KR100768245B1 - 신규한 갈란타민 유도체 및 유사체 - Google Patents

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KR100768245B1
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프뢸리히요하네스
트로이마티아스
히른샬만프레트
춀너라스츨로
칼츠베아테
벨치크슈테판
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자노케미아 파마조이티카 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 신규 화합물에 관한 것이다.

Description

신규한 갈란타민 유도체 및 유사체{Novel derivatives and analogues of galanthamin}
본 발명은 신규한 치환 벤조푸란 유도체, 그의 제조 방법, 그의 염 및 그의 하기 용도에 관한 것이다.
a) 알츠하이머병의 치료,
b) 파킨슨병의 치료,
c) 헌팅턴병(무도병) 치료,
d) 다발성 경화증의 치료,
e) 근위축성 측삭 경화증의 치료,
f) 간질의 치료,
g) 발작 후유증의 치료,
h) 두개-대뇌 외상 후유증의 치료,
i) 난산 합병증 또는 마취의 경우뿐만 아니라 저산소증, 무산소증, 질식, 심장 정지, 중독 후에 관찰되는, 뇌의 미만성 산소(diffuse oxygen) 및 영양 결핍의 후유증의 치료 및 예방,
j) 특히 뇌종양의 국부적인 방사선요법 및 화학요법으로 손상되었거나 손상되는 신경세포의 세포자멸사적(apoptotic) 변성의 예방치료,
k) 세균성 수막염의 치료,
l) 세포자멸사적 성분을 갖는 (특히 아밀로이드 관련 세포 변성의 결과인) 질병의 치료, 및
m) 진성당뇨병 (특히 소도 세포의 아밀로이드 변성을 수반하는 경우)의 치료.
본 발명에 따른 갈란타민의 신규한 유도체 및 유사체는 알츠하이머 환자들의 근력 및 인내력을 증가시킨다.
본 발명에 따른 신규 화합물은 하기 화학식 Ⅰ의 구조를 갖는다.
상기 식에서 치환체들은 이하 서술되는 의미를 갖는다:
R1 과 R2는 동일하거나 상이하며, 하기를 의미하고:
a) 수소, F, Cl, Br, I, CN, NC, OH, SH, NO2, SO3H, PO3H, NH2, CF3, OSO2(CH2)nCF3 (여기서, n은 0, 1 또는 2임), OSO2-아릴, OSO2-비닐 또는 OSO2-에티닐이거나;
b) 임의로 분지된, 임의 치환된 저급(C1-C6)의 알킬, 아랄킬, 알콕시, 아랄콕시, 시클로알킬 또는 시클로알콕시기이거나;
c) 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이하고 임의로 분지된, 임의 치환된 저급(C1-C6) 알킬, 아랄킬, 알킬카보닐, 아랄킬카보닐, 알콕시카보닐, 또는 아랄콕시카보닐기로 임의로 치환되거나, 임의로 치환된 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 또는 호모피페라진 라디칼 형태의 시클릭 치환체를 갖는 아미노기이거나;
d) COOH, COO알킬, COO아랄킬, CO-아미노기 (이 때, 아미노기는 상기의 c)에서 정의한 바와 같이 임의로 치환됨) 또는 CHOH 알킬 또는 아랄킬기이거나;
e) -(CH2)nX (이 때, X는 Br, Cl, F 또는 I임), -(CH2)nOH, -(CH2)nCHO, -(CH2)nCOOH, -(CH2)nCN, -(CH2)nNC, -(CH2)nCO알킬, -(CH2)nCO아릴기 (이 때, n은 1 내지 4임)이거나;
f) -(CH2)n비닐, (CH2)n에티닐기 또는 (CH2)n시클로알킬기 (이 때, n은 0, 1, 또는 2이고, 시클로알킬은 3-7원 지방족 고리임)이거나;
g) C3-C6 치환 알케닐기 (H, F, Br, Cl, CN, CO2알킬, CO알킬, CO아릴로 임의 치환될 수 있음)이거나;
h) C3-C6 치환 알키닐기 (H, F, Br, Cl, CN, CO2알킬, CO알킬, CO아릴로 임의 치환될 수 있음)이거나;
i) R1 및 R2가 함께 -CH=CH-CH=CH-, -O(CH2)nO-(n=1 내지 3), -CH=CH-A1 또는 -CH2-CH2-A1 (이 때, A1은 NH, O 또는 S임)이고,
R3은 R1과 같은 의미를 갖고, 특히 OH 및 OCH3이거나, 또는
R2 및 R3이 함께 -A2(CH2)nA2 (이 때, n은 1 내지 3이고, A2는 NH, O, 또는 S에서 선택된 동일하거나 상이한 두 개의 라디칼을 의미함)이고;
R4 및 R5는
a) 둘 다 수소이거나, 또는
b) 그 중 하나는 수소 또는 알킬, 아랄킬, 알케닐, 아랄케닐, 알키닐 또는 아랄키닐기이고, 다른 하나는
ⅰ) OR6 (이 때, R6는 수소, 저급(임의로 분지되거나 치환된 C1-C10)알킬기 또는 시클로알킬기, C3-C10 치환 실릴기 (예를 들면, 트리에틸실릴, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 또는 디메틸페닐실릴), C2-C10의 α- 알콕시알킬기, 예를 들면, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, (2-메톡시프로필), 에톡시에틸, 페녹시메틸 또는 (1-페녹시에틸)임)이거나;
ⅱ) O-CS-NHR6(티오우레탄) (이 때, R6는 앞서 정의한 바와 같음)이거나;
ⅲ) 하기 구조를 갖는 O-CO-NHR7 이거나;
ⅳ) O-CO-HR6(이 때, R6는 앞서 정의한 바와 같음)이거나, 특히
와 같은 아미노산(양 거울상이성질체 모두) 치환 형태를 갖는 에스테르이거나;
ⅴ) NR7R7(이 때, 두개의 R7 치환체는 같거나 다르며, 수소, 임의로 분지된 고리형 저급(C1-C4) 알킬기를 나타내거나, 또는 두 개의 R7 치환체가 함께 -(CH2)n-(이 때, n은 3 내지 5임)임)이거나;
ⅵ) NH-COR6(아미드)(이 때, R6는 앞서 정의한 바와 같음)이거나;
ⅶ) S-R6(이 때, R6는 수소 또는 임의로 분지된, 임의 치환된 저급(C1-C10) 알킬 또는 아랄킬기이고, R6는 앞서 정의한 바와 같음)이거나;
ⅷ) SOnR8(이 때, n은 0,1 또는 2이고, R8은 임의로 분지된, 임의 치환된 고리형 (C1-C10) 알킬 또는 아랄킬기임)이다.
만일 R4가 수소이면, R5는 OH, CN, CO2-알킬, CONRaRb (이 때, Ra는 수소, 또는 임의로 분지된, 임의 치환된 고리형 저급(C1-C6)알킬이이고, Rb는 수소이거나 임의로 분지되거나 치환된 저급(C1-C6) 알킬기이거나, 또는 Ra+Rb가 함께 -(CH2)n-(이 때, n은 2 내지 6임), -(CH2)nE(CH2)n-(이 때, E는 NH, N-알킬, O, 또는 S이고, n은 0 내지 5임), 아릴(페닐 또는 나프틸), 6-π헤테로고리(예를 들면, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 그의 치환된 변형체), 이미다졸리닐, 티아졸리닐, 또는 옥사졸리닐임)이다.
R5가 수소가 아닌 경우, R4는 OH일 수도 있다.
R4 및 R5가 함께 카보닐(=O), 히드라존(=N-NH-R9, =N-NR9R10) 또는 옥심(=N-OR10)일 수 있으며, 이 때, R9는 수소, 임의로 분지된, 임의 치환된 고리형 저급(C1-C6) 알킬 또는 아랄킬-, 알킬카보닐 또는 아랄킬카보닐-, 알킬카보닐옥시 또는 아랄킬카보닐옥시기이거나 또는 술폰산기(예를 들면, 토실 또는 메실기)이고, R10은 수소, 임의로 분지된, 임의 치환된 고리형 저급(C1-C6) 알킬 또는 아랄킬- 또는 알킬카보닐 또는 아랄킬카보닐- 또는 술폰산기(예를 들면, 토실 또는 메실기)이다.
R4및 R5가 함께 하기 형태의 치환체일 수 있다.
상기 식들에서, Y1및 Y2는 같거나 다르며, O, S, NH 또는 N-R9(자유원자가는 수소임)를 의미하거나, 또는 Y1이 NH이고, Y2가 N-R9인 경우에는, R4 및 R5가 -(CH2)n-(n은 2,3,또는 4임)로 연결될 수 있다.
G1은 -(CH2)x-(이 때, X는 1 또는 2임)이고;
G2는 -(CH2)y-(이 때, y는 0 내지 2임)이고;
G3은 -(CH2)x-(이 때, z는 0 내지 3임), 카보닐 또는 티오카보닐이며, 단, x+y+z는 2 이상 4 이하여야 하고, 또는, G3은 -CH(OH)- 또는 -C(OH)=를 의미한다.
G1 및 G2가 함께 또는 따로 따로 -C(R11R12)-(이 때, R11및 R12는 수소, OH, 임의로 분지된, 임의 치환된 고리형 저급 알킬, 아랄킬, 아릴, 알킬옥시, 아랄킬옥시 또는 아릴옥시기이거나, 또는 함께 알킬스피로기(C3-C7 스피로 고리)를 의미함)이거나, 또는 G1과 G2가 함께
를 의미한다.
