CZ300211B6 - Galanthaminové deriváty, lécivo tyto deriváty obsahující a použití techto derivátu pro výrobu léciva - Google Patents
Galanthaminové deriváty, lécivo tyto deriváty obsahující a použití techto derivátu pro výrobu léciva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300211B6 CZ300211B6 CZ0332498A CZ332498A CZ300211B6 CZ 300211 B6 CZ300211 B6 CZ 300211B6 CZ 0332498 A CZ0332498 A CZ 0332498A CZ 332498 A CZ332498 A CZ 332498A CZ 300211 B6 CZ300211 B6 CZ 300211B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mmol
- solution
- nmr
- ddd
- ppm
- Prior art date
Links
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N C1CCCCC1 Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHYANWLGSNYPEY-DMKPSLHHSA-N COc1ccc(CN(CC#N)CCCC2)c3c1OC(C1)C3N2C=C[C@@H]1O Chemical compound COc1ccc(CN(CC#N)CCCC2)c3c1OC(C1)C3N2C=C[C@@H]1O PHYANWLGSNYPEY-DMKPSLHHSA-N 0.000 description 1
- URUCWCMUCFPSMP-MQIAWJGPSA-N C[N](CCN1CCCCC1)(CC[C@]1(C(C2)O3)C=C[C@@H]2O)Cc(cc2)c1c3c2O Chemical compound C[N](CCN1CCCCC1)(CC[C@]1(C(C2)O3)C=C[C@@H]2O)Cc(cc2)c1c3c2O URUCWCMUCFPSMP-MQIAWJGPSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká souboru specifických galanthaminových derivátu, léciv obsahujících tyto deriváty a použití techto derivátu pro výrobu léciv urcených pro lécení Alzheimerovy choroby a trizómie a stavusouvisejících s temito chorobami.
Description
Oblast Techniky
Vynález se týká nových sloučenin a léčiv, které obsahují nové sloučeniny jako účinné farmaceutické složky.
io Vynález se rovněž týká použití nových sloučenin pro přípravu léčiv pro léčení Alzheimerovy choroby, s ní souvisejících dementních stavů a rovněž pro léčení L.angdon-Downova syndromu (mongolizmus, Irizómie 21).
i? Dosavadní stav techniky
Kyselá adié ní sůl galanthaminu, která má chemickou strukturu
a rovněž některé její analogy jsou dobře známé jako účinné farmaceutické složky; které mají
2o inhibiění účinky na synaptický enzym, acetylcholinesterázu. Galanthamin má tedy farmakologické využití při léčení příznaků paralýzy způsobené obrnou (polio mellitus) a při léčení různých onemocnění nervového systému.
Galanthamin a některé jeho deriváty sc rovněž používají pro léčení Alzheimerovy choroby a souvisejících dementních stavů (EP 236 684 Β1).
Chemicky je galanthamin alkaloid morfolinové skupiny, který lze získat ze sněženek (Galanthus woronowii. G. Nivalis, atd.) a z dalších rostlin čeledi Amaryllidaceac.
so Kromě získávání z rostlinných zdrojů lze galanthamin a jeho deriváty včetně kyselých adičních solí syntetizovat chemickými metodami, které jsou rovněž známy (WO 95/27715).
Downuv syndrom je přičítán ztrojení chromozomu 21, tj. tito pacienti mají namísto 46 chromozomů 47. Tuto skutečnost lze potvrdit relativné snadno eylologicky. Trizómie 21 souvisí s mír55 ným až vážným mentálním poškozením a řadou příznaků fyzikálního dysmorfizmu. Léčení příčiny choroby není v současné době možné. Existující poškození mohou být ovlivněna selektivními terapeutickými postupy. Nicméně úzkost zpravidla přetrvává.
hi Podstata vynálezu
Novými sloučeninami podle vynálezu jsou nové benzazepinové deriváty, zejména deriváty benzofuro[3a,3,2.efJ[2Jbenzazepinu.
Předmětem vynálezu jsou galanthaminové sloučeniny zvolené ze souboru sloučenin majících následující vzorce
CZ 300211 Bó
OH
CZ 3002 Π Bó
- 5 CZ 300211 Bó
Předmětem vynálezu je rovněž léčivo obsahující jako účinnou látku jednu, dvě nebo více výše uvedených sloučenin.
Předmětem vynálezu je dále použití jedné, dvou nebo více výše uvedených sloučenin, jejich enantiomerů a/nebo farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro výrobu léčiva pro léčení Alzheimerovy choroby a s ní souvisejících dementních stavů nebo pro léčení trizómie 21 nebo příznaků s trizómií souvisejících.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny jmenované v níže uvedeném přehledu. V tomto přehledu jsou rovněž uvedeny ACHE inhibiční hodnoty (IC'1', tj. 50% inhibiee koncentrace) sloučenin podle vynálezu, které představují jeden z. faktorů, který určuje účinnost.
-óCZ 300211 B6
Inhibice acetylcholinesterázy se určila pomocí modifikované Ellmannovy metody (odkaz 44) za použití lidského séra získaného odběrem krve u deseti testovaných subjektu.
Metoda: 520 μΐ roztoku testované látky (použily se koncentrace 10 4 až 10 a ve výjimečných případech až 10' molů/litr) v 0.02M roztoku tris(hydroxymethyl)aminomethanu, pufrovancni IICI na pH 7,8 a 400 μΐ roztoku m-nitrofenolu (Sigma Díagnosties, ěl, 420-2) se ínkubovalo ve střední mikrokyvete při 37 °C 40 μΙ roztoku cholincsterázy (Sigma Díagnosties. čl. 420-MC, naředěný 1:15 vodou) a 160 μΐ séra a během pěti minut se měřila změna absorpce, vztažená io k absorpci kontrolního vzorku v Beckmannově DU-50 spektrofotometru s kinetickým programem. Získané hodnoty představovaly procentickou hodnotu vztaženou k hodnotě kontrolního vzorku a inhibiční koncentrace (IC50) se vypočetla z průběhu křivky.
-7CZ 300211 B6
Přehled nových sloučenin obecného vzorce:
> H S 2 U 5 H | IO | o iH | vr | a | >150 | ||||
n O | OJ K υ | N a u | OJ a υ | OJ a υ | « a υ | ΪΜ N a a υ o | « a υ | « a υ | a o |
r—t X t—J | » VI CQ | 1 | 1 | 1 | 1 | l | 1 | 1 | 1 |
eO | 1 >z | a | 25 | a | a | a | a | a | a |
X | a | l | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
w Ctí | rb a o | <n a o | a o | a o | a | a | a | a | o a o |
Ctí | a | a | a o | a | a | a | a | a o | 1 o 1 rt a υ a o 1 N a o 1 O 1 |
w tí | a o | a o | a | a o | a o | a o | a o | a | |
fl Ctí | Γ) a o | n a υ | <t a υ | n a υ | *1 a υ | Γ) a o | rt a u | M a υ | n a u |
c? | a | a | a | a | a | a | a | a | a |
(2 | a | Vf a | M a | a | Ví a | n a | M a | Ví a | Ví a |
Ví •H δ | 1 | (+/-) | 7 + | 7 | (+/-) | 7 | 7 | t + | 7 + |
rd * . h3 | C S o * | r4 | <N | a | ΤΓ | a | r- | co |
-HCZ 300211 B6 pokračování
o LO | 70 | LO 00 | 75 | |||||||
CM X o | CM X o | CM X υ | <M X u | CM X o | X o | ťM X o | CM X o | CM X o | OJ X u | CM X o |
1 | 1 | 1 | 1 | 1 | [ | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
1 | 1 | t | 1 | l | 1 | 1 | t | I | 1 | 1 |
X o | o X o | n X o | X o | X Oj t CM O | X | X o | X o | o X o | X o | |
1 o 1 n X u X | l o 1 CM X o 1 | 1 o t X υ 1 | X | 1 o 1 CM Um u ] | 1 o 1 CM X u 1 | o 1! | o t( | X | X | X |
Ό 1 CM X u [ o 1 | CM X o 1 o 1 | CM X o 1 o 1 | X o 1 CM X o 1 w X o 1 o 1 | CM X o 1 o 1 | CM X υ 1 O 1 | % 0 | % n 9 | θ \<tu 9 | ||
n X υ | n X o | Cl X o | Π X o | n X o | ω X υ | m X u | fO X o | cl X o | D X u | ci X o |
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
X | í-i x | X | X | M X | Μ X | u X | X | X | X | X |
1 + | 1 + | 7 + | 7 4- | 7 + | 1 + | f | 1 + | I | 7 | 7 |
o T-1 | H | CM T—f | ro I—l | rd | Lf) vd | <Q 1—1 | Γ- Η | 00 rd | Oá rd |
-9CZ 300211 Bó pokračováni
120 | ιΌ m | LD n | Lf> CM | LO O | lT) |
X o | cí X G | w td G | <N X G | CM X G | X G |
1 | i | 1 | 1 | 1 | 1 |
X | X | X | x | X | X |
1 | 1 | 1 | l | i | 1 |
n X G | X G | td G | n X G | n X G | f*> X G |
π | td | X | / XZ 0 9 | ||
% >Q O | 0 ra o | 0 3=S 9 | ES O | & o | X |
ί*ΐ X G | í*> X G | m td G | *n X o | X o | O X G |
X | SC | X | X | X | X |
td | X | X | X | X | X |
V | T | + | T | + | 1 |
o CM | rH CN | CM CM | tn CM | *31 CM | lO CM |
- 10CZ 300211 B6 pokračování
o lf) T—) Λ | 120 | O LO 1—i Λ Λ | |||
CJ < U | N td υ | M X U | Csl X υ | M X υ | Μ X o |
1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
x | x | X | X | X | X |
1 | 1 | 1 | l | I | 1 |
f*7 X o | í*l X υ | f*7 X o | ω X o | r> X o | 07 X o |
ffl 8 v 7 9 | m O 0 u J o | či 8 u .7 9 | 3Γ o M 7 9 | i 0 (Λ 7 9 | í v) °=\ o |
X | X | X | X | X | X |
X O | X O | C7 X o | m X ω | n X o | 07 X u |
X | id | X | X | X | X |
X | x | X | X | X | X |
(-) | + | t | 1 | + | 1 |
U3 OJ | [> OJ | co OJ | ΟΊ OJ | o 07 | tH 1Ό |
- 11 CZ 300211 B6 pokračování
100 | ||||||||||||
í\í X u | CM X o | X o | Ci 6 | n X o | CJ X U | N X o | CJ X o | CJ X o | w X u | N X o | CJ X υ | X u |
I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | f |
z | % | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
l | 1 | l | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
X u | ω X u | σο X u | H >1 O £ 0 X 1 0 | X | σο X υ | f*0 X u | cO X u | x: X 1 CJ X o | r—i >j rH r—1 | i—! > lH | i—1 Ή rH | r- X 1 CJ X o |
< I 2 °=\ o | hH ř-M | X | X | X | X | >r* | X | H r> a> Λί i—1 o Λί > i—l Cn Č 0 1—1 > X 4-J X | o ti | rn | X | o 11 |
X | P XX o | %- XX >° o | X o | 70 s Q X Fi 1 O | X x F 1 O | 70 S Q X F i O | ω E a X F 1 O | X o | X o | |||
co X o | O X o | (*> X o | PO X o | PO X a | PO X o | OQ X o | oo X o | X o | D X u | X o | 0Ό X o | co ó |
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
X | n X | M X | n ω | u X | u X | n X | X ' | Cl X | ci X | Cl m | X | Cl X |
I | i + | 1 + | 1 + | 1 -ř | 1 + | 1 + | 1 + | 1 + | 1 + | l + | 1 v. + | |
32 | co 00 | 00 | m oo | 39 Γ0 | Γ- ΟΟ | co 00 | co X | o | 1-1 | oj *31 | X 3< | Oi |
pokračování
ft w 0 P QJ C | ft N O CD C | o ft | nerozp. | ft | ||||||||
(M | CM | CM | CM | CM | <N | CM | CM | CM | CM | CM | (M | CM |
x | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
o | o | υ | υ | o | u | υ | υ | o | u | o | o | o |
1 | 1 | t | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | f | ( | 1 | t | 1 |
x | X | a | a | % | % | a | X | % | X | X | a | X |
1 | 1 | 1 | [ | t | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ] |
1-[ | /=\ | γ | ||||||||||
X ft [ | s 1 | Λ X 1 | o X o | ft >. X CD | >1 Cn M ní | -P w o o | X o <N | 6J X X o | 0 | _ <j I / o-z > | 0 | |
CM X o | X o | N X υ | o υ | X 1 | ft 0 | o CM >-M | X υ | u <N X | ? | z | > | |
c | M ft | O | o | \ | Γ | |||||||
X | X | o 11 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
ri | ||||||||||||
X | ||||||||||||
X | X | o o | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
o | o | o l o | o | O | o | o | o | o | o | o | o | |
r*P | 1*1 | fft | m | m | <ft | <*) | cn | rn | [ft | |||
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
o | o | o | u | o | o | o | o | CJ | o | o | υ | o |
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
X | X | M | p | n | P | p | p | M | M | M | ||
m | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||
rw | ||||||||||||
1 | t | t | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | t | l | 1 | 1 | ? |
ft | ft | ft | ft | ft | ft | ft | ft | |||||
+ | + | + | + | + | + | + | + | -l· | -)- | + | + | + |
X | kO | ft | co | ΟΊ | o | ft | ft | ft | X | ID | o | |
SJ’ | X | X | X | X | X | X | X | X |
j C'Z 300211 B6 pokračováni
CM O | a N 0 H 0) £ | a N 0 H C £ | >150 | ||||||||||||
N | Λ) | ÍM | <M | (M | ÍM | ÍM | ÍM | OJ | CM | CM | CJ | ÍM | CM | ||
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
o | o | υ | o | o | o | o | o | L> | υ | o | o | o | o | o | o |
1 | 1 | l | 1 | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | t | I |
X | X | K | x | x | X | X | X | X | X, | X | X | X | X | X | X |
1 | 1 | t | 1 | I | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | l | 1 | I | t | 1 |
ΓΊ | |||||||||||||||
X | X | ||||||||||||||
o | o | <N X | |||||||||||||
+-) | o | o | X | X | X | ||||||||||
Λλ | o | CO | u | X | O | o | r-[ ιΌ | ||||||||
v> | (Ό X u 1 o u | ω O o υ 1 o | u ! N M X | π X o o o o | O o X 1 P | X LO H O 1 o | r-t >1 n n X | l ím N X u | o o o t o | l CM X o 1 fM | 1 ÍM X o 1 ÍM | ri 1 ÍM X o l | o o o i Cl X | X tO H O 1 o | X o w X o |
o | u | υ | —' | o | X | X | X | o | O | ||||||
/ | 1 o | 1 o o | u | o | u | ||||||||||
u | |||||||||||||||
X | X | X | X | X | J-H k-«~4 | X | X | X | X | X | X | X | X | ||
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
o | o | o | o | o | O | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
CO | CO | ω | co | co | co | co | ť*) | cO | íO | fO | <0 | rt | co | cO | co |
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
u | o | o | u | o | u | o | o | o | u | o | o | o | o | o | u |
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
íq | M | Jh | μ | H | M | X | M | X | X | ||||||
X | X | X , | X | x | ω | ω | X | X | X | X | X | ||||
(-/ | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 7 | 1 | 1 | t | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
+ | + | + | -t- | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + |
ω | OX | o | H | CM | X | X* | to | LD | co | 03 | o | rd | CM | X | |
X | lC | LD | Lů | LD | LO | LD | LD | LĎ | <D | LD | LD | n- | Γ- | r- | Γ |
- 14CZ 3002ti B6 pokračování
SE N 0 H O 0 | a N 0 H Φ tí | (i N 0 M Φ tí | I >150 | >150 , | ft N O Φ (4 | >150 | o íD <-t Λ | >150 | E N 0 Φ d | ||||
« E υ | E υ | E U | « E υ | O) E υ | M E O | CM E O | « E υ | M E O | n E U | N E O | E O | 04 E O | N E O |
1 | 1 | 1 | 1 | ||||||||||
1 | t | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | í | t | ||||
& | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | 2 |
i | [ | 1 | 1 | 1 | l | 1 | 1 | 1 | t | 1 | I | 1 | 1 |
0 I | n E U | n E υ | λ E U | n E υ | n E U | D E O | E O | ri E O | n E υ | σϊ E O | σ> E O | « E O | r-1 E O |
E | W H O 1 E 11 | E O 1 E II | E O 1 E 11 | σι Ε U O I E II | <*> E L> O 1 E lí | E E II | cn E υ 1 E E 1 E II | M rt E υ E 1 | E o 1 N (M E υ 1 E E 1 | O E O 1 E E 1 E 11 | υ o E n> 1 E E 1 E II | w H E 1 E E 1 E li | z °=< zx / Z w |
E O | |||||||||||||
<*7 E υ | E O | r> E O | E O | <*> E U | ΓΪ E O | r1) E O | m E O | M E O | m E O | E O | ΓΪ E υ | n E υ | n K υ |
E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E |
E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E |
1 x. + | ? + | 1 | + | I | 1 + | 1 | 7 + | 7 + | 1 + | 7 + | + | 1 + | |
sr Γ | ď) n | \o | o Γ | 00 ( | σι r- | O co | rd 00 | OJ co | E CO | Tl< 00 | E 00 | VD OT | r- OT |
-15CZ 3002 Π B6 pokračováni
>150 1 | >150 | o | co | CM | ď) | |
w a o | N a u | CSÍ a υ | ftl a U | N a o | N a u | Λ) a υ |
1 | 1 | 1 | 1 CQ | * H υ | 1 r-J υ | 1 O |
a | a | a | + a | V | v | + a |
1 | 1 | 1 | a o | M a u | a υ | n a υ |
n a | a υ | a υ | τ' í_Z | ů | 0 | 7 |
NH | T 8 υ ZI / z w | N a a 1 a II | a | a | a | a |
a o | a o | § | a o | |||
n a o | Λ a o | r> a u | ř*l a o | n a u | 1*1 a o | <n a o |
a | a | a | a | a | a | a |
a | a | a | a | a | a | a |
7 + | 7 + | 1 + | 1 | I | £ | 7 |
co co | cn ω | o | H (P, | CM cn | ω cn | -Q1 ΟΊ |
- 16CZ 300211 136 pokračováni
CD | |||||||||
M | M | w | M | OJ | OJ | o | o | o | |
X | X | X | X | X | X | II | II | 1! | X |
G | G | G | G | G | G | G | G | G | G |
1 H | 1 H | 1 Η | 1 | 1 Cl | 1 ι—1 ní | 1 | 1 | 1 | 1 |
G | G | G | X | X | |||||
X | Ψ X | + X | fe | + X | + X | X | X | X | X |
ϊΌ | cn | Π | m | fn | ΡΊ | ||||
X | X | X | X | X | X | 1 | 1 | 1 | 1 |
G | G | G | G | G | G | ||||
r~\ | H | 04 | |||||||
ΛΆ | /°Λ | >1 | X | ||||||
\ ) | < ) | V/ | fcn | X | |||||
5—z | \ | 1 | C | o | n | cl | |||
) | O | ni | G | X | X | X | X | ||
) | > | ( | 1 | íX | 1 | G | G | G | G |
< | ) | 0 c | N X | ||||||
7 | X | G | |||||||
X | X | X | X | X | X | O II | X | X | X |
ω | |||||||||
2 | |||||||||
X | X | X | X | X | X | X | Q X Ch | X | |
o | o | o | o | o | O | o | o | ||
1 o | |||||||||
(*) | <Ό | rt | ei | fi | P7 | ||||
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
G | G | G | G | o | G | G | G | G | |
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
X | X | X | X | X | X | H X | c X | c X | X |
7 | 7 | T | 1 | 1 | 1 | 7 | I | 1 | 1 |
-— | + | + | + | ||||||
iD σ | sc· σι | 97 | ω σι | σ σ | 100 | 101 | <N O 1-) | 103 | *3* O r-l |
- 17CZ 300211 Bó pokračováni
X u | N X o | CM X o | CM X O | CM X O | CM X o |
í | 1 | 1 | t | 1 | t |
X | z | X | X | X | X |
1 | 1 | t | 1 | 1 | t |
q 5 | Q | Um q s | ? | P <D P | o X u |
X | X | X | X | X | 1 o 1 CM X u cm X o o I |
X o | X o | X o | X O | X o | |
n X a | Π X υ | n X υ | X CJ | Π X o | Π X u |
X | X | X | X | X | X |
H « | X | n X | X | M X | u X |
1 + | 1 + | 1 | 7 X. 4- | 7 + | 7 + |
LO O rd | o H | Γ* o c—1 | 00 O T-l | Ch o rd | o H tH |
- 18CZ 300211 Bó pokračování
>150 1 | r~ | ||
cj | N | CJ | CJ |
X | X | X | X |
O | u | o | O |
1 | t | 1 | 1 |
X | X | X | X |
1 | 1 | 1 | 1 |
ΓΌ | m | ||
X | X | X | X |
u | υ | o | |
X | X | X | X |
X | X | X | X |
o | o | o | o |
Cl | n | n | n |
X | X | X | X |
υ | u | o | o |
X | X | X | X |
P | X | OJ o | CJ X |
X | X | X | |
+ | 7 + | 1 | 7 |
td | CM | co | |
rd | td | td | td |
td | td | I—1 | td |
Aκ
V
H
H
υ
-d
Ψ4
-d
O
OJ ft
CO
0)
-o
U
O
P o
N >
'>
tí υ
Φ ě
o | O | |||
ul O | lf) | Lf) td | 50 | |
H | Λ | |||
-K | 0 | O | O | o <d |
X | tí | tí | C | |
Q | íti | (ti | (ti | U |
O | CJ | CJ | CJ | CJ |
X | X | X | X | |
ω | o | o | υ | |
Lf> X | X | X | X | |
o | X | X | X | |
X | 11 | o | o | o |
n X | Pl | n | ro | ro |
X | X | X | X | |
o | o | o | u | |
CJ X | X | X | X | X |
H X | Br 1 | P X | X | Br |
'd tí | ||||
rd 'ίΰ | 1 | 1 | 1 | 1 |
Ll | ||||
-d | + | + | + | + |
X | ||||
O | ||||
>0 | ||||
(0 24 | co | Lf) | (£> | |
td | td | td | td | |
4J | td | td | td | td |
'tú | ||||
„Chirální označuje v celé tabulce množinu příslušného eduktu. Hodnoty rotace produktu jsou určeny v experimentální části.
íti
E tí
N
O
X
- 19CZ B6
Sloučeniny, obsazené v léčivech podle vynálezu, lze podávat v jakékoliv vhodné chemické nebo fyzikální formě, například kyselé adiční soli. Lze je například podávat jako hydrobromid, hydrochlorid, methylsulfát nebo methyIjodid.
Léčiva podle vynálezu lze pacientům podávat orálně nebo subkutánnč nebo intravenózní injekcí a případné intracerebroventrikulárně pomocí implantovaného zásobníku.
V některých případech může být žádoucí zahájit léčbu podáváním nižších dávek než je účinné množství.
Typické dávkování při podávání léčiv obsahujících účinné složky podle vynálezu závisí na povaze použití sloučeniny a stavu pacienta. Zpravidla se dávkování pohybuje v rozmezí od 0.01 do 1.0 mg/den/kg tělesné hmotnosti pacienta a závisí na věku, duševním stavu a dalších medikacích pacienta.
Léčiva podle vynálezu lze podávat v následujících specifických formulacích: jako tablety·' nebo kapsle obsahující 0,5 až 50 mg; jako parenterální roztok obsahující 0.1 až 30 mg/ml; jako kapalnou formulaci pro orální podání v koncentraci 0,1 až 15 mg/ml.
Sloučeniny podle vynálezu mohou rovněž tvořit transdermálni systém, který uvolňuje 0,1 až 10 mg sloučeniny denně.
Transdermálni dávkovači systém je tvořen zásobní vrstvou, která obsahuje 0,1 až 30 mg účinné látky ve formě volné báze nebo solí. pokud jc to nezbytné, společně s urychlovačem penetrace, například dimethylsulfoxidem nebo kyselinou karboxylovou, například kyselinou oktanovou, a polyakry látcm neutralizujícím pokožku, například kopolymerem hexy lakry lát u. vinylaeelálu a kyseliny akrylové, společně s plastifikaěnůn činidlem, například isopropyhnyristátcni. Povlakem je vnější vrstva, která je nepropustná pro účinnou složku, například kovem potažená silikonizovaná polyethylenová náplast, například o tloušťce 0,35 mm. Pro výrobu adhezivní vrstvy se například používá kopolymer dimethylamínomcthylakrylátii a methy lakry látu v organickém rozpouštědle.
Některé příklady metod, pomocí kterých lze syntetizovat sloučeniny podle vynálezu, jsou uvedenv níže.
Příklady provedení vynálezu
Obecné instrukce
Tcnkostčnná ehromatografíe se silikagelem 60 F254 (Merck. cl. 4, 5554).
Použité zkratky:
NI i.jOH koncentrovaný vodný roztok čpavku
PF pctrolelher neboli ropná frakce (40 až 60 °C) p-Ts-p-Tos p-toluensulfamid
CL kapilární elektroforeza
Rotace se zpravidla zaznamenala při koncentraci C = 0,1.
-20CZ 300211 B6
Teploty tání se určily metodou Kofferova bloku pomocí mikroskopu s horkým stolkem; hodnoty nejsou upraveny.
Skleněným autoklávem byl autokláv od společnosti Biichi (TinyCIave, MiniClave).
Obsah vody v rozpouštědle se určil pomocí Karl Fischerovy metody.
Elementární mikroanalýza se prováděla v mikroanalytické laboratoři při Institutu fyzikální iu chemie Univerzity ve Vídni pod vedením Mag. J. Theinera.
NMR spektra se zaznamenala na spektrometru Biichi 200 FS FT-NMR. jako rozpouštědlo se použil CDCI’, nebo DMSO-d(1.
'H NMR; frekvence při měření 200,13 MHz, vnitřní standard: CDCI, (8 = 7,26 ppm) nebo DMSO-d<, (5 - 2,50 ppm) 11C NMR: frekvence při měření 50,32 MHz. vnitřní standard: CDCF, (8 - 77,0 ppm) nebo DMSO-d(, (8 = 39,5 ppm)
Dělení v NMR spektroskopii jsou označena následujícím způsobem:
s = singlet d = dublet t = triplet q kvartet m multiplet
Kde je to nezbytné, jsou multiplicity l?C spektra určeny pomocí DEPT experimentů, přiřazení 'H spektra případně pomocí COSY experimentů.
o
Neurčitá přiřazení byla označena hvězdičkou.
Příklad I (+/ ) 8-Bromgalanthamín (l), (W-) 8-Bromepigalanthamin (2)
Do suspenze 4.0 g (10,5 mmol) brom-N-formylnarwedinu v 60 ml toluenu se při 0 °C po kap40 káeh přidalo 24 ml (36 mmol) roztoku IM DIBAL H v toluenu. Reakční směs se míchala jednu hodinu při pokojové teplotě, zbývající redukční činidlo se rozložilo vodou a potom se přidalo ml čpavku. Po dvacetiminutovém míchání při pokojové teplotě se sraženina odstranila Hlt raci. organická fáze se separovala a vodná fáze se promvla 50 ml toluenu. Sloučené organické fáze sc vysušily nad síranem sodným, přefiltrovaly a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Zbytek se rozdělil pomocí sloupcové chromatografie. Výtěžek: 0.9 g (23,3 %) sloučeniny l a 0,8 g (20,7 %) sloučeniny 2.
Bromgalanthamin (!)
Molekulová hmotnost CpH^BrNO.v 365.23.
IČ (KBr): 689,03m; 778,57m; 839,37m; 989,86m; IO5O,66s; !2l2,43s; !279.87s; l434,08s; I4,72s; I6l3,99s; 2667.39m; 3370-3778br.
C7. 300211 B6 'H NMR (CDCl·,): 6,9 (s. I ll); 6,06 (m, 2 II); 4,60 (d, I H); 4.I5 (t. I H); 3,92 (d. I H); 3.82 (s, 3 H): 3.24 (m. I H); 2,98 (dl. I H); 2,68 (dd. IH); 2.42 (s. 3 ll); 2.05 (ni, 2 II); 1.60 (dt, I H).
13C-NMR (CDCl·,): 145,32 s; 144.0 s; 133.96 s; 127,95 d; 127,68 s; 126.51 d; 115,61 d; 114,22 s;
88.56 d; 61,58 d: 58,56 t; 55,95 q; 53,26 t; 48,56 s: 42,06 q; 33,47 t; 29,69 t.
Epibromgalanthamin (2)
Molekulová hmotnost CnHioBrNOr. 365,23.
IČ (KBr): 667,95w; 752m; 836,68m; 1040,3 Is: 1208,39s; 12.82m: 1435.25m: 1485.72m; 15l2,94\v; 1558,27w; 1615,19m; 1667,14w; 2943,24w; 3360-.3575br.
'HNMR (CDCl·): 6,85 (s, I II); 5,96 (AB, 22); 4.69 (rn. 2 H); 4,28 (d. 1 H);3.90(d. 1 H); 3,81 (s. I H); 3.25 (rn. 1 H);2,95(m, 1 H); 2,85 (dt. 1II); 2,36 (s. 3 11); 2.15 (td, 1 H); 1,69 (rn. 2 H).
PC-NMR (CDCh+DMSO-d6): 145.84 s; 14.3,49 s; 133,89 s; 133.14 d: 126.12 s; 124,35 d; 115,04 s; 113,01 s; 88,26 d; 61,10 d; 58.44 t; 55,58 q: 52.84 t; 47,86 s; 41,20 q; 33,35 t; 31.43 t.
2d (+/-) Broingalanthamin (1)
Metoda I
Do roztoku 2,0 g (5,6 mmol) sloučeniny 4 ve 20 ml vody se přidalo 5 ml 89% HCOOH a 5 ml
37% formaldehydu a tento roztok se vařil pod zpětným chladičem. Po patnáetiminutovém varu se reakční směs naředila vodou, hodnota pH se nastavila 25% čpavkem na 9 a roztok se třikrát extrahoval 20 ml rnethyienehloridu. Sloučené organické fáze se vysušily síranem sodným, přefiltrovaly a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Výsledkem chromatografického čištěn i zbytku ((150 mg silikagelu) CHCI/MeOI 1 = 97:—>95 : 5) byla bezbarvá pčna. Výtěžek: 2,0 g (96.4 %).
Metoda 2
Do suspenze 10 g (26.4 mmol) biOiii-N-formylnarwedinu ve 200 ml THF se při 0 °C ve třieetiminutovýeh periodách po kapkách přidalo 100 ml (100 mmol) roztoku 1M I-selektridu. Po tři55 cetiminutovčm míchání pří 0 °C se reakční činidlo rozložilo vodou a reakční směs se ošetřila roztokem 100 ml 25% čpavku. Po třieetiminutovém míchání při pokojové teplotě se rozpouštědlo za vakua zahustilo na polovinu svého objemu, přemístilo do dělicí nálevky, ošetřilo 100 ml 25% čpavku a třikrát extrahovalo 200 ml rnethyienehloridu. Sloučené organické fáze se vysušily přes síran sodný, filtrovaly a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Do zbytku se přidalo 50 ml vody, 30 ml 98% HCOOH a 30 ml roztoku 37% formaldehydu a reakční směs se vařila pod zpětným chladičem. Po patnáetiminutovém varu se reakční směs neutralizovala čpavkem a třikrát extrahovala 200 ml rnethyienehloridu. Sloučené organické fáze se vysušily přes síran sodný, filtrovaly a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Výsledkem chromatografického čištění zbytku ((600 mg silikagelu) CHCl?:MeOH=9:1 >8:2) byla bezbarvá pčna.
Výtěžek: 6,4 g (66,2 %).
- 22 CZ 300211 B6
Příklad 2
Metody syntézy rac.. (-) nebo (+) bromgalanthaminu (1. 3, III)
Metoda A
Do roztoku 4,00 g (10,8 mmol) nivalinu ve 40 ml 30% kyseliny mravenčí se přidalo 40 ml 30% roztoku peroxidu vodíku a reakční směs se rychle ohřála na 100 °C. Po dvaceti minutách se reakční směs rychle ochladila na pokojovou teplotu, zalkalizovala koncentrovaným vodným io roztokem čpavku a třikrát extrahovala 50 ml ethylaeelálu. Organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (síran sodný), filtrovaly a odpařily, přičemž poskytly 2,55 g (64% teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů, jejichž teplota tání byla 76 až 77 CC a rotace tří získaných krystalů byla aD 2í) [Cl iClý] = 93°.
TLC:CHCh:Me()H=9;l.
Metoda B
Roztok 1.0 g (2.84 mmol) rac. N-demethylbromgalanthaminu 4 v 1 ml 37% íormaldehydu. 2 ml 20 kyseliny mravenčí a 5 ml vody se při 70 °C 3 hodiny míchal. Následně se roztok nechal ochladit, zalkalizoval koncentrovaným vodným roztokem čpavku a nechal se 20 hodin krystalizovat při °C. Sraženina se odfiltrovala, vysušila při 50 °C/26 hPa za vzniku 0.85 g (82 % teoretického výtěžku) bezbarvých kry stalů titulní sloučeniny 1, jejichž teplota tání byla 76 až 77 °C.
TLC: CHCh:McOH=9:l
Metoda C
Viz obecný postup redukce L-selektridu.
5()
NMR (1. 3, III) ‘fl NMR (CDCh: δ (ppm)): 1.60 (ddd. IH. 11-9. = 14.2 Hz); 1,90-2,15 (rn, 2H, H-975.
- 15.1 Hz); 2,20 (b, lil, tauscht D,(). OH); 2.45 (s, 3H,
NCH,); 2,65 (ddd, IH, H-5'. Jpv,= 15.1 Hz): 2,95 (ddd, IH.
Π-10. .1,,,,,0-,= 15.6 Hz); 3,25 (ddd. 1 H, H-I0C .1,,,,,(4 = 15,6 Hz); 3.80 (s, 311, OCll·,); 3,95 (d, IH, H-12, = 16,0 Hz); 4,15 (dd, IH, H 6); 4,30 (d, lil. 11-127 J, 12,124 - 16,0 Hz); 4,15 (dd. 111, 11-6); 4,60 (b. IH. H- 4a); 5,95- 6,10 (m, 211. II-7/8); 6.90
4n (s, 1H.H2).
HC-NMR (CDCIy Ó (ppm)): 29,7 (t. C-5); 33.5 (t. C-9); 42,1 (q, NCIl·): 48.6 (s, C-8a); 53.3 (t. C-10); 55.9 (q. OCH3); 58,7 (t, C-12); 61.6 (d. C -6); 88.6 (d.CMa); 114,2 (s, C-l); 115,6 (d, C-8); 126,5 (t, C-2); 127,6 (s, C-l2a); 127,9 (t, C-7); 134,0 (s, C 12b); 144.0 (s, CMa);
145,3 (s. C-3).
