, SO2R8 z grupą OH, grupą O-rodnik zabezpieczający (taki jak TMS, TBDMS), z grupą O-CS-N-Rs (tiouretany) z grupą O-CO-N-R9, przy czym R9 ma następujące znaczenia:
z grupą O-CO-Rs (ester, Rs patrz wyżej), zwłaszcza też estry z wzorem podstawieniowym aminokwasów, takie jak
COOBn
NH-t-BOC
dalej R4, R5 = razem stanowią hydrazony (=N-NH-Rio, =N-N (R10, R11), oksymy (=N-O-R11), gdzie R10 jest wodorem, niższą (Ci-C6), ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupą (Ar)alkilową lub (Ar)alkilokarbonylową. lub (Ar)alkilokarbonyloksylową oraz
190 032 grupą sulfonylową, taką jak grupa tosylowa (p-toluenosulfonylowa) i mesylowa (metanosulfonylowa), a R11 jest wodorem, niższą (Cj-Có), ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupą (Ar)alkilową lub (Ar)alkilokarbonylową oraz grupą sulfonylową, taką jak grupa tosylowa i mesylowa, oraz z podstawnikami typu:
'jjCOORe gdzie Yj, Y2 = O, S, NH lub NR 10 (nadliczbową walencyjnością są każdorazowo -H), przy czym w przypadku gdy R4 * H symbol R5 stanowi również grupę OH bądź w przypadku R5 * H symbol R4 może być także grupą. OH, Gj, G2 mają wspólne lub różne znaczenie: -C(Rj3, R14)-, przy czym R13, R14 mogą być wodorem, grupą OH, niższą, ewentualnie rozgałęzioną ewentualnie podstawioną grupą (Ar)alkilową, arylową, (Ar)alkoksylową lub aryloksylową, albo razem mogą być grupą alkilospiranową (pierścieniem C3-C7-spiranowym), dalej Gj i G2 wspólnie stanowią grupę
CH
CH \
z m = 1-7,
G3 stanowi grupę -CH2- lub =CO,
Ró stanowi grupę -(G4)p-(G5)q-G6 z p, q=0-1, w której G4 spełnia następujące definicje: -(CH2)r, -C(Ri5, Ri6)-(CH2)r-. z r = 1-6 i R15, Rj = wodór, niższa, ewentualnie rozgałęziona, ewentualnie podstawiona grupa (Ar)alkilowa, cykloalkilowa, arylową oraz stanowi -O- lub -NR15-,
O2)s CH CH
CH2)t z s = 1-4, t = 0-4,
czyli orto-, meta- lub para-dwupodstawiony rodnik aromatyczny,
190 032
przy czym G7 oznacza NR15, O lub S,
G5 może być jednakowy lub odmienny od symbolu G4 i w przypadku gdy p oznacza 1, stanowi dodatkowo S,
Gó spełnia następujące definicje:
z R17, Rj8, R19 i R20 pojedynczo lub wspólnie oznaczającymi jednakowo lub różnie wodór, niższe, ewentualnie rozgałęzione, ewentualnie podstawione grupy (Ar)alkilowe, cykloalkilowe lub arylowe, przy czym R17 i Ri8 bądź R19 i R20 razem mogą tworzyć grupą cykloalkilową(o 3-8 członach pierścienia),
G8 = O, S,NH,NR21,-(CH2)„-,
R21 = CHO, COOR17, albo niepodstawiony, albo przez jedną lub wiele grup F, Cl, Br, J, NO2, NH2, OH, alkilowych, alkiloksylowych, CN, NC, CF3, CHO, COOH, COOalkil, SO3H, SH, S-alkil jednakowo lub różnie podstawiony rodnik (hetero)arylowy, (z heteroarylem będącym, zwłaszcza grupą 2-pirydylową, 4-pirydylową, 2-pirymidynylową) albo grupa metylowa, która jest podstawiona 1-3 niepodstawionymi albo przez jeden lub wiele grup F, Cl, Br, J, NO2, NH2, alkilowych, alkiloksylowych, CN, NC lub CF3 jednakowo lub różnie podstawionymi rodnikami fenylowymi,
Gó może nadto oznaczać:
^18
190 032
-CHO, COOR17, -CONR17, niższą, ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupę (Ar)alkilową, (Ar)alkenylową, (Ar)alkinylową, cykloalkilową lub arylową, grupę -O-Rj7, -NR17R18, ftalimidową, -CN lub -NC, a
[X] istnieje tylko wtedy i stanowi jon farmakologicznie dopuszczalnego kwasu nieorganicznego i organicznego, gdy podstawniki R5 i R6 są obecne i tym samym azot ma ładunek dodatni, Z = N+.
Środki lecznicze można z powodzeniem stosować do leczenia choroby Alzheimera i pokrewnych stanów demencji oraz do leczenia zespołu Langdon-Downa.
Wynalazek tak samo dotyczy stosowania poprzednio omówionych związków w celu wytworzenia środka leczniczego do leczenia choroby Alzheimera i pokrewnych demencji, oraz do leczenia zespołu Lang don-Downa.
Szczególnie korzystnymi według wynalazku są związki omówione w niżej podanym zestawieniu. W zestawieniu tym podano także miarodajne dla skuteczności wartości zahamowaniaACHE (wartość IC50, która jest stężeniem 50% zahamowania) związków według wynalazku.
Zahamowanie acetylocholinoesterazy określano według zmodyfikowanej metody Ellmann'a (Lit. 44), przy czym jako surowicę stosowano surowicę ludzką z puli 10 osobników badanych.
Metoda: 520 μΐ roztworu substancji testowanej (stosowano stężenia od 104 do 10'7, w wyjątkowych przypadkach do 10‘9 mol/l) w 0,02 M roztworze trój-(hydroksymetylo)aminometanu, zbuforowanego za pomocą HCl do wartości pH = 7,8, i 400 μΐ roztworu mnitrofenolu (Sigma Diagnostics, Art. 420-2) inkubowano w pół-mikrokuwecie w temperaturze 37°C z 40 μΐ cholinesterazy (Sigma Diagnostics, Art. 420-Mc, w stosunku 1:15 rocieńczono wodą) i 160 μΐ surowicy, a w ciągu 5 minut mierzono zmiany absorpcji wobec próbki porównawczej na spektrofotometrze Beckmanna, typu DU-50, za pomocą programu Kinetics. Wartości podano w % względem próbki porównawczej i z przebiegu krzywej obliczono stężenie 50% zahamowania (IC50).
Zestawienie nowych związków typu o ogólnym wzorze:
[X]
190 032
| 2 Ή ο 0 σ 1 w | Ο »—ł | Χϊ* | Ul | m | 1 >150 I | O σι | O r* | m oo | tn r* | |||||||||||
| <1 Ο | δ | 2 U | δ | tsj δ | 2 U | δ δ | δ | δ | 2* Ο | δ | δ | 2* U | δ | δ | δ~ | 2 <J | (M δ | CM δ | 2' U | δ |
| X | I Μ CO | 1 | 1 | 1 | I | i | 1 | ł | I | ι | , | 1 | I | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Ι>3 | *2 | 2 | 2 | Ζ | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | z | z | 2 | 2 |
| £ | 2 | i | ι | 1 | 1 | , | I | I | I | ł | , | ł | 1 | I | 1 | ί | 1 | 1 | 1 | 1 |
| ο s | 2 υ | δ | 2 U | 2 | 2 | 2 | 2 | 0 | 2 Ο | § | rt δ | δ | 2 2 1 δ | 2 | rt 2 U | rt δ | S? U | 2 U | ||
| £ | 2 | 2 | 2 Ο | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 Ο | ά 1 § ? δ ά | I Ο ι rt 2 U δ I g ά | 1 Ο I δ I δ ? | ά i CM 2 U έ ś | 2 | ά 1 δ 1 CM 1 | 1 I CM 2 u 1 CM ! | ? | ? | 2 | 2 | 2 |
| 2 | 2 Ο | δ | 2 | § | δ | δ | δ | 2 | δ έ 1 δ * | Q - \-s 12 Γ | O £ >-eo IZ Γ | IZ F° 1 | ||||||||
| £ | δ | δ | 2 Ο | δ | 2 Ο | «η 2 υ | δ | δ | δ | δ | δ | δ | Ρ> δ | 2 υ | rt δ | rt δ | rt δ | δ | δ | |
| £ | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | |
| £ | 2 | Μ 2 | Μ 2 | Μ 2 | w 2 | 2 | U 2 | ui 2 | U 2 | 2 | U 2 | Μ 2 | ki 2 | Ui 2 | Ul 2 | U 2 | Ul 2 | 2 | 2 | |
| ι ι ·υ Ή ΜΛ 2 ffl 0 U Μ C | I | 1 + | 1 + | Τ | i + | - | + | 1 + | ι + | ? + | I V. +. | 1 + | I + | I i | 1 i | 1 -*s. i | 1 'χ. + | T | 7 | 7 |
| Subs- tancja nr: | Μ 2 3? | γ-4 | CM | m | 2 | 2 | Γ*· | 00 | <Τι | ο r-ł | »Η f”4 | r\j rrt | cn | X»· w | ui r*4 | \0 -4 | Γ*- w | 2 cH | <Tł i—ł |
190 032
| Ο CM | m ιΠ | m C0 | m CM | m OO | m -o* | |||
| X u | Μ X υ | X υ | X U | w X u | X u | δ | X υ | δ |
| I | 1 | 1 | ł | » | l | 1 | 1 | 1 |
| ζ | ζ | ζ | Z | z | z | z | z | Z |
| 1 | 1 | 1 | ł | 1 | 1 | ł | 1 | |
| »-ι δ | X υ | ο δ | δ | Π δ | δ | X u | <n X u | X U |
| X | o o m 1 Ύ IZ s | c m O O o JJ o « | _οΧ^χ€ΟΟΒη NH-t-BOC | c m O 8 θ 9 o ο4'ϊ o | ||||
| ο „ λ·ι|0 ΙΖ r° | Ρ ΙΖ <Γ” | Ρ ΙΖ r | i IZ «Γ | i IZ <T | X | X | ||
| Λ X υ | η δ | X u | rt δ | <n W υ | <*» δ | |||
| X | X | X | X | X | X | X | ||
| X | X | X | X | X | X | K | ||
| Τ | ι | i | ł | +* | 1 | ł | -b | T |
| ο CM | ι—Ι CM | CM CM | m CM | •a* CM | m CM | M? CM | r* CM | 00 CM |
190 032
H
190 032
| Ν υ Ν 10 3 a Ν 0 U ν a | Ν U Ν W 3 & ο u φ -»4 £3 | Ο (Ν | Ν υ Ν to 3 α ν' Ο £4 Φ <4 C | cn | CT d | N ϋ N 10 3 a N 8 Φ •a | N U N <0 a N 0 14 Φ a | ! >150 1 | ||||||||||||||||||
| CM X u | CM X ο | δ’ | CM X υ | δ | X υ | CM X υ | X u | CM X o | CM X U | X U | X U | X t> | s | CM X u | a? u | CM X u | <M δ | £ | X o | Cm X u | χ4 u | X U | X U | CM X u | CM X (J | CM X u |
| I | 1 | 1 | I | 1 | 1 | ł | I | i | 1 | 1 | 1 | t | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | J | ł | 1 | 1 | ł | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Z | Ζ | X | X | X | X | X | X | z | X | X | X | X | X | X | X | z | X | z | z | Z | Z | z | z | z | Z | z |
| ι | 1 | 1 | 1 | , | 1 | 1 | ł | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | i | 1 | 1 | ł | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| χ Oj 1 CM X u | Γ> 8 | ^4 > σι Λί Φ χ C | r—1 Η σι 14 «ί 8* CL | 4-> ω § X u | 5 5 | C\J u | 0 | Ao | Λ X £ ? o-z | O z | Q | ci X u ś | u ś | ΓΊ X X u Ϊ u | rt 0 | i | n U 1 O u | H >1 AJ Φ | 0 1 CM CM 5 1 O <J | § A U | § 1 CM X u 1 CM s | X o 1 s 1 x4 u | CM 1 CM X u 1 CM X u | X 1 X u | £ u 1 8 | s X o |
| ? | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| X § ό | X ο | X ο | X ο | X ο | X ο | § | X o | § | X o | § | X o | X o | X o | X o | X o | § | X o | X o | § | § | X o | X o | X o | X o | X o | |
| δ | <•7 δ | π X υ | «η δ | X υ | Γ7 δ | X u | <-> X u | δ | n δ | δ | <ł X u | Λ X o | <n X u | δ | rt X u | δ | o X u | X u | s | X u | c> X u | <1 X u | Λ δ | δ | X CJ | n δ |
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| X | Ul X | 14 X | 14 X | Μ X | u X | Ul X | Ul X | Ul X | Ul X | Ul X | >4 X | Ui X | Ul X | u X | U| X | Ul X | UJ X | Ul X | Ui X | 14 X | Ul X | X | 14 X | Ul X | X | X |
| L + | 1 \ 4- | ’Χ. i | τ 4^ | 4 | 1 \ 4· | t ''ν 4 | 1 + | 7 4- | 1 + | 1 \ 4^ | 7 4- | I \ 4 | l 4- | 7 + | 1 | 7 '-χ. -4 | 4, | 7 •V. 4 | 7 i | 4- | 1 4, | 7 4- | + | i | 4- | 7 4- |
| Γ- Τ’ | 00 Τ· | <71 Τ' | ο LT) | »Η ιη | CM ιΛ | m <n | τ’ ιΛ | m lD | kO ιΩ | r- uo | co m | σι ιΛ | O φ | r4 Φ | CM Φ | Γ0 Φ | T* kD | in kD | φ kD | r* kD | 03 Φ | σ» kD | O Γ- | r-< Γ- | CM r- | m c-* |
190 032
| N u N «1 α 8· 0 M Φ d C | N υ N w 1 0 d (V H C | M U N W 3 a N 0 M V £ | o ul cd Λ | o to td Λ | N U N 3 8· O M Φ d c | O tn cd Λ | o Ub rd Λ | I >150 I | 8 N 3 & 0 u Φ d c: | [ >150 | o iSi rd Λ | o n· | X | CN | Ub | |||||
| <μ X U | CM X u | CM s | «Μ δ | δ | δ1 | <M 6 | «Μ X u | X u | δ* | s | X u | δ* | g | δ | j£* u | X* CJ | f'4 X u | X O | SC u | a? u |
| 1 | I | , | 1 | 1 | , | 1 | I | 1 | , | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 7 X | cd U | cd U | ’d X |
| z | z | z | Z | Z | Z | Z | z | z | Z | z | Z | Z | Z | z | z | Z | z | z | k Z | Z |
| 1 | l | 1 | l | 1 | I | 1 | 1 | 1 | I | 1 | 1 | t | 1 | t | 1 | 1 | δ | X u | X u | X u |
| 0 | r» X u | X u | Cl X u | X u | δ” | δ | g | Cl X u | δ | Cl X u | X u | x’ u | Cl X o | 5 | n δ | δ | tn X £ ? 0-2 | o z | 0 | Q < |
| X | 1Λ δ | X o | X o | g | g | X ir | δ 1 | <M Cl X u | X o w «Μ δ | o X υ 1 X z 1 ir | 4J 1 | VI Ε-» CX X z 1 fi | CM 1 2 o=/ ZI ź | CN z \\ | X o o o o=Z ?i z | £ z | X | X | X | X |
| § | 1 ΪΓ | F | i | Z 1 | z 1 i | 1 g 1 Z II | X z 1 1? | 1 z | X o | § | § | X o | ||||||||
| <n X u | Ci X <J | CJ X υ | cl δ | Cl δ | n X u | ci δ | m δ | ci X u | <1 X u | δ | X u | ci X u | Cl X u | X u | X u | Cl X α | n δ | X u | X o | X CJ |
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| X | X | X | X | X | X | X | $ | X | X X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| T -s | 1 •V» + | 1 + | 7 + | 7 + | 7 + | ł + | Λ + | 7 + | 1 + | 7 + | 7 + | 1 +_ | 1 + | 7 + | 1 + | 1 | 1 | 7 | 1 | 1 |
| r- | m r* | to r·» | Π» r· | X Γ** | cn r* | o oo | rd X | CN X | X X | *s* X | in X | kO X | r* X | X X | cn CO | o cn | r4 cn | CN cn | cn cn | *3· cn |
190 032
| N U N <n 3 0* N O •fł C | O m i—( A | r- | |||||||||||||||||
| εΗΟ | £ U | £ U | (N £ U | £ O | u | υ | l | £ U | X U | £ U | i* s | «Μ £ O | X U | £ U | £ O | £ U | -f1 U | N δ | £ CJ |
| 'r—1 U | «—1 υ | «—M υ | 'm £ | Ή <β £ | 1 | 1 | 1 | ł | 1 | 1 | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | l | |
| t- Z | z | Z | F Z | f Z | Z | Z | z | Z | Z | Z | z | Z | Z | Z | Z | Z | z | z | Z |
| n £ U | £ | r*> £ U | £ u | n £ υ | £ o | 1 | 1 | 1 | 1 | i | 1 | I | ł | 1 | i | ! | ł | I | I |
| Q | 0 < | Q | 'o ł | ι—1 -H b> t| ftj a o t| a | 1 £ U | X U | s | £ U | s | Q © / | Q | LL. b > ς | P © o=^ | P °=\ | £ U | £ O | £ | £ (J | 'I £ U |
| £ | £ | £ | £ | £ | £ | ? | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | 1 O 1 £ O fM £ U 1 O 1 | £ | £ | £ | £ |
| OH | £ O | £ O | £ O | £ o | £ O | £ O | £ £-· 1 O | £ O | § | § | £ O | £ O | £ O | £ O | £ O | § | X O | ||
| n £ U | £ U | n £ U | £ U | <> £ U | ri £ U | £ U | X u | π £ U | ł*l £ U | s | n £ U | r·» £ U | X U | ΓΊ £ U | £ U | 1-^ £ U | <-> £ U | £ U | Λ £ U |
| £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | X | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ |
| £ | £ | £ | £ | £ | £ | tl £ | tl £ | t| £ | £ | tt £ | £ | t| £ | t| £ | t| £ | t| £ | t| £ | £ | O Z | £ Z |
| 1 (-) | £ | + | t | T | 1 | T + | 7 £ | 1 + | 7 | 7 + | 7 + | ł + | 1 X. + | 7 + | 7 + | 7 | 1 + | 1 | |
| m ΟΊ | <0 cn | r* o> | 00 σ> | ΟΊ ΟΊ | o o fł | w O «—1 | CN O r—1 | o r-ł | «r o t-ł | m o r-1 | kO O i-1 | r* o r-1 | CD O rH | cn o | O r-1 i—l | rH rH i—l | CM i-H 1-H | r· rH rH | CD r—1 i—1 |
190 032
Szczególnym przypadkiem ogólnego wzoru (I) jest ogólny wzór (II):
wzór (II)
| Pat II nr: | Chiral | Rr | R2 | R3 | R4 | R6 | G3 | DB* | ICM |
| 113 | (+/-) | Br | H | CH3 | =0 | CH2 | tak | 5 | |
| 114 | (+/-) | Br | H | CH3 | OH | H | CH2 | tak | |
| 115 | (+/-) | H | H | CH3 | OH | H | CH2 | tak | >150 |
| 116 | (+/-) | Br | H | CH3 | OH | H | CH2 | nie | 50 |
*DB = wiązanie podwójne
Skrót „Chiral” wskazuje w całej tabeli na chiralność danej substancji wydzielonej (eduktu). Wartości skręcalności tych produktów są ujęte w części eksperymentalnej.
Związki, zgodnie z wynalazkiem zawarte w środkach leczniczych, można aplikować w każdej odpowiedniej postaci chemicznej, takiej np. jak sól addycyjna z kwasem, lub fizycznej. Przykładowo można je aplikować jako bromowodorek, chlorowodorek, metylosiarczan lub metylojodek.
Środki lecznicze można pacjentom podawać doustnie lub przez podskórne bądź dożylne wstrzyknięcie, albo wewnątrzmózgokomorowo za pomocą wszczepionego pojemnika.
Może być konieczne rozpoczynanie niższymi dawkami niż te ostatecznie skuteczne.
Typowe ilości dawkowania w przypadku podawania środków leczniczych, zawierających czynne substancje zaproponowane według wynalazku, zależą od natury stosowanego związku i od stanu pacjenta. I tak typowe ilości dawkowania mieszczą się w zakresie 0,01-1,0 mg na 1 dzień i 1 kG ciężaru ciała w zależności od wieku, stanu fizycznego i innego przepisu lekarskiego.
Środki lecznicze według wynalazku mogą występować w następujących specyficznych preparatach:
tabletki lub kapsułki, zawierające 0,55-50 mg dojelitowy roztwór, zawierający 0,1-30 mg/ml ciekły preparat do podawania doustnego o stężeniu 0,1-15 mg/ml.
Związki według wynalazku mogą też tworzyć układ poprzezskórny, w którym uwalnia się 0,1-10 mg/dzień.
Poprzezskórny układ dawkowania składa się z warstwy zasobnikowej, która zawiera 0,1-30 mg substancji czynnej w postaci wolnej zasady lub soli ewentualnie razem z przyspieszaczem penetracji, np. sulfotlenkiem dwumetylowym lub kwasem karboksylowym, takim jak kwas kaprylowy, i obojętnym dla skóry poliakrylanem, np. kopolimerem akrylan heksylowy/octan wynylowy/kwas akrylowy, wraz ze zmiękczaczem, np. mirystymanem izopropylowym. Jako osłonka służy warstwa zewnętrzna, nieprzepuszczalna dla substancji czynnej, np. powleczonym metalem, silikonowany plaster polietylenowy o grubości przykładowo 0,35 mm. Dla uzyskania warstwy klejącej służy np. kopolimer akrylan dwumetyloaminometylowy/akrylan metylowy w rozpuszczalniku organicznym.
Niżej podano przykłady dla sposobów, którymi można wytwarzać związki według wynalazku:
190 032
Część eksperymentalna Wskazówki ogólne:
• chromatografia cienkowarstwowa za pomocą żelu krzemionkowego o nazwie Kieselgel 60 F254 (firmy Merck, artykuł nr 5554) • Stosowane skróty:
NH4OH stężony wodny roztwór amoniaku PE eter naftowy (40-60°C) • p-Ts = p-Tos = p-toluenosulfonyl• CE = elektroforeza kapilarna • wartości skręcalności ogólnie mierzono dla stężenia c = 0,1 • temperaturę topnienia oznaczano za pomocą ogrzewanego mikroskopu stołowego według Kofler'a, wartości sąniekorygowane • autoklaw szklany pochodzi z firmy Btichi (TinyClave, MiniClave) • zawartość wody w rozpuszczalniku, jeśli ją podano, oznaczono według Karl'a Fischer'a • mikroanalizy elementarne sporządzono w mikroanałitycznym laboratorium instytutu chemii fizycznej Uniwersytetu Wiedeńskiego pod kierownictwem Pana Mag. J. Theiner'a • widma NMR wykonano spektrofotometrem Brukera typu 200 FS FT-NMR; jako rozpuszczalnik stosowano CDCb lub DMSO-d$ iH-NMR: częstotliwość pomiaru 200, 13 MHz, wewnętrzny stan^inr:
CDCl3 (δ = 7,26 ppm) lub DMSO-d6 (δ = 2,50 ppm)
13C-NMR: częstotliwość pomiara 50,02 MHz, wewnętrtny standdt:
CDCl3 (δ - 77,0 ppm) lub DMSO-d6 (δ = 39,5 ppm)
Podziały w spek^roskopii-NMR oznacza się następująco: s = singlet, d = dublet, t = tryplet, q = kwartet, m = multiplet.
Multipletowość widm-^C określano, gdzie to konieczne, drogą eksperymentów-DEPT, a przyporządkowanie widm-1H drogą eksperymentów-COSY.
Znakiem * wyróżniono przyporządkowania niepewne.
• Część eksperymentalna:
(+/-) 8-bromogalantamina (1), (+/-) 8-bromoepigalantamina (2)
Do zawiesiny 4,0 g (10,5 mmola) bromo-N-formylonarwedyny w 60 ml toluenu wkrapla się w temperaturze 0°C 24 ml (36 mmoli) 1M roztworu-DIBAL-H w toluenie. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, pozostały reduktor rozkłada się za pomocą wody i następnie dodaje się 20 ml stężonego NH4OH. Po 20-minutowym mieszaniu w temperaturze pokojowej odsącza się wytrąconą substancję, warstwę organiczną oddziela się, a warstwę wodną przemywa się za pomocą 50 ml toluenu. Pozostałość rozdziela się za pomocą chromatografii kolumnowej. Wydajność: 0,9 g (23,3%) związku 1 i 0,8 g (20,7%) związku 2.
Dane dla bromogalantaminy (1):
• masa cząsteczkowa: Ci7Hi9BrNO3: 365,23 •HRKBr): 689,03m; 778,57m; 839,37m; 989,86m; 1050,66s; 1212,43s; 1279^ 1434,08s; 14,72s; 1613,99s; 2667,39m; 3370-3778br.
• 1i-NMR (CDCb): 6,09 (s, 1H); 6,06 (m, 2H); 4,60 (d, 1H); 4,15 (t, 1H); 3,92 (d, 1H);
3.82 (s, 3 H); 3,24 (m, 1H); 2,98 (dt, 1H); 2,68 (dd, 1H); 2,42 (s, 3H); 2,05 (m, 2H); 1,60 (dt, 1H).
• ,3C-NMR (CDCb): 145,32 s; 144,00 s; 133,96 s; 127,95 d; 127,68 s; 126,51 d; 115,61 d;
114,22 s; 88,56 d; 61,58 d; 58,561; 55,95 q; 5^,^^ 1; 48,56 s; 42,06 q; 33,471; 29,69t. Dane dla brornogalantaminy (2):
• masa cząsteczkowa: Cj7Hj<>BrNO3: 365,23 • IR(KBr): 667,95w; 752m; 836,68m; 1040,31s; 1208,39s; 12,82m; 1435,25m; 1485,72m; 1512,94w; 1558,27w; 1615,19m; 1667,14w; 2943,24w; 3360-3575br.
• 'll-NMR (CDCb): 6,85 (s, 1H); 5,96 (AB, 22); 4,69 (m, 2H); 4,28 (d, 1H); 3,90 (d, 1H);
3.83 (s, 1H); 3,25 (m, 1H); 2,95 (m, 1H); 2,85 (dt, 1H); 2,36 (s, 3H); 2,15 (td, 1H), 1,69 (m, 2H).
190 032 • nC-NMR (CDCl3 + DMSO-dń): i45,84s; i43,49 s; i33,89 s; i33,i4 d; i26,i2 s; i24,35 d; ii5,04 s; ii3,0i s; 88,26 d; 6i,i0 d; 57,41; 55,58 q; 52,84 t; 47,86 s; 4i,20 q; 33,35 t; 3i,43 t.
(+/-)brovogalanΐavina (i)
Metoda-1:
Do roztworu 2,0 g (5,6 mmola) związku (4) w 20 ml wody dodaje się 5 ml 89% HCOOH, 5 ml 37% CH2O i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po i5-minutowym ogrzewaniu w stanie wrzenia mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą, odczyn nastawia się na wartość pH=9 za pomocą 25% NH4OH i ekstrahuje 3-krotnie porcjami po 20 ml CH2CI2. Połączone warstwy organiczne suszy się za pomocą Na2SO4, sączy i odparowuje pod próżnią. W wyniku chromatograficznego oczyszczania pozostałości (i50 g żelu krzemionkowego, CHCl3: MeOH=97: — 95:5) otrzymuje się bezbarwną piankę. Wydajność: 2,0 g (96,4%).
Metoda 2:
Do zawiesiny i0 g (26,4 mmola) bromo-N-formylonarwedyny w 200 ml THF w ciągu 30 minut wkrąpla się i00 ml (i00 woli) iM roztworu odczynnika L-Selectrid w temperaturze 0°C. Po 60 minutowym mieszaniu w temperaturze 0°C odczynnik rozkłada się wodą a mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą i00 ml 25% roztworu NH4OH. Po 30minutowym mieszaniu w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik zatęża się pod próżnią do połowy objętości, przeprowadza do rozdzielacza, zadaje za pomocą i00 ml 25% NH4OH i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 200 ml CITCĘ. Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4, sączy, a rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią. Do pozostałości dodaje się 50 ml H2O, 30 ml 98% HCOOH, 30 ml 37% roztworu CH2O i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po 15-minutowyv ogrzewaniu w stanie wrzenia mieszaninę reakcyjną zobojętnia się za pomocą NH4OH i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 200 ml CH2G2. Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4, sączy, a rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią. W wyniku chromatograficznego oczyszczania (600 g żelu krzemionkowego, CHCl3:MeOH = 9:i —> 8:2) pozostałości otrzymuje się bezbarwną piankę. Wydajność: 6,4 g (66,2%) .
Metoda wytwarzania racematu, (-) lub (+)bromogalanta^ainy (i, 3, iii):
Metoda A'
Do roztworu 4,00 g (i0,8 mmola) niwaliny w 40 ml 30% kwasu mrówkowego dodaje się 40 ml 30% roztworu nadtlenku wodoru i mieszaninę reakcyjną szybko ogrzewa się do temperatury i00°C. Po upływie 20 minut mieszaninę reakcyjną szybko chłodzi się do temperatury pokojowej, nastawia zasadowy odczyn za pomocą stężonego wodnego roztworu amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml octanu etylowego. Warstwę organiczną jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 2,55 g (64% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 76-77°C i o skręcalności [aji^CHCl] = -93° dla związku 3.
DC: CHCl3:MeOH = 9:i.
Metoda B
Roztwór i,0 g (2,84 mmola) racemicznej N-demetylobromogalantaminy (4) w iml 37% formaliny, 2 ml kwasu mrówkowego i 5 ml wody miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 70°C. Po ochłodzeniu nastawia się zasadowy odczyn za pomocą stężonego wodnego roztworu amoniaku i w ciągu 20 godzin w temperaturze 4°C pozostawia do krystalizacji. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w warunkach 50°C/20 vv, dzięki czemu otrzymuje się 0,85 g (82% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperatu rze topnienia 76-77°C dla związku i.
DC: CHCl3: MeOH =9:i.
Metoda C:
Patrz ogólny przepis postępowania w celu redukcji za pomocą odczynnika L-Selectride.
Dane-NMR dla związków (i, 3, lii)
190 032 ‘H-NMR (CDCb; δ (ppm)): 1,60 (ddd, 1H, H-9, J(9 9') = 14,2 Hz); 1,90-2,15 (m, 2H, H-975, J(5,5') = 15,1 Hz); 2,20 (b, 1H zamienia na D2O, OH); 2,45 (s, 3H, NCH3): 2,65 (ddd, 1H, H-5', J^i' = 15,1 Hz): 2,95 (ddd, 1H, H-10, JG0 10') = 15,6 Hz); 3,25 (ddd, 1H, H-10', J(i0, 10') = 15,6 Hz); 3,80 (s, 3H, OCH3): 3,95 (d, 1H, H-12, J02 12) = 16,0 Hz); 4,15 (dd, 1H, H-6); 4,30 (d, 1H, H-12', J(I2,i2') = 16,0 Hz); 4,60 (b, 1H, H-4a); 5,95-6,10 (m, 2H, H-7/8); 6,90 (s. 1H. H-2).
13C-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 29,7 (t, C-5); 33,5 (t, C-9); 42,1 (q, NCH3); 48,6 (s, C-8a);
53.3 (t, C-10); 55,9 (q, OCH3); 58,7 (t, C-12); 61,6 (d, C-6); 88,6 (d, C-4a); 114,2 (s, C-1); 115,6 (d, C-8); 126,5 (t, C-2); 127,6 (s, C-123); 127,9 (t, C-7); 134,0 (s, C-12b); 144,0 (5, C-3a);
145.3 (s, C-3).
N-demetylobromogalantamina (4):
Metoda A:
50,0 g (132 mm2k) N-formylobromonarwodyny przeprowadroi saę w stan zawiesiny w 250 ml absolutnego tetrahydrofuranu i w temperaturze od -25°C do -20°C zadaje za pomocą 430 ml (430 mmoli) roztworu odczynnika Ε^^οΜΡ w tftrahydrofUrania, Po upływie 3 godzin hydrolizuje się za pomocą układu ftydol/tftryhyprofuryn (1:1), mieszaninę reakcyjną zatęza się do objętości około 200 ml, zadaje za pomocą 400 ml etanolu i ponownie zatęża się do objętości 200 ml dla oddzielenia kwasu borowego. Pozostałość rozprowadza się w 500 ml etanolu, zadaje za pomocą 62% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego aż do osiągnięcia pH=1 i miesza w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Powstały osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa niewielką ilością etanolu. Po wysuszeniu osadu rozpuszcza się go w 500 ml wody. Warstwę wodną w warunkach chłodzenia i silnego wieszania powoli nastawia się stężonym wodnym roztworem amoniaku na odczyn zasadowy tak, żeby wytrącił się produkt. Osąd pozostawia się w chłodziarce do krystalizacji i następnie odsącza. Na drodze ekstrakcji przesączu octanem etylowym uzyskuje się drugą frakcję produktu, dzięki czemu łącznie otrzymuje się 33,5 g (72% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 4.
DC: CHCl3:MeOH - 95:5.
Metoda B:
Patrz ogólny przepis postępowania w celu redukcji za pomocą odczynnika L-Selectride.
1H-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 165-1,85 (m, 2H, H-9/9'); 1,98 (ddd, 1H, H-5); 2,25 (b, 2H zamiana D2O, NH/OH); 2,62 (ddd, 1H, H-5'); 3,05-3,35 (m, 2H, H-10/10'); 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,85 (d, 1H, H-12, J02 j2) = 14,7 Hz); 4,10 (dd, 1H, H-6); 4,48 (d, 1H, H-12', ^12,129 = 14,7 Hz); 4,56 (b, 1H, H-4a); 5,90-6,05 (m, 2H, H-7/8); 6,85 (s, 1H, H-2) bC-NMR (CDCb; δ (ppm)): 29,7 (t, C-5); 39,8 (t, C-9); 46,6 (t, C-10); 49,3 (s, C-8a); 52,7 (t, C-12), 56,0 (q, OCH3); 61,7 (d, C-6); 88,4 (d, C-4a); 113,0 (s, C-1); 115,5 (d, C-8); 126,8 (d, C-2); 127,9 (d, C-7); 131,6 (s, C-12a): 134,1 (s, C-12b); 144,0 (s, C-3a); 145,8 (s, C-3).