(상기 식에서, m은 1 내지 7이다)
W는
a) CR13R14, (이 때, R13은 수소를 의미하고, R14는 -(CH2 )nNR7R7 또는 -CO-NR7R7 또는 -COOR7 라디칼(이 때, n은 0 내지 2 일 수 있고, R7은 앞서 정의한 바와 같거나, 또는 R7R7이 -(CH2)n(이 때, n은 3 내지 5임)로 연결된 고리를 형성함)을 의미하며, 상기에서 치환체 R13및 R14는 서로 교체될 수 있음)이거나;
b) N-페닐(이 때, 페닐 라디칼은 불소, 브롬, 염소, (C1-C4)알킬, CO2 알킬, CN, CONH2, 또는 알콕시로 임의로 치환할 수 있음), N-티엔-2 또는 3-일, N-푸르-2 또는 3-일 또는 N-1,3,5-트리아지닐(이 때, 트리아진 라디칼은 Cl, OR6 또는 NR7R7 로 치환될 수 있고, R6 또는 R7은 앞서 제시한 의미를 가짐)이거나;
c) 하기 치환체 중 하나이거나;
(이 때, I는 비결합 또는 -(CH2)n-(이 때, n은 0 내지 3임), 카보닐, 티오카보닐, O, S, -SO-, 또는 SO2를 의미하고, R6는 앞서 제시한 의미를 갖고, Q는 -( CH2)n-M*-(CH2)m(이 때, n은 0 내지 4이고, m은 0 내지 4이고 M*은 알키닐, 알케닐, 이치환 페닐, 이치환 티오펜, 이치환 푸란, 이치환 피라진, 이치환 피리다진, 펩타이드 스페이서 L 또는 헤테로시클릭 스페이서 HS를 나타내며, 상기 스페이서는
(상기 식에서, R15는 D-, L-, D,L-아미노산 또는 합성 아미노산 측쇄를 의미하고, n>1인 경우, 각각의 라디칼의 R15는 동일하거나 상이한 D, L-, D,L-아미노산 또는 합성 아미노산 측쇄를 의미함)에서 선택됨)이고, Q에 결합된 원자 N은 화학식 Ⅰ의 G2와 G3에 연결됨);
d) W는 또한 스페이서 Q에 의해 트리시클릭 치환체(Tr)에 연결될 수 있으며, 이 때, 트리시클릭 치환체들은 하기 구조를 가질 수 있다.
상기 식들에서, Q에 결합된 원자 N은 화학식 Ⅰ의 G2 및 G3과 연결되고, Q 및 Z는 c)에서 제시한 의미를 갖는다.
트리시클릭 치환체(Tr)는 3환 고리 시스템으로서, 고리 성분으로서 하나 이상의 헤테로시클릭 고리를 갖고, 그의 고리화된 벤젠 고리의 탄소 원자에 대한 하나의 결합점을 가지고 있으며, 따라서, Tr은 하나 이상의 위치가 임의로 치환될 수 있고, 고리 A는 임의로 치환된 벤젠 고리이고 고리 B와 C 중 하나는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리이고, 다른 하나는 치환된 4 내지 14 원, 바람직하게는 5 내지 7원 고리로서 고리 내에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 벤젠 고리는 하나 이상의 위치가 임의로 더 치환될 수 있으며, 이 치환체들은 불소 및 염소같은 할로겐, 트리플루오르메틸같은 할로-C1-C3알킬기, 메틸같은 C1-C3 알킬기, 메톡시 같은 C1-C3알콕시기, 및 히드록시기일 수 있으며, 불소 같은 할로겐이 바람직하다.
임의로 치환된 헤테로시클릭 고리 B 또는 C는, 예를 들면, 4 내지 14원 고리, 바람직하게는 5 내지 7원 고리이다. 헤테로시클릭 고리(1 내지 3개의 헤테로원자가 포함될 수 있음) 중 하나 이상의 헤테로원자가 질소, 산소, 황일 수 있다. 특히, 고리 B와 C는 피리딘, 피라진, 피리미딘, 이미다졸, 푸란, 티오펜, 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸에틸렌이민, 테트라히드로푸란, 피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린이며, 동일하거나 상이한, 하나 또는 두개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 비방향족 고리가 바람직하다.
고리 B 또는 C는 또한 질소, 산소 또는 황과 같은 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖 비방향족 헤테로시클릭 고리일 수 있고 질소 원자 하나와 질소, 산소 또는 황에서 선택되는 다른 헤테로원자를 갖는 비방향족 헤테로시클릭 고리일 수 있다.
"5 내지 8원 고리 B 또는 C"는 하나 이상의 위치가 치환된 5 내지 8원 헤테로시클릭 또는 알리시클릭 고리 또는 탄소 고리이다. 이들 5 내지 8원 탄소 고리들은 벤젠 고리, 또는 포화 또는 불포화 고리, 예를 들면, 벤젠, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로헥사디엔, 시클로헵탄, 시클로헵텐 및 시클로헵타디엔일 수 있다.
만일 고리 B 또는 C가 하나 이상의 헤테로원자(예를 들면, 질소, 산소, 황 등의 1-3개의 헤테로원자)를 갖는다면, 즉 고리 B 또는 C가 헤테로시클릭 고리라면, 그것은 방향족일 수도 아닐 수도 있다. 방향족 헤테로시클릭 고리의 예를 들면, 피리딘, 푸란, 티오펜이 있다. 바람직한 비방향족 헤테로시클릭 고리는 앞서 제시한 고리 B 또는 C의 예들이다.
따라서, 트리시클릭 치환체 Tr은 하기 화학식을 갖는 축합 벤젠 고리일 수 있다.
예를 들면,
카바졸,
1,2,3,4,-4a,9a-헥사히드로카바졸,
9,10-디히드로아크리딘,
1,2,3,4,-테트라히드로아크리딘,
10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀,
5,6,11,12-테트라히드로디벤즈[b,g]아조신,
6,11-디히드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀,
6,7-디히드로-5H-디벤즈[c,e]아제핀,
5,6,11,12-테트라히드로디벤즈[b,f]아조신,
디벤조푸란,
9H-잔텐,
1-O-11-디히드로벤즈[b,f]옥세핀,
6,11-디히드로벤즈[b,e]옥세핀,
6,7-디히드로-5H-디벤즈[b,g]옥사신,
디벤조티오펜,
9H-티오잔텐,
10,11-디히드로디벤조[b,f]티에핀,
6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀,
6,7-디히드로-5H-디벤조[b,g]티오신,
10H-페노티아진,
10H-페녹사진,
5,10-디히드로페나진,
10,11-디벤조[b,f]-[1,4]티아제핀,
2,3,5,6,11,11a-헥사히드로-1H-피롤로[2,1-b][3]벤즈아제핀,
1-O,11-디히드로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
5,11-디히드로디벤조[b,e][1,4]옥사제핀,
5,11-디히드로디벤조[b,f][1,4]티아제핀,
10,11-디히드로-5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀,
1,2,3,3a,8,8a-헥사히드로피롤로[2,3b]인돌이다.
트리시클릭 치환체 Tr은 하기 화학식을 갖는 축합 벤젠고리일 수 있다.
예를 들면,
1H,3H-나프트[1,8-cd][1,2]옥사진,
나프트[1,8-de]-1,3-옥사진,
나프트[1,8-de]-1,2-옥사진,
1,2,2a,3,4,5-헥사히드로벤즈[cd]인돌,
2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-1H-벤조[de]퀴놀린,
4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린,
1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린,
5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린,
1H,5H-벤조[ij]퀴놀리진,
2,3,6,7,-테트라히드로-1H,5H-벤조[ij]퀴놀리진,
아제피노[3,2,1-hi]인돌,
1,2,4,5,6,7-헥사히드로아제피노[3,2,1- hi]인돌,
1H-피리도[3,2,1-jk][1]벤즈아제핀,
5,6,7,8,테트라히드로-1H-피리도[3,2,1-jk][1]벤즈아제핀,
1,2,5,6,7,8-헥사히드로-5H-피리도[3,2,1-jk][1]벤즈아제핀,
2,3-디히드로-1H-벤즈[de]이소퀴놀린,
1,2,3,4,4a,5,6,7,-옥타히드로나프트[1,8-bc]아제핀,
2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-피리도[3,2,1-jk][1]벤즈아제핀일 수 있다.
트리시클릭 치환체 Tr은 하기 화학식을 갖는 축합 벤젠 고리일 수있다.
이러한 화합물의 예를 들면,
1,2,3,5,6,7-헥사히드로벤조[1,2-b:4,5b']디피롤,
1,2,3,5,6,7-헥사히드로시클로펜트[f]인돌,
1,2,3,6,7,8-헥사히드로시클로펜탄[f]인돌,또는
2,3,4,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[f]퀴놀린이다.
트리시클릭 치환체 Tr은 하기 화학식을 갖는 벤젠고리일 수 있다
그의 예로는
1,2,3,6,7,8-헥사히드로시클로펜트[e]인돌, 또는 2,3,4,7,8,9-헥사히드로-1H-시클로펜타[f]퀴놀린이다.
트리시클릭 치환체 Tr의 추가 예들은 하기 화학식을 갖는 축합 벤젠고리로서, 이 때, Q에 대한 결합점은 임의의 수소 원자가 차지할 수 있다:
또한, Tr은 하기 구조식으로 나타내어지는 고리 또는 이중 고리형 탄화수소일 수 있다:
또한, 각각의 치환체 Tr은 하나 이상의 치환체 R1으로 치환될 수 있으며, 이 때, R1은 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같다.
e) W는 또한 -NH-, -S-, -SO- 또는 -SO2-를 의미할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 Ⅱ의 화합물에 관한 것이다
상기 식에서, D는 NH, N-알킬, N-아실, 산소 또는 황을 나태내고, 치환체 R1 내지 R5, G1 내지 G3 및 W는 상기 일반식 Ⅰ에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 화학식 Ⅲ의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, X-R16는 치환체로서, X는 산소 또는 황이고, R16은 수소 또는 임의로 분지된, 임의 치환된 고리형 저급(C1-C10) 알킬 또는 아랄킬기이고, 치환체 R1 내지 R5, G1 내지 G3 및 W는 상기 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 화학식 Ⅳ의 화합물로 확장된다.
상기 식에서, W는 CH 또는 N을 나타내고, R18및 R19는 수소, 알킬, 아릴 또는 아랄킬을 의미하고, 치환체 R18과 R19가 결합된 탄소 원자들은 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 서로 연결되어 있고, 치환체 R1 내지 R5 및 G1 내지 G3은 상기 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 Ⅳ의 화합물의 경우, 치환체 W가 질소 이고/이거나, 치환체 G1이 -(CH2)x-(이 때, x는 1 또는 2임)이고, G2가 -(CH2) y-(이 때, y는 1 내지 2임)인 것이 바람직한데, 단 x+y는 2 이상 4 이하이어야 한다.
라세미체 노르갈란타민으로부터 광학 이성질체의 분리
또한, 본 발명은 (6R)-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH[1]벤조푸로 [3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올 (노르갈란타민)(4) 키랄 분리 방법을 포함한다.
(+)및 (-)이성질체의 분리는 하기와 같은 분별 결정화법에 의해 수행한다.