Příklad 3
N demethylbromgalanthamin 4
Metoda A
N-fonnylbromnarwedin (50,0 g, I32 mmol) se suspendoval ve 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu a při -25 až 20 °C ošetřil 430 ml (430 mmol) roztoku IM L-selcktridu v tetrahydrofuranu. Po třech hodinách sc reakční směs hydrolyzovala roztokem 1:1 ethanolu v tetrahydrofuranu, zahustila na přibližně 200 ml, ošetřila 400 ml ethanolu a ještě jednou zahustila na 200 ml, aby se odstranil borátcster. Zbytek se vybral v 500 ml ethanolu, ošetřil 62% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, čímž sc jeho pH upravilo na I, a při pokojové teplotě se míchal 24 hodin. Výsledná sraženina se vakuově odfiltrovala a proniyla malým množstvím ethanolu. Po vysušení se sraženina rozpustila v 500 ml vody. Vodná fáze se pomalu zalkalizovala koncentrovaným vodným roztokem čpavku, následně ochladila a dále míchala až do vzniku sraženiny, io Sraženina se nechala krystalizovat v chladničce a následně se vakuově odfiltrovala. Extrakcí filtrátu ethylacetátein se získala druhá frakce produktu, přičemž celkový výtěžek činil 33,5 g (72% teoretický výtěžek) bezbarvých krystalů sloučeniny 4.
TLC: CHCf :MeC)H-95;5
Metoda B
Viz obecný postup redukce L-selektridu.
'HNMR (CDCE 6 (ppm)): 1,65 - 1.85 (in. 2H. H-9/9'); L98 (ddd, IH. H-5); 2,25 (b. 211, tauschen IEO. NH/OH); 2,62 (ddd, IH, H-5'); 3,05 3.35 (m,2H,
H-10/10'); 3,80 (s, 311, OCH0; 3.85 (d, IH, H 12. Αη.ι?,- 14,7 Hz); 4,10 (dd, IH, 11-6): 4.48 (d. I Η. H-12', J,r ·, 14,7 Hz); 4,56 (b, IH. H 4a); 5,90 - 6.05 (m, 2H, H-7/8);
6,85 (s. IH. H-2) nC-NMR(CDCh:8(ppm)): 29.7 (t, C-5); 39,8 (t, C-9); 46,6 (t, C 10); 49.3 (s. C-8a); 52,7 (t, C-12); 56,0 (q, OCH0; 61,7 (d, C-6); 88.4 (d. CHa); I 13,0 (s.C-1): 115,5 (d. C-8); 126,8 (d, C -2): 127,9 (d, C-7); 131.6 (s, C-12a); 134.1 (s,C-12b): 144.0 (s, C-3a) 145.8 (s,C-3)
Příklad 4 (+/-) N-Demeth\ Ibromgalanthamin 4. (+/-) N-demethylcpibroingalanthamin 7
Do suspenze 1.0 g (2,6 mmol) brom-N-ťormylnarwedinu v 5 ml THE se při 0 °C po kapkách přidaly, vc třieetiminutových periodách, 3 g (11.8 mmol) LiAll [(t-BuOf v 15 ml THE. Po třiceti minutovém míchání při 0 °C se reakční směs vařila pod zpětným chladičem. Po dvacet i hodin o4o vém varu pod zpětným chladičem se komplex, vytvořený pomocí reakěního činidla, rozložil vodou a reakční směs se ošetřila 10 ml 25% roztoku čpavku. Po třieetiminutovém míchání při pokojové teplotě se 50 % rozpouštědla odpařilo za vakua a zbytek sc převedl do separační nálevky, smísil s 10 ml 25% roztoku čpavku a třikrát extrahoval 20 ml methylenchloridu. Sloučené organické fáze se extrahovaly síranem sodným, filtrovaly a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu.
Výsledkem chromatografickcho čištění zbytku ((60 mg silikagelu)
CHCh:MeOH=95:5->9;l->8:2) byly dva produkty: 300,0 mg (32,2%) N demethylbromgalanthaminu 4 ve formě bezbarvé pěny a 270 mg (29,0 %) N demethylepibromgalanthaminu 7 ve formě bezbarvé pěny.
5o N-demethylepibromgalanthamin (7)
Molekulová hmotnost: €%! fixBrNOr 352.21.
-24CZ 300211 B6
IČ {KBr): 781,60w; 834,28w; 976,63w: l050.28m: 1179,73m: 121 E87m: 128(k07m; 1435.24m; 1486.1 Om; 1616.37ru: 2923.54w; 3700-2900mbr.
'H-NMR (CDCb): 6,86 (s, IH); 5,92 (AB, 2H); 4,56 (m, 2H): 4.50 a 3.82 (AB, 211); 3,80 (s. 3H); 3,28 (ni. 2H); 2,52 (m, 1H): 2.20 - 1.70 (m. 31 í).
'C-NMR (CDCI,): 146.73s; !43,9ls; 134.10s: 132.17s; 132,17d: 131.48d; 126.34d; 1 15.34d; 112.44s; 88,5 Id; 62.8ld; 56.1 Oq; 52.34t; 49.25s; 46,82t; 40,52t; 32.07t.
io
Příklad 5 (-)-N-Demethylbromgalanthamin (5) a (-)-N-demetliylbronigalanthamin (6) (-)_N-Demethylbromgalanthamin (5)
Do roztoku 10.0 g (28,4 mmol) rac. N-demethylbromgalanthaminu 4 ve 30 ml methanolu se po kapkách přidal roztok 4,4 g (11,4 mmol) kyseliny (-)-O-O-di-p-toluoylvinné v 5 ml methanolu a následně se propláchl 1 ml ethanolu. Roztok se naočkoval (bez naočkování roztoku zárodečnými krystaly by tvorba krystalů trvala několik týdnů) a nechal se stát 2 dny při 4 °C. Po seŠkráb20 nutí skleněnou tyčinkou sc roztok nechal stát další 2 až 5 dní při 4 °C, přičemž seškrábu utí skleněnou tyčinkou se několikrát opakovalo. Potom se samotná sraženina vakuově odfiltrovala, třikrát promyla ledově studeným methanolem a vyjmula ve 100 ml vody. Vodný roztok fáze se zalkalizoval vodným roztokem čpavku a třikrát extrahoval 60 ml ethylaeetátu. Sloučené organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (síran sodný, aktivní uhlí), přefiltrovaly a po odpaření těkavých složek poskytly bezbarvé krystaly titulní sloučeniny 5 s rotací ctD 2u [CHCE] -104 °C (po CE;>99 %) o celkové hmotnosti 1,90 g (38 % teoretického výtěžku). Methanolový matečný louh se odpařil a zbytek se vyjmul ve 100 ml vody a ošetřil stejným způsobem jako výše uvedená čistá sůl, čímž se izolovalo 7,13 G (88 % teoretického výtěžku) surového produktu, který se použil pro získání slouěeniny 6.
(-)-N-deme t hylbroinga lan th amin (6)
Do roztoku 7.13 g (20,2 mmol) izolovaného (z 5) N-demethylbromgalanthaminu (tento mírně zahuštěný produkt tvoří krystaly rychleji než raeemieká směs 4) v 10 ml methanolu se po kap?5 kách přidal roztok 3.12 g (8.1 mmol) kyseliny (+)—0,0—di—p—toluoyIvinné ve 4 ml methanolu, přičemž další 1 ml methanolu se použil pro propláchnutí. Roztok se naočkoval krystalem (bez naočkování by se krystaly mohly tvořit několik týdnů) a ošetřil jako v případě izolace výše uvedené sloučeniny 5, čímž se získalo 2.02 g (57 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů titulní sloučeniny 6 s rotací a,,20 [CHCI3] = +102° (po CE : >99,9 %'),
C|6H,8BrNOj *E05C2()H,A* KOI H2O (JOOS 1500)776,11 g/mol vypočteno: C 57,26 115,05 N 1,80 nalezeno: C 57.28 II 5.12 N 1,82
Příklad 6 (4/-) Brom-N-formylnarwedinpropylcnglykolketal (8)
Brom-N-formylnarwedin (100 g), 100 g propylenglykolu a 0,5g kyseliny sírové v 800 ml toluenu (dvě fáze při pokojové teplotě) se vařily za mechanického míchání (při přibližně 90 °C, homogenní) 14 hodin za současného odstraňování vody. Po ochlazení se fáze separovaly (toluenová fáze představovala horní fázi), propylenglykolová fáze se dvakrát extrahovala 100 ml toluenu. sloučená fáze toluenu se dvakrát promíchala s roztokem 200 ml nasyceného roztoku
- 25 CZ 300211 Bó
NalICOy. vysušila síranem sodným a odpařila. Přes noc se vytvořily krystaly ve formě nažloutlé pěny s výtěžkem 115.3 g 8 (100 % teoretického výtěžku, surový). Výsledkem sloupcové chromatografie 1 g (60 g silikagelu 60. CHCh/1-2% MeOH) bylo 0.80 g bezbarvé pěny, která vykrystalizovala z ethylacetátu. Teplota tání: 170 až 171 ÚC.
Molekula C2J í22BrNO< 436,28.
'H-NMR (CDCh): 8,12 (d, H), 6,88 (s, II), 5,96-6.17 (rn, H), 5.75 (dd. H), 5,68 (d. H/2), 5.10 (d. H/2), 4,53 (b. H), 4,48 (d, H/2), 4.31 (d, H/2). 3,12-4,38 (m. 511), 3,82 (s. 3H). 2,56-2,80 ío (m, 11), 2,05 - 2,35 (dd, 11), 1,83 - 2,05 (m, 2H), 1,22 - 1,47 (m, 3H).
UC-NMR (CDCFJ: 162,48, 161.72, 147.17. 144,89. 144,64. 132.16. 129,04. 128.51. 128,57, 127,82, 127.70, 127,61, 115,70, 115,48. 127,09, 126,77, 126,5, 113,20. 111,66, 102.38. 102,22. 87.25, 87.07, 73,38, 72,46, 71,67. 71,41, 71.23. 70.55. 70,28. 55.92. 51,52. 46,18, 48.43, 40,77, i? 39,29, 36,07. 35,97, 34,58, 33,68. 33,44. 33,13, 18,68, 17,59, 17,45.
Poznámka NMR, diastereoizomery: vzhledem k dalšímu zavedení chirálního středu (+/-) propy lenovou skupinou se vytvoří diastereoizomery; které způsobí další rozdělení signálu. První rozdělení způsobila formy lová skupina.
Příklad 7 (+/-) Narwedinpropylenglykolketal (9)
Do předem vysušené čtyřlitrové vícehrdlé nádoby se pod argonem přidal LiAlI 14 (37,5 g), do kterého se následně pomocí kapačky přidalo 800 ml THF. Teplota vzrostla spolu s bouřlivým pěněním přibližně na 45 °C (v závislosti na obsahu vody v THF a na reakční nádobě).
VCi V průběhu patnácti minut se po kapkách přidala suspenze 114 g 8 TI 1F (surový) a teplota se zvýšila na refluxní teplotu (65 až 68 °C). Reakční směs se za stálého míchání ponechala při refluxní teplotě iO hodin a pak se ochladila. Směs se ochladila 100 ml vody ve 100 rnl THF, které se přidaly po kapkách.
Směs se naředila do 10 ml a zalkalizovala čpavkem, extrahovala ethylacetátem (3x 20 ml) a po odpaření poskytla výtěžek ve formě olejového produktu 9. Výsledkem sloupcové chromatografie OJ 7 g (5 g silikagelu 60, CHCF/3-5% MeOH) bylo OJ g bezbarvé pěny.
Molekula: (C20H25NO4): 343,42.
'H-NMR (CDCh): 6.60 (dd, 2H), 6J6 (dt, H), 5,68 (dd, II), 4,55 (m, H), 4.38 - 4,00 (m, 311). 3.80 (s. 3H), 3,68- 2,95 (m, 4H). 2.78- 2,60 (in, H), 2,35 (s. 311). 2.24 - 2,02 (m. 211). 1,62 (bd. H), 1,28 (t,3H).
4s nC-NMR (CDCI,): 146,59, 143,92. 132.04, 131,90, 129,57, 129.16. 128.86. 128,76, 128.39. 127,44, 126.92. 126,12, 126,02, 121,16, 111,05, 110,90, 110,77, 102,87, 102.73, 87,23, 73.15, 72,24, 71,43, 71,12, 70,44, 70,17, 60,28, 55.59, 55.53, 55.45, 53.83. 47,87, 47,80, 47,75. 41,80, 41,70, 34,84. 33,95, 33,66, 33,37. 18,66. 17,62. 17,43.
Poznámka - NMR. diastereoizomery: vzhledem k dalšímu zavedení chirálního středu (+/-) propy lenovou skupinou se vytvoří diastereoizomery; které způsobí další rozdělení signálu. První rozdělení způsobila formy lová skupina.
-26CZ 300211 B6
Příklad 8
N-formylbromnarwedinethylenglykoIketal {10)
N-formylbromnarwedin (10,0 g, 26,5 mmol) vc 20 g ethylenglykolu a 200 ml toluenu se vařily s 0.1 ml koncentrované kyseliny sírové za použití vodního scparátoru. Po 24 hodinách se toluenová fáze dekantovala a cthylcnglykolová fáze se vařila mimo toluen. Sloučená toluenová fáze se dvakrát promyla vodným roztokem hydrogenuhlíčitanu sodného a po odpaření těkavých složek poskytla kvantitativní množství bezbarvých krystalů titulní sloučeniny 10, které tály při 192 až io 193 ^C,
EtOAc: MeOH = 99 : 1.
'11 NMR (CDCI,: δ (ppm)): 1,75-2,10 (m. 2H. H-9/9'); 2.15 (dd, IH, H 5. Jl5 = 16.5 Hz);
2.65 (dd, HI, 11-5', J(5 s-, = 16,5 Hz); 3,60 (ddd, IH. H-10); 3,80 (s. 311, OCIE): 3,90 - 4,10 (rn, 5H. H-10', O-CEE-CEE-O); 4.30 (d. IH, H-12k()Ilformc, Λ, -17,8 Hz); 4,50 (d, IH,
H-12k(1Ilíbnilťr R); 4,55 (b, IH. H 4a); 5,10 (d, IH. H-l2k01lf()[111C[ Λ, J(l? ,?Ί= 17,8 Hz); 5.65 (d, 1 Η, H-l2kunfon11,.B); 5.70 (d, IH. H-8);
2o 6,10 (t. IH. H-7); 6,85 (s, lil, H-2): 8.10, 815 (2*s. IH, (-1 KXitiifomKT A lí) '•C-NMR (CDCI,; ó(ppm)): 32,9 (t, C 5); 36,0 (t, C-9); 39.3, 40.7 (2*t. C10k(Mlft)nwi·Λ„); 48,4 (s, C-8a); 46.1, 51,4 (2*1, C12konfomcr A n); 55,9 (q. OCTE); 64,2,
65,1 (2*t, O-CIE-CIE-O); 86,9, 87,1 (2s, C-4ak(iní()rnicr VR); 102,0 (s, C-6); 111.6 (d. C-2); 115,4. 115,7 (2d, C-8^,,,,,, M1); 126,4 (s. C-12a); 126,7 (s. C-l); 127,5. 127.7 {2*1, C-7k(lter mO; 132,0, 132,1 (2*s. C-12bk011tbrillcr λ β)- 144,6, 144,8 (2*s.
C-3ak()Il!l)rwr a.,,A; 147.1 (s. C-3); 161,6. 162.4 (2*s.
-1'· C-H^kontbrnicr /Vlí)
Přiklad 9
Narwcdinethylenglvkolketal (11)
Metoda A
Do suspenze 2,0 g (4,74 mmol) z 10 v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu se při 0 °C po kapkách přidalo 20 ml z 0,9 molárního roztoku tetrahydridohlinitanu lithného v dicthyletheru. Reakění směs se následně nechala ohřát na pokojovou teplotu a na závěr vařila pod zpětným chladičem (teplota varu: 52 °C). Po padesáti hodinách se reakční směs ochladila a hydrolyzovala 3 ml směsi 2:1 tetrahydrofuranu a vody. Následně sc přidalo 50 ml vody a 50 ml koncentrovaného vodného roztoku čpavku a směs se třikrát extrahovala 50 ml ethylaeetátu. Sloučené organické fáze se jed45 nou promyly roztokem chloridu sodného, vysušily (síranem sodným) a odpařením zbavily rozpouštědla. Směs se vyčistila MPLC za použití EtOAc: MeOH - 8:2. 820 mg (52 % teoretického výtěžku) a poskytla bezbarvé krystaly titulní sloučeniny 1 E tání při 109 až 110 °C.
TEC: CHCI, : MeOH - 9 : 1
Metoda B (-)Narwedin (1,0 g. 3.5 mmol) ve 2 g ethylenglykolu a 20 ml toluenu se za použití vodního scparátoru vařil spolu s 0,05 ml koncentrovaného roztoku kyseliny sírové pod zpětným chladičem. Po
-27CZ 30(1211 1ÍC hodinách se toluenová fáze odstranila dekantací a toluen z ethylenglykolové íáze se odstranil varem. Sloučené toluenové fáze se dvakrát promyly hydrogenuhličítanem sodným a odpařily za vzniku kvantitativního množství bezbarvých krystalů titulní sloučeniny 1 I.
TLC: CHCI?: MeOH = 9 : 1 'll NMR (CDCh; Ó(ppm)): 1.65 (ddd, 111, H-9, = 13,4 Hz); 2,10 (ddd, IH. H-9',
J(9 9Ί= 13,4 Hz); 2,15 (dd, lil, 11-5, J(5 5.,= 14,2 Hz); 2,40 (s, 311, NCIh): 2,65 (dd, IH, H-5', J(í - 14.2 Hz); 3,05 (ddd. IH. in H 10): 3,20 (ddd, IH, H-10'): 3,60 (d. IH. H-12, Ju2 120 = 16.0 Hz); 3.80 (s, OCH3); 3,90- 4,05 (m, 4H. O-C'H2-CH2-O); 4,10 (d, IH, H-12', J(,2 m - 16,0 Hz); 4.55 (dd, IH, H-4a); 5,65 (d, IH. H IS. J(7 - 9,8 Hz); 6.15 (d, IH, H-12kl[llí)ni,r,); 4.55 (dd. 1H. J,7 = 9,8 I Iz); 6,55, 6,60 (ΛΒ, 211, 11-1/2).
k'C-NMR (CDCh: ó (ppm)): 33,2 (t. C 5); 33,8 (t, C-9); 41,7 (q, N CH2); 47,8 (t, C-10); 53,8 (s, C’-8a); 55.5 (q. OClh); 60,2 (t. C-12); 64.0, 65,0 (2*t. O^Ih-CIh-O): 87.1 <d. C-4a); 102,5 (s, C-ó); 110,9 (d, C-8); 121.1 (d, C 2); 125,9 (d. C-7); 128.7 (s, C-12a); 128.9 (s. C -12b);
131.8 (d, C-l); 143,8 (s, C-3a); 146.5 (s, C-3).
Příklad 10 (+/-) Galanthamin-2-hydroxyethylether (12)
Do eduktu (10) (1,0 g), rozpuštěné ve 25 ml THF a ochlazené na 0 °C se po kapkách, v pětiminutových periodách, přidalo 9 ml 1M roztoku tetrahydridohlinitanu lithného v THF a v míchání se pokračovalo při 0 °C 30 minut. Následně se reakční směs vařila 48 hodin pod zpětným chladičem a ochladila. Do takto ochlazené směsi se po kapkách přidalo 25 ml (25%) čpavku a potom se 4 ml reakční směsi extrahovaly 20 ml ethylacetátu. Organické fáze se vysušily nad síranem sodným a odpařováním zbavily rozpouštědla. Výtěžek: 0,76 g nažloutlého oleje sloučeniny 12 (92,9 % teoretického výtěžku). Sloupcová chromatografie (40 g silikagelu 60, CHCh/2 až 7% MeOH) poskytla v 0,62g bezbarvou pěnu.
Molekulární hmotnost (C |9I I.mNOj): 330.40
Příklad 1 1
41.)
N Deincthylbromnarwedinethylenglvkolketyl (13)
N-formylbromnarwcdinethylenglykolketal (9.0 g, 21,3 mmol) (10) se suspendoval ve 100 ml bezvodého tetraliydrofuranu. ošetřil při —15 °C až maximálně při -10 °C 28.4 ml (25,6 mmol)
0,9M roztoku tetrahydridohlinitanu lithného v diethyletheru a při této teplotě se míchal. Po dvaceti minutách se po kapkách přidalo dalších 10 ml 0.9M roztoku tetrahydridohlinitanu lithného v diethyletheru a v míchání se pokračovalo 20 minut při -15 až -10 °C. Potom se reakční směs hydrolyzovala 15 ml směsi 2 : 1 tetraliydrofuranu a vody, roztok se zahustil v rotační odparce a zbytek se vyj mul ve 200 ml vody a třikrát extrahoval 100 ml díly ethylacetátu. Sloučené orga5o nické fáze se promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (síranem sodným) a po odpaření těkavých složek poskytly 6,53 g (78 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů titulní sloučeniny 13.
DC; CHCh : MeOH-95:5
-28CZ 300211 B6
EtOAe : MeOH = 9;l 'H-NMR (CDCE, δ (ppm)): 1,70 -1.85 (b. IH nahrazuje D2O. NH); 1,80 (dd. 111. II—9); 1.90 (dd, lil. 11-9'): 2,15 (dd. IH, H-5, ,l(? >, - 16,0 Hz): 2,65 (dd, IH.
H-5'. JP 16-0 Hz): 3,20 (ddd, lil. 11-10): 3,80 (s. 3H.OCHA:
3,85 - 4,10 (m, 6H, H-l0712, HO-CIE-CIE-O); 4,50 (d, 111, H-l27 J,,2 m - 14,2 Hz); 4.60 (dd. IH. H^la): 5,65 (d, 111. H-8. J(7 =9,8 Hz): 6,15 (dd, IH, H-7, J(- Sl -9,8 Hz); 6,85 (s. IH. H-2).
io
Příklad 12
N-benzylbronmarwedinethylenglykolketal (14)
N dimethylbromnarwedinethylenglykolketal (250 mg. 0,63 mmol) 13 se smísil s 63 mg (0,63 mmol) triethylaminu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu a při pokojové teplotě se přidalo 108 inl (0.63 mmol) benzylbromidu. Potom se směs míchala 24 hodin. Reakční směs se ošetřila 50 ml vody a vodná fáze se třikrát extrahovala 20 ml díly ethylacetátu. Sloučené organické fáze
2o se jednou propláchly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (síran sodný) a po odpaření rozpouštědla poskytly 260 mg (85 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů, které měly teplotu tání 118 až 119 °C' titulní sloučeniny 14.
TEC: EtOAe:MeOH=9:l !11 NMR (CDCE; ó (ppm)): 1.65 (ddd. IH, H 9, J(9 ι)Ί = 14.2 Hz); 2.05 - 2.30 (m, 211. H-5,
11-9'J(5 v,= 13,4 Hz); 3,00 - 3,30 (m. 2H. H-10/10 ): 3.70 (s,2!l. CHv-Ph); 3,80 (s, 3H. OCIE): 3,90- 4,20 (m, 5H. H-12, O-C1E-CH?-O); 4,35 (dd, IH, H 4a); 5.70 (d. 111, 11-8, si) Jp 8-,-9.8 liz); 6.25 (d, 1 Η, H-7. J(7 =9.8 Hz); 6.85 (s. IH,
H-2); 7,25 7,30 (ni, 511, Ph).
nC-NMR (CDCE; Ó (ppm)): 33,1 (t, C-5); 33,4 (t, C-9); 48,5 (s, C 8a); 50.7 (t. C-10); 55,8 (q. OCH.0: 56.4 (t, C-12); 56,9 (t. CIE-Ph); 64,2, 65,1 (2*t,
O-CIE-CHi-O); 87.4 (d. C 4a); 102.3 (s. C-6); 113.6 (s, C-l);
115.6 (d. C-8); 126.6 (s, Ph-1); 127,1 (d.C-7): 128.2. 128,9 (6*d, Ph-2 - 6, C-2); 133,1 (s. C 12a); 137.9 (s. C-12b); 144.2 (s, C-3a); 146,3 (s. C-2).
41)
Příklad 13
N-Dcmcthylbromnarwedin (15)
Metoda A
Viz obecný postup pro oddělení ethylenglykolové ochranné skupiny.
Metoda B
5()
N-Formylbromnarwcdinketal 10 (9.0 g, 21,3 mmol) se suspendoval ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu, ošetřil při -25 °C až maximálně -20 °C 28,4 ml (25,6 mmol) 0.9M roztoku tetrahydridohlinitanu lithného v diethyletheru a při této teplotě se míchal. Po dvaceti minutách se po kapkách přidalo dalších 10 ml (9,0 mmol) 0.9M roztoku tctrahydridoh Unitami lithného v diethyI-29CZ 300211 B6 etheru a roztok se míchal dalších 20 minut při -25 až -20 °C. Potom se reakční směs hydro lyžovala 15 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (2:1) a zbavila těkavých složek v rotační odparce, zbytek se vyjmul ve 200 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a míchal 15 minut. Vodná fáze se ošetřila 5.71 g (38.1 mmol) kyseliny L (+)-vinné, zalkalizovala koncentrovaným vodným roztokem čpavku a třikrát extrahovala 100 ml ethylaeetátu. Sloučené organické fáze se promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (síran sodný) a po odpaření těkavých složek poskytly 6.53 g (70 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů titulní sloučeniny 15.
DC: CHCh:MeOH=95:5 io EtOAe:MeOH=9:1 ]H NMR (CDCE; 5 (ppm)): 1,90 - 2.15 (m. 2H, H-9/9'); 2,75, 2,95 (AB, 2H. H-5/52 J(5 v,- 16.0 Hz): 3,10 - 3,35 (ni, 214. H-lO/10): 3.75 (s, 3H, O-CH,); 3,90 (d, IH, H-12, J(L, ΙΛ) = 16,4 Hz): 4,40 (d, lil. 11-122
J,i2,i2’,= 16.4 Hz); 4,55 (dd, 111. IHa); 5.90 (d, lil, H-8,
3(7.»·,= 10,7 Hz); 6,90 (s, IH, H 2); 7.05 (d. IH. H 7. J,7.r)= 10,7 1 Iz).
1 C-NMR (CDCE; Ó (ppin)): 36.3 (t. C 5); 37.0 (l, C 9); 45.6 (s, C~8a); 49.5 (t, C-10); 51.3 (t, C-12); 55,9 (q, OCIE); 87,9 (d, (Ma); 1 12,5 (s, C-l); 1 16,0 (d, C-8): 126,6 (d, C-7); 129,6 (s. C-l2a); 132,0 (s. C-12b); 143,7 (s.C-3a); 114,8 (d, C-2); 146.6 (s. C-3).
Příklad 14
Brornnarwedin (16)
Metoda Λ κι
Viz obecný postup oddělení ethylengly kolové ochranné skupiny.
Metoda B
N-Eormylbromnarwedinketal 10 (9,0 g, 21,3 mmol) se suspendoval ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu, ošetřil při -5 °C až maximálně 0 °C 10,0 ml (26,0 mmol) 2.6M roztoku tetrahydridohlinitanu lithného v tetrahydrofuranu a při této teplotě se míchal. Po dvaceti minutách se po kapkách přidalo dalších 5 ml (13,0 mmol) 2,6M roztoku tetrahydridohlinitanu lithného v tetrahydrofuranu a roztok sc míchal dalších 20 minut při -5 až 0 °C\ Potom se roztok hydro lyžoval
4u 15 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (2:1), zbavil těkavých složek v rotační odparce a zbytek se vyjmul ve 200 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a míchal 15 minut. Vodná fáze se ošetřila 6.4 g (42,9 mmol) kyseliny L-(+)-vinné. zalkalizovala koncentrovaným vodným roztokem čpavku a třikrát extrahovala 100 ml ethylaeetátu. Sloučené organické fáze se promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (síran sodný) a po odpaření těkavých složek poskytly
6.21 g (80 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů titulní sloučeniny 16.
DC: CHCE:MeOH=95:5 EtOAc:McOH-9:1
5(. ‘ll-NMR (CDCE; δ (ppm)): 1,90 (ddd, IH. H 9, = 12,5 liz); 2,25 (ddd. 111. i 1-9',
12.5 Hz); 2,45 (s. 3H, NCIH); 2.75 (dd. 111, H-5,
J(V)= 17.8 Hz); 2,95 - 3,25 (m, 3H, H-5710/10'); 3.85 (s. 3H, OCIE); 3.95 (d, 111, 11-12. Jíi2J2Ί - 16.9 Hz); 4,25 (d. IH. H 12', J«12.!2, = 16.9 Hz); 4,70 (dd. 1IE H-4a): 6,05 (d, IH. H-8,
- 30 CZ 300211 B6
J(7.x .,-9,8 Hz): 6.95 (s. III, H-2); 7.00 (d, IH. H-7, W, = 9,8 Hz).
t-NMR (CDCfi; 6 (ppm)): 33,0 (t, C-5); 36.9 (t, C-9); 42,9 (q. NCIlJ; 49,2 (s, C-8a); 53,5 (t, C-10); 56.1 (q, OCH;); 58.9 (i, C 12); 88.0 (C-4a): 114.0 (s,C-12a); 131,6 (s, C-12b); 143,9 (s, C'-3a); 144,4 (d. C'-7); 146,5 (s, C-3); 193,9 (s, C-6).
ío Příklad 15
Odštěpení ethylenglykolové ochranné skupiny (15, 16, narwedin)
Látka č. | Edukt č. | Ri | Re | Empirická hmotnost, molekulová hmotnost |
15 | 13 | Br | H | |
Narvedin | 11 | H | ch3 | C17Hi9NO3 [285,35] |
16 | 110 | Br | ch3 | CnHieBtNOj [364,25] |
Edukl (5 g) se rozpustil ve 100 ml 2M kyseliny chlorovodíkové, ohřál na 100 °C a při této teplotě se udržoval 30 minut. Po ochlazení se roztok zalkalizoval přidáním zahuštěného vodného roztoku čpavku a produkt se vakuově odfiltroval a sušil rychlostí 50 °C/26 hPa nebo extrahoval elhylacetátem, vysušil (síran sodný) a odpařil.
TLC: CHCh:MeOH=9;l
Látka č. | Název | Výtěžek | Teplota tání |
15 | 91 % bezbarvých krystalů | 173-174’C | |
Narwedin | Narwedin | kvantitativní množství bezbarvých krystalů | |
16 | Bromnarwedin | kvantitativní množství bezbarvých krystalů | 75-77’C |
Narwedin 'H-NMR (CDCl;; δ (ppm)): 1,85 (ddd, IH, H-9, J(9,r) = 14.2 Hz); 2.25 (ddd, IH. H-9'.
J(W= 14,2 Hz); 2,75 (ddd, lil, H-5. 17,8 Hz); 3,05 3,30 (m, 3H, H—5710/10'); 3,70 (d, IH, 11-12, 12.5 Hz); 3,80 (s. 311. OCH,); 4.10 (d. IH. H-12', ίι1ι2Ί = 12,5 Hz); 4,70 (b, 111, IHa); 6.00 (d, III, H-8, Jw = 9,8 Hz); 6,60 6.70 (m. 211,
H 1/2); 6.95 (d. IH. H-7, ~ 9,8 Hz).
šil k'C-NMR (CDCl·,; δ (ppm)): 33,3 (t, C-5); 37.3 (t, C-9); 42,5 (q, NCHJ; 49.0 (s. C-8a); 54,1 (t, C-10); 56,0 (q, OCIh): 60,7 (t. C-12); 88,0 (C-4a); 111.9 (d. C-2); 122,0 (d, C 8); 127.1 (d, C-l); 129,4 ($, C-l2a); 130,6 (s, C- 12b); 144,0 (d, C 7); 144.4 (s. C-3a); 147.0 (s, C-2); 194.4 (s, C-6).
Příklad 16
Obecný způsob redukce pomocí L-selektridu
Empirická hmotnost:,
Látka
Edukt č.
Bromformylnarwedin
Bromnarwedin
Ri
Br
Br
Rs
CK3 molekulová hmotnost
CieHieBrNO3 [352,24]
C17H2OBrNO3 [366,26]
Br
Br
CisH22BrNO3 [392,30] [442,36]
Cz3H25BrNO3 [363,46]
Edukt (lOOg) se suspendoval v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu a ošetřil při -5 až 0 °C 1,2 ekvivalenty IM roztoku E-selektridu v tetrahydrofuranu. Po třiceti minutách se reakční směs hydrolyzovala směsí (1:1) tetrahydrofuranu a vody a po odpaření do sucha v rotační odparce se zbytek vyjmul v 50 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a míchal přes noc při pokojové teplotě. Vodná fáze se promyla 20 ml diethyletheru a pozvolna zalkalizovala za současného chlazení io a dobrého míchání koncentrovaným vodným roztokem čpavku tak, že se produkt vy srážel. Sraženina se nechala několik dní krystalizovat v chladničce a potom sc vakuově odfiltrovala. Extrakcí filtrátu ethylacetátem se získala druhá frakce produktu. Surový produkt se čistil sloupcovou ehromatografií (15 g silikagelu. jako rozpouštědlo směs chloroformu a ethanolu 9:1).
TEC: CHCfi:MeOH=9:l
-32 CZ 300211 B6
Látka č. | Název | Výtěžek | Teplot tání |
4 | (6R)-4a,5, 9,10,11,12Hexahydrol-brom-3methoxy-6Hbenzofnro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol | 90 % bezbarvých krystalů | |
3 | (6R)-4a,5,9,10,11,±2Hexahydro-l-brorr-3 methoxy-ll-methyl-6Hbenzofuro [3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol | kvantitativní množství bezbarvých krystalů | 76-77° |
42 | (6R)-4a,5,9,10,11,12Hexahydro-í-brom-3meLhoxy-11-(2propenyl)-6Hbenzofuro[3a,3,2ef] [2]benzazepin-6-ol | 30 % | |
45 | (6R)-4a,5,9,10,11,12“ Hexahydro-l-brom-3methoxy-11(fenylmethyl)-6Hbenzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol | 50 % | |
46 | (6R)-4a,5, 9,10,11,12Hexahydro-3-methoxy11-(fenylmethyl·}-6Hbenzofuro[3a,3,2ef] [2]benzazepín-6-ol | 80 % |
Příklad 17 (-)-Galanthaminkarbaniáty a thiokarbamáty
Produkt | Empirický vzorec | R | Metoda | R |
C24H25N2O4 [406,48] | (-)-Galanthamínfenylkarbamát | A | A-0 H | |
17 | C26H29N204 [433,33] | (-) --Galanthamín-R- a methylbenzylkarbamát | A | 0 CH, |
19 | C26H29N2O4 [433,53] | {“)-Galanthamin-S-amethylbenzylkarbamát | A | 0 CH. í! 1 ' |
CzsHssNíOí [456,54] | (-)-Galanthamin-anaftylkarbamát | B | ||
C22H30N2O4 [386, 49] | (-)“Galanthamin-nbutylkarbamát | A | 0 Ϊ | |
21 | C24H26N204 [422,55] | (-)-Galanthamínfenylthiokarbamát | B | AA H |
23 | C22H30N2O4 [402, 56] | (-)-Galanthamin-nbutylthiokarbamát | B | Á—0, H 5 |
-34CZ 300211 B6
Metoda A
Isothionát nebo thioisothianát (1,2 ekvivalentů) se přidaly pod argonem do roztoku 500 mg (1,74 mmol) (-) galanthaminu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu a míchaly 24 hodin pod ? zpětným vařičem. Reakční směs sc zbavila těkavých složek a zbytek se purifíkoval sloupcovou chromatografií (aceton:methanol_9:1). čímž sc získaly bezbarvé krystaly.