(+/-)N-demetylo-bromogalantymida (4), (+/-)N-Pemftylo-epibromogalantawina (7)
Do zawiesiny 1,0 g (2,6 mmola) browo-N-formylonarwedrdy w 5 ml THF wkrapla się 3,0 g (11,8 mmola) LiAlH(BuO)3 w 15 ml THF w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut. Po 30-winutowym mieszaniu w temperaturze 0°C mieszaninę ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po 22-godzindyw ogrzewaniu w stanie wrzenia kompleks utworzony z odczynnikiem rozkłada się za pomocą wody, a mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 10 ml 25% roztworu -NH4OH. Po 30-minutowym mieszaniu w temperaturze pokojowej zatęża się rozpuszczalnik pod próżnią do połowy objętości, przeprowadza do rozdzielacza, zadaje za pomocą 10 ml 25% roztworu -NH4OH i ekstrahuje trzema porcjami po 20 ml CH2CB. Połączone warstwy organiczne suszy się za pomocą Na2SO4, sączy, a rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią. W wyniku chromatograficznego oczyszczania (60 g żelu krzemionkowego; CHCb:MeOH=95:5 —> 9:1 —> 8:2) pozostałości otrzymuje się dwa produkty: 300,0 mg (32,2%) N-dfmetylo-browogalantaminy (4) w postaci bezbarwnej pianki i 270 mg (29,0%) N-dfmatylo-edibrowogalyntaminy (7) w postaci bez barwnej diadki.
190 032
Dane dla N-demetylo-epibromogalantaminy (7):
• masa cząsteczkowa: Ci6H]8BrNO3: 352,2i • IR(KBr): 78i,60w; 834,28w; 976,63w; i050,28m; ii79,73m; i2ii,87m; 1280,07v; 1435,24v; i486,i0m; i6i6,37m; 2923,54w; 3700-2900mbr.
• H-NMR (CDCb): 6,86 (s, 1H); 5,92 (AB, 2H); 4,56 (m, 2H); 4,50 i 3,82 (AB, 2H);
3,80 (s,3H); 3,28 (m, 2H); 2,52 (m, 1H); 2,20-1,70 (m, 3H).
• C-NMR (CDCI3): 146,73s; 143,91s; 134,10s; 132,17s; 132,17d; 131,48d; 126,34d; 115,34d; 112,44s; 88,5 ld; 62,8ld; 56,10q; 52,34t; 49,25s; 46,82t; 40,52t; 32,07t.
(-)-N-demetylobromogalantarnina (5) i ('U-N-demetylobiOmogalantamina (6) (-^N-demetylobromogalantamina (5)
Do roztworu 10,0 g (28,4 mmola) racematu N-demetylobromogalantaminy (4) w 30 ml metanolu wkrapla się roztwór 4,4 g (11,4 wola) kwasu (-)-O,O-dwu-p-toluoilowinowego w 5 ml metanolu i następnie przemywa za pomocą 1 ml metanolu. Roztwór zadaje się kryształem zaszczepiającym (bez kryształu zaszczepiającego może tworzenie kryształów trwać kilka tygodni) i pozostawia w ciągu 2 dni w temperaturze 4°C. Następnie rozciera się starannie pałeczką szklaną i nadal pozostawia w ciągu 2-5 dni w temperaturze 4°C, przy czym wciąż starannie miesza się pałeczką szklaną. Następnie wytrąconą sól odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, trzykrotnie przemywa metanolem o temperaturze lodu i rozprowadza w 100 ml wody. Warstwę wodną nastawia się na odczyn zasadowy stężonym wodnym roztworem amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 60 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (N2SO4, węgiel aktywny), sączy i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 1,90 s (38% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 5 o wartości skręcania [a^iCHCb] = -104° (z wyłączeniem błędów według CE > 99,9%). Metanolowy ług macierzysty odparowuje się, pozostałość rozprowadza się w 100 ml wody i poddaje obróbce, jak wyżej podano dla czystej soli, dzięki czemu można odzyskać 7,13 g (88% wydajności teoretycznej) surowego produktu, który stosuje się do otrzymywania związku 6.
(+)-N-devetylobromogalantavina (6)
Do roztworu 7,13 g (20,2 wola) odzyskanej z otrzymywania związku 5 N-demetylobromogalantaminy (ten lekko wzbogacony związek szybciej tworzy kryształy niż racemiczny związek 4) w 10 ml metanolu wkrapla się roztwór 3,12 g (8,1 mmola) kwasu (+)-0,0dwu-p-toluoilowinowego w 4 ml metanolu, przy czym przemywa się za pomocą 1 ml metanolu. Roztwór ten zadaje się kryształem zaszczepiającym (bez kryształu zabezpieczającego może tworzenie kryształów trwać kilka tygodni) i poddaje się obróbce takiej, jak w przypadku otrzymywania związku 5, dzięki czemu otrzymuje się 2,02 g (57% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 6 o wartości skręcania [a]o[CHCl3] = +102° (z wyłączeniem błędów według CE > 99,9%).
Ci6Hi8BrNO3 *1,05 C20H115O8 * 1,01 H2O (JOS 1500) 776,11 g/mol obliczono: C 57,26 H 5,05 N 1,80 znaleziono: C 57,28 H5,12 N 1,82.
Ketal glikolu propylenowego z ('/^bromo-N-formylonarwedyną
100 g bromo-N-formylonarwedyny, 100 g glikolu propylenowego i 0,5 g H2SO4 ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w 800 ml toluenu (w temperaturze pokojowej, 2-fazowo) w warunkach energicznego mieszania mechanicznego (od około 90°C homogenicznie) i w ciągu 14 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec oddzielania wody. Po ochłodzeniu warstwy oddziela się (przy czym górną warstwą jest warstwa toluenowa), warstwę w glikolu propylenowym dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 100 ml toluenu, połąCZOne warstwy toluenowe wytrząsa się z 2 por-jann po 200 mi nasyconego juzwoiu maHCO3, suszy nad Na2SO4 i odparowuje. Wydajność: 115,3 g żółtawo zabarwionej pianki związku 8 (100% wydajności teoretycznej), wykrystalizowanej w ciągu nocy.
W wyniku chromatografii kolumnowej (60 g żelu krzemionkowego o nazwie Kieselgel 60, CHCl3/1-2% MeOH) 1,0 g produktu otrzymuje się 0,80 g bezbarwnej pianki, wykrystalizowanej z EtOAc. Temperatura topnienia: 170-171 °C.
Masa cząsteczkowa C20H22BrNO3: 436,28
190 032 ]H-NMR (CDCb: 8,12 (d, H); 6,88 (s, H); 5,96-6,17 (m, H); 5,75 (dd, H); 5,68 (d, H/2); 5,10 (d, H/2); 4,53 (b, H); 4,48 (d, H/2); 4,31 (d, H/2); 3,12-4,38 (m, 5H); 3,82 (s, 3H); 2,562,80 (m, H); 2,05-2,35 (dd, H); 1,83-2,05 (m, 2H); 1,22-1,47 (m, 3H).
13C-NMR (CDCl3): 162,48; 161,72; 147,17; 144,89; 144,64; 132,16; 129,04; 128,51 ; 128,57; 127,82; 127,70; 127,61; 115,70; 115,48; 127,09; 126,77; 126,5; 113,20; 111,66 ; 102,38; 102,22; 87,25; 87,07; 73,38; 72,46; 71,67; 71,41; 71,23; 70,55; 70,28; 55,92; 51,52 ; 46,18; 48,43; 40,77; 39,29; 36,07; 35,97; 34,58; 33,68; 33,44; 33,13; 18,68; 17,59; 17,45.
Przypisek NMR, diastereoizomery: z uwagi na dodatkowo za pomocą grupy (+/-)-propylenowej wprowadzone centrum chiralne dochodzi do tworzenia diastereoizomerów, które wywołują rozszczepienie sygnału na sygnał powodowany grupą formylową.
Ketal glikolu propylenowego z (+/-)narwedyną (9)
37,5 g LiAIHą a atmosaeme frgznu umieszcza się we wstępnie osuszonejj kc^lbJe wleioszyjnej o pojemności 4 litrów i z rozdzielacza doprowadza się 800 ml THF, przy czym w warunkach silnego pSznSeuSa wzrasta temperatura do około 45°C (zależy od zawartości wody w THF i w kolbie reakcyJnzj). Następnie kawSzeiuo 114 g związku 8 (surowego) w 400 ml THF wkrapla się do całości w ciągu 15 minut, przy czym temperatura rośnie do stanu wrzenia wobec powrotu skroplin (około 65-68°C). Całość w warunkach mieszania mechanicznego w ciągu 10 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin , chłodzi i w warunkach chłodzenia dodaje się 100 ml wody w 100 ml THF.
W wyniku pobrania 10 ml, zanalizowania za pomocą NH4OH i ekstrakcji za pomocą EtOAc (3 porcje po 20 ml) otrzymuje się po odparowaniu produkt oleisty (9). W wyniku chromatografii kolumnowej (5 g żelu krzemionkowego typu 60, CHCb/3-5% MeOH) 0,17 g produktu otrzymuje się: 0,1 g bezbarwnej pianki. Obróbka pozostałości: analogiczna, jednak bez chromatografii kolumnowej. Wydajność: 87,5% wydajności teoretycznej. Masa cząsteczkowa: (C20H25NO4): 343,42 ‘H-NMR, (CDCb): 6,60 (dd, 2H); 6,16 (dt, H); 5,68 (dd, H); 4,55 (m, H); 4,38-4,00 (m, 3H),
3.80 (s, 3H); 3,68-2,95 (m, 4H); 2,78-2,60 (m, H); 2,35 (s, 3H); 2,24-2,02 (m, 2H); 1,62 (bd, H); 1,28 (t,3H).
13C-NMR (CDCb): 146,59; 143,92; 132,04; 131,90; 129,57; 129,16; 128,86; 128,76; 128,39; 127,44; 126,92; 126,12; 126,02; 121,16; 111,05; 110,90; 110,77; 102,87; 102,73; 87,23; 73,15; 72,24; 71,43; 71,12; 70,44; 70,17; 60,28; 55,59; 55,53; 55,45; 53,83; 47,87; 47,80; 47,75; 41,80; 41,70; 34,84; 33,95; 33,66; 33,37; 18,66; 17,62; 17,43.
Przypisek NMR, diasterzoizomzry: z uwagi na dodatkowo za pomocą grupy (T^-propylenowej wprowadzone centrum chiralnz dochodzi do tworzenia diastzrzeizomerów, które wywołują rozszczepienie sygnału na sygnał powodowany grupą formylową.
Ketal glikolu etylenowego z N-fermylebromenarwedyną (10): 10,0 g (26,5 mmola) Nformylebremenarwedyuy ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w 20 g glikolu etylenowego i 200 ml toluenu z 0,1 ml stężonego kwasu siarkowego wobec oddzielacza wody. Po upływie 24 godzin warstwę toluenową zdekantowuje się, a warstwę w glikolu etylenowym jednokrotnie ogrzewa się w stanie wrzenia z toluenem. Połączone warstwy toluenowe dwukrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i odparowuje, dzięki czemu ilościowo otrzymuje się bezbarwne kryształy związku 10 o temperaturze topnienia 192-193°C.
DC: EtOAc:MeOH = 99:1 1H-NMR (CDCb; δ (ppm)): 1,75-2,10 (m, 2H, H-9/9'); 2,15 (dd, 1H, H-5', J(5,5-) = 16,5 Hz); 2,65 (dd, 1H, H-5', J(s,5’) = 16,5 Hz); 3,60 (ddd, 1H, H-10); 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,90-4,10 (m, 5H, H-10', O-CH2-CH2-O); 4,30 (d, 1H, ^12^^ a, J(12,12-) = 17,8 Hz); 4,50 (d, 1H, H-12' kenformerB); 4,55 (d, 1H, H-4a); 5,10 (d, 1H, ^-12^^^, J<i2,12') = 17,8 Hz); 5,65 (d, 1H, H12' b); 5,70 (d, 1H, H-8); 6,10 (t, 1H, H-7): 6,85 (s, 1H, H-2); 8,10; 8,15 (2* s, 1H, CHOsunfoΓzlrr A/b)
13C-NMR (CDCb: δ (ppm)): 32,9 (t, C-5) 36,0 (t, C-9); 39,3; 40,7 (2* t, C10ι«)„{(ηζζ· a/b)i 48,4 (s, C-8a): 46,1; 51,4 (2* t, C-12e„nforzrrA'B); 55,9 (q, OCH3), 64,2,
65,1 (2* t, O-CH2-CH2-O); 86,9; 87,1 (2* s, ab) ; 102,0 (s, C-6); 111,6 (d, C-2);
115,4; 115,7 (2* d, a/b); 126,4 (s, C-12a); 126,7 (s, C-1); 127,5; 127,7 (2* t,
190 032
C-7konformer A/Β) , 132,0, 132,1 (2* s, C-12bkonfonner A/b) ,
147,1 (^i,t C-3) ,161,6) 1624 (2* S) CHO,onom«rAB)
Ketal glikolu etylenowego z narwedyną (11):
M4,6; H4,8 (2* S, C-Sakofom^A/B);
Metoda A:
Do zawiesiny 2,0 g (4,74 mmola) związku 10 w 50 ml absolutnego tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze 0°C 20 ml 0,9 molowego roztworu wodorku litowoglinowego w eterze etylowym. Następnie mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i wreszcie ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura wrzenia 52°C). Po upływie 50 godzin i po ochłodzeniu hydrolizuje się za pomocą 3 ml mieszaniny 2:1 tetrahydrofuranu i wody. Następnie dodaje się 50 ml wody i 50 ml stężonego wodnego roztworu amoniaku i warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne przemywa się jednokrotnie roztworem nasyconym chlorku sodowego, suszy (Na2SO4) i odparowuje. Na drodze oczyszczania poprzez MPLC za pomocą układu EtOAc : MeOH = 8:2 otrzymuje się 820 mg (52,5% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 11 o temperaturze topnienia 109-110°C.
DC: CHCls: MeOH -=9):1
Metoda B:
1.0 g (3,5 mmola) (-)-narwedyny ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w 2,0 g glikolu etylenowego i 20 ml toluenu z 0,05 ml stężonego kwasu siarkowego wobec oddzielacza wody. Po upływie 24 godzin zdekantowuje się warstwę toluenową, a warstwę glikolu etylenowego jednokrotnie ogrzewa się w stanie wrzenia z toluenem. Połączone warstwy toluenowe dwukrotnie przemywa się za pomocą nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i odparowuje, dzięki czemu ilościowo otrzymuje się bezbarwne kryształy związku 11.
DC: CHCI3: MeOH =9:1 (CDCb; δ (ppm)): 1,65 (ddd, 1H, H-9, J(99y= 13,4 Hz); 2,10 (ddd, 1H, H-9', J99 = 13,4 Hz); 2,15 (dd, 1H, H-5, J(5 s-) =14,2 Hz); 2,40 (s, 3H, NCH33; 2,,55 (dd, IH, H-5', J((5')=14,2 Hz); 3,05 (ddd, 1H, H-10); 3,20 (ddd, 1H, H-10'); 3,60 (d, 1H, H-12, J(K/i2-) = 16,0 Hz); 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,90-4,05 (m, 4H, O-CH2-CH2-O); 4,10 (d, 1H, H-12', J(U 16,0 Hz); 4,55 (dd, 1H, H-4a); 5,65 (d, 1H, H-8, JP9) = 9,8 Hz); 6,15 (d, 1H, H-7, Jp 8) = 9,8 Hz); 6,55; 6,60 (AB, 2H, H-1/2) ’
13C-NMR (CDCls; δ (ppm)): 33,2 (t, C-5); 33,8 (t, C-9); 41,7 (q, N-CH3); 47,8 (t, C-10);
53.8 (s, C-8a); 55,5 (q, OCH3); 60,2 (t, C-12); 64,0; 65,0 (2* t, O-CH2-CH2-O); 87,1 (d, C-4a);
102.5 (s, C-6); 110,9 (d, C-8); 121,1 (d, C-2); 125,9 (d, C-7); 128,7 (s, C-12a); 128,9 (s, C-12b);
131.8 (d, C-1); 143,8 (s, C-3a); 146,5 (s, C-3).
(+/-)-2-hsdroksyetylowy eter galantaminy (12)
1,0 g eduktu (10) rozpuszcza się w 25 ml ThF, chłodzi do temperatury 0°C, wkrapla się ml JJAIH4/TIIF (1M) w ciągu 5 minut i miesza w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C. Następnie ogrzewa się w ciągu 48 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, kroplami dodaje się 25 ml NH4OH (25%) i 4-krotnie ekstrahuje porcjami po 20 ml EtOAc. Warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4 i odparowuje. Wydajność: 0,76 g żółtawo zabarwionego oleju (związek 12) (92,9% wydajności teoretycznej). W wyniku chromatografii kolumnowej (40 g żelu krzemionkowego typu 60, CHCb/2-7% MeOH) otrzymuje się: 0,62 g bezbarwnej pianki.
Masa cząsteczkowa: (C9H24NO4): 330,40.
Ketal glikolu etylenowego z N-demetslobromonawed)stą(13)
9.0 g (21,3 mmola) ketalu glikolu etylenowego z N-formylob;^i^]^(^n^<^d^y^ią(l^O) przeprowadza się w zawiesinę w 100 ml absolutnego tetra^iydrofura^iu, w temperaturze od -15 c do co najwyżej -10°C zadaje się za pomocą 28,4 ml (25,6 mmola) 0,9 N roztworu wodorku litowoglinowego i miesza w tej temperaturze. Po upływie 20 minut wkrapla się dalszą porcję ml 0,9 N roztworu wodorku litowoglinowego w eterze etylowym i nadal miesza się w ciągu 20 minut w temperaturze od -15°C do -10°C. Następnie hydrolizuje się za pomocą 15 ml układu tetrahydrofhramwoda 2:1, roztwór ten zatęża się w wyparce obrotowej, a pozostałość rozprowadza się w 200 ml wody i ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 100 ml octanu etylo190 032 wego. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4) i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 6,53 g (78% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 13.
DC: CHCl3 MeOH = 95:5 EtOAc : MeOH = 9:1 .
’H-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 1,70-1,85 (b, 1H wymienia D2O, NH); 1,80 (dd, 1H, H-9); 1,90 (dd, 1H, H, 9'); 2,15 (dd, 1H, H-5, J(5,5-) = 1^,0 Hz); 2,65 (dd, 1^, H-5’, J(5 59 = 16,0 Hz); 3,20 (ddd, 1H, H-10); 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,85-4,10 (m, 6H, H-10'/12, HO-CH2-CH2-O); 4,50 (d, 11H H-12’, J((2, ii·) =14,2 Hz); 4,60 (dd, 1H, H-4a); 5,65 (dd, 1^, H-8, J™ = 9,8 1Hz); 6,15 (dd, 1H, H-7, J57;8; = 9,8 Hz); 6,85 (s, 1H, H-2). ’
Ketal glikolu etylenowego z N-benzylo-bromonarwedyny (14):
250 mg (0,63 wola) ketalu glikolu etylenowego z N-demetylobromonarwedyną (13) i 63 mg 5(0,63 mmola) trójetyloaminy umieszcza się w 15 ml absolutnego tetrahydrofuranu, dodaje się w temperaturze pokojowej 108 ml (0,63 wola) bromku benzylu, po czym miesza się w ciągu 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 50 ml wody, a warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się za pomocą 20 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4) i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 260 mg (85% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 4 o temperaturze topnienia 118-119°C.
DC: EtOAc: MeOH = 9:1 'H-NMR (CDCb; δ (ppm)): 1,65 (ddd, 1H, H-9, J^' = 14,2 Hz); 2,05-2,30 (v, 2H, H-5, H-9'); 2,65 (dd, 1H, H-5', J55 5'; = 13,4 Hz); 3,00-3,30 (v, 2H, H-10/10'); 3,70 (s, 2H, CH2Ph); 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,90-4,20 (m, 5H, H-12, O-CH2-CH2-O); 4,35 (dd, 1H, H-12', J(i2,12')= 15,1 Hz); 4,60 (ddd, 1H, H-4a); 5,70 (d, 1H, H-8, J(7 8) = 9,8 Hz); 6,25 (d, 1H, H-7, J57,o; = 9,8 Hz); 6,85 (s, 1H, H-2); 7,25-7,30 (m, 5H, Ph) ’
13C-NMR (CDCb; δ (ppm)): 33,1 (t, C-5), 33,4 (t, C-9); 48,5 (s, C-8a); 50,7 (t, C-10):
55,8 (q, OCH3); 56,4 ((, C-12); 56,9 (t, CIL-Ph); 64,2; 65,1 (2* t, O-CH2-CH2-O); 8'^^,ł (d, C-4a);
102,3 (s, C63); 113,6 (Si C-l); 115,6 dd, C-8); 126,6 (s, Ph-1) ; 127,1 dd C-7)i 128,2 ; 128,9 66* d, Ph-2 - 6, C-2); 133,1 (s, C-12a); 137,9 (s, C-12b); 144,2 (s, C-3a); 146,3 (s, C-2).
N-demetylobromonarwedyna (15):
Metoda A:
patrz ogólny przepis postępowania w celu odszczepienia zabezpieczającej grupy glikolu etylenowego
Metoda B:
9,0 g (21,3 (ηη,οla) ketalu N-formylorromorićowenyriy 00) przeprowadzo sid w stan zawiesiny w 100 ml absolutnego tetrahydrofuranu, w temperaturze od -25°C do co najwyżej -20°C zadaje się za pomocą 28,4 ml (25,6 wola) 0,9 N roztworu wodorku litowoglinowago w eterze etylowym i miesza w tej temperaturze. Po upływie 20 minut wkrapla się dalszą porcję 10 ml (9,0 woli) 0,9 N roztworu wodorku litowoglinowego w eterze etylowym i nadal miesza się w ciągu 20 minut w temperaturze od -25°C do -20°C. Następnie hydrolizuje się za pomocą 15 ml układu tetrαhydrofuryn:woda 2:1, roztwór ten zatęża się w wyparce obrotowej, a pozostałość rozprowadza się w 200 ml 2 N kwasu solnego i miesza w ciągu 15 minut. Warstwę wodną zadaje się za pomocą 5,71 g (38,1 wola) kwasu L-(+)-winowego, alkαlizuja stężonym wodnym roztworem yvoniyku i ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 100 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4) i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 6,53 g (78% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 15.
DC: CHCb: MeOH = 95:5 EtOAc : MeOH = 9:1.
'H-NMR (CDCb; δ (ppm)): 1,90-2,15 (v, 2H, H-9/9'); 2,75; 2,95 (AB, 2H, H-5/5',
J(5 5') =16,0 Hz); 3,10-3,35 (v, 2H, H-10/10)l; 3,75 (s, 3H, O-CH3); 3,90 (d, 1H, H-12,
J(12 12') = 16,4 Hz); 4,40 (d, 1H, H-12, J(,2, 129 = 16,4 Hz); 4,55 (dd, 1H, H-4a); 5,90 (d, 1H, H-8,
J(7 8) = 10,7 Hz); 6,90 (s, 1H, H-2); 7,05 (d, 1H, H-7, ^7/8 = 10,7 Hz)
190 032
13C-NMR (CDCl·,; δ (ppm)): 3,63 (t, C-5); 37,0 (t, C-9); 45,6 (s, C-8a); 49,5 (t, C-10); 51,3 (t, C-12); 55,9 (q, OCH3; 87,9 (d, C-4a); 112,5 (s, C-l); 116,0 (d, C-8); 126,6 (d, C-7); 129,6 (s, C-12a); 132,0 (s, C-12b); 143,7 (s, C-3a); 144,8 (d, C-2); 146,6 (s, C-3).
Bromonarwedyna (16):
Metoda A · patrz ogólny przepis postępowania w celu odszczepienia zabezpieczającej grupy glikolu etylenowego
Metoda B ·
9,0 g (21,3 mmola) ketalu N-formylobromonamvedyny (10) przeprowedza się w stan zawiesiny w 100 ml absolutnego tetrahydrofuranu, w temperaturze od -5°C do co najwyżej 0°C zadaje się za pomocą 10,0 ml (26,0 mmon) 2,6 N roztworu wodorku litowaglSoowe3o w tetrahydrofuranie i miesza w tej temperaturze. Po upływie 20 minut wkrapla się dalszą porcję 5 ml (13,0 mmon) 2,6 N roztworu wodorku litowa3lioowego w eterze etylowym i nadal miesza się w ciągu 20 minut w temperaturze od -5°C do 0°C. Następnie hydrolizuje się za pomocą 15 ml układu tetrahydrofuran:wada 2:1, roztwór ten zatęża się w wyparce obrotowej, a pozostałość rozprowadza się w 200 ml 2 N kwasu solnego i miesza w ciągu 15 minut. Warstwę wodną zadaje się za pomocą 6,4 g (42,9 mmola) kwasu L-(+)-winowego, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 100 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4) i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 6,21 g (80% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 16.
DC: CHCl3: MeOH = 95:5 EtOAc : MeOH = 9:1 .
'H-NMR (CDCI3; δ (ppm)); 1,90 (ddd, 1H, H-9, J(99 = 12,5 Hz); 2,25 (ddd, 1H, H-9', J(9 9') - 12,5 Hz); 2,45 (s, 3H, NCH3); 2,75 (dd, 1H, H-5, ^5,59 = 17,8 Hz); 2,95-3,25 (m, 3H, H-5710/10'); 3,85 (s, 3H, OCH3); 3,95 (d, 1H, H-12, JG2 12') = 16,9 Hz); 4,25 (d, 1H, H-12', J(i2,12') = 16,9 Hz); 4,70 (dd, 1H, H-4a); 6,05 (d, 1H, H-8, J(7,8) = 9,8 Hz); 6,95 (s, 1H, H-2); 7,00 (d, 1 Η, H-7, J(7 8) = 9/8 Hz)
13C-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 33,0 (t, C-5); 36,9 (t, C-9); 42,9 (q, NCH3); 49,2 (s, C-8a);
53,5 (t, C-10); 56,1 (q, OCH33; 58,9 (t, C-12); 88,0 (C-4a); 114,0 (s, C-l); 116,3 (d, C-2);
127,2 (d, C-8); 127,9 (s, C-12a); 131,6 (s, C-12b); 143;9 (s, C-3a); 144,4 (d, C-7), 146,5 (s, C-3); 193,9 (s, C-6).
Odszczepienie zabezpieczającej grupy ketalu glikolu etylenowego (15,16-narwedyna):
| Substancja nr | Edidrtnr | R | R6 | SF, MG |
| 15 | 13 | Br | H | |
| narwedyny | 11 | H | CH3 | CnHDNOj^^] |
| 16 | 110 | Br | CH3 | C17H1lBrNO3[064,25] |
5,0 g edukgu rozpuszcza się: w 100 m1 0N mwasu swanego logrzerog rz ciągw 30 minut do temperatury 100°C. Po ochłodzeniu alkalizuje się stężonym wodnym roztworem amoniaku, a produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w temperaturze 50°C/20 mm Hg, albo ekstrahuje octanem etylowym, suszy (NajSO^ i odparowuje.
DC: CHCl3: MeOH =9:1
| Substancja nr | Nazwa | Wydajność | Tt.: |
| 15 | 91% bezbarwne kryształy | 173-174°C | |
| narwedyna | narwedyna | ilościowo bezbarwne kryształy | |
| 16 | bromoo-rwedyoa | ilościowo bezbarwne kryształy | 75-77°C |
190 032
Narwedyna:
'H-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 1,85 (ddd, 1H, H-9, J(99) = 14,2 Hz); 2,25 (ddd, 1H, H-9', J(9, 9') = 14,2 Hz); 2,75 (ddd, 1H, H-5, J(5,5') = 17,8 Hz); 3,05-3,30 (m, 3H, H-5'/10/10t'); 3,70 (d, 1H, H-12, J(12,12') = 12,5 Hz); 3,80 (s, 3H, OCH3); 4,10 (d, 1H, H-12', J02 12) = 12,5 Hz); 4,70 (b, 1H, H-4a); 6,00 (d, 1H, H-8, J(7;8) = 9/8 Hz); 6,60-6,70 (m, 2H, H-l/2); 6,95 (d, 1H, H-7, J(7,8)= 9/8 Hz) ^C-NMR(CDCl3; δ^ιη)): 33,3 (t, C-5); 37,3 (t, C-9); 42,5 (q, NCH3); 49,0 (s, C-8a); 54,1 (t, C-10); 56,0 (g, OCH3); 60,7 (t, C-12); 88,0 (d, C-4a); 111,9 (d, C-2); 122,0 (d, C-8); 127,1 (d, C-l); 129,4 (s, C-12a); 130,6 (s, C-12b); 144,0 (d, C-7); 144,4 (s, C-3a); 147,0 (s, C-2); 194,4 (s, C-6).
Ogólne przepisy postępowania w celu redukcji za pomocą środka o nazwie L-Selectride:
| Substancja nr | Edukt nr | Ri | R6 | Wzór sumaryczny MG |
| 4 | bromoformylo- narwedyna | Br | C16H18BrNO3 [352,24] | |
| 3 | b romonarwedyna | Br | ch3 | C17H2oBrNO3 [366,26] |
| 42 | 41 | Br | Ci9H22BrNO3 [392,30] | |
| 45 | 44 | Br | -jO | C23H24BrNO3 [442,36] |
| 46 | 47 | H | ©O | C23H25NO3 [363,46] |
100 mg eduktu przeprowadza się w stan zawiesiny w 5 ml absolutnego tetrahydrofuranu i w temperaturze od -5°C do 0°C zadaje za pomocą 1,2 równoważnika 1N roztworu środka o nazwie L-Selectride w tetrahydrofuranie. Po upływie 30 minut hydrolizuje się za pomocą układu tetrahydrofuran:woda 1:1, mieszaninę reakcyjną zatęża się w wyparce obrotowej, pozostałość rozprowadza się w 50 ml 2 N kwasu solnego i w ciągu nocy miesza w temperaturze pokojowej. Warstwę wodną przemywa się za pomocą 20 ml eteru etylowego i w warunkach chłodzenia oraz energicznego mieszania powoli alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku takim żeby wytrącał się produkt. Osad pozostawia się w chłodziarce w ciągu kilku dni do wykrystalizowania, po czym odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Drogą ekstrakcji przesączu octanem etylowy otrzymuje się dwie frakcje produktu. Surowy produkt oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej (15 g zelu krzemionkowego, czynnik obiegowy:
CHCl·,: MeOH = 9:1).
DC: CHCl3: MeOH =9:1
190 032
| Substancja nr | Nazwa | Wydajność | Tt.: |
| 4 | (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1 -bromo-3 -metoksy-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2]benzazepinol-6 | 90% bezbarwne kryształy | |
| 3 | (6R)-4a,5,9,10,l 1,12-heksahydro-l-bromo-3-metoksy-l 1-metylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef]-[2]benzazepinol-6 | ilościowo bezbarwne kryształy | 76-77°C |
| 42 | (6R)4a,5,9,10,l 1,12-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-11-(2-propenylo)-6H-benzofiiro-[3 a,3,2-ef] [2]benzazepinol-6 | 30% | |
| 45 | (6R)-4a,5,9,10,l 1,12-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-11-(fenylometylo)-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2]benzazepmol-6 | 50% | |
| 46 | (6R)-4a,5,9,10,l l,12-heksahydro-3-metoksy-1 l-(fenylometylo) -6H-benzofuro[3a,3,2-ef]-[2]benzazepinol-6 | 80% |
Karbaminiany i tiokarbaminiany (-)-galantaminy
| Produkt | Wzór sumaryczny | R | Metoda | R |
| C24H2iNiO4 [406,48] | Karbaminian (-)-galantaminofenylu | A | Ao H | |
| 17 | C26H29N2O4 [433,531 | Karbaminian (-)-galantaraino-R-a-roetyiobenzylu | A | |
| 19 | C26H29N2O4 [433,53] | Karbaminian (-)-galantamino-S-a-metylobenzylu | A | 0 ch3 Λχι |
| C23H2BN2O4 [456,54] | Karbaminian (-)-galantamino-a-naftylu | B | J J0L Ίτιΐ H | |
| C22H30N2O4 [386,49] | Karbaminian (-)-galantamino-n-butylu | A | O H | |
| 21 | CziHzsNiOjS [422,55] | Tiokarbaminian { -) -galantaminofenylu | B | Ao H |
| 23 | [402,56] | Tiokarbaminian (-)-galantamino-n-butylu | B | H |
Metoda A:
1,2 równoważnika izocyjanianu bądź tioizocyjanianu w atmosferze argonu dodaje się do roztworu 500 mg (1,74 mmola) (-)-galantaminy w 50 ml absolutnego tetrahydrofuranu i w ciągu 24 godzin miesza w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się na drodze chromatografu kolumnowej (aceton : metanol = 9:1), dzięki czemu otrzymuje się bezbarwne kryształy.
DC: toluen: MeOH = 4:1
190 032
Metoda B:
mg (2,62 mmola) wodorku sodowego (95%) w atmosferze temperaturze pokojowej. Następnie do całości wkrapla się 1,2 równoważnika izocyjanianu bądź tioizocyjanianu i nadal miesza w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 150 ml wody i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 150 ml octanu etylowego. Warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się za pomocą 150 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej (acetommetanol = 9:1), dzięki czemu otrzymuje się bezbarwne kryształy.