3 내지 50배의 양이 첨가 또는 혼입된 광학 이성질체 혼합물의 용액 또는 현탁액,
물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세톤 또는 이들 용매의 혼합물 (주로 메탄올이 사용됨),
등몰량 또는 과량의 키랄 산 (비치환, (+) 또는 (-)타르타르산, 시트르산, 락트산, 바람직하게는 하나 이상의 위치에서 치환되고, 상기 용매 중 하나에 용해된 (+)-O,O-디-p-톨루오일 타르타르산)을 광학이성질체 혼합물의 용액 또는 현탁액에 첨가하고,
천연 (-)갈란타민 유도체들과 (+)-O,O-디-p-톨루오일 타르타르산과 같은 키랄 유기산으로부터 제조한 결정을 상기 용액에 종자결정으로서 도입하고,
-40 내지 +20도, 바람직하게는 0도에 2-24시간 이상 방치하고,
형성된 결정들을 여과하여 건조시키고,
그 후 과잉량의 NH4OH와 혼합하고 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 디에틸 에테르, t-부틸메틸 에테르, 디부틸 에테르, 석유 에테르, 자일렌, 벤젠, 톨루엔 또는 유사 용매들과 같은 유기 용매로 추출하고, 용매를 증류시켜 상응하는 (-)노르갈란타민을 단리한다.
이 방법에서는, 모액을 증발시켜 농축하고, 과량의 NH4OH를 첨가하고, 유기 용매(상기 열거함)로 추출하고, 증발에 의해 농축시켜 노르갈란타민의 추가 분획을 얻는데, 이로부터 상기 방법에 따라, (+)노르갈란타민을 (-)-O,O-디-p-톨루오일 타르타르산과 같은 키랄 유기산과 함께 제조할 수 있다.
본 발명에 따라 얻어지는 생성물은 적절한 공정, 예를 들면, 승화, 분별 결정화 또는 크로마토그라피에 의해 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물로는, 특히 이하에서 언급된 화합물들이 포함된다:
이어서 서술에서, "AchE"는 아세틸콜린에스테라제를 나타내고, "BchE"는 부티릴콜린에스테라제를 나타내고, "hr"는 인간 재조합체를 나타내고, "mE"는 억제제와 함께 효소를 예비-항온정치(pre-incubation)함을 나타내고, "IC50"은 50 % 억제율이 얻어지는 농도를 나타낸다.
본 발명의 범위내에는, 화합물 (6R)-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4a[H1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올 (노르갈란타민), 구체적으로 라세미 노르갈란타민, (-)노르갈란타민 및 (+)노르갈란타민이 포함된다. 라세미 노르갈란타민과 (+) 및 (-)이성질체는 모두 상기 a)내지 m)에서 언급할 질병들의 치료를 위한 약제에 그 자체로 또는 다른 활성 성분과 함께 활성 성분으로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 WO 96/12692 및 WO 97/40049에 기재된 갈란타민 및 갈란타민 유도체들의 생성을 위한 방법 및 작업 양식을 적절히 사용하여 합성할 수 있다.
상기 언급된 합성 방법외에도, 본 발명에 따른 몇몇 화합물들은 조합(또는 병렬) 합성 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 이 합성 방법에 의하면, 주요(또는 핵분자) 구조를 고체상(예를 들면, 유리 펠렛, 고분자 펠렛 또는 다른 불활성 운반체)에 고정하여 변형된 구조로부터 과잉 반응물을 쉽게 분리할 수 있다. 각각의 경우에 사용되는 고체상은 농도 한계, 사용되는 반응물 및 반응 용매에 좌우된다. 구체적으로, 고분자 펠렛, 예를 들면, 메리필드(Merriefield) 수지, 왕(Wang) 수지 또는 텐타겔(TentaGel)(Rapp) 수지를 고려할 수 있다.
구조의 고정은 적합한 반응 조건 하에 합성의 마지막 단계에서 회수될 수 있는 작용기에 의해 수행할 수 있다. 마지막 단계는 고체상으로부터 원하는 생성물을 분리하는 것으로 구성된다. 기본 분자를 고체상에 결합시키는 연결 단위 선택은 그 조합 및(또는) 일련의 반응물과 최대 수율 및(또는) 순도를 얻기 위해 필요한 반응 조건들에 좌우된다. 또한, 여러 연결기를 사용하면, 다른 조건하에서 같은 고체상으로부터 생성물들을 분리할 수 있다. 이 기술은 본 발명에 따른 화합물의 자동 합성을 포함하여 빠른 합성을 가능하게 한다.
조합 및(또는) 병렬 합성과 관련하여, 일반적인 공정의 설명이 포함되어 있는 하기 참고문헌을 참조할 수 있다:
1) Abelson, J.N., Combinational Chemistry. Academic Press, San Diego(1996).
2) Epton, R., Innovation and Perspective in Solid Phase Synthesis and Combinatorial Libraries, Mayflower Scientific Limited, Birmingham(1996).
3) Wilson, S.R. and Czarnik, A.W., Combinatorial Chemistry. Synthesis and Applications. John Wiley & Sons, Inc., New york(1997).
4) Gordon, E.M. and Kerwin, J.F.J., Combinatorial Chemistry and Molecular Diversity in Drug Discovery. John Wiley and Sons, Inc., New York(1998).
5) Thompson, L.A., Ellman, J.A. Chem. Rev. 96, 555(1996).
6) Special Issue on Combinatorial Chemistry, cf., Acc. Chem. Res., 29, 111(1996).
7) Fruchtel, J.S.; Jung, G.Angew. Chem.[Applied Chemistry] Int. Ed. Engl. 35, 17(1996).
8) Cheng, S.; Comer, D.D.; Williams, J.P.; Myers, P.L.; Boger, D.L.J. Am. Chem. Soc., 118, 2567(1996).
9) 빠르게 발전하는 본 분야에 관한 추가 정보를 위하여, 참조: A Dynamic Database of References in Molecular Diversity at http://www.5z.com.
10) Bayer, E.; Angew Chem. Int. Ed., 30, 113-129(1991).
11) Mayer, J.P.; Zhang, J. Bjergarde, K.; Lentz, D.M.; Gaudino, J.J.; Tetrahedron Letters, 37,8081(1996).
12) Bayer, E.; Angew Chem. Int. Ed., 30, 113-129(1991).
13) DE 19745628 A1.
노르갈란타민 구조(G1=G2=G3=메틸렌; W=NH) 또는 "호모갈란타민(G 1=G2=G3=메틸렌; W=CH-NH2) 예에서, 분자와 고체상 사이의 결합은 탄소 중심(C-연결), 질소 중심(N-연결) 또는 산소 중심(O-연결)을 거쳐 이루어진다. 결합점은 원하는 구조변환의 형태에 따라 달라진다. 이하에서 예시로서 제시된 반응도식을 이용하여, 다양한 고체상에 연결기에 의해 연결된 구조의 다양한 변형을 설명한다.
노르갈란타민 형과 "호모갈란타민" 형 구조의 O-연결기 변환
노르갈란타민 형 분자 구조의 N-연결기 변환
노르갈란타민 형 구조의 C-연결기 변환
"호모갈란타민 구조"의 C-연결기 변환
본 발명에 따른 화합물은 제약학적으로 허용되는 그의 산부가염과 함께 약제에, 예를 들면, 세포자멸사적 성분을 지닌 병을 치료하기 위한 약물의 활성 성분으로 사용할 수 있다.
인간 신경계의 신경변성 질병은 유효한 원인 치료방법이 거의 또는 전혀 없는 증후에 속한다. 만성적 경과를 보이는 이러한 종류의 신경학상 질병은 주로 다음과 같은 것이 있다.
-- 일차 퇴행성 치매(일차 알츠하이머병),
-- 뇌성마비와 척수마비(근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증),
-- 중추 유발 운동장애(파킨슨병과 헌팅턴병) 및
-- 간질군의 질병
그러나, 신경변성은 또한 급성 신경계 용태의 직접적인 촉발에 관여하는데, 그 예로는 다음과 같은 것이 있다:
-- 허혈성 발작(뇌에 공급되는 동맥의 장애)
-- 출혈성 발작(뇌내출혈)
-- 두개-대뇌 외상, 및
-- 심부전증 또는 호흡정지 후의 뇌손상(저산소증/무산소증)
본 발명의 화합물및 제약학적으로 허용되는 그의 산부가염은 신경변성의 진행을 치료하기 위한 약물의 활성 성분으로 사용할 수 있으며, 그에 따른 일차적 목적은 급성 증후와 징후를 개선하는 것이 아니라 관련된 과정을 지연시키고 변화시키는데 있다.
진성당뇨병 Ⅱ형에 있어서, 아밀로이드 분절이 인슐린을 제조하는 랑게르한스 소도 세포의 세포변성에 관여한다는 증거가 많이 보고되고 있다. 세포 변성은 비제어 칼슘 유입에 의해 악화될 수 있다.1,2,3
본 발명에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그의 산부가염은, 예를 들면, 소도 세포의 변성 질병(예를 들면, 진성당뇨병 Ⅱ형) 치료를 위한 약물의 활성 성분으로 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은
a) 알츠하이머병의 치료,
b) 파킨슨병의 치료,
c) 헌팅턴병(무도병) 치료,
d) 다발성 경화증의 치료,
e) 근위축성 측삭 경화증의 치료,
f) 간질의 치료,
g) 발작 후유증의 치료,
h) 두개-대뇌 외상 후유증의 치료,
i) 난산 합병증 또는 마취의 경우뿐만 아니라 저산소증, 무산소증, 질식, 심장 정지, 중독 후에 관찰되는 뇌의 미만성 산소 및 영양결핍의 후유증의 치료및 예방,
j) 특히 뇌종양의 국부적인 방사선요법 및 화학요법으로 손상되었거나 손상되는 신경 세포의 세포자멸사적 변성의 예방치료,
k) 세균성 수막염의 치료,
l) 세포자멸사적 성분을 갖는 (특히 아밀로이드 관련 세포 변성의 결과인) 질병의 치료, 및
m) 진성당뇨병 (특히 소도세포의 아밀로이드 변성을 수반하는 경우) 치료에 사용될 수 있는 약물의 활성 성분으로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 산부가염, 예를 들면, 브롬화수소, 염화수소, 황산메틸, 메티오디드, 타르타르산염, 푸마르산염, 옥살산염 등(아래 도표 참조)은 경구, 직장 또는 피하, 근육내, 정맥 또는 척수강내 주사 또는 주입에 의해, 또는 이식 용기를 이용하는 뇌실내 주입 등에 의해 환자에게 투여할 수 있다.