Metoda B io Hydrid sodný (95%, 68 mg, 2,62 mmol) se pod argonem přidal do roztoku 500 mg (1,74 mmol) (-)-galanthaininu v 15 ml bezvodého dimethy lformamidu a míchal se 30 minut při pokojové teplotě. Potom se po kapkách přidaly 1.2 ekvivalenty isokyanátu nebo thioisokyanátu a v míchání se pokračovalo další 3 hodiny. Reakční směs se vlila do 150 ml vody a dvakrát extrahovala 150 ml ethylacetátu. Organické fáze se jednou promyly 100 ml vody. vysušily nad síranem sodi? ným a odpařováním zbavily těkavých složek. Zbytek se puriíí koval sloupcovou chromatografií (aceton'.methanol - 9:1), čímž se získaly bezbarvé krystaly.
TI.C: toluen:MeOH-4:l
Produkt | Výtěžek [% teoretického výtěžku] | *at> (25*C, c=l) | Teplota tání [*C] |
94 | (Lit[15J: 80%) | -43,6* | 85-86 (Lit[15];85-87) |
58 | (Lit(15): 60%) | -56,0’ | 199-203 (Lít[15]:203204) |
- 35 CZ 300211 B6 pokračování
93 | (Lit[15]: 100%) | -57z0° | 48-51 (Lit [15] :47-49) |
17 | 96 | -45,5° | 74-77 |
1$ | 99 | -48/1° | 135-136 |
21 | 97 | -22,5’ | 175-176 |
23 | 71 | -48/5’ | 165-167 |
XH-NMR [CDC13; δ (ppm)]:
Proton | 17 | |||
Ha-5 | 1/60; m | 1/60; m | 1,58; m | 1,60; m. |
H«-l | 2/10; m | 2/10; m | 2,10; m | 1,90; m |
Hb-5 | 2/20; m | 2/18; m | 2/15; m | 2/10; rrt |
ch3-n- | 2,40; 5 | 2,4; s | 2/40; s | 2,38; s |
Hb-1 | 2/75; br.d | 2,80; br.d | 2,65; br.d | 2,68; br.d |
Hb-6 | 3/10; m | 3/08; m | 3/05; m | 3,05; m |
H.-6 | 3/30; m | 3/30; m | 3/15; m | 3,25; m |
Hb-3 | 3,70; br.d | 3,68; br.d | 3,65; br.d | 3,65; br.d |
ch3-o- | 3/85; s | 3/85; s | 3,85; s | 3,80; s |
H.-8 | 4/15; br.d | 4/15; br.d | 4/10; br.d | 4,10; br.d |
H-12A | 4/55; t | 4/59; rn | 4/50; t | 4,55; t |
H-2 | 5/40; t | 5/45; t | 5/23; t | 5,25; t |
H-3 | 5,95; dd | 6/00; dd | 5,9; dd | 5,85; dd |
H-4 | 6,30; d | 6/35; d | 6/20; ó | 6,25; d |
H-9 | 6,60; d | 6/60; d | 6,55; d | 6,55; d |
H-10 | 6/65; d | 6/70; d | 6,60; d | 6,65; d |
Diverze H | 6/95 (s, | 7/35 (S/ | 0,9 ( (t, | 1,45 (m, |
IH, -NH-) | IH, -ΝΉ-) | 3H, CH3-) | 3H, CH3-) | |
7,0-7,3 (m, | 7/5-7,9 <m, | 1/30 (m, | 4,48 (m, | |
5H, Ph) | 7H, NaPh) | 2H, CH3-CH2-) | IH, -CH-) |
-36pokračování
CY 3002 Π B6
1,42 (m, 2H, (-CH3-CII2-) | 5,20 (s, IH, -NH-) | |||
3,15 (m, 2H, (-NH-CH2-) | 7,28 (m, 5H, Ar-E) | |||
4,85 (s, IH, -NH-) |
Proton | 19 | 21 | 23 |
Ho-5 | 1,55; m | 1,60; m | 1,65; m |
Ha-1 | 2,10; dd | 2,00; m | 2,00; m |
Hb-d | 1,90; m | 2,15; m | 2,10; m |
ch3-n- | 2,40; s | 2,35; s | 2,38; s |
Hb-1 | 2,70; br.d | 2,60; m | 2,75; m |
Hb-6 | 3,02; m | 3,00; m | 3,05; ir |
Ha-6 | 3,25; m | 3,25; ir | 3,50; m |
Hb-8 | 3,65; br.d | 3,60; br.d | 3,70; br.d |
ch3-o- | 3,80; s | 3,70; s | 3,80; s |
Ha-8 | 4,10; br.d | 4,05; br,d | 4,10; br.d |
H-12A | 4,55; t | 4,50; t | 4,55; t |
H- 2 | 5,28; t | 5,90; m | 6,30; t |
H-3 | 5,90; dd | 6,00; dd | 5,95; dd |
H-4 | 6,20; d | 6,25; d | 6,05; d |
II—9 | 6,55; d | 6,50; d | 6,55; d |
H-10 | 6,65; d | 6,10; d | 6,65; d |
Diverzo H | 1,50 (d, 3H, CH3-) | 6,9-7,25 (d, 5H, Ph-H) | 0,90 (t, 3H, CH3-) |
4,80 (m, IH, -NH-CH-CH3) | 8,40 (s, IH, NH-) | 1,30 (m, 2H, CH3-CH2) | |
5,20 (s, IH, -NH-) | 1,60 (m, 2H, -CH3-CH2-CHz-) |
-37CZ 300211 B6 pokračování
3,25 (rr., 2H, -NH-CH2-) | |||
13C-KMR [CDC13; δ (ppm)]:
C-atom | 17 | |||
C-l | 27,8; t | 27,9; t | 29,1; t | 27,9; t |
C-5 | 34,1; t | 34,3; t | 34,2; t | 34,2; t |
CIb-N- | 41,7; q | 41,9; q | 4 0,5; q | 41,7; q |
C-4a | 47,8; s | 47,9; s | 47,7; s | 47,8; s |
C-6 | 53,6; t | 53,7; t | 53,8; t | 53,6; t |
ch3-o | 55,6; q | 55,7; q | 55,5; s | 55,6; s |
C-8 | 60,3; t | 60,4; t | 60,3; t | 60,3; t |
C-2 | 63,6; d | 64,0; d | 62,9; d | 63,2; d |
C-12a | 86,3; d | 86,3; d | 86,3; d | 86,3; d |
C-3 | 110,9; d | 111,0; d | 110,9; d | 111,0; d |
C-4 | 118,6; d | 119,0; d | 121,2; d | 121,2; d |
C-9 | 121,4; d | 12,7; d | 123,4; d | 123,3; d |
c-io | 130,4; d | 128,5; d | 129,0; d | 128,3; d |
C—8a | 132,0; s | 129,2; s | 129,1; s | 129,2; s |
C-llb | 138,0; s | 132,1; s | 132,1; s | 132,1; s |
C-lla | 143,7; s | 143,8; s | 143,7; s | 143,6; s |
C-ll | 146,3; s | 146,4; s | 146,3; $ | 146,3; s |
Diverze C | 122,8 (d, Ar-C) | 120,7; 121,4; 123,0; 125,7; 125,9; 130,6 (d, 6 naft. C) | 13,5 (q, ch3-ch2-) | 22,4 {q, ch3% |
123,0 (d, Ar-C) | 19,7 (t, CH3-CH2-) | 50,6 (d, -NH-CH-) |
-38CZ 300211 R6 pokračování
128,7 (d, 3 Ar-C) | 126,7 (5, nafr. C-8a) | 27,9 (t, CH2-CH2-) | 125,18 127; 129,9; (d, 5 Ar-C) | |
129,0 (s, Ar-C) | 132,7 (s, naft r C-4a) | 40,5 (t, -NH-CE2-) | ||
134,0 (s, naft.C-l) | 156,1 (s, -OC-NH-) | 143,7 (s, Ar-C) |
C-aLorn | 19 | 21 | 23 |
C-l | 27,9; t | 27,5; t | 30,9; t |
C-5 | 34,3; t | 34,1; t | 34,1; t |
CHs-N- | 41,8; q | 41,8; q | 41,8; q |
C-4a | 47,8; s | 47,9; s | 48,0; t |
C-6 | 53,6; t | 53,6; t | 53,6; t |
ch3-o | 55,5; q | 55,0; q | 55,5; q |
C-8 | 60,3; t | 60,3; t. | 60,3; t |
C-2 | 63,1; d | 71,2; d | 69,7; d |
C-12a | 06,3; d | 06,1; d | 96,3; d |
C-3 | 110,9; d | 110,9; d | 110,8; d |
C-4 | 121,2; d | 120,8; d | 121,3; d |
C-9 | 123,3; d | 121,5; d | 122,7; d |
C-10 | 128,3; d | 128,7; d | 129,2; d |
C~8a | 13 2, _l ; 3 | 130,0; s | 131,0; s |
C-llb | 143,7; s | 131,3; s | 132,0; s |
C-l la | 143,9; s | 137,7; s | 143,7; s |
C-ll | 146,3; 3 | 143,7; s | 146,3; s |
Diverze C | 22,4 (q, CH3) | 100,8-128,7 (d, 5 Ar-C) 129,1 (s, Ar-C) | 13,6 (t, -CHj) |
50,6 (d, -NHch-ch3) | 19,9 (t, -ch2-ch3) | ||
155,3 (s, OOCNH-) | 146,3 {s, OSCNH-) | 27,8 (t, -ch2-ch2-ch2-) |
-39CZ 300211 B6 pokračování
44,9 (t, “NH-CH2-CH2) | |||
189,1 (s, -OSC-NH-G |
Příklad 18 (+) Galanthaminkarbamáty a thíokarbamáty
Produkt | Empirický vzorec | Název | R |
C2íH2eN2O4 [406, 48] | (+)-Gaianthaminfenylkarbamát | H | |
18 | C26H29N2O4 [433,53] | (+)-Galanthamin-R-amethylbenzylkarbamát | o CG η 1 |
20 | [433,53] | (+)-Galanthamin-S-amethylbenzylkarbamát | q Z |
22 | c24h26n2o3s [422,55] | (+)-Galanthaminfenylthiokarbamát | s 1! Η l H |
24 | C22H30N2O3S [402,56] | (+)-Galanthamin-nbutylthiokarbamát | S I! |
-40CZ 300211 B6
Obecný postup
Hydrid sodný (95%. 68 mg, 2,62 mmol) se pod argonem přidal do roztoku 500 mg (1,74 mmol) (+)-galanthaminu v 15 ml bczvodého dimethylformamidu a míchal se 30 minut při pokojové teplotě. Potom se po kapkách přidaly 1,2 ekvivalenty ísokyanátu nebo thioisokyanátu a v míchání se pokračovalo další 3 hodiny. Reakění směs se vlila do 150 ml vody a dvakrát extrahovala 150 ml ethylacetátu. Organické fáze se jednou promyly 150 ml vody. vysušily nad síranem sodným a odpařováním zbavily těkavých složek. Zbytek se purifi koval sloupcovou chromatografií (aceton:melhanol -9:1), čímž se získaly bezbarvé krystaly.
o
TLC: toluen:MeQH=4:1
Produkt | Výtěžek [% teoretického výtěžku] | (25°C, c=l) | Teplota tání [’C] |
94 | +51,9° | 77-80 | |
18 | 42 | +55,6’ | 58-60 |
20 | 47 | +56, 5’ | 55-57 |
56 | +43,5’ | 195-198 | |
91 | +42,0° | 52-55 | |
22 | 61 | +10,4° | 75-78 |
24 | 73 | +31,2’ | 122-125 |
-41 CZ 300211 B6
Příklad 19
Epigalanthaminesler( )---N terc-Boc-aminokyselinv
Produkt | Empirický vzorec | Název | R |
25 | C24H32N2O,; [444,55] | (-)-N-t^-Boc-glycin- epigalanthaminester | /t-Boc H |
26 | C33H40N2OS [592,74] | (-)-β- Benzylesterepigalanthaminester kyseliny N~t_ Boc-L-asparágové | Xí-Boc HN CO OBn |
28 | C33H4ON2O8 [592,74] | (-)-β-Benzylesterepigalanthaminester kyseliny N-t-Boc-D- asparágové | /t-Boc HN ^TCs^COOBn |
29 | c27h38n2o6s [518,65] | (-) -N-t-Boc-L-inethioninepígalanthaminester | ^t-Boc HN |
31 | C27H3BN2O6S [518,65] | (-)-N-t-Boc-D-methioninepigalanthamínester | ^-t-Boc HN ^CH, |
32 | C31H3SN2O6 [534,65] | (-HN-t-Boc-L- fenylalanin- epigaianthaminester | JNO |
Obecný postup (-) Galanthamin (800 mg, 2,78 mmol), 1.2 ekvivalentu t-Boc-aminokyseliny a 876.0 mg (3,34 mino!) trifenylíosfínu se přidaly do 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po přidání 581.7 mg (3,34 mmol) dicthylazodikarboxylátu (DEAD) se reakční směs míchala další tři hodiny in při pokojové teplotě. Po /reagování se roztok odpařováním zbavil těkavých složek a olejový zbytek se purifi koval sloupcovou chromatografií, nejprve ethylacetátem, s cílem separovat celou řadu vedlejších produktů s vysokou hodnotou Rt, a potom v acetonu.
-42 CZ 300211 B6
TLC: aceton;MeOH=9:1
Produkt | Výtěžek [% teoretického výtěžku] | (25°C, c=l) | Teplota tání [°C] |
25 | 93 | -187,3° | 65-66 |
26 | 50 | -146/6° | 53-56 |
28 | 53 | -140,0° | 63-67 |
29 | 78 | -181,7° | 117-119 |
31 | 62 | -140,6° | 126-130 |
32 | 44 | -159/1’ | 67-69 |
'H NMR [CDCL; δ (ppm)J:
Proton | 25 | 26 | 28 |
Ha-5 | 1,65; iu | 1,65; m | 1,60; m |
Ha-1 | 1,85; m | 1,80; m | 1,70; m |
Hb-5 | 2,18; m | 2,20; m | 2,15; m |
ch3-n- | 2,40; 5 | 2,35; s | 2/40; s |
Hfa-1 | 2,80; m | 2,80; m | 2/70; m |
-43 CZ 300211 136 pokračování
Hb-6 | 3,05; rn | 3,10; m | 3,10; ni |
Ha-6 | 3,25; rn | 3,25; m | 3,25; ir |
Hb-8 | 3,65; br.d | 3, 65; br.d | 3, 60; br.d |
ch3~o- | 3,80; s | 3,85; s | 3,85; s |
Ha-8 | 4,05; br.d | 4,05; br.d | 4,05; br.d |
H-12A | 4,55; t | 4,60; t | 4,55; t |
Π-2 | 3,90; d | 4,55; d | 4,50; d |
H-3 | 5,70; d | 5,60; d | 5,70; d |
Η~4 | 6,15; d | 4,05; d | 6,10; d |
H-9 | 6,55; d | 6,55; d | 6,55; d |
H-10 | 6,65; d | 6,65; d | 6,65; d |
Diverze H | 1,45 (s, 9H, 3 x CH3-) | 1,45 (3/ 9H, 3 x CH3-í | 1,45 (ο, 9H, 3 x CH,-) |
1,80 [t, 2H, -OOC-CH,-) | 2,90 (ir, III, -OOC-CH-) | 2,90 (tr„ IH, -OOC-CH-) | |
5,60 (s, IH, -NH-COO-) | 3,0 (d, 2E, -CH2-C00Bn) | 3,0 (a, 2H, ~CH2-COOBn) | |
5,10 (s, 2H, -OOC-CHs-Ph) | 5,15 (s, 2H, -OOC~CH?-Phi | ||
5,60 (s, IH, -NH-COO-) | 5, 60 (s, IH, -NH-COO) | ||
7,30 {m, 5H, Ph-H) | 7,35 (m, 5H, Ph-H) |
Proton | 29 | 31 | 32 |
Ηλ“5 | 1,65; m | 1,65; m | 1,65; rn |
Ha-1 | 1,80; m | 1,80; m | 1,80; m |
Hb-5 | 1,95; m | 1, 95; m | 2,20; m |
ch3-n- | 2,10; s | 2,40; s | 2,40; a |
Hb-1 | 2,85; in | 2,75; m. | 2, 80; ir |
Hb-6 | 3,05; ir | 3,05; ir | 3,00; rn |
-44CZ 300211 B6 dokrabování
Ha-6 | 3,25; m | 3,25; m | 3,25; m |
Hh~S | 3,65; br .d | 3,60; br.d | 3,60; br-d |
CHj-O- | 3,85; s | 3,85; s | 3,85; 3 |
H,-8 | 4,05; b.r.d | 4,05; br.d | 4,05; br. d |
H-12A | 4,60; t | 4,60; t | 4,55; ť. |
H-2 | 4,40; m | 4,40; m | 4,50; m |
H-3 | 5,70; d | 5,70; t | 5,50; t |
H-4 | 6,1.5; d | 0 f 1 f La | 6,10; d |
H-9 | 6,55; d | 6, 55; <d | 6,55; d |
H-10 | 6,65; d | 6,65; d | 6,65; d |
Diverze E | 1,45 (s, 9H, 3 x CH3-) | 1,40 (s, 9H, 3 x CH3-) | 1,40 (s, 9H, 3 x CH3-) |
2,10 (3, 311, CH3-S~) | 2,10 (s, 3H, ch3-s-) | 3,10 (m, IH, -OOC-CH-) | |
2,20 (m, 2H, -ch2-ch2-s-) | 2,15 (m, 2H, -CH2-CH2-S-) | 5,60 ím, 2H, -CH2-Ph) | |
2,55 (κι, 2ti, -ch2-ch2-s-) | 2,50 (m, 2ti, -ch2-ch2-s-) | 5,10 (s, IH, -NH-COO-) | |
2,60 (m, IH, -OOC-CH-CH2-) | 2,60 (iu, III, -ooc-ch~ch2-) | 6,10-6,30 (m, 5H, ?h-H) | |
5,15 (3, IH, -NH-COO-) | 5,15 {5, IH, -NH-COO-) |
“C-NMR [CDC13; 5 (ppm)]:
C-atom | 25 | 26 | 28 |
C-l | 28,1; t | 29,1; t | 28,9; t |
C-5 | 33,9; t | 33,9; t | 34,1; t |
ch3-n- | 41,9; q | 41,8; q | 42,0; q |
C“4a | 47,9; s | 47,9; s | 4 8,0; 3 |
C-6 | 53,8; t | 53,8; t | 53,9; t |
ch3-o | 55,8; q | 55,8; q | 55,9; q |
C-8 | 60,2; t | 60,2; t | 60,3; t |
-45 CZ 300211 B6 pokračováni
C-2 | 67,4; d | 68,0; d | 68,0; d |
C-12a | 87,4; d | 87,4; d | 87,5; d |
C-3 | 111,1; d | 111,1; d | 111,2; d |
C-4 | 121,5; d | 121,4; ri | 121,5; d |
C-9 | 126,6; d | 126,5; ri | 12 6,6; d |
C-10 | 127,4; d | 128,1; d | 128,3; ri |
C-8a | 123,9; s | 129,0; s | 129,1; s |
C-l.l.b | 132,3; s | 132,3; s | 132,4; 5 |
C-lla | 143,7; s | 143,8; s | 143,8; s |
C-ll | 146,5; s | 14 6,5; s | 14 6,6; s |
Diverze C | 28,1 (q, 3 x CH3-) | 28/- (c}/ 3 x CH3-) | 28,2 (q, 3 x CHr-d |
42,4 (t, -C0C-CH2-NH-) | 36,8 (t, -CH2-) | 3 6,9 (t, -CH-) | |
79,7 (s, -O-C(CH5)3) | 50,0 (d, -CH-} | 50,1 (ri, -CH-) | |
155,6 (s, -OOC-CH2-NII-) | 66,6 (t, -O-CH£-?h) | 66,7 (t, -O-CIÍ2-?h) | |
.169,6 (s, -NH-COO-) | 79,9 (s, -O-C(CHs),) | 80,0 [s, -OC(CH3)3} | |
128,2-128,4 (d, 4 Ar-C) | 128,3-128,5 (tí, 4 Ar-C) | ||
131,8 (d, Ar-C) | 135,4 (s, Ar-C) | ||
135,3 (s, Ar-C) | 155,2 (s, -OOC-CH“) | ||
155,1 (s, -OOC-CH-) | 170,2 (s, -NH-COO-) | ||
170,2 (s, -NH-COO-) | 170,5 (s, -COO-Bn) | ||
170,4 (s, -COO-Bn) |
-46CZ 300211 B6
C-atom | 29 | 31 | 32 |
c-l | 28,1; t | 28,1; L | 28,1; t |
C-5 | 33,9; t | 34,0; t | 33,9; t |
CHa-N- | 41,8; q | 41,9; q | 41,9; q |
C-4a | 4 8,0; s | 48,0; k | 47,9; s |
C-6 | 53,8; t | 53,8; t | 53,8; t |
CH3-0 | 55,8; q | 55,8; q | 55,8; q |
C-8 | 60,2; t | 60,2; L | 60,2; t |
C-2 | 67,4; d | 67,7; d | 67,5; d |
C-12a | 87,4; d | 87,3; d | 87,4; d |
C-3 | 111,1; d | 111,1; d | 111,1; d |
C-4 | 121,5; d | 121,5; d | 121,4; d |
C-9 | 126,4; d | 126,6; d | 1226,4; d |
c-10 | 128,4; d | 128,3; d | 128,2; d |
C-8a | 129,0; s | 129,0; s | 131,7; s |
C-llb | 132,3; s | 132,3; s | 132,7; s |
C-lla | 143,8; s | 143,7; s | 143,8; s |
c-11 | 146,5; 5 | 146,5; s | 146,5; 5 |
Diverze C | 15,4 (q, | 15,4 (q, | 28,1 (q, |
-s-ch3) | -S-CH3) | 3 x CII3-) | |
28,1 (q, | 28,1 (q, | 38,4 (t, | |
3 x CH3-) | 3 x CH3-) | CH2-Ph) | |
29,6 (t, CH2-CH2-S~) | 29,8 <t, CH2-CH2-S~) | 54,5 {d, -CH-) | |
32,1 (t, | 32,1 (t, | 79,7 (s, | |
ch2-ch2-s~) | CH2-CH2-S-) | -O-C{CH3)3) | |
52,8 (d, -CH-) | 52,8 (d, -CH—) | 126,8-131,8 (d, 5 Ar-C) | |
79,9 (s, -0-C (CH3) 3) | 79,8 (s, -O-C(CH3)3) | 136,9 (s, Ar-C) | |
155,2 (s, | 155,1 <s, | 154,9 (s, | |
-OOC-CH-) | -OOC-CH-) | -OOC-CH-) | |
171,5 (s, | 171,5 (s, | 171,7 (s, | |
-00C-NH-) | -OOC-NH-) | -OOC-NH-) |
-47CZ 300211 B6
Příklad 20
Epigalanthaminester (+) N--terč--Boc-aminokyseliny
Produkt | Empirický vzorec | Název | R |
27 | C33H4oNžOe [592,74] | (+)-β-Benzylesterepigalanthaminester kyseliny N-t-Boc-Lasparágové | > t-Boc HN /h^COOBn |
30 | c27h33n2o6s [518,65] | ( + ) “N-t-Boc-L-methionixi“ epigalanthaminester | ^t-Boc HN |
Obecný postup (-t-)—Galanthamin (800 mg, 2,78 mmol). 1,2 ekvivalentu t-Boc-aminokvseliny a 876,0 mg (3.34 mmol) tri feny Ifostinu se přidaly do 50ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po přidání io 581,7 mg (3,34 mmol) diethy Iazod i karboxylátu (DL AD) se reakční směs míchala další tři hodiny při pokojové teplotě. Po /.reagování se roztok odpařováním zbavil těkavých složek a olejový zbytek se purifíkoval sloupcovou chromatografií, nejprve ethylaeetátem. s cílem odstranit celou řadu vedlejších produktů s vysokou hodnotou Rr, a potom v acetonu. Po vysušení ve vakuu se olejová produkt napěnil tak, že vytvořil pěnu, která se na vzduchu vvlvrdila.
Produkt | Výtěžek [% teoretického výtěžku] | *aD (25°C, c-l) | Teplota tání [°CJ |
27 | 75 | +121° | 130-134 |
30 | 41 | + 117° | 112-115 |
Příklad 21 (+)- Bromgalanthaminfenylkarbamát (33)
Surový bromgalanthamin (400 mg. 1,09 mmol) se rozpustil v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu. v argonové atmosféře ošetřil 390 mg (3,28 mmol) fenylisokyanátu a pod zpětným chladičem se dalších 24 hodin míchal. Reakční směs se odpařením zbavila těkavých podílů a zbytek se puntíkoval sloupcovou chromatografií (EE:McOH - 3:2). čímž se získalo 450 mg (85 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů.
TI.C: EE:MeOH-3:2 '11 NMR [CDCh: δ (ppm)]:
1.60 (ιη. III. H. 5): 2.10 (m, III, 11,,-5): 2.35 (m. IH. Ha-I): 2.40 (s, 3H, N CH-.): 2.70 (br.d. III, H„-l): 3.0 (ni. IH. Hb 6); 3,20 (m. III. 11-6): 3,80 (s. 3H. ClhO-): 3.95 (dd. IH.
-48 CZ 300211 B6
H-3); 4.30 (brd, IH. Ha-8); 4,55 (t, IH, 11-12a); 5,35 (t. 11L 11-2); 5,95 (dd. IH. H-3); 6.30 (d, 11-1.1M); 6.90 (s. IH, H-10); 7,0 (s, 1H.-OOC-NH-); 7,0 - 7,30 (m. 5H, Ar-H).
1?'C-NMR [CDCh; δ (ppm)]:
27.7 (t. C-l); 34.2 (t, C-5); 42.0 (s, N-CH0; 48,5 (s, C-4a); 53,4 (t, C-6); 56,0 (q, CUO-); 58,6 (t, C-8): 63,6 (d, C-2); 86,6 (d, C-12a); 113,9 (s, C-9); 115,7 (d, C-3); 118,7 (d. CH); 123,2, 123,5 (d. 2 Ar-C); 127,9 (s, C-8a): 128,9 (d, C-10); 130,3 (s,3 Ar C); 133,3 (s. C-l tb); 138,0 (s, Ar-C); 144.0 (s, C-l la); 146,1 (s, C-l l); 153,3 (s,-OOC-N11-).
lil
Příklad 22 (+bBromgalanthamin-R-a-methylbenzyIkarbaníát (34)
Surový bromgalanthamin (510 mg, 1,39 mmol) se rozpustil ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. v argonové atmosféře ošetřil 615 mg (4,18 mmol) R-t+j-a-niethylbenzylisokvanátu a pod zpětným chladičem se další 2 dny míchal. Reakční směs se odpařením zbavila těkavých podílu a zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií (EE:MeOH- 4:1). čímž se získalo
600 mg (84 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů.
TEC: EE:MeOHH:l 'H-NMR [CDCE,; δ (ppm)]:
1,40 (s, 3H. CH.H: 1.55 (m. IH. Ha-5); 2.0 (m, 111. II-I); 2.05 (m, 1 H, 11,-5); 2,35 (s. 3EE N-CH.0; 2.65 (m, 111.11,-1); 2,95 (m. IH, Hb-6); 3,25 (m, IH, H;1 6); 3.75 (s. 311, CIEO-); 3,95 (d. lil, IIb-8); 4.25 (d, IH, Ha-8); 4,50 (t, IH, H-I2a); 4,80 (m. -NH-CH-); 5,20 (s. IH, NH -CH-); 5,22 (t, lil, H-2): 5,88 (dd. IH, H-3); 6,20 (d, IH, H-4): 6,90 (s, 111. 11-10); 7,30 so (m. 5H. Ar-H).
r'C NMR|CDCb;6(ppm)]:
21.1 (q. -CH-CII,); 22.1 (s, -CH-CII·.): 27.5 (I. C-l): 33.7 (t. C-5): 41.4 (q, N-CHO: 48.1
5? (s. C-la): 52.8 (t. C-6); 55.6 (q. Cl 1,()-): 58.0 (t. C-8): 62.7 (d. C 2); 86.2 (d. C-l2a): 113.4 (s. C-9); 115.3 (d. C-4); 123.6; 125,6; 126.8 (d. 3 Ar-C): 127.3 (s. Ar-C); 128.1; 129,3 (d. Ar C); 132.9 (s. C-8a): 143.0 (s, C-llb); 143,7 (s. C 1 la); 145,7 <s. C-l 1); 155,0 (s.-OOC-NH-).
4(1
Příklad 23 (+)-N-PentyldemethyIbromgalanthamin (35)
4? 430 mg (2,84 mmol) n-pentylbromidu v argonové atmosféře se při pokojové teplotě po kapkách přidalo do roztoku 100 mg (2,84 mmol) surového demethylbroingalanthaminu ve 30 ml bezvodého THF. Potom se reakční směs míchala dva dny pod zpětným chladičem. Reakění směs sc odpařením zbavila rozpouštědla a získaný olejový zbytek se vyjmul v 10 ml vody a jeho pl I hodnota se nastavila přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného na pH 10, v důsledku čehož sa došlo k vytvoření žluté sraženiny. Sraženina se vakuově odfiltrovala, promyla malým množstvím vody a po vysušení (na vzduchu se stala viskózní) se purifi kovala sloupcovou chromatografií (ehlorofornraeelon = 85:15), čímž se získalo 510 mg (43 % teoretického výtěžku) hnědého oleje.
TLC: ch loroíorm: aceton Η.\ I5
-49CZ 300211 B6 'H-NMR [CDCh; Ó(ppm)l:
0.90 (t, 31LCHH; 1.30 (rn. 4H. CEL· Cff-CHO; 1,50 (t, 2H. Cff-); 1.55 (m. IH, Ha 5); 1.98 (m, IH. Ha-1); 2.15 (m, Hb-5): 2,30 (s, OH); 2.50 (sext., 2H. -ClhCIL-CIh): 2,65 (dd, IH.
Hb-1); 3,05 (m. IH, Hb-6); 3,28 (m, IH. Hd-6); 3,80 (s, 3H, CH5O-); 3.95 (br.d, IH, Hb-8); 4,10 (t, IH. H-2): 4,35 (br.d, 111, II-8); 4,55 (t, lil. 11-12a): 6,0 (dd. IH, H-3): 6,10 (d. 111. H-4): 6,85 (s, 111. H-10).
t3C-NMR [CDCh: δ (ppm)]: ill
13.9 (q. CH.); 22.4 (t, -<H2-CH2-CH0; 27,1 (t, -CH2-CH2-CH5): 29,4 (t. N-CH2-CH2); 29.7 (t, C-l ); 33,1 (t, N-Cf h-CH2); 48,8 (t, C4a): 52.5 (t, C-5); 52,3 (t, C-ó); 56,0 (q, CH?O-); 56,0 (t. C-8); 61,7 (d, C’-2); 88,7 (d, C 12a); 114,3 (s. C-9); 115.7 (d. C 3); 126.7 (d. C-0): 127,8 (d, C-10); 128,1 (s.C-8a); 134.1 (s. C-l Ib); 144.0 (s. C-l la); 145,3 (s. C-l 1).
Příklad 24
O-TBDMS-N-Demethylbromgalanthaniin (36)
Roztok 200 mg (0,57 mmol) 4,63 mg (0,63 mmol) triethyiaminu, 38 mg (0.57 mmol) imidazolu, 157 mg (1.14 mmol) uhličitanu draselného a 171 mg (1,14 mmol) t-butyldimethyIchlorosilanu v 15 ml bezvodého tctrahydrofuranu se pod zpětným chladičem vařil 12 hodin. Potom se na rotační odparce odstranil tetrahydrofuran a zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií (15 g silikagelu, jako rozpouštědlo ehtoroform:MeOH-95:5), čímž se získalo 30 mg (12 % teoretického výtěžku) olejové látky titulní sloučeniny 36.
TLC: chloroform:MeOH=9:1 'H-NMR (CDCh: δ (ppm)): 0,09 (s. 9Π, C(CIh)0; 0,85 (s. 6H, Si(Ci hh); 1,82 (dd, 1H. H-9);
1,96 - 2,14 (111. 2H, 11-975): 2,34 (ddd, 111, H-5'); 3,31 (ddd, IH, H-10); 3,51 (ddd, IH, H-10'); 3,80 (s, 311, OC110; 3.86 (d, 111. H-12); 4,46 (b, lil, Ϊ1-6); 4,60 (b. IH, H-ta); 4.22 (d, IH, H 12'): 5.98 (dd, 111.11-8):6,01 (d. 1II, H-7); 6.88 (s, IH. H-2).
Příklad 25
O-TMS-bromgalanthamin (37)
Roztok 800 mg (2,19 mmol) racemického bromgalanthaminu 1. 260 mg trinielhylsilylehloridu a 243 mg (2,40 mmol) triethyiaminu ve 30 ml bezvodého tetraliydrofuranu se vařil pod zpětným chladičem. Po dvou hodinách se po kapkách přidalo dalších 130 mg (1.2 mmol) trimethyIsily 1chloridu a v refiuxi se pokračovalo další hodinu. Potom se reakční směs odpařováním zbavila rozpouštědla a zbytek se vyj mul v malém množství dichlormethanu a purifi koval přes filtrační kolonu, čímž se získalo kvantitativní množství žlutých krystalu titulní sloučeniny 37 s teplotou tání 228 až 230 °C.