DC: toluen : MeOH = 4:1.
| Produkt | Wydajność [% wyd.teoret.] | *Oo(25’C, c=l) | Temperatura topnienia [°C] |
| 94 (Lit.[15]: 80%) | -43,6’ | 85-86 (Lit.[15]: 85-87) | |
| 58 (Lit.[15]: 60%) | -56,0’ | 199-203 (Lit.[15]: 203-204) | |
| 93 (Lit.[15]: 100%) | -57,0’ | 48-51 (Lit.[15]: 47-49) | |
| 17 | 96 | -45,5’ | 74-77 |
| 19 | 99 | -48,0’ | 135-136 |
| 21 | 97 | -22,5 | 175-176 |
| 23 | 71 | -48,5 | 165-167 |
'H-NMR [CDC13; δ (ppm)]:
| Proton | 17 | |||
| Ha-5 | 1,60; m | 1,60; m | 1,58; m | 1,60; m |
| H.-1 | 2,10; m | 2,10; m | 2,10; m | 1,90; m |
| Ht-5 | 2,20; m | 2,18; m | 2,15; ni | 2,10; m |
| ch3-n | 2,40; s | 2,4; s | 2,40; s | 2,38; s |
| Hb-1 | 2,75; br.d | 2,80; br.d | 2,65; br.d | 2,68; br.d |
| Ht,-6 | 3,10; m | 3,08; m | 3,05; m | 3,05; m |
| Ha-6 | 3,30; m | 3,30; m | 3,15; m | 3,25; m |
| Hb-8 | 3,70; br.d | 3,68; br.d | 3,65; br.d | 3,65; br.d |
| CH;—O— | 3,85; s | 3,85; s | 3,85; s | 3,80; s |
| Ha-8 | 4,15; br.d | 4,15; br.d | 4,10; br.d | 4,10; br.d |
| H-12a | 4,55; t | 4,59; m | 4,50; t | 4,55; t |
| H-2 | 5,40; t | 5,45; t | 5,23; t | 5,25; t |
| H-3 | 5,95; dd | 6,00; dd | 5,90; dd | 5,85; dd |
| H-4 | 6,30; d | 6,35; d | 6,20; d | 6,25; d |
| H-9 | 6,60; d | 6,60; d | 6,55; d | 6,55; d |
| H-10 | 6,65; d | 6,70; d | 6,60; d | 6,65; d |
| różne H | 6,95(3,1H,-NH-) | 7,35(3,1H,-NH-) | 0,9(t, 3H, CH3-) | l,45(m, 3H, CHj-) |
| 7,0-7,3 (m, 5H, Ph) | 7,5-7,9(m, 7H,naf) | l,3Q(m, 2H, CH3-CH2-) | 4,48(m, 1H, -CH-) | |
| l,42(m, 2H, (-CH2-CH2-) | 5,20(3, 1H, -NH-) | |||
| 3,15(m, 2H, (-NH-CH2-) | 7,28(m, 5H, Ar-H) | |||
| 4,85(3, 1H, -NH-) |
190 032
| Proton | 19 | 21 | 23 |
| Ha-5 | 1,55; n | 1,60; n | 1,65; n |
| Ha-1 | 2,10; dd | 2,00; n | 2,00; n |
| Hj-5 | 1,90; n | 2,15; n | 2,10; n |
| CH3-H- | 2,40; s | 2,35; s | 2,38; a |
| Hb-1 | 2,70; br.d | 2,60; ni | 2,75; n |
| Hb-6 | 3,02; n | 3,00; n | 3,05; n |
| H,-6 | 3,25; n | 3,25; n | 3,50; n |
| Hb-8 | 3,65; br.d | 3,60; br.d | 3,70; br.d |
| CH3-O- | 3,80; s | 3,70; s | 3,80; s |
| Ha-8 | 4,10; br.d | 4,05; br.d | 4,10; br.d |
| H-12a | 4,55; t | 4,50; t | 4,55; t |
| H-2 | 5,28; t | 5,90; n | 6,30; t |
| H-3 | 5,90; dd | 6,00; dd | 5,95; dd |
| H-4 | 6,20; d | 6,25; d | 6,05; d |
| H-9 | 6,55; d | 6,50; d | 6,55; d |
| H-10 | 6,65; d | 6,10; d | 6,65; d |
| różne H | 1,50 (d, 3H, CH3- ) | 6,9-7,25 (d, 5H, Ph-H) | 0,90(t, 3H, CH3-) |
| 4,80 (n, 1H, -HH-CH-CHj) | 8,40(3, 1H, -HH-) | 1,30 (n, 2H, CH3-CH2-) | |
| 5,20(s, 1H, -HH-) | 1, 60 (n, 2H, -CH2-CH2-CH2-) | ||
| 3,25 (n, 2H, -HH-CH2-) | |||
i3C-NMR[CDCl3; δ (ppm)]:
| | C-atcrn | 17 | |||
| C-1 | 27,8; t | 27,9; t | 29,1; t | 27,9; t |
| C-5 | 34,1; t | 34,3; t | 34,2; t | 34,2: t |
| CH3-H- | 41,7; q | 41,9; q | 40,5; q | 41,7; q |
| C-4a | 47,8; d | 47,9; s | 47,7; s | 47,8; s |
| C-6 | 53,6; t | 53,7; t | 53,8; t | 53,6; t |
| CH3-O | 55,6; q | 55,7; q | 55,5; s | 55,6; s |
| C-8 | 60,3; t | 60,4; t | 60,3; t | 60,3; t |
| C-2 | 63,6; d | 64,0; d | 62,9; d | 63,2: d |
| C-12a | 86,3; d | 86,3; d | 86,3; d | 86,3; d |
| C-3 | 110,9; d | 111,0; d | 110,9; d | 111,0; d |
| C-4 | 118,6; d | 119,0; d | 121,2; d | 121,2, d |
| C-9 | 121,4; d | 120,7; d | 123,4; d | 123,3;d |
| C-10 | 130,4; d | 128,5; d | 129,8; d | 128,3; d |
| C-8a | 132,0; s | 129,2; s | 129,1; s | 129,2; s |
| C-11b | 138,0; s | 132,1; s | 132,1; s | 132,1; s |
| C-11a | 143,7; s | 143,8; s | 143,7; s | 143,6; s |
| C-11 | 146,3; s | 146,4; s | 146,3; s | 146,3; s |
| różne C | 122,8(d, Ar-C) | 120,7;121,4;123,0;125,7 125,9,-130,6(0,6 naft.C) | 13,5(q,CH3-CHi-) | 22,4 (q,CHj-) |
| 123,0(d, Ar-C) | 19,7 (tdHi-^CH»-) | 50,6 (d.-NH-CH-) | ||
| 128,7(d,3Ar-C) | 126,7 (s,naft.C-8a) | 27,9(t,-CH-CH2-) | 125,8,'127; 129,9; (d,SAr-C) | |
| 19Q( Λ Łr-G | 132,1(5,naft C-4a) | 40.5 (t, -HH-CH2-) | ||
| 134,0(s,naft.C-1) | 156,1(3,-<C-NH-) | 143,7(s,Ar-C) |
190 032
| C-atom | 19 | 21 | 23 |
| C-1 | 27,9; t | 27,5; t | 30,9; t |
| C-5 | 34,3; t | 34,1; t | 34,1; t |
| CH3-N- | 41,8; q | 41,8; q | 41,8; q |
| C-4a | 47,8; s | 47,9; s | 48,0; t |
| C-6 | 53,6; t | 53,6; t | 53,6; t |
| CH-O | 55,5; q | 55,0; q | 55,5; q |
| C-8 | 60,3; t | 60,3; t | 60,3; t |
| C-2 | 63,1; d | 71,2; d | 69,7; d |
| C-12a | 86,3; d | 86,1; d | 86,3; d |
| C-3 | 110,9; d | 110,9; d | 110,8; d |
| C-4 | 121,2; d | 120,8; d | 121,3; d |
| C-9 | 123,3; d | 121,5; d | 122,7; d |
| C-10 | 128,3; d | 128,7; d | 129,2; d |
| C-8a | 132,1; s | 130,0; s | 131,0; s |
| C-11b | 143,7; s | 131,3; s | 132,0; s |
| C-11a | 143,9; s | 137,7; s | 143,7; s |
| C-11 | 146,3; s | 143,7; s | 146,3; s |
| różne C | 22,4(q,-CH3) | 100,8-128,7(d,5Ar-C) 129, l(s,Ar-C) | 13, 6 (t, -CH3) |
| 50, 6 (d, -NH-CH-CHj) | 19, 9(t,CHH2-CH3) | ||
| 155,3(3,-COC-NH-) | 146, 3 (a,OSC-NH-) | 27, 8 (t, -CH2-CH2-CH2-) | |
| 4 4, 9 (t, -NH-CH2-CH2- ) | |||
| 189,l(s,-OSC-NH-) |
Karbaminiany i tiokarbaminiany (+)-galantaminy
| Produkt | Wzór suraryczny | Nazwa | R |
| C24H26N2 O4 [406,48] | karbaminian (+)-galantanrnofenylu | λο H | |
| 18 | C2SH29N2O4 [433,53] | k^i^l^jamman (+) -galantani.no-R-a-mtylobenzylu | O ch3 |
| 20 | 026^29(204 [433,53] | karbamnian (+) -galantamtno-S-a-metyloben2ylu | 0 ch3 ΛνΧό |
| 22 | CciHjsNjĄS [422,55] | tiokarbamnian (+)-galantamnofenylu | Λ-0 H |
| 24 | C22H3„N2O3S [402,56] | ti.okarbani.mian (+)-galantamno-n-butylu | H |
Ogólny przepis postępowania:
mg (2,62 mmola) wodorku sodowego (95%) w atmosferze argonu dodaje się do roztworu 500 mg (1,74 mmola) (+)-galantaminy w 15 ml absolutnego dwumetyloformamidu i miesza w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie do całości wkrapla się 1,2 równoważnika izocyjanianu bądź tioizocyjanianu i nadal miesza w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 150 ml wody i ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 150 ml octanu etylowego. Warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się za pomocą 150 ml wody, suszy nad
190 032 siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się na drodze chromatografii ko lumnowej (aceton:metanol=9:1), dzięki czemu otrzymuje się bezbarwne kryształy.
DC: toluen: MeOH = 4:1 .
| Produkt | Wycdaność [% ^d.teoret.J | *a„(25eC, c=1) | Termpratura topnienia [’C] |
| 84 | +51,9’ | 77-80 | |
| 18 | 42 | +55,6’ | 58-60 |
| 20 | 47 | +56,5’ | 55-57 |
| 56 | +43,5’ | 195-198 | |
| 91 | +42,0’ | 52-55 | |
| 22 | 61 | +1(0,4’ | 75-78 |
| 24 | 73 | +31,2’ | 122-125 |
Estry (-)-epigalaotaminy z N-in-rz.-Boc-aminokwasem
| Produkt | Wzór sumaryczny | Nazwa | R |
| 25 | C2eH32N2°6 [444,55] | ester (-)-epigalantiminy z N-t-Boc-glicyną | Λ-BOC H |
| 26 | [592,74] | ester (-)-epigalanteminy z estrem β-benzylowym kwasu N-t-Boc-L-asparaginowego | hn^-boc ^x/COOBn |
| 28 | CjatholEOi [592,74] | ester (-)-epigalantemuny z estrem β-benzylowym kwasu N-t-Boc-D-asparaginowego | ✓Ae^/COOBn |
| 29 | C27H3BN;Ot,S [518,65] | ester (-)-epigal^ttminy z N-t-Boc-L~mtioniną | hn^boc J^s.ch3 |
| 31 | C^-HjąN-OgS [518,65] | ester (-)-epigalantmLny z N-t-Boc-D-metioniną | ^t-BOC HN. >^~s^ch3 |
| 32 | C31H3BN;O6 [534,65] | ester (-)-epigalantćminy z N-t-Boc-L-fenyloalaniną | '•bocW |
Ogólny przepis postępowania:
800 mg (2,78 ramol) (-)-galantammy, 1,2 równoważnika t-Boc-aminokwasu i 876,0 mg (3,34 mmol) trójfenylofosfiny umieszcza się w 50 ml absolutnego tetrahydrofUr-ou. Po dodaniu 581,7 mg (3,34 mmola) azodwukarboksylanu dwuetylowego (DEAD) mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Po reakcji roztwór odparowuje się, a oleistą pozostałość oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej najpierw w octanie etylowym, by oddzielić liczne w wysokim stopniu spływające produkty uboczne, i następnie w acetonie. Oleisty produkt podczas suszenia pod próżnią rozszerza się do postaci pianki, która następnie krzepnie na powietrzu.
DC: aceton: MeOH =9:1.
| Produkt | Wyc&jność [% w/d.teoret·] | ao(25’C, c=1) | Temperatura topnienia [’C] |
| 25 | 93 | -187,3’ | 65-66 |
| 26 | 50 | -146,6’ | 53-56 |
| 26 | 53 | -140,0’ | 63-67 |
| 29 | 78 | -181,7’ | 117-119 |
| 31 | 62 | -140,6’ | 126-130 |
| 32 | 44 | -159,1’ | 67-69 |
190 032 ‘H-NMRfCDCb]; δ (ppm)]:
| Proton | 25 | 26 | 28 |
| H.-5 | 1,65; m | 1,65; m | 1,60; m |
| H.-1 | 1,85; m | 1,80; m | 1,70; m |
| Hb-5 | 2,18; m | 2,20; m | 2,15; ra |
| CH3-N- | 2,40; s | 2,35; s | 2,40; s |
| Hb-1 | 2,80; m | 2,80; m | 2,70; m |
| He-6 | 3,05; m | 3,10; m | 3,10; m |
| H,-6 | 3,25, m | 3,25; m | 3,25; m |
| Hb-8 | 3,65; br.d | 3,65; br.d | 3,60; br.d |
| CHj-O- | 3,80; s | 3,85; s | 3,85; s |
| Η»-8 | 4,05; br.d | 4,05; br.d | 4,05; br.d |
| H-12a | 4,55; t | 4,60; t | 4,55; t |
| H-2 | 3,90; d | 4,55; d | 4,50; d |
| H-3 | 5,70; d | 5,60; d | 5,70; d |
| H-4 | 6,15; d | 6,05; d | 6,10; d |
c.d. tabeli
| H-9 | 6,55; d | 6,55; d | 6,55; d |
| H-10 | 6,65; d | 6,65; d | 6,65; d |
| rożne H | 1,45 (s, 9H,3xCHj-) | 1,45 (s,9H,3xCHi-) | 1,45 (s,9H, 3xCHj-) |
| 1,80 <t, 2H, —OOC-CHj-) | 2,90(ra, 1H.-OOC-CH-) | 2, 90 (m, IH, -OCC-CH-! | |
| 5,60(3,IH,-NH-COO-) | 3,0 (d, 2H, -CHa-COOBn) | 3,0 (d, 2H, -CH2-COOBr.) | |
| 5,10 (3,2H, -OOC-CHj-Ph) | 5,15(3,2H,-OOC-CH—Ph; | ||
| 5,60(a,IH,-NH-COO-) | S, 60 < 3,1H, -NH-COO-! | ||
| 7,30(m, 5H,Ph-H) | 7,35 (m,SH, ?h-K) |
| Proton | 29 | 31 | 32 |
| Ha-5 | 1,65; m | 1, 65; m | 1,65; m |
| Ha-1 | 1,80; m | 1,80; m | 1,80; m |
| Hb-5 | 1,95; m | 1,95; m | 2,20; m |
| ch3-n- | 2,10; s | 2,40; s | 2,40; s |
| Hb-1 | 2,85; m | 2,75; m | 2,80; ra |
| Hb-6 | 3,05; m | 3,05; m | 3,00; m |
| Ha-6 | 3r25; m | 3,25; m | 3,25; ra |
| Hb-8 | 3,65; br.d | 3,60; br.d | 3,60; br.d |
| CH3-O- | 3,85; s | 3,85; s | 3,85; s |
| H.j-8 | 4,05; br.d | 4,05; br.d | 4,05; br.d |
| H-12a | 4,60; t | 4,60; t | 4,55; t |
| H-2 | 4,40; m | 4,40; m | 4,50; m |
| H-3 | 5,70; d | 5,70; 7 | 5,50; t |
| H-4 | 6,15; d | 6,15; d | 6,10; d |
| H-9 | 6,55: d | 6,55: d | 6,55: d |
| H-10 | 6,65; d | 6,65; d | 6,65; d |
| różne H | 1, 45 (3,9H, 3xCHi-) | l,40(s,9H, 3xCEj-) | 1,40 (3,9H, 3xCH3-) |
| 2, 10 (s, 3H, CHi-S-) | 2,10 (s,3H, CHi-S-) | 3,10 (m, IH, -OOC-CH-) | |
| 9 9Π i™ 9W | 2,15 (m, 2H, -CHz-CHz-S-} | S.fiOim, 2H -CH;-Ph) | |
| 2, 55 (nr, 2H, -CH2-CH2-S-) | 2,50 (m, 2H, -CH2-CH2-S-) | 5,10(s,lH,-NH-COO-) | |
| 2, 60 (m, IH, -OOC-CH-CHi-) | 2,60 (m, IH, -OOC-CH-CH:-) | 6,10-6, 30 (m, 5H, Ph-H) | |
| 5, 15(3, IH,-NH-COO-) | 5,15(3, IH,-NH-COO-) |
190 032 13C-NMR[CDC13; ó(ppm)]
| C-atom | 25 | 26 | 28 |
| C-1 | 28,1; t | 29,1; t | 28,9; t |
| C-5 | 33,9; t | 33,9; z | 34,1; t |
| CH,-N- | 41,9; q | 41,8; q | 42,0; q |
| C-4a | 47,9; s | 47,9; s | 48,0; s |
| C-6 | 53,8; t | 53,8; t | 53,9; t |
| CH3-O- | 55,8; q | 55,8; q | 55,9; q |
| C-8 | 60,2; t | 60,2; t | 60,3; t |
| C-2 | 67,4; d | 68,0; d | 68,0; d |
| C-12a | 87,4; d | 87,4; d | 87,5; d |
| C-3 | 111,1; d | 111,1; d | 111,2; d |
| C-4 | 121,5; d | 121,4; d | 121,5; d |
c.d. tabeli
| C-9 | 126,6; d | 126,5; d | 126,6; d |
| C-10 | 127,4; d | 128,1; d | 128,3; d |
| C-8a | 128,9; s | 129,0; s | 129,1; a |
| C-llb | 132,3; s | 132,3; s | 132,4; s |
| C-1 la | 143,7; 3 | 143,8; s | 143,8; s |
| C-ll | 146,5; s | 146,5; s | 146,6? s |
| różne C | 28,l(q, 3xCH;-) | 28,l(q, 3xCHj-) | 28,2(q, 3xCHj-) |
| 42, 4 (t,-OOC-CHj-NH' | 36,8 (t, -CHj-) | 36,9 (t, -CHj-) | |
| 79,7 (s, -O-C (CH3) j) | 50,0(d,-CH-) | 50,l(d,-CH-) | |
| 155,6(3, -OOC-CHj-NH-) | 66,6 (t, -O-CHj-Ph) | 66,7(t,-O-CH.-Ph) | |
| 169,6;(3,-NH-COO-) | 79,7<3,-O-C(CKj)3) | 80,0(3,-O-C(CH3)j) | |
| 128,2-128,4(d,4Ar-C) | 128,3-128,5(d,4Ar-C) | ||
| 131,8(d,Ar-C) | 135,4(d,Ax-C) | ||
| 135,3 (s,Ar-C) | 155,2(s,-OOC-CH-) | ||
| 155,1(s,-OOC-CH-) | 170,2;(3,-NH-COO-) | ||
| 170,2;(3,-NH-COO-) | 170,5 (3,-COOBn) | ||
| 170,4( 3, -COOBn) |
| C-atom | 29 | 31 | 32 |
| C-1 | 28,1; t | 28,1; t | 2B,1; t |
| C-5 | 33,9; t | 34,0; t | 33,9; t |
| CHj-N- | 41,8; q | 41,9; q | 41,9; q |
| C-4a | 48,0; 3 | 48,0; s | 47,9; 5 |
| C-6 | 53,8; t | 53,8; t | 53,8; t |
| CHj-O- | 55,8; q | 55,8; q | 55,8; q |
| C-8 | 60,2; t | 60,2; c | 60,2; t |
| C-2 | 67,4; d | 67,7; d | 67,5; d |
| C-12a | 87,4; d | 87,3; d | 87,4; d |
| C-3 | 111,1; d | 111,1; d | 111,1; d |
| C-4 | 121,5; d | 121,5; d | 121,4; d |
| C-9 | 126,4; d | 126,6; d | 126,4; d |
| C-10 | 128,4; d | 128,3; d | 128,2; d |
| C-8a | 129,0; s | 129,0; s | 131,7, 3 |
| C-llb | 132,3,- s | 132,3; s | 132,7; s |
| C-1 la | 143,8; a | 143,7; s | 143,8; s |
| C-ll | 146,5; s | 146,5; s | 146,5; s |
| rćins C | 1ς δ tn -a-ru.i | 15 4 In -ς-ęwu | 28 l(q. 3xCH,-> |
| 28,1 (q,3xCHj-) | 28, l(q,3xCH;-) | 38,4 (t, -CH;-Ph) | |
| 29, 6 (t,-CH.-CHj-S-) | 29,8 (t.-CIfc-CłŁ-S-) | 54,5(d, -CH-) | |
| 32, 1 [t,-CH;-CH3-S-l | 32,1 (t, -CH;-CH2-S-) | 79,7 (s,-O-C (CH3) i) | |
| 52,8(d,-CH-) | 52,8(d,-CH-) | 126,8-131,8(d, SAr-C) | |
| 79, 9 (a, -O-C (CHj) j) | 79,8 (3, -O-C (CHj) j) | 136,9(s,Ar-C) | |
| 155,2(s,-OOC-CH-) | 155,1(s,-OOC-CH-) | 154,9(s,-OOC-CH-) | |
| 171,5(3,-OOC-NH-) | 171,5(s,-OOC-NH-) | 171,7(3,-OOC-NH-) |
190 032
Estry (+)-epigalantaminy z Ν-ΙΠ-rz.-Boc-aminokwasem
| Produkt | Wzór sumaryczny | Nazwa | R |
| 27 | C33H4oN204 [592,74] | ester (+)-epigalantaminy z β-benzylowym estrem kwasu N-t-Boc-L-asparaginowego | HN.t-B°C /^x/COOBn |
| 30 | CjiHjgNjOgS | ester (+)-epigalantaminy z N-t-Boc-metioniną | ην'1-βο° |
Ogólny przepis postępowania:
800 mg (2,78 mmol) (+)-galantaminy, 1.2 równoważnika t-Boc-aminokwasu i 876,0 mg (3,34 mmol) trójfenylofosfiny umieszcza się w 50 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Po dodaniu 581,7 mg (3,34 mmola) azodwukarboksylanu dwuetylowego (DEAD) mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Po reakcji roztwór odparowuje się, a oleistą pozostałość oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej najpierw w octanie etylowym, by oddzielić liczne w wysokim stopniu spływające produkty uboczne, i następnie w acetonie. Oleisty produkt podczas suszenia pod próżnią rozszerza się do postaci pianki, która następnie krzepnie na powietrzu.
| Produkt | Wydajność [% wyd.teoret.] | aD(25’C, c=l) | Temperatura topnienia [°C] |
| 27 | 75 | +121’ | 130-134 |
| 3o | 41 | +117’ | 112-115 |
Karbaminian (±)-bromogalantamino-fenylu (33)
400 mg (1,09 mmola) surowej bromogalantaminy rozpuszcza się w 15 ml absolutnego THF, w atmosferze argonu zadaje się za pomocą 390 mg (3,28 mmola) izocyjanianu fenylu i w ciągu 24 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, a pozostałość oczyszcza na drodze chromatografii kolumnowej (EE:MeOH = 3:2): 450 mg (85% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów
DC: EE:MeOH =3:2 ‘H-NMRtCDCfs; δ (ppm)]:
1,60 (m, 1H, Ha-5); 2,10 (m, 1H, Hb-5); 2,35 (m, 1H, Ha-1); 2,40 (s, 3H, N-CH3); 2,70 (br.d, 1H, Hb-1); 3,0 (m, 1H, Hb-6); 3,20 (m, 1H, Ha-6); 3,80 (s, 3H, CH3O-); 3,95 (dd, 1H, H-3); 4,30(br.d, 1H, Ha.8); 4,55 (t, 1H, H-12a); 5,35(t, 1H, H-2); 5,95(dd, 1H, H-3); 6,30(d, 1, H-4); 6, 90 (s, 1H, H-10); 7,0 (s, 1H, -OOC-NH-); 7,0-7,30 (m, 5H, Ar-H).
*3C-NMR [CDC13; δ (ppm) ] :
27,7 (t, C-l); 34,2 (t, C-5); 42,0 (s, N-CH3); 48,5 (s, C-4a); 53,4 (t, C-6); 56,0 (q, CH3O-); 58,6 (t, C-8); 63,6 (d, C-2); 86,6 (d, C-12a); 113,9 (3, C-9); 115, 7 (d, C-3); 118,7 (d, C-4); 123,2; 123,5 (d, 2 Ar-C); 127,9 (s, C-8a); 128,9 (d, C-10); 130,3 (s, 3 Ar-C); 133,3 (s, C-l lb); 138,0 (s, Ar-C); 144,0 (s, C-l la); 146,1 (s, C-ll); 153,3 (s, -OOC-NH-).
Karbaminian (±)-bromogalantamino-R-a-metylobenzylu (34)
510 mg (1,39 mmola) surowej bromogalantaminy rozpuszcza się w 20 ml absolutnego THF, w atmosferze azotu zadaje się za pomocą 615 mg (4,18 mmola) izocyjanianu R-(+)-a-metylobenzylu i w ciągu 2 dni miesza się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (EE:MeOH = 4:1): 600 mg (84% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów.
DC: EE:MeOH=4:l 'H-NMR[(CDC13); δ (ppm)]:
1,40 (s, 3H, CH3-); 1,55 (m, 1H, Ha-5); 2,0 (m, 1H, Ha-1); 2,05 (m, łH, Hb-5); 2,35 (s,
3H, N-CH3); 2,65 (m, 1H, Hb-1); 2,95 (m, 1H, Hb-6); 3,25 (m, 1H, Ha-6); 3,75 (s, 3H, CH3O-);
3,95 (d, 1H, Hb-8); 4,25 (d, 1H, Ha-8); 4,50 (t, 1H, H-12a); 4,80 (m, -NH-CH-); 5,20 (s, 1H,
190 032
-NH-CH-): 5,22 (t, 1H, H-2); 5,88(dd, 1H, H-3); 6,20 (d, 1H, H-4); 6,90 (s, 1H, H-10); 7,30 (v, 5H, Ar-H).
BC-NMR [(CDCb); δ (ppm)]
22,1 (q, -CH-CH3); 22,1 (s, -CH-CH3); 27,5 (t, C-1); 30,7(t, C-5); 41,4 (q, N-CH3); 48,1 (5, C-4a); 52,8 (t, C-6); 55,6 (q, CH3O-); 58,0 (t, C-8); 62,7 (d, C-2); 86,2 (d, C-12a); 113,4 (s, C-9); 115,3 (d, C-4); 123,6; 125,6; 126,8 (d, 3 Ar-C); 127,3 (s, Ar,C); 128,1; 129,3 (d, 2 Ar-C); 132,9 (s, C-8a); 143,0 (s, C-11b); 143,7 (s, C-11a); 145,7 (s, C-11); 155,0 (s, -OOC-NH-).
(±)-N-penty^^-d^^e^lob^^^ogalantamina (35)
W atmosferze argonu w temperaturze pokojowej do roztworu 100 mg (2,84 wola) surowej davetylobromogalantaviny wkrapla się 430 mg (2,84 wol) bromku n-pentylu. Następnie mieszaninę reakcyjna miesza się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 2 dni. Mieszaninę tę odparowuje się oleistą pozostałość rozprowadza się w 10 ml wody i za pomocą stężonego wodorotlenku sodowego nastawia się odczyn o wartości pH=10, przy czym powstaje żółto zabarwiony osad. Osad ten odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa niewielką ilością wody i po suszeniu (na powietrzu staje się lepki) oczyszcza się droga chromatografii (chloroforv:yceten = 85:15): 510 mg (43% wydajności teoretycznej) brunatno zabarwionego oleju.
DC: CHCb: aceton = 85:15 'H-NMR [CDCI3; δ (ppm)]:
0,90 (t, 3H, -CH3); 1,30 (m, 4H, -CH2-CH2-CH3); 1,50 (t, 2H, -N-CH2-); 1,55 (m, 1H, Ha-5); 1,98 (v, 1H, H--1); 2,15 (v, Hb-5); 2,30 (s, OH); 2,50 (sekst, 2H, -CH2-CH2-CH3); 2,65(dd, 1H, Hb-1); 3,05 (m, 1H, Hb-6); 3,28 (m, 1H, Ha-,); 3,80 (s, 3H, CH3O-); 3,95 (br.d, 1H, Hb-8); 4,10 (t, 1H, H-2); 4,35φΓ,, 1H, Ha-8); 4,55(t, 1H, H-12a); 6,0 (dd, 1H, H-3); 6,10 (d, 1H, H-4); 6,85 (s, 1H, H-10).
nC-NMR [CDCb; δ (ppm)]:
13,9 (q, -CH3); 22,4 (t, -CH2-CH2-CH3); 27,1 (t, -CH2-CH2-CH3); 29,4 (t, N-CH2-CH2-);
29,7 o, C--1) 3^,1 o, N-CH2-CH22) 48,8 ((, C^-) 52,5 φ C-55) 52,3 φ C-6)) 56,0 (q, CH3O--) 56,0 (t, C-8); 61,,7 (d,C-2); 8:8,,7 (d, C-12a); (s, C-9); (d, C-3); (d, C-4);
127,8 (d, C-10); 1281 (s, C-8a); 1341 (s, C-11b); 144,0 (^s,, C-Iia), 145,3 (s, C-11).
O-TBdMs -N-damatylobrovogalantymina (36):
Roztwór 200 mg (0,57 wola) związku 4, 63 mg (0,63 wola) trójetyloaminy, 38 mg (0,57 wola) imidyzolu, 157 mg (1,14 wola) węglanu potasowego i 171 mg (1,14 wola) t-butylodwumatylochlorosilynu w 15 ml absolutnego tatryhydrofurynu ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 12 godzin. Następnie odpędza się w wyparce obrotowej, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCl3:MaOH=95:5), dzięki czemu otrzymuje się 30 mg (12% wydajności teoretycznej) oleistej substancji związku 36.
DC: CHCUMeOH = 9:1.
'H-NMR (CDCb; δ (ppm)): 0,09 (s, 9H, C(CH3)3); 0,85 (s, 6H, Si(CH3)2); 1,82 (dd, 1H, H-9); 1,96-2,14 (m, 2H, H-975); 2,34 (ddd, 1H, H-5'); 3,31 (ddd, 1H, H-10); 3,51 (ddd, 1H, H-W)); 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,86 (d, 1H, H-12): 4,46 (b, 1H, H-6); 4,60 (b, 1H, H-4a); 4,22 (d, 1H, H-12'); 5,98 (dd, 1H, H-8); 6,01 (d, 1H, H-7); 6,88 (s, 1H, H-2).
O-TMS-brovogylantymmy (37):
Roztwór 800 mg (2,19 wola) rαcavicznaj bromogαlantyviny (1), 260 mg (2,40 mmol) chlorku trójvatylosililu i 243 mg (2,40 wola) trójetyloyviny w 30 ml absolutnego tetrahydrofuranu ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po upływie 2 godzin do całości wkrapla się dalszą porcję 130 mg (1,2 wola) chlorku trójvatylosililu i ogrzewa w sιyIiia wizenia wobec powrotu skroplin w ciągu i godziny. Następnie miesza^nuę reakcyjną odparowuje się, rozprowadza w niewielkiej ilości dwuchlorometanu i oczyszcza w kolumnie nuczowej, dzięki czemu ilościowo otrzymuje się jasnożółto zabarwione kryształy związku 37, wykazujące temperaturę topnienia 228-230°C.
DC: CHCUMeOH = 9:1
ZH-NMR (CDCI3; δ (ppm)): 0,10 (s, 9H, Si(CH3)3); 1,75 (szerokimi) d, 1H, H-9); 2,00-2,20 (v, 2H, H975); 2,35-2,50 (szeroki d, 1H, H-5'); 2,50 (s, 3H, NCH3); 3,0-3,15 (v, 1H, H, 10); 3,50
190 032 (ddd, 1H, H-10'); 3,85 (s, 3H, OCH3); 4,20 (d, 1H, H-12, J02 12') = 16/0 Hz); 4,25 (b, 1H, H-6); 4,50 (d, 1H, H-12', J(12,12<) = 16,0 Hz); 4,60 (dd, 1H, H-4a); 5,90 (dd, 1H, H-8, s) = 9/8 Hz); 6,00 (dd, 1H, H-7, J(2,8)= 9,8 Hz); 6,90 (s, 1H, H-2). ’ (m-O-TBDMS-bromogalantamina (38):
Roztwór 2,0 g (5,46 mmola) (-)-bromogaladtawidy (3), 1,23 g (8,20 mmola) III-rz.butylopwumatylochlorosilanu i 0,61 g (6,00 mmoli) trójetyloaminy w 50 ml tetrahydrofuranu ogrzewa się w ciągu 4 godzin w temperaturze 50°C. Następnie tetrahydrofuran odpędza się w wyparce obrotowej, pozostałość rozprowadza się w niewielkiej ilości pwuchlorowetadu i oczyszcza na kolumnie z żelem krzemionkowym o wysokości 1 cm, dzięki czemu otrzymuje się 1,8 g (69% wydajności teoretycznej) amorficznej, ciągliwej substancji związku 38 o wartości skręcania an20[CHCl3] = -66°.
'.H-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 0,05 (s, 6H, Si(CH3)2); 0,90 (s, 9H, SiC(CH3)3); 1,75-1,90 (w,
1H, H-9); 1,95-2,10 (m, 2H, H-5/9', J(5,5') = 16,9 Hz); 2,55 (s, 3H, NCH3); 2,65 (dd, 1H, H-5', t J(5 5') =16,9 Hz; 3,00-3,15 (m, 1H, H-10, J(10 10’) = 12,5 Hz); 3,45 (ddd, 1H, H-10', J(W 10--=12,5 Hz); 3,85 (s, 3H, OCH3); 4,15 (dd, 1H, H-6); 4,20 (d, 1H, H-12, J02, 129 = 16,0 Hz); 4,45 (d, 1H, H-12', J02,12') = 16,0 Hz); 4,60 (b, 1H, H-4a); 5,59; 6,05 (AB, 2H, H-7/8, J(7, 8) = 10,7 Hz); 6,95 (s, 1H, H-2) .
O-TBDMS-galantawina (39):
Roztwór 500 mg (1,36 mmola) bromowodorku galantc^iny, 137 mg (1,36 mmola) trójetyloaminy, 224 mg (1,36 mmola) węglanu potasowego i 244 mg (1,63 mmola) t-butyloPwumetylochlorosilanu w 20 ml absolutnego tetryhydrofurydu i 5 ml absolutnego N,N-dwumatyloformamidu miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze 60°C. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowuje się i oczyszcza w kolumnie o wysokości 1 cm z żelem krzemionkowym, dzięki czemu otrzymuje się 320 mg (59% wydajności teoretycznej) żółto zabarwionego oleistego związku 39.