English 산 염
Sulfamic 설팜산아미도술폰산 -아미도술폰산염
1,2-ethanedisulfonic 1,2-에탄디술폰산 1,2-에탄디술폰산염
2-ethylsuccinic 1,2-에틸숙신산 2-에틸숙신산염
2-hydroxyethanesulfonic=isethionic 2-히드록시에탄술폰산 2-히드록시에탄술폰산염
3-hydroxynaphthoic 3-히드록시나프트산 3-히드록시나프트산염
acetic 아세트산 아세트산염
benzoic 벤조산 벤조산염
bebzenesulfonic 벤젠술폰산 벤젠술폰산염
calcium dihydrogenedetic 2수소화 칼슘 에틸렌디아민 테트라아세트산 칼슘 에틸렌디아민 테트라아세트산염
camphorsulfonic 캄퍼술폰산 칼퍼술폰산염
carbonic 탄산 탄산염
citric 시트르산 시트르산염
dodecylsulfonic 도데실술폰산 도데실술폰산염
ethanesulfonic 에탄술폰산 에탄술폰산염
edetic 에틸렌디아민 테트라아세트산 에틸렌디아민 테트라아세트산염
fumaric 푸마르산 푸마르산염
glubionic 글루비온산 글루비온산염
glucoheptonic 글루코헵톤산 글루코헵톤산염
gluconic 글루콘산 글루콘산염
glutamic 글루탐산 글루탐산염
hexylresorcine 헥실레조르실산 헥실레조르실산염
HBr 브롬화수소산 브롬화수소산염
HCl 염산 염산염
bicarbonic 탄산 중탄산염
hydriodic 요오드화수소산 요오드화수소산염
lactic 락트산 락트산염
lactobionic 락토비온산 락토비온산염
laevulinic 레불린산 레불린산염
estolic(laurylsulfuric) 라우릴황산 라우릴설페이트
LIPOIC(ALPHA)ACID 리포산 리포산염
malic 말산 말산염
maleic 말레산 말레산염
malonic 말론산 말론산염
methanesulfonic 메탄술폰산 메탄술폰산염
naphthalenesulfonic 나프탈렌술폰산 나프탈렌술폰산염
nitric 질산 질산염
pantothenic 판토텐산 판토텐산염
phosphoric 인산 인산염
polygalacturonic 폴리갈락튜론산펙산 폴리갈락튜론산염펙산염
propionic 프로피온산 프로피온산염
salicylic 살리실산 살리실산염
succinic 숙신산 숙신산염
sulfuric 황산 황산염
tartaric 타르타르산 타르타르산염
이들 활성 성분의 투여에 있어 전형적인 투여량은 사용된 화합물의 특성에 따라 달라지며, 정맥내 투여인 경우, 환자의 신체 상태와 다른 약물 치료에 따라 하루에 체중 1 kg 당 0.01 내지 2.0 ㎎의 범위내이다.
다음의 구체적인 제제를 사용할 수 있다:
0.5 내지 50 ㎎을 함유하는 정제나 캡슐
1 ㎖당 0.1 내지 30 ㎎의 활성 성분을 함유하는 비경구투여용 용액
0.1 내지 15 ㎎/ ㎖ 농도의 경구투여용 액상 제제
1 ㎖ 당 1 내지 5 ㎎의 활성 성분 농도인 뇌실내(惱室內)투여용 액상 제제
본 발명에 따른 화합물은 또한 경피 투여 시스템일 수 있으며, 이 경우에는 1 일 당 0.1 내지 10 ㎎이 방출되어야 한다.
경피 투여 시스템은 유리 염기 또는 염 형태의 활성 물질 0.1 내지 30 ㎎ 및 침투가속제(예를 들면, 디메틸술폭사이드) 또는 카르복실산(예를 들면, 옥탄산), 및 실감(realistic-looking) 폴리아크릴산염(예를 들면, 헥실아크릴레이트/비닐 아세테이트/아크릴산 공중합체)과 함께 연화제(예를 들면, 이소프로필 미리스테이트)를 포함하는 저장층으로 구성되어 있다. 외피로는, 활성 성분이 투과할 수 없는 외층, 예를 들면, 금속 코팅 또는 실리콘이 코팅된 폴리에틸렌 패치(0.35 mm 두께)를 사용한다. 접착층을 생산하기 위해, 예를 들면, 유기용매에 녹인 디메틸아미노메타크릴레이트/메타크릴레이트 공중합체를 사용한다.
본 발명은 또한 제약학적으로 허용되는 본 발명에 따라 제안된 화합물 중 하나 이상을 치료 유효량 보조약 중에 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약물 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도 및 그러한 화합물의 제조 방법에도 확장된다.
특히, 많은 경우 콜린에스테라제 억제 작용을 보이는 본 발명에 따른 화합물은 노인성 치매, 알츠하이머병 등의 치료 및(또는) 예방을 위한 활성 성분으로서 적당하다. 본 발명에 따라 제안된 화합물들은 신규한 테트라시클릭, 축합, 헤테로시클릭 화합물이다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 상기 치료 및(또는) 예방 특성외에 앞서 언급한 유형의 질병 상태를 진단하는 데도 사용할 수 있다.
문헌:
1) Kawahara, M.; Kuroda, Y.; Arispe, N,; Rojas, E.; "Alzheimer's Beta-Amyloid, Human Islet Amylin, and Prion Protein Fragment Evoke Intracellular Free Calcium Elevations by a Common Mechanism in a Hypothalamic BnRH Neuronal Cell Line." J Biol Chem 2000 May 12; 275(19): 14077-83
2) Ma, Z: Westermark, P.; Westermark, GT; "Amyloid in Human Islets of Langerhans: Immunologic evidence that Islet Amyloid Polypeptide is Modified in Amyloidogenesis." Pancreas 2000 August; 21(2): 212-8
3) Rhoades, E.; Agarwal, J.; Gafni, A.; "Aggregation of an Amyloidogenic Fragment of Human Islet Amyloid Polypeptide." Biotin Biophys Acta 2000 February 9; 1476(2): 230-8
이하에서, 본 발명에 따른 화합물의 제조를 위한 작업 개요 및 실시예를 보인다.
일반 설명
"농축"이란 회전 증발기에 의해 감압 하에서 용매를 제거하는 것을 말한다.
"MPLC"란 Bchi 크로마토그래피 컬럼, Shimadzu LC-8A 펌프 및 Shimadzu 6AV UV 감지기를 이용하여 20-60 ㎛ 실리카겔 상에서 크로마토그래피 정제하는 것을 말한다.
실시예 1:
단계 1: 4-브로모-2-메톡시-5-(2-니트로에테닐)-페놀
2-브로모-5-히드록시-4-메톡시벤즈알데하이드 40.0 g(173 mmol) 및 초산 암모늄 13.3 g (173 mmol)을 니트로메탄 400 ㎖ 중에서 15분 간 환류시켰다. 반응 혼합물을 건조상태로 증발시키고, 잔류물을 메탄올 약 70 ㎖ 중에 용해시키고 감압 여과하였다. 생성물의 두 번째 분획을 얻기 위해, 메탄올 용액을 증발시켜 약 30 ㎖까지 농축한 후 물 500 ㎖에 부었다. 침전된 고체를 감압 여과하고, 물 약 100 ㎖로 세척하고 첫 번째 분획과 함께 50℃/50 mbar에서 건조시켜 152-154℃의 녹는점을 갖는 황색 결정의 4-브로모-2-메톡시-5-(2-니트로에테닐)-페놀 총 43.6 g(이론값의 92 %)을 얻었다.
TLC: CH2Cl2:MeOH = 9:1
1H-NMR(CDCl3; δ(ppm)): 3.85(s, 3H, OCH3); 7.30(s, 1H, H-6); 7.38(s, 1H, H-3); 8.03(d, 3JHH=13.41 Hz, 1H, ArCH=); 8.16(d, 3JHH=13.41 Hz, 1H, =CHNO2);
13C-NMR(CDCl3; δ(ppm)): 56.3(q, OCH3); 114.7(d, C-6); 116.1(d, C-3); 116.6(s,C-2); 121.4(s, C-1); 136.8(d, ArCH=); 137.6(d, =CHNO2); 146.5(s, C-5); 152.2(s,C-4)
단계 2: 4-브로모-2-메톡시-5-(2-아미노에틸)-페놀
방법 A
진한 황산 7.2 g(74 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃의 디에틸 에테르 중의 0.88N 리튬 알루미늄 수소화물 용액 168 ㎖(148 mmol)에 적가하였다. 4-브로모-2-메톡시-5-(2-니트로에테닐)-페놀 10.0 g(36.5 mmol)을 비등 열에서 무수 디에틸 에테르 1 리터에 부분적으로 용해시키고, 이어서 상청 액을 이송 니들 및 건조질소를 사용하여 상기 수소화 알루미늄 용액에 상온에서 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 반응 혼합물로부터 디에틸에테르 700 ㎖를 증류시켜 회수 플라스크 안의 용해되지 않은 4-브로모-2-메톡시-5-(2-니트로에테닐)-페놀로 보냈다. 가열하여 환류시키고, 상기와 마찬가지로 포화 용액을 제조하여 반응 혼합물에 공급하였다. 이 공정을 4-브로모-2-메톡시-5-(2-니트로에테닐)-페놀의 첨가가 끝날 때까지 반복하였다(3-4회). 그 후, 0℃에서 물로 가수분해하고, 에테르 상을 각각 4N 염산 300 ㎖로 2 회 추출하였다. 상기 산 용액을 L-(+)-타르타르산 22.2 g(148 mmol)과 혼합하고, 진한 암모니아수로 염기화하고, 클로로포름으로 철저하게 추출하였다. 유기상들을 합하여 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발에 의해 농축하여 170-172℃의 녹는점을 갖는 무색 결정의 4-브로모-2-메톡시-5-(2-아미노에틸)-페놀 총 2.20 g(이론값의 24 %)을 얻었다.