TLC: chloroform:MeOH-9:l 'H NMR (CDCh; β (ppm)): 0.10 (s. 9H. Si(CH,),); 1,75 (široké d. III, 11-9): 2,00- 2.20 (m, 2Π, 11-975); 2,35 - 2,50 (široké d. IH. H-5r): 2.50 (s. 311. NCH0; 3,0 - 3,15 (m, III, H-10): 3,50 (ddd. IH. 1 i-10'); 3,85 (s, 3H, OCH0; 4.20 (d, IH. H-12, J(HJ,·, = 16.0 Hz); 4.25 (b, IH.
-50CZ 500211 B6
11-6):4,50 (d, 1 i l, H-12', - 16,0 Hz): 4.60 (dd. 111, I Ma):
5,90 (dd. IH, H-8, Wt = 9,8Iiz); 6,00 (d. IH, H-7, JP 8 l - 9,8 Hz); 6.90 (s, III, H-2),
Příklad 26 (-)-0-TBDMS-Bromgalanthamin (38) io Roztok 2.0 g (5,46 mmol) (-)-bromgaIanthaminu 3. 1,23 g (8.20 mmol) t-butyIdimcthylchlorsilami a 0,61 g (6,00 mmol) triethylaminu v 50 ml tetrahydrofuranu se ohřál na 50 °C a při této teplotě se udržoval další čtyři hodiny. Potom se odpařil tetrahydrofuran a zbytek se vyjmul v malém množství diehlormethanu a purifíkoval přes lem silikagelovon kolonu, čímž se získalo 1,8 g (69% teoretického výtěžku) amorfní viskózní látky (38) s rotací a,/0 [CHCLJ--660.
i?
TI .C: chloroform:McOH=9:1 'H-NMR (CDCl·; Ó (ppm)): 0.05 (s, 6H, Si(CH3)2); 0,90 (s, 9H. SiC(CIh),); 1.75 - 1.90 (m, IH, H 9); 1,95-2,10 (ni, 211, H-5/9', J(5v(- 16,9 Hz); 2,55 (s. 311, NCH5); 2.65 (dd, I Η. H-5', J(s.V! = 16.9 Hz); 3,00 - 3.15 (m, 111, H-10, J(,ojoo= »2,5 Hz); 3,45 (ddd. IH, H-10'.
= 12,5 liz); 3,85 (s, 311, OCTl·); 4.15 (dd, IH. H-6); 4,25 (b, IH. H-6); 4,20 (d, IH. H-12, .Ι,,2.ι?) = 16,0 Hz); 4.45 (d, IH, 11-12'. 112.12-,= 16,0 Hz); 4,60 (b, 111, H-4a); 5.59, 6.05 (ΛΒ. 211, H-7/8, J|7.h10,7 líz); 6,95 (s. IH. H-2).
Příklad 27 si) O-TBDMS-galanthamin (39)
Roztok 500 mg (1,36 mmol) galanthaminhydrobromidu. 1.37 mg (1,36 mmol) triethylaminu, 224 mg (1,36 mmol) uhličitanu draselného a 244 mg (1,63 mmol) t-butyldimethyIchlorsilanu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 5 ml bezvodého N,N-d i methyl formani idu se míchal η 4 hodiny při 60 °C. Po odpaření rozpouštědla se reakční směs purifikovala pres silikagelovon kolonu, čímž se získalo 320 mg (59 % teoretického výtěžku) žluté olejové látky 39.
TLC: chloroform :MeOl l_9:1 io ’Η-NMR (CDCl·; δ (ppm)): 0,05. 0.10 (2*s, 6H, Si(CH?)2); 0,85. 0,90 (2*s, 9Π, SiCKHb):
1.55 (ddd, IH. H-9. .1,^= 14,2 Hz): 2,00- 2,20 (ni, 2H. H-5/9'. j(9y}- 14,2 liz): 2,25 2.45 (m, IH, H-5'); 2,35 (s, 3Π, NCHý);
3.00 (ddd, IH. 11-10, Jmm- I L6 Hz); 3,30 (ddd, IH. H-10', Λιο,ιη·) = 1 K6 Hz); 3,60 (d. lil, H-12, ,I(I2I2)= 14.2 Hz); 3,85 (s.3H, OCH?); 4,15 (d, IH. H-12'. 14.2 Hz); 4,25 (dd.
IH. H-6); 4,55 (dd, 1H, Il-4a); 5,85 (dd, IH. H 8, J(7.8., - 9,8 Hz); 6,10 (d. 111. H-7. J(7řn = 9,8 Hz); 6,50, 6,60 (AB, 2H. H-l/2, J(l v,-8.0 liz).
Příklad 28
N-allyl-N-demethylnarwedin (41)
-51CZ 300211 B6
Roztok 100 mg (0,29 mmol) demethylbromnarwcdinu 15. 38 mg (0.31 mmol) allylbromidu, 46 mg (0,3 I mmol) jodidu sodného a 85 mg (0,62 mmol) uhličitanu draselného v 10 ml bezvodého acetonu se vařil pod zpětným chladičem 12 hodin. Potom se roztok odpařil, vyjmul ve 2M s kyselině chlorovodíkové, zalkalizoval koncentrovaným roztokem čpavku a extrahoval chloroformem. Sloučené organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (nad síranem sodným), přefiltrovaly a po odpaření rozpouštědla se získalo mg surového produktu, který7 se purifikoval sloupcovou chromatografií (15 g silikagelu. jako rozpouštědlo chlorofbrm:MeOH=9; 1), čímž se získalo 28 mg (25 % teoretického výtěžku) bez10 barvých krystalu 41.
TLC: ehloroform:MeOH=9:1 'H NMR (CDCh: 6 (ppm)): 1.80-2.25 (m, 311. H-5/9/9’); 2,75 (ddd. III. H-5’): 3.05 - 3.25 (m, 211. H-10/10’); 3,78 (s, 3H, NCIh); 3.84 (s, 311, OCH,); 4.00 (d. III, 11-12); 4.55 (d, IH. H 12’); 4.73 (b. IH. Il-4a); 5.18 (dd, 2H, =CH2): 5.90 (dd. III, =CH): 6.04 (d, IH. H 8); 6.90 (s, IH, 11-2); 7,03 (d. III, H-7).
Příklad 29 (6R)-4a.5.10.11,12-1 lcxahydro-l-brom-3 methoxy-1 1 —(ťenylmethyI)—6H benzofuro[3a.3,2ef][2]benzazepin-6-on (44)
2?
Roztok 500 mg (1,43 mmol) dcmethylbroinnarwedinu (15), 244 mg (1,43 mmol) benzylbromidu. 214 mg (1,43 mmol) jodidu sodného a 400 mg (2.90 mmol) uhličitanu draselného ve 40 ml bezvodého acetonu se vařil čtyři hodiny pod zpětným chladičem, Potom se z roztoku odpařilo rozpouštědlo a zbytek se vyjmul v 2M kyselině chlorovodíkové, zalkalizoval koncentrovaným čpav3(i kem a extrahoval trichlonnethanem. Sloučené organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (nad síranem sodným), přefiltrovaly a po odpaření rozpouštědla poskytly 350 mg surového produktu, který se purifikoval sloupcovou ehromatografií (15 g silikagelu. jako rozpouštědlo EiOAe:PE_l: 1), čímž se získalo 280 mg (45 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalu titulní sloučeniny 44 s teplotou tání 135 až 138 °C.
TEC: ehlorofonn:MeOH“9:1 'H-NMR (CDCh; δ (ppm)): 1,88 (dd, IH, H-9); 2,15 (ddd, III, H-9'); 2.55- 2.80 (m, 211.
H—5/5'): 2.98- 3,38 (m, 2H, H-10/10 ); 3,77 (s. 2H, NOT); 3,83 (s, 3H, OCH,); 4,03 (d, 111, H-12); 4,31 (d, IH, H-12'); 4.74 (b, 111, H-8); 6,93 (s, IH, H-2); 7,08 (d, IH. 11-7); 7,21 - 7,46 (m. 5H. Ph).
1'C-NMR (CDCl;; δ (ppm)); 31,6 (t, C-5); 37,0 (t. C-9); 49,4 (d. C'-8a); 51,1 (t, C-10); 54,8
4> (t,NCH?); 56,1 (q, OCH,); 56,8 (t. C -12); 88,1 (d. C-4a); 114.1 (d, C-l j; 1 16,4 (d, C-8); 127,1. 127,3 (2 d. C-7. Ph 4); 128,3 (d, Ph 1/2/6); 128,7 (2 d, Ph-3/5); 131,7 (s, C-12a); 138,1 (s. C-l2b); 143.9 (s, C-3a); 144.6 (d, C -2); 146,6 (s, C-3); 193,3 (s, C-6).
- 52 CZ J0U211 B6
Příklad 30 (6R>-43,5.9,10,11,12-hexahydro-11 -acetv 1-1 -brom-3-methoxy-6H-benzofuro[3a.3.2 ef][2]5 benzazepin-6-olaeetát (48)
Roztok 300 mg (0.85 mmol) sloučeniny 4, 258 mg (2.55 mmol) triethylaminu v 15 ml bezvodélio acetonu se nechalo pozvolna zreagovat při 0 °C s 200 mg (2,55 mmol) acetyIchloridu a následně se vařily 24 hodin pod zpětným chladičem. Roztok se odpařil do sucha, vyjinul ve 2M kyselině io chlorovodíkově a třikrát protřepal 30 ml ethylaeetátu. Sloučené organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (nad síranem sodným), přefiltrovaly a odpařily do sucha. Surový produkt, který byl kontaminován sloučeninou 59 se purifi koval
MPLC (60 g silikagelu, jako rozpouštědlo chloroform:MeOII=l: I), čímž se získalo 190 mg (51 % teoretického výtěžku) olejové látky 48,
TLC: chloroform:MeOH-9:1 'l l-NMR (C DCh, δ (ppm)): 1.70 (ddd, IH. II 9); 1.80 (dd, IH. H-9’); 1,95 (ddd. III. H-5);
2.03, 2,12 (2s, 6H. 2 COCIh); 2,02 2,18 (m, IH, II 5'): 2.68 μ (ddd. IH, 11-10. J,,o.,o·, = 14,3 liz): 3,20 (ddd, IH, H-10'.
Αιιι.ιο·,- 14.3 Hz): 3,85 (s. 311. ()CH;: 4.33 (d, ΙΗ. H-12. J,12j2·,- 16,9 Hz); 4.55 (b, IH.H 12’, J<wn = 4.8 Hz); 5.14 (d. IH, H-12'. 16.9 Hz); 5,32 (dd. IH. IWa, J„=
5,2 Hz); 5,93 (dd. IH. H-8. 10,3 liz, J,„s·,- 4.8 Hz); 6,15 (d. I Η. H 7. J(7il0 = 10.3 Hz): 6,92 (s. 111. H-7. J(7 s·, - 10.3 Hz);
6.92 (s. lil, H-2).
Příklad 31 50
Alkylace N-demethylbromgalanihaminu (4): (R?, =/, Z=N)
Látka č. | Skupina | Název | Empirický vzorec | MG |
49 | (6R)-4a,5,9,10,11,12- Hexahydro-l-brcm-3methoxy~ll-hexyl-6Hbenzofuro[3a,3,2ef][2] benzazepin-6-ol | C22H30BrNO3 | [436, 40] | |
52 | (6R)-4a,5,9,10,11,12Hexahydro-l-brom-3methoxy-11(kyanomethyl)-6Hbenzofuro[3a,3,2efj [2] benzazepin-6-ol | Ci3HigBrN2Q3 | [391,27] |
-53CZ 300211 B6 pokračování 51
X^COOEt \
Ethylester kyseliny (6R)-4a,5, 9,10,11,12Hexahvdro-l-brom-6hydroxy-3-methoxy-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef][2]-benzazcpin-11octové
Amid kyseliny {6R)4a,5,9,10,ll,12Hexahvdro-l-brom-6hydroxy-3-methoxy-6Hbenzofuro[3a, 3, 2ef][2] benzazepin-11“ octové (ÓR)-4a,5,9,10,11,12Hexahydro-l-brom-3methoxy-11-[2-{lHisoindol-1,3(2H >-dion2-yl) ethyl]-6Hbenzofuro[3a,3, 2ef][2]benzazepin-6-ol (6R)-4a,5,9,10,11,12Hexahydro-l-brom-3methoxy-11-(propinyl)6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol (6R)-4a,5,9,10,11,12Hex ah ydro-1-brom-3methoxy-11-(2morfolinoethyl) - 6Hbenzofuro[3a, 3, 2ef][2]benzazepin-6-ol ( 6R}-4a,5,9,10,11,12Hexahydro-l-brom-3methoxy-11-{3dimethylaminopropyl)6H-benzofuro[3a,3, 2ef][2]benzazepin-6-ol
6R)-4a,5,9,10,11,12Hexahydro-l-brom-3methoxy-11-(3piperidinopropyl)-6Hbenzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol
CiaHčiBrNsQs
CisH2oBrN03
C22H29SrNO:
C2iH29BrN2O3
C24H33BrN2O5 [438,33] [409, 29] [525,41] [390,28] [465,39] [437,39] [477,45]
-54CZ 300211 B6
(6R)-4a,5,9,10,11,12Hexahydro-l-broitt-3mcthoxy-11-(2pyrrolidinoethyl)-6Hbenzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6~ol (6R)-4a,5,9,10,11,12Hexahydro-l-brom-3methoxy-11-(2propenyl)-6Hbenzofuro[3a, 3,2ef] [2]benzazepin-6-ol {6R)-4a,5,9,10,11,12Hexahydro-l-brom-3methoxy-11(fenylmethyl)-6Hbenzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-oi
C22H29BrN203 [449,40]
C19K22BrN03 [392,30]
C23H24BrNO3 [442,36] κι
Směs 500 mg (1.42 mmol) N-demethylbromgalanthaminu 4. 39] mg (2.84 mmol) uhličitanu draselného a 272 mg (1.70 mmol) jodidu draselného se rozdrtila ve hmoždíři a triturovala. Potom se směs ve 20 ml bezvodého acetonu smísila s 1,2 ekvivalenty halogenidového reakční ho činidla a vařila pod zpětným chladičem. Po ukončení reakee (TLC) se reakční směs odpařením zbavila tekavých podílu a zbytek se vyj mul ve 100 ml 2M kyseliny chlorovodíkové, promyla ethylacetátem. zalkalizoval koncentrovaným vodným roztokem čpavku a potom se bud* sraženina odfiltrovala z roztoku nebo se třikrát extrahovala 30 ml ethylaeetátu. Sraženina se vysušila při 50 °C/50 hPa, sloučené organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (síranem sodným, aktivním uhlím), přefiltrovaly a odpařily. Získaný produkt se dále purifikoval sloupcovou chromatografií (15 g silíkagelu. jako rozpouštědlo chloroform -> chloroform : MeOl 1 = 9:1).
TLC: chlorofomrMeOl 1~9:1
- 55 CZ 300211 B6
játka č. | Reakční činidlo | Reakční doba | Výtěžek | Teplota tání |
49 | l-Bromhexan | 24 hod | 67 % olejové látky | |
52 | Chloracetonitril | 2 hod | 89% bezbarvých krystalů | 150-153’c |
51 | Ethyl chlor acetát | 1 hod | kvant. ran. olejová látky | |
53 | Chloracetamid | 1 hod | 90% bezbarvých krystalů | 164-165*C |
55 | N- (2-Brommethyl ) ftalimid | 4 8 hod | kvant. mn. žlutých krystalů | 88-89°C |
50 | Propargylbromid | 4 hod | 57 % olej ové látky | |
54 | N-(2-Chlorethyl)morfolirXHCl | 24 hod | 98 % olejové látky | |
56 | (3-Chlorpropyl)dimethylamín*HCl | 72 hod | 46 % olej ové látky | |
58 | N-(3-Chlorpropyl)piperidin*HCl | 30 hod | 85 % olejové látky | |
57 | N- (2-Chlorethyl )pyrrolidin*HCl | 24 hod | 25 % olej ové látky | |
42 | Allylbromid | 80% | ||
45 | Benzylbromid | 92% |
di-NMR (CDClj [*v DMSO-dJ ; δ (ppm)): | |||||
H-aton | 49 | 52 | 51 | 53 | 55 |
H-9 | l,55(d) | 1,75 (ddd) | 1, 60 (ddd) | 1, 65 (ddd) | 1, 40(dd) |
H-9' | 2,05 (ddd) | 2,05 (ddd) | 1,90-2,05 | 1,90-2,10 | 1,90-2,30 |
H-5 | 2,00(dd) | 2,55-2,75 | 1,90-2,05 | 1,90-2,10 | 1,90-2,30 |
H-5' | 2, 65 (dd) | 2,55-2,75 | 2,20-2,30 | 2,70 (ddd) | 2, 65 (ddd) |
H-10 | 3,05(dd) | 3,10(ddd) | 2,65(dd) | 3,10 (ddd) | 2, 95 (dd) |
H“10ř | 3,30(ddd) | 3,25(ddd) | 3,15(dd) | 3,40(ddd) | 3,25(dd) |
nch2 | 2,50(dd) | 3,65(s) | 3,40(s) | 3,20(d) | 1,90-2,30 |
och3 | 3,85(s) | 3,85 (s) | 3,80(s) | 3,85(s) | 3,75(5} |
H-l? | 3, 95 (d) | 4,00(d) | 4,12(d) | 4,00(d) | 3,60(d) |
H-12' | 4,40(d) | 4,30(d) | 4,45(d) | 4,40(d) | 4,35(d) |
H-6 | 4,15(dd) | 4,15(b) | 4,16(s) | 4,15(b) | 4,05(b) |
H-4a | 4,60 (b> | 4, 60(b) | 4,60 (b) | 4, 60 (b) | 4,50(b) |
H-8 | 6,00, 6,10(7®) | 6,05(b) | 6,0Q(dd) | 6, 05(S) | 6,1C (d) |
H-7 | 6,00, 4,10(7®} | 6,05 (b) | 6,10(dd) | 6,05(s) | 5,75(dd) |
H-2 | 6,9Q(s) | 6,9Q(s) | 6,90(s) | 6,90(5) | 7,00(s) |
Další H | 0,90(t,3H 0-0¾); 1,20-1,35 (m, 6Η,γ./δ/εCH2) ; 1,45-1,60 (m, 2H, P~ch2) | 1/30 (t, 3H, OabCH3) ; 4,20 <q, 2H, OCÍCCHh | 5,70, 6,95 (2*b, 2*1H nahrazuje I>?0, NH2) | 1,90-2,30 (m, 6H, H-5/9'/ NCH.-Cřh) ; 7,80-7,90 (m, 4H, Ph) | |
J (A, B! (Hz) | (12,12')=16,9 | (9,9')=14,0 (10,10')=13,6 (12,12')=15,8 | ¢7,8)=10,3 (9,9')=13,4 (12,12')=16,1 | (5,5')=16,2 (9,9')=16,9 (10,10')=11,6 | (6,S)d,5 (7,8)=3,8 |
(12,12')=16,0
-57CZ 300211 B6
I-atom | 50 | 54 | 56 | 58 | 57 |
H-9 | l,70(ddd) | 1,48-1,63 | 1,55 (ddd) | l,45(d) | 1,55 (ddd) |
H-9ř | 1,95-2,01 | .1,92-2,13 | 2,00(ddd) | 1, 95 (dd) | 1,80-2,10 |
H-5 | 1,95-2,01 | 1,92-2,13 | 1,65-1,85 | 1, 95 (dd) | 1,80-2,10 |
H-5' | 2,63(dd) | 2,45-2,95 | 2,65 (dd) | 2,58 (dd) | 2,60-2,85 |
H-10 | 3,10-3,35 | 3,12(ddd) | 3,10 (ddd) | 3,00(ddd) | 3,1.5 (ddd) |
H-10' | 3,10-3,35 | 3,35(ddd) | 3,30 (ddd) | 3,20 (ddd) | 3,35 (ddd) |
nch2 | 3,48(d) | 2,45-2,95 | 2,50(dt) | 2, 45(t) | 2,60-2,85 |
OCHa | 3,83(s) | 3,82(s) | 3,85(s) | 3,80(5) | 3,80(s) |
H-12 | 3,98{d) | 4,01(d) | 3,95(d) | 3,95 (d) | 4,00(d) |
H-12' | 4, 36 (d) | 4,39(d) | 4,45(d) | 4,35(d) | 4,40(d) |
H-6 | 4,13 (b) | 4,12(dd) | 4,15(ód) | 4,13(b) | 4,13(dd) |
H-4a | 4,59(b) | 4,59(b) | 4, 60(b) | 4,58(b) | 4,60(b) |
H-8 | 6,02(dd) | 6,02(dd) | 6,10 (d) | 6,08(d) | 6,00, 6,08 (AB) |
H-7 | 6,O8(dd) | 6,09(d) | 6,00(dd) | 5,98 (dd) | 6,00, 6,08(AB) |
H-2 | 6,92(5) | 6,90(s) | 6,85(s) | 6,90(3) | 6, 90(ε) |
Další H | 2,29(t, IH, CH, | 2,45- 2,95(m, 9H, | 1,65- ],85{zn, 3H, | 1, 35 (ddd, | 1,80- 2,10 (m, 6IÍ, |
j (a^W3C}-2 ,4 Hz) | H- 5' /NCII2CH2/ | H-5, N-CIIZCH,); 2,18, | 2H, pip-4); 1,55(ddd, | H-5*9' /pyr3/4); 2,60- | |
morf-2/6); 3,72(t, 4H, morf-3/5, =4,8 Hz) | 2,22 (2*y, 6H, N(CH3)2); 2,30(t, 2H, CH2-M4e2) | 4H, píp— 3/5); 1,68(ddd, 2H, N-CH2CH2); | 2,85(m, 9H, H- 5' /WCH2CH2/ pyr-2/5) |
2H, CH2Npip) f
2,32(00.,
ΞΗ)
580/ JllUZll pokračovaní
J (A, B) {^2H,ÍUD (Hz) =2,4 (6,8)=4,5 (6.7) =1,3 (7.8) -10,0 (9,99=13,4 (12,129=15,4 (πο3/5,πο2/6) (12,129-16,0 M,S (10,109=13,4 (12,12)=16,1
(N3ýí5H,3 | (9,99=13,4 |
(5,59=10,6 | (10,10')=12,5 |
¢6,8)=4,6 | (12,129=16,0 |
¢7,6)=10,4 | |
(10,109=14,3 | |
(12,129=16,0 |
H-atom 42
H-9 | 1,58 (ddd) |
H-9' | 1,90-2,10 |
H-5 | 1,90-2,10 |
H-5' | 2,15-2,25 |
H-10 | 2, 65(ddd) |
H-10' | 3,02-3,29 |
NCH2 | 3,18(d} |
och3 | 3,82(s) |
H-12 | 3,92(d) |
H-12' | 4,35(d) |
H-6 | 4,11(b) |
H-4a | 4,59(b) |
H-8 | 6,00(dd) |
H-7 | 6,09(d) |
H-2 | 6,90(5} |
Další | 5,16 (dd, |
H | 2H, =CH2); 5,88(ddt, IH, =CH) |
3 (A, B) | (W., =CH) |
(Hz) | =7,0 (9,99=14,0 (12,129=16,5 |
1,55 (ddd) 2,01(ddd) 2,60-2,73 2,60-2,73 3,50 (ddd)
3,27 (ddd) 3,70(s) 3,82(5)
4,00 (d) 4,34 (d) 4,14 (b)
4,64 (b)
6,02 (ddd)
6,14(dd) 6,90(5}
7,227,35{m, 5H, ťh) (6.8) =4,8 (7.8) =10,3 (9,99=13,2 (10,109=13,0 (12,129=15,9
-59CZ 300211 Bó 13C-NMR(CDC13 [*v DMSO-dd; δ (ppm));
C-atom | 49 | 52 | 51 | 53 | 54 |
C-5 | 29,7 (t) | 29,2 (t) | 29,3(t) | 29,4(t) | (ti |
C-9 | 33,l(t) | 34,5(t) | 33,6(t) | 33,9(t) | (t) |
C-8a | 48,8(3) | 48,3(s) | 48,4(s) | 48,3(3) | (s) |
C-10 | 51,5(t) | 51,6(t) | 51,2(t) | 51,8(t) | (t) |
nch2 | 52,5(t) | 53,7(t) | 53,4(t) | 56,3 (t) | (ti |
och3 | 55,9 (q) | 56,l(q) | 55,7 (q) | 55,8{q) | (q) |
C-12 | 56,0(t) | 57,2(t) | 56,3(t) | 56,9(t) | (t) |
C-6 | 61,7 (d) | 61,6 (d) | 61,3 (d) | 61,3 (d) | (d) |
C-4 a | 88,6(d) | 88,6(d) | 88,3 (d) | 88,3(d) | (d) |
c-i | 114,3(s) | 113,9(s) | 113,9(s) | 114,2(s) | (si |
C-8 | 115,7 (d) | 115,8(d) | 115,4 (d) | 115,5 (d) | (d) |
C-2 | 126,7(d) | 126,3(d) | 126,2(d) | 125,6 (d) | (d) |
C-7 | 127,8 (d) | 128,5(d) | 127,8 (d) | 128,4 (d) | (d) |
C-12a | 128, Ks) | 130,2(3) | 127,3(s) | 126,5(s) | (s) |
C-12b | 134,1(3) | 134,0(3) | 133,7(s) | 133,7(s) | (s) |
C-3a | 1444,0(s) | 144,5(s) | 143, 9(s) | 144,2(s) | (s) |
C-3 | 1.45, 3 (s) | 145,6(s) | 145,2(s) | 145,2 <s) | (5) |
Další C | 13, 9 (q, ttr CH3); 22,5(t, ε-CIk); 26,9, 27,4 (2*t, γ/δ-CUd; 31, 6(t, P-ch2) | 115,5 (s, CN) | 13,8 (q, 0CH2CHs) ; 60.3 (t, CCHsCHp ; 170.3 (s, CO) | 173 (s, CO) |
C-atoiu | 56 | 58 | 57 | ||
C-5 | 29,4 (t) | 29,4 (t) | 29, 6 (t) | (t) | (t) |
C-9 | 32,8(t) | 32,8 (t) | 33,2(t) | (t) | (t) |
C-8a | 48,6(s) | 48,5(3) | 48,9(3) | (3) | (3) |
c-10 | 51,5(t) | 51, KK | 52,5(t) | (t) | (1) |
60CZ 300211 Bó pokračování
nch2 | 55,6{t) | 55,8(t) | 54,7(t) | (t) | (t) |
och3 | 55,7 (q) | 55,7 (q) | 56,0(q) | iq) | (q) |
C-12 | 57, 3 ít) | 56,8(t) | 55,6(t) | (t) | (t) |
C-6 | 61,4 (d) | 61,4 (d) | 61,7 (d) | (d) | (d) |
C-4a | 88,3 (d) | 88,3{d) | 88,7 (d) | (d) | (d) |
C-l | 114,0(s) | 113z9(s) | 114,3(s) | (s) | (s) |
C-8 | 115,4 (d) | 115,4 (d) | 115,7 (d) | (d) | (d) |
C-2 | 126,6(d) | 126,4 (d) | 126,3 (d) | (d) | (d) |
C-7 | 127,6(d) | 127,6 (d) | 128,1 (d) | (d) | (d) |
C-12a | 127,7(3) | 127,8(s) | 127,6 (s) | (s) | (s) |
C-12b | 133,8 (s) | 133,8{s) | 134,1(3) | (s) | (s) |
C-3a | 143,8(s) | 143,7(s) | 144,3<s) | (s) | (S) |
C-3 | 145,1(3) | 145,l(s) | 145,5(3) | (5) | (S) |
Další C | 25,3(t, NCH2CH2) ; 45,0{q, N(CH3)2); 53,4 (t, CH2-NMe2) | 23,9, 24,2 (2*t, NCHzCřk, pip-4); 25,3 (t, pip-3/5); 50,2 (t, CMW ; 54,1 (tz) | 23,2 (t, pyr-3/4); 53,7 (t, CH^); 54,4 (t, pyr-2/5) |
Příklad 32
Acy láce N-demethylbromgalantliaminu (4) (R?=/, Z=N)
Název (6R)-4a,5,9,10,ll,12Hexahydro-l-brom -3methoxy-ll-acetyl-6H“ benzofuro[3a,3,2ef][2] benzazepin-6-ol
Empirický MG vzorec
Ci3H20BrNG4 [394,:
-61 CZ 500211 B6 pokračování 60
CH,
Ethyl(6R)4a,5,9,10,11,12x Hexahydro-l-brom -6hydroxy-3-methoxy-6Hbenzofuro[3a,3,2ef][2] benzazepín-11-αoxo-acetát
Methyl(6R)4a,5,9,10,11,12Hexahydro-l-brom -6hydroxy-3-methoxy-6Hbenzofuro[3a,3,2ef][2] benzazepin-11karboxylát
Methyl(6R) 4a,5,9,10,11,12Hexahydro-l-brom -6hydroxy~3-methoxy-6Hbenzofuro[3a,3,2ef][2] benzazepin-11-γoxo-butyrát (6R)-4a,5,9,10,11,12Hexahydro-l-brom -3methoxy-11-(1oxohexadecyl)-6Hbenzofuro[3a,3,2ef][2]benzazepin-6-ol
C20H22BrNO6 [452,31]
Ci8H2oBrNO5 [410, 27]
C2lH24BrN0Ř [4 66,34]
C32H49BrNO4 [590, 65]
Roztok 500 mg (1,42 mmol) N demctfiylbromgalanthamiiui 4 a 156 mg (1.56 mmol) trietliylaminu ve 20 ml bezvodého acetonu se ošetřil 0.9 ekvivalenty halogenidu kyseliny a vařil pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce (TEC) se z reakční směsi odpařilo rozpouštědlo a zbytek se vyjmul ve 100 ml 2M kyseliny chlorovodíkové, promyl malým množstvím acetonu, zalkalizoval zahuštěným vodným roztokem čpavku a bud’ zbavil sraženiny vakuovým odfiltrováním nebo se třikrát extrahoval 30 ml ethylacetátu. Sraženina se vysušila při 50 °C/5% hPa a sloučené organické fáze se promylv nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší Ev (síran sodný, aktivní uhlí), přefiltrovaly a odpařováním zbavily rozpouštědla. Získaný produkt se dále purifíkoval sloupcovou chromatografií (7 g silikagelu, jako rozpouštědlo chloroform:MeOH=9; 1),
TEC chloroform: MeOH-9:1
-62CZ 300211 B6
Látka č. | Reakční | činidlo | Reakční doba | Výtěžek | Bod tání |
59 | Acetylchlorid | 3 hod | 84 % žlutých krystalů | 76-78C | |
60 | Ethyloxalát chloridu kyseliny | 1,5 hod | 54 % žlutých krystalů | 66-'69°C | |
62 | Methyl chlor formát | 1 hod 93 % bezbarvých krystalů | 158-159°C | ||
61 | Methylsukcinát chloridu kyseliny | 1/5 hod 35 % bezbarvých krystalů | 53-57°C | ||
64 | Palmitylchlorid | 99 % | |||
^-NMR | (CDCh [‘v | DMSO-deb’ δ | (ppm)): | ||
H-atom | 59 | 60 | 62* | 61 | 64 |
H-9 | 1,97 (ddd) | 1/92 (ddd) | 1,60-1,90 | 1,75(ddd) | 1,74 (ddd) |
H-9' | lz90 (ddd) | 2/03(ddd) | 1/60-1,90 | l,94(ddd) | 2,24 (ddd) |
H-5 | l,97(dd) | 2/25(ddd) | 2,05{dd) | 2/06(dd) | 1,95 (ddd) |
H-5' | 2,05(dd) | 2,68(dd) | 2,40(dd) | 2,45-2/70 | 2,45(ddd) |
H-10 | 2/67 (ddd) | 3/38 (ddd) | 3,40(dd) | 2,98(ddd) | 2, 68 (ddd) |
ΪΙ-10' | 3/20 (ddd) | 3/68 (ddd) | 3,90(dd) | 3,22(ddd) | 3,20(ddd) |
och3 | 3,83(s) | 3/85(s) | 3,75(s) | 3, 80(s) | 3,84(s) |
H-12 | 4,33(d) | 4/25-4,45 | 4,20(d) | 4,33 (d) | 4,31(d) |
H-12' | 5,13(d) | 5,20 (d, 5,20(d) konf A), 5,75 | 5,22 (d) | 5,18 (d) |
(d, konf b)
-63 CZ 300211 Bó pokračování
H-6 | 4,13 (to) | 4,10 (b) | 4,10(b) | 4,12(dd) | 4,13(dd) |
H-4a | 6,4O(b) | 4,45 (b, konf a) λ 4,60(d, konf B) | 4,50(b) | 4,60(dd) | 4,60(b) |
H-8 | 6,03(dd) | 5,90-6,15 | 5,85(dd) | 6,02 (dd) | 6,05(dd) |
H-7 | 5,90(d) | 5,90-6,15 | 6,00(d) | 5,96(d) | 5, 91(d) |
H-2 | 6,94(s) | 6,90(s) | 6,85(s) | 6,90{s) | 6,90(s) |
Další | 2,11 (3, | 4,25— | 3,55 (s, | 2,45- | 0,89 (t, |
H | 3Π, OCH3); 2,30 (b, IH simuluje D20, OH) | 4,45(m, 3H, H-12 konf a/b/COOCL·) ; 1,10 (t, 3H, OCH2CH3) | 3H, COOCHs) | 2,70(m, 5H, H-5/ COCH2CH2) ; 3,65 (3, 3H, COOCHj) | O-CH3); 1,18-1,40 (m, 22H, CH/”141); 1,45-1,67 ím, 4H, ch2(ž’3) ); 2,18 (t, 2H, COCH2) |
“C-NMR DMSO-d6; 8 (ppm) ) : | ||
59: 29, 6 (q, COCH3); 30,3, | 36,1 (t, C 5konfořmet a/b) / | 37, 9 |
43,4 (t, C“*9kon£OrEser a/b) , | 46,5, 48,8 (t, C-10konfonnjar a/b) | |
48,4 (s, C-8a); 51,4, | 5θ, 8 (t, O — 1 2 konf ormer A/B ) | ; 55, |
(q, OCH3); 86, 3, 86,5 | (d, C - 4 akonf0£irier a/b) ; lib, 4 | (d, C |
8) ; 126, 3, 126, 4 (d, | 2konfetu^!; a/b) r 127,7 (S, | C-l) |
128.5 (s, C-12a); 128,7 (d, C-7); 133,2, 133,4 (s, C12 iconforjner A/β) Z 144,0, 144,3 ( Ξ , C-l 1 UkonlOnner A/p) / 146,6,
147,0 (s, C- 3]rOnfQjnnfir £/b ) ; 168,9, 169,2 (s, C0kOFLfOniltó±; a/b ) .