DC: CHC13: MeOH =9:1.
1.H-NMR(CDC(3; δ φριη)):0,0); 0,00 (2* s, 2H, Si(CH3)2); 0,12); 0,90 (2* s, 9H, SiC(CH3)3); 1,55 (ddd, 1H, H-9, ^9,99 = 14,2 Hz); 2,00-2,20 (m, 2H, H-5/9', J(9,9') = 14,2 Hz); 2,25-2,45(w, 1H, H-5'); 2,35 (s, 3H, NCH3); 3,00 (ddd, 1H, H-10, J(,0, io-) = 11,6 Hz); 3,30 (ddd, 1H, H-10', J(,o io') =11,6 Hz); 3,60 (d, 1H, H-12, JG2, 129 =14,2 Hz); 3,85 (s, 3H, OCH3); 4.15 (d, 1H, H-12', J(12 12- = 14,2 Hz); 4,25 (dd, 1H, H-6); 4,55 (dd, 1H, H-4a); 5,85 (dd, 1H, H-8, J(7,8) = 9,8 Hz); 6,10 (d, 1H, H-7, Jr,8)= 9,8 Hz); 6,50; 6,60 (AB, 2H, H-l/2, JG, 2> = 8,0 Hz).
N-allilo-C-Pfwetyło-narwedyna (41):
Roztwór 100 mg (0,29 mmola) pewetylobrowodyrwfdrdy (15), 38 mg (0,31 mmola) bromku allilu, 46 mg (0,31 mmola) jodku sodowego i 85 mg (0,62 mmola) węglanu potasowego w 10 ml absolutnego acetonu ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 12 godzin. Następnie roztwór odparowuje się, rozprowadza w 2 N kwasie solnym, alkalizuje stężonym roztworem amoniaku i ekstrahuje tbójchlorowftynfm. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 50 mg surowego produktu, który oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCl3:MeOH = 9:1), skąd otrzymuje się 28 mg (25% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 41.
DC: CHCl3:MeOH = 9:1
1H-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 180-2,25 (m, 3H, H-5/9/9'); 2,75 (ddd, 1H, H-5'); 3,053.15 (w, 2H, H-10/10'); 3,78 (s, 2H, NCH2); 3,84 (s, 3H, OCH3); 4,00 (d, 1H, H-12); 4,55 (d, 1H, H-12'); 4,73 (b, 1H, H-4a); 5,18 (dd, 2H, = CH2); 5,90(dP, 1H, =CH); 6,04 (P, 1H, H-8);
ΛΛ (0 H_T U 1. Π AΏ CA 1U U
1AA, AA“4(, ! AAA? aa-/J (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahyPro-1 -bromo-3 -metoksy-11 -(ffdylometylo)-6H-benzofuro- [3 a,3,2-ef] [2] bedzoazepinod-6 (44):
Roztwór 500 mg (1,43 mmola) dfmetylobromonyrwfdrdy (15), 244 mg (1,43 mmola) bromku benzylu, 214 mg (1,43 mmola) jodku sodowego i 400 mg (2,90 mmola) węglanu potasowego w 40 ml absolutnego acetonu ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 4 godzin. Następnie roztwór odparowuje się, rozprowadza w 2 N kwasie solnym,
190 032 alkalizuje stężonym roztworem amoniaku i ekstrahuje trójchlorometanem. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 350 mg surowego produktu, który oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: EtOAc:PE = 1:1), skąd otrzymuje się 280 mg (45% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 44 o temperaturze topnienia 135-138°C.
DC: CHCUMeOH = 9:1.
‘H-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 1,88 (dd, 1H, H-9); 2,15 (ddd, 1H, H-9'); 2,55-2,80 (m, 2H, H-5/5'); 2,98-3,38 (m, 2H, H-10/10'); 3,77 (s, 2H, NCH2); 3,86 (s, 3H, OCH3); 4,03 (d, 1H, H-12); 4,31 (d, 1H, H-12'); 4,74 (b, 1H, H-4a); 6,04 (d, 1H, H-8); 6,93 (s, 1H, H-2); 7,08 (d, 1H, H-7); 7 21-7,46 (m, 5H, Ph).
I3C-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 31,6 (t, C-5); 37,0 (t, C-9); 49,4 (d, C-8a); 51,1 (t, C-10);
54,8 (t, NCH2); 56,1 (q, OCH3); 56,8 (t, C-12); 88,1 (d, C-4a); 114,1 (d, C-1); 116,4 (d, C-8); 127,1; 127,3 (2 d, C-7, Ph-4); 128,3 (d, Ph-1/2/6); 128,7 (2 d, Ph-3/5); 131,7 (s, C-12a); 138,1 (s, C-12b); 143,9 (s, C-3a); 144,6 (d, C-2); 146,6 (s, C-3); 193,3 (s, C-6).
Octan (6R)-4a, 5,9,10,11,12-heksahy<dro-11 -acety 1o- 1 -brom-0-metoksy-6H-benzofUro- [3a,3,2-ef] [2]benzoazepinolu-6 (48):
Roztwór 300 mg (0,85 mmola) związku 4, 258 mg (2,55 mmola) trójetyloaminy w 15 ml absolutnego acetonu powoli w temperaturze 0°C zadaje się za pomocą 200 mg (2,55 mmola) chlorku acetylu i następnie w ciągu 24 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Roztwór ten odparowuje się do sucha, rozprowadza w 2 N kwasie solnym i trzykrotnie wytrząsa z porcjami po 30 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje. Surowy produkt, który jest zanieczyszczony związkiem 59, oczyszcza się drogą MPLC (60 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCUMeOH = 1:1), dzięki czemu otrzymuje się 190 mg (51% wydajności teoretycznej) oleistej substancji związku 48.
DC: chloroform:MeOH =9:1 ’H-NMR (CDCh; δ (ppm)): 1,70 (ddd, 1H, H-9); 1,80 (dd, 1H, H-9'); 1,95 (ddd, 1H, H-5); 2,03; 2,12 (2s, 6H, 2 COCH3); 2,02-2,18 (m, 1H, H-5'); 2,68 (ddd, 1H, H-10, J(W 109 = 14,3 Hz); 3,20 (ddd, 1H, H-10', J(W 10 = 14,3 Hz); 3,85 (s, 3H, OCH3); 4,33 (d, 1H, H-12, J(i2,129 = 16,9 Hz); 4,55 (b, 1H, H-6, 1(,68) =4,8 Hz); 5,14 (d, 1H, H-12', JG2,12- = 16,9 Hz); 5,32 (dd, 1H, H-4a, J(4,5) = J(4a5') = 5,2 Hz); 5,93 (dd, 1H, H-8, = 100,3 Hz, J(6, 8)= 4,8 Hz); 6,15 (d, 1H, H-7,
J(7,8)= 10,3 Hz); 6,92 (s, 1H, H-2).
Alkilowanie N-demetylobromoga.laotaminy (4): (R7, = /, Z = N)
| Substancja nr: | Rodnik Rg | Nazwa | Wzór sumaryczny: |
| 49 | (6R)-4a, 5,9,10,11,12-heksahydro-1-broroo-3-m^toksy-11-heksylo~6H--benzoffrr [3aa3,2-ef] [2]benzoazepinol-6 | C22H30BrNO3 [436,40] | |
| 52 | \^-CN | (6R) -4a,5,9,10,11,12-heksahydr 0-1^^^-3-iuatoksy-11-(cyjanorratylo)-6H-benzofuro[3a, 3,2-ef] ^Ibenzoazepinol^ | ClaH19BrN;O3 [391,27] |
| 51 | \^COOEt | ester etylowy kwasu (6R)-4a, 5,9,10,11,12~heksahydro-1~brfTOf-6~hydrfksy~3-Πietfksy-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinylo-11-fctowego | C2oH24BrNO5 [438,33] |
190 032 ciąg dalszy zestawienia:
ami.d kwasu (6R)-4a, 5, 9,10,11,12-HeksaHydro-1-bromo-6-Hydroksy-3-netoksy-6H-benzofu£o [3a,3,2-ef][2]benzoazepinylo-11-octowego (6R)-4a,5,9,10,11,12-HeksaHydro-1-brom>-3-roetoksy-ll-[2-(1H-izoindolodion-l,3(2H)ylo-2)-etylo--6H-benzofuro[3a, 3,2-ef]
[2]benzoazepinol-6 (6R)-4a,5,9,10,11,12-HeksaHydro-1-brono-3-netoksy-11-(2-propynylo)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef[22]benzoazepinol-6 (6R) 9,10,11,12-HeksaHydro-1-brono-3~
-netoksy-11- ^-wrfolinoetylo) -6H-benzofuro[3a,3,2-ef[22]benzoazepieol-6 (6R) -4a, 5,9,10,11,12-heksahydro-1-bro:mo-3-metoksy-11- (3-dwiumtyloam.mopropylo) -6H-benzofuro(3a, 3,2-ef] ^benzoazepinol-S (6R) -4a, 5,9,10,11,12-heksahy<^:c<^-1-brom^-3-metoksy-11-(S-piperydjniopropylo)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinol-6 (6R)-4a,5,9,10,11,12-htksahydro-1-brono-3-metoksy-11-(2-plrollcyeottylo)-6H-beezo£uro[3a, 3,2-ef ] [Z]btezoaztpi.eol-6 (6R) -4a, 5,9,10,11,12-heksah;^<^:!^i:^^1-brom:^-3-mstoksy-11-^-propenylo)-6H-benzofuro-[3a,3,2-^e:^] [2] benzoazepinol-e (6R)-4a.,5,9,10,1l,1Z-htksahydro-1-brono-3-metoksy-1i-(fenylometylo)-eH-benzofuro-[3a,3,2-ef][2]btezoaztplnol-6 C18H21BrN2O4 (409229]
CjeHzsBrNiOs
[525,411
CC-UzoBrNCO
[390,28]
[465,33]
O201Z28B
[437,39]
0224^13(11^^^235
[477,75]
C2oH2oBrN20;;
[449,40]
C19H» 21:1(05 [392,30]
C2oH2o1lrN-3
[442,33]
Metoda:
Mieszaninę 500 mg (1,42 mmola) N-demetylobromogalantaminy (4), 391 mg (2,84 mmola) węglanu potasowego i 272 mg (1,70 mmola) jodku potasowego starannie miele się w moździerzu porcelanowym i rozciera. Następnie mieszaninę tę w 20 ml absolutnego acetonu zadaje się za pomocą 1,2 równoważnika reagenta halogenkowego i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po zakończonej reakcji (DC) mieszaninę reakcyjną odparowuje się, pozostałość rozprowadza się w 100 ml 2 N kwasu solnego, przemywa octanem etylowym, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i albo odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem osad, albo trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 30 ml octanu etylowego. Osad suszy się w warunkach 50°C/50 hPa, połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), węgiel aktywny), sączy i odparowuje. Dalsze oczyszczanie następuje na drodze chromatografii kolumnowej (15 g zelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCb —> CHC^MeOH = 9:1).
DC: CHCl3:MeOH = 9:1.
190 032
| Subs- tancja nr: | Reagent | Czas reak- cji | Wydajność | Tt. : | |
| 49 | 1-bromoheksan | 24 | h | 67% oleista substancja | - |
| 52 | nitryl kwasu chlorooctowego | 2 | h | 89% bezbarwne kryształy | 150-153’C |
| 51 | chlorooctan etylowy | 1 | h | ilość.oleista substancja | - |
| 53 | amid kwasu chlorooctowego | 1 | h | 90% bezbarwne kryształy | 164-165°C |
| 55 | N-(2-bromoetylo)ftalimid | 48 | h | llościow.żółte kryształy | 88-89’C |
| 50 | bromek propargilu | 4 | h | 57% oleista substancja | - |
| 54 | N-(2-chloroetylo)-morfolina * HCl | 24 | h | 98% oleista substancja | |
| 56 | (3-chloropropylo)dwumetyloamina * HCl | 72 | h | 46% oleista substancja | |
| 58 | N-(3-chloropropylo)-piperydyna * HCl | 30 | h | 85% oleista substancja | — |
| 57 42 45 | N-(2-chloroetylo)-pirolidyna * HCl bromek allilu bromek benzylu | 24 | h | 25% oleista substancja 80% 92% |
‘H-NMRdCDCbt* w DMSO-dd; δ (ppm)):
| H- atom | 49 | 52 | 51 | 53 | 55 |
| H-9 | l,55(d) | 1,75(ddd) | 1,60(ddd) | 1,65(ddd) | l,40(dd) |
| H-9' | 2,05(ddd) | 2,05(ddd) | 1,90-2,05 | 1,90-2,10 | 1,90-2,30 |
| H-5 | 2,00(dd) | 2,55-2,75 | 1,90-2,05 | 1,90-2,10 | 1,90-2,30 |
| H-5' | 2,65(dd) | 2,55-2,75 | 2,20-2,30 | 2,70(ddd) | 2, 65(ddd) |
| H-10 | 3,05(dd) | 3,10(ddd) | 2,65(dd) | 3,10(ddd) | 2,95(dd) |
| H-10' | 3,30(ddd) | 3,25(ddd) | 3,15(dd) | 3,40(ddd) | 3,25(dd) |
| NCH2 | 2,50(dd) | 3,65(s) | 3,40(s) | 3,20(d) | 1,90-2,30 |
| och3 | 3,85(s) | 3,85(s) | 3,80(s) | 3,85(s) | 3,75(s) |
| H-12 | 3,95(d) | 4,00(d) | 4,12 (d) | 4,00 (d) | 3,60(d) |
| H-12' | 4,40(d) | 4,30(d) | 4,45{d) | 4,40(d) | 4,35(d) |
| H-6 | 4,15(dd) | 4,15(b) | 4,16(s) | 4,15 (b) | 4,05(b) |
| H-4a | 4,60(b) | 4,60(b) | 4,60(b) | 4,60 (b) | 4,50(b) |
| H-8 | 6,00; 6,10 (AB) | 6,05(b) | 6,00(dd) | 6,05(s) | 6,10(d) |
| H-7 | 6,00;6,10(AB) | 6,05(b) | 6,10(dd) | 6,05 (s) | 5,75(dd) |
| H-2 | 6,90(s) | 6,90(s) | 6,90(s) | 6,90(s) | 7,00(s) |
c.d. tabeli dalsze H (Hz)
0,90(t,3H,O~ CH3);1,20-1,35 (m, 6Η,γ/δ/ε-CH;) :1,45-1,60(m, 2Η,β-CHZ) (12,12' )-16,9 l,30(t,3H,
OCH2CH3) ;
4,20(a,2H,
OCH2CH3)
5,70;6,95(2* b,2* 1H wymienia DzO,
NH2) (9,9')=14,0 (10,10')=13,6 (12,12')=15,8 (7,8)=10,3 (9,9')=13,4 (12,12')=16,1 (5,5)=16,2 (9,9')=16,9 (10,10')=11,6 (12,12')=16,0
1,90-2,30(m 6H,H-5/9'/ NCH2-CH2) ;
7,80-7,90(m 4H,Ph) (6.8) =4,5 (7.8) =9,8
190 032
| H- atom | 50 | 54 | 56 | 58 | 57 |
| H-9 | 1,70(ddd) | 1,48-1,63 | 1,55 (ddd) | 1, 45 (d) | 1,55 (ddd) |
| H-9' | 1,95-2,01 | 1,92-2,13 | 2, 00(ddd) | 1,95 (dd) | 1,80-2,10 |
| H-5 | 1,95-2,01 | 1,92-2,13 | 1,65-1,85 | 1,95 (dd) | 1,80-2,10 |
| H-5' | 2, 63 (dd) | 2,45-2,95 | 2,65 (dd) | 2,58(dd) | 2,60-2,85 |
| H-10 | 3,10-3,35 | 3,12 (ddd) | 3,10 (ddd) | 3,00 (ddd) | 3,15 (ddd) |
| H-10' | 3,10-3,35 | 3,35(ddd) | 3, 30 (ddd) | 3,20(ddd) | 3, 35(ddd) |
| nch2 | 3,48(d) | 2,45-2,95 | 2,50 (dt) | 2,45(0 | 2,60-2,85 |
| OCHj | 3,83(s) | 3,82(3) | 3,85 (s) | 3,80(s) | 3,80(3) |
| H-12 | 3, 98 (d) | 4, 01 (d) | 3, 95 (d) | 3,95 (d) | 4,00(d) |
| H-12' | 4,36(d) | 4,39(d) | 4,45 (d) | 4,35 (d) | 4,40(d) |
| H-6 | 4,18 (b) | 4,12 (dd) | 4,15 (dd) | 4,13 (b) | 4,13(dd) |
| H-4a | 4,59 (b) | 4,59(b) | 4,60(b) | 4,58 (b) | 4,60(b) |
| H-8 | 6,02(dd) | 6, 02 (dd) | 6,10 (d) | 6, 08 (d) | 6, 00; 6,08 (AB) |
| H-7 | 6,08(dd) | 6,09 (d) | 6,00 (dd) | 5, 98(dd) | 6, 00; 6,08 (AB) |
| H-2 | 6, 92(s> | 6,90(s) | 6,85 (s) | 6,90(3) | 6,90(s) |
| dal- | 2,29(t,lH, | 2, 45-2,95 (m, | 1,65-1,85 (m, | 1,35 (ddd, 2H, | 1,80-2,10(m, |
| sze H | =CH»H(«CH,M:;H2)=: | 9H,H-5' | 3H,H-5,N-CH2- | Pi]p-4);1,S5 | 6Η,Η--59'/Ρχγ |
| =2,4 Hz) | /NCHCb/morf- | -CH2) ;2,18; | (ddd,4H,Pip- | -3/4);2,60- | |
| -2/6);3,72(t, | 2,22(2*s,6H, | 3/5;1,68(ddd, | 2,85^m,9H,H- | ||
| 4H,rm>of-3/5, | N (CHak) ;2, 30 | 2H,N-CH2-CH2) ; | 5*/NCH2CH2/ | ||
| J (moo/s, mo2/6)= | (t,2H,CH2- | 2,28 (dd,2H, | Pir-2/5 | ||
| =4,8 Hz | NM<e2) | CH2-Np)p; 2,32 (dd,2H) | |||
| ,T,. ~ | (=CH,MCH2) | (mo3,/5,mo2/6) | (12,12')=16,0 | (9,9' )=13,4 | |
| (Hz) | =2,4 | =4,8 | 7,3 | (10,10')=12,5 | |
| (6,8)=4,5 | (10,10') =13,4 | (5,5')=10,6 | (12,12')=16,0 | ||
| (6,7)=1,3 | (12,12')=16,1 | (6, 8)=4, 6 | |||
| (7,8)=10,0 | (7, 8) =10, 4 | ||||
| (9,9')=13,4 | (10,10')=14,3 | ||||
| (12,12' )=15,4 | (12,12')=16,0 |
| H- atoin | 42 | 45 |
| H-9 | 1,58(ddd) | 1,55 (ddd) |
| H-9' | 1,90-2,10 | 2,01(ddd) |
| H-5 | 1,90-2,10 | 2,60-2,73 |
| H-5' | 2,15-2,25 | 2,60-2,73 |
| H-10 | 2,65 (ddd) | 3,50(ddd) |
| H-10' | 3,02-3,29 | 3,27(ddd) |
| NCH2 | 3,18(d) | 3,70 (s) |
| OCH3 | 3,82 (s) | 3,82(s) |
| H-12 | 3,92 (d) | 4,00 (d) |
| H-12' | 4,35(d) | 4,34(d) |
| H-6 | 4,11(d) | 4,14(b) |
| H-4a | 4,59 (b) | 4,64 (b) |
| H-8 | 6,00(dd) | 6,02(ddd) |
| H-7 | 6,09(d) | 6,14(dd) |
| H-2 | 6,90(s) | 6,90(s) |
| dal- | 5,16(dd,2H, | 7,22-7,35 (m, |
| sze H | =CH2); 5,88 (ddt), 1H,=CH) | 5H, Ph) |
| J(A,B) | (NCH2,=CH) | (6,8)=4,8 |
| (Hz) | =7,0 (9,9' )=14,0 (12,12')=16,5 | (7,8)=10,3 (9,9' )=13,2 (10,10' )=13,0 (12,12' )=15,9 |
190 032
1OC-NMR(CDC13[* w DMSO-d6]; δ (ppm)):
| c- atom | 49 | 52 | 51 | 53 | 54 |
| C-5 | 29,7(t) | 29,2(t) | 29,3(t) | 29,4(t) | (t) |
| C-9 | 33,1(t) | 34,5(t) | 33,6(t) | 33,9(t) | (t) |
| C-8a | 48,8(3) | 48,3(3) | 48,4(s) | 48,3(s) | (s) |
| C-10 | 51,5(t) | 51,6(t) | 51,2(t) | 51,8(t) | (t) |
| Nch2 | 52,5(t) | 53,7(t) | 53,4 (t) | 51,8(t) | (t) |
| OCH3 | 55,9(q) | 56,1(q) | 55,7(q) | 55,8 (q) | (q) |
| C-12 | 56,0(t) | 57,2(t) | 56, 3 (t) | 56,9(t) | (t) |
| C-6 | 61,7 (d) | 61,6(d) | 61,3 (d) | 61, 3(d) | (d) |
| C-4a | 88,6(d) | 88,6(d) | 88,3(d) | 88,3(d) | (d) |
| C-l | 114,3(5) | 113,9(s) | 113,9(3) | 114,2(s) | (s) |
| C-8 | 115,5(d) | 115, 8(d) | 115,4(d) | 115,5(d) | (d) |
| C-2 | 126,7(d) | 126,3 (d) | 126,2(d) | 125,6(d) | (d) |
| C-7 | 127,8 (d) | 128,5(d) | 127,8(d) | 128,4 (d) | (d) |
| C-12a | 128,l(s) | 130,2(s) | 127,3(s) | 126,5(3) | (s) |
| C-12b | 134,1(3) | 134,0(s) | 133,7(s) | 133,7(s) | (s) |
| C-3a | 144,0(s) | 144,5(s) | 143,9(s) | 144,2(3) | (s) |
| C-3 | 145,3(s) | 145,6(s) | 145,2(s) | 145,2(s) | (s) |
| dal- | 13,9 (q ,ω-CH}); | 115,5(s,CN) | 13 ,8(q,<XH2ęH3); | 173(s,CO) | |
| sze H | 22,5(t,e-CH2); | 60,3 (t, | |||
| 26, 9;27,4(2*t, | OCH2CH3); | ||||
| γ/δ-^ζ); | 170,3(s,CO) | ||||
| 31,6 (t,--0¾) | |||||
| C- | 56 | 58 | 57 | ||
| atom |
| C-5 | 29,4(t) | 29,4(t) | 29,6(t) | (t) | (t) |
| C-9 | 32, 8(t) | 32,8(t) | 33,2(t) | (t) | (t) |
| C-8a | 48,6(s) | 48,5(s) | 48,9(s) | (3) | (s) |
| C-10 | 51,5 (t) | 51,1(t) | 52,5(t) | (t) | (t) |
| NCH2 | 55,6 (t) | 55,68(t) | 54,7(t) | (t) | (t) |
| OCH3 | 55,7 (q) | 55,7 (q) | 56,0(q) | (q) | (q) |
| C-12 | 57,3(t) | 56,8(t) | 55,6(t) | (t) | (t) |
| C-6 | 61,4 (d) | 61,4(d) | 61,7(d) | (d) | (d) |
| C-4a | 88,3 (d) | 88,3(d) | 88,7(d) | (d) | (d) |
| C-1 | 114,0(8) | 113,9(s) | 114,3(s) | (s) | (s) |
| C-8 | 115,4(d) | 11S,4(d) | 115,7 (d) | (d) | (d) |
| C-2 | 126, 6(d) | 126,4(d) | 126,3(d) | (d) | (d) |
| C-7 | 127,6(d) | 127, 6(d) | 128,1(d) | (d) | (d) |
| C-12a | 127,7(s) | 127,8(s) | 127,6(s) | (s) | (s) |
| C-12b | 133,8(s) | 133,8(s) | 134,1(0 | (s) | (s) |
| C-3a | 143,8(s) | 143,7(s) | 144,3(s) | (s) | (s) |
| C-3 dalsze H | 145,1(s) 25,3(t , N-CHiCH ; 45, 0 (q,N (Ch7) 2) ; 53,4(t, CH2-N^^2) | 145,1(s) 23,9;24,2(2*t, NCH2CH2, Pip-4) ;25 ,3 (t,Pip-3/5);50,2(t, CH2-Nplp);S4,1(t,) | 145,5(s) 23,2(t,Pir-3/4); 53,7 (t,CH2-Nelc) ; 54,4(t,Pir-2/5) | (s) | (s) |
190 032
Acylow-anio N-dzmetylobromogalantammy (4): (R7 = /, Z = N)
Substancja nr:
Rodtu-k Rs
Nazwa ybf°CH3
O
ΊΓ^°' (6R) -4a, 5,9,10,11,12-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-11-acetylo-6H-benzofuro[3a, 3,2-ef] [2]benzoazepinol-6 (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1-bromo-6-hydroksy-3-mstoksy-6H-bennoofuo[3a,3,2-ef] [2]benzoazepinylo-11-a-ketooctan etylowy
Wzór sumaryczny: C.głHoBzNO
[334,27] ϋ2(!Η22θ^-ΝΟ(;
[452,:331 (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1-bromo-6- CnHaBrNO,
-hydroksy-3-metoksy-6H-benzofu.ro[3a,3, 2-ef] [441,22] ^[benzoazepinylo-H-karboksylan metylowy (6R) -4a, 5,9,10,11,12-heksahydro~1-brom3-6- CzlH24BrNO6
-hydroksy-3-metoksy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef ] [446,34]
[2] benzoazepinylo-11---ketomaślan metylowy
C15H31 (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1-bromo-3- CjiHeBrNO, -matoksy-11- (1-ketoheksadecylo) -6H-benzofuro [590, 65] [3a,3,2-ef] [2]benzoazepinol-6
Roztwór 500 mg (1,42 mmola) N-dzmztylobromegalantaminy (4) i 156 mg (1,56 mmola) trójetyloammy w 20 ml absolutnego acetonu zadaje się za pomocą 0,9 równoważnika halogenku kwasowego i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po zakończonej reakcji (DC) mizezauiuo reakcyjną odparowuje się. Pozostałość rozprowadza się w 100 ml 2 N kwasu solnego, przemywa niewielką ilością acetonu, alkalizuje stężonym wodnym roztworzm amoniaku i albo odsącza się pod z.muizjezeuym ciśnieniem osad, albo trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 30 ml octanu etylowego. Osad suszy się w warunkach 50°C/50 hPa, połączono warstwy organiczne jednokrotnio przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (NajSOą), węgiel aktywny), sączy i odparowuje. Dalszo oczyszczanie następuje na drodze chromatografii kolumnowej (7 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCl3:MeOH=9:1).
DC: CHCl3:MeOH = 9:1.
| Subs- tancja nr: | Reagent | Czas reak- cjl | Wyddaność | Tt. : |
| 59 | chlorek acetylu | 3 h | 84% żółte kryształy | 76-78’C |
| 60 | chlorek szczawianu etylowego | 1,5 h | 54% żółte kryształy | 66-69°C |
| 62 | chloromrówczan metylowy | 1 h | 93% bezbarwne kryształy | 158-159’C |
| 61 | chlorek bursztynianu mtylo- | 1,5 h | 35% bezbaiwne kryształy | 53-57Ύ |
| wego | ||||
| 49 | chlorek palm-toilu | 99% |
190 032 *H-NMR(CDC13[* w DMSO-d6]; δ (ppm)):
| H- atom | 59 | 60 | 62* | 61 | 64 |
| H-9 | 1,79(ddd) | l,92(dd) | 1,60-1,90 | 1,75(ddd) | 1,74(ddd) |
| H-9' | 1,90(ddd) | 2,03(ddd) | 1,60-1,90 | 1,94(ddd) | 2,24(ddd) |
| H-5 | l,97(dd) | 2,25(ddd) | 2,05(dd) | 2,06(dd) | 1,95(ddd) |
| H-5' | 2,05(dd) | 2,68(dd) | 2,40(dd) | 2,45-2,70 | 2, 45(ddd) |
| H-10 | 2,67(ddd) | 3,38(ddd) | 3,40(dd) | 2,98(ddd) | 2, 68(ddd) |
| H-10' | 3,20(ddd) | 3,68(ddd) | 3,90(dd) | 3,22(ddd) | 3,20(ddd) |
| och3 | 3,83(s) | 3,85(s) | 3,75(s) | 3,80(s) | 3, 84(s) |
| H-12 | 4,33(d) | 4,25-4,45 | 4,20(d) | 4,33(d) | 4,31(d) |
| H-12' | 5,13(d) | 5,20 (d, konfA), 5,75 (d, konfB); | 5,20(d) | 5,22(d) | 5,13(d) |
| H-6 | H-6 | 4,13(b) | 4,10(b) | 4,12(dd) | 4,13(dd) |
| H-4a | 4,60(b) | 4,45 (b, konfA), 4,60(b,konfs); | 4,50(b) | 4,60(dd) | 4,60(b) |
| H-8 | 6, 03 (dd) | 5,90-6,15 | 5,85(dd) | 6,02(dd) | 6, 05(dd) |
| H-7 | 5,90(d) | 5,90-6,15 | 6,00(dd) | 5,96(d) | 5,91(d) |
| H-2 . tabeli | 6,94(s) | 6,90(s) | 6,85(s) | 6,90(s) | 6,90(s) |
| 1- 2 | .,ll(s,3H, | 4,25-4, 45 (m, | 3,55(s,3H, | 2,45-2,70 (m, | 0, 89 (t,co-CHj) ; |
| H OCHj, ;2, 30 (b, 1H wymienia D2O,OH) | 3H, H“ 12tonf .A/B/ COOCH2) ;l,10 (t,3H,OCH2CH3) | COOCHj) | 5H,H-5/ COCH2CH2) ;3,65 (S,3H, COOCHj) | 1,18-1,40(m, 22H, CH2 <4 141) ; 1, 45-1,67(m, 4 H,CH2 (Z 3’) ;2,18 (t,2H, COCH2) |
13C-NMR(DMSO-d6); δ (ppm) związek 59: 29,6 (q, COCH3); 30,3; 36,1 (t, Ckonforrner a/b); 37,9; 43,4 (t, C-9 konformer a/b), 48,8 (t, C-1 Okonformer A/B)i 48,4 (s, C-8a); 51,4; 55,8 (t, C-12konformer a/b), 55,9 (q, OCH3); 86,3; 86,5 (d, C-4akonformer a/b); 115,4 (d, C-8); 126,3; 126,4 (d, C-2konformer a/b); 127,7 (s, C-1); 128,5 (s, C-12a); 128,7 (d, C-7); 133,2; 133,4 (s, C-12konformer a/b), 144,0; 144,3 (s, C-llakonformer a/b); 146,6; 147,0 (s, C-3konformer a/b), 168,9; 169,2 (s,COkonformer A/B),
Związek 62: 30,2; 30,5 (t, C-5konformer A/B); 36,5; 37,3 (t, C-9 konformer A/B), 44,7, 45,0 (t, C-1 Okonformer A/B)i 48,4 (s, C-8a); 49,7; 50,4 (t, C-12konformer a/b); 52,2 (q, COÓCH3); 55,7 (q, 0CH3); 59,7 (d, C-6); 86,8 (d, C-4a); 111,8; 112,1 (s, C-lkonformer a/b); 115,2 (d, C-8); 125,8; 126,0 (d, C-2konformer A/b); 128,1; 128,3 (s, C-12a konformer A/B); 128,5; 128,6 (d, C-7konformer A/B); 133,1 (s, C-12b); 143, 9 (s, C-3a); 146,4 (s, C-3); 155,2 (s, CO).
Racemiczna N-Boc-bromogalantamina (63):
Do roztworu 1,0 g (2,44 mmola) racemicznej N-demetyobromogalantaminy (4) i 620 mg (2,84 mmola) piroweglanu dwu-IU-iz.-butylowego w 50 ml absolutnego tctrahydrofurunu wkrapla się 286 mg (2,84 mmola) trójetyloaminy i ogrzewa w stanie wrzenia wobec pow rotu skroplin. Po upływie 15 minut odpędza się w wyparce obrotowej tetrahydrofuran, a pozostałość rozprowadza się w 50 ml octanu etylowego. Warstwę organiczną jednokrotnie przemywa się porcjami 2 N kwasu solnego, nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, suszy (Na2SO4) i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się ilościowo bezbarwne kryształy związku 63.
190 032
DC: EtOAc:MeOH = 4:1 'H-NMR (CDCI3; δ (ppm): 1,45 (s, 9H, t-Bu); 1,80 (dd, 1H, H, 9); 2,05 (dd, 1H, H,9'); 2.30 (ddd, 1H, H-5); 2,65 (ddd, 1H, H-5') ; 3,30 (ddd, 1H, H-10); 3,85 (s, 3H, OCH3): 4,054.30 (m, 2H, H-6/10'); 4,10 (d, 1H, H-12, J(12,j2') = 15,1 Hz ; 4,60 (dd, 1H, H-4a); 5,25 (d, 1H, H-12', J(,2, i2') = 15,1 Hz); 5,90 (d, 1H, H-8, J(7,8)= 8,9 Hz); 6,00 (dd, 1H, H-7, J(7 8) = 8,9 Hz); 6,90 ( s, 1H, H-2).
Modyfikacje N-podstawionych pochodnych galantaminy
| Subs- tancja nr | Edukt nr | ) edukt | R« produkt | R1 | Me- toda |
| 66 | 61 | 'γ^χ-ΌΟΟΜβ O | O | Br | A |
| 67 | 60 | x^xCOOEt O | xyCOOH O | Br | A |
| 71 | 51 | χ/COOEt | x^xCOOH | Br | A |
| 68 | 51 | χ/COOEt | Br | B | |
| 69 | 51 | \/COOEt | H | C | |
| 68 | 60 | x^COOMe O | Br | D | |
| 70 | 55 | X^'NH2 | Br | E | |
| 65 | 59 | Y 0 | ^Et | H | F |
Metoda A:
Około 10% roztwór eduktu w 2 N ługu potasowego ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po upływie 1-3 godzin reakcja kończy się, a roztwór reakcyjny wkrapla się do 2 N kwasu solnego i przy aminokwasach zobojętnia stężonym wodnym roztworem amoniaku. Warstwę wodną następnie ekstrahuje się trzykrotnie za pomocą układu trójchlorometan:etanol 9:1. Warstwę organiczną, odparowuje się, a surowy produkt ewentualnie oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego typu G60, czynnik obiegowy: mieszanina MeOH-C^Cty).