방법 B
무수 테트라히드로푸란 200 ㎖ 중의 4-브로모-2-메톡시-5-(2-니트로에테닐)-페놀(18.0 g, 65.7 mmol) 용액을 가열 환류시킨 무수 테트라히드로푸란 1 ℓ 중의 리튬 알루미늄 수소화물(15.0 g, 394.2 mmol) 용액에 질소 하에 2 시간 동안 적가하였다. 이어서, 얼음으로 냉각시키면서, 상기 반응 혼합물을 물 약 20 ㎖로 가수분해하고, 건조 상태까지 증발시켰다. 잔류물을 2N 염산 500 ㎖에 용해시키고 에틸아세테이트 500 ㎖로 세척하였다. 세척상을 다시 2N 염산 200 ㎖와 함께 진탕하고, 수성상을 합하여 L-(+)-타르타르산 70 g(467 mmol)과 혼합하고, 진한 암모니아수로 염기화하고, 각각 클로로포름 800 ㎖로 세 번 추출하였다. 상기 유기상을 합하고 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하여 170-172℃의 녹는점을 갖는 무색 결정의 4-브로모-2-메톡시-5-(2-아미노에틸)-페놀 9.92 g(이론값의 61 %)을 얻었다.
단계 3
4-브로모-5-{N-[(4-히드록시페닐)메틸]-2-아미노에틸}-2-메톡시페놀
4-브로모-2-메톡시-5-(2-아미노에틸)-페놀 6.4 g(26.0 mmol)과 p-히드록시-벤즈알데히드 3.2 g(26.0 mmol)을 무수 에탄올 150 ㎖ 중에서 2 시간 동안 환류시켰다. 얼음으로 냉각시키면서, 붕수소화나트륨 5.0 g(132.0 mmol)을 첨가하고 반 시간 동안 추가 환류시키고, 얼음으로 냉각시키면서 빙초산 약 1 ㎖를 물 50 ㎖와 함께 첨가하여 과잉 붕수소화나트륨을 분해하고, 상기 용액을 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 2N 염산으로 산성화하고 클로로포름 50 ㎖로 세척하였다. 가수분해 중에, 보다 큰 고체 조각이 형성된 경우에는, 많은 양의 생성물을 포함하기 때문에 제분한 후, 추출하였다. 세척상을 다시 2N 염산 30 ㎖와 함께 진탕하고, 상기 수성상을 합하여 진한 암모니아수로 염기화하고 각각 에틸 아세테이트 80 ㎖로 세 번 추출하였다. 유기상을 합하여, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하여 69-72℃의 녹는점을 갖는 무색 결정의 4-브로모-5-{N-[(4-히드록시페닐)메틸]-2-아미노에틸}-2-메톡시페놀 8.9 g(이론값의 97 %)을 얻었다.
TLC: CHCl3:MeOH = 9:1+2 % NH3
1H-NMR(DMSO; δ(ppm)): 2.55-2.78(m, 4H, ArCH 2CH 2NH); 3.58(s, 2H, NHCH 2Ph); 3.73(s, 3H,OCH3); 6.60-6.76, 7.02-7.14(2*m, 6H, 2 *Ph);
13C-NMR(DMSO; δ(ppm)): 35.2(t, ArCH2); 48.7(t, CH2 CH2 NH); 52.2(t, NHCH2Ph); 55.9(q, OCH3); 111.3(s, C-4); 114.8(d, C-3'); 115.9(d, C-6); 117.3(d, C-3); 129.1(d, C-2'); 130.7(s, C-5); 131.4(s,C-1'); 146.0(s, C-2); 146.8(s, C-1); 156.0(s, C-4')
단계 4
N-[2-(2-브로모-5-히드록시-4-메톡시페닐)에틸]-N-[(4-히드록시페닐)메틸]포름아미드:
4-브로모-5-{N-[(4-히드록시페닐)메틸]-2-아미노에틸}-2-메톡시페놀 8.5 g(24.1 mmol) 및 에틸 포름산염 10 ㎖(123.8 mmol)를 포름산 2.5 ㎖, N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖, 디메틸아미노피리딘 1 스파튤라와 함께 무수 디옥산 150 ㎖ 중에서 24 시간 동안 환류시켰다. 반응이 끝날무렵, 처음에 백색이던 부유물이 맑아지면, 상기 반응 혼합물을 물 50 ㎖와 혼합하였다. 디옥산을 증류시켜 제거하고, 생성된 백색 침전물을 감압 여과하고, 물로 세척함으로써 첫번째 분획 생성물을 얻었다. 여과액을 각각 에틸 아세테이트 50 ㎖로 세 번 추출하고, 상기 유기상을 합하여 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 이어진 컬럼 크로마토그래피(50 g 실리카겔, 이동상 용매: CHCl3:MeOH = 97:3)에 의해, 또 하나의 분획을 얻었다. 두 분획을 모두 50℃/50 mbar에서 중량이 일정해질 때까지 건조시켜 104-106℃의 녹는점을 갖는 무색결정의 N-[2-(2-브로모-5-히드록시-4-메톡시페닐)에틸] -N-[(4-히드록시페닐)메틸]포름아미드 총 6.6 g(이론값의 72 %)을 얻었다.
TLC: CHCl3:MeOH = 9:1
1H-NMR(DMSO; δ(ppm)): 2.56-2.78(m, 2H, ArCH2); 3.43-3.53(m, 2H, CH2N); 3.72(s, 3H, OCH3); 4.14(dd, 2H, NCH2Ph); 6.67-6.80, 7.00-7.11(2*m, 6H, Ph); 9.30, 9.48(2*s, 1H, CHO);
13C-NMR(DMSO; δ(ppm)): 32.6, 34.2(2*t, ArCH2); 41.5, 44.3(2* t, CH2N); 46.1, 50.4(2*t, NCH2Ph); 56.1(q, OCH3); 111.4, 111.6(2*s, C-4); 115.1,115.2(2*d, C-6); 115.6, 115.7(2*d, C-3'); 117.7, 118.0(2*d, C-3); 126.8, 127.0(2*s, C-5); 129.4(d, C-2'); 130.0(s,C-1'); 146.5, 146.6(2*s, C-2); 147.5, 147.6(2*s, C-1); 157.1, 157.5(2*s, C-4'); 162.7, 163.0(2*s,CHO)
단계 5
(4aα,8aα)-4a,5,9,10,11-헥사히드로-1-브로모-3-메톡시-6-옥소-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][3]벤즈아제핀-10-카르복스알데히드:
육시아노철(Ⅲ) 칼륨 13 g(39.5 mmol), 클로로포름 300 ㎖ 및 10 % 탄산칼륨 수용액 50 ㎖의 혼합물을 60℃까지 가열하였고, N-[2-(2-브로모-5-히드록시-4-메톡시페닐)에틸]-N-[(4-히드록시페닐일)메틸]-포름아미드 3 g(7.9 mmol)과 격렬히 교반하면서 혼합하고, 이어서 10분 동안 한 번 더 격력히 기계적으로 교반하였다. 이어서, 생성된 갈색 고체를 하이플로(Hyflo) 상에서 여과하여 분리한 후, 각각 클로로포름 30 ㎖로 세 번 재세척하고 가압하여 고체화 하였다. 이어서 여과액을 물 150 ㎖로 세척하고, 세척상을 다시 클로로포름 150 ㎖와 진탕하고, 유기상을 합하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(15 g 실리카겔, 이동상 용매: CHCl3:MeOH = 97:3)에 의해 정제함으로써 218-220℃의 녹는점을 갖는 무색 결정 580 ㎎(이론값의 19 %)을 얻었다.
TLC: CHCl3:MeOH = 9:1
1H-NMR(CDCl3; δ(ppm)): 2.58-4.27(m, 8H, H-5/5'/9/9'/11/11'/12/12'); 3.80(s, 3H, OCH3); 4.85(dd, 1H, H-4a); 6.09(dd, 1H, H-8); 6.53(dd, 1H, H-7); 7.01(s, 1H, H-2); 8.10, 8.30(2*s, 1H, CHOConf.A/B);
13C-NMR(CDCl3; δ(ppm)): 33.4, 35.3(2*t, C-9Conf.A/B); 37.2, 37.4(2*t, C-5Conf.A/B); 43.7(t, C-11); 48.7, 49.0(2*t, C-12Conf.A/B); 50.9, 51.4(2 *s, C-8aConf.A/B); 56.2(q, OCH3); 83.8, 84.3(2*s, C-4aConf.A/B); 115.3, 115.7(2*s, C-1Conf.A/B); 116.8, 117.0(2*d, C-8Conf.A/B); 127.6, 128.9(2*s, C-12aConf.A/B); 128.0, 128.8(2*d, C-7Conf.A/B); 129.8, 130.8(2*s, C-12bConf.A/B); 141.5, 141.7(2*d, C-2Conf.A/B); 143.8, 144.0(2*s, C-3aConf.A/B); 146.8(s, C-3); 161.7, 162.3(2*d, CHO); 193.0, 193.4(2*s, C-6)
C17H16BrNO4(JOS 1526) 378.23 g/mol
이론치: C 53.99 H 4.26 N 3.70
실측치: C 53.70 H 4.47 N 3.41
단계 6
(4aα,8aα)-4a,5,9,10,11-헥사히드로-1-브로모-3-메톡시-6H-벤조푸로 [3a,3,2-ef][3]벤즈아제핀-6-올:
1N L-셀렉트라이드(L-selectride) 용액 4 ㎖(4.00 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 12 ㎖ 중의 (4aa',8aa')-4a,5,9,10,11-헥사히드로-1-브로모-3-메톡시-6-옥소-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][3]벤즈아제핀-10-카르복스알데히드 용액 500 ㎎(1.32 mmol)에 -12℃, 질소 하에 적가하고, 상기 반응 혼합물을 -10℃에서 한 시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올 3 ㎖로 가수분해하여, 용액을 건조 상태로 증발시키고, 2N 염산 50 ㎖에 용해시키고, 한 시간 더 격렬히 교반하였다. 수용액 부분을 에틸 아세테이트 50 ㎖로 세척하고, 세척상을 다시 2N 염산 20 ㎖와 함께 진탕하고, 상기 수성상을 합하여 진한 암모니아수로 염기화한 후 매 회 에틸 아세테이트 50 ㎖로 세 번 추출하였다. 유기상을 합하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하여, 132-136℃의 녹는점을 갖는 연한 황색 결정의 (4aα,8aα)-4a,5,9,10,11-헥사히드로-1-브로모-3-메톡시-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][3]벤즈아제핀-6-올 380 ㎎(이론값의 82 %)을 얻었다.