62; 30,2, 30,5 (t, C—5kOILfOrraer a/b) / 36,5, 37,3 (t, C —9kon£Qrmc;r a/b), 44, 7, 45,0 (t, C-lOkonfontuĎt a/b) 1 48,4 £s, C—8a);
49, 7, 50, 4 (t, C-12konfomier a/b) ; 52,2 (q, COOCÍ-I3) ; 55,7 (q, OCHJ; 59,7 (d, C-6); 86,8(d, C-4a); 111,8, 112,1 (S, C lkoafonoer a/b); 115,2 (d, C-8); 125,8, 126,0 (d,
- ^^oafotaer A/b) / 128, 128,3 (s, C — 12konformer a/b), 128,5,
128.6 (d, C-7konťom;r A/B) ; 133,1 (s, C-12b); 143,9 (s,
C-3a); 146,4 (s, C-3); 155,2 (s, CO).
-64C_7. 300211 B6
Příklad 33 rac. N Boc-bromgalanthamin (63)
Do roztoku 1,0 g (2.84 mmol) rac. N-demethylbromgalanlhaminu 4 a 620 mg (2,84 mmol) di-t-butylpyrokarbonátu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuratiu se po kapkách přidalo 286 mg (2,84 mmol) triethylaminu a roztok se vařil pod zpětným chladičem. Po patnácti minutách se tetrahyd rofuran odpařil na rotační odparce a zbytek se vyj mul v 50 ml ethyl acelátu. Organická in fáze se jednou promyla 2M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušila (síran sodný) a po odpaření rozpouštědla poskytla kvantitativní množství bezbarvých krystalů sloučeniny 63.
TLC: LtOAe:MeOH-4;1
Ή-NMR (CDCl·,; δ (ppm)); 1,45 (s, 9H, t Bu); 1.80 (dd. IH. H-9); 2,05 (dd. IH, 11-9'); 2,30 (ddd, III, H-5); 2,65 (ddd, 1H, H-5'); 3,30 (ddd, 111. Η-10); 3,85 (s. 3H. OCHJ; 4,05 - 4,30 (m. 211. Π-6/10'); 4,10 (d, IH, H-12.
15.1 Hz); 4.60 (dd, IH. H 4a); 5.25 (d, IH. H-12', 2o 15,1 Hz); 5,90 (d, III. H-8, J(7.»n= 8.9 Hz); 6,00 (dd, I H.
H-7, J(7K) = 8,9 Hz); 6,90 (s, 1 Η. 11-2).
Příklad 34
Metoda Λ
Přibližně 10% roztok eduktu ve 2M roztoku hydroxidu sodného se vařil pod zpětným chladičem. Po jedné až třech hodinách se reakce ukončila a reakční roztok se po kapkách přidal do 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové a v případě aminokyselin se neutralizoval koncentrovaným vod-65CZ 300211 B6 ným roztokem amoniaku. Vodná fáze se postupně třikrát extrahovala směsí chloroformu a ethanolu 9:1. Organická fáze se odpařila a surový produkt se případné purifikoval sloupcovou chromatografií (15 g silikagelu G60. jako rozpouštědlo směsi MeOl I a methylenchloridu).
TLC: chloroform:MeOH=9:l
Název | SE, MG | Výtěžek | Teplota tání |
Kyselina <6R)— | C20H22BrNOg | 89 % | 107-109eC |
4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-1brom-6-hydroxy-3-methoxy-6H- benzofuro[3a, 3, 2-ef][2]- benzazepin-11-γ- oxo-butyrová | [452,31] | žlutých krystalů | |
Kyselina (6R)- | C18H19BrNO6 | 22 % | Rozk.l ad |
4a,5,9,10,12,12-Hexahydro-1brom-6-hydroxy-3-methoxy-6H- benzofuro[3a,3, 2-ef][2]- benzazepin-11- a-oxo-octová | [424,26] | červených krystalů | >120°C |
Kyselina (6R)- | ClfiH20BrNO5 | kvant. mn. | Rozklad |
4a, 5, 9, 10,11,12-Hexahydro-1- brom-6-hydroxy- 3-methoxy-6Hbenzofuro[3a,3, 2-ef] [2]benzazepin-11 octová | [410,27] | bezbarvých krystalů | >200° |
Metoda B io Přibližně 5% roztok eduktu v bezvodém tetrahydrofuranu se ohřál na teplotu 0 °C spolu se dvěmi ekvivalenty 10% roztoku tetrahydridohlinitanu lithného v tetrahydrofuranu. Po 1,5 hodině se reakční roztok hydrolyzoval roztokem (1:1) vody v tetrahydrofuranu, tetrahydrofuran se odpařil v reakční odparce a zbytek se rozpustil ve 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po přidání 2,5 ekvivalentů kyseliny vinné sc roztok zalkalizoval koncentrovaným roztokem amoniaku a extrahoval ethylaeetálem. Sloučené organické fáze sc jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (síranem sodným), přefiltrovaly a odpařením zbavily těkavých složek. Surový produkt se purifikoval sloupcovou chromatografií (15 g silikagelu G60, jako rozpouštědlo chloroform:MeOH=9:1).
2d TLC: ehloroform:MeOI l_9:1
-66CZ 50U211 Bd
Látka č. | Název | SF, MG | Výtěžek | Teplota tání |
68 | (6R)- 4a, 5,9,10,11, .1.2-Hexahydro-1brom-3-methoxy11-(2- hydroxyethyl)6H- benzofuro[3a,3, 2-ef] [2] - benzazepin-6-ol | C18H22BrN04 [396,29] | kvant. ran. olejové látky |
Metodu C
Přibližně 5% roztok teoretického výtěžku cduktu v bezvodem tetrahydrofuranu se při 0 °C ošetřil čtyřmi ekvivalenty 10% roztoku tetrahydridohlinitanu lithného v tetrahydrofuranu a po patnácti minutách se ohřál na refluxní teplotu. Po dvaceti čtyřech hodinách se reakční roztok hydrolyzoval roztokem (1:1) vody v tetrahydrofuranu, tetrahydrofuran se odpařil na rotační odparce a zbytek se rozpustil ve 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po přidání pěti ekvivalentů kyseliny vinné se io zalkalizoval koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a extrahoval ethylaeetátem. Sloučené organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na2SO.i), přefiltrovaly a odpařily. Surový produkt se vyčistil pomocí sloupcové chiOmatografie (15 g silikagelu G60. jako rozpouštědloCl iCfi:MeOH=9; 1).
is DC:CHCfi:MeOH=9:l
Látka
č.
Název
SF, MG Výtčžek (6R)- Ci8H23BrN04 81 %
4a,5,9,10,11, 12- [317,39] olejové
-Hexahydro-3- látky methoxy-11-(2hydroxyethyl)611benzofuro[3a,3,
2-ef][2]benzazepin-6-ol
Metoda D
0,84 ml 10% roztoku tetrahydridohlinitanu lithného (2,20 mmol) se ohřálo v tetrahydrofuranu na refluxní teplotu. 100 mg (0,22 mmol) mt7 se následně rozpustilo v bezvodem tetrahydrofuranu a po kapkách přidalo do vařícího roztoku. Po patnácti minutách se reakční směs ochladila na 0 °C a hydrolyzovala směsí (1:1) vody a tetrahydrofuranu. Potom se tetrahydrofuran odpařil v rotační odparce, zbytek se absorboval v 50 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové, smísil s 0,80 g kyseliny vinné, zalkalizoval koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a třikrát extrahoval, pokaždé 30 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na2SOj), přefiltrovaly a odpařily, čímž se získalo 100 mg surového produktu, který se čistil pomocí sloupcové ehromatografíe (15 g silikagelu, jako rozpouštědlo CHCfi.MeOI 1=9:1).
-67CZ 300211 Bó
DC:CHCb:MeOII=9:l
Látka č. | Název | SF, MG | Výtěžek | Teplota tání |
68 | (SRÍ - 4a, 5, 9,10,11,12 -Hexahydro-1brom-3-methoxy11-(2- hydroxyethyl)6H- benzofuro[3a,3, 2-ef][2]- benzazepin-6-ol | CluHZ2BrN0, [396,29] | 42 % olejové látky |
> Metoda L
170 mg (0.32 mmol) st80 a 80 mg (1,60 mmol) se ohřálo na refliixní teplotu v 10 ml bezvodého ethanolu. Po třiceti minutách se reakční směs ochladila a po jedné hodině se výsledný sediment zbavil těkavých podílu odpařováním v rotační odparce. Sediment se jednou prontyl elhanolem ni a ethanolová fáze se následně odstřeďovala. Surový produkt se čistil sloupcovou chromatografií
(15 g silíkagelu, jako rozpouštědlo CHCIy.MeOl í-9:1). | |||
DC:CHCh:MeOH=9:l | Výtěžek | Teplota tání | |
Látka | Název SF, MG | ||
70 Metoda Γ | (6R)- CieH23BrN2O3 4a,5,9,10,11,12- [395,30] -Hexahydro-1- broir-3-methoxy- 11’ (2- aminoethyl)-6H- benzofuro[3a,3, 2-ef] [2]- benzazepin-6-ol | 70 % bezbarvých krystalů | 116-117°C |
Do 2 inl 10% roztoku tetrahydridohlinitanu lithného v tetrahydrofuranu (5,26 mmol) se následně přidalo 50 mg (0,381 mmol) st62 v 1.5 ml bezvodého tetrahydofuranu. Potom se směs vařila 90 minut pod zpětným chladičem. Potom se směs hydro lyžovala při 0 C směsí vody a tetrahydrofuranu (1:1) a směs se odstřeďovala do sucha. Zbytek se následně absorboval ve 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové, smísil s 1.2 g kyseliny vinné a zalkalizoval koncentrovaným vodným roztokem amoniaku. Potom se třikrát extrahoval, pokaždé 40 ml ethylaeetátu. Sloučené organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na?SOiý přefiltrovaly a odpařováním zbavily těkavých podílů. Surový produkt se vyčistil sloupcovou chromatografií (15 g silíkagelu, jako rozpouštědlo CHCI,:MeOH=9:1).
DC: CHCIbMeOHM:!
-68CZ 300211 B6
Látka č. | Název | SF, MG | Výtěžek | Teplota tání |
65 | (6R) - 4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-1brom-3-methoxyll-ethyl-6H- benzofuro[3a, 3, 2-ef] [2]- benzazepin-6-ol | Ci8H22BrN03 [300,38 j | 76 % olejové látky |
H-NMR (CDCI, [*v DMSO-dd; δ (ppm)): | |||||
H-alom | 66 | 67 | 71 | 68 | 69 |
H-9 | 1,70-2,10 | 1,85-2,35 | 1,80-2,10 | 1,60 (ddd) | 1,60(ddd) |
H-9' | 1,70-2,10 | 1,85-2,35 | 1,80-2,10 | 1,90-2,10 | 1,90-2,10 |
H-5 | 2,40-2,80 | 1,85-2,35 | 2,25 (dd) | 1,90-2,10 | 1,90-2,10 |
H-5' | 2, 90 (ddd) | 3,30-3,70 | 3,00 (ddd) | 2,60-2,75 | 2,60-2,75 |
H-10 | 3,25(ddd) | 3,30-3,70 | 3,20-3,50 | 3,10 (ddd) | 3,15 (ddd) |
H-10' | 6,40 (d), 3,60(dd) | 3,30-3,70 | 3,20-3,50 | 3,45 (ddd) | 3,40(ddd) |
NCIb | - | - | 3,15(s) | 2,60-2,75 | 2,60-2,75 |
och3 | 3,80(s) | 3,80(s) | 3,75(s) | 3, 80(s) | 3,82(s) |
H-12 | 4,35(d) | 3,30-3,70 | 3,60(d) | 4,00(d) | 3,78(d) |
E-12' | 5,20(d) | 4,10(d) | 4,20(d) | 4,40(d) | 4,17(d) |
H-6 | 4,15(b) | 4,60(b) | 4,08(b) | 4,l2(dd) | 4,12(dd) |
H-4a | 4, 60(b) | 4,90(b) | 4,50(b) | 4, 60 (b) | 4,60(fc>) |
H-8 | 5, 90(d) | 6,15(d) | 6,10(d) | 5,95-6,10 | 6,10 (d) |
H-7 | 6,05(dd) | 5,90(dd) | 5,80 (dd) | 5,95-6,10 | 6,00(dd) |
H-2 | 6,90(s) | 7,15(s) | 6,95(s) | 6,90(s) | 6,55-6,70 |
69CZ 300211 Bf>
pokračování
Další | 2,40-2,80 | 9,15(b, IH | - | 2,45 (b, 2K 2,50(b, 2H | |
H | (m, 5H, | nahrazuj e | nahrazuje | nahrazuj e | |
H-5/COCH2- | PA COOH) | DA OH); | DA OH); | ||
CHzCO) | 3,55 (t, | 3,55 (t, | |||
2H, CHAh | 2H, CH20H); 6,55-6,70 (m, 2H, H-l/2) | ||||
J (A, B! | (4a, 7)=4,0 | - | - | (10,10' )-14,3 | (9,9')=14,1 |
(Hz) | (6,3)=7,1 | (12,12')=16,1 | (10,10')=15,1 | ||
(7,8)=10,4 | (12,12')=15,6 | ||||
(12,12' )=17,0 | |||||
H-atom | 70 |
H-9 | 1,80-2,15 |
H-9' | 1,80-2,15 |
H-5 | 1,80-2,15 |
H-5' | 2,40-2,70 |
H-10 | 3,20(ddd) |
H-10' | 3, 60 (ddd) |
nch2 | 2,40-2,70 |
cch3 | 3,80(3) |
H-12 | 3, 95 (d) |
H-12' | 4,50 (d) |
H-6 | 4,10(dd) |
H-4a | 4,55 (b) |
H-8 | 5,95-6,05 |
H-7 | 5,95-6,05 |
H-2 | 6,90 (s) |
Další H | 2,40-2,70 (m, 5H, H5' /NCHAÍ2) |
J (A,B} (HZ) | — |
-70CZ 300211 Bó 13ONMR(CDC13 [*v DMSO-dé]; δ (ppm)):
C-atom | 66* | 68 | 69 | 70 | 65 |
05 | 28,8, 30,2(t) | 29,4(t) | 29,7(1) | (i) | (t) |
09 | 36,0, 37,8(t) | 33,2(t) | 33,2(1) | (1) | (1) |
C-8a | 48,4(s) | 48,6(3) | 48,2(s) | (s) | (s) |
010 | 43,6, 45, 4 (t, | 51,7(1) | 51,7(1) | (t) | (t) |
nch2 | - | 54,9(1) | 52,0(1) | (1) | (t) |
och5 | 58,8(q) | 55,7 (q) | 55, 6(q) | (q) | (q) |
012 | 48,8, 50,4(t) | 57,6(1) | 57,6(1) | (t) | (t) |
06 | 59,3 (d) | 61,4 (d) | 61,7 (d) | (d) | (d) |
O4a | 86,4, 86,6{d) | 88,3 (d) | 88,4 (d) | (d) | (d) |
Ol | 111,0, 112,1(s) | 114,3 (s) | 121,8 (d) | ||
08 | 115,3 (d) | 115,4 (d) | 110,9(d) | (d) | (d) |
02 | 128,4, 128,6 (d) | 121,7(d) | 126,4 (d) | (d) | (d) |
07 | 126,3(d) | 127, 9 (d) | 127,5 (d) | (d) | (d) |
O12a | 127,4(s) | 127,3(3) | 128,8(s) | ¢3) | (5) |
C-12b | 133,2, 133,4(s) | 133,7(s) | 132,8(s) | (s) | (s) |
O3a | 143,8, 144,2(s) | 144,0(s) | 144,0(s) | (s) | (S) |
03 | 146,5, 146,9(s) | 145,2(s) | 145,7(3) | (3) | (S) |
Další C | 27, 4 (t, ncoch2); 27,9 (t, CHzCOOH); | 56,6 (t, CHzOH) |
170/0, 170,4(s, CON); 173,6, 173,S(s, COO)
- 71 C.Z 300211 B6
Příklad 35
Obecná provozní pravidla pro oddělení bromu se zinkem a chloridu vápenatého
Látka
c.
112
Edukt
R4 Rs
OH
OH
OH
OH
OH
OH
Rs ,CN
^13’
SF, MG
C16H19NO3 [273,22]
C1SH20N2G3 [312,37]
C22H30N2O4 [386,50]
C1SH23NO3 [313,40]
C23H25NO3 [363,46]
C32H49NO4 [511,75]
C23H23NO3 [361,44]
Roztok 500 mg eduktu a 1,0 g chloridu vápenatého v 50 ml 50% ethanolu se ošetřilo 2,0 g čerstvě aktivovaného práškového zinku a ohřálo na refluxní teplotu. Potom se přebytečný zinek odfiltroval. promyl methanolein a zbývající roztok se odstřeďoval. Zbytek se absorboval ve 100 ml IM roztoku kyseliny chlorovodíkové, zalkalizoval koncentrovaným vodním roztokem amoniaku a třikrát extrahoval 50 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se jednou promyly nasyceným o vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na2SO|). přefiltrovaly a odpařily . Surový produkt se vyčistil pomocí sloupcové chromatografie (15 g silikagelu. jako rozpouštědlo
CHCf:MeOH=9; 1).
-72CZ 300211 B6
Teplot; a tání
236-240’C
Látka č. | Název | Reakční doba | Výtěžek |
112 | (6R)- 4a,5,9,10,11,12Hexahydro-1-brcm3-methoxy-6Hbenzofuro[3a,3,2ef][2] benzazepin6-ol | 1,5 hod | 93 % bezbarvých krystalů |
73 | (6R) - 4a,5,9,10,11,12Hexahydro-3methoxy-11- {kyanomethyl)-6Hbenzofuro[3a,3,2efj [2] benzazepin6-ol | 3 hod | ς tr g. J J o bezbarvých krystalů |
74 | (6R) - 4a,5,9,10,11,12Hexahydro-3methoxy-11-(2morfolinoethyl)6H- benzofaro[3a,3,2ef][2] benzazepin6-ol | 3 hod | 80 % |
72 | ΐ 6R) - 4a,5,9,10,11,12Hexahydro-3” methoxy-11-(1oxohexadecyl)-6Hbenzofuro[3a,3,2ef][2] benzazepin6-ol | 3 hod | 84 % bezbarvých krystalů |
43 | ΐ 6R) - 4a,5,9,10,11,12Hexahydro-3methoxy-11-(2propenyl)-6Hbenzofuro[3a,3,2ef][2] benzazepin6-ol | 3 hod | 96 % |
68-7O°C
-73CZ 500211 B6 pokračování (6R) 3 hod
52%
4a,5,9,10,11,12Hexahydro-3methoxy-11(fenylmetnyl)-6Hbenzofuro[3a,3,2ef][2] benzazepin6-ol
(6R) — 3,5 hod | kvant. mn. |
4a,5,9,10,11,12- | oranžových |
Hoxahydro-3mcthoxy-11(fenylmethyl) - 6Hbenzofuro[3a, 3,2af] [2] benzazcpin6-ol | krystalů |
lh-nmr H-atom | (CDCI3 [*v 112 | DMSO-d6] ; δ 73 | (ppm)): 74 | 43 | 4 6 |
H-9 | l,70(dd) | l,71(ddd) | 1,50 (ddd) | 1,54 (ddd) | 1,54(ddd) |
H-9' | l,70(dd) | 1,92-2,10 | 1,93-2,12 | 1,92-2,12 | 1,94-2,20 |
H-5 | 2,05 (ddd) | 1,92-2,10 | 1,93-2,12 | 1,92-2,12 | 1,94-2,20 |
H-5' | 2, 30 (dd) | 2,70(ddd) | 2,66(ddd) | 2,60-2,75 | 2,71(ddd) |
íí-10 | 3,00-3,20 | 3,12 (ddd) | 3,16(ddd) | 2,60-2,75 | 3,17 (ddd) |
H-10' | 3,00-3,20 | 3,33(ddd) | 3,39(ddd) | 3,25(ddd) | 3,40(ddd) |
nch2 | - | 3,58 (s) | 2,40-2,66 | 3,16(d) | 3,68(s) |
CCHa | 3,70(s) | 3,85(s) | 3,80(s) | 3,85(S) | 3,87<s) |
lí-1.2 | 3,75(d) | 3,78 (d) | 3,81 (d) | 3,80 (d) | 3,80'd) |
H-12' | 3,90(d) | 4, Π (d) | 4,17 (d) | 4,08 (d) | 4,l3(d) |
11-6 | 4,10(b) | 4,14(b) | 4,12(b) | 4,13(b) | 4,15(dd) |
H-4a | 4,45(dd) | 4,60(b) | 4,59 (b) | 4, 61(b) | 4, 66(b) |
H-8 | 5,80(dd) | 6,00-6,04 | 5,98(dd) | 6,00 (ddd) | 6, Ol (ddd) |
H-7 | 6,05(dd) | 6,00-6,04 | 6,08 (d) | 6,10(d)) | 6,12(dd) |
H-l | 6,65 (AB) | 6,61-6,70 | 6,62 (AB) | 6, 64 (AB) | 6, 66 (AB) |
H-2 | 6,55{AB) | 6,61-6,70 | 6,58 (AB) | 6,57(AB) | 6,50 (AB) |
- 74 CZ 300211 B6 pokračování
Další | - | - | 2,40-2,66 | 5,12 (dd, | 7,20-739 |
H | (ιη, 8H, | 2H, =CK2); | (m, 5H, | ||
NCHgCHs/morf | 5,32 (ddt, | Ph) | |||
-2/6); 3,68 (t, morf3/5) | IH, =€H) | ||||
J (A,B) | (5,5')=13,4 | (9,9')=12,7 | - | <h) | (1,2)=«, 2 |
(Hz) | (9,8)=9,8 | (10,10')=14,0 | 6 | (5,5')=15,6 | |
(12,12')=15,1 | (12,12')=15,9 | (6,7)=1,2 | (6,8)=4,8 | ||
(6,8)=4,5 | ¢7,3)=10,2 | ||||
¢7,8)=10,3 | (9,9')=13,6 | ||||
(12,12') | (10,10') | ||||
=15,4 | = 14,1 (12,12') | ||||
=15,3 | |||||
H-atom | 72 | 47 |
H-9 | 1,78(ddd) | 1,81(ddd) |
H-9' | 2,18 (ddd) | 2,16-2,48 |
H-5 | 1,95 (ddd) | 2,16-2,48 |
H-5' | 2,42 (ddd) | 2,77(dd) |
H-10 | 2, 68 (ddd) | 3,10-3,42 |
H-10' | 3,78 (ddd) | 3,10-3,42 |
nch2 | - | 3,71(5) |
och3 | 3,82(5) | 3,36(s) |
H-12 3,93(d, | konfA) 4,41 (d, konfB) | 3,81 (d) |
H-12' 4,68(d, | konfA) 5,28(d, konfB) | 4,13 (d) |
H-6 | 4,14(b) | - |
H-4a | 4,57(b) | 4,79(b) |
H-8 | 5,93-6,08 | 7,01(dd) |
H-7 | 5,93-6,08 | 6,06 (d) |
- 75 CZ 300211 136 pokračování
H-l 6z 64-6,70, 6,81-6,89 6,70{d)
H-2 6,64-6,70, 6,$1-6,88 6,52(d)
Dalsl 0, 98 (t, GftCH3); 1,18-1,38 7,2J-7,46(m, 5H, Ph) H (m, 22H, CV1’”);
1,48-1, 65 (m, 4H, CH2 I!'3’);
2,06 (t, 2H, CHCH2)
- (1,2)=8,1 (4a, 5/5')=3,8 (Hz) (4a, 8)=1,9 (5,5')=17,8 (7,8)=10,4 (12,12')=15,6 13C-NMR (CDCl3 [*v DMSC-dg]; δ (ppm)):
C-atom 112
C-5 | 30,6(t) | ít) | (t) | ít) | (t) |
C-9 | 33,5(t) | (t) | ít) | (t) | (D |
C-8 a | 48,1(S) | (s) | (s) | (s) | (s) |
c-10 | 46,3(l) | (t) | ít) | (t) | (t) |
nch2 | - | ||||
OCH3 | 55,5 (q) | (q) | íq) | íq) | (q) |
C-12 | 52,8 (t) | (t) | ít) | (t) | (t) |
C-6 | 59,7(d) | íd) | (d) | (d) | íd) |
C-4a | 86,7(d) | (d) | (d) | (d) | íd) |
C-8 | 111,l(d) | (d) | (d) | (d) | íd) |
C-7 | 119,5(d) | (d) | (d) | (d) | (d) |
C-2 | 121, 0(d) | (d) | (d) | (d) | (d) |
c-i | 127,4 (d) | (d) | (d) | íd) | (d) |
C-12a | 132,9(s) | (s) | (3) | ís) | (K |
C-12b | 133,8(s} | (s) | ís) | (s) | (s) |
C-3a | 142,9(s) | ís) | (s) | (s) | ís) |
C-3 | 146,3(s) | (S) | (s) | ís) | ís) |
Další C
76C7. 300211 R6
C-atom 47
C-5 | m | (t) | <t) | (t) | 32,5 <t) |
C-9 | <t) | Ct) | (t) | (t) | 36,9(t) |
C-8a | <s) | ís) | (S) | (s) | 48,8(s) |
C~10 | (t) | (t) | (t) | (t) | 51,5 (t) |
nch2 | 56,4(s) | ||||
och3 | (Φ | (q) | (q) | (q) | 55,6 (q) |
C-12 | (t) | ít) | (t) | ít) | 57,0(t) |
C-6 | (d) | (d) | (d) | (d) | 194,0(d) |
C-4a | (d) | (d) | (d) | (d) | 87,6 (d) |
C-8 | (d) | (d) | (d) | (d) | 111,5(d) |
C-7 | (d) | (d) | (d) | (d) | 126,8(d) |
C-2 | <d) | (d) | (d) | (d) | 144,l(d) |
C-l | (d) | (d) | (d) | (d) | 121,7(d) |
C-12a | (s) | (s) | (s) | (s) | 129,3(5) |
C-12b | <s) | (s) | (3) | (s) | 138,2(s) |
e--3a | <s) | (s) | (s) | <s) | 143,6(s) |
C-3 | (s) | (s) | ís) | (s) | 146,6(s) |
Další C | 126,7(d, Ph-4); 127,8{s, |
Ph~l); 127,9(d, Ph-2/6); 128,5 (d, Ph-3/5)
Příklad 36
O-TOS-Narwedinoxim (75)
Suspenze 1,05 g (3,51 mmol) narwedinoximu (76.77) ve 20 ml bezvodého pyridin|ep] se ošetřila 1.33g (7,03 mmol) chloridu kyseliny p-toluolsuHonové a míchala 20 hodin při pokojové teplotě, io Reakční smčs se následně přelila přes 100 ml vody a extrahovala 50 ml elhylaeetátu. Sloučené organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na^SOi, aktivní uhlí), přefiltrovaly a odpařováním zbavily těkavých složek. Surový produkt se vyčistil pomocí sloupcové chromatografie (50 g silikagelu, rozpouštědlo CHCh =>CHCh : MeOH = 9:1), čímž se získalo 1,27 g (80 % teoretického výtěžku) žlutých krystalů titulní sloučeniny 75 s teplotou tání 78 až 79 °C.
DC: CHCfi:MeOH=9:l 'H NMR (CDCl..,; δ (ppm)): 1,55 - 1,65, 1,80 - 1,95 (2*m. 2H. H9/9’kl,„): 2,05- 2.25 21» (m. 1H, 2,40. 2,43 (2*s, 6H, NCH,. Ph-CH,); 2.50
- 2.70 (ιη. III H 5^^,.,^,,): 2,95 - 3,25 (m, III.
11— I OknitíóriiierA.B)· 3,60, 3,85 (m, 2H. H-10712 kontíímici Λ.'Ίί)’
4,00- 4,25 (m, 1 Η. Η—12'konlbrmc[A B); 4.55 (b, IH. H-H 4akl,nf;,imet-A b): 6,15. 7.10 (2*d, 1 Η. Π-8k()ntormťtA.H); 6,40, 7.65
-77CZ 300211 B6 (2*d. IH - Η 7ΐς(!ΐ]ί6ΓιηεΓΛ.· B); 4.50- 6.70 (m. 211. Γ1-1 /2k()11k)[1IMA H); 7,20 - 7,35 <m. 2H. Ph-3/5 k„ll!rwA;i); 7,75 - 7,90 (rn. 2H, Ph—^/ÓknntnnncrA.U.)· ''C-NMR (DMSO-d(,; δ (ppm)): 21,1 (q, Ph-CHJ: 23,9 (t. C-9); 31,6 (t, C-9); 40,6 (q, NCH J;
48,7 (s, C-8a): 52,9 (t, C-10); 55,5 (q, OCIl·,); 59,2 (t, C-i2): 84.3 (d. CMa); 111,9 (d, C-2): 118.6. 121,6 (d, C 125,5,
128.0 (d. C-7kontbniier?VB): 128.4 (d. Ph-2/6); 130,0 (d. Ph-3/5); 131.8 (s, C-l2a); 136,1 (s. Ph-1); 137.5 (s. C-12b); 138.7 (d. C-l); 143,1 (s. C 3a); 145,4 (s, C 3): 145,8 (s, Ph-4): 159.8 (s, C-6).
Příklad 37
Rac.. {->- a (+)-methylnarwedinoxim (78. 79)
Roztok 300 mg (1.05 mmol) narwedinu v 10 ml ethanolu se ošetřil 88 mg (1.05 mmol) O-melhylhydroxylaminu a 53 mg (0,53 mmol) hydrogenuhličitanu draselného a čtyři hodiny
2o vařil pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs odpařováním zbavila těkavých podílů, zbytek se absorboval v 50 ml IM roztoku kyseliny chlorovodíkové, zalkalizovala koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a třikrát extrahovala vždy 30 ml ethylacetátu. Sloučené organické táze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na^SO.i). přefiltrovaly a odpařily. Čímž se získalo kvalitativní množství viskózních látek (78/79) (s rotací aD 2()[CHChJ a^CUCh] ” -152 pro 78 a/nebo ai/(,[CHCl J ~ +108 pro 79). DC:CHCh:MeOl 1=9:1 'H-NMR (CDCh; δ (ppm)): 1,70 (ddd. IH, H-9); 2,20 (ddd, 111, H-9'); 2,30 - 2,45 (m. IH,
H-5): 2,40 (s. 311, NCH0; 2.70 (ddd. IH. H-5'); 3,00- 3,35 (m.
211, H-10/10'): 3,65, 3,70, 4,00, 4,10 (4*d. 211,
H-12k(Wt™ AB/12'k()[]1()11I,CI xb); 3.80 (s. 311, OCH,); 3.85. 3,90 (2*s, 3H. Ν-06Ί·1^011(’0πη(;ι.Λ'Β); 4,60 (b, 111, H-4a); 6,15. 6.20, 6.75 ís. d. d, 211,1 l-7/8k(W1,mt1t, A,0; 6,55 - 6.70 (m. 211, H-l/2).
Příklad 38
Narwedinímin (80)
Roztok 100 ng (0,35 mmol) narwedinu v 10 ml 7M methanolovém roztoku amoniaku se vařil pod zpětným chladičem ve skleněném autoklávu při 100 °C 10 hodin. Polom se přebytečný methanol odpařil v rotační odparce, čímž se získal kvantitativní výtěžek bezbarvých krystalů titulní sloučeniny 80 s teplotou láni 105 až 110 °C,
DC: CHCl.uMeOH=9:l 'll-NMRíCDCl· [v průběhu měření sc vytvořil narwedin a rozkladné produkty] ó (ppm)): 1,80 (ddd. IH, H 9); 2.00 - 2.35 (m, 2H. H 5/9'); 2.45 (s. 311, NCH?);
.+> 2.80 (ddd, 1 Η. H-5f); 3,00 - 3.35 (tn, 2H. H 10/10'); 3,70 (d, IH,
H-12); 3.80 (s. 211, OCH,); 4.05 (d, IH, HI2'); 4.65 (b. IH, H--4a); 6,15 (d, IH, H-8); 6,45 (d, lil. H-7); 6.55 - 6,70 (m, 211, H-l/2).
-78CZ 300211 B6
Příklad 39
Rac.. (+) - nebo (-)-narwedinoxim (76. 77)
1,0g (3,51 mmol) narwedinu, 266 mg (3,86 mmol) hydroxylaminhydroehloridu a 193 mg (1,93 mmol) hydrogenuhličitanu draselného se ohřálo ve 30 ml 96% ethanolu na refluxní teplotu. Po třech hodinách se reakční směs odstředila a zbytek se absorboval v 50 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové a produkt se vysrážel koncentrovaným vodným roztokem amoniaku. Po celonoční krystalizaci se získalo 0.81 g (81 % teoretického výtěžku) první frakce. Po trojité extrakci teoretického výtěžku matečné tekutiny 30 ml ethylacetátu se získala druhá frakce. Takže celkem se získal kvantitativní výtěžek bezbarvých krystalů titulních sloučenin 76 a 77 s teplotou tání 170 až 171 °C.
ap 20[CHCl3] | ee pc CE* | |
(-)-Narwedinoxím (77) | -79ů | 20 % |
(+}-Narwedinoxím (76) | -126° | 12 % |
DC: CilCh:Me()l 1-9:1 | ||
'll-NMR (CDCh; ó(pptn)): 1,70 (dd, IH. H-9, J,,w = 13.4 Hz) J(<w= 13,4 Hz); 2,40 (s, 3H, NCHf J(5,5u= 16.9 Hz); 3,10 (m, 211, 11-57 J{5 IH, H-10, 14,2 Hz); 16,0 Hz); 3.80 (s, 3H, OCH,. 14,2 liz); 4,10 (d. III. H-12' (b, IH. H-4a); 6.20 (b, 2H, H 7/8):6,55 | : 2,20 (ddd, IH. H-9', 1; 2,45 (dd, IH, H-5, v, 16.9 liz); 3,30 (ddd. 3,75 (d. IH. H-12. ; 3,85 (dd. IH. Η 107 , 16,0 Hz); 4,65 6,65 (m. 2H. H-l/2). |
,3C NMR (DMSO-dy δ (ppm)): 22,3 (t, C-5); 32.8 (t, C-9); 41.2 (q, NCHj; 48.7 (s, C-8a);
53.1 (t, C 10); 55,5 (q, OCHJ; 59,5 (t, C-l2): 85,9 (d. C-4a):
111.6 (d, C-8); 121,1 (d, C 2); 122.5 (d. C-7); 129.5 (s, C-l2a);
130.7 (d, C-l); 132.5 (s, C-l2b); 143.1 (s, C-3a); 145.8 (s, C-3);
150.1 (s. C-6).