DC: CHCl3:MeOH= 9:1.
| Substancja nr | Nazwa | SF ,MG | Wydajność | Tt.: |
| 66 | kwas (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1-bromo-6-hydroksy-3-metoksy- 6Hbenzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinylo-11-Y-ketcmasłowy | C20H22BrNO6 [452,31] | 89% żółte kryształy | 107-109°C |
| 67 | kwas (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1-bromo-6-hydroksy-3-metoksy-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinylo-11-γ-ketooctowy | Ci8H18BrNO6 [424,26] | 22% czerwone kryształy | rozkład >120°C |
| 71 | kwas (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1-broirc>-6-hydroksy-3-rnetoksy-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinylo-11-octowy | CH^B^NO^ [410,27] | iloścoowo bezbarwne kryształy | rozkład >200°C |
190 032
Metoda B:
Około 5% roztwór eduktu w absolutnym tetrahydrofuranie zadaje się za pomocą 2 równoważników 10% roztworu wodorku litowoglinowego w tetrahydrofuranie. Po upływie 1,5 godziny hydrolizuje się za pomocą układu woda:tetrahydrofuran 1:1, tetrahydrofuran odpędza się w wyparce obrotowej, a pozostałość rozpuszcza się w 2N kwasie solnym. Po dodaniu 2,5 równoważnika kwasu winowego alkalizuje się stężonym wodnym roztworem amoniaku i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje. Surowy produkt oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego typu G60, czynnik obiegowy: CHCh:MeOH = 9:1).
DC: CHCl3:MeOH = 9:1
| Substancja nr | Nazwa | SF,MG | Wydaaność | Tt.: |
| 68 | (6)-43, 5,9,10,11, 12-heksahydro-1-brim-3-IΓ.etoksy-11(2-hydroksyetylo) -3a, 3,2-ef] [2] -benzoazepinol-6 | CigH^EBNO^ [09-r8H] | ilościowo oleista sutostancja |
Metoda C:
Około 5% roztwór eduktu w absolutnym tetrahydrofuranie zadaje się czterema równoważnikami 10%o roztworu wodorku litowoglinowego w tetrahydrofuranie. Po upływie 15 minut ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po upływie 24 godzin hydrolizuje się za pomocą układu woda:tetrahydrofuran 1:1, tetrahydrofuran odpędza się w wyparce obrotowej, a pozostałość rozpuszcza się w 2 N kwasie solnym. Po dodaniu pięciu równoważników kwasu winowego alkalizuje się stężonym wodnym roztworem amoniaku i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje. Surowy produkt oczyszcza się na drodze chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego typu G60, czynnik obiegowy: CHCh:MeOH = 9:1).
DC: CHCl3:MeOH = 9:1
| Substancja nr | Nazwa | SF,MG | Wyydiiność | Tt.: |
| 68 | (6) -!a,5,9,10,11,18-heksahydro-3-matoksy-11(2-hydrolkyetylo)-6Hbtnzofuri[0a, 3, 2-ef] [8]-benziazepinol -6 | C18H2NO4 | 81%, oleista substancja |
Metoda D:
0,84 ml 10% roztworu wodorku litowoglinowego (2,20 mmola) w 10 ml absolutnego tetrahydrofuran ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie 100 mg (0,22 mmol) związku mt7 rozpuszcza się w 5 ml absolutnego tetrahydrofuranu i wkrapla do wrzącego roztworu. Po upływie 15 minut mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury 0°C i hydrolizuje za pomocą układu woda.tetrahydroiuran 1; 1. Następnie tetrahydrofuran odpędza się w wyparce obrotowej, pozostałość rozprowadza się w 50 ml 2 N kwasu solnego, zadaje za pomocą 0,80 g kwasu winowego, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 30 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne jed nokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 100 g surowego produktu, który oczyszcza
190 032 się drogą chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCl·,:
Me-OH = 9:1).
DC: CHCl3:MeOH = 9:1.
| Substancja nr | Nazwa | SF,MG | Wycdjność |
| 68 | (6R} -4a,5, 9,10 11,12-heksahydro~1-bromo-3-m3toksy-11 (2-hydroksyetylo) -6H-benzofuro [3a, 3,2-ef ] [2]-benzoazepinol-6 | CDHzaBrNOą [396,29] | 42%, oleista substancja |
Metoda E:
170 mg (0,32 mmola) związku st80 i 80 mg (1,60 mmola) ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w 10 ml absolutnego etanolu. Po upływie 30 minut mieskauiuo reakcyjną chłodzi się, a po upływie 1 godziny powstały osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad ten jednokrotnie przemywa się etanolom, po czym warstwę etanolową zatęża się w wyparce obrotowej. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (15 g żzlu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCl3:MeOH = 9:1).
DC: CHCl3:MeOH = 9:1
| Substancja nr | Nazwa | SF,MG | Wyciaaność Tt.: |
| 70 | (6R)-4a, 5,9,10,11,12-heksahydro-1-b romo- 4-mϊtoksy-11- (2-a.mLnoetylo) -6H-benzofuuo[3a,3,2-ef] [2]-benzoazepinol-6 | C^BrNA [393,^0] | 70%,bezbarw- 116-117°c ne kryształy |
Metoda F:
Do 2 ml 10% roztworu wodorku litowegliuowzgo w tetrahydreferanie (5,26 mmola) wkrapla się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin 50 mg (0,381 mmoli) związku st62 w 1,5 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Następnie w ciągu dalszych 90 minut ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po tym w temperaturze 0°C hydrolizujo się za pomocą układu woda: tetrahydreferan = 1:1 i mSzezauino tę zatęża się w wyparce obrotowej do sucha. Następnie pozostałość rozprowadza się w 2 N kwasie solnym, zadajo za pomocą 1,2 g kwasu winowego i alkalizuje stężonym wodnym roztworom amoniaku. Po tym trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 40 ml octanu etylowego, połączone warstwy organiczno jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworom chlorku sodowego, suszy (Na2SOą), sączy i odparowuje. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: układ CHCl3:MzOH = 9:1).
DC: CHCl3:MeOH = 9:1.
| Substancja nr | Nazwa | SF,MG | Wymość | Tt.: |
| 65 | (6R)-4a,5,9,10,11,^-heksahydro-l·-brom3-3-iretoksy-11-etylo6 6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]-benzoazepinol-ó | CuIH7BrN7O4 [494,40] | 76%,oleista substancja |
190 032 ’H-NMR(CDC13[* w DMSO-de]; δ (ppm);
| H- atom | 66 | 67 | 71 | 68 | 69 |
| H-9 | 1,70-2,10 | 1,85-2,35 | 1,80-2,10 | 1,60(ddd) | 1,60(ddd) |
| H-9' | 1,70-2,10 | 1,85-2,35 | 1,80-2,10 | 1,90-2,10 | 1,90-2,10 |
| H-5 | 2,40-2,80 | 1,85-2,35 | 2,25(dd) | 1,90-2,10 | 1,90-2,10 |
| H-5' | 2,90(ddd) | 3,30-3,70 | 3,00(ddd) | 2,60-2,75 | 2,60-2,75 |
| H-10 | 3,25(ddd) | 3,30-3,70 | 3,20-3,50 | 3,10(ddd) | 3,15(ddd) |
| H-10' | 3,40(d), 3,60(dd) | 3,30-3,70 | 3,20-3,50 | 3, 45 (ddd) | 3, 40(ddd) |
| NCHj | - | - | 3,25(s) | 2,60-2,75 | 2,60-2,75 |
| och3 | 3,80(s) | 3,80(s) | 3,75(s) | 3,80(s) | 3, 82(s) |
| H-12 | 4,35{d) | 3,30-3,70 | 3,60(d) | 4,00(d) | 3,78 (ci) |
| H-12' | 5,20(d) | 4,10(d) | 4,20(d) | 4,40(d) | 4,17(d) |
| H-6 | 4,15(b) | 4,60(b) | 4,08(b) | 4,12(dd) | 4,12(dd) |
| H-4a | 4,60(b) | 4,90(b) | 4,50(b) | 4,60{b) | 4,60 (b) |
| H-8 | 5,90(d) | 6,15(d) | 6, l0(d) | 5,95-6,10 | 6,10(d) |
| H-7 | 6,05(dd) | 5,90(dd) | 5,80(dd) | 5,95-6,10 | 6,00(dd) |
| H-2 | 6,90(s) | 7,15 | 6,95(s) | 6,90(3) | 6,55-6,70 |
| dal- | 2,40-2,80 (m, | 9,15(b,lH wy- | - | 2,45(b,2H wy- | 2,50(b,2H |
| sze H | 5H,H-5/CO- CH2-CH2CO) | mienia D2O, COOH) | mienia E^O, OH);3,55(t, 2H, CH2OH) | wymienia D2O, OH);3,55(t, 2H, CH;OH! 6,55-6,70(m, 2H,H-l/2) | |
| 7 (A. B) (Hz) | (4a,7)=4,0 (6,8)=7,1 (7,8=10,4) (12,12')=17,0 | (10,10')=14,3 12,12')=16,1 | (9,9')=14,1 (10,10'1=15,1 (12,12')=15,6 |
| d- atom | 70 |
| H-9 | 1,80-2,15 |
| H-9' | 1,80-2,15 |
| H-5 | 1,80-2,15 |
| H-5' | 2,40-2,70 |
| H-10 | 3,20 (ddd) |
| H-10' | 3,60(ddd) |
| NCH, | 2,40-2,70 |
| OCH3 | 3,80(s) |
| H-12 | 3,95 (d) |
| H-12' | 4,50(d) |
| H-6 | 4,10(dd) |
| H-4a | 4,55(b) |
| H-8 | 5,95-6,05 |
| H-7 | 5,95-6,05 |
| H-2 | 6,90(s) |
| dal- | 2,40-2,70(m, |
| sze H | 5H,H-5'/ NCH2CH2) |
| J|A, Bl (Hz) |
190 032 i3C-NMR(CDCfo[* w DMSO-d6]; δ (ppm)):
| C- atom | 66 * | 68 | 69 | 70 | 65 |
| C-5 | 28,8;30,2(t) | 29, 4 (t) | 29,7(t) | (t) | (t) |
| C-9 | 36, 0;37,8(t) | 33,2(t) | 33,2 (t) | (t) | (t) |
| C-8a | 48,4(0 | 48,6(s) | 48,2(s) | (s) | (s) |
| C-10 | 43,6-45,4(t) | 51,7(t) | 51,7(t) | (t) | (t) |
| nch2 | - | 54,9(t) | 52,0(t) | (t) | (t) |
| OC-3 | 55,8 (q) | 55,7(q) | 55,6(q) | (q) | (q) |
| C-12 | 48,8;5O,4(t) | 57,6(t) | 57,6(t) | (t) | (t) |
| C-6 | 59,3 (d) | 61,4(d) | 61,7 (d) | (d) | (d) |
| C-4a | 86,4;86,6(d) | 88,3(d) | 88,4(d) | (d) | (d) |
| C-l | 111,0;112,1(s) | 114,3(s) | 121, 8(d) | ||
| C-8 | 115,3(d) | 115,4 (d) | 110, 9(d) | (d) | (d) |
| C-2 | 128,4;128,6(d) | 121,7(d) | 126,4 (d) | (d) | (d) |
| C-7 | 126,3(d) | 127,9(d) | 127,5(d) | (d) | (d) |
| C-12a | 127,4(s) | 127,3(s) | 128,8(s) | (s) | (s) |
| C-12b | 133,2;133,4(s) | 133,7(s) | 132,8(s) | (s) | (s) |
| C-3a | 143, 8;144,2(s) | 144,0(s) | 144,0(s) | (s) | (s) |
| C-3 | 146,5;146,9 (s) | 145,2(s) | 145,5(s) | (s) | (s) |
| dalsze | 27,4 (t,NCOCH2) ; | 56 ,6 (t ,CH2OH) | 56, 7 (t, CH2OH) | ||
| C | 27,9(t, CH2COOH ; |
170,0;170,4 (s,
CON); 173,6; 173,8(s,COO)
Ogólny przepis postępowania w celu adszczepienia bromu za pomocą cynku i chlorku wapniowego:
| Subs- tancja nr | Edukt nr | R4 | R5 | Re | SF, | MG |
| 112 | 4 | OH | H | '-H | CieH1903 | [273,22] |
| 73 | 52 | OH | H | C18H20N2O3 | [312,37] | |
| 74 | 54 | OH | H | C22H30N2O3 | [386,50] | |
| 43 | 42 | OH | H | C19H23NO3 | [313,40] | |
| 46 | 45 | OH | H | -jO | C;3H25NO3 | [363,46] |
| 72 | 64 | OH | H | ^χΌ·|5Η31 o | C32H49NO4 | [511,75] |
| 47 | 44 | =0 | uO | C23H23NO3 | [361,44] |
Roztwór 500 ml eduktu i 1,0 g chlorku wapnia w 50 ml 50% etanolu zadaje się za pomocą 2.0 c świeżo zaktyyzayy-oe2o piws:^.- n^t^kwO^f^oe n acrwewa sir w stanie wiuenia wrhec powrotu skroplin. Następnie odsącza się nadmiar cynku, przemywa metanolem i pozostały roztwór zatęza się w wyparce obrotowej. Pozostałość rozprowadza się w 100 ml 1 N kwasu solnego, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy: CHCl3:MeOH = 9:1).
190 032
Substancja nr:
112
Reagent (6R) -4a, 5,9,10,11,12-heksahydro-l-bromo-3-raetoksy-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef](2]benzoazepinol-6 (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-ll-(cyjanometylo)-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef](2]benzoazepinol-6 (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-ll- (roorfolinoetylo)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinol-6 (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-ll-(ketohek3adecylo)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinol-6 (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-ll-(2-propenylo)-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2]benzoazepinol-6 (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-ll-(fenylometylo)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinol-6 (6R)-4a,5,9,10,11,12-heksaCzas Wydajność reakcji_
1,5 h 93% bezbarwne kryształy h 55% bezbarwne kryształy h 80% h 84% bezbarwne kryształy h 96% h 52%
236-240°C
68-70’C hydro-3-metoksy-ll-(fenylometylo)-6H-benzofuro[3a,3,2-efJ(2]benzoazepinon-6
3,5 h ilościowo, pomarańczowe kryształy
159-162C lH-NMR(CDCl3[* wEMSO-d6]; δ (ppm)):
| H- atom | 112 | 73 | 74 | 43 | 46 |
| H-9 | 1,70(dd) | 1,71(ddd) | 1, 50 (ddd) | 1,54(ddd) | 1,54(ddd) |
| H-9' | l,70(dd) | 1,92-2,10 | 1,93-2,12 | 1,92-2,12 | 1,94-2,20 |
| H-5 | 2,05(ddd) | 1,92-2,10 | 1,93-2,12 | 1,92-2,12 | 1,94-2,20 |
| H-5' | 2,30(dd) | 2,70(ddd) | 2,66(ddd) | 2,60-2,75 | 2,71|ddd> |
| H-10 | 3,00-3,20 | 3,12 (ddd) | 3,16(ddd) | 2,60-2,75 | 3,17(ddd) |
| H-10' | 3,00-3,20 | 3,38 (ddd) | 3,39 (ddd) | 3,25(ddd) | 3,40(ddd) |
| nch2 | - | 3,58(s) | 2,40-2,66 | 3,16(d) | 3, 68(s) |
| OCHj | 3,70(5) | 3,85(a) | 3,80(s) | 3,85(s) | 3,68(s) |
| H-12 | 3, 75(d) | 3,78(d) | 3,81(d) | 3,80(d) | 3,87(s) |
| H-12' | 3,90(d) | 4,17 (d) | 4,17(d) | 4, 08(d) | 4,13(d) |
| H-6 | 4,10(b) | 4,14 (b) | 4,12 (b) | 4,13(b) | 4,15(dd) |
| H-4a | 4,45(dd) | 4, 60 (b) | 4,58(b) | 4,61(b) | 4,66(b) |
| H-8 | 5,S0(dd) | 6,00-6,04 | 5,98(dd) | 6,00(ddd) | 6, 01 (ddd) |
| H-7 | 6,05(dd) | 6,00-6,04 | 6,08(d) | 6,10(dd) | 6,12(dd) |
| H-1 | 6,65 (AB) | 6,61-6,70 | 6,62 (AB) | 6,64 (AB) | 6, 66 (AB) |
| H-2 | 6, 55 (AB) | 6,61-6,70 | 6, 58 (AB) | 6,57 (AB) | 6, 50 (AB) |
| dalsze H | 2,40-2,66(m, 8H,NCH2CHZ/ morf-2/6;3,68 (t,morf-3/5) | 5,12(dd, 2H, =CHZ) ;5,82 (ddt, 1H,=CH) | 7,20-7, 39(m, 5H,Ph) | ||
| J(A,8) (Hz) | (5,5')=13,4 (7,8)=9,8 (12,12')=15,1 | (9,9')=12,7 (10,10')=14,0 (12,12')=15,9 | (NCHZ, =CH) =6, 6 (6.7) =1,2 (6.8) =4,5 (7.8) =10,3 (12,12'1=15,4 | (1,2)=8,2 (5,5')=15,6 (6,81=4,8 (7,8)=10,2 (9,9')=13,6 (10,10' )=14,1 (12,12')=15,3 |
190 032
| fi- atom | 72 | 47 |
| H-9 | 1,78(ddd) | 1,81(ddd) |
| H-9' | 2,18(ddd) | 2,16-2,48 |
| H-5 | 1,95(ddd) | 2,16-2,48 |
| H-5' | 2,42(ddd) | 2,77(dd) |
| H-10 | 2,68(ddd) | 3,10-3,42 |
| H-10' | 3,18(ddd) | 3,10-3,42 |
| nch2 | - | 3,71(s) |
| OCHj | 3,82(s) | 3,86(s) |
| H-12 | 3, 93 (d,konfA) ;4,41 (d, konfB) | 3,81(d) |
| H-12' | 4,68 (d,konfA) ;5,28 (d,konfB) | 4,13(d) |
| H-6 | 4,14(b) | - |
| H-4a | 4,57(b) | 4,79(b) |
| H-8 | 5,93-6,08 | 7,01(dd) |
| H-7 | 5,93-6,08 | 6,06(d) |
| H-l | 6,64-6,70; 6,81-6,88 | 6,70(d) |
| H-2 | 6,64-6,70; 6,81-6,88 | 6,52(d) |
| dalsze H | 0, 89 (t,co-CH3);1,18-1,38(m,22H, CH2 (4 14’); 1, 48-1,65 (to, 4H, CH2‘2'31) ;2,06(t,2H,COCH2) | 7,21-7,46(m,5H,Ph) |
| J(A,8) | - | (1,2)=8,1;(4a,5/5')=3 |
| (Hz) | (4a,8)=1,9,- (5,5')=17, (7,8)=10,4; (12,12' )=1! |
13C-NMR(CDC13[* wDMSO-dć]; δ (ppm)):
C- 112 atom
| C-5 | 30,6(t) | (t) | (t) | (t) | (t) |
| C-9 | 33,5(t) | (t) | (t) | (t) | (t) |
| C-8a | 48,l(s) | (s) | (S) | (s) | (s) |
| C-10 | 46,3(t) | (t) | (t) | (t) | (t) |
| nch2 | - | ||||
| och3 | 55,5(q) | (q) | (q) | (q) | (q) |
| C-12 | 52,8(t) | (t) | (t) | (t) | (t) |
| C-6 | 59,7(d) | (d) | (d) | (d) | (d) |
| C-4a | 86,7 (d) | (d) | (d) | (d) | id) |
| C-8 | 111,l(d) | (d) | (d) | (d) | (d) |
| C-7 | 119,5(d) | (d) | (d) | (d) | (d) |
| C-2 | 121,0(d) | (d) | (d) | (d) | (d) |
| C-1 | 127,4 (d) | (d) | (d) | (d) | (d) |
| C-12a | 132,9(s) | (s) | (s) | (s) | (s) |
| C-12b | 133,8(s) | (s) | (s) | (s) | (s) |
| C-3a | 142,9{s) | (s) | (s) | (s) | (s) |
| C-3 | 146,3(s) | (S) | (s) | (s) | (s) |
dalsze
C
190 032
C- 47 at-cn
| C-5 | (t) | (t) | (t) | (t) | 32,5(t) |
| C-9 | (t) | (t) | (t) | (t) | 36,9(t) |
| C-8a | (s) | (s) | (s) | (s) | 48,8(s) |
| C-10 | (t) | (t) | (t) | (t) | 51,5(t) |
| NCH2 | 56,4(s) | ||||
| OCH3 | (q) | (q) | (q) | (q) | 55,6 (q) |
| C-12 | (t) | (t) | (t) | (t) | 57,0 (t) |
| C-6 | (d) | (d) | (d) | (d) | 194,0<s) |
| C-4a | (d) | (d) | (d) | (d) | 87,6(d) |
| C-8 | (d) | (d) | (d) | (d) | 111,5 (d) |
| C-7 | (d) | (d) | (d) | (d) | 126,8(d) |
| C-2 | (d) | (d) | (d) | (d) | 144,1(d) |
| C-1 | (d) | (d) | (d) | (d) | 121,7(d) |
| C-12a | (s) | (s) | (s) | (s) | 129,3(s) |
| C-12b | (s) | (s) | (s) | (s) | 138,2(s) |
| C-3a | (s) | (s) | (S) | (s) | 143,6(8) |
| C-3 | (s) | (s) | (s) | (s) | 146,6(8) |
| dalsze | 126,7(d,Ph-4); |
C 127,8(s,Ph-1);
127,9(d,Ph-2/6); 128,5(d,Ph-3/5)
Oksym O-TOS-narwedyny (75):
Zawiesinę 1,05 g (3,51 wola) oksymu narwedyny (związki 76, 77) w 20 ml absolutnej pirydyny zadaje się za pomocą 1,33 g (7,02 wola) chlorku p-toluanosulfonylu i miesza w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do 100 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml octanu etylowewgo. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4, węgiel aktywny), sączy i odparowuję. Oczyszczanie następuje drogą chromatografii kolumnowej (50 g żelu krzemionkowego, czynnik obiego wy: CHCh => CHCl3:MaOH = 9:1), dzięki czemu otrzymuje się 1,27 g (80% wydajności teoretycznej) żółto zabarwionych kryształów związku 75 o temperaturze topnienia 78-79^.
DC: CHCl3:MeOH = 9:1.
‘H-NMR (CDCI3; δ (ppm)): 1,55-1,65; 1,80-1,95 (2* m, 2H, H-9/9'konforkar a/b}; 2,05-2,25 (m, 1H, H-5kenforkar a/ej 2,40; 2,43 (2* s, 6H, NCH3, Ph-CH3); 2,50-2,70 (m, 1H, H-5 konfonner AAB)j 2,95-3,25 (v, iH, H-1Okonforkar A/B)j 3,60-3,85 (v, 2H, H-10/12konfonner AB); 4,00-4,25 (v iH, H-D^kUmAB) 4,55 (b, 1H, H-4koofomer A/B 6,15; 7,10 (2* d, 1H, H-8lkOlfovΓAB); 6,40; 7,65 (2* d, 1H, b-7ooIlOorker A/B)j 6,50-6,70 (v, 2H, H-UkonfOomer a/b), 7,20-7,35 (m, 2H, Ph-35konfOover A/B)j 7,75-7,90 (v, 2H, Ph-k/konformer A/B)‘C-NMR (DMSO-dć; δ (ppm)): 21,1 (q, Ph-CH3); 23,9 (t, C-5); 31,6 (t, C-9); 40,6 (q, NCH3); 48,7 (s, C-8a); 52,9 (t, C-10); 55,5 (q, OCH3); 59,2 (t, C-12); 84,3 (d, C-4a); 111,9 (d, C-2); 118,6; 121,6 (d, C-Sm A/B); 125,5; 128,0 (d, C-7konfoΓaer AB); 128,4 (d, Ph-2/6); 130,0 (d, Ph-3/5); 131,8 (s, C-12a); 136,1 (s, Ph-1): 137,5 (s, C-12b); 138,7 (d, C-1); 143,1 (s, C-3a);
145,4 (s, C-3); 145,8 (s, Ph-4); 159,8 (s, C-6).
i-\- Ra -e 'l-in_ok#atn1-)-i(łr\-7O-^\imv 7yV vivujlił y y X γ y xxxwvj xvsxxmx »» λ-λ-j yi s j.
Roztwór 300 mg (1,05 mmola) narwedyny w 10 ml etanolu zadaje się za pomocą 88 mg (1,05 wola) O-metylehydroksyloaminy i 53 mg (0,53 wol) wodorowęglanu potasowego i w ciągu 4 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie odparowuje się vieszyninę reakcyjną, pozostałość rozprowadza się w 50 ml 1N kwasu solnego, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 30 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje, dzięki czemu
190 032 ilościowo otrzymuje się ciągliwą substancję bezpostaciową, związków 78/79 (o skręcalności aD 20[CHCl3] = -152° dla związku 78 bądź aD20[CHCl3] = +108° dla związku 79).
DC: CHCl):MeOH = 9:1 ‘H-NMR (CDCl,; δ (ppm)): 1,70 (ddd, 1H, H-9); 2,20 (ddd, 1H, H-9'); 2,30-2,45 (m, 1H, H-5): 2,40 (s, 3H, NCH,); 2,70 (ddd, 1H, H-5'): 3,00-3,35 (m, 2H, H-10/10'); 3,65; 3,70; 4,00; 4,10 (4* d, 2H, H-12konon»<r a/b), 3,80 (s, 3H, OCH,); 3,85; 3,90 (2* s, 3H, NOCH3konormer a/b), 4,60 (b, 1H, H-4a): 6,15; 6,20; 6,75 (s, d, d, 2H, H-7/8konfomerA/B), 6-55-6,70 (m, 2H, H-1/2.
Narwedynoimina (80):
Roztwór 100 mg (0,35 mmola) narwedyny w 10 ml 7N metanolowego roztworu amoniaku w szklanym autoklawie ogrzewa się w temperaturze 100°C w ciągu 10 godzin. Następnie nadmiarowy metanol odpędza się w wyparce obrotowej, dzięki czemu ilościowo otrzymuje się bezbarwne kryształy związku 80 o temperaturze topnienia 105-110°C.
DC: CHCtyMeOH = 9:1 iH-NMR (CDCl3 [tworzenie się narwedyny i produktów rozkładu podczas pomiaru], δ (ppm)): 1,80 (ddd, 1H, H-9); 2,00-2,35 (m, 2H, H-5/9'); 2,45 (s, 3H, NCH,); 2,80 (ddd) 1H, H-5'): 3,00-3,35 (m, 2H, H-10/10'), 3,70 (d, 1H, H-12), 3,80 (s, 2H, OCH,); 4,05 (d, 1H, H-12'); 4,65 (b, 1H, H-4a); 6,15 (d, 1H, H-8); 6,45 (d, 1H, H-7); 6,55-6,70 (m, 2H, H-l/2).
Racemiczny oksym (+)- lub (-)-narwedyny (76, 77):
1,0 g (3,51 mmolm) elorwenaner 266 mg (3,86 mm6 b) chlorku hyd5oksyloaroiny i 193 mg (1,93 mmola) wodorowęglanu potasowego ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w 30 ml 96% etanolu. Po upływie 3 godzin mieszaninę reakcyjną zatęża się w wyparce obrotowej, pozostałosć rozprowadza się w 50 ml 2N kwasu solnego i wytrąca produkt stężonym wodnym roztworem amoniaku. Po krystalizacji w ciągu nocy otrzymuje się pierwszą frakcję równą 0,81 g (81% wydajności teoretycznej). Drogą ekstrakcji ługu macierzystego trzykrotnie porcjami po 30 ml octanu etylowego otrzymuje się drugą frakcję, dzięki czemu ilościowo otrzymuje się bezbarwne kryształy związków 76, 77 o temperaturze topnienia 170-171 °C.
| OD20[CHC1)] | z w/łĄczeni«m błędów według CE* *CE = elektroforeza kapilarowa | |
| oksym (-)-narwedyny (77) | -79° | 20% |
| oksym {-)-narwedyny (76) | +126* | 12% |
| DC: CHCl):MeOH = 9:1. |
iH-NMR (CDCl,; δ (ppm)): 1,70 (dd, 1H, H-9, J(9 9) = 13,4 Hz); 2,20 (ddd, 1H, H-9', J(9 9') = 13,4 Hz); 2,40 (s, 3H, NCH,); 2,45 (dd, 1H, H-5, J( 5') = 16,9 Hz); 3,10 (m, 2H, H-5', J(s’ 5) = 16,9 Hz); 3,30 (ddd, 1H, H-10, J(i0 = 14,2 Hz); 3,75 (d, 1H, H-12, J02, i^ = 16,0 Hz);
3,80 (s, 3H, OCH3); 3,85 (dd, 1H, ΗΗ0, J«o 109 = 14,2 Hz); 4,10 (d, 1H, H-12', J(u, '09 = 16/0 Hz); 4,65 (b, 1H, H-4a); 6,20 (b, 2H, H-7/8); 6,55-6,65 (m, 2H, H-l/2).
13C-NMR (DMSO-d(; δ (ppm)): 22,) (t, C-5); )2,8 (t, C-9); 41,2 (q, NCH3); 48,7 (s, C-8a); 53.1 (t, C-10); 55,5 (q; OCH,); 59,5 (t, C-12); 85,9 (d, C-4a); 111,6 (d, C-8); 121,1 (d, C-2);
nn 2 za , n\. 1 on ca /) ; Οι^ i^c\n (A n t c 1 ai 2 a ni ou\. 0 ao 1 ^4 1-/7, 'c-LLiy, uv,/ ^4 ν’17, ^-, va.1z.u71 i-ru,i
150.1 ¢£-6).
190 032
Wzór sumaryczny, MG
CiaHjjNjOj
[313,40]
Reakcja narwedyny z hydrazydami:
SUastancja nr
Rodnik
H
H
H *N.
N I
CH3
NH
COOH
CH3 'NN^NH2
H *Nxnh,
Nazwa
2-m;tylohydrazon 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-mstoksy-11-metylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ff]Pjeenoaazepmnonu-e
2-(4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-11-mitylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2] benzoazepinylideno-6]-hydrazyd kwasu mrówkowego
2-(2-hydroksyetylo)-hydrazon 4a,5,9,10,11,12-hek5ahydro-3-metok3y-11-imatylo-6H-benzofuro(3a,3,2-ef]22]benzoazepinonu-6
2-(4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-11-młtylo-6H-benzofuro[3a, 3,2-ef][2] benzoazepinylideno-6)-hydrazyd kwasu 4-metylobenzenosulfonowego
2-(4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-11-metylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2] benzoazepinylideno-6)-hydrazyd piro węglanu t-butylowego
2-(4a,5,9,10,11,12-heksahldro-3-metoksy-11-matylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2] benzoazepinylideno-6)-hydrazyd kwasu pirowęglowego
2,2-dwiumeylohydrazon 4a, 5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-ll-roatylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinonu-6 2-(4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-11-metylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2] benzoazepwylideno-6)-hydra zynokarbonamdyna hydrazon 4a, 5,9,10,11,12-heksahydro-3-m»toksy-11-TOitylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinonu-6
2- (4a, 5,9,10,11, ^-heksahydro^-rioetoksy-H-mitylo-SH-benzofurona, 3,2-ef] [2] benzoazepinylideno-6)-hydrazyd kwasu karbaminowego C18H2iN3O3
[327,39]
C^zsNO,
[343,43]
C24H21N3O4S
[453,56]
C22H29N3O4
[399,49]
CisHjit-LO·;
[371,40]
C1.5H25N3O2
[327,43]
CHH23N5O;
[341,42]
C11H21N3O2
[299,38]
CieH22N4O3
[342,40]
Metoda: roztwór 500 mg (1,75 mmola) narwedyny i 1,1-1,2 równoważnika N-alkilohydrazonu bądź hydrazydu kwasu w 10 ml etanolu zadaje się za pomocą 0,25 równoważnika (43 mg, 0,44 mmola) stężonego kwasu siarkowego i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowuje się, pozostałość rozprowadza się w 50 ml 1N kwasu solnego, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i powstały osad odsącza się pod zumiej szonym ciśnieniem albo warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 30 ml octanu etylowego. Osad ten suszy się w warunkach 50°C/50 hPa, połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4) i odparowuje.
DC: CHCl3:MeOH = 9:1.