TLC: CHCl3:MeOH = 9:1
1H-NMR(CDCl3; δ(ppm)): 1.87(ddd, 1H, H-5); 2.62(ddd, 1H, H-5'); 2.68(ddd, 1H, H-11); 2.78(d, 1H, H-9, 2J9/9'=12.9Hz); 2.85(ddd, 1H, H-11'); 2.98(d, 1H, H-9', 2J9/9'=12.6Hz); 3.30(ddd, 1H, H-12); 3.37(ddd, 1H, H-12'); 3.80(s, 3H, OCH3); 4.08(ddd, 1H, H-6); 4.50(dd, 1H, H-4a); 6.08(dd, 1H, H-8, 3J7/8=10.2Hz); 6.15 (d, 1H, H-7, 3J7/8'=10.2Hz); 6.96(s, 1H, H-2);
13C-NMR(CDCl3; δ(ppm)): 30.2(t, C-5); 36.7(t, C-9); 49.7(t, C-11); 51.6(s, C-8a); 56.0(q, OCH3); 57.3(t, C-12); 62.0(d, C-6); 85.5(d, C-4a); 114.9(s, C-1); 115.7(d, C-8); 127.3(d, C-2); 127.7(d, C-7); 130.5(s, C-12a); 134.2(s, C-12b); 143.5(s, C-3a); 145.4(s, C-3)
단계 7
(4aα,8aα)-4a,5,9,10,11-헥사히드로-1-브로모-3-메톡시-10-메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][3]벤즈아제핀-6-올
35 % 포름알데히드 수용액 1 ㎖ 및 시아노붕소수소화나트륨 165 ㎎(2.63 mmol)을 조금씩 격렬히 교반하면서 아세톤니트릴 12 ㎖중의 (4aα,8aα)-4a,5,9,10,11-헥사히드로-1-브로모-3-메톡시-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][3]벤즈아제핀-6-올 (370 ㎎, 1.05 mmol) 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 한 시간 동안 상온에서 격렬히 교반하였다. 이어서, 용액을 2N 염산으로 산성화시키고, 디클로로메탄 15 ㎖로 세척하고, 세척상을 다시 2N 염산 15 ㎖과 함께 진탕하였다. 유기상을 합하여 진한 암모니아수로 염기화하고, 매 회 디클로로메탄 30 ㎖로 세 번 추출하였다. 상기 유기상을 합하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하여, 158-161℃의 녹는점을 갖는 황색 결정의 (4aα,8aα)-4a,5,9,10,11-헥사히드로 -1-브로모-3-메톡시-10-메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][3]벤즈아제핀-6-올 355 ㎎(이론값의 92 %)을 얻었다.
TLC: CHCl3:MeOH = 9:1
1H-NMR(CDCl3; δ(ppm)): 1.91-2.04(m, 1H, H-5); 2.27-2.48(m, 2H, H-5'/11); 2.41(s, 3H, NCH3); 2.60-2.81(m, 2H, H-9/11'); 2.92-3.16(m, 2H, 9'/12); 3.34(dd, 3J11/12'=6,37Hz, 2J12/12'=16.48Hz, 1H, H-12'); 4.13-4.25(m, 1H, H-6); 4.58(b, 1H, H-4a); 6.02(dd, 3J7/8=10.17Hz, 4J6/8=5.08Hz, 1H, H-8); 6.18(d, 3J7/8=10.17Hz, 1H, H-7); 6.92(s, 1H, H-2)
단계 8
(4aα,8aα)-4a,5,9,10,11-헥사히드로-3-메톡시-10-메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][3]벤즈아제핀-6-올
(4aα,8aα)-4a,5,9,10,11-헥사히드로-1-브로모-3-메톡시-10-메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][3]벤즈아제핀-6-올 340 mg(0.93 mmol) 및 50 % 에탄올 40 ㎖ 중의 염화칼슘 722 ㎎(6.51 mmol)을 포함하는 혼합물을 새로 활성화된 아연 분말(Aldrich Company, 2N 염산과 완전히 혼합하고, 여과해 낸 것을 먼저 증류수로 중성세척한 후, 메탄올로 철저히 재세척한 아연 분말) 1.4 g(22.32 mmol)과 혼합하고, 5 시간 동안 환류시켰다. 아연을 여과하여 제거하고, 잔류액을 메탄올로 재세척하고, 증발에 의해 농축하였다. 상기 잔류물을 1N 염산 50 ㎖에 용해시키고, 에틸 아세테이트 30 ㎖로 세척하고, 세척상을 다시 염산 20 ㎖과 진탕하였다. 수성상을 합하여 진한 암모니아 수로 염기화한 후 매 회 에틸 아세테이트 50 ㎖로 세 번 추출하였다. 유기상을 합하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하여 152-155℃의 녹는점을 갖는 황색 결정의 (4aα,8aα)-4a,5,9,10,11-헥사히드로-3-메톡시-10-메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][3]벤즈아제핀-6-올 230 ㎎(이론값의 86 %)을 얻었다.
TLC: EE:EtOH: = 9:1 (요오드 용기안에서 산성화하여 확인할 수 있다)
1H-NMR(CDCl3; δ(ppm)): 1.90-2.04(m, 1H, H-5); 2.26-2.46(m, 2H, H-11/11'); 2.42(s, 3H, NCH3); 2.62-2.80(m, 3H, H-5'/9/9'); 3.01-3.12(m, 1H, H-12); 3.12-3.29(m, 1H, H-12'); 3.83(s, 3H, OCH3); 4.12-4.22(m, 1H, H-6); 4.57(b, 1H, H-4a); 6.01(ddd, 3J7/8=10.16Hz, 4J6/8=5.18Hz, 5J5/8=0.95Hz; 1H, H-8); 6.22(dd, 3J7/8=10.16Hz, 4J5/7=1.09Hz, 1H, H-7); 6.01(d, 3J1/2=8.21Hz, 1H, H-2); 6.66(d, 3J1/2=8.21Hz, 1H, H-1);
13C-NMR(CDCl3; δ(ppm)): 30.0(t, C-5); 34.5(t, C-9); 48.9(s, C-8a); 49.3(q, NCH3); 55.6(q, OCH3); 59.1(t, C-11); 62.0(d, C-6); 66.3(t, C-12); 85.6(d, C-4a); 111.1(d, C-1); 121.5(d, C-8); 126.5(d, C-2); 128.3(d, C-7); 130.9(s, C-12a); 132.7(s, C-12b); 142.9(s, C-3a); 145.3(s, C-3b)
실시예 2
(4aα,8aα)-4a,5,9,10,11-헥사히드로-1-브로모-6-[(4-브로모페닐)메틸]-3-메톡시-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][3]벤즈아제핀-6-올
(4aα,8aα)-4a,5,9,10,11-헥사히드로-1-브로모-3-메톡시-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][3]벤즈아제핀-6-올 23 ㎎(0.068 mmol), 탄산칼륨 19 ㎎(0.136 mmol) 및 요오드화나트륨 12 ㎎(0.082 mmol)의 혼합물을 4-브로모벤질 브롬화물 21 ㎎(0.082 mmol)과 혼합하여 무수 아세톤 20 ㎖ 중에서 환류시켰다. 한 시간 후, 반응 혼합물을 증발시켜 농축하고, 잔류물을 2N 염산 10 ㎖에 용해시키고 에틸 아세테이트로 세척하고, 진한 암모니아수로 염기화하고, 매 회 에틸 아세테이트 5 ㎖로 3번 추출하였다. 유기상을 합하여 염화나트륨 포화 수용액으로 한 번 세척하고, 건조시키고(Na2SO4, 활성탄소), 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 속성 크로마토그래피(15 g 실리카겔; 이동상 용매:CHCl3⇒CHCl3:MeOH = 95:5)에 의해 추가 정제하여, 유성 상의 (4aα,8aα)-4a,5,9,10,11-헥사히드로-1-브로모-6-[(4-브로모페닐)메틸]-3-메톡시-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][3]벤즈아제핀-6-올 10 ㎎(이론값의 29 %)을 얻었다.
TLC: CHCl3:MeOH = 9:1
1H-NMR(CDCl3; δ(ppm)): 1.78(ddd, 1H, H-5); 1.98-2.31(m, 4H, H-5'/9/11/11'); 2.70(ddd, 1H, H-9'); 3.57(ddd, 1H, H-12); 3.82(s, 3H, OCH3); 3.86(ddd, 1H, H-12'); 4.15(b, 1H, H-6); 4.42(d, 1H, NCH2); 4.65(b, 1H, H-4a); 5.00(d, 1H, NCH2'); 5.91(d, 1H, H-7); 6.06(dd, 1H, H-8); 6.92(s, 1H, H-2); 7.28(d, 2H, Ph-2/6); 7.43(d, 2H, Ph-3/5)
실시예 1 및 2의 반응식
실시예 3
2-[4-[(4aS, 6R, 8aS)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로, 4aH-벤조푸로[3a,3,2-e,f][2]벤즈아제핀-11-일]부틸]-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)-온,1,1-디옥사이드 타르트레이트, 이수화물(SPH-1374)
Hamor, G.H.; Rubessa, F.; Farmaco Ed. Sci. 1970, 25, 36-39에 따라 제조한 2-(6-브로모헥실)-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온-1,1-디옥사이드(2.33 g, 7.32 mmol), 노르갈란타민(2.00 g, 7.32 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(2.84 g, 22.0 mmol)을 비등 온도의 무수 클로로포름(20 ㎖) 중에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(150 g 실리카겔, 클로로포름:메탄올:암모니아:96.5:3:0.5)에 의해 정제함으로써 무색 포말의 생성물(2.67 g, 5.23 mmol, 71.4 %)을 얻었다.