Příklad 40
Konverze narwedinu hydraziny a hydrazidy
Látka č. | Zbývající Ro Rs | Název Empirický MG vzorec |
81 | 4a, 5, 9,10,11,12- Ciffhdm [313, 40] Hexahydro-3methoxy-11- methyl-6Hbenzoftiro [3a, 3,2- ef][2]benzazepin-6-on |
-79CZ 300211 B6 pokračování o
2- C18H21N3O3
Methylhydrazon2~{4a,5,9,10,11, 12-hexahydro-3methoxy-11methyl-6Hbenzofuro [3a,
3,2-ef][2]benzazepin-cyliden}hydrazid kyseliny mravenčí [327,39]
4a, 5, 9,10,11,12- C19H25N3O3
H Hexahydro-3methoxy-11methyl-6Hbenzofuro[3a,
3,2ef] [2]benzazepin -6-on-2-{2hydroxyethyl}hydrazon [343,43]
V
2- {4a, 5,9,10,11, C24H27N3O4S
12-Hexahydro-3metboxy-11“ methyl-6Hbenzofuro[3a,3, 2-ef] [2] benzazepin-6yliden}hydrazid kyseliny 4methylbenzensulfonové [453,56]
t-Butylester-2- C22H29N3O4 {4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3methoxy-11methyl-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepin-6yliden}hydrazid kyseliny pyrokarbonové [399, 49]
-80CZ 300211 B6
pokračování | |||
89 | 0 | 2-{4a,5,9,10,11, 12-Hexahydro-3methoxy-11methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2] benzazepin-6yliden}hydrazid kyseliny pyrokarbonové | C19H21N3O5 |
82 | ch3 | 4a,5,9,10,11, 12Hexahydro-3 methoxy-11- methyl-6Hbenzofuro[3a, 3,2-ef][2]benzazepin-6on-2,2- dimethylhyčrazon | CigH^NjCb |
88 | NK άα«». | 2-{4a, 5, 9,10,11, 12-Hexahydro-3methoxy-11methyl-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2] benzazepin-6-ylíden}hydrazinkarboximidamid | c15h23n5o2 |
90 | ,/Sh: | 4a,5,9,10,11, 12Hexahydro-3methoxy-11- methyl-6H“ benzofuro[3a, 3,2-ef][2]benzazepin-6on-2,2-hydrazon | C17H21N3Q2 |
87 | 2-í4a,5,9,10,11, 12-Hexahydro-3methoxy-11methyl-6Hbenzofuro[3a,3,2ef] [2]benzazepín-6yliden}hydrazid kyseliny karbanové | C18H22N4O3 |
[371,40] [327,43] [341,42] [299,38] [342,40]
- 81 CZ 300211 B6
Metoda
Roztok 500 mg (1,75 mmol) narwedinu a Cl až 1,2 ekvivalentů N-alkylhydrazonu. resp. hydrazidu. kyseliny v 10 ml ethanolu se ošetřil 0,25 ekvivalenty (43 mg, 0.44 mmol) koncentrované s kyseliny sírové a ohřál na refluxní teplotu. Reakční směs se následně odpařovala a zbytek se absorboval v 50 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové, zalkalizoval koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a výsledná sraženina se odpařovala v rotační odparce nebo se vodná fáze třikrát extrahovala vždy 30 ml ethylacctátu. Sraženina se vysušila při 50 °C a 50 hPa, sloučené organické táze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily o (NaiSOJ. přefiltrovaly a odpařily.
DC: CIlCh:Mc()II-9:1
Látka č. | Reakční činidlo, ekvivalent k H2SO4 | Reakční. doba | Výtěžek | Teplota tání |
81 | Methylhydrazin; 0,25 | 4 hod | 76 % žlutých krystalů | 97-99’C |
84 | Hydrazid kyseliny mravenči; 0,0 | 48 hod | 63 % žlutých krystalů | 145-148°C |
83 | 2-Hydrazinoethanol; 0,0 | 30 hod | 61 % žlutých krystalů | 100-105°C |
86 | p-Hydrazid. kyseliny toluolsulfonové; 0,25 | 6 hod | 97 % bezbarvých krystalů | 210-212°C |
85 | t-Butylkarbazát; 0, 25 | 4 hod | kvant. mn. bezbarvých krystalů | Transformace při 155160°C, rozklad >200°C |
82CZ 300211 B6 pokračování
89 | Ethylesterhydrazid kyseliny oxalové; 0,25 | 30 hod 64 | % žlutých krystalů | 189-193“C | |
82 | N,N-Dimethylhydrazin; 0,25 | 12 hod 78 | % olejové látky | — | |
88 | Aminoguanidinhydrogen karbonát; 0,0 | 20 hod kvant. mn. žlutých krystalů | 112-113OC | ||
90 | Hydrazindekahydrát; 2,5 | 2 hod 94 | % olejové látky | — | |
87 | Semikarbazidhydrochlorid; 0,5 vodného roztoku KHC03 | 4 hod 88 % bezbarvých krystalů (Lit. % teoretického výtěžku) | Ro2klad ab (Lit. rozklad pří 0°C) | ||
H-NMR | (CDClj [*v | DMSO-dg] ; δ | (ppm)): | ||
H-atom 81 | 84 | 83 | 86 | 85 | |
H-9 | 1,75 (ddd) | l,70(dd) | 1,70(ddd) | 1,80 (ddd) | 1,70(ddd) |
H-9' | 2,10-2,35 | 2,20(ód) | 2,20(ddd) | 2,15(ddd) | 2,20(ddd) |
H-5 | 2,10-2,35 | 2,50(ód) | 2,35(dd) | 2,50(b) | 2,35-2,45 |
H-5f | 2,90-3,30 | 3,00-3,30 | 2,70 (ddd) | 3,15 (dd) | 2,75(ddd) |
H-10 | 2,90-3,30 | 3,00-3,30 | 3,00-3,40 | 3,25-3,45 | 3,00-3,35 |
H-10' | 2,90-3,30 | 3,40(dd) | 3,00-3,40 | 3,25-3,45 | 3,00-3,35 |
nch2 | 2,45(s) | 2,45(s) | 6, 65(s) | 2,40(3) | 2,40(3) |
och3 | 3,85<s) | 3,85(s) | 3,80(s) | 4,10(s) | 3,80(s) |
H-12 | 3,70(d) | 3,70(d) | 3,68 (d) | 3,58(d) | 3,70(d) |
H-12' | 4,10(d) | 4,05 (d) | 4,07 (d) | 4,30(d) | 4,10 (cd) |
H-4a | 4,70(b) | 4,70(b) | 4,70(b) | 4,6O(b) | 4,15 (b) |
H-8 | 5,96 (d) | 6,10-6,40 | 6,16(Q) | 6,00 (d) | 6,35 (d) |
H-7 | 6,98(dd) | 6,10-6,40 | 5,98(dd) | 6,32(d) | 6,20(dd) |
H-l/2 | 6,48-6, 68 | 6,50-6,70 | 6,55-6,65 | 6,55-6,78 | 6,55-6,70 |
83CZ 31Ι02Π R6 pokračováni
Další | 2,50 (s, | 8,65 (b, | 3,00-3,40 (m, | 3,70 (s, | c(ch3)3); |
H | 3H, | IH, CHO); | 6H, | 3H, | 7,70 (b, |
N-NCHJ; | 10,40 (b, | H-10/107, | PhCHj); | IH, | |
převažuje | IH, | N-CH2-CH2-O) ; | 7,36 (d, | nahrazuj e | |
konform B: | nahrazuj e | převažuj e | 2H, | PA NH) | |
5,30-6,06 | PA NH) | konform B: | Ph-3/5); | ||
(m, 2H, | 4,07, 4,14 | 7,76 (d, | |||
H-7/8) | (2*d, 2H, H- | 2Π, | |||
12/127); 6,38 (dd, IH, H8); 6,70 (dd, | Ph-2/6) | ||||
IH, H-7) | |||||
J (A,B) | ¢7,8)=10,2 | (12,127 )=14,2 | (7, 8)=14,4; | (7,8)-10,2; | ¢7,8)=8,9; |
(Hz) | (12,127 )=15,2; | (12,12/) | ¢12,127) | ||
12fe, 12ff )=7,2 | =16,0 | =13,4 |
H-atom | 89 | 82 | 88 | 90 | 87 |
H-9 | 1,85(ddd) | 1,80(ddd) | l,65(dd) | l,70(dd) | l,65(dd) |
H-9' | 2,30 (ddd) | 2,20(ddd) | 2,00-2,40 | 2,15-2,40 | 2,20(ddd) |
H-5 | 2,75(dd) | 3,35-2,50 | 2,00-2,40 | 2,15-2,40 | 2,50(dd) |
H-57 | 3,05-3,35 | 2,75 (ddd) | 2,75 (ddd) | 2, 65 (ddd) | 2,70(dd) |
H-10 | 3,05-3,35 | 3,00-3,35 | 2,95(dd) | 3,05(ddd) | 2,95-3,20 |
H-107 | 3,05-3,35 | 3,00-3,35 | 3,10-3,30 | 3,25(ddd) | 2,95-3,20 |
nch2 | 2,45(s) | 2,55(3) | 2,25(s) | 2,40(3) | 2,35(3) |
OCII3 | 3,85(s) | 3,85(s) | 3,70(3) | 3,80(s) | 3,75(3) |
H-12 | 3,75<d) | 3,70(d) | 3,58(d) | 3,70(d) | 3,55-3,70 |
H-127 | 4,10(d) | 4,10(d) | 4,06(d) | 4,08(d) | 3,95-4,15 |
H-4a | 4,70(b) | 4, 65 (b) | 4,58(b) | 4,20(b) | 4, 60 (b) |
H-8 | 6,05 (d) | 6,15-6,40 | 6,00-6,15 | 6,05 (d) | 5, 95 (d) |
H-7 | 6,95(d) | 6,15-6,40 | 6,00-6,15 | 6,20(d) | 6, 90(d) |
H-l/2 | 6,60-6,75 | 6,55-6,75 | 6,55, 6,68 | 6,55-6,70 | 6,50-6,65 |
(AB)
- 84 CZ 300211 B6 pokračování
lalší | 2,40, | 5,55-5,90 | 5,30 (b, | převažuje |
H | 2,50(2*s, | (b, 4H | 2H | konform |
6H, N(CH3)2) | nahrazuj e | nahrazuj e | E: 3,55- | |
CfeO, NH); | 1U), NH%/ | 3,70 (m, | ||
převažuj e | převažuje | IH, H- | ||
konform 3: | konform | 12a/B) / | ||
6,95 (d, IH, | B: 6,35 | 3,95-4,15 | ||
H-7) | (d, IH, | (m, IH, | ||
H-8); | h-12'^b); | |||
6,95 (d, | 4,65 (b, | |||
IH, H-7) | IH, H4Ob) / 6,10 ÍS, IH, 11-8% ; 6,50-6,65 (m, 3H, 11-1/2/7% | |||
J (A,B) | (5,5%-4.7,8; (12,12% -16,0 | (1,2)=8,2/ | (12,12% | (5,5%=16,9 |
(HZ) | (7,8)=10,5/ (9,9%=13,7; (12,12' )=15,4 | (12,12% =15,3 | =15,1 | (7A)=9,B |
!C-NMR{CDC13 [*v DMSO-d6]; δ | (ppm)) | |||
6: 24 | ,8 (t, 5-5); 31,7 (t, | C-9); 41,2 | (q, NCH3), | ; 53,0 (t, |
C- | 10); 47,8 (s, C-8a}/ | 55,5 (q, OCII | %/ 58,8 | (t, C-12); |
85,5 (d, C-4a); 111,9 (d, C-8); 122,3 (d, C-2); 125,0 (d, c-7); 125,2 (s, Ph-1); 127,5 (d, Ph-2/6); 129,5 (d, /n-3/5); 132,2 (d, C-l); 132,3 (s, C-12a); 136,2 (s, C-12b); 143,3 (s, C-3a); 143,8 (s, Ph-4); 145,8 (s, C-3); 149,8 (s, C-6) .
85*; 24,5 (t, C-5); 28,1 (q, C(CH3)3); 32,4 (t, C-9); 41,2 (q, NCH3); 48,2 (s, C-8a) ; 53,1 (t, C-10); 55,5 (q, 0CH3); 59,3 ít, C-12); 79,4 (s, C(CH3)3); 86,0 (d, C4a); 111,7 (d, C-8); 121,5 (d, C-2); 125,5 (d, C-7);
131.2 (d, C-l); 128,5 (s, C-12a); 132.5 (s, C-12b);
143.3 (s, C-3a); 145,6 (s, C-3); 145,8 (s, C-6); 153,0 (S, CO) .
-85CZ 300211 D6
Příklad 41 (~)-Alkylga!anthaminhalogenid
Produkt | Empirický vzorec | Název | R |
C22H3lBrNO3 [401,95] | (-)- Penthylgalanthaniníuiu- brorrtid | ||
91 | c21k3Ocin2o3 [358,49] | (-)-2-Dimethylaminoethylgalanthaminium-chlorid | V λ |
92 | C23H32CIN2O3 [419,97] | (-)-2~Pyrrolidín-Nethylgalanthaiainiumchlorid | |
93 | C23H32CIN2C4 [435,97] | (-)-2-Morfolin-Nethylgalanthaminiumchiorid | __^0 |
94 | c24h34cin2o3 [434,0] | (-)-2-Piperidin ethylgalanthaminiumchlorid | |
95 | c25h30cin2o3 [448,03] | M-3-Piperidin propylgalanthaminiwchlorid | |
C2oH25BrN03 [407,33] | (-) “Allylgalantharainiumbromid |
Obecný postup
100 ml acetonu obsahovalo 800 mg (2,78 mmol) (-)-galanthaininu a 3.84 g (27.8 mmol) uhličitanu draselného. Po přidání 1.5 ekvivalentů halogenidu a na špičku špachtle jodidu draselného se reakční směs 24 až 36 hodin míchala a současně vařila pod zpětným chladičem. Uhličitan draselný se následně odpařil v rotační odparce a potom se filtrát zbavil odpařováním tekavých podílů. Olejový zbytek se nakonec vyčistil sloupcovou chromatografií ve směsi trichlormethanu a amoniakálního roztoku methanolu (9:1).
-86CZ 300211 B6
DC: CHCkMeOH (10%NHJ=9:l
Produkt | Výtěžek [% teoretického výtěžku] | *aD (25°C, c = 1} | Teplota tání [”C] |
71 | -83/7” | 130-132 | |
91 | 72 | -46,6° | 148-150 |
92 | 43 | “62,5° | 120-125 |
93 | 94 | -52,8’ | 225-229 |
94 | 48 | -70,8° | 136-140 |
95 | 70 | -71,5° | 126-131 |
41 | -74,3° | 188-192 |
‘‘H-NMR ÍDMSO-de; δ (ppm)]:
Proton | 91 | 92 | 93 | |
řh-5 | 2,10; m | 2,10; m | 2,00; m | 2,00; m |
Ha-1 | 2,20; m | 2,30; m | 2,50; m | 2,20; m |
Hb-5 | 2,30; m | 2,45; m | 2,55; m | 2,50; m |
ch3-n- | 3,50; s | 2,85; s | 2,95; s | 3,00; s |
-87CZ. 300211 B6 pokračování
Hb-1 | 2,70; br.d | 2,50; m | 2,65; in | 2,90; m |
Kb 6 | 4,25; m | 3,10; m | 3,10; m | 3,50; m |
Ha-6 | 4,30; m | 3,25; m | 3,80; n | 3,60; m |
Hb-8 | 4,90; br.d | 4,50; br.d | 4,15; br.d | 4,25; br.d |
CKj-O- | 3,85; s | 3,80; s | 3,75; s | 3,80; s |
K,<8 | 5,25; br.d | 5,05; br.d | 5,15; br.d | 5,10; br.d |
H-12a | 4,70; t | 4,70; L | 4,65; t | 4,70; t |
H-2 | 4,20; etl | 4,10; m | 3,90; m | 3,90; m |
H-3 | 6,15; dd | 5,95; dd | 6,00; dd | 6,05; dd |
H-4 | 6,45; d | 6,20; d | 6,15; d | 6,20; d |
H-9 | 6,70; d | 6,80; d | 6,70; d | 6,75; d |
H-10 | 7,10; d | 6,90; d | 6,85; d | 6,85; d |
Divorze H | 0,95 (t, 3H, ch3-1 | 3,35 (s, 6H 2x CIÍs-N-) | 1,75 (m, 4H, 2 x CIV) | 2, 50-2,60 <m, 6H, 2 x CH2-N-*) |
1,35-1,50 {m, 4H, 2 x Ot-) | 3,40 (t, 2H, <HrN-) | 2,60 (πν 2H, -Cft-N-) | 2,55 (m, 2H, | |
1,70 (m, 2H, | 3,90 <t, 2H, -w | 3,10 (nv 4H, 2 x -WP) | 3,0-3,20 (nu 6Π, 3 x -OCHV) | |
2,0 (t, 2H, 4W5 | 3,80 (m, 2H, HSPQV) | |||
P/rrolídin | ^Hbrfolín |
Proton | 94 | 95 | |
Ha-5 | 2,00; m | 1,45; m | 2,13; rn |
ΗΛ-1 | 2,20; m | 2,00; m | 2,25; m |
Hb-5 | 2,50; m | 2,15; m | 2,50; m |
CH3-N- | 3,15; a | 2,85; s | 2,75; s |
Hb-1 | 2,65; br.d | 2,45; br.d | 2,50; m |
Hb-6 | 3,00; m | 3,30; m | 3,35; m |
-88C7. 300211 B6 pokračování
Ha“ 6 | 3,10; m. | 3, 60; m | 3,35; m |
Kt-8 | 5,15; br.d | 4,45; br,d | 4,50; m |
ch3-o- | 3,85; s | 3,85; s | 3,75; s |
H.-8 | 5,40; br,d | 5,40; br.d | 5,05; br.d |
H-12a | 4,65; t | 4,65; t | 4,65; t |
H-2 | 4,15; m | 4,15; m | 4,15; m |
H-3 | 6,15; dd | 6,15; dd | 5,90; dd |
H-4 | 6,40; d | 46,40; d | 6,20; d |
H-9 | 6,70; d | 6,70; d | 6,85; d |
H-10 | 7,05; d | 7,05; d | 6,90; d |
Diverze H | 1,40-1,60 (m, 6H, 3 x -CIL·-*) | 1,40-1,60 (m, 6H, 3 x -CHr-*) | 4,35 (d, 2H, -N-CH2-) |
2,40 (m, 4H, 2 x -Oi-N-*) | 2,50 (m, 2H, -c%-qE-afc-) | 5,70 (d, 2H, | |
2,95 (ny 2H, | 3,10-3,45 (m, 6H, 3 x | 6,30 (ny IH, | |
4,35 (m, 2H, | 3,75 (t, 2H, | ||
** Riperidin | ** RipcridÍn |
13C“KMR [PMSO-cis; δ (ppm) j :
C-atom | 91 | 92 | 93 | |
C-l | 27,9; t | 31,0; t | 30,8 | 28,0; t |
C-5 | 29,6; t | 32,1; t | 31,9 | 30,6; t |
ch3-n- | 46,2; q | 44,5; q | 43,6 | 52,8; q |
C-4a | 46,2; s | 45,9; s | 45,9 | 45,9; s |
C-6 | 60,1; t | 51,6; t | 49,2 | 50,2; t |
ch3-o | 55,7; q | 55,6; q | 55,6 | 66,0; q |
C-8 | 60,1; t | 60,3; t | 60,1 | 59,7; t |
C-2 | 60,8; d | 59,5; d | 59,5 | 59,7; d |
C-12a | 88,0; d | 86,5; d | 86,6 | 86,8; d |
-89CZ 5UU211 136 pokračování
C-3 | 112,0; d | 121,1; d | 112,0 | 111,8; d |
C-4 | 124,9; d | 123,8; d | 123,9 | 123,8; d |
C-3 | 130,0; d | 125,2; d | 125,1 | 124,8; d |
C-10 | 132,3; d | 130,1; d | Λ129, 8 | 130,0; d |
C-8a | 116,0; s | 117,9; s | 118,0 | 117,5; s |
C-llb | 132,3; s | 132,7; s | 132, 6 | 132,5; 3 |
C-lla | 146,0; s | 145,4; s | 145,4 | 145,5; s |
C-ll | 146,1; s | 146,4; s | 146,3 | 146,2; s |
Diverze C | 13,5 (q, | 27,5 (q, | 23,1 (t, | 51,8 (t, |
CH3-) | CH3~N~) | C-3* u.C-4*) | -N-CH2CH2-) | |
21,9 (t, | 29,5 <q, | 53,4 (t„ C-2* | 55,4 (t, 2 x | |
CH3-CH2-) | CH3-N-) | U.C-5*) | CH2-N-*} | |
21,9 (t, | 49,7 (t, | 65,0 (t. | 58,5 (t, | |
CHrCHs-CHH | -CH2-N-) | -CH2-N-) | -N-CH2-CH2-) | |
22,3 íí, | 64,9 (t, | 65,9 (t, | 60,1 (t, | |
-N-CH2-CH2-) | -N-CH2-) | -n-ch2-) | 2 x -O-CH2-*} | |
60,1 {r, -N-CH2-CH2-) | Pyrrolidin | ’’ Morfolin |
C-atom | 94 | 95 |
C-l | 25,9; t | 30,8; t |
C-5 | 30,0; t | 40,0; t |
ch3-n- | 46,6; q | 45,9; q |
C-4a | 46,6; 3 | 54,8; s |
C-6 | 53,8; t | 55,6; t |
ch3-o | 56,2; q | 53,6; q |
C-8 | 60,8; t | 59,6; t |
C-2 | 61,4; d | 59,9; t |
C-12a | 88,5; d | 86,7; d |
C-3 | 112,4; d | 112,0; d |
C-4 | 123,4; d | 123,9; d |
-90CZ 300211 Bó pokračování
C-9 | 125,4; d | 125,0; d |
c-io | 129,8; d | 125,0; d |
C-8a | 117,6; s | 130,0; s |
C-llb | 133,0; s | 132,5; s |
C-lla | 146,1; s | 145,4; s |
C-ll | 146,4; 5 | 146,4; s |
Diverze C | 23,1. (t, C-4*) | 19,3 (t, N-CH2-QI2-GH2-N-) |
23,9 (t, C-3* u.C-5*) | 23,5 (t, C-4*) | |
24,7 (t, -N-CH2-CH2-N-) | 25,0 (t, C-3* u. C-5*) | |
54,5 (t, C-2* u.C-6*) | 53,6 (t, C-2* u. C-6*) | |
60,8 <t, -N-CH2CH2-N-) | ||
Piperidin | *’ Piperidin |
Příklad 42 (+>-Alkylgalanthaminhalogcníd
Produkt | Empirický vzorec | Název | R |
96 | C23H32CIN2O.t [435,97] | (-)-2-Morfolin-Nethylgalanthaniniumchlorid | |
97 | C25H36CXN2O3 [448,03] | (-)-3-Piperidin-Npropylgalanthaminiumchlorid |
Obecný postup
100 ml acetonu obsahovalo 800 mg (2,78 mmol) (-)-galanthaminu a 3,84 g (27.8 mmol) uhličitanu draselného. Po přidání 1,5 ekvivalentů halogenidu a na špičku špachtle jodidu draselného se reakční směs 24 až 36 hodin míchala a současně vařila pod zpětným chladičem. Uhličitan draselný se následně odpařil v rotační odparce a potom se filtrát zbavil odpařováním těkavých podílů.
Olejový zbytek se nakonec vyčistil sloupcovou chromatografií ve směsi trichlormethaiui a amoniakálního roztoku methanolu (9:1).
-91 CZ 300211 B6
DC: CHCI,:MeOH( 10% NHJ=9:1
Produkt | Výtěžek [% teoretického výtěžku] | *CÍD (25°C, c = 1) | Teplota tání [°Cj |
96 | 44 | +49,6° | 185-190 |
97 | 65 | +64,0° | 118-124 |
Příklad 43
N-Propargylgalanthaminbromid (99) !Č (KBr): 3489 s br; 3218 s; 3014 w: 2915 s br; 2133w; 1619 s: 1507 m: 1440 s; 1274 s; 1203 ni; w 1070s. 1012 m: 951 m;865 w;791 sem 'π-NMR (DO) δ: 6.95 (m. 211); 6.12 (m. 2H); 5.08 (d, III); 4,70 (m. 2H); 4.46 (m. 211); 4.29 (mb, 2H); 4.11 (m. III); 3.80 (s. 3H); 3.69 (m. III); 3,00 (s. 311); 2.41 (rn. 211); 2,20(m.2H).
l’’C'-NMR (D,O) 6: 148,1 (s); 147,9 (s); 134.5 (s); 130,2 (d); 127,7 (d); 127,0 (d); 119,4 (q); 114,7 (d); 89.6 (d); 85,0 (d); 72.6 (s); 67,5 (t); 63.3 (t); 62,4 (d); 61,0 (t); 58,1 (q); 48,1 (s); 46,3 (q); 33.5 (t); 31.3 (t).
?a Příklad 44
N-Acetamidogalanthaminbromid (100) 'H NMR (D?O) δ: 6,95 (rn. 2H); 6,13 (m, 2H); 5.18 (d. ÍH); 4.70-4.28 (tn. 7H); 3,83 (s. 311): 25 3,08 (s, 3H); 2.50 (d. 1H); 2.39 (d, IH); 2.18 (m, 211).
''C-NMR (D2O) δ: 168,7 (s); 148.2 (s); 148,0 (s): 134,7 (s): 130,2 (d); 128.2 (d); 127,2 (d): 119,5 (s): 114,8 (d); 89.7 (d); 68,3 (t); 64,0 (t); 62,5 (d): 59,6 (t); 58,2 (q): 33.5 (t); 31,3 (t); 18,9 (q).
Příklad 45 (-)-Galanthamín-Noxid (98)
1,5 g (4,08 mmol) (-/galantharninhydrobromidu se rozpustilo v 50 ml vody, vysráželo koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a třikrát extrahovalo 25 ml trichlormethanu, Organická fáze se stlačila na 30 až 50 ml a ošetřila 1.4 g (4,08 mmol) 50% kyseliny mctachlorperbenzoové. Po třiceti minutách se reakční směs odpařila a umístila na miskovou kolonu. Potom se hlavní díl io teoretického množství kyseliny metachlorperbenzoové separoval triehlormethanem aN-oxid se následně vymyl směsí trichlormethanu a methanolu (1:1). K dalšímu čištění teoretického výtěžku
N-oxidu se použila MPLC (60 g SiOi, LM:CHCh:MeOH = 2:1), čímž se získal kvantitativní výtěžek bezbarvých krystalů titulní sloučeniny 98 s teplotou tání 80 až 85 °C a rotací a,?[MeOH]= 102.9°.
DC:CHCh:MeOI 1=8:2
-92 CZ 300211 Bó ’Η-NMR (DMSO-d,,: ó (ppm)): 1.75 - 1.95 (m, IH. H-9): 2.00 - 2,40 (m. 311. H-5/5'9'); 2.95 (s. 311. NOE); 3,30- 3.75 (m, 2H, H 10/10'); 3,75 (s, 311, OCIE); 4.10 <b. IH. H-12); 4,35 (d, IH. H-12'); 4,60 (b, IH. H 6); 4.95 (breitcs d, IH. H 4a); 5,90 (dd. III, H-8); 6.15 (b. IH, H-7):
6.75 -6,90 (m.2H.H-l/2).
nC-NMR (DMSO-d6; δ (ppm)): 31.2 (t, C-5: 34,3 (t, C-9); 45,6 (s. C-8a); 52,5 (q, NC1E): 55.
(q. OCTT): 59,5 (d, C-6): 69.0 (t. C-10); 73,9 (t. C-12); 86,6 (d, C-4a); 1 12,0 (d. C-8); 120.0 (s. C-l 2a): 122.9 (d, C-7); 125,1 io (d, C-2); 130.3 (d. C-l); 132,0 (s, C 12b); 144,9 (s. C-3a); 146,5 (s.C 3).
Příklad 46 (6R>-4a.5.9,10,11.12-hexahydro-1 -brom-3-methoxy-1 E methyl 12-oxo-61 1-benzofuro[3a,3,2-etj[2]benzazepin-6-ol (102)
Suspenze 450 mg (1.19 mmol) 4a.5,9,10.11,12-liexahydro-l-broni 3-methoxy-11—methyl—12— 20 oxo 6H-benzofuro[3a,3,2-ef|[2]benzazcpin 6 onu (101) v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se ošetřila 3,6 m! (3,6 mmol) 1M roztokem l-scleklridu v tetrahydrofuranu při 0 °C. Po třiceti minutách se hydrolyzovala 5 ml směsi vody a tetrahydrofuranu (1:1). Reakční směs se potom zba v i la t čka výe h pod ί I ů od pařo ván í m. zbytek se absorbova I v 80 m I 2 M kyše I i ny eh loro vod í kove a směs se jednu hodinu míchala při pokojové teplotě. Následně se roztok třikrát extrahoval vždy
40 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se jednou promylv nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na2SOt), přefiltrovaly a zkondenzovaly odpařováním, čímž se získal kvantitativní výtěžek surového produktu, který se čistil sloupcovou chromatografií (15 g silikagelu. jako eluent CHCE : MeOH = 9:1) tak, že poskytl kvantitativní výtěžek bezbarvých krystalu titulní sloučeniny 102 s teplotou tání 188 až 189 °C.
DC: OICE:MeOH=8:2 ‘ll-NMR (CDCE; Ó (ppm)): E73 (ddd, IH, H-9, J(Í)T)= 15,1 liz): 2,03 (ddd, 1 Η, H 9', 15,1 Hz); 2,27 (ddd. 1 H, H-5. J(5,5'» = K3 Hz); 2.64 (ddd.
IH. H-5', 14.3 Hz); 3,18 (s, 3H. NCll·,); 3.19 (ddd, IH.
H-10, Jno.m = 114,8 Hz): 3.75 (ddd. HT H 107 J(llllffr 114.8 Hz); 3,86 (s. 3H. OCTE): 4.10 (b, 111, H-6); 4.69 (b, IH, HOa); 5,48 (d, IH, H-8, J(^,= 10,0 Hz); 5,88 (d, IH. H-7. >1(7.s'1 - 10.0 Hz); 7,10 (s, 111, H-2).
to 1'C-NMR (CDCE: ó (ppm)): 29,8 (t, C-5); 34,1 (q, NCH7); 38,2 (l, C-9); 48,3 (s, C-8a); 48,8 (t, C-10); 56,3 (q, OCH3): 60,9 (d. C-6): 89,9 (d. CMa); 113,8 (s.C-1); 118.0 (d. C-8); 123,3 (s, C-12a); 126,3 (d, C 7); 130.8 (d, C-2); 132.1 s. C-12b); 144,8 (s. C-3); 146.2 (s. C-3a); 165.1 (s. C-12).
-93I z ,ίυιιζ 11 bb
Příklad 47
Výroba produktů 105. 107 s Metoda
Ve hmoždíři se důkladně rozetřela směs 500 mg (1,42 mmol) N-demethylbromgalanthaminu 4. 391 mg (2,84 mmol) uhličitanu draselného a 272 mg (1,70 mmol) jodidu draselného. Směs se následně ošetřila 20 ml bezvodého acetonu s 1.2 ekvivalenty halogenidového reakčního činidla ío a ohřála na refluxní teplotu. Po úplné konverzi (DC) se reakční směs zkondenzovala odpařováním. zbytek se absorboval ve 100 ml 2M kyseliny chlorovodíkové, promyl ethylacetátem, zalkalizoval zahuštěným v odným roztokem amoniaku a vy srážel odpařováním na rotační odparce nebo trojitou extrakcí vždy 30 ml ethylacetátu. Sraženina se vysušila při 50 °C/50 hPa a sloučené organické láze sc jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (NaiSOj. aktivní uhlí), přefiltrovaly a odpařováním zbavily těkavých podílů. Dalším čištěním, ke kterému se použila sloupcová chromatografie (15 g silikagelu. jako eluent CHCh>»CHCh : MeOH -9:1).
DC: CHCl·: MeOH-8:2
105:
Edukt: (4) a (136). Výtěžek: 62.3 % teoretického výtěžku, bezbarvá pěna.
!H-NMR (CDCf; 6 (ppm)): 2,36 - 1,36 (m, 12H); 2.62 (ddd, IH); 2,89- 3,35 (m, 7H): 3.60 (2H.m); 3,80 (s. 3H); 3,85 (d, III); 4,10 (dd. IH); 4,29 (H, b): 4,48 (d. IH); 4,56 (b, lil); 5,90 - 6.05 (m. 211); 6,85 - 6,69 (4H, m): 7,23 (211, m).
107:
Edukt: (4) a (137). Výtěžek: 44,9 % teoretického výtěžku, bezbarvá pěna.
'H-NMR (CDCl·; Ó (ppm)): 1.65 - 1.85 (411, m); 2.20 - 1,90 (rn, 6H); n 2.60 - 2,28 (2H, m); 2,62 (ddd. IH); 2,89- 3.35 (m, 5H); 3,60 (2H, m); 3,80 (s, 3H); 3,85 (d. IH); 4,10 (dd. IH); 4,20 (H, b); 4.48 (d. 111); 4,56 (b. 1H); 5,90 - 6,05 (m, 211); 6.65 - 6.30 (4H. m); 7.05 - 6,83 (2H, m).
Příklad 48
4o Způsob přípravy produktu 109
V 10 ml thionylchloridu se na refluxní teplotu ohřálo 1,25 g sloučeniny 139, přebytek thionylchloridu se oddestiloval, zbytek se absorboval ve 40 ml bezvodého THE a po kapkách přidal do roztoku 2,0 g sloučeniny 4 ve 20 ml THF a při refluxní teplotě se míchal 1 hodinu. Reakční směs se odpařila a surový produkt se puriUkoval sloupcovou chromatografií (CHCE/MeOH, 2 až 5%) a poskytl 1,75 g (57 % teoretického výtěžku) bezbarvé pěny titulní sloučeniny 109.
Ή-NMR (CDCI,; δ (ppm)): 1,65 - 1,85 (m. 411); 1,98 (ddd. IH); 2.25 (b. 211); 2.67- 2.58 (m,3H); 2,75- 2,71 (2H. m): 2,87 (11, dd); 3,05 - 3.35 (ni. 5H): 3.55 (2ll, ni); 3,67 - 3,74 (2H. d); 3.80 (s, 3ll): 3,85 (d, IH); 4,10 (dd) I H); 4.40(d. 111): 4,56 (b, 1H); 5.90 - 6,05 (m, 211);
6.85 (s, III): 7.30 (5H, m).
-94CZ 300211 Bó
Příklad 49
Příprava produktu 108
V 10 ml thiony Ichloridu se 2 hodiny ohříval 1,0 g sloučeniny 144 na refluxní teplotu, přebytek thiony Ichloridu se oddestiloval. zbytek se absorbovat ve 20 ml bezvodého THF a po kapkách přidal do roztoku 1,33 g sloučeniny 4 ve 20 ml THE a jednu hodinu míchal při pokojové teplotě. Reakční směs se odpařovala, absorbovala v roztoku NallCO·, a extrahovala etherem (3x 40 ml). Etherová fáze se odpařila a surový produkt se purifikoval sloupcovou ehromatografií io (CHCE/MeOH, 5%) a poskytl 1,22 g (56 % teoretického výtěžku) bezbarvé pěny sloučeniny 108.