190 032
| Subs- tan- cja nr | Reagent; równoważników H2SO4 | Czas reak- cji | Wydaaność | Tt. : |
| 81 | metylohydrazyna; 0,25 | 4 h | 76% żółte kryształy | 97-99’C |
| 84 | hydrazyd kwasu mrówkowego; 0,0 | 48 h | 63% żółte kryształy | 145-148’C |
| 83 | 2~hydraoynoetanol; 0,0 | 30 h | 61% żółte kryształy | 100-105’C |
| 86 | hydrazyd kwasu p-toluenosulfonowego; 0,25 | 6 h | 97% bezbarwne kryształy | 210-212’C |
| 85 | karbazan t-butylowy; 0,25 | 4 h | iloścoowo, bezbarwne kryształy | przekształcenie przy 155-160’C, rozkład> 200’C |
| 89 | hydrazyd szczawianu etylowego; 0,25 | 30 h | 64% żółte kryształy | 189-191’C |
| 82 | N, N-dwumbylohydrazyna; 0,25 | 12 h | 78% oleista substancja | — |
| 88 | wodorowęglan aminoguanidyny; 0,0 | 20 h | ίΐοζεύον^, żółte kryształy | 112-113’C |
| 90 | 10 równ. wodzianu hydrazyny; 2,5 | 2 h | 94% oleista substancja | |
| 87 | chlorowodorek semlkarbazydu; 0,5 równ. KHCO3 | 4 h | 88% bezbarwne kryształy (Lit. [] % wydajności teoretycznej | rozkład od 225’C (Lit.[]rozkład od ’C) |
1H-NMR(CDCl3[* w DMSO-d6]; δ (ppm)):
| H·- atom | 81 | 84 | 83 | 86 | 85 |
| H-9 | 1,75(ddd) | 1,7Ο((() | 1,70(ddd) | 1,80 (<ddd) | 1,70(ddd) |
| H-9' | 2,10-2,35 | 2,20(dd) | 2,20(ddd) | 2,15(ddd) | 2,20(ddd) |
| H-5 | 2,10-2,35 | 2,50{dd) | 2,35(dd) | 2,50(b) | 2,35-2,45 |
| H-5' | 2,90-3,30 | 3,00-3,30 | 2,70 (ódO | 3,25(dd) | 2,75(ddd) |
| H-10 | 2,90-3,30 | 3,00-3,30 | 3,00-3,40 | 3,25-3,45 | 3,00-3,35 |
| H-10' | 2,90-3,30 | 3,407ddl | 3,00-3,40 | 3,25-3,45 | 3,00-3,35 |
| nch3 | 2,45(s) | 2,45(s) | 6,65(s) | 2,40(s) | 2,40(s) |
| ocH3 | 3,85(s) | 3, 35(s) | 3,80(s) | 4,10 (s) | 3,80 (s) |
| H-12 | 3, 70(d) | 3, 70(d) | 3, 68 (d) | 3, 58(d) | 3,70(d) |
| H-12' | 4,10(0 | 4, N57dl | 4, 07(d) | 4,30(d) | 4,10(d) |
| H-4a | 4,70(b) | 4,70(b) | 4,70(b) | 4,60(b) | 4,15(b) |
| H-8 | 5,96(d) | 6,10-6,40 | 6,16(d) | 6, 00 (d) | 6, 35 (d) |
| H-7 | 6,98(dd) | 6,10-6,40 | 5,98(dd) | 6,32 (d) | 6,20(dd) |
| H-l/2 | 6,48-6,68 | 6,50-6,70 | 6,55-6,65 | 6,55-6,78 | 6,55-6,70 |
| dalsze | 2,50(s,3H,N- | 8,65 (b,lH, | 3,00-3,40 (m. | 3,70(s,3H, FH- | 1,50(s,9H, |
| H | NCH.) ; konformer B: 5,80-6,06(m, 2H,H-7/8) | CHO);10,40(b, 1H wymenia D2O,NH) | 6H,H-10/10', N-CH2-CH2-O) ; konformer B: 4,07;4,14 (2*d,2H,H12/12' ) ;6,38 (dd, 1H, H-8) ; 6,70(dd,1H, H-7) | CH3) ; 7,36 (d, 2 H, Ph-3/5;7,76 Td, 2H, Ph-2/6) | C^Ha);,) ; 7,70(b,1H wymLenia D2O, NH) |
| J (A, 8) (Hz) | (7,8)=10,2 | (12,12')=14,2 | (7,8)=14,4; (12,12' )=15,2 | (7,8)=10,2; (12,12' )=16,0 | (7,8i=8,9; (12,12')=I3,4 |
(12a,128')=7,2
190 032
Hatom
| H-9 | 1, 86 (ddd) | 1,80(ddd) | 1,65·;Ρ(Ρ| | 1,70 (dd) | 1, 65(dd) |
| H-9' | 2,30(ddd) | 2,20(ddd) | 2,00-2,40 | 2,15-2,40 | 2,20(ddd) |
| H-5 | 2,75(dd) | 2,35-2,50 | 2,00-2,40 | 2,15-2,40 | 2, 50(dd) |
| H-5' | 3,05-3,35 | 2,75 (ddd) | 2,75 (ddd) | 2,65(ddd) | 2,70(Pd) |
| H-10 | 3,05-3,35 | 3,00-3,35 | 2,95(dd) | 3,05(ddd) | 2,95-3,20 |
| H-10' | 3,05-3,35 | 3,00-3,35 | 3,10-3,30 | 3,25(ddd) | 2,95-3,20 |
| NCHi | 2,45(s) | 2,55(8) | 2,25(s) | 2,40(s) | 2, 35 (s) |
| OCHj | 3,85 (s) | 3,85(s) | 3,70(s) | 3,80(s) | 3,75(s) |
| H-12 | 3,75 (d) | 3,70(d) | 3,58 (d) | 3,70 (d) | 3,55-3,70 |
| H-12' | 4,10 (d) | 4,10(d) | 4,06(d) | 4,08(d) | 3,95-4,15 |
| H-4a | 4,70 (b) | 4,65(b) | 4,58(b) | 4,20(b) | 4,60 (b) |
| H-8 | 6,05 (d) | 6,15-6,40 | 6,00-6,15 | 6,05 (d) | 5,95(d) |
| H-7 | 6,95 (d) | 6,15-6,40 | 6,00-6,15 | 6,20 (d) | 6, 90(d) |
| H-1/2 | 6,60-6,75 | 6,5596,70 | 6, 55,- 6,68 (AB) | 6,55-6,70 | 6,50-6,65 |
| dalsze | 2,40;2,50(2* | ó-5S-5,90(b, | 5,30 (b,2H wy- | konformer B: | |
| H | s,6H,N(CH3) 2) | 4H D^NH); koldfoJndeb B: 6,95(d,1H, H-7) | rnenia D2O, Nj) ; konfonrner B: 6,35(d,1H,H8) ; 6, 95 (d, 1H, H-7) | 3, 55-3,70(w. 1H,H-12ab) ; 3, 95-4,15 (w, 1Η,Η-12'α8) ; 4, 65 (b, 1H, H4aB) ; 6,10 (s, 1 H, H-8a) ; 6,506, 65 (w, 3H,H- 1/2/7») | |
| (Hz) | (5,5')=17,8 (7, 8)=10,5; (9, 9' )=13,7; (12,12') =15, 4 | (12,12' ) =16,0 | (1,2)=8,2 (12,12')=15,3 | (12,12')=15,1 | (5.5')=16,9 <7a, 9y)=9,8 |
13C-NMR (CDCla [* w DMSO-di]; δ (ppm):
86: 24,8 (t, C-5); 31,7 (t, C-9); 41,2 (q, NCH3); 53,0 (t, C-10); 47,8 (s, C-8a); 55,5 (q, OCH3), 58,8 (t, C-12); 85,5 (d, C-4a); 111,9 (d, C-8), 122,3 (d, C-2); 125,0 (d, C-7); 125,2 (s, Ph-1); 127,5 (d, Ph-2/6); 129,5 (d, Ph-3/5); 132,2 (d, C-1); 132,3 (s, C-12a); 136,2 (s, C-12b);
143,3 (s, C-3a); 143,8 (s, Ph-4); 145,8 (s, C-3); 149,8 (s, C-6)
85*: 24,5 (t, C-5); 28,1 (q, C(CH3)3); 32,4 (t, C-9); 41,2 (q, NCHj); 48,2 (s, C-8a); 53,1 (t, C-10); 55,5 (q, OCH3); 59,3 (t, C-12); 79,4 (s£(CH3b); 86,0 (d, C-4a); 111,7 (d, C-8);
121,5 (d, C-2): 125, 5 (P, C-7); 131,2 (d, C-l; 128,5 (s, C-12a) : 132,5 (s, C-12b) ; 143,3 (s, C-3a); 145,6 (s, C-3); 145,8 (s, C-6); 153,0 (s, CO).
Halogenek (-)-alkilogalanta^niniowy
| Pro- dukt | Wzór sumaryczny | Nazwa | R |
| C22 B,t BrNOj [401,95] | bromek (-)-pentylogalantarniniowy | —^ck3 | |
| 91 | Ci^dNO [358,49] | chlorek (-) -2-dwumetyloiniinoetylogaalataamniowy | ,ch3 'ch3 |
| 92 | CjjHjjCINĄ [419,97] | chlorek (-)-2-pirolidyno-N-etylogalantamlmowy | |
| 93 | C2oH32C1C2O3 [435,97) | chlorek (-) -2-morfolino-N-etylogalanaam.niowy | -< !-\ '-N 0 |
| 94 | C24H3lC1N2O3 [434,0] | chlorek (-)-2-piperydyno-N-etylogalantmu.mowy | -ΜΓ) |
| 95 | C^oH3iC1C2OJ [448,03] | chlorek (-)-3-piperydiyno-N-propylogalantam.niowy | |
| C2,H25BrNO2 [407,33] | bromek (-[-nllilogalantamlr.iowy |
190 032
Ogólny przepis postępowania
800 mg (2,78 mmola) (-)-alantaminy i 3,84 g (27,8 mmola) węglanu potasowego umieszcza się w 100 ml acetonu. Po dodaniu 1,5 równoważnika halogenku i szczypty jodku potasowego mieszaninę reakcyjną miesza się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 24-36 godzin. Następnie węglan potasowy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przesącz odparowuje się. Oleistą pozostałość ostatecznie oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej w mieszaninie trójchlorometan:amoniakalny metanol(9:1).
DC: CHCl3:MeOH(10% NH3) = 9:1.
| Produkt | Wyyaaneić[% wydajności teoretycznej] | *Oo(25eC,c=1) | Temerat-ura topnienia[°C] |
| 71 | -83,7° | 130-132 | |
| 91 | 72 | -46,6° | 148-150 |
| 92 | 43 | -62,5° | 120-125 |
| 93 | 94 | -52,8° | 285-22H |
| 94 | 48 | -70,8° | 136-140 |
| 95 | 70 | -71,5° | 126-131 |
| 41 | -31,0· | 188-192 |
*H-NMR[DMSO-dó; δ (ppm)]:
| Pro- ton | 91 | 92 | 93 | |
| Ka-5 | 2,10;m | 2,10;m | 2,00;m | 2,00;m |
| H.-1 | 2,20,^ | 2,30^ | 2,50;m | 2,20^ |
| H.-5 | 2,30;m | 2,45;m | 2,55 ;m | 2,50;m |
| ch3-n- | 3,50;s | 2,85;s | 2,95;s | 3,00;s |
| H-1 | 2,70,-(31.0 | 2,50;m | 2,65;m | 2,90;m |
| Hb-6 | 4,^5.;^ | 3,10;m | 3,10;m | 3,50;m |
| Ha- 6 | 4,30;m | 3,25,-m | 3,80;m | 3,60 ;m |
| H-8 | 4,90;br.d | 4,50;br.d | 4,15;br.d | 4,15;br.d |
| CH3-O- | 3,85;s | 3,80;s | 3,75;s | 3,80' ;s |
| Ha-8 | 5,85;br.d | 5,05;br.d | 5,15;br.d | 5,10;br.d |
| H-12a | 4,70;t | 4,65;t | 4,70;t | |
| H-2 | 4,20^ | 4,10;m | 3,90;m | 3,90;m |
| H-3 | 6,15;dd | 5,95,-dd | 6,00;dd | 6,05;dd |
| H-4 | 6,45;d | 6,20;d | 6,15;d | 6,20;d |
| H-9 | 6,70;d | 6,80;d | 6, 70;d | 6,75;d |
| H-10 | 7,10;d | 6,90;d | 6,85;d | 6,85;d |
c.d. tabeli
| różne H | 0, 95 (t, 3H, CH3-) | 3,35(s,6H,2 x CH3-N-) | 1,75 (m, 4)2x0*) | 2,50-2,60(m,6H, 2 x -O-N-*) |
| 1,35-1,50(m,4H, 2 x -CH·-) | 2,60 (m, 2H, -O-N-) | |||
| 3,40 (t, 2H, -CH-N-) | 3,10 m, 02 x -CH-N-*) | 2,55 (m,2H, -CH=-N-) | ||
| 1,70(m, 8H,-CHo-) | 3, 90()2)-1--0-) | 3,0-3,20(m,6H,3 x -O-O-*) | ||
| 2,0(t,2H, -N-CH,-) | 3,80 (m,2H, -N-O-) | |||
| ’lpirilidcela | '‘mirfolina |
190 032
| Proton | 94 | 95 | |
| ^,-5 | 2,00;m | 1,45;m | 2,13,-51 |
| h,-1 | 7,70;m | 2,00;m | 2,25,-51 |
| Ht-S | 2,50;m | 2,15 ,m | 2,50;m |
| CH3-N- | 3,15;s | 2,85;s | 2,75;s |
| Hb-1 | 2,65;br.d | 2,45;br.d | 2,50;m |
| H-6 | 3,00;m | 3,30;m | 3,35,^ |
| H-6 | 3,10 :m | 3,60:m | 3,35 :m |
| Hb-8 | 5,15;br.d | 4,45,-br.d | 4,50;m |
| CH3-O- | 3,85;s | 3,80;s | 3,75;s |
| Ha-8 | 5,40;br.d | 5,05,br.d | 5,05;br.d |
| H-12a | 4,65,-6 | 4,65,-t | 4,65;t |
| H-2 | 4,15;m | 4,10;m | 4,15,-m |
| H-3 | 6,15;dd | 5,95,-dd | 5,90,-dd |
| H-4 | 6,40;d | 6,20;d | 6,20;d |
| H-9 | 6,70;d | 6,75;d | 6,85,-d |
| H-10 | 7,05;d | 6,85;d | 6,90,0 |
| różne H | 1,40-1, 60 (m, 6H, 3x-^CH2-*) | 1,50-1, 65 (m, 3 x -C^-*) | 4,35 (d, 2^-14-0^-) |
| 2,40(m,2 x -CH2-N-*) | 2,50 (m, 2H, -C^-CH—C^-) | 5,70 (m, 1H, -CH^H,’ | |
| 2,95 (m, 2H, -N-Cfc-CHr-N-) | 3, 10-3,45 (m, 6H, 3x -C^-N-*) | 6, 30 (m, 1H, -CH^Kg | |
| 4,35 (m, 2H, -N-CH-CH^N-) | 3,75 (t, 2H, -N-C^-C^-C^-) | ||
| ''piperydyna | ‘'piperydyna |
13C-NMR[DMSO-d6; 5 (ppm)]:
| C- atom | 91 | 92 | 93 | |
| C-1 | 27,9;t | 41,0;t | 30,8 | 28,0;t |
| C-5 | 74,6;t | 32,1,6 | 31,9 | 30,6,t |
| CH3-N- | 46,2,^ | 44,5,-q | 43,6 | 52,8,q |
| C-4a | 46,2^ | 4 5, 9,· s | 45,9 | 45,9,s |
| C-6 | 60,l,t | 51,6,6 | 49,2 | 50,2,t |
| CH.g-C | 55,7,-q | 55, 6,-q | 55,6 | 66, 0, q |
| C-8 | 60,l,t | 60,3,t | 60,1 | 59, 7, t |
| C-2 | 60,8,-d | 59,5,d | 59,5 | 59,7,-d |
| C-12a | 88,0,d | 86,5,-d | 86,6 | 86,8,d |
| C-3 | 112,0,d | 121,1;d | 112,0 | 111,8 ,d |
| C-4 | 124,9,^ | 123,8,-d | 123,9 | 123,8,d |
| C-9 | 13(^,0,d | 125,2^ | 125,1 | 124,8,-d |
| C-10 | 132,3,d | 130, 1:d | 129,8 | 130,0,d |
| C-8a | 116,0,s | 117,9,s | 118,0 | 117,5,-s |
| C-11b | 132,3;s | 132,7,s | 132,6 | 132,5,s |
| C-11a | 146,0,-s | 145,4,s | 145,4 | 145,5,^ |
c.d. tabeli
| C-11 | 146,1,s | 146,4,s | 146,3 | 146,2,s |
| różne C | 13,5 (q,CH:)-) | 27,5 (q, CH3-N-) | 23,1^^,C-3*iC-4*) | 51,8 (t,->T-CHz-CHH |
| 21,9(tCH j-CHa-) | 29,5 (q, CH3-N-) | 53,4 ί^-ΐ·'^^*) | 55, 4 (ti^J-CMz-N-*) | |
| 21,9^tCH3-CH2-CH2-) | 49,7(t,CHN-) | 65, 0 (t,-C^-N-) | 58,5 ic ,-N-CH2-CH[-) | |
| 22,3 (t, -N-CHj-CH,-) | 64,9 (t, -NCH2-) | 6^, 9(t ,-Ν^Η-) | 60, 1 (t^-O-H-*) | |
| 60,1 (t, -N-CH-CH-) | ‘'pirolidyna | ''morfolina |
190 032
| c- | 94 | 95 |
| c-1 | 25,9)t | 30,8;t |
| C-5 | 30,0;t | 40,0;t |
| CH3-N- | 46,6;q | 45,9;q |
| C-4a | 46,6;s | 54,8)5 |
| C-6 | 53,8;t | 55,6)t |
| CH3-0 | 56,2;q | 53,6,-q |
| C-8 | 60,8)t | 59,6;t |
| C-2 | 61,4;d | 59,9)t |
| c-12a | 88,5), | -6,7)d |
| C-3 | 112,4)d | 112,0), |
| C-4 | 123,4;d | 123,9)d |
| C-9 | 125,4;d | 125,0)d |
| C-10 | 129,8;d | 125,0),1 |
| 0-8- | 117,6;s | 130,0)5 |
| c-iib | 133,0)s | 132,5)3 |
| C-Iia | 146,i;s | 145,4;s |
| C-11 | 146,4;s | 146,4;s |
| różne C | 23,15t,C-4*; | 19,3 (t, H-CH2-CH2-CH2-H-) |
| 23,9(t,C-3* i 0-5*) | 23,5(t,C-4*) | |
| 2 4,7 (t, -N-CH2-CH2-N- ) | 25,0(,,Ο-3* z C-5*) | |
| 54,5(t,C-2* i C-6*) | 53,6(t,C^2* i C-6') | |
| 6 0,8 (t, -N--H2-CH2-N-) | ||
| 'piperydyna | ''piperydyna |
Halogenek (+)-alkilogalantaminiowy
| Produkt | Wzór sunaryczny | Hazwa | R |
| 96 | C23H32C1N:O4 [435,97] | chlorek (-)-2-wrfolino-N-etylogalantirniniowy | Ά_Ν/—'D |
| 97 | C25H36C1H2O3 [448,03] | chlorek (-)-3-piiXijydyno-H-propylogalantarniniowy |
Ogólny przepis postępowania:
800 mg (2,78 wola) (-)-galyntaviny i 3,84 g (27,8 wola) węglanu potasowego umieszcza się w 100 ml acetonu. Po dodaniu 1,5 równoważnika halogenku i szczypty jodku potasowego mieszaninę reakcyjną miesza się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie węglan potasowy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz odparowuje się. Oleistą pozostałość ostatecznie oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej w mieszaninie trój chlorometanu i yvoniαkαlnego metanolu (9:1).
i'»/'''.
W run..M^nunMZ. ;
VAiVljUUW.Ł10V/V A^AA=y
Q-1
| Produkt | Wyddjność[% wydajności teoretycznej] | *ao(25eC,c=1) | Tenperatura topmeni a[°C] |
| 96 | 44 | r48,6° | 185-190 |
| 97 | 65 | r64,0° | 118-124 |
190 032
Bromek N-propargilo-galantaminiowy (99)
IR(Kbr): 3489 s br; 3218 s; )014 w: 2915 s br; 2133 w; 1619 s; 1507 m; 1440 s; 1274 s; 120) m; 1070 s; 1012 m; 951 m; 865 w; 791 s cm‘H-NMR (DO) δ: 6,95 (m, 2H); 6,12 (m, 2H); 5,08 (d, 1H); 4,70 (m, 2H); 4,46 (m, 2H); 4,29 (m, 22H) 4,11 (m, 10H) 3,80 ts,3)H 3,69 )(m UH 3,00 ts,3IH 2,,41 (m, 2H); 2,20)0 22,
i)C-NMR (DO) 5: 148,1 (s), 047,9 (s); 134,5 (s); 1)0,2 (d); 127,7 (d); 127,0 (d); 119,4 (q); 114,7 (d); 89,6 (d); 85,0 (d); 72,0 ss); 67,5 (t); 63,3 ()); 62,0 (d); 61,0 ()); 58, 1 (φ; 48, 1 ss);
46.3 (q); )3,5 (t); 31,) (t) .
Bromek N-acetamido-galantaminiowy (100) 1 H-NMR. (DO) δ: 6,95 (m, 2H); 6,1) (m, 2H); 5,18 (d, 1H); 4,70-4,28 (m,7H); 3,83 ((^.3^:); 3,08 (s, 3H); 2,50 (d, 1H) - 2,39 (d, 1H);
i3C-NMR(D20) δ: 168,7 (s); 048,2 (s); 048,0 (s); 134,7 (s); 130,2 (d); 128,2 (d); 127,2 (d);
119,5 ¢); 114,3 (d); 89,7 (d); 6,,3 t)); 64,0 ¢); 62,3 (d); 59,6 t)); 58,2 (φ; 4,,2 (φ; 33,0 tH )1.3 (t); 18,9 (q).
N-tlenek (-)-galantaminy (98):
1,5 g (4,08 ππήο8β) m^oia^ob^Om^owo (-)^1(n-6mayt8znyszcza się za 50 ml womy, wtrdca stężonym wodnym roztworem amoniaku i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 25 ml trójchlorometanu. Warstwę organiczną zatęża się do objętości )0-50 ml i zadaje za pomocą 1,4 g (4,08 mmola) 50% kwasu metachloronadbenzoesowego. Po upływie 30 minut mieszaninę reakcyjną odparowuje się i wprowadza na kolumnę nuczową. Za pomocą trój chlorometanu oddziela się wówczas większą część kwasu metachloronadbenzoesowego, po czym za pomcftcą układu (rójchlorometan:metanol·=1:1wymywa się N-tlenek. Dalsze oczyszczanie tego Ntlenku następuje drogą chromatografii MPLC (60 g SiO', czynnik obiegowy: CHCtyMeOŻ^l), dzięki czemu otrzymuje się bezbarwne kryształy związku 98 o temperaturze topnienia 80-85°C i o skręcalności cd> [MeOH]=-102,9°.
DC: CHCl):MeOH = 8:2 1 H-NMR (DMSO-do δ (ppm)): 1,75-1,95 (m, 1H, H-9): 2,00-2,40 (m, )H, H-5/5/9'), 2,95 (s,3H,NCH3); 3,)0-),75 (m, 2H, H-10/10'); 3,75 (s ,3H, OCH) 4,10 (b, 1H, H-12); 4,35 (d, 1H, H-12'); 4,60 (b, 1H, H-6); 4,95 (szeroki d, 1H, H-4a); 5,90 (dd, 1H, H-8); 6,15 (b, 1H, H-7); 6 75-6,90 (m, 2H,H-l/2) 13C-NMR (DMSO-do δ (ppm)): 31,2 (t,C-5); 34,3 (t,C-9); 45,6 (s,C-8a); 52,5 (q, NCH3): 55,5 (q, OCH3); 59,5 (d, C-6); 69,0 (t, C-10); 73,9 (t, C-12); 86,6 (d, C-4a); 112,0 (d, C-8); 120,0 (s, C-12a); 122,9 (d, C-7); 125,1 (d, C-2); 130,) (d, C-1); 1)2,0 (s, C-12b); 144,9 (s, C-)a); 146,5 (s, C-3).
(6R)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1 bromo-)-metoksy-11 -metylo-12-keto-6H-benzofuro-[)a,3,2-ef] [2]benzoazepinol-6 (102):
Zawiesinę 450 mg (1,19 mmola) 4a,5,9,i0,11,i2-heksahs’dro-i-bromo-3-metokss'-11-metylo-12-keto-6H-benzof5ro[3a,),2ef][2]benęoazepmonu-6 (101) w 10 ml absolutnego tetrαhcdrhfUrαnu zadaje się w temperaturze 0°C za pomocą 3,6 ml (3,6 mmola) 1N roztworu środka o nazwie L-Selectrid w tetrahcdrof5ranie. Po upływie 30 minut hydrolizuje się za pomocą układu wodabetrahydrofuran 1:1. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowuje się, pozostałość rozprowadza się w 80 ml 2N kwasu solnego i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Po tym ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 40 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje, dzięki czemu ilościowo otrzymuje się surowy produkt, który oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemion ooiegiwy: śnvzi3^wvto — ^0, uzysKując uunuuw o tay^zuny związku 1θ2 o temperaturze topnienia 188-189°C.
DC: CHCl):MeOH = 9:1 1H-NMR (CDCl,; δ (ppm)); 1,73 (ddd, 1H, H-9, Jp^ = 15,1 Hz); 2,03 (ddd, 1H, H-9', J(9 99 = 15,1 Hz); 2,27 (ddd, 1H, H-51, J(5 59 = 14,) Hz); 2,64 (ddd, 1H, H-5', J(5 59 = 14,3 Hz; 3,18 (s, 3H, NCH3); 3,19 (ddd, 1H, H-10, Jpo ,09 = 14,8 Hz); 3,75 (ddd, 1H,H-10', Jno 109 = '4,8 Hz);
190 032
3,86 (s, 3H, OCH33; 4,1(0 (b, 1^, H-6); 4, 6-9 (b, 1^, H-4a-; 5,48 (d, 1H, H-8,J((8)= 10,0 Hz);
5,88 (dd, 1H, H-7, J(7 8) = 10,0 Hz); 7,10 (s, 1H, H-2) ’ ^-NMR -CDCb; 6(ppm)): 29,8 (1, C-5); 34,1 (q, NCH3); 38,2 (t, C-9): 48,3 (s, C-8a): 48,8 (t, C-10); 56,3 (q, OCH3); 60,9 (d, C-6); 89,9 (d, C-4a); 113,8 (s, C-l); (118,0 (d, C-8);
123,3 (s, C-12^a), 126,3 (d, C-7); 130,8 (d, C-2), 132,1 (s, C-12b); 144,8 ^s, C-3); 146,2 (s, C-3a); 165,1 (s , C-12)
Wytwarzanie produktów 105, 107
Metoda: mieszaoioę 500 mg (1,42 mmola) N-demetylobramogalantamin2 (4), 391 mg (2,84 mmola) węglanu potasowego i 272 mg (1,70 mmola) jodku potasowego starannie miele i rozciera się w moździerzu porcelanowym. Następnie mieszaninę tę w 20 ml absolutnego acetonu zadaje się za pomocą 1,2 równiważnika reagenta halogenkowego i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po zakończonej reakcji (DC) mieszaninę reakcyjną odparowuje się, pozostałość rozprowadza się w 100 ml 2N kwasu solnego, przemywa octanem etylowym, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i albo odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem osad albo trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 30 ml octanu etylowego. Osad suszy się w warunkach 50°C/50 hPa, połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (ma2SO4, węgiel aktywny), sączy i odparowuje. Dalsze oczyszczanie następuje drogą chromatografii kolumnowej (15 g żelu krzemionkowego; czynnik obiegowy: CHCl3 -> CHCb:MeOH=9:1.
DC: CHCl3:MeOH =9:1
105:
edukt: (4) i (136). Wydajność: 62,3% wydajności teoretycznej bezbarwnej pianki.
1H-NMR (CDCb; δ (ppm)): 2,36-1,36 (m, 12H); 2,62 (ddd,lH); 2,89-3,35 (m, 7H); 3,60 (2H, m); 3,80 (s, 3H); 3,85 (d, 1H); 4,10 (dd, 1H); 4,29 (H, b), 4,48 (d, 1H); 4,56 (b, 1H); 5,90- 6,05 (m, 2H); 6,85-6,69 (4H, m), 7,23 (2H, m)
107:
edukt: (4) i (137). Wydajność: 44,9% wydajności teoretycznej bezbarwnej pianki.
‘H-NMR (CDC‘3; δ (ppm)): 1,65-1,85 (4H, m); 2,20-1,90 (m, 6H); 2,60-2,28 (2H, m); 2,62 (ddd, 1H); 2,89-3,35 (m, 5H); 3,60 (2H, m); 3,80 (s, 3H); 3,85 (d, 1H); 4,10 (dd, 1H); 4,20 (H, b); 4,48 (d, 1H); 4,56 (b, 1H); 5,90-6,05 (m, 2H); 6,65-6,30 (4H, m); 7,05-6,83 (2H, m).
Przepis postępowania dla produktu 109:
1,25 g zwig.zw (139) ogrz.ewa się w 10 ml ‘0^^ lionulu oo stunie wrzenia wobe c powrotu skroplin w ciągu 30 minut, nadmiar chlorku tionylu oddestylowuje się, pozostałość rozprowadza się w 40 ml bezwodnego THF i mkrepla do roztworu 2,0 g związku (4) w 20 ml THF i miesza w ciągu 1 godziny w stanie wrzenie wobec powrotu skroplin. Roztwór reakcyjny odperomuje się, a surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (CHCb/MeOH 2-5%): 1,75 g (57% wydajności teoretycznej) bezbarwnej pieokS (109).
*H-NMR(CDCb; δ (ppm)): 1,65-1,85 (m, 4H); 1,98 (ddd, 1H); 2,25 (b,2H); 2,67-2,58 (m, 3H); 2,75-2,71 (2H, m); 2,87 (H, dd); 3,05-3,35 (m, 5H); 3,55 (2H, m); 3,67-3,74 (2H, d); 3,80 (s, 3H); 3,85 (d, 1H); 4,10 (dd, 1HH; 4,40 (d, 1H); 4,56 (b, 11T); 5,^^^^.^^ (m, 2H): 6,85 (s, 1H), 7,30 (5H, m)
Przepis postępomeoSa dla produktu 108:
1,0 g zwiągkz^ (izk) ogrzewói rie w staniw '^'^'a^niniw woOec wowTotu skropl in ro l0 ml chlorku tionylu w ciągu 2 godzin, nadmiar chlorku tionylu oddestylow^e się, pozostałość rosurome(s- się w 20 mi bnzmodongo THF i wkreule do rostmora 1,33 % związku (4) w 20 ml THF i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Rztwór reakcyjny adueromujn się, rozprowadza się za pomocą nasyconego roztwOru-NaDCO! i ekstrahuje eterem etylowym (3 x 40 ml). Warstwę eterową odueromujn się, a suramy produkt oczyszcza się za pomocą 3hrometoarafii kolumnowej (CHCl3/MeOH 5%): 1,22 g (56% m2dejności teoretycznej) bezbarwnej ^-ο^ (108).
*H-NMR(CDCb; δ (ppm)): 1,63-1,80 (m, 4H); 1,98 (ddd, 1H); 2,20 (b, 2H); 2,61-2,48 (m, 3H); 2,69-2,74 (2H, m); 2,90 (H, dd); 3,02-3,45 (m, 3H); 3,59 (2H, m); 3,60-3,72 (2H, d);
190 032
3,87 (s,3H); 3,95 (<d 1H); 4,22 (dd, IIH) M5 (d, 1H); 4,76 ((^, UH) 5,68-6,00 (rn, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,10-7,42 (5H,m) „typ Maritidinon'u” 4,4a-dihydro-7-bromo-9-metoksy-3-keto-(3H, 6H) (5,10b)etanofenantrydynol-10 (113):
Roztwór 4,70 g (13,4 mmola) N-demetylobromonarwedyny (15) i 2,35 g chlorku wapniowego w 200 ml 70% etanolu ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 3,5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się w wyparce obrotowej, pozostałość rozprowadza się w 80 ml 1N kwasu solnego i strąca produkt stężonym wodnym roztworem amoniaku. Po chłodzeniu (+4°C) w ciągu nocy osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w warunkach 50°C/50 hPa. Warstwę wodną ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylowym, połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodoweogo, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje, dzięki czemu łącznie otrzymuje się 4,37 g (93% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 113 o temperaturze topnienia 185-190°C.
DC: EtOAc:MeOH = 8:2 1 H-NMR (DMSO-d,; δ (ppm)): 1,95 (ddd, 1H, H-ll); 2,15 (ddd, 1H, H-11'); 2,30 (dd, 1H, H-4, J(4 40 = 16,0 Hz); 2,65 (dd, 1H, H-4', J(4 4') = 16,0 Hz); 2,80 (ddd, 1H, H-12, J02 120 = 15,1 Hz); 3,05 (ddd, 1H, H-12', Ja2 12) = 15,1 Hz); 3,30 (dd, 1H, H-4a); 3,55 (d, 1H, H-6, J(ó 6) = 16, 9Hz); 3,75 (s, 3H, O-CH3); 3,90 (d, 1H, H-6', J(, «) = 16,9 Hz); 5,80 (d, 1H, H-2, J(1,2) = 9,3 Hz); 7,00 (s, 1H, H-8); 7,90 (d, 1H, H-1, Jo, 2),= 9,3 Hz) 13C-NMR (DMSO-d,; δ (ppm)): 38,0 (t, C-l 1); 39,8 (t, C-4); 42,8 (5, C-lOb): 53,1 (t, C-12); 55,9 (t, C-6); 56,0 (q, OCH3); 64,1 (d, C-4a); 109,6 (s, C-7); 113,6 (d, C-2); 123,2 (s, C-6a); 126,6 (d, C-8); 129,1 C-10a): 142,9 (s,C-10); 147,5 155,3 ^d, C-1); (s,C-3).
3S-4, 4a-dihydro-7-bromo-9-metoksy-10-hydroksy-(3H, 6H) (5, 10b)-etanophenantrydynol-3 (114):
Do zawiesiny 1,0 g (2,86 mmola) związku typu Maritidinon'u (113) w 5 ml absolutnego tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze 0°C 10 ml 1N roztworu środka o nazwie L-Selectrid w tetrahydrofuranie, po czym szybko ogrzewa się do stanu wrzenia wobec powrotu skroplin. Po upływie 1,5 godziny hydrolizuje się w temperaturze 0°C za pomocą 10 m układu tetrahydrofuranwoda 1:1 i tetrahydrofuran odpędza się w wyparce obrotowej. Pozostałość rozprowadza się w 80 ml 1N kwasu solnego, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje, dzięki czemu ilościowo otrzymuje się żółto zabarwione kryształy związku 114 o temperaturze topnienia 165-167°C.
DC: CHCl3:MeOH =9:1
114 i 3R-2, 3, 4, 4a-tetrahydro-7-bromo-9-metoksy-10-hydroksy-(1H, 6H) (5, 10b) etanofenantrydynol-3 (116):
Do zawiesiny 100 mg (0,29 mmola) związku typu Maritidinon'u (113) w 1ml absolutnego tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze 0°C 1 ml roztworu środka o nazwie L-Selectride w tetrahydrofuranie i miesza w temperaturze 0°C. Po upływie 1 godziny wkrapla się jeszcze 1 ml roztworu środka o nazwie L-Selectride w tetrahydrofuranie, miesza w ciągu 2,5 godziny w temperaturze 0°C i w ciągu 3,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie hydrolizuje się za pomocą 2 ml mieszaniny 1:1 tetrahydrofuranu i wody, rozprowadza w 50 ml 2N kwasu solnego, po krótkotrwałym mieszaniu alkalizuje się stężonym wodnym roztworem amoniaku i ekstrahuje octanem etylowym. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje. Oba produkty oczyszcza się drogą chromatografii brdiimrirwirAi (Ίη ,„1u iTwminnlrnuipan rg/rciik nhieanow C.HCMMeOH = 8:2). dzięki czemu 4vvn*i 1 ιιχν τ τ wj — —- ςρ— j -- /> *. * otrzymuje się 30 mg (30% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 114 i 20 mg (20% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów związku 116.