TLC: 클로로포름:메탄올:암모니아 = 89:10:1; Rf = 0.5
1H-NMR(CDCl3):δ8.05-7.72(m, 4H), 6.63-6.55(m, 2H), 6.10-5.90(m, 2H), 4.56(b, 1H), 4.15-4.01(m, 2H), 3.84-3.70(m, 6H), 3.42-3.04(m, 2H), 2.71-2.35(m, 4H), 2.10-1.72(m, 4H), 1.65-1.40(m, 2H);
13C-NMR(CDCl3):δ158.8(s), 145.7(s), 143.9(s), 137.5(s), 134.6(d), 134.1(d), 133.0(s), 129.4(s), 127.4(d), 127.2(s), 126.8(d), 124.9(d), 121.8(d), 120.7(d), 111.0(d), 88.5(d), 61.9(d), 57.5(t), 55.7(q), 51.4(t), 50.5(t), 48.3(s), 39.1(t), 32.9(t), 29.8(t). 26.0(t), 24.5(t)
주약(SPH-1369, 2.50 g, 4.90 mmol) 및 (+)-타르타르산(0.80 g, 5.33 mmol, 1.09 등량)을 EtOH(95 %, 약 10 ㎖) 중에서 용액이 맑아질 때(약 50℃)까지 가열하고, 상기 용액을 식기 전에 자석교반기로 교반되는 무수 에테르(약 200 ㎖)에 5분 이내에 적가하고, 백색의 침전물을 생성시켰다. 상온에서 하룻밤 방치한 후, 얻은 결정을 감압 여과하고, 무수 에테르(3 ×50 ㎖)로 세척한 후, 생성물을 진공 건조기로 염화칼슘 상에서 상온/50 mbar로 건조시켜 무색 분말 형태의 타르타르산염 이수화물(3.184 g, 이론값의 93.3 %)을 얻었다. 샘플량을 오산화인 상에서 2 mbar, 40℃로 건조시켰다.
C27H30N2O6S. C4H4O4.2H 2O(JOS 1659)(697.7)
실측치 C 56.18 H 5.78 N 4.23
이론치 a) C 55.74 H 5.81 N 4.15
b) C 55.76 H 5.79 N 4.26
실시예 4
2-[5-[(4aS,6R,8aS)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-벤조푸로[3a,3,2-e,f][2]벤즈아제핀-11-일[펜틸]-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)-온,1,1-이산화물(SPH-1372)
무수 클로로포름(15 ㎖) 중의 2-(5-브로모펜틸)-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온-1,1-디옥사이드(1.66 g, 5.00 mmol), 노르갈란타민(1.37 g, 5.00 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(1.94 g, 15.0 mmol)을 24 시간 동안 비등 온도에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(150 g 실리카겔, 클로로포름:메탄올:암모니아:96.5:3:0.5)에 의해 정제함으로써 무색 포말의 생성물(2.09 g, 3.99 mmol, 79.7 %)을 얻었다.
TLC: 클로로포름:메탄올:암모니아 = 89:10:1; Rf = 0.5
1H-NMR(CDCl3):δ8.05-7.70(m, 4H), 6.63-6.50(m, 2H), 6.09-5.85(m, 2H), 4.55(b, 1H), 4.15-3.99(m, 2H), 3.82-3.60(m, 5H), 3.41-2.92(m, 2H), 2.70-2.32(m, 3H), 2.09-1.70(m, 4H), 1.58-1.23(m, 6H);
13C-NMR(CDCl3):δ158.7(s), 145.6(s), 143.8(s), 137.5(s), 134.5(d), 134.1(d), 133.0(q), 129.4(s), 127.3(d), 127.2(s), 126.8(d), 124.8(d), 121.8(d), 120.7(d), 111.0(d), 88.5(d), 61.8(d), 57.5(t), 55.7(q), 51.4(t), 51.0(t), 48.2(s), 39.1(t), 32.8(t), 29.8(t). 28.1(t), 26.6(t), 24.3(t), 20.3(d)
푸마르산염의 제조(UJ-1682)
고온(약 50℃)의 EtOH(95 %, 10 ㎖) 중의 주약(1.686 g, 3.21 mmol) 용액을 푸마르산 포화 용액(10 ㎖, 95 % 에탄올에 약 0.5M농도)과 합하고, 맑은 용액이 얻어질 때 까지 약 60℃에서 가열하고, 식지 않은 상태로 상기 용액을 5분 이내에 자석 교반기로 교반되고 있는 무수 에테르(약 200 ㎖)에 적가하여, 백색 침전물을 생성시켰다. 상온에서 하룻 밤 방치한 후 얻은 결정들을 감압 여과하고, 무수 에테르(3 ×50 ㎖)로 세척하고, 생성물을 진공 건조기로 염화칼슘 상에서 상온/50 mbar로 건조시켜 무색 분말 형태의 푸마르산염(1.394 g, 이론값의 67.7 %)을 얻었다. 샘플량을 오산화인 상에서 8 시간 동안 2 mbar, 40℃로 가열하였다. 모액으로부터 두 번째 분획을 얻었다(=UJ-1682-1-2).
C27H32N2O6S. C4H4O4.½C 4H10O(JOS 1657)(677.8)
이론치 C 59.54 H 6.21 N 4.21
실측치 C 56.49 H 6.18 N 4.20
실시예 5
2-[6-[(4aS, 6R, 8aS)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-벤조푸로[3a,3,2-e,f][2]벤즈아제핀-11-일[헥실]-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)-온,1,1-디옥사이드 푸마르산염(SPH-1373)
Kim, Sung-Kyu; Cho, Su-Dong; Moon, Jung-Kyen; Yoon, Yong-Jin. Heterocycl. Chem.(1996), 33(3), 615-618에 따라 제조한 2-(6-브로모헥실)-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온-1,1-디옥사이드(1.50 g, 4.33 mmol), 노르갈란타민(1.18 g, 4.33 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(1.68 g, 13.0 mmol)을 비등 온도의 무수 클로로포름(15 ㎖) 중에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 트로마토그래피(150 g 실리카겔, 클로로포름:메탄올:암모니아 = 96.5:3:0.5)에 의해 정제하여 무색 포말의 생성물(1.91 g, 3.52 mmol, 81.4 %)을 얻었다.
TLC: 클로로포름:메탄올:암모니아 = 89:10:1; Rf = 0.5
1H-NMR(CDCl3):δ8.08-7.72(m, 4H), 6.68-6.55(m, 2H), 6.12-5.90(m, 2H), 4.57(b, 1H), 4.16-4.01(m, 2H), 3.82-3.65(m, 6H), 3.52-3.03(m, 2H), 2.71-2.28(m, 3H), 2.10-1.71(m, 4H), 1.55-1.25(m, 7H);
13C-NMR(CDCl3):δ158.8(s), 145.7(s), 143.9(s), 137.6(s), 134.6(d), 134.2(d), 133.1(q), 129.5(s), 127.4(d), 127.3(s), 126.9(d), 125.0(d), 121.9(d), 120.8(d), 111.1(d), 88.6(d), 62.0(d), 57.6(t), 55.8(q), 51.5(t), 48.3(t), 39.3(s), 32.9(t), 29.9(t), 28.2(t). 27.1(t), 26.7(t), 26.6
푸마르산염의 제조
푸마르산 용액(8 ㎖, 95 % 에탄올에 포화 용액) 중의 주약(1.33 g, 2.47 mmol)을 약 60℃로 가열하여 얻은 맑은 용액을 식지 않은 상태로 5분 이내에 자석 교반기로 교반되고 있는 무수 에테르(약 200 ㎖)에 적가하여, 백색 침전물을 생성시켰다. 상온에서 하룻 밤 방치한 후 얻은 결정들을 감압 여과하고, 무수 에테르(3 ×50 ㎖)로 세척하고, 생성물을 진공 건조기내 염화칼슘 상에서 상온/50 mbar로 건조시켜 무색 분말 형태의 푸마르산염(1.17 g, 이론값의 72 %)을 얻었다. 샘플량을 오산화인 상에서 8 시간 동안 2 mbar, 40℃로 가열하였다.
C29H34N2O6S. C4H4O4(JOS 1658)
이론치 C 60.54 H 5.85 N 4.28
실측치 C 60.49 H 5.97 N 4.22
실시예 6
단계 1
2-(4-브로모부틸)-5,6-디메톡시-1-옥소인단-2-카르복실산 메틸 에스테르
Fukushi, Hideto; Mabuchi, Hiroshi; Itoh, Katsumi; Terashita, Zen-ichi; Nishikawa, Kohei; Sugihara, Hirosada; Chem. Pharm. Bull. 1994, 42(3), 541-550에 따라 제조된 5,6-디메톡시-1-옥소인단-2-카르복실산 메틸 에스테르(4.0 g, 16.0 mmol)를 무수 DMF 중의 수소화 나트륨의 현탁액(0.84 g, 17.6 mmol, 백색오일 중 50 %, 백색오일을 무수 석유 에테르(3 ×50 ㎖)에 용해시켜 제거함)에 첨가하고, 용액을 상온에서 45분 간 교반하였다. 이어서, 용액을 1,4-디브로모부탄(24,2 g, 112.0 mmol)과 혼합하고, 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물과 에테르에 분산시키고, 수성상을 에테르로 정량적으로 추출하고, 유기상을 합하여 물(×5) 및 통상적인 염의 포화 용액(1×)으로 세척하고, 건조시켰다(황산나트륨/활성탄소). 증발시켜 농축한 후 얻어진 잔류물을 고진공하에서 벌브관 증류(100℃/0.05 mbar)시켜 과잉 디브로모알칸을 분리하고, 얻어진 잔류물을 비등 tert-부틸메틸 에테르(25 ㎖)로 부터 재결정화하여 무색 결정의 생성물(5.02 g, 13.0 mmol)을 얻었다.
TLC: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1; Rf = 0.15
녹는점: 92-93℃
1H-NMR(CDCl3):δ7.13(s, 1H), 6.88(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.58(d,J = 18.3Hz, 1H), 3.33(t, J = 6.7Hz, 2H), 2.97(d,J = 17.2Hz, 1H), 2.20-1.99(m, 1H), 1.95-1.73(m, 3H), 1.53-1.26(m, 2H);
13C-NMR(CDCl3):δ200.7(s), 171.6(s), 156.1(s), 149.7(s), 148.5(s), 127.7(s), 107.1(d), 104.8(d), 60.6(s), 56.2(q), 56.0(q), 52.6(q), 36.3(t), 36.3(t), 33.6(t), 33.2(t), 32.6(t), 23.1(t)
피크의 수, 화학 이동 및 갈라짐이 가정된 구조와 일치하는 것으로 나타났다.