'H- NMR (CDCh; 6 (ppm)): 1,63 - 1.80 (m, 4H); 1,98 (ddd. 1H): 2.20 (b, 211); 2,61 - 2,48 (m, 311); 2,69 - 2.74 (2H, m); 2,90 (11. dd); 3,02 - 3,45 (m, 3H); 3.59 (2H. m): 3,60 - 3.72 (2H, d); 3,87 (s.3H); 3,95 (d. 111); 4,22 (dd. IH); 4.45 (d. 1H); 4.76 (b. 1 El); 5,68 - 6,00 (m, 2H):
is 6.95 (s, IH); 7.10- 7,42 (5H.m).
Příklad 50 „Maritidinonový typ“ 4,4a -dihydro-7-brom-9-nicthoxy 3 oxo(3! 1.611 )(5,10b)cthanofenanthridin-l()-olu (113)
Roztok 4,70 g (13.4 mmol) N-demethylbromnarwedinu 15 a 2,35 g chloridu vápenatého se pod zpětným chladičem vařil 3,5 hodiny ve 200 ml 70% ethanolu. Následně se reakční směs odstře2? dovala, zbytek se absorboval v 80 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové a produkt se vysrážel pomocí koncentrovaného vodného roztoku amoniaku. Po celonočním chlazení ( + 4 °C) se sraženina odsála a vysušila při 50 °C/50 hPa. Vodná fáze se třikrát extrahovala ethylacetátem, sloučené organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na2SO4), přefiltrovaly a odpařovaly, čímž se získalo 4,37 g (93 % teoretického výtěžku) bezbar30 výcli krystalů 1 13 s teplotou tání 185 až 190 °C.
DC: Et()Ac:McOH - 8:2 'H-NMR (DMSO-df,: 6 (ppm)): 1,95 (ddd, HE H-ll); 2,15 (ddd. IH. H-l Γ); 2,30 (dd, IH,
IM, ,)(4.4,- 16,0 Hz): 2,65 (dd. IH, H-4'. J(4,.n = 16.0 Hz); 2,80 (ddd, IH, H-12, J(,:.,2,= 15,1 Hz); 3,05 (ddd, IH, Η-12\ J( ,ζ ,ιζυ ” 15,1 Hz); 3.30 (dd, 1H, HMa); 3,55 (d, I Η. 11-6, J(6 6 ) = 16.9 Hz); 3,75 (s, 3H, O CH,); 3,90 (d, 1 H, H-6', J(WÚ= 16.9 Hz); 5.80 (d. IH, H-2, .Ι(,.2Ί- 9,3 Hz): 7,00(s, IH. H-8): 7,90 (d, III, H-I,
-w -)(,.21 = 9,3 Hz).
13C-NMR (DMSO-dJ; δ (ppm)): 38,0 (t, C-11); 39,8 (t, CM): 42,8 (s. C-lOb); 53,1 (t, C-12);
55,9 (t, C-6); 56,0 (q, OCH3); 64,1 (d, CMa); 109.6 (s. C-7); 113.6 (d, C-2); 123,2 (s, C-6a); 126,6 (d. C-8); 129,1 (s, C-lOa):
142,9 (s, C-10): 147.5 (s, C-9); 155,3 (d, C-l); 197.4 (s, C-3).
Příklad 51 so 3S-4,4a-Dihydro 7 brom-9-mcthoxy- 10-hydroxy-(311.611)(5,10b)-ethanofenanthridin-3-ol (114)
Do roztoku 1,0 g (2,86 mmol) „maritidinonového typu“ sloučeniny 1 13 v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při 0 °C po kapkách přidalo 10 ml IM roztoku L-selektridu v tetrahydrofuranu
-95 C7. 300211 B6 a získaný roztok se rychle ohřál na refluxní teplotu. Pojedná a půl hodinovém varu pod zpětným chladičem se při 0 °C hydro lyžoval 10 ml směsi (1:1) tetrahydrofuranu a vody a tetrahydrofuran se odstředil. Zbytek se absorboval v 80 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkově, zalkalizoval se koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a extrahoval ethylacetátem. Sloučené organické fáze se promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na^SOi), přefiltrovaly a po odpařování poskytly kvantitativní výtěžek žlutých krystalů sloučeniny 1 14 s teplotou tání 165 až 167 °C.
DC; CHCL:MeOH = 9:1 io
Příklad 52 (114) a 3R-2.3,4,4a tetrahydro-7-bromo-9-methoxy 10-hydroxy-( 11 Ló11)(5,10b)-ethano15 fenanthridin-1O-ol (116)
Do roztoku 1.0 g (0.29 mmol) „maritidinonového typu“ sloučeniny 1 13 v 1 ml bezvodého telrahydrofuranu se při 0 °C a za stálého míchání po kapkách přidal 1 ml IM roztoku L-selektridu v tetrahydrofuranu, Po uplynutí jedné hodiny se po kapkách přidal další 1 ml 1M roztoku
L-selektridu v tetrahydrofuranu a získaný roztok se míchal 2.5 hodiny při 0 °C a 3,5 hodiny při pokojové teplotě. Potom se roztok hydrolyzoval 2 ml směsi (1:1) tetrahydrofuranu a vody, po zběžném promíchání zalkalizoval koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a extrahoval ethylacetátem a tetrahydrofuranem se odstředil. Zbytek se absorboval v 80 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové, zalkalizoval se koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a extrahoval ethylacetátem. Sloučené organické táze se promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. vysušily (NaiSCfi), přefiltrovaly a odpařovaly. Sloupcovou chromatografií (7 g silikagelu. jako eluění soustava CHCh : MeOH = 8,2) se získalo 30 mg (30 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalů sloučeniny 114 a 20 mg (20 % teoretického výtěžku) bezbarvých krystalu sloučeniny 116.
«o
DC: CHCL:MeOH ·= 9; l
114:
'H-NMR (CDCl-,; 8 (ppm)): ] .50 (ddd. 1H.II 4); 1,80 (ddd, 111, H-l I); 2,20 (ddd. I Η, 1111'); 2,45 (ddd. III. 11-4'); 2.60 2,80 (m, 211, Il-4a/l2): 3.30 (ddd. IH. 11-12'): 3,60 (d, IH. H6, .1,,.,-,= 17,8 Hz); 3,75 (s, 311, OCH,); 4,00 (d, 111, 11-6'. = 17,8 Hz); 4,30 (dd, lil, 11-3);
5,55 (dd, IH, H-2. J,;,, = 9,8 liz); 6,75 (dd, IH, H-3, J(,,, = 9,8 Hz): 6.80(s. IH. H-8).
C-NMR (CDCl,; 8(ppm)): 26,9 (t, C-l I): 35.7 (s, C-IOb): 47.7 (t, C-12): 50.7 (t. C-6); 51,0 (q, OCH,); 58,8 (d, C^la); 62.8 (d, C-3); 105,3 (s. C-7): 107,4 (d, C-2): 118,3 (s. C'-6a); 124,8 (d. C-8); 125,5 (s, C-lOa): 127.4 (d,C 1): 137,9 (s, C-l 0); 141,3 (s, C-9).
116:
'H-NMR (CDCl·,: 8 (ppm)): 1,55 - 1.95 (m, 411, ll-l/l74/11); 2.15 (m, lil, H-l I’); 2,35 (m. IH, H-2); 2,60 (dd, lil. H-4'): 2.75 - 2,95 (m. 211, IMa/12); 3.15 (dd, IH, H-2'); 3,40 (ddd, IH, H-l2'): 3,70 (d, IH, H-6. .1,(,,,,=
6.2 Hz): 3,85 (d. 311, OCH,): 4,00 (d. IH. H-6’, .1,,,,,-, = 6.2 liz):
4,154 (ddd, lil, H-3);6.90(s. IH, H-8).
-96CZ 300211 Bó
Příklad 53
3S-4,4a-Dihydro-9-iTiethoxy-10-hydroxy-(3H,6H)(5,10b)-ethaiiofenanthridin-3-ol (115)
Roztok 1.0 g (2.84 ml) „maritidinonového typu sloučeniny 114 a 2 g chloridu vápenatého se ošetřil v 50 ml 50% ethanolu 4,0 g čerstvě aktivovaného zinkového prášku a 2 hodiny se vařil pod zpětným chladičem. Potom se přebytek zinku odfiltroval, promyl methanolem a zbývající roztok se odstředil. Zbytek se absorboval v 80 ml IM roztoku kyseliny chlorovodíkové, zalkalizoval koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a třikrát extrahoval ethylacetátem. Sloučené ío organické fáze se promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na^SO.), aktivní uhlí), přefiltrovaly a odpařily, čímž se získalo 450 mg surového produktu, který' po vyčištění sloupcovou chromatografií (7 g silikagelu. eluční soustava na počátku CHCh : MeOH = 8:2, následně CHCh : MeOH : NH4OH - 49.9 : 49,9 : 0.2) poskytl 270 mg (35 % teoretického výtěžku) červených krystalů sloučeniny (115) s teplotou tání 59 až 60 °C'.
DC:CHCIuMeOl 1-9:1 'll-NMR (DMSO-d„; δ (ppm)): 1.40 (ddd. lil, 11-4); 1,65 (ddd. IH, H 11); 2,00 (ddd. 111.
H-l I'); 2.20 (ddd, IH, li l’); 2.65 (dd, 111. H-la); 3,IO(ddd. IH.
2i) 11-12); 3.30 - 3.50 (m, IH. H 12'); 3.45 (d, lil. 11-6,
15.11 Iz); 3.75 (s, 3H, OCH,); 4,05 (d. IH, H-6’, J„,,,, - 15,1 I Iz); 4.20 (dd. IH. H-3); 5,45 (d. III. 11-2. .1,,.-, = 8.9 Hz); 6.40 (d. IH, 11-1, J„ ., = 8,9 Hz); 6.65 6.75 (m. 2H. 11-7/8); 8.40 (b. IH lauscht D2O. ΙΊι-ΟΙ I).
C-NMR (DMSO-d{,; δ (ppm)): 32,2 (t, C-ll); 41,1 (i, C-4); 42.7 (s. C-l()b); 52.3 (t. C-l 2);
54.6 (t. C-6); 55.8 (q.OCH,); 64,1 (d. C-4a): 67.1 (d. C-3); 109,4 (d. C-7); 115,8 (d. C-2); 124.9 (s. C 6a); 129.9 (s, C-lOa); 130.2 (d.C 8): 132.5 (d. C-l); 143.7 (s. C-10): 146.0 (s.C 9).
Příklad 54 [4aS-(4aa.6[3.8aR*)]-4a,5,9,10.11,12-hcxahydro- 3 methoxy-11-methyl-1-nitro-óH-benzo35 furo[ 3a.3,2-ef| [ 2 ]henzazcpin-6 o1(117)
Do roztoku 250 mg (0.87 mmol) galanthaminu v 10 ml ledové kyseliny octové se při teplotě 15 až 20 °C po kapkách přidala směs 0.5 ml dýmavé kyseliny dusičné a 2 ml ledové kyseliny octové. Po jednohodi novém míchání při pokojové teplotě se po kapkách přidalo dalších 0,25 ml •to dýmavé kyseliny dusičné v 1 ml ledové kyseliny octové a v míchání se pokračovalo další hodinu.
Polom se získaný roztok nalil na 80 ml vody a zalkalizoval 40% roztokem hydroxidu sodného. Vodná fáze se třikrát extrahovala, vždy 30 ml ethylacetátu. Sloučené organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na2SO4), přefiltrovaly a po odpaření těkavých podílů poskytly 252 mg (87 % teoretického výtěžku) žlutých krystalů slouče45 niny 117 s teplotou tání 48 až 50 °C.
DC:CHCh:MeOH = 9:l 'll-NMR (CDCI-.; δ (ppm)): 1.67 (ddd. III. 11-9); 1,95 2,30 (m, 2H. H-5/9’); 2,20 (ddd. III. 50 H-5'); 2.44 (s. 3H, NCH,); 2,91 (ddd. III. 11-10); 3,18 (ddd. IH.
H-10'); 3.87 (s. 3H, OCH-,): 4.01 (d, III. II 12): 1.16 (dd. IH, H-6); 4,32 (d, IH. H-12'); 4,68 (b. IH. IHa): 6.04 (dd. III.
H-8); 6,16(d. IH, H-7); 7,35 (s, III, H-2).
• 97CZ 300211 Bó nC-NMR (CDCh: ó (ppm)): 29,6 (t. C-5): 33.3 (t. C 9); 43,6 (q. NClh): 48,5 (s. C-8a); 53,4 (t, C-10); 54,4 (t, C-12); 56,1 (q. OChh; 61,4 (d, C-6); 89,6 (s, CMa); 108.9 (d, C-8); 126,5 (,); 126,9 (,); 128,3 (d. C-7); 134.8 (,): 143.0 (.): 143.4(,): 149,8(,),
Příklad 55 [4aS--ý4aa,óp,8aR*)]-4a,5.9.10,11.12-Hcxahydro-1 amino-3-methoxy-l 1 —methyl—6f l-benzoio furo[3a,3,2-cf|[2]benzazepin-6-ol (118)
Do roztoku 200 mg (0,60 mmol) 117 v 10 ml methanolu se po kapkách při pokojové teplotě přidal roztok 420 mg (2,4 mmol) dithionitu sodného v 10 ml vody a získaný roztok se jednu hodinu míchal, Methanol se následně odstředil a zbytek se absorboval v 50 ml vody, zalkalizoval koni5 centrovaným vodným roztokem amoniaku a pětkrát extrahoval, vždy 30 ml tricblormethanu.
Sloučené organické fáze se jednou promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily (Na2SOq\ přefiltrovaly a po odpaření rozpouštědla poskytly 148 mg (82 % teoretického výtěžku) žlutých krystalů sloučeniny 118 s teplotou tání 151 až 153 °C.
2o DC: CHCh:MeOH=9:t 'll-NMR(CDCh; 6(ppm)): 1,59 (ddd, 111. H-9); 1,90 - 2,10 (ιη, 2H. H-5/9'); 2,43 (s, 311.
NCH,); 2,62 (ddd. 111, 11-5’); 2,96 (ddd, IH, H-10); 3.20 (ddd. IH, H-10’); 3.70 (d, IH. H-12); 3,79 (s. 31 i. OCH-.); 4,10 (d, IH,
H-12’); 4,52 (b. IH, H-4a); 5.98 (dd. IH. H-8); 6,08 (d, IH.
11-7); 6,16 (s. III. H 2).
-98CZ 300211 B6
Nové substituované báze s mustkv:
Látka č. | J-č, | K22 | B-23 |
120 | Benzyl | p-Nitro-fenyl- | |
121 | Benzyl | p-Amino-fenyl | |
122 | Benzyl | p-Chlorfenyl | |
123 | Benzyl | p-Hydroxyfenyl | |
124 | Benzyl | o-Nitrofenyl | |
125 | Benzyl | 0-Aminofenyl | |
126 | Benzyl | o-Chlorfenyl | |
127 | Benzyl | 0-Dimethylaminofenyl | |
128 | p-Ts | Fenyl | |
129 | H | Fenyl | |
130 | p-Ts | p-Methylfenyl | |
131 | H | p-Methylfenyl | |
132 | p-Ts | p-Chlorfenyl | |
133 | H | p-Chlorfenyl | |
134 | p-Ts | p-Fluorfenyl | |
135 | H | p-Fluorfenyl | |
136 | -CHz-CHz-CHj-Cl | Fenyl | |
137 | -CH2-CH2-C1 | p-Fluorfenyl | |
138 | -ch2-ch2-oh | t-BOC | |
139 | -CH2-CH2-0H | Benzyl | |
140 | -ch2-cn | Benzyl | |
141 | -ch2-ch2-nh2 | Benzyl | |
142 | -ch2-ch2-cn | Benzyl | |
143 | -(ch2)3-nh2 | Benzyl | |
144 | -CH2~COOEt | Benzyl | |
145 | t-BOC | -CH(Ph)2 |
-99 CZ 300211 B6
Příklad 56
5-Benzyl-2-(4-nitrofenyl)-2,5-diazabÍcyklo[2.2. 1 Jheptan (120)
Do roztoku 5,30 g 2 ben/yl 2.5-diazabicykloj2.2. Ijheptanu x 2HBr ve 20 ml bezvodého DMSO se přidalo 3.97 g suchého, jemně mletého K2CO3 a 2,03 g 4-nitrobenzcnfluoridu, Směs se potom pomocí magnetického míchadla tři hodiny míchala při teplotě 80 °C, nalila na 100 ml vody a vysrážené krystaly se odsály, promyly diisopropylethcrcm a vysušily ve vakuu, čímž se získalo 4,10 g sloučeniny 120 ve formě bezbarvých krystalů (92 % teoretického výtěžku) s teplotou tání
170 až 173 °C.
DC: toluen/aeeton (1:1) nebo Cl ICl·,.
'H-NMR (CDCh): 8,10 (2H, d); 8,10 <2H, d); 7,35 - 7,2 (511, m); 6,45 (2H. d); 4.40 (IH, m); 3,75 (211, s); 3,65 (1H. b); 3,45 (211. dd); 2,95. 2,30 (2H, dd); 2,10, 1.85 (2H. dd).
''CNMR (CDCh): 151,14; 139,01; 136,55; 128.26; 126,97; 126,35; 110.42; 60.42; 58,28; 58,191; 53,17; 35.78,
Příklad 57
5—Benz.y 1—2—(4 aminofenyl)-2,5-diazabicyklo[2.2.1 jheptan (121)
4,1 g sloučeniny (120) ve 360 ml ethanolu a 20 ml vody s 5 g NlfiCI a 7 g práškového železa se hodiny za stálého míchání vařilo pod zpětným chladičem. Reakční roztok se přefiltroval přes Celit a aktivní uhlí, odpařil, absorboval ve 100 ml vody. zalkalizoval pomocí K2CO; na pil 10 a extrahoval etherem (4x 50 ml). Sloučené organické fáze se vysušily pomocí Na;SOb odpařováním zbavily rozpouštědla a destilovaly v baňce (Kp: 5 hPa: 160 až 170 °C). čímž se získalo 3.0 g (81 % teoretického výtěžku) titulní sloučeniny 121 ve formě bezbarvého oleje.
DC: CHCB/methanol (9:1).
'll -NMR (CDCI,): 7,35- 7.15 (5H, m): 6.65 (211. d): 4,15 (lll. m); 3.70 (211. s): 3,50 (II, m);
3,40. 3.30 (2H. dd); 3.20 (211. b): 2,90. 2,70 (2H. dd); 2,05 - 1.85 (2H, dd).
Příklad 58
5-BenzvI—2—(4—chlorfeny 1)—2.5—diazabícyklof2.2.1 jheptan (122)
1,5 g sloučeniny 121 se rozpustilo ve 20 ml koncentrované I ICl a při teplotě 0 až 5 °C se po kapkách do roztoku přidalo 0.38 g NaNO2 ve 3 ml vody tak, že zůstala zachována teplota 5 °C. Získaný roztok se po kapkách přidal do roztoku připraveného z 1,6! g CuSO; x 5 H2O, 0,41 g NaCI,
0,39 g Nal ISO) a 0,23 g NaOH a CuCl v 10 ml HC1 a ohřál sc na 50 °C, při kterých se udržoval další čtyři hodiny. Potom se roztok nalil na 100 ml vody, zalkalizoval pomocí K2CO; a extrahoval etherem (5x 100 ml). Odpařením rozpouštědla a destilací v baňce (Kp: 5 hPa; 135 °C) se získalo 0,6 g (37 % teoretického výtěžku) titulní sloučeniny 122 ve formě bezbarvého oleje.
DC: CllCh/methanol (9:1), 'H-NMR (CDCl;): 7,40 - 7,15 (7H, m); 6.90 - 6.50 (211, m); 4,25 (IH. m); 3,70 (2H, s); 3.60 - 3.45 (II, m); 3.45 3,30 (2H, m); 2,95. 2,70 (2H, dd); 2,10- 1,80 (2H. m).
- 100CZ 300211 B6
Příklad 59
5-Benzyl-2- (4--hydroxyfenyl)-2,5-dÍazabicyklo[2.2. ljheptan (123)
Do roztoku 1,17 g (122) v 17 ml koncentrované HCI se po kapkách přidalo 0,35 g NaNO2 v 5 ml vody tak pomalu, že teplota nepřesáhla 5 °C. Roztok se míchal 2 hodiny při 60 QC. neutralizoval NallSCh a extrahoval etherem (4x 50 ml). Sloučené organické fáze se sušily pomocí Na2SO4, odpařovaly a destilovaly v baňce (Kp: 0,05 hPa; 140 °C), čímž se získalo 0,1 g titulní sloučeniny 123 ve formě bezbarvého oleje.
o
DC: CHCh/mcthanol (9:1).
'H NMR (CDCI.;): 7,50-7.00 (8H, m); 6,85 - 6,40 (2H, m); 4,25 (IH, m); 3,80 - 3,30 (511, m); .3,05 - 2.65 (2H, m); 2.05, 1,90 (2H, dd).
Příklad 60
5-Benzy1-2-(2-nitrofenyl) 2,5-diazabicyklo[2.2.1 jheptan (124)
Do roztoku 22,3 g 2-benzyl—2,5—diazabicyklo[2.2.1 ]heptanu x 2 HBr ve 110 ml bezvodého DMSO se přidalo 17,6 g suchého, jemně mletého K?COi a 9,0 g 2-nitrobenzenfluoridu. Směs se potom pomocí magnetického míchadla tři hodiny míchala při teplotě 80 °C, nalila na 300 ml vody a vysrážené krystaly se odsály, promyly d i isopropy lethcrem a vysušily ve vakuu, čímž se získalo 19,1 g sloučeniny 124 ve formě bezbarvých krystalu (96.9 % teoretického výtěžku) s teplotou tání 107 až 108 °C.
DC: toluen/aceton (1:1) nebo CHCI,.
'll-NMR (CDCl·): 7.75 <H, d); 7,35 (H. d); 7,30 7,15 (5H.m); 6.85 - 6,70 (2H. m); 4.30 (H, m); 3.65 (211, s): 3,55 (2H. in); 2.90 (2H, dd); 2.85 (H, m); 2.00 (2H. dd).
Příklad 61
Benzy 1-2-( 2-am i no fenyl) 2.5- diazabícyklo[2.2.1 ]heptan (125)
5.0 g sloučeniny 124 ve 360 ml ethanolu a 20 ml vody se 4 g NI I4CI a 6,7 g práškového železa se vařilo 4 hodiny pod zpětným chladičem za stálého mechanického míchání. Reakční roztok se přefiltroval přes Celit a aktivní uhlí, odpařil, absorboval ve 100 ml vody. zalkalizoval pomocí KiCO.i na pH 10 a extrahoval etherem (4x 50 ml). Sloučené organické fáze se vysušily pomocí Na2SO4, odpařováním zbavily rozpouštědla a destilovaly v baňce (Kp: 5 hPa; 160 až 170°C), čímž se získalo 2,20 g (48.8 % teoretického výtěžku) titulní sloučeniny 125 ve formě bezbarvého oleje.
DC: CHCI,/methanol (9:1).
'H-NMR (CDCl·): 7.45 - 7,20 (5H, m); 7.05 - 6,65 (4H, m); 3,95 - 3.65 (5Π, m); 3.60 3.40 (211, ni). 3,20 - 3,00 (H, m); 2,95 - 2,75 (2H, m); 2,00 - 1,85 (2H, m).
- 101 CZ 3002ti B6
Příklad 62
Bl’ii/\12-{2 ctilorťen\ l)-2.5 dia/abic>klo[2.2. ljheptan (126)
Postup byl analogický s postupem pro přípravu sloučeniny 122.
Výtěžek po bankové destilaci (Kp: 5 hPa. 135 °C) činil 0,60 g (37,5% teoretického výtěžku) titulní sloučeniny 126 ve formě bezbarvého oleje.
io DC: CHCh/methanol (9:1).
'll-NMR (CDCh): 7.50 - 7,20 (6H, m); 6,85 - 6,55 (311, m); 4,25 (H. rn); 3,85 3,70 (2H. s);
3,65 - 3.50 (H, b): 3,45 - 3.30 (211. m); 3,00, 2,75 (2H, dd); 2.15- l,80(2H.m).
Příklad 63
5- Benzyl-2-(2-diniethylamínofcnvl) 2.5 diazabicyklo[2.2.1 Jheptan (127)
2o 5-Benzyl-2-(2-niethylaminofenyl)-2.5-diazabicyklo[2.2.1 Jheplan (127a)
0,95 g sloučeniny (125) s 0.5 g PO(OMe); se 3 hodiny ohřívalo na 160 až 180°C. ochladilo, hydro lyžoval o 5 ml 30% NaOH, přidalo se 10 ml vody a potom se extrahovalo etherem (3x 10 ml), Odpaření a barevná chromatografie (CHCh/methanol 3 %) poskytly 0,15 g bezbarvč2? ho oleje 127a (15.6 % teoretického výtěžku) a 0,09 g bezbarvého oleje 127 (8.5 % teoretického výtěžku).
'll-NMR (CDCl·,) (127a): 7,45 - 7,20 (5H. m); 7,10 - 6.95 (2H,t); 6,80 6,00 (2H. dd):
3,90 3.65 (411, m); 3.65 - 3,40 (2H. dd); 3.50 - 2,60 (6H, ni); 2.0 1.80 (211. ni).
1{>
]H-NMR (CDCl;) (127); 7,40 - 7,20 (5H, m); 6,70 - 6.55 (311, m); 6,40 (H, m); 3,75 (2H. s); 3,80 3,65 (H, m); 3,60 - 3,55 (2H. dd): 3.45 - 3,20 (3H, m); 2,90 2.75 (611. s. s); 2.30-2,15 (2H, dd).
Příklad 64
Příprava fenylem substituovaného 2,5 diazabicyklo[2.2.1 jheptanu
č. | Výtěžek | Teplota tání/Kp | DC | Metoda |
128 129 | 62,5 % | 139-143°C | Petrolether/EtOAc (7:3) | A |
71 % | 0,05 hPa /120-13Ú°C | DC: CHCI 3/Methanol (9:1) | B | |
130 | 46 % | 149-151°C | DC: Petrolcther/EtQAc (7:3) | A |
131 | 65 % | 0,05 hPa/130-140eC | DC: CHC13/Methanol (9:1) | B |
132 | 69 % | 214-217°C | DC: Petrolether/EtQAc (7:3) | A |
133 | 56 % | 0,05 hlJa/120-130’C | DC: CHCl3/in.ethanol (9:1) | B |
134 | 55 % | Teplota taní: 180-184*0 | DC: Petrolether/EtOAc (7:3) | A |
13b | 74 % | 0,05 hPa/120-130eC | DC: CHCl-f/Methanol· (9:1) | B |
- 102CZ 300211 B6
Metoda (A)
Cyklízaee tritosyl-4-hydroxyprolinolu
20 g (35 mmol) Irilosyl -4-hydroxyprolinolu se 75 ml toluenu. 9.8 g (100 mmol) triethylaminu a 35 mmol teoretického výtěžku vhodně substituovaného anilinu (čerstvě destilovaného nebo nekrystalizovaného) se v ocelovém autoklávu ohřívalo na teplotu 160 až I70°C. Po ochlazení a otevření autoklávu se z autoklávu produkt vypláchl 100 ml toluenu, jednou protřepal se 100 ml roztoku NaCI a jednou se 100 ml NaHCO3. organická fáze se vysušila pomocí Na?SO4 a odpařila.
Krystalický produkt se digeroval isopropylem, přefiltroval a vysušil.
Metoda (B)
Oddělení p-Ts ochranné skupiny
2,5 g eduktu ve 40 ml ledové kyseliny octové a 20 ml koncentrované kyseliny sírové se míchaly 2 hodiny při 80 °C'. Potom se nalily na 200 ml směsi ledu a vody, extrahovaly EtOAc (2x 100 ml) (EtOAc fáze sc odstranila), vodná fáze se ošetřila 30% NaOH, takže její pH hodnota dosáhla 12 a extrahovala EtOAc (6x 50 ml). Ethylacetálová fáze se odpařila a destilovala v baňce, čímž se získal bezbarvý olej.
NMR spektra:
5-feny 1-2-p-tosyI-diazabieyklo[2.2.1 Jheptan (128) 'H-NMR (CDCI,): 7.68 (2H, d): 7,29 (2H, d); 7,18 (2H, t); 6,72 (H, t); 6.4 <2H. dd); 4.51 ((II. b); 4,32 (H. b): 3,52 (2H. dd); 3,24 (211, dd); 2,42 (3H, s); 1.86 (H. d); 1.40 (II, d).
C-NMR (CDCI·,): 146,18; 143,49; 135,27; 129,66; 129.10: 127,18; 116.84: 112.39; 59.98;
.w 56,91; 56,52; 52,25; 36,50: 21,37.
Příklad 65
2-PěnyI-2.5 diazabicyklo[2.2.1 Jheptan (129) 'H-NMR (CL)Cl j: 7,23 (211, m); 6,71 (3H, ni); 4.30 (H, b); 3,78 (II. b); 3.66 (H. dd); 3,18 - 2,89 (3H. m);2.06- 1.78 (3H, m).
'T-NMR (CDCE): 146,92: 129.09: 116,08; 112,41; 59,78; 56.22; 49,65; 37.18,
Příklad 66
5—(4—Methy Ifeny I)—2—p—tosy I -2.5-diazabicyklo[2,2,1 Jheptan (130) '11-NMR (CDCI,): 7,68 (2H, d); 7.27 (2H, d); 7,00 (2H. d); 6,36 (211, d): 4,49 (H. s); 4,25 (II. s); 3.53 (H. d): 3,46 (H, dd): .3,26 (H. dd); 3,17 (II, d): 2,41 (3H. s): 2,24 (311. s); 1.83 (H, d); 1.38 (II. d).
'C-NMR (CDCE): 144,09; 143,44; 135,35; 129,63; 127,30; 125,96; 112,55; 60,02; 57.06; 56,73; 51,99; 36,46; 21,36; 20,16.
-103CZ 300211 B6
Příklad 67
2-(4-Melhy!fenyl)-2.5-diazabieyklo[2.2.1 Jheptan (131) ’Η-NMR (CDCI J: 7,05 (2H, d); 6,48 (214. d); 4.25 (H. s); 3.77 (II, s); 3.68 (H, dd); 3,16 (H. dd); 3,02 (H. dd); 2.92 (ILdd); 2,24 (3H,s); 1,95 (lid); 1,82 (H, b); 1,80 (i I. d).
Příklad 68 io
5—(4—ChlorfenyI)—2—p—losy 1—2.5—diazabicyklo[2.2.1 jheptan (132) 'i l-NMR (CDCH): 7.52 (214, d); 7,13 (214, d); 6,96 (214. d); 6,22 (211. d); 4,38 (H, s); 4,12 (14, s); 3,40 - 3,29 (2H, rn); 3.12 (H, dd); 3,03 (H, dd); 2,30 (3H. s); 1.73 (H, d); 1.28 (H, d).
l3C NMR (CDCL/DMSO): 144,70; 143,30; 134,58; 129,44; 128,40; 126.77; 120.58; 113.34; 59,60; 56,73; 56,44; 51,81; 36.09; 21,00.
Příklad 69
2—(4—Chlorlenyl) -2,5—diazabicyklo[2.2.1 ]hcptan (133) 'H-NMR (CDCI,): 7,14 (21 k d); 6,45 (2H. d); 4,23 (H. s); 3,76 (II. s); 3,62 (H. d); 3,08 (H. d); 25 3.00 (H.d); 2.89 (H.d); 1.92 (ll,d); 1,81 (H, d); 1.56 (H,b).
'•'C-NMR (CDCI5): 145.53; 128,78; 120,56; 1 13,44; 59,77; 56,83; 56.19; 49.50; 37,26.
Příklad 70
5-(4-Pluorfěny 1)-2-p losy 1-2,5—diazabicyklo[2.2.1 [heplan (134) 'H-NMR (CDCI/): 7.68 (211, d); 7,27 (2H, d); 6,82 - 6.95 (211, m): 6,40 - 6.29 (211. ni); 4.49 55 (11. s); 3.52 (H, d); 3,46 (H. dd): 3.25 (11. dd); 3.13 (H. d); 2.41 (3H, s); 1.86 (H.d): 1.41 (H.d).
l,C-NMR (CDCI,); 157,63; 152,96; 143,56; 142.80; 142,77; 135,21: 129.65; 127,17; 115,73; 115,29; 113,20; 113.05: 59,97: 57,35: 56,93: 51,79; 36,60: 21,34.
Příklad 71
5—(4 Eluorfcnyl)—2.5 diazabicyklo[2.2.1 Jheptan (135) 'll-NMR (CDCI,): 7.05 - 6.83 (2H. m): 6,52 - 6,28 (2H. m): 4,20 (II. s); 3.76 (H. s); 3.64 (H. dd); 3.10 (H.d); 3.00 (II, dd); 2.88 (H. d): 1,96 (H.d): 1,81 (H.d); l,76(H, b).
C-NMR (CDCI,): 157.27; 152.63; 143,61: 115,67; 115.32; 113.13: 112.98; 60,21; 57.04: 56.27; 49,21; 37,29.
Přiklad 72
5—<3—Clilorpropyl)—2—íenyl-2,5—diazabicyklof2.2.1 Jheplan (136)
-104CZ 300211 Bó
Sloučenina 129 (1,0 g, 5.7 mmol), 0,23 g (5.7 mmol) amidu sodného a 20 ml toluenu se vařilo jednu hodinu pod zpětným chladičem. Potom se po kapkách v průběhu dvaceti minut přidalo 0,93 g (5,7 mmol) l-brom-3-chlorpropanu v (0 ml toluenu a sloučenina se dvě hodiny vařila pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs extrahovala 2M roztokem HCI (2x 50 ml) a vodná fáze se zalkalizovala 30% hydroxidem sodným a extrahovala toluenem (3x40 ml). Odpařováním a bankovým odpařováním (teplota varu při 0,05 hPa: 120 až I3O°C) se získalo 0.97 g (70,4 % teoretického výtěžku) titulní sloučeniny 136 ve formě bezbarvého oleje.