DC: CHCl3:MeOH = 9:1
114:
1H-NMR (CDCb; δ (ppm)): 1,50 (ddd, 1H, H-4); 1,80 (ddd, 1H, H-ll); 2,20 (ddd, 1H, H-ll); 2,45 (ddd, 1H, H-40; 2,60-2,80 (m, 2H, H-4a/12); 3,30 (ddd, 1H, H-12'); 3,60 (d, 1H,
190 032
H-6, J(6 = 17,8 Hz); 3,75 (s, 3H, OCH3); 4,00 (d, 1H, H-6', 67 = 17,8 Hz); 4,30 (dd, 1H,
H-3); 5,55 (dd, 1H, H-2, J(2,3)) = 98 Hz); 6,75 (dd, 1H, -3, J52 3) = 9,8 Hz); 6,80 (s, 1H, H-8) ‘C-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 26,9 (t, C-11); 35,7 (t, 0-4); 37,7 (s, 0-Wb); 47,7 (t, 0-12); 50,7 φ C-6); 51,,0 ((q OCH33; 58,8 (d, C-4a); 62,8 (d, C-3); 1053 (s, C-7); 11^^,-4 (d, C-2); 118,3 (s, C-6a); 124,8 (d, C-8); 125,5 (s, C-10a); 127,4 (d, C-1); 137,9 (s, C-10); 141,3 (s, C-9)
116:
1H-NMR(CDCl3; δ (ppm)): 1,55-1,95 (v, 4H, H-1/174/11); 2,15 (m, 1H, H-11'); 2,35 (m, 1H, H-2); 2,60 (dd, 1H, H-4'); 2,75-2,95 (m, 2H, H-4-/12); 3,15 (dd, 1H, H-2'); 3,40 (ddd, 1H, H-120; 3,70 (d, 1H, H-6, J(6, = 6,2 Hz); 3,85 (d, 3H, OCII3); 4,00 (d, 1H, H-6', J(6 ój = 6,2 Hz); 4,15 (ddd, 1H, H-3); 6,90 (s, 1H, H-8).
0S-4,4α-dihydro-9-metoksy-10-hydroksy-(3H, 6H) (5, 10b)etynofenan.trydynol-3 (115):
Roztwór 1,0 g (2,84 wola) związku typu Marititin.'u (1i4) i 2,0 g chlorku wapniowego w 50 ml 50% etanolu zadaje się za pomocą 4,0 g świeżo zaktywowanego proszku cynkowego i w ciągu 2 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie nadmiar cynku odsączy się, przemywa metanolem i roztwór pozostałości zatęża się w wyparce obrotowej. Pozostałość rozprowadza się w 80 ml 1N kwasu solnego, alkalizuje stężonym wodnym roztworem yvoniyku i trzykrotnie ekstrahuje porcjyvi po 50 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4, węgiel aktywny) i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 450 mg surowego produktu, który oczyszcza się drogą chnovatognyfii kolumnowej (7 g żelu krzemionkowego, czynnik obiegowy najpierw CHCUMeOH = 8:2, następnie CHCl3:MeOH:NH4OH = 49,9:49,9:0,2), uzyskując 270 mg (35% wydajności teoretycznej) czerwono zabarwionych kryształów związku 115 o temperaturze topnienia.
DC: CHCl3:MeOH = 9:1 1H-NMR(DMSO-d6) δ (ppm)): 1,40 (ddd, 1H, H-4); 1,65 (ddd, 1H, H-11); 2,00 (ddd, H, H-11'); 2,20 (ddd, 1H, H-4'); 2,65 (dd, 1H, H-4a); 3,10 (ddd, 1H H, 12); 3,30-3,50 (m, 1H, H-120; 3,45 (d, 1H, H-6, J(6, ,7 = 15,1 Hz); 3,75 (s, 3H, OCH3); 4,05 (d, 1H, H-6', J(6 ,') = 15,1 Hz); 4,20 (dd, 1H, H-3); 5,45 (d, 1H, H-2, J0,2)= 8,9 Hz); 6,40 (d, 1H, H-1, J^,,) = 8,9 Hz); 6,65-6,75 (v, 2H, H-?/,); 8,40 (b, 1H wymienia D,O, Ph-OH) n0-NMR(DMSO-d; δ (ppm)): 32,2 (t, 0-11); 41,1 (t, 0-4); 42,7 (s,0-10b); 52,3 (t, 0-12); 54,6 (t,C-6); 55,8 (q,OCH3); 64,1 (d, C-4a); 67,1 (d,C-3); 109,4 (d,0-7); 115,8 (d,0-2); 124,9 (s,C-6a); 129,9 (s, C-10a); 130,2 (d,0-8); 132,5 (,,0-1)) 143,7 (s,C-10); 146,0 (s,C-9) .
[4aS- (4aa, 6p, 8aR*) ] -4a, 5, 9,i0,1i,i2-he^a^;^(Ł^i^^-^'^^i^to^^^ii-metyi^^1-nitro-6H-benzofuro^a, 3, 2-ef][2]benzoazepinol-6 (117):
Do roztworu 250 mg (0,87 wola) gylyntyviny w 10 ml kwasu octowego lodowatego w temperaturze 15-20°0 wkrapla się mieszaninę 0,5 ml dymiącego kwasu azotowego i 2 ml kwasu octowego lodowatego. Po upływie 1 godziny mieszania w temperaturze pokojowej wkrapla się dalszą porcję 0,25 ml dymiącego kwasu azotowego w 1 ml kwasu octowego lodowatego i miesza się nadal w ciągu 1 godziny. Następnie wlewa się do 80 ml wody i alkalizuje za pomocą 40% ługu sodowego. Warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 30 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 252 mg (87% wydajności teoretycznej) żółto zabarwionych kryształów związku 117 o temperaturze topnienia 48-50°Ο.
DC: CHChpMeOH = 9:1
ZH-NMR(ODC13; δ (ppm)): 1,67 (ddd, 1b,H-9); 1,95-2,30 (v, 2H, H-5/91; 2,20 (ddd, 1H H-5')· 2 44 (s. 3H NCH3 2.91 (ddd. 1H, H-10); 3.18 (ddd. 1H. H-10'); 3.87 (s, 3H, OCH3); 4,01’(0, lH, H-12); 4,16 (dd, 1H, H-6)) 4,32 (d, 1H,H-12'); 4,68 (b, 1H, H-4a); 6,04 (dd, 1H, H-8); 6,16 (d, 1H, H-7); 7,35 (s, 1H, H-2) 13C-NMR(CDCl·,; 5(ppm)): 29,6 (t,C-5); 33,3 (t,C-9); 43,6 (q, NOH3); 48,5 (s, Ο-,-);
53,4 (t, 0-10); 54,4 (t, 0-12); 56,1 (q, OOH3); 61,4 (d, 0-6); 89,6 (s, 0-4a); 108,9 (d, C-8);
126,5 ,))·, 126,9,)) , 1283 (d, 0---7) , 134,8 Q, Q, 143,4 Q O·
[4aS-(4a, α, 6β, 8yR*)]-4y,5,9,10,11,12-heksyhydro-1-yvmo-0-vetoksy-11 -metylo-6H-benzofuro [3 a3,2-ef] [2] benzoazepinol-6
190 032 (Π8):
Do roztworu 200 mg (0,60 mmola) związku 117 w 10 ml metanolu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 420 mg (2,41 mmola) podsiarczynu sodowego w 10 ml wody i miesza w ciągu 1 godziny. Następnie metanol odpędza się w wyparce obrotowej, pozostałość rozprowadza się w 50 ml wody, alkalizuje stężonym wodnym roztworem amoniaku i pięciokrotnie ekstrahuje porcjami po 30 ml trój chlorometanu. Połączone warstwy organiczne jednokrotnie przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy (Na2SO4), sączy i odparowuje, dzięki czemu otrzymuje się 148 mg (82% wydajności teo retycznej) żółto zabarwionych kryształów związku 118 o temperaturze topnienia 151-153°C
DC: CHCl3:MeOH =9:1 'H-NMR(CDC13; δ (ppm)): 1,59 (ddd, 1H, H-9); 1,90-2,10 (m, 2H, H-ó^'); 2,43 (s, 3H, NCH3); 2,62 (ddd, 1H, H-50 2,96 (ddd, 1H,H-1O); 3,20 (ddd, 1H, H-10'); 3,70 (d, 1H/H-12)· 3,79 (s, 3H, OCH3); 4,10 (d, 1H, H-12'); 4,52 (b, lH,H-4a); 5,98 (dd, 1H, H-8); 6,08 (d, 1H, H-7); 6,16 (s, 1H, H-2).
Nowe podstawione zasady zmostkowane:
| Podstawienie nr | J-Nr. | Bj2 | |
| 120 | benzyl | p-nitrofenyl | |
| 121 | benzyl | p-aitu.no fenyl | |
| 122 | benzyl | p-chlorofenyl | |
| 123 | benzyl | p-hydroksyfenyl | |
| 124 | benzyl | o-mtrofenyl | |
| 125 | benzyl | o-arM.no fenyl | |
| 126 | benzyl | o-chiorofenyl | |
| 127 | benzyl | o-dwumetyloaroinofenyl | |
| 128 | p-Ts | fenyl | |
| 129 | H | fenyl | |
| 130 | p-Ts | p-metylo fenyl | |
| 131 | H | p-metylo fenyl | |
| 132 | p-Ts | p-chlorofenyl | |
| 133 | H | p-chlorofenyl | |
| 134 | p-Ts | p-fluorofenyl | |
| 135 | H | p-fluorofenyl | |
| 136 | -ch;-ch2-ch2-ci | fenyl | |
| 137 | -ch2-ch2-ci | p-fluorofenyl | |
| 138 | -ch2-ch2-oh | t-BOC | |
| 139 | -CH.-CH.-OH | benzyl | |
| 140 | -ch2-cn | benzyl | |
| 141 | -ch2-ch2-nh2 | benzyl | |
| 142 | -ch2-ch2-cn | benzyl | |
| 143 | -ch2-ch2-ch2-nh2 | benzyl | |
| 144 | -CH2-COOEt | benzyl | |
| 145 | t-BOC | -CH(Ph)z |
190 032
5-benzylo-2-74-oStrofenylo)-2,5-diezebicykfa[2.2.0]hnpteo (120)
Do roztworu 5,30 g 2-bonzylo-2,5-di-sabScykla[2.2g]heptαou x 2 Hbr w 20 ml bezwodnego DMSO dodaje się 3,97 g osuszonego, miałko roztertnga K2CO3 i 2,03 g 4-fluorooitrabenznna. Wówczas w ciągu 3 godzin megoet23zoSe miosze się w temperaturze 80°C, wlowa do 100 ml wody, wytrącone kryształy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa eterem dmuizouropylamym i suszy pod próżnią: 4,10 g związku (120) w postaci bezbarwnych kryształów7 (92% wydajności teoretycznej). Temperatura tapnSenie: 170-173°C. DC: toluoo/acotoo (1:1) albo CHCb.
iH-NMR(CDCl3):8,10 (2H, d); 7,35-7,2 (5H, m); 6,45 (2H, d); 4,40 (1H, m); 3,75 (2H, s); 3,65 (1H, b); 3,45 (2H, dd); 2,95-2,30 (2H, dd); 2,10; 1,85 (2H, dd) i’C-NMR(CDCl3): 151,14; 139,01; 136,55; 128,26; 126,97; 126,35; 110,42; 60,42; 58,28; 58,191; 53,17; 35,78.
5-bnnzylo-2-(4-eminofenylo)-2, 5-diezebi3ykfo[2.2.1]heuten (121):
4,1 g związkw (li20) w 36, mlCaml te a 20 nd wiTy wgr^w-u sżo w siome vwzeniw z^^oo bec powrotu skroplin z 5 g NH4CI i 7 g sproszkowanego żelaza w ciągu 4 godzin w meruokach mechanicznego mieszania. Roztwór reakcyjny sączy się przez werstmo środka o η-ϋΐο Celito i węgiel aktywny, odparowuje, rozprowadzę ze 100 ml wody, ze pomocą K2CO3 doprowadzę się odczyn do wartości pH=10 i ekstrahuje eterem etylowym (4 x 50 ml). Połączono merstmy organS3soo suszy się nad N-2SO4, odparowuje i destyluje pod chłodnicą kulkową (temperatura mrzoniα: 160-170°C/5 hPa): 3,0 g (81% wydajności teoretycznej) związku (121) w postaci bezbarwnego oleju.
DC: CHCL/meteool (9:1).
U-NMPRjCDCh): 7,35-7,15 (5H, m); 6,65 (2H, d); 6,45 (2H, d); 4,15 (1H, m); 3,70 (2H, s); 3,50 (H, m) 3,40; 3,30 (2H, dd); 3,20 (2H, b); 2,90; 2,70 (2H, dd); 2,05-1,85 (2H, dd)
-boozyl-2-(4-3hlorofenylo)-2,5 -diazabicyklo [2.2 ,1]hopten (122)
1,5 g zwiarZy (121) sśę -w 2ο w, s0ęaonngo HCl ϊ w femwrtatkpor 0^0 mkraplα się roztwór 0,38 g NaNOz w 3 ml wody tak, żoby utrzymywała się temperatura poniżej 5°C. Następnie roztwór ten wkupla się do sporządzonego z 1,61 g CuSO, x 5H2O, 0,41 g NaCl, 0,39 g N-HSO3 i 0,23 g NaOH roztworu CuCl w 10 ml HCl i w ciągu 4 godzin ogrzewa się w temperaturze 50°C. N-stępnie wlowa się do 100 ml wody, alkalizujo za pomocą K2CO3 i ekstr-Hujo eterom etylowym (5 x 100 ml). W wyniku odp-romani- i destylacji pod chłodnicą. kulkową (temperatura mrzaoia 135°C/5 hPa) otrzymuje się 0,6 g (37% wydajności teoretycznej) związku (122) w uoste3S bezbarwnego oloju.
DC: CHCl3/meteool (9:1).
1H-NMR7CDCl3): 7,40-7,15 (7H, m); 6,90; 6,50 (2H, m); 4,25 (1H, m); 3,70 (2H, s); 3,60-3,45 (H, m); 3,45-3,30 (2H, m); 2,95; 2,70 (2H, dd) ; 2,10-1,80 (2H, m).
5-beoz2lo-Ζ-(4-hydroks2fonylo)-2, 5-di-zabicyklop.i.^hept-o (123)
Do roztworu ‘Hg związku (122) w 17 ml stężonego HCl powoli wkrapla się 0,35 g
NamO2 w 5 ml wody tak, żoby temperatura utrzymywała się poniżej 5°C. m-ntouoio miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 60°C geruhrt, roztwór ten zobojętnia się ze pomocą NaHCO3 i ekstrahuje eterom etylowym (4 x 50 ml). Połączone merstm2 organiczne suszy się oed NazSOr, adperomajo i destyluje pod chłodnicą, kulkową (temperatura mrzeoiα 140°C/0,05 hPa): 0,1 g związku (123) w postaci bozb-rmnego oloju (7,5% wydajności teoretycznej).
DC: CHCl3/meteool (9:1).
‘H-NMRCDCb): 7,50-7,00 (8H, m); 6,85-6,40 (2H, m); 4,25 (1H, m); 3,80-3,30 (5H, m); 3,05-2,65 (2H, m); 2,05; 1,90 (2H, dd)
-υνι.^^.ιν-^^χ«'ΐ^ιιν±νΆΐ)χν^ '
Do roztworu 22,3 g 2-beoz2lo-2,5-diazebS3yklo[2.Ζ.1]heptαou x 2 HBr w 110 ml bezwodnego DMSO dodaje się 17,6 g osuszonego, drobno roztartogo K2CO3 i 9,0 g Ζ-fluorooitrobeozonu. N-stępnie miosze się magnetycznie w temperaturze w ciągu 3 godzin w temperaturze 80°C, mlowa do 300 ml wody, wytrącone kryształy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa eterem dwuSzoprouylomym i suszy pod próżnią: 19,1 g związ64
190 032 ku (124) w postaci bezbarwnych kryształów (96,9% wydajności teoretycznej), temperatura topnienia :107-108°C.
DC: toluen/aceton (1:1) albo CHCĘ:
’Η-NMR (CDC13): 7,75 (H, d); 7,35 (H, d); 7,30-7,15 (5H, m); 6,85-6,70 (2H, m); 4,30 (H, m); 3,65 (2H, s); 3,55 (2H, m); 2,90 (2H, dd), 2,85 (H, m), 2,00 (2H,dd).
5-benzylo-2-(2-aminofenylo)-2,5-diazabicyklo [2.2.1]heptan (125)
5,0 g związku (124) w 360 ml etanolu i 20 ml wody ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin z 4 g NH4CI i 6,7 sproszkowanego żelaza w warunkach mieszania mechanicznego. Roztwór reakcyjny sączy się przez warstwę środka o nazwie Celite i węgiel aktywny, odparowuje, rozprowadza ze 100 ml wody, za pomocą K2CO3 doprowadza się odczyn do wartości pH=10 i ekstrahuje eterem etylowym (4 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4, odparowuje i destyluje pod chłodnicą kulkowa (temperatura wrzenia: 160-170°C/5 hPa): 2,20 g (48,8% wydajności teoretycznej) związku (121) w postaci bezbarwnego oleju.
DC: CHCb/metanol (9:1).
^-NMRiCDCb): 7,45-7,20 (5H, m); 7,05-6,65 (4H, m); 3,95-3,65 (5H, m); 3,60-3,40 (2H, m); 3,20-3,00 (H, m); 2,95-2,75 (2H, m), 2,00-1,85 (2H, m).
5-benzylo-2-(2-chlorofenylo)-2, 5-diazabicyklo[2.2.1 jheptan (126)
Przepis postępowania analogicznie do związku (122)
Wydajność po destylacji pod chłodnicą kulkową (temperatura wrzenia 135°C/5 hPa): 0,60 g (37,5% wydajności teoretycznej) związku (126) w postaci bezbarwnego oleju.
DC: CHCb/metanol (9:1).
'H-NMRiCDCb): 7,50-7,20 (6H, m); 6,85-6,55 (3H, m); 4,25 (H, m); 3,85-3,70 (2H, s); 3,65-3,50 (H, b); 3,45-3,30 (2H, m); 3,00; 2,75 (2H, dd); 2,15-1,80 (2H, m).
5-benzylo-2-(2-dwumetyłoaminofenylo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1 jheptan (127) 5-benzylo-2-(2-metyloaminofenylo)-2, 5-diazabicyklo[2.2.1 jheptan (127-a)
0,95 g związku (125) ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze 160-180°C z 0,5 g
PO(OMe)3, chłodzi, hydrolizuje za pomocą 5 ml 30% NaOH, dodaje 10 ml wody i ekstrahuje eterem (3x10 ml). W wyniku odparowania i chromatografii kolumnowej (CHCb; metanol 3%) otrzymuje się 0,15 g bezbarwnego oleju (związek 127-a) (15,6% wydajności teoretycznej) i 0,09 g bezbarwnego oleju (związek 107) (8,5% wydajności teoretycznej).
^-NMR(CDC13) (127-b): 74,5-7,20 (5H, m); 7,10-6,95 (2H, t); 6,80-6,00 (2H, dd); 3,90-3,65 (4H, m); 3,65-3,40 (2H, dd); 3,50-2,60 (6H, m); 2,0-1,80 (2H, m) ‘H-NMR(CDCb) (127): 7,40-7,20 (5H, m); 6,70-6,55 (3H, m); 6,40 (H, m); 3,75 (2H, s); 3,80-3,65 (H, m), 3,60-3,55 (2H, dd); 3,45-3,20 (3H, m); 2,90-2,75 (6H, s,s); 2,30-2,15 (2H, dd).
Wytwarzanie fenylopodstawionych 2,5-diazabicyklo[2.2.1 jheptanów:
| Nr | Wydajność | Temperatura topnienia/ /temperatura wrzenia | DC | Metoda |
| 128 | 62,5% | 139-143*0 | eter naftowy/EtOAc(7:3) | A |
| 129 | 71% | 120-130’C/O, 05 hPa | DC: CHClj/metanol (9:1) | B |
| 130 | 46% | 149-151'C | DC: eter naftowy/EtOAc (7:3) | A |
| 131 | 65% | 130-140*C/0,05 hPa | DC: CHClj/metanol (9:1) | B |
| 132 | 69% | 214-217’C | DC: eter naftowy/EtOAc(7:3) | A |
| im | cca «/ v 0 | 120-130*0/0,05 hPa | nC: CHClj/metanol (9:1) | B |
| 134 | 55% | 180-184‘C | DC: eter naftowy/EtOAc(7:3) | A |
| 135 | 74% | 120-130*C/0,05 hPa | DC: CHCl3/metanol(9:l) | B |
190 032
Metoda (A) w celu cyklizacji tritosylo-4-hydroksyprolinolu:
g (35 mmola) tritosylo-4-hydroksyprolinolu ogrzewa się z 75 ml toluenu, 9,8 g (100 mmoli) trójetyloaminy i 35 mmoli odpowiednio podstawionej aniliny (świeżo destylowanej lub przekiystalizowanej) w autoklawie stalowym w ciągu 3 godzin w temperaturze 160-170°C. Po ochłodzeniu i otwarciu autoklawu produkt wypłukuje się z autoklawu za pomocą 100 ml toluenu, jednokrotnie wytrząsa się ze 100 ml nasyconego roztworu NaCl i jednokrotnie ze 100 ml 10 nasyconego roztworu NaHCO3, a warstwę organiczną, suszy się nad Na2SO4 i odparowuje. Krystaliczny produkt ługuje się na ciepło izopropanolem, sączy i suszy.
Metoda (B) w celu odszczepienia zabezpieczającej grupy p-Ts 2,5 g eduktu miesza się w temperaturze 80°C w ciągu 2 godzin w 40 ml kwasu octowego lodowatego i 20 ml stężonego kwasu siarkowego. Następnie wlewa się do 200 ml wody z lodem, ekstrahuje się za pomocą EtOAc (2 x 100 ml) (warstwę-EtOAc odrzuca się), warstwę wodną zadaje się za pomocą 30% NaOH aż do osiągnięcia pH=12 i ekstrahuje za pomocą EtOAc (6 x 50 ml). Tę warstwę w octanie etylowym odparowuje się i destyluje pod chłodnicą kulkową: bezbarwny olej.
Widma-NMR:
5-fenylo-2-p-tosylo-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (128)
1H-NMR(CDCl3): 7,68 (2H, d); 7,29 (2H, d); 7,18 (2H m); 6,72 (H, t); 6,4 (2H, dd); 4,51 (H,b); 4,32 (H, b); 3,52 (2H, dd); 3,24 (2H, dd); 2,42 (3H, s); 1,86 (H, d); 1,40 (H, d).
13C-NMR(CDCl3): 146,18; 143,49; 135,27; 129,66; 129,10; 127,18; 116,84; 112,39; 59,98; 56,91; 56,52; 52,25; 36,50; 21,37.
2-fenylo-2,5-diazabicyklo [2.2.1] heptan (129) ’H-NMR(CDCl3): 7,23 (2H,m); 6,71 (3H, m); 4,30 (H, b); 3,78 (H, b); 3,66 (H, dd); 3,18-2,89 (3H, m); 2, 06-1,78 (3H, m).
’3C-NMR(CDCl3): 146,92; 129,09; 116,08; 112,41; 59,78; 56,62; 56,22; 49,65; 37,18 5-(4-metylofenylo)-2-p-tosylo-2,5-diazabicyklo [2.2.1] heptan (130) ’H-NMR(CDCh): 7,68 (2H, d); 7,27 (2H, d); 7,00 (2H, d); 6,36 (2H, d); 4,49 (H, s);
4,25 (H, s); 3,53 (H, d); 3,46 (H, dd); 3,26 (H, dd); 3,17 (H, d); 2,41 (3H, s); 2,24 (3H, s); 1,83 (H,d); 1,38 (H,d).
13C-NMR (CDCl3): 144,09; 143,44; 135,35; 129,63; 127,30; 125,96; 112,55; 60,02; 57,06; 56,73; 51,99; 36,46; 21,36; 20,16.
2-(4-metylofenylo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1] heptan (131):
]H-NMR(CDCl3): 7,05 (2H, d); 6,48 (2H, d); 4,25 (H, s); 3,77 (H, s); 3,68 (H, dd); 3,16 (H, dd); 3,02 (H, dd); 2,92 (H, dd); 2,24 (3H, s); 1,95 (H, d); 1,82 (H, b); 1,80 (H, d).
5-(4-chlorofenylo)-2-p-tosylo-2,5-diazabicyklo [2.2.1]heptan (132) lH-NMR(CDCl3): 7,52 (2H, d); 7,13 (2H, d); 6,96 (2H, d); 6,22 (2H, d); 4,38 (H, s);
4,12 (H, s); 3,40-3,29 (2H, m); 3,12 (H, dd); 3,03 (H, dd); 2,30 (3H, s); 1,73 (H, d); 1,28 (H, d). 13C-NMR (CDCl3/DMSO): 144,70; 143,30; 134,58; 129,44; 128,40; 126,77; 120,58;
113,34; 59,60; 56,73; 56,44; 51,81; 36,09; 21,00.
2-(4-chlorofenylo)-2,5-diazabicyklo [2.2.1 ]heptan (133) 1H-NMR(CDCl3): 7,14 (2H, d); 6,45 (2H, d); 4,23 (H, s); 3,76 (H, s); 3,62 (H, d); 3,08 (H, d); 3,00 (H, d); 2,89 (H, d); 1,92 (H, d); 1,81 (H, d); 1,56 (H, b).
13C-NMR(CDCl3): 145,53; 128,78; 120,56; 113,44; 59,77; 56,83; 56,19; 49,50; 37,26. 5-(4-fluorofenylo)-2-p-tosylo-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (134) ’H-NMR(CDCl3): 7,68 (2H, d); 7,27 (2H, d); 6,82-6,95 (2H, m); 6,40-6,29 (2H, m);
4,49 (H, s); 4,23 (H, s); 3,52 (H, d); 3,46 (H,dd); 3,25 (H, dd); 3,13 (H, d); 2,41 (3H, s);
O^/TTJ\. 1 4 1 /TT ι,ου A>nA kAA>
13C-NMR(CDCl·,): 157,63; 152,96; 143,56; 142,80; 142,77; 135,21; 129,65; 127,17; 115,73; 115,29; 113,20; 113,05; 59,97; 57,35; 56,93; 51,79; 36,60; 21,34.
2-(4-fluorofenylo)-2,5 -diazabicyklo [2.2.1 ]heptan (135) ’H-NMR(CDCl3): 7,05-6,83 (2H, m); 6,52-6,28 (2H, m); 4,20 (H, s); 3,76 (H, s);
3,64 (H, dd); 3,10 (H, d); 3,00 (H, dd); 2,88 (H, d); 1,96 (H, d); 1,81 (H, d); 1,76 (H, b).
190 032
13C-NMR(CDCl3): 157,27; 152,63; 143,61; 115,67; 115,32; 113,13; 112,98; 60,21; 57,04; 56,27; 49,21; 37,29.
-(3 -chlorosropyle)-2-fouylo-2,5 -diazabicyklo [2.2.1 fteptan (136):
1.0 g (5,7 mmola) związku (129), 0,23 g (5,7 mmola) amidku sodowego i 20 ml toluenu ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 1 godziny. Następnie w ciągu 20 minut wkrapla się 0,93 g (5,7 mmola) 1-brome-3-chloropropauu w 10 ml toluenu i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 2 godzin, po ochłodzeniu ekstrahuje się za pomocą 2n HCl (2 x 50 ml), warstwę wodną analizuje się za pomocą 30% NaOH i ekstrahuje toluenem (3 x 40 ml). W wyniku odparowania i destylacji pod chłodnicą kulkową (temperatura wrzenia: 120-130°C/0,05 hPa) otrzymujo się 0,97 g (70,4% wydajności teoretycznej) związku (136) w postaci bezbarwnego olzju.
DC: CHCl3/metanol (9:1)
1H-NMR(CDC3): 7,19 (2H, m); 6,69 (3H, m); 4,27 (H, b); 3,68 (H, b); 3,60 (H, dd); 3,18-2,89 (5H, m); 2,36-1,36 (7H, m).
5-(2-chloroetylo)-2-(4-fluorofenylo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan (137):
1.0 g (5,2 mmola) związku (135), 0,21 g (5,3 mmola) amidku sodowego i 20 ml toluenu ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 1 godziny. Następnie wkrapla się 0,77 g (5,2 mmola) 1-bromo-3-chloroetanu w 10 ml toluenu w ciągu 20 minut i ogrzewa się w staniz wrzenia wobzc powrotu skroplin w ciągu 2 godzin, po ochłodzeniu ekstrahuje się za pomocą 2n HCl (2 x 50 ml), warstwę wodną alkalizujo się za pomocą 30% NaOH i ekstrahuje toluenom (3 x 40 ml). W wyniku odparowania i destylacji pod chłodnicą. kulkową (temperatura wrzenia: 100-120°C/0,05 hPa) otrzymujo się 0,76 g (56,7% wydajności teoretycznej) związku (137) w postaci bezbarwnego oleju.
DC: CHCl3/metanol (9:1)
1H-NMR(CDCl3): 7,05-6,83 (2H, m); 6,52-6,28 (2H, m); 4,20 (H, s); 3,76 (H, s); 3,64 (H,dd); 3,10 (H, d); 3,00 (H, dd); 2,88 (H, d); 2,66-2,28 (2H, m); 2,20-1,90 (2H, m); 1,96 (H d)) 1,81 (H, d)) 1J6 (H, b).
2-t-Boc-5-(2-hydroksyetylo)-2,5 -diazabicyklo[2.2.1 ^eptan (138)
Do roztworu 2,5 g 2-t-Boc-2,5-dSakabicyklo[2.2.1]heptane w 50 m metanolu w warunkach mieszania w temperaturze 20°C w ciągu 1,5 godziny powoli wprowadza się gazowy tlenek etylzuu, przy czym temperatura wzrasta do 35°C. Roztwór ten odparowuje się, a surowy produkt oleisty destyluje się (temperatura wrzenia: 90-100°C/0,05 hPa) pod chłodnicą kulkową: 1,60 g związku (138) w postaci bezbarwnego oleju (52,5% wydajności teoretycznej).
1H-NMR(CDCl3): 4,31 (H, d); 3,54 (2H, t); 3,40 (H, d); 3,18 (H, dd); 2,92 (H, dd); 2,73 (2H,m); 2,56 (H, d); 1,84 (H, d); 1,72 (H, d); 1,54 (9H,s)
13C-NMR(CDCl3): 157,80; 79,21; 61,76; 61,24; 59,82; 59,68; 56,40; 56,09; 55,73; 55,43; 49,95; 49,21; 36,01; 35,36; 28,27.
2-bzukylo-5-(2-hydroksyetylo)-2,5-diazabicyklo[2.2.1)heptau (139)
Przepis postępowania: patrz związek (138).
Wydajność: 83,3% wydajności teoretycznej związku (139) w postaci bezbarwnego oleju, temperatura wrzenia 120-130°C/0,005 hPa.
1H-NMR(CDCl3): 7,30 (5H, m); 3,67-3,74 (2H, d); 3,55 (2H, m); 3,30 (2H, b); 3,20 (H, b); 2,87 (l·^, ddj) 2,^^ (H, dc^j) 2,71 (H, ()) 2,67 (22i, m)) 1/778 (H, m)) 1166 (H, m).
13C-NMR(CDCl3): 139,63; 128,29; 128,09; 126,65; 62,49; 61,16; 59,80; 58,19; 56,45; 56,26; 56,19; 33,64.
2-bonkylo-5-cyjanometyio-2,5-diazabicykio12.2.1]hzptau (140)
Do roztworu 3 g 2-benzylo-2,5-dlakabicyklo[2.2.1]heptanu w 40 ml bezwodnego toluenu dodaje się 3 g osuszonego, miałko roztartego K2CO3 oraz 1,3 ml świeżo destylowanego chloroaczteui)rylu i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 10 godzin w warunkach energicznego mieszania. Roztwór ten chłodzi się, sączy i odparowuje. W wyniku destylacji pod chłodnicąkulkową (temperatura wrzenia: 110-120°C/0,01 hPa) otrzymuje się 3,57 g związku (140) w postaci bezbarwnego oleju (97% wydajności teoretycznej).
190 032 1H-NMR(CD0l3): 7,41-7,18 (5H, v); 3,65; 3,75 (2H, d); 3,53) 3,46 (2H, d); 3,45 (H, b); 3,37 (H, b); 3,04 (H, d); 2,73 (H, d); 2,71 (H, dd); 2,68 (H, d); 1,82 (H, d); 1,77 (H, d).
13C-NMR(0DCl3): 139,41; 128,08; 127,92; 126,51; 117,03; 62,47; 61,39; 57,97; 57,09; 55,97; 41,23; 33,00.
2-benzylo-5-(2-yvinoetylo)-2,5-diyzybicyklo[2.2.1]heptyn (141)
Roztwór 5,74 g (25,3 wola) związku (140) i 50 ml NH3 w metanolu uwodornia się za pomocą 2 g niklu Raneya w autoklawie stalowym w temperaturze 100°Ο pod ciśnieniem 10 MPa wodoru w ciągu 2 godzin. Katalizator odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, roztwór odparowuje się i destyluje pod chłodnicą kulkową (temperatura wrzenia: 135145°Ο/0,01 hPa): 5,02 g związku (i4i) w postaci bezbarwnego oleju (,7% wydajności teoretycznej).
Ή-NMR50DCtο): 7,18 (5H, v); 3,70 (2H, d); 3,23 (2H, b); 2,69-2,42 (8H, v); 1,71 (H, ddd); 1,65 (H, ddd); 1,70 (2H, b).
i3C-NMR(CD0l3): 139,62; 127,92; 127,65; 126,19; 62,15; 61,15; 57,92; 57,30; 56,19; 55,91; 40,80; 33,32.