TLC; chloroform:MeOH=9;l io 'll-NMR (CDCh): 7,19(211, m): 6.69 (3H. m); 4,27 (H. b); 3.68 (H, b); 3.60 (H. dd); 3,18 - 2.89 (5H. ni); 2,36 - 1,36 (7H. m), iš Příklad 73
5-(2-Chlorethyl)-2-(4-fluorfeny 1)-2.5-diazabicykloj 2.2.1 jheptan (137)
Sloučenina 135 (1,0 g, 5.2 mmol), 0,21 g (5,3 mmol) amidu sodného a 20 ml toluenu se pod 2o zpětným chladičem vařilo jednu hodinu. Potom se po kapkách v průběhu 20 minul přidalo 0.77 g (5.2 mmol) l-brom-3-chlorethanu v 10 ml toluenu a vařilo dvě hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs extrahovala 2M roztokem HCI (2x 50 ml) a vodná fáze se zalkalizovala 30% hydroxidem sodným a extrahovala toluenem (3x40 ml). Odpařováním a bankovým odpařováním (bod varu při 0,05 hPa: 100 až 120 °C) se získalo 0,76 g (56,7% teoretického výtěžku) titulní sloučeniny 137 ve formě bezbarvého oleje.
TLC; chloroform:MeOH=9:1 'H-NMR (CDCI,): 7.05 - 6,83 (2H, m): 6,52 - 6,28 (2H. m); 4,20 (II, s); 3.76 (H. s); 3,64 31) (H, dd); 3,10 (II, d); 3,00 (H, dd); 2,88 (H. d): 2.66 - 2.28 (211, in); 2.20 - 1.90 (211, m); 1.96 (11. d); 1.81 (H.d); 1.76 (H. b).
Přiklad 74
2-t-Roc-5 (2 hydroxyethvl)-2,5-diazabieyklo[2.2.1 jheptan (138)
Plynný ethylenoxid se v průběhu 1,5 hodiny pozvolna a za stálého míchání při 20 °C zavedl do roztoku obsahujícího 2,5 g 2 f-Boc-2,5-diazabicyklo[2.2.1 Jheptanu v 50 ml methanolu, přičemž
4o teplota stoupla na 35 °C. Roztok se odpařoval a surový olejový produkt se destiloval za použití baňky (bod varu při 0.5 hPa: 90 až 100 °C), čímž sc získalo 1,60 g titulní sloučeniny 138 ve formě bezbarvého oleje (52,5 % teoretického výtěžku).
'H NMR (CDCI,): 4,31 (II, d); 3,54 (2H, t); 3,40 (II. d); 3,18 (H, dd); 9,92 (H.dd); 2,73 .15 (211, m); 2,56 (H,d); 1.84 (H,d); 1,72 (H.d); 1.54 (9H,s).
'C-NMR(CDCI,): 157,80; 79,21; 61,76; 61,24; 59,82; 59,68; 56,40; 56,09; 55,73; 55,43; 49,95; 49,21; 36,01; 35.36; 28,27,
Příklad 75
2-Benzyi-5-(2-hydroxycthy 1)-2.5 diazabieykloj2.2.1 Jheptan (139)
Postup; Viz sloučenina 138
- 105 CZ MHJ211 B6
Výtěžek: 83,3 % teoretického výtěžku sloučeniny 139 ve formě bezbarvého oleje s teplotou varu 120 až 130 °C při 0,005 hPa.
'H-NMR (CDCl;): 7,30 (5Π, m); 3,67- 3,74 (2H. d); 3,55 (211, m); 3.30 (2H, b); 3.20 (H. b); 2.87 (H. dd); 2.75 (H. dd); 2.71 (11. t); 2,67 (2H, rn); 1,78 (H, m); 1,68 (H, rn).
C-NMR (CDClh: 139.63: 128.29; 128,09; 126,65: 62,49; 61.16; 5,80; 58,19: 56.45; 56,26; 56,19:33,64.
Příklad 76
2-Benzyl-5-kyanomethyl 2,5-diazabicyklo[2.2,l]heptan (140)
Jemně rozemletý uhličitan draselný a rovněž 1,3 ml čerstvě předestilovaného ehloracetonitrihi sc přidaly do roztoku 3 g 2-bcnzyl 2.5-diazabicyklo[2.2.1 Jheptanu ve 40 ml bezvodého toluenu a vařily 10 hodin pod zpětným chladičem za intenzivního míchání. Roztok se ochladil, přefiltroval a odpařením zbavil těkavých látek. Batiková destilace (teplota varu 110 až 120 “C při
0,01 hPa) poskytla 3,57 g sloučeniny 140 ve formě bezbarvého oleje (97 % teoretického výtěžku).
'H-NMR (CDCI,): 7.41 - 7.18 (SH. m): 3,65. 3.75 (2H. d): 3.53, 3.46 (211. d); 3.45 (H, b); 3.37 (H. b); 3.04 (11. d); 2.73 (H. d): 2.71(11, dd); 2.68 (H, d); 1,82 (II, d); 1,77 (H. d).
'•C-NMR (CDCh): 139,41; 128,08; 127,92; 126,51; 117,03; 62,47; 61,39; 57,97; 57,09; 55,97; 41,23:33.00.
su Příklad 77
2-Benzyl-5-(2-aniinoetliyl}-2.5-diazabicyklo[2.2.1 jheptan (141)
Roztok 5,74 g (25,3 mmol) sloučeniny 140 a 50 ml NH; se dvě hodiny hydrogenovaly za přítom55 nosti 2 g Rancyova niklu v ocelovém autoklávu při 10 MPa ll· a 100 °C. Katalyzátor se vakuové odfiltroval a roztok se odpařil a předešliloval za použití baňky (teplota varu 135 až 145 °C při
0.01 hPa), čímž se získalo 5,02 g sloučeniny 141 vc formě bezbarvého oleje (87 % teoretického výtěžku).
m 'H-NMR (CDCI,): 7.18 (511, m); 3,70 (2H. d): 3.23 (2H. b): 2,69 - 2,42 (811, m): 1,71 (II. ddd): 1.65 (H. ddd); 1.70(11. b).
C-NMR (CDCI,): 139.62; 127.92; 127,65; 126,19; 62,15; 61,15; 57.92; 57,30: 56.19; 55,91; 40,80: 33,32.
Příklad 78
2-Benzyl-5-kyanoetliyl-2,5-diazabieyklo(2.2.l jheptan (142)
Do roztoku 3 g 2-benzyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1 Jheptanu vc 40 ml bezvodého toluenu sc přidal čerstvě předestilovaný akry Ion i trii (2,5 g) a směs se za intenzivního míchání vařila pod zpětným chladičem. Roztok se ochladil, přefiltroval a odpařoval. Banková destilace (teplota varu 120 až 130 °C při 0,01 hPa) poskytla 3,43 g sloučeniny 142 ve formě bezbarvého oleje (88 % teoretického výtěžku).
- 106CZ 3002lí B6 'H-NMR (CDC I-.): 7.39 - 7,17 (5H. m); 3.70 (2H, d); 3.30 (H. b); 3.26 (11. b); 2.88- 2,59 (411, m); 2,74 (11, d): 2,63 (H, dd); 2.42 (211.1); 1.75 (H, dd); 1,64 (li. dd).
nC-NMR (CDCl·): 139,50; 128,17: 127,99; 126,57; 118,64; 62,40; 61.15; 58,68; 56,59; 55.91; 5 49.77:33.66; 18.21.
Příklad 79 ío 2-Benzyl-5-(2-aminopropyl)_2.5-diazabicyklo[2.2.l jheptan (143)
Postup je analogický s postupem použitým pro přípravu sloučeniny 141.
Výtěžek: 83,7 % teoretického výtěžku, bezbarvý olej, teplota varu: 120 až 130 °C při 0,01 hPa.
'H-NMR (CDCl·); 7.18 (5H, m); 3.70 (2H.d); 3.31 (H, b); 3.16 (11, b): 2,91 -2,48(811. m); 22.2 (211. b); 1,71 (2Π, m): 1,62 (H.d); 1.49 (H.d).
C-NMR (CDCl·): 149,46; 127.76; 127.54; 126,03; 61,55; 60.90; 57,76; 56.08; 55,32; 51,58;
39.99; 33,05; 31.97.
Příklad 80
Ethyl 2 (5—benzy!—2,5—diazabicyklo[2.2.1 ]heptan)acetát (144)
Ethylbromacetát (2.5 g) a 3 g suchého, jemně rozeniIclčho uhličitanu draselného se přidaly do roztoku 3 g 2-benzyl-2,5-diazabieyklo[2,2.1]heptanu ve 40 ml toluenu a za intenzivního míchání pod zpětným chladičem vařily 8 hodin. Roztok se ochladil, přefiltroval a zahustil. Banková destilace teplota varu: 125 až 130 °C pří 0,01 hPa) poskytla 1.79 g sloučeniny 144 ve formě bezbarvého oleje (40 % teoretického výtěžku).
C NMR (CDCl,): 170,96; 139,44; 128,14; 128.03; 126.62; 62.31; 61.64; 60.36; 58.06: 56,90; 55,47; 55.33; 33.74; 14.03.
Příklad 81
2-tBoe-5-difenylmethyl-2,5-diazabicyklo|2.2.1 |heptan (145)
Triethylamin (0.8 g) a 1,55 g difenylmethylchloridu sc přidaly do roztoku 1.5 g 2-tBoc-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptanu v bezvodčm THF a za intenzivního míchání vařily pod zpětným chladičem 4 hodiny. THF se posléze odpařil a zbytek se vyjmul v 50 ml nasyceného roztoku hydrogen4o uhličitanu sodného a třikrát extrahoval s 30 ml etheru. Odpařováním se získalo 2.2 g nažloutlých krystalů sloučeniny 145 (78 % teoretického výtěžku).
'H-NMR (CDCI.,): 7,48-7,11 (lOH.m); 4.81 (H, b); 6.31 (H. d); 3.40 (II. d); 3,18 (H, dd); 2,92 (H, dd); 2,56 (H, d); 1.84 (H, d); 1,72 (H. d): 1,54 (9H, s).
Seznam literatury (1) S. Y. Han, J. E. Sweeney. E. S. Bachman, E. J. Schweiger. J. T. Covle, Β. M. Davis, Μ. M, Joullie, Eur. .1. Med. Chem. 27, 673 487 (1992)
5o (2) T. Kametani, K. Yamaki, S. Yaki. K. Fu ku moto, J. Chem. Soc. (('). 2602 (1969) (3) T. Kametani. K. Shishido, IE Hayash. J. Org. Chem., 36. 1259 (1971)
- 107CZ 300211 Bó (4) T. Kametani. C, Seino. K. Yamaki. S. Shibuya, K. Fukumoto, J. Chem, Soc,, 1043-1047 (1971) (5) T. Kametani, K, Yamaki, T. Terui, S. Shibuya, K. Fukumuto, J. Chem. Soc, Perkin 1, 1513-1516(1972) (6) T. Kametani, K. Yamaki, T. Terui, λ Hel. Chem. 10, 35-37 (1973) (7) J.Szewezyk, A. Lcwin, F. I. Caroll, J. Hel. Chem. 25. 1809-1811 (1988) (8) R. Vlahov, D. Krikorian. G. Spassov, M. Chinova. 1. Vlahov, G. Parushev, G. Snatzke, F. Ernst, K. Kieslich. W. Abraham, W. Shedrick. Tetrahedron 45. 3329 (1989) (9) P. Strehlke, G. A. Hoyer, E. Schroder, E. Arch. Pharm. 388 (2). 94-109 (1975) io (10) M. Ishizaki, K. Ozaki, A. Kanematsu. T. Isoda. O. Hoshino. .1. Org. Chem. 58, 3877-3885 (1993) (11 )C. Nogueiras. W. Dopke. G. Fehmann. tetrahedron Letters 35. 3249-3250 (1971) (12) Η. H. Wassermann, R. J. Gambale, Tetrahedron 48 (35), 7059 7070 (1992) (13) J. M. Pons, A. Pommier, J. Terpinicre, P. Kocicnski, .1. Chem. Soc., Perkin Trasu 1 14.
1549-1551 (1993) (14) T. Kioshí. Yakugaku Zhassi. 104, 1009 (1984) (15) B. M. Davsis, Pat. WO 88/08708 Al (1988) (16) Stichtong Biomed. Rcs., Pat, NE 88000350 A1 (1989) (17) J. Bastida; F. Viladomat; J. M. Llabres. S. Quiroga, C. Codina, M. Rubiralta, Planta Med.
56,123.1990 (18) S. .1. Han, S. C. Mayer, E. J. Schweiger, Β. M. Davis, Μ. M. Joullie. Boorg. Med. Chem. Eett. 1,579, 1991 (19) D. Albrighl, N. Goldman, Pat. 64219 (1968) (20) H. G. Boit, W. Dopke, A. W. Beitner, Chem. Ber. 90 2197 (1957) (21) R. Matusch. M. Kreh, IJ. Miiller. Helv. Chim. Acta 77. 1611 (1994) (22) Η. M. Faleš. L. D. Gioffrida, W. C. Wildman, J. Ani. Chem. Soc. 78. 4145 (1956) (23) S. Kobayashi, K. Satoh. S. Numata; T, Híngu. M. Kihara, Phytoehemistry 30. 675 (1991) (24) R. W. Kosley. F. Davis. V. Taberna, Pat. FP 653427 Al (1995). US 93 137440 (25) R. W. Kosley, F. Davis, V. Taberna, Pat, FP 649846 AI (1995). US 93 137444
3o (26) R. W. Kosley, F. Davis. V. Taberna, Pat. FP 648771 AI (1995), US 93-137443 (27) W. S. K. Kaisha, FP 393400 (1990). JP 82321 (1989), JP 238064 (1989) (28) D. L. Romero a kol.. Pat. WO 91-09849 (1991). US 90-07390 (1990) (29) J. F. Arrowsmith, Pat. FP 324543 (1989), GB 8800694 (1988) (30) D. G. Hutchinson. Pat. WO 9323384 (1993), US 92-880432 (1992) (31) P. S. Portoghcse, Λ. A. Mikhail. J. Org. Chem. 31.1059 (1966) (32) T. F. Braish, D. F. Fox, .1. Org. Chem., 55, 1684-1687 (1990) (33) S. Žilková, K. Ninov, Tr. Nauchniozsled. Khim. Farm. Inst. 12, 35H6 (1982) (34) K. Fuj i i, K. Tom i no, H. Watanabe, J. Pharm. Soc. Japan 74, 1049 51 (1954) (35) H. G. Morren, R. Danayer. R. Linz. J. Malhieu, H, Strubbe, S. Trolin. Ind. Chim. Belge 22,
4o 409H16(1957) (36) D. C. Jones, M. A. Winter, K. S. Hirsh, N. Stamm, Η. M. Taylor. J. Med. Chem. 33 (1). 416-429(1990) (37) G. F. Regnier. C. G. Guillonneau, J. F. Duhault, F. P. Tisserand. G. Saint Romas, S. M. Holstorp. Eur. J. Med. Chem. 22, 243-250 (1987) (38) G. F. Martin a kol., J. Med. Chem. 32. 1056 (1989) (39) Z. Budai, Pat. HU 61737 (1991)
-108CZ 300211 B6 (40) D. W. Smith, Pat. EP 345808 (1988), US 204845 (1988), US 338253 (1989) (41) J. P. Yevich, EP 400661 (1990), US 260657 (1989), US 503197 (1990) (42) T. E. Braish. Pat. EP 397351 (1990). US 350423 (1989). US 423063 (1989) (43) am 15. Oktober 1995 bekanntgemachte ósterr. Patentanmeldung 1980/94 vom. 21. Oktober 1994 (44) Cj. L. Eli man. K. D. Courtney, V. Andrcas, R, M. Eeatlicrstone, Biochcm. Pharmacol. 7, 88 (1961), Sanocliemia Ltd.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY- 109 CZ 3002 Π B6OH- 110 CZ 300211 BóOHCZ 300211 Β6OHOH j CZ 300211 Bó
- 2. Léčivo, vyznačené t í m , že jako farmaceuticky účinnou látku obsahuje jeden, dva nebo více derivátů podle nároku 1.?
- 3. Použití jednoho, dvou nebo více derivátů podle nároku I, jejich enantiomerů a/nebo farmaceuticky přijatelných ad ič nich solí s kyselinami pro výrobu léčiva pro léčení Alzhei měrový choroby asm' souvisejících dementních stavu.
- 4. Použití jednoho, dvou nebo víee derivátů podle nároku 1. jejich enantiomerů a/nebo farmaio ceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro výrobu léčiva pro léčení trizómie 21 nebo příznaků s trizómií souvisejících.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT0071696A AT403803B (de) | 1996-04-19 | 1996-04-19 | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ332498A3 CZ332498A3 (cs) | 1999-05-12 |
CZ300211B6 true CZ300211B6 (cs) | 2009-03-18 |
Family
ID=3497932
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0332498A CZ300211B6 (cs) | 1996-04-19 | 1997-04-21 | Galanthaminové deriváty, lécivo tyto deriváty obsahující a použití techto derivátu pro výrobu léciva |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6638925B2 (cs) |
EP (2) | EP1757608A1 (cs) |
AT (1) | AT403803B (cs) |
AU (1) | AU2498597A (cs) |
BG (1) | BG64560B1 (cs) |
CZ (1) | CZ300211B6 (cs) |
IS (1) | IS4839A (cs) |
NO (1) | NO324211B1 (cs) |
PL (2) | PL189834B1 (cs) |
RO (1) | RO120136B1 (cs) |
TW (1) | TWI224595B (cs) |
WO (1) | WO1997040049A1 (cs) |
Families Citing this family (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT403803B (de) * | 1996-04-19 | 1998-05-25 | Sanochemia Ltd | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
US7214686B2 (en) * | 1997-06-30 | 2007-05-08 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release |
WO2000032199A1 (de) * | 1998-12-01 | 2000-06-08 | Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft | Verwendung von galanthamin und galanthaminderivaten bei akuten funktionellen hirnschäden |
WO2000066586A1 (en) * | 1999-05-04 | 2000-11-09 | Neurosearch A/S | Heteroaryl diazabicycloalkanes, their preparation and use |
JP2003529602A (ja) * | 2000-03-31 | 2003-10-07 | ザノヒェミア・ファルマツォイティカ・アーゲー | ガランタミンの新規誘導体および類似体 |
KR100768245B1 (ko) * | 2000-03-31 | 2007-10-17 | 자노케미아 파마조이티카 악티엔게젤샤프트 | 신규한 갈란타민 유도체 및 유사체 |
US6852721B2 (en) | 2000-05-25 | 2005-02-08 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for use |
US6440970B1 (en) * | 2000-05-25 | 2002-08-27 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for use |
DE60108639T2 (de) | 2000-07-04 | 2005-07-07 | Neurosearch A/S | Aryl- und heteroaryldiazabicycloalkane, deren zubereitung und verwendung |
EP1326867A2 (en) * | 2000-10-19 | 2003-07-16 | Pfizer Products Inc. | Bridged piperazine derivatives |
US20040029894A1 (en) * | 2000-12-07 | 2004-02-12 | Nobuya Matsuoka | Nootropic effect enhancer |
WO2002094799A2 (en) * | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Neurogen Corporation | Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues |
DE10129265A1 (de) * | 2001-06-18 | 2003-01-02 | Hf Arzneimittelforsch Gmbh | Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Sucht- oder Rauschmitteltherapie |
JP4721386B2 (ja) * | 2001-07-10 | 2011-07-13 | 第一三共株式会社 | 新規ガランタミン類縁体 |
DE10134038A1 (de) * | 2001-07-12 | 2003-02-06 | Hf Arzneimittelforsch Gmbh | Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Therapie der Nikotinabhängigkeit |
EA009789B1 (ru) | 2002-07-05 | 2008-04-28 | Таргасепт, Инк. | N-арилдиазаспирациклические соединения и способы их получения и применения |
WO2004009775A2 (en) | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Targacept, Inc. | Methods and compositions relating to chimeric nicotinic receptor subunits |
US7098331B2 (en) * | 2003-03-05 | 2006-08-29 | Targacept, Inc. | Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof |
US20070054940A1 (en) * | 2003-09-19 | 2007-03-08 | Eisai Co., Ltd. | Remedy for down's syndrome |
AT414125B (de) * | 2003-09-29 | 2006-09-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Neue derivate des 4a,5,9,10,11,12-hexahydro- benzofuro(3a,3,2)(2) benzazepin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
DK1678172T3 (da) * | 2003-10-15 | 2010-04-06 | Targacept Inc | Azabicykliske forbindelser til lindring af smerte og behandling af sygdomme i centralnervesystemet |
AT500143A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Cholinesterase-inhibitoren in liposomen sowie deren herstellung und verwendung |
AU2005247405A1 (en) * | 2004-05-17 | 2005-12-08 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Androgen receptor modulators and method of treating disease using the same |
US20070004679A1 (en) * | 2004-05-17 | 2007-01-04 | Nathalie Schlienger | Androgen receptor modulators and methods of treating disease using the same |
US20050261278A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-11-24 | Weiner David M | Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease |
AU2005287037A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Targacept, Inc. | Azaspiroalkene and azaspiroalkane compounds with nicotinic cholinergic receptor activity |
DK1815028T3 (da) | 2004-11-03 | 2012-01-30 | Iris Molecular Diagnostics Inc | Mikrobobler til affinitetsseparation |
DK1842226T3 (da) | 2004-11-03 | 2010-10-18 | Iris Molecular Diagnostics Inc | Homogen analytpåvisning |
UA88792C2 (ru) * | 2004-11-10 | 2009-11-25 | Таргасепт, Інк. | Гидроксибензоатные соли метаникотиновых соединений |
US7459469B2 (en) * | 2004-11-10 | 2008-12-02 | Targacept, Inc. | Hydroxybenzoate salts of metanicotine compounds |
ITMI20042413A1 (it) * | 2004-12-17 | 2005-03-17 | Indena Spa | Processo per la preparazione di galantamina bromidrato |
WO2006072818A2 (en) * | 2005-01-04 | 2006-07-13 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of galanthamine |
US20060173037A1 (en) * | 2005-01-10 | 2006-08-03 | Nathalie Schlienger | Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators |
AU2006205066B2 (en) * | 2005-01-10 | 2012-05-17 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators |
US20100168081A1 (en) * | 2005-08-11 | 2010-07-01 | Adriana Di Polo | Galantamine as a neuroprotective drug for retinal ganglion cells |
KR20080035649A (ko) * | 2005-08-22 | 2008-04-23 | 타가셉트 인코포레이티드 | 헤테로아릴로 치환된 디아자트리시클로알칸, 그 제조방법및 용도 |
EP1777222A1 (en) * | 2005-09-22 | 2007-04-25 | Galantos Pharma GmbH | Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment |
US20090253654A1 (en) | 2005-09-22 | 2009-10-08 | Galantos Pharma Gmbh | Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment |
US20070213318A1 (en) * | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Galantos Pharma Gmbh | Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment |
AU2006326540A1 (en) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Amgen Inc. | Diaza heterocyclic sulfonamide derivatives and their uses |
US8672732B2 (en) * | 2006-01-19 | 2014-03-18 | Schneider Electric It Corporation | Cooling system and method |
CN100384850C (zh) * | 2006-04-14 | 2008-04-30 | 浙江大学 | 加兰他敏衍生物及制备方法和用途 |
TWI389889B (zh) * | 2006-05-09 | 2013-03-21 | Targacept Inc | (2s)-(4e)-n-甲基-5-〔3-(5-異丙氧基吡啶)基〕-4-戊烯-2-胺之新穎多晶型 |
WO2007134038A2 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Astrazeneca Ab | Salt forms of (2s)-(4e)-n-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2-amine |
NZ573129A (en) * | 2006-06-28 | 2011-06-30 | Amgen Inc | Piperazine acetic acid glycine transporter-1 inhibitors |
CL2007002684A1 (es) * | 2006-09-15 | 2008-06-27 | Astrazeneca Ab Targacept Inc | Combinacion que comprende un antipsicotico y (2s)-(4e)-n-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina; composicion farmaceutica que la comprende; kit farmaceutico; y uso para tratar perjuicio cognitivo y/o trastorno psicoticos. |
WO2008091592A1 (en) * | 2007-01-22 | 2008-07-31 | Targacept, Inc. | Intranasal, buccal, and sublingual administration of metanicotine analogs |
EP2182932A2 (en) * | 2007-07-31 | 2010-05-12 | Targacept Inc. | Transdermal administration of (2s)-(4e)-n-methyl-5-(3-(5-isopropoxypyridin)yl)-4-penten-2-amine |
CA2701126A1 (en) | 2007-10-01 | 2009-04-09 | Comentis, Inc. | 4-substituted quinuclidine derivatives, methods of production, and pharmaceutical uses thereof |
JP5504253B2 (ja) | 2008-04-14 | 2014-05-28 | ニューロダイン ライフ サイエンス インコーポレイテッド | ヒトの脳疾患の治療のためのプロドラッグとしてのガランタミン誘導体 |
MX2012006484A (es) | 2009-12-07 | 2012-08-01 | Targacept Inc | 3,6-diazabiciclo [3.1.1] heptanos como ligandos de receptores nicotinicos neuronales de acetilcolina. |
CN103180277A (zh) | 2010-05-20 | 2013-06-26 | 塔格塞普特股份有限公司 | 制备芳基取代的烯属胺的新方法 |
WO2013160728A1 (en) | 2012-04-26 | 2013-10-31 | Alma Mater Studiorum - Universita' Di Bologna | Dual targeting compounds for the treatment of alzheimer's disease |
CN104447767B (zh) * | 2013-09-24 | 2018-08-03 | 连云港金康医药科技有限公司 | 氮杂双环[3,2,1]辛烷衍生物及其应用 |
WO2016007630A1 (en) | 2014-07-11 | 2016-01-14 | Alpharmagen, Llc | Quinuclidine compounds for modulating alpha7 -nicotinic acetylcholine receptor activity |
WO2017189834A1 (en) * | 2016-04-29 | 2017-11-02 | New Mexico Tech Research Foundation | Methods for treatment of resistant cancer |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3947445A (en) * | 1974-05-09 | 1976-03-30 | Stanford Research Institute | Diazabicyclooctanes and diazabicycloheptanes |
WO1988008708A1 (en) * | 1987-05-04 | 1988-11-17 | Bonnie Davis | Compounds for the treatment of alzheimer's disease |
EP0345808A1 (en) * | 1988-06-10 | 1989-12-13 | Bristol-Myers Squibb Company | 1-Indolylalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines |
EP0653427A1 (en) * | 1993-10-15 | 1995-05-17 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Galanthamine derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments |
US5428159A (en) * | 1994-04-08 | 1995-06-27 | Ciba-Geigy Corporation | Method of manufacture of (-)-galanthamine in high yield and purity substantially free of epigalanthamine |
WO1996012692A1 (de) * | 1994-10-21 | 1996-05-02 | Waldheim Pharmazeutika Gesellschaft M.B.H. | VERFAHREN ZUM HERSTELLEN VON DERIVATEN DES 4a,5,9,10,11,12,-HEXAHYDRO-6H-BENZOFURO[3a,3,2-ef][2]BENZAZEPINS |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4663318A (en) | 1986-01-15 | 1987-05-05 | Bonnie Davis | Method of treating Alzheimer's disease |
GB8800694D0 (en) | 1988-01-13 | 1988-02-10 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
NL8800350A (nl) * | 1988-02-12 | 1989-09-01 | Stichting Biomedical Research | Synthetische galanthamine-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, en farmaceutische samenstellingen. |
CA2012681A1 (en) | 1989-03-31 | 1990-09-30 | Masayasu Okuhira | Quinolone derivatives, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same |
US5036153A (en) | 1989-05-11 | 1991-07-30 | Braish Tamim F | Preparation of 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes and intermediates |
US4994460A (en) | 1989-06-01 | 1991-02-19 | Bristol-Myers Squibb Co. | Agents for treatment of brain ischemia |
MX9203454A (es) | 1989-12-28 | 1992-08-01 | Upjohn Co | Compuestos anti sida diaromaticos substituidos. |
US5336675A (en) * | 1991-05-14 | 1994-08-09 | Ernir Snorrason | Method of treating mania in humans |
HU213097B (en) | 1991-05-14 | 1997-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing phenylpiperazines |
US5153193A (en) | 1991-10-01 | 1992-10-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs |
SK283420B6 (sk) | 1992-05-08 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny |
US6323196B1 (en) | 1993-10-15 | 2001-11-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
US6316439B1 (en) | 1993-10-15 | 2001-11-13 | Aventis Pharamaceuticals Inc. | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
AT401058B (de) | 1994-10-21 | 1996-06-25 | Waldheim Pharmazeutika Gmbh | Verfahren zum herstellen von derivaten des 4a,5, 9,10,11,12,-hexahydro-6h-benzofuro(3a,-3,2-ef) (2)benzazepins |
US6407229B1 (en) | 1994-10-21 | 2002-06-18 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Processes for the preparation of derivatives of 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2] benzazapine |
GB9519268D0 (en) | 1995-09-21 | 1995-11-22 | Chiroscience Ltd | Preparation of alkaloids |
AT403803B (de) | 1996-04-19 | 1998-05-25 | Sanochemia Ltd | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
WO2000032199A1 (de) | 1998-12-01 | 2000-06-08 | Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft | Verwendung von galanthamin und galanthaminderivaten bei akuten funktionellen hirnschäden |
AT414125B (de) | 2003-09-29 | 2006-09-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Neue derivate des 4a,5,9,10,11,12-hexahydro- benzofuro(3a,3,2)(2) benzazepin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
-
1996
- 1996-04-19 AT AT0071696A patent/AT403803B/de not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-21 PL PL97329411A patent/PL189834B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-21 CZ CZ0332498A patent/CZ300211B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-21 WO PCT/AT1997/000074 patent/WO1997040049A1/de not_active Application Discontinuation
- 1997-04-21 RO RO98-01487A patent/RO120136B1/ro unknown
- 1997-04-21 US US09/242,339 patent/US6638925B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-21 EP EP06025028A patent/EP1757608A1/de not_active Withdrawn
- 1997-04-21 AU AU24985/97A patent/AU2498597A/en not_active Abandoned
- 1997-04-21 PL PL97361697A patent/PL190032B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-21 EP EP97916263A patent/EP0897387A1/de not_active Ceased
- 1997-05-09 TW TW086106195A patent/TWI224595B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-28 IS IS4839A patent/IS4839A/is unknown
- 1998-10-12 BG BG102836A patent/BG64560B1/bg unknown
- 1998-10-16 NO NO19984852A patent/NO324211B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-26 US US10/647,283 patent/US7101890B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3947445A (en) * | 1974-05-09 | 1976-03-30 | Stanford Research Institute | Diazabicyclooctanes and diazabicycloheptanes |
WO1988008708A1 (en) * | 1987-05-04 | 1988-11-17 | Bonnie Davis | Compounds for the treatment of alzheimer's disease |
EP0345808A1 (en) * | 1988-06-10 | 1989-12-13 | Bristol-Myers Squibb Company | 1-Indolylalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines |
EP0653427A1 (en) * | 1993-10-15 | 1995-05-17 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Galanthamine derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments |
US5428159A (en) * | 1994-04-08 | 1995-06-27 | Ciba-Geigy Corporation | Method of manufacture of (-)-galanthamine in high yield and purity substantially free of epigalanthamine |
WO1996012692A1 (de) * | 1994-10-21 | 1996-05-02 | Waldheim Pharmazeutika Gesellschaft M.B.H. | VERFAHREN ZUM HERSTELLEN VON DERIVATEN DES 4a,5,9,10,11,12,-HEXAHYDRO-6H-BENZOFURO[3a,3,2-ef][2]BENZAZEPINS |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20040067974A1 (en) | 2004-04-08 |
PL189834B1 (pl) | 2005-09-30 |
RO120136B1 (ro) | 2005-09-30 |
NO984852D0 (no) | 1998-10-16 |
US20030092700A1 (en) | 2003-05-15 |
BG64560B1 (bg) | 2005-07-29 |
US7101890B2 (en) | 2006-09-05 |
NO324211B1 (no) | 2007-09-10 |
EP0897387A1 (de) | 1999-02-24 |
AT403803B (de) | 1998-05-25 |
BG102836A (en) | 1999-09-30 |
WO1997040049A1 (de) | 1997-10-30 |
ATA71696A (de) | 1997-10-15 |
NO984852L (no) | 1998-11-16 |
IS4839A (is) | 1998-08-28 |
AU2498597A (en) | 1997-11-12 |
CZ332498A3 (cs) | 1999-05-12 |
PL190032B1 (pl) | 2005-10-31 |
PL329411A1 (en) | 1999-03-29 |
US6638925B2 (en) | 2003-10-28 |
EP1757608A1 (de) | 2007-02-28 |
TWI224595B (en) | 2004-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ300211B6 (cs) | Galanthaminové deriváty, lécivo tyto deriváty obsahující a použití techto derivátu pro výrobu léciva | |
US4788191A (en) | 1,3-dithiolano-, 1,4-dithiino- and 1,4-dithiepino[2,3-C]pyrrole derivatives, their production and use | |
EP0591528B1 (en) | PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND ANTI-INFLAMMATORY CONTAINING THE SAME | |
US5073560A (en) | Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents | |
US4988709A (en) | Quinolone-carboxylic acids as antibacterial agents | |
US4996210A (en) | Heterocyclic spiro compounds and methods for preparing the same | |
US4971975A (en) | Novel compounds | |
US5908934A (en) | Process for the preparation of chiral ketone intermediates useful for the preparation of flavopiridol and analogs | |
US20090215746A1 (en) | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as calcium receptor modulating agents | |
US5874438A (en) | 2,2'-bridged bis-2,4-diaminoquinazolines | |
SK92597A3 (en) | Heterocyclic condensed pyridines, method for producing the same, pharmaceutical compositions containing same and their use | |
JPS62201882A (ja) | イソフラボン誘導体 | |
US5468859A (en) | Process for asymmetric total synthesis of camptothecin analogues | |
WO1993006105A1 (en) | Substituted phenserines and phenylcarbamates of (-)-eseroline, (-)-n1-noreseroline, and (-)-n1-benzylnoreseroline; as specific inhibitors of acetylcholinesterase | |
US5202486A (en) | Tetrahydroethanonaphthaleneamine derivatives | |
EP0414422A2 (en) | 2-Oxo-1-oxa-8-azaspiro [4,5] decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
DE69020661T2 (de) | Azabicyclische Derivate mit Affinität am Muskarine Rezeptor. | |
US5075317A (en) | Spirofurane derivatives | |
US4859691A (en) | Certain 1,2-benzisoxazole derivatives | |
US5591849A (en) | Spiro[naphthalene-2(1H),2'-piperidine] and their use | |
US3813412A (en) | Certain triazolyl benzhydrol compounds | |
US5356903A (en) | 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolines | |
DK166281B (da) | Tetrahydroisoxazoloe4,5-caapyridin derivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser, og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
EP0090275B1 (en) | Isoxazole (5,4-b) pyridines | |
US4904654A (en) | 7-chloro-5,6-dihydro-3-(5-(2-hydroxy-isopropyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5a][1,4]benzodiazepine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110421 |