1- benzylo-5-c yj anoetylo-2,5-diazabicyklo [2.2.1] heptan (142)
Do roztworu 3 g 2-benzylo-2,5-diazybicyklo[2.2η]heptynu w 40 ml bezwodnego toluenu dodaje się 2,5 g świeżo destylowanego akrylonitrylu i w ciągu 24 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w warunkach energicznego mieszania. Roztwór ten chłodzi się, sączy i odparowuje.W wyniku destylacji pod chłodnicą kulkową (temperatura wrzenia: 120-130°Ο/0,01 hPa) otrzymuje się 3,43 g związku (142) w postaci bezbarwnego oleju (88% wydajności teoretycznej).
3H-NMR(0D0l3): 7,39-7,17 (5H, m); 3,70 (2H, d); 3,30 (H, b); 3,26 (H, b); 2,88-2,59 (4H, v); 2,74 (H, d); 2,63 (H, dd); 2,42 (2H, t); 1,75 (H, dd); 1,64 (H, dd,.
130-NMR(0D0l·,): 139,50; 128,17; 127,99; 126,57; 118,64; 62,40; 61,15; 58,68; 56,59; 55,91; 49,77; 00,66; 18,21.
2- benzylo-5-(2-avinopropylo)-2,5-diyzabicyklo[2.2.1]heptan (143)
Analogicznie do związku (141)
Wydajność: 83,7% wydajności teoretycznej bezbarwnego oleju, temperatura wrzenia 120-130°Ο/0,01 hPa.
1H-NMR(0D0l3): 7,18 (5H,m); 3,70 (2H, d); 3,31 (H, b); 3,16 (H, b); 2,91-2,48 (8H, m); 2,22 (2H, b); 1,71 (2H, v); 162 (H, d), 149 (H, d) i30-NMR(0D0l3): 139,46; 127,76; 127,54; 126,03; 61,55; 60,90; 57,76; 56,08; 55,32; 51,58; 39,99; 33,05; 31,97.
2-(5-benzylo-2,5-diyzybicyklo[2.2.1]heptylo)octyn etylowy (144)
Do roztworu 3 g 2-benzylo-2,5-diyzybicykte[2.2.1]heptanu w 40 ml bezwodnego toluenu dodaje się 2,5 g brovooctynu etylowego i 3 g osuszonego, miałko roztartego K2OO3 i w ciągu 8 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w warunkach energicznego mieszania. Roztwór ten chłodzi się, sączy i odparowuje. W wyniku destylacji pod chłodnicą kulkową (temperatura wrzenia: 125-130^/0,01 hPa) otrzymuje się 1,79 g związku (144) w postaci bezbarwnego oleju (40% wydajności teoretycznej) i30-NMR(0D0l3): 170,96; 139,44; 128,14; 128,03) 126,62; 62,31; 61,64; 60,36; 58,06; 56,90; 55,47; 55,33; 33,74; 14,03.
2-t-Boc-5-dwufenylovetylo-2,5-diyzybicyklo[2.2.1 ]heptan (145)
Do roztworu 1,5 g 2-t-Boc-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hep^anu w bezwodnym THF dodaje się 0,8 g trójetyloyviny i 1,55 g chlorku dwufenylometylu i miesza w ciągu 4 godzin w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie odparowuje się THF, rozprowadza się za pomocą 50 ml nasyconego roztworu NaHCOο i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 30 ml eteru etylowego. W wyniku odparowania otrzymuje się 2,2 g żółtawo zabarwionych kryształów związku (145) (78% wydajności teoretycznej).
Ή-NMR(0D0tο): 7,48-7,11 (10H, m); 4,81 (H, b), 4,31 (H, d); 3,40 (H, d); 3,18 (H, dd); 2,92 (H,dd); 2,56 (H,d); 1,84 (H,d); 1,12 (H,d); 1,54 (9H,s).
190 032
Odsyłacze literaturowe
1) S.Y. Han, J.E. Sweeney, E.S. Bachmann, EJ. Schweiger, J.T. Coyle, B.M. Davis, M.M. Joullie, Eur. J.Med. Chem. 27,673-687(1992)
2) T. Kametani, K. Yamaki, S. Yaki, K. Fukumoto, J. Chem. Soc.(C), 2602 (1969)
3) T. Kametani, K. Shishido, E. Hayashi, J. Org. Chem., 36, 1259 (1971)
4) T. Kametani, C. Seino, K. Yamaki, S. Shibuya, K. Fukumoto, J. Chem. Soc., 1043-1047 (1971)
5) T, Kametani, K. Yamaki, T. Terui, S. Shibuya, K. Fukumotor, J. Chem. Soc. Perkin I, 513-^51^(1972)
6) T. Kametani, K. Yamaki, T. Terui, J. Het. Chem. 10, 35-37 (1973)
7) J. Szewczyk, A. Lewin, F.I. Caroll, J. Het. Chem 25, 1809-1811 (1988)
8) R. Vlahov, D. Krikorian, G. Spassov, M. Chinova, I. Vlahov, G. Parushev, G. Snatzke, L. Emst, K. Kieslich, W. Abraham, W. Shedrick, Tetrahedron 45, 3329 (1989)
9) P. Strehlke, G.A. Hoyer, E. Schroder, E. Arch, Pharm. 388 (2), 94-109 (1975)
10) M. Ishizaki, K. Ozaki, A. Kanematsu, T. Isoda, O. Hoshino, J. Org. Chem. 58, 3817-3885(1993)
11) C. Nogueiras, W. Dopke, G. Lehmann, tetrahedron Letters 35, 3249-3250 (1911)
12) H.H. Wassermann, R.J. Gambale, Tertrahedron 48 (35), 7059-7070 (1992)
13) J.M. Pons, A. Pommier, J. Lerpiniere, P. Kocienski. J. Chem. Soc., Perkin Trans 114, 1549-1551 (1993)
14) T. Kioshi, Yakugaku Zhassi, 104, 1009 (1984)
15) B.M. Davsis. Pat WO 88/08708 AI (1988)
16) Stichting Biomed. Res., Pat NL 88000350 AI (1989)
17) J. Bastida, F. Viladomat, J. M. Llabres, S. Quiroga, C. Codina, M. Rubiralta,
Planta Med. 56,123. 1990
18) S.J. Han, S.C. Mayer, E.J. Schweiger, B.M. Davis, M.M. Joullie, Boorg. Med. Chem. Lett. 1, 579. 1991
19) D. Albrigt, N. Goldmann, Pat. 64219 (1968)
20) H.G. Boit, W. Dopke, A.W. Beitner, Chem. Ber. 90, 2197 (1957)
21) R. Matusch, M. Kreh, U. Muller, Helv. Chim. Acta 77, 1611 (1994)
22) H.M. Fales, L.D. Gioffrida, W.C. Wildmann, J. Am. Chem. Soc. 78, 4145 (1956)
23) S. Kobayasbi, K. Satoh, S. Numata, T. Hingu, M. Kihara, Phytochemistry 30,675 (1991)
24) R.W. Kosley, L.Davis, V. Ilberna, Pat. EP a53427 Al (19957, US 93.137440
25) R.W. Kosley,L. Davis, Vl T^ema, Pt, EP 64 P84E Al (1994( El S 93137444
26) R.W. Kosley, L· Davis, T^aem,, Pat. EP 6, P77E Pl (19752, US 13^^1^U^43
27) W.S.K. Kaiiha, EP 399400 ((990( JP 82321 ((9899) JP 238064 (19899
28) D.L. Romero e.y., Pat WO 91-09849 (2491), US 90-07390 (1990)
29) J.E. Arrowsmith, Pat. EP 324543 (1999), GB 8800694 (1488)
30) D.G. Hutchinson. Pat. WO 9923384(1399), US 95-980435 (1945)
31) P.S. Portoghese, A.A. Mikhail, J.Org. Chem. 31, 1059 (1966)
32) T.F. Braish, D.E. Fox, J. Org. Chem., 55, 1699-1687 (1490)
99) S. Ziklova, K. Ninov, Tr Nauchniozsled. Khim. Farm.Inst. 12, 35-46 (1992)
34) K. Fujii, K. Tomino, H. Watanabe, J. Pharm. Soc. Japan 74,10^4^9-51 (^H)
35) H.G Morren, R. Danayer, R. Linz, J. Mathieu, H. Strubbe, S. Trolin, Ind. Chim. Beige 22, 4C3-416(1957)
36) D. C. Jones, M. A. Winter, K.S. Hirsch, N. Stamm, H.M. Taylor, J. Med. Chem. 33 (1), 916-429(1390)
190 032
37) G.L. Rogoier, C.G. Guillonneeu, J.L. Duheult, F.P. Tisserand, G. Saiot-Romes,
S.M. Holstorp, Eur. J. Med. Chem 22. 243-250 (1987)
38) G.E. Martin o.e., J. Mod. Chem. 32,1056 (1Z8Z)
39) Z. Budei, Hp-t. HU 61737 (1991)
40) D.W. Smith, Pet. EP 345808 (1988), US 204845 (1988), US 338253 (1Z8Z)
41) 1. P. YevicH, EP 400661 (1990), US 360657 (1989), US 503197 (1990)
42) T.F. Breish, Pet. EP 397351 (1990), US 350423 (1989), US 423063 (1Z8Z)
43) opublikowano w dniu 15 października 1995r, austriackie zgłoszenie petontame ‘980/94 z dnie 21 października ^^94r
44) G.L. Ellmeoo, K. D. Courtney, V. Aodros, R.M. Feethorstone, Biochom, Pharmacol. 7, 88 (1961).
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne benzoazepiny o ogólnym wzorze (II) w którym Ri, R2 albo są jednakowe lub różne i stanowią wodór, F, Cl, Br, J, CN, NC, OH, SH, NO2, SO3H, NH2, CF3 lub niższą (C1-C6), ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupę (Ar)ałkilową lub (Ar)alkoksylową albo grupę aminową, która jest podstawiona jedną lub dwiema, jednakowymi lub różnymi, niższymi (C1-C6), ewentualnie rozgałęzionymi, ewentualnie podstawionymi grupami (Ar)alkilowymi lub (Ar)alkilokarbonylowymi lub (Ar)alkiloksykarbonylowymi, albo stanowią grupę COOH, COO(Ar)alkilową, CONh, CON(Ar)alkilową, albo grupę -(CH2)n-Cl, -(CH2)n-Br, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-COOH, -(CH3)n-CN, -(CH2)n-NC, przy czymR1-R2 mogą też wspólnie być zdefiniowane jako -CH=CH-CH=CH-, -O-(CH2)n-O- z n=1-3,R3 = Rj, zwłaszcza OH i OCH3, dalej R2-R3 wspólnie mogą tworzyć -O-(CH2)n-O-, przy czym n = 1-3,R4, R5 albo oba stanowią wodór albo na przemian stanowią każdy zespół wodoru lub (Ar)alkilu, (Ar)alkenylu, (Ar)alkinylu z grupą S-Rg, przy czym Rg jest wodorem lub niższą (C1-C0), ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupą (Ar)alkilowa, z grupą SO-Rg, SO2R8 z grupą OH, grupą O-rodnik zebezpieczający (taki jak TMS, TVBDMS), z grupą O-CS-N-Rg (tiouretany) z grupą O-CO-N-R9, przy czym R9 ma nastcpujące znaczenia:ΎΎθ Υτθ o ch3 o ch3 z grupą O-CO-Rg (ester, R8 patrz wyżej), zwłaszcza tez estry aminokwasów, z wzorem podstawionym, takie jak o 9JL ^-COOBnNH-t-BOC s-ch3NH-t-BOCPhNH-t-BOC dalej R4, R5 = razem stanowią hydrazony (=N-NH-Ri0, =N-N-Rjo, R11), oksymy (=N-O-R11), gdzie Rio jest wodorem, niższą (Cj-C6), ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podsta190 032 wioną grupą (Ar)alkilową lub (Ar)alkilokarbonylową lub (Ar)alkilokarbonyloksylową oraz grupą sulfonylową, taką jak grupa tosylowa (p-toluenosulfonylowa) i mesylowa (metanosulfonylowa), a R11 jest wodorem, niższą (Ci-Ce), ewentualnie rozgałęziona, ewentualnie podstawioną grupą (Ar)alkilową lub (Ar)alkilokarbonylową oraz grupą sulfonylową, taką jak grupa tosylowa i mesylowa, oraz z podstawnikami typu:N, ^N'N HX.COORg gdzie Yi, Y2 = O, S, NH lub NR10 (nadliczbową walencyjnością są każdorazowo -H), przy czym w przypadku gdy R4 H symbol R5 stanowi również grupę OH bądź w przypadku R5 r H symbol R4 może być także grupą OH, Gi, G2 mają wspólne lub różne znaczenie:-C(Ri3, Ru)-, przy czym R13, R14 mogą być wodorem, grupą OH, niższy ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupą (Ar)-alkilową arylową (Ar)alkoksylową lub aryloksylową albo razem mogą być grupą alkilospiranową (pierścieniem C3-C7-spiranowym), dalej Gi i G2 wspólnie stanowią grupęH2)m 'CH z m = 1-7,G3 stanowi grupę -CH2- lub =CO,Rń stanowi grupę -(G4)p-(G5)q-Gć z p, q = 0-1, w której G4 spełnia następujące definicje: -(CH2)r-, -C(Ri5, Ri6)-(CH2)r-, z r = 1-6 i R15, Rj6 = wodór, niższa, ewentualnie rozgałęziona, ewentualnie podstawiona grupa (Ar)-alkilowa, cykloalkilową arylowa, oraz stanowi -O- lub -NRi5-, c:z s = i-4, t = 0-41nK rpn^ctau W W|?V^OMA »1 nnnv nui^ yvuiui\. 5 przy czym G7 oznacza NRi5, 0 lub S,190 032G5 może być jednakowy lub odmienny od symbolu G4 i w przypadku gdy p oznacza 1, stanowi dodatkowo S, θ6 spełnia następujące definicje:R19 R20 z R17, Rig, R19 i R20 pojedynczo lub wspólnie oznaczającymi jednakowo lub różnie wodór, niższe, ewentualnie rozgałęzione, ewentualnie podstawione grupy (Ar)alkilowe, cykloalkilowe lub arylowe, przy czym R17 i R1 bądź R19 i R20 razem mogą tworzyć grupę cykloalkilową(o 3-8 członach pierścienia),G8 = O, S,NH,NR21,-(CH2)„-,R21 = CHO, COOR17, albo niepodstawiony, albo przez jedną lub wiele grup F, Cl, Br, J, NO2, NH2, OH, alkilowych, alkiloksylowych, CN, NC, CF3, CHO, COOH, COOalkil, SO3H, SH, S-alkil jednakowo lub różnie podstawiony rodnik (hetero)arylowy, (z heteroarylem będącym zwłaszcza grupą 2-pirydylową, 4-pirydylową, 2-pirymidynylową) albo grupa metylowa, która jest podstawiona 1-3 niepodstawionymi albo przez jeden lub wiele grup F, Cl, Br, J, NO2, NH2, alkilowych, alkiloksylowych, CN, NC lub CF3 jednakowo lub różnie podstawionymi rodnikami fenylowymi,Gó może nadto oznaczać:lubJCtWn '1 /Ń' «**0^M8-CHO, COOR17, -CONR17,190 032 niższą, ewentualnie rozgałęzioną, ewentualnie podstawioną grupę (Arjalkilową, (Arjalkenylową, (Ar)alkinylową, cykloalkilową lub arylową, grupę -O-R.7, -NR17R18, ftalimidową, -CN lub -NC, a [X] istnieje tylko wtedy i stanowi jon farmakologicznie dopuszczalnego kwasu nieorganicznego i organicznego, gdy podstawniki R5 i R^ są obecne i tym samym azot ma ładunek dodatni, Z = N+.
- 2. Środek leczniczy, znamienny tym, że jako farmaceutyczną substancję czynną zawiera jeden, dwa lub więcej związków z zastrzeżenia 1.
- 3. Stosowanie jednego, dwóch lub więcej związków z zastrzeżenia 1, ich enacjomerów i/lub farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem dla wytwarzania środków leczniczych do leczenia choroby Alzheimer'a i pokrewnych stanów demencji.
- 4. Stosowanie jednego, dwóch lub więcej związków z zastrz. 1, ich enancjomerów i/lub farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych dla wytwarzania środka leczniczego do leczenia trisomii 21 lub pokrewnych objawów trisomii.Wynalazek dotyczy nowych związków i środków leczniczych, zawierających te nowe związki jako farmaceutyczne substancje czynne.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0071696A AT403803B (de) | 1996-04-19 | 1996-04-19 | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
| PCT/AT1997/000074 WO1997040049A1 (de) | 1996-04-19 | 1997-04-21 | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL190032B1 true PL190032B1 (pl) | 2005-10-31 |
Family
ID=3497932
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97329411A PL189834B1 (pl) | 1996-04-19 | 1997-04-21 | Nowe pochodne benzoazepiny, środki lecznicze zawierające te pochodne i ich stosowanie do wytwarzania środków leczniczych |
| PL97361697A PL190032B1 (pl) | 1996-04-19 | 1997-04-21 | Nowe pochodne benzoazepiny, środki lecznicze zawierające te pochodne i ich stosowanie do wytwarzania środków leczniczych |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97329411A PL189834B1 (pl) | 1996-04-19 | 1997-04-21 | Nowe pochodne benzoazepiny, środki lecznicze zawierające te pochodne i ich stosowanie do wytwarzania środków leczniczych |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6638925B2 (pl) |
| EP (2) | EP1757608A1 (pl) |
| AT (1) | AT403803B (pl) |
| AU (1) | AU2498597A (pl) |
| BG (1) | BG64560B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ300211B6 (pl) |
| IS (1) | IS4839A (pl) |
| NO (1) | NO324211B1 (pl) |
| PL (2) | PL189834B1 (pl) |
| RO (1) | RO120136B1 (pl) |
| TW (1) | TWI224595B (pl) |
| WO (1) | WO1997040049A1 (pl) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT403803B (de) * | 1996-04-19 | 1998-05-25 | Sanochemia Ltd | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
| US7214686B2 (en) * | 1997-06-30 | 2007-05-08 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release |
| WO2000032199A1 (de) * | 1998-12-01 | 2000-06-08 | Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft | Verwendung von galanthamin und galanthaminderivaten bei akuten funktionellen hirnschäden |
| EP1177196B1 (en) | 1999-05-04 | 2004-03-10 | Neurosearch A/S | Heteroaryl diazabicycloalkanes, their preparation and use |
| DE50101827D1 (de) * | 2000-03-31 | 2004-05-06 | Sanochemia Pharmazeutika Ag Wi | Neue derivate und analoga von galanthamin |
| KR100768245B1 (ko) * | 2000-03-31 | 2007-10-17 | 자노케미아 파마조이티카 악티엔게젤샤프트 | 신규한 갈란타민 유도체 및 유사체 |
| US6440970B1 (en) * | 2000-05-25 | 2002-08-27 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for use |
| MXPA02011261A (es) * | 2000-05-25 | 2003-03-10 | Targacept Inc | Heteroarildiazabicicloalcanos como ligandos de receptores colinergicos nicotinicos. |
| JP2004502692A (ja) * | 2000-07-04 | 2004-01-29 | ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ | アリール及びヘテロアリールジアザビシクロアルカン類、その製造方法及びその使用方法 |
| IL154912A0 (en) * | 2000-10-19 | 2003-10-31 | Pfizer Prod Inc | Bridged piperazine derivatives |
| EP1340499A4 (en) * | 2000-12-07 | 2006-05-03 | Astellas Pharma Inc | MEANS FOR REINFORCING THE NOOTROPIC EFFECT |
| US6953801B2 (en) * | 2001-05-22 | 2005-10-11 | Neurogen Corporation | Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues |
| DE10129265A1 (de) * | 2001-06-18 | 2003-01-02 | Hf Arzneimittelforsch Gmbh | Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Sucht- oder Rauschmitteltherapie |
| JP4721386B2 (ja) * | 2001-07-10 | 2011-07-13 | 第一三共株式会社 | 新規ガランタミン類縁体 |
| DE10134038A1 (de) * | 2001-07-12 | 2003-02-06 | Hf Arzneimittelforsch Gmbh | Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Therapie der Nikotinabhängigkeit |
| IL165829A0 (en) * | 2002-07-05 | 2006-01-15 | Targacept Inc | N-aryl diazaspiracyclic compounds and methods of preparation and use thereof |
| AU2003254016A1 (en) | 2002-07-19 | 2004-02-09 | Catholic Healthcare West | Methods and compositions relating to chimeric nicotinic receptor subunits |
| US7098331B2 (en) * | 2003-03-05 | 2006-08-29 | Targacept, Inc. | Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof |
| JPWO2005027968A1 (ja) * | 2003-09-19 | 2007-11-15 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ダウン症候群治療剤 |
| AT414125B (de) * | 2003-09-29 | 2006-09-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Neue derivate des 4a,5,9,10,11,12-hexahydro- benzofuro(3a,3,2)(2) benzazepin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| SI1678172T1 (sl) * | 2003-10-15 | 2010-04-30 | Targacept Inc | AzabicikliŽŤne spojine za lajšanje boleŽŤine in zdravljenje motenj centralnega ĹľivŽŤnega sistema |
| AT500143A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Cholinesterase-inhibitoren in liposomen sowie deren herstellung und verwendung |
| US20070004679A1 (en) * | 2004-05-17 | 2007-01-04 | Nathalie Schlienger | Androgen receptor modulators and methods of treating disease using the same |
| AU2005247405A1 (en) * | 2004-05-17 | 2005-12-08 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Androgen receptor modulators and method of treating disease using the same |
| US20050261278A1 (en) | 2004-05-21 | 2005-11-24 | Weiner David M | Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease |
| WO2006034089A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Targacept, Inc. | Azaspiroalkene and azaspiroalkane compounds with nicotinic cholinergic receptor activity |
| KR101281433B1 (ko) | 2004-11-03 | 2013-07-02 | 아이리스 몰레큘라 다이아그노스틱스, 인코오포레이티드 | 친화성 격리를 위한 미세기포 |
| JP5188808B2 (ja) | 2004-11-03 | 2013-04-24 | アイリス モレキュラー ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド | 同種の分析物検出 |
| US7459469B2 (en) * | 2004-11-10 | 2008-12-02 | Targacept, Inc. | Hydroxybenzoate salts of metanicotine compounds |
| UA88792C2 (ru) * | 2004-11-10 | 2009-11-25 | Таргасепт, Інк. | Гидроксибензоатные соли метаникотиновых соединений |
| ITMI20042413A1 (it) * | 2004-12-17 | 2005-03-17 | Indena Spa | Processo per la preparazione di galantamina bromidrato |
| WO2006072818A2 (en) * | 2005-01-04 | 2006-07-13 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of galanthamine |
| MX2007008334A (es) * | 2005-01-10 | 2007-09-11 | Acadia Pharm Inc | Derivados aminofenilo como moduladores de receptor de androgeno selectivos. |
| US20060173037A1 (en) * | 2005-01-10 | 2006-08-03 | Nathalie Schlienger | Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators |
| US20100168081A1 (en) * | 2005-08-11 | 2010-07-01 | Adriana Di Polo | Galantamine as a neuroprotective drug for retinal ganglion cells |
| DE602006017235D1 (de) * | 2005-08-22 | 2010-11-11 | Targacept Inc | Heteroarylsubstituierte diazatricycloalkane, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung |
| US20070213318A1 (en) * | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Galantos Pharma Gmbh | Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment |
| US20090253654A1 (en) | 2005-09-22 | 2009-10-08 | Galantos Pharma Gmbh | Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment |
| EP1777222A1 (en) * | 2005-09-22 | 2007-04-25 | Galantos Pharma GmbH | Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment |
| JP2009519933A (ja) | 2005-12-14 | 2009-05-21 | アムゲン インコーポレイティッド | ジアザ複素環式スルホンアミド誘導体およびそれらの使用法 |
| US8672732B2 (en) * | 2006-01-19 | 2014-03-18 | Schneider Electric It Corporation | Cooling system and method |
| CN100384850C (zh) * | 2006-04-14 | 2008-04-30 | 浙江大学 | 加兰他敏衍生物及制备方法和用途 |
| TWI389889B (zh) * | 2006-05-09 | 2013-03-21 | Targacept Inc | （２ｓ）-（４ｅ）-ｎ-甲基-５-〔３-（５-異丙氧基吡啶）基〕-４-戊烯-２-胺之新穎多晶型 |
| EP2357174A1 (en) * | 2006-05-09 | 2011-08-17 | AstraZeneca AB | Salt forms of (2S)-(4E)-N-Methyl-5-[(5-Isopropoxy)pyridin-3-yl]-4-penten-2-amine |
| PL2041088T3 (pl) | 2006-06-28 | 2014-07-31 | Amgen Inc | Inhibitory transportera-1 glicyny |
| CL2007002684A1 (es) * | 2006-09-15 | 2008-06-27 | Astrazeneca Ab Targacept Inc | Combinacion que comprende un antipsicotico y (2s)-(4e)-n-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina; composicion farmaceutica que la comprende; kit farmaceutico; y uso para tratar perjuicio cognitivo y/o trastorno psicoticos. |
| US20100028447A1 (en) * | 2007-01-22 | 2010-02-04 | Targacept, Inc. | Intranasal, Buccal, And Sublingual Administration Of Metanicotine Analogs |
| CN101772343A (zh) * | 2007-07-31 | 2010-07-07 | 塔格赛普有限公司 | (2s)-(4e)-n-甲基-5-(3-(5-异丙氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺的经皮给药 |
| CN104193741B (zh) * | 2007-10-01 | 2016-08-24 | 阿尔法梅根有限责任公司 | 作为α7-烟碱乙酰胆碱受体配体的奎宁环-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯衍生物 |
| ES2463715T3 (es) | 2008-04-14 | 2014-05-29 | Neurodyn Life Sciences Inc. | Derivados de galantamina como profármacos para el tratamiento de enfermedades del cerebro humano |
| EP2509982A1 (en) | 2009-12-07 | 2012-10-17 | Targacept, Inc. | 3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptanes as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands |
| US8703802B2 (en) | 2010-05-20 | 2014-04-22 | Targacept, Inc. | Process for the preparation of aryl substituted olefinic amines |
| WO2013160728A1 (en) | 2012-04-26 | 2013-10-31 | Alma Mater Studiorum - Universita' Di Bologna | Dual targeting compounds for the treatment of alzheimer's disease |
| CN104447767B (zh) * | 2013-09-24 | 2018-08-03 | 连云港金康医药科技有限公司 | 氮杂双环[3,2,1]辛烷衍生物及其应用 |
| US9434724B2 (en) | 2014-07-11 | 2016-09-06 | Alpharmagen, Llc | Quinuclidines for modulating alpha 7 activity |
| WO2017189834A1 (en) * | 2016-04-29 | 2017-11-02 | New Mexico Tech Research Foundation | Methods for treatment of resistant cancer |
| CN118908968B (zh) * | 2024-10-09 | 2025-03-04 | 威胜生物医药(苏州)股份有限公司 | 一种加兰他敏中间体衍生物及其催化氧化制备方法 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3947445A (en) * | 1974-05-09 | 1976-03-30 | Stanford Research Institute | Diazabicyclooctanes and diazabicycloheptanes |
| US4663318A (en) * | 1986-01-15 | 1987-05-05 | Bonnie Davis | Method of treating Alzheimer's disease |
| ATE411026T1 (de) * | 1987-05-04 | 2008-10-15 | Bonnie Davis | Mittel zur behandlung der alzheimer-krankheit |
| GB8800694D0 (en) | 1988-01-13 | 1988-02-10 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
| NL8800350A (nl) | 1988-02-12 | 1989-09-01 | Stichting Biomedical Research | Synthetische galanthamine-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, en farmaceutische samenstellingen. |
| US4954502A (en) | 1988-06-10 | 1990-09-04 | Bristol-Myers Squibb Company | 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines |
| CA2012681A1 (en) | 1989-03-31 | 1990-09-30 | Masayasu Okuhira | Quinolone derivatives, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same |
| US5036153A (en) | 1989-05-11 | 1991-07-30 | Braish Tamim F | Preparation of 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes and intermediates |
| US4994460A (en) | 1989-06-01 | 1991-02-19 | Bristol-Myers Squibb Co. | Agents for treatment of brain ischemia |
| ES2093090T3 (es) | 1989-12-28 | 1996-12-16 | Upjohn Co | Compuestos sustituidos diaromaticos anti-sida. |
| HU213097B (en) | 1991-05-14 | 1997-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing phenylpiperazines |
| US5336675A (en) * | 1991-05-14 | 1994-08-09 | Ernir Snorrason | Method of treating mania in humans |
| US5153193A (en) | 1991-10-01 | 1992-10-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs |
| SK283420B6 (sk) | 1992-05-08 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny |
| US6323195B1 (en) * | 1993-10-15 | 2001-11-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
| US6323196B1 (en) | 1993-10-15 | 2001-11-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
| US6316439B1 (en) | 1993-10-15 | 2001-11-13 | Aventis Pharamaceuticals Inc. | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
| US5428159A (en) | 1994-04-08 | 1995-06-27 | Ciba-Geigy Corporation | Method of manufacture of (-)-galanthamine in high yield and purity substantially free of epigalanthamine |
| AT401058B (de) | 1994-10-21 | 1996-06-25 | Waldheim Pharmazeutika Gmbh | Verfahren zum herstellen von derivaten des 4a,5, 9,10,11,12,-hexahydro-6h-benzofuro(3a,-3,2-ef) (2)benzazepins |
| CZ295528B6 (cs) * | 1994-10-21 | 2005-08-17 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Způsob výroby derivátů 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepinu |
| US6407229B1 (en) | 1994-10-21 | 2002-06-18 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Processes for the preparation of derivatives of 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2] benzazapine |
| GB9519268D0 (en) | 1995-09-21 | 1995-11-22 | Chiroscience Ltd | Preparation of alkaloids |
| AT403803B (de) | 1996-04-19 | 1998-05-25 | Sanochemia Ltd | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
| WO2000032199A1 (de) | 1998-12-01 | 2000-06-08 | Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft | Verwendung von galanthamin und galanthaminderivaten bei akuten funktionellen hirnschäden |
| AT414125B (de) | 2003-09-29 | 2006-09-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Neue derivate des 4a,5,9,10,11,12-hexahydro- benzofuro(3a,3,2)(2) benzazepin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
-
1996
- 1996-04-19 AT AT0071696A patent/AT403803B/de not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-21 PL PL97329411A patent/PL189834B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-21 EP EP06025028A patent/EP1757608A1/de not_active Withdrawn
- 1997-04-21 US US09/242,339 patent/US6638925B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-21 AU AU24985/97A patent/AU2498597A/en not_active Abandoned
- 1997-04-21 EP EP97916263A patent/EP0897387A1/de not_active Ceased
- 1997-04-21 WO PCT/AT1997/000074 patent/WO1997040049A1/de not_active Ceased
- 1997-04-21 RO RO98-01487A patent/RO120136B1/ro unknown
- 1997-04-21 PL PL97361697A patent/PL190032B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-21 CZ CZ0332498A patent/CZ300211B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-09 TW TW086106195A patent/TWI224595B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-28 IS IS4839A patent/IS4839A/is unknown
- 1998-10-12 BG BG102836A patent/BG64560B1/bg unknown
- 1998-10-16 NO NO19984852A patent/NO324211B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-26 US US10/647,283 patent/US7101890B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6638925B2 (en) | 2003-10-28 |
| BG102836A (en) | 1999-09-30 |
| CZ300211B6 (cs) | 2009-03-18 |
| IS4839A (is) | 1998-08-28 |
| AU2498597A (en) | 1997-11-12 |
| BG64560B1 (bg) | 2005-07-29 |
| TWI224595B (en) | 2004-12-01 |
| NO984852D0 (no) | 1998-10-16 |
| CZ332498A3 (cs) | 1999-05-12 |
| US20040067974A1 (en) | 2004-04-08 |
| EP0897387A1 (de) | 1999-02-24 |
| PL189834B1 (pl) | 2005-09-30 |
| RO120136B1 (ro) | 2005-09-30 |
| US20030092700A1 (en) | 2003-05-15 |
| WO1997040049A1 (de) | 1997-10-30 |
| NO324211B1 (no) | 2007-09-10 |
| EP1757608A1 (de) | 2007-02-28 |
| AT403803B (de) | 1998-05-25 |
| PL329411A1 (en) | 1999-03-29 |
| NO984852L (no) | 1998-11-16 |
| ATA71696A (de) | 1997-10-15 |
| US7101890B2 (en) | 2006-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL190032B1 (pl) | Nowe pochodne benzoazepiny, środki lecznicze zawierające te pochodne i ich stosowanie do wytwarzania środków leczniczych | |
| US6291475B1 (en) | Bispidine antiarrhythmic compounds | |
| AU775426B2 (en) | New compounds | |
| AU711885B2 (en) | Carboline derivatives | |
| US7314936B2 (en) | Deazapurines and uses thereof | |
| CN112533674A (zh) | Glp-1受体激动剂及其用途 | |
| US20220347175A1 (en) | Pyridazinone derivative | |
| US10053434B2 (en) | Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof | |
| BG65134B1 (bg) | Производни и аналози на галантамин | |
| AU2003243640A1 (en) | Substituted 2,4-dihydro-pyrrolo (3,4-b) -quinolin-9-one derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors | |
| FR2601952A1 (fr) | Nouveaux derives amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques | |
| US8207192B2 (en) | Quinuclidine compounds having quaternary ammonium group, its preparation method and use as blocking agents of acetylcholine | |
| US8604015B2 (en) | Alkaloid ester and carbamate derivatives and medicinal compositions thereof | |
| AU630085B2 (en) | 4,5,6,7-tetrahydro isothiazolo (4,5-c) pyridine derivatives | |
| US20210147360A1 (en) | Ssao inhibitors and use thereof | |
| FI96024C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-fenyyliglutarimidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US20070270436A1 (en) | Novel amino- and imino-alkylpiperazines | |
| CZ20014494A3 (cs) | Nové bispidinové sloučeniny, vhodné k léčení srdeční arytmie | |
| SK18272001A3 (sk) | Bispidínové zlúčeniny užitočné pri liečbe srdcových arytmií | |
| RU2769715C9 (ru) | Агонисты рецептора glp-1 и их применение | |
| FR2640975A1 (pl) | ||
| TW202313635A (zh) | 巨環化合物 | |
| PREPARE | Czollner et aI. | |
| CS255874B2 (cs) | Způsob výroby derivátů substituovaného 3-fenyliminothiazolidinu | |
| JPWO1998016519A1 (ja) | 〔ωー（２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセビン−４−イル）アルキル〕アミン誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110421 |