단계 2
2-(4-브로모부틸)-5,6-디메톡시인단-1-온
2-(4-브로모부틸)-5,6-디메톡시-1-옥소인단-2-카보닐산 메틸 에스테르 (3.0 g, 7.79 mmol)를 진한 염산(10 ㎖) 및 아세트산(30 ㎖) 중에 60℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 탄산나트륨 포화 용액과 혼합하고 탄산나트륨으로 중화한 후, 에테르로 정량적으로 추출하고, 유기상을 합하여 탄산나트륨 포화 용액(3×), 물(1×) 및 통상적인 염의 포화 용액(1×)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄소), 증발시켜 농축한 후에 얻어진 잔류물을 tert-부틸메틸 에테르(10 ㎖)로부터 결정화하였다. 이러한 방법으로, 무색 결정의 생성물(1.85 g, 5.65 mmol, 72.5 %)을 얻었다.
TLC: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1; Rf = 0.2
녹는점: 72-73℃
1H-NMR(CDCl3):δ7.15(s, 1H), 6.85(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.40(t,J = 6.8Hz, 1H), 3.23(dd, J = 18.0Hz, J = 8.0Hz, 1H), 2.78-2.57(m, 2H), 2.00-1.72(m, 3H), 1.65-1.35(m, 3H);
13C-NMR(CDCl3):δ207.1(s), 155.5(s), 149.4(s), 148.8(s), 129.3(s), 107.3(d), 104.3(d), 56.1(t), 56.0(t), 47.4(d), 33.5(t), 32.6(t), 32.5(t), 30.6(t), 25.8
단계 3
2-[4-[(4aS,6R,8aS)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-벤조푸로[3a,3,2-e,f][2]벤즈아제핀-11-일]부틸]-5,6-디메톡시인단-1-온
2-(4-브로모부틸)-5,6-디메톡시인단-1-온(1.0 g, 3.01 mmol), 노르갈란타민 (919 ㎎, 3.36 mmol) 및 탄산칼륨(1.26 g, 9.09 mmol, 무수화물, 미세분말)을 비등 온도의 무수 아세토니트릴(10 ㎖) 중에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 트로마토그래피(150 g 실리카겔, 클로로포름:메탄올:암모니아:96.5:3:0.5)에 의해 정제하여 무색 포말의 생성물(1.21 g, 2.32 mmol, 77.6 %)을 얻었다.
TLC: 클로로포름:메탄올:암모니아 = 89.5:10:0.5; Rf = 0.65
1H-NMR(CDCl3):δ7.14(s, 1H), 6.83(s, 1H), 6.67-6.52(m, 2H), 6.12-5.90(m, 2H), 4.57(b, 1H), 4.02-4.18(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.75(d,J = 13.7Hz, 1H), 3.43-3.06(m, 3H), 2.75-2.35(m, 5H), 2.11-1.83(m, 3H), 1.59-1.29(m, 6H);
13C-NMR(CDCl3):δ207.5(s), 155.4(s), 149.3(s), 148.9(s), 145.7(s), 144.0(s), 133.1(s), 129.4(s), 127.5(d), 126.9(d), 121.9(d), 111.1(d), 107.3(d), 104.2(d), 88.6(d), 62.0(d), 57.7(t), 56.1(q), 56.0(q), 55.8(q), 51.5(t), 51.2(t), 48.3(t), 47.5(t). 32.8(t), 32.5(t), 31.5(t), 29.9(t), 25.1(t)
실시예 7
단계 1
2-(5-브로모펜틸)-5,6-디메톡시-1-옥소인단-2-카르복실산 메틸 에스테르
5,6-디메톡시-1-옥소인단-2-카르복실산 메틸 에스테르(3.0 g, 12.0 mmol)를 무수 DMF 중의 수소화나트륨의 현탁액(0.62 g, 13.2 mmol, 백색오일 중 50 %, 백색오일을 무수 석유 에테르(3 ×50 ㎖)에 용해시켜 제조함)에 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 45분 간 교반하였다. 이어서, 용액을 1,5-디브로모펜탄(19.3 g, 84.0 mmol)과 혼합하고, 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물과 에테르에 분산시키고 수성상을 에테르로 정량적으로 추출하고, 유기상을 합하여 물(×5) 및 통상적인 염의 포화 용액(1×)으로 세척하고, 건조하였다(황산나트륨/활성탄소). 증발시켜 농축한 후 얻어진 잔류물을 고진공하에서 벌브관 증류(100℃/0.05 mbar)하여 과잉 디브로모알칸을 분리하고, 얻어진 잔류물을 비등하는 tert-부틸메틸 에테르(20 ㎖)로 부터 재결정화하여 무색 결정의 생성물(3.75 g, 9.4 mmol, 78.3 %)을 얻었다.
TLC: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1; Rf = 0.15
녹는점: 108.5-110℃
1H-NMR(CDCl3):δ7.15(s, 1H), 6.89(s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.60(d,J = 19.1Hz, 1H), 3.35(t,J = 7.0Hz, 2H), 2.96(d,J = 19.1Hz, 1H), 2.20-1.15(m, 8H);
13C-NMR(CDCl3):δ200.9(s), 171.8(s), 156.1(s), 149.7(s), 148.4(s), 127.9(s), 107.1(d), 104.9(d), 60.8(s), 56.2(q), 56.1(q), 52.6(q), 36.4(t), 34.5(t), 33.5(t), 32.3(t), 28.3(t), 26.9(d), 23.7(t)
단계 2
2-(5-브로모펜틸)-5,6-디메톡시인단-1-온
2-(5-브로모펜틸)-5,6-디메톡시-1-옥소인단-2-카르복실산 메틸 에스테르 (3.0 g, 7.51 mmol)를 진한 염산(10 ㎖) 및 아세트산(30 ㎖) 중에 60℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 용액을 탄산나트륨 포화 용액과 혼합하고, 탄산나트륨으로 중화한 후 에테르로 정량적으로 추출하고, 유기상을 합하여 탄산나트륨 포화 용액(3×), 물(1×) 및 통상적인 염의 포화 용액(1×)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄소), 증발시켜 농축한 후에 얻어진 잔류물을 tert-부틸메틸 에테르(10 ㎖)로부터 결정화하였다. 이러한 방법으로, 무색 결정의 생성물(1.78 g, 5.22 mmol, 69.5 %)을 얻었다.
TLC: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1; Rf = 0.2
녹는점: 67.5-68.5℃
1H-NMR(CDCl3):δ7.15(s, 1H), 6.85(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.50(t, J = 7.0Hz, 2H), 3.20(dd, J = 6.4Hz, J = 9.5Hz, 1H), 2.72(d, J = 3.2Hz, 1H), 2.60(d, J = 3.2Hz), 2.00-1.65(m, 3H), 1.55-1.35(m, 5H);
13C-NMR(CDCl3):δ207.4(s), 155.5(s), 149.4(s), 148.8(s), 129.4(s), 107.4(d), 104.3(d), 56.2(q), 56.0(q), 47.5(d), 44.9(t), 32.5(t), 32.3(t), 31.4(t), 26.8(t), 26.5(t)
단계 3
2-[5-[(4aS,6R,8aS)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-벤조푸로[3a,3,2-e,f][2]벤즈아제핀-11-일]펜틸]-5,6-디메톡시인단-1-온(SPH-1359)
2-(4-브로모펜틸)-5,6-디메톡시인단-1-온(1.66 g, 4.86 mmol), 노르갈란타민 (1.46 g, 5.35 mmol) 및 탄산칼륨(2.01 g, 14.6 mmol, 무수화물, 미세분말)을 비등 온도의 무수 아세토니트릴(10 ㎖) 중에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 트로마토그래피(150 g 실리카겔, 클로로포름:메탄올:암모니아 = 96.5:3:0.5)에 의해 정제하여 무색 포말의 생성물(1.84 g, 2.32 mmol, 70.9 %)을 얻었다.
TLC: 클로로포름:메탄올:암모니아 = 89.5:10:0.5; Rf = 0.65
1H-NMR(CDCl3):δ7.11(s, 1H), 6.82(s, 1H), 6.63-6.54(m, 2H), 6.10-5.88(m, 2H), 4.55(b, 1H), 4.17-4.00(m, 2H), 3.92(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.73(d, J = 13.7Hz, 1H), 3.40-3.01(m, 3H), 2.75-2.25(m, 5H), 2.10-1.75(m, 3H), 1.65-1.19(m, 8H);
13C-NMR(CDCl3):δ207.4(s), 155.3(s), 149.2(s), 148.8(s), 145.6(s), 143.8(s), 133.0(s), 129.4(s), 129.3(s), 127.4(d), 126.9(d), 121.8(d), 111.0(d), 107.2(d), 104.2(d), 88.5(d), 77.2(d), 61.9(d), 57.6(t), 56.0(q), 55.9(q), 55.7(q), 51.4(t), 48.2(s), 47.5(d). 32.9(t), 32.4(t), 31.5(t), 27.2(t), 27.1(t)
푸마르산염의 제조
푸마르산 포화 용액(6 ㎖, 95 % 에탄올 중에 0.5M) 중의 주약(1.00 g, 1.874 mmol)을 맑은 용액이 될 때까지 약 60℃에서 가열하고 식지 않은 상태로 5분 이내에 자석 교반기로 교반되고 있는 무수 에테르(약 150 ㎖)에 적가하고, 백색 침전물을 생성시켰다. 상온에서 하룻밤 방치한 후 얻어진 얻은 결정들을 감압 여과하고, 무수 에테르(3 ×50 ㎖)로 세척하고, 생성물을 진공 건조기에서 염화칼슘 상에서 상온/50 mbar로 건조시켜 무색 분말 형태의 푸마르산염(0.694 g, 이론값의 57 %)을 얻었다. 샘플량을 오산화인 상에서 8 시간 동안 2 mbar, 40℃로 건조시켰다. 두 번째 분획을 모액으로 부터 얻었다.
C32H39NO6S. C4H4O4 ㆍ½H2O(658.7)
이론치 C 65.64 H 6.73 N 2.13
실측치 C 65.83 H 6.72 N 2.10
실시예 8-79의 구조식
실시예 8
단계 1
(6R)-1-브로모-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2[2]벤즈아제핀-6-온(2a)
물(660 ㎖) 및 진한 염산(660 ㎖)을 톨루엔(2.6 ℓ) 중의 (6R)-5,6,9,10,11,12-브로모-3-메톡시-6-옥소-4aH-헥사히드로-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-카르복스알데히드(2)(100.0 g, 0.26mol) 용액에 교반하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 48 시간 동안 환류시켰다. 침전물을 여과하고 물(3 ×500 ㎖)로 세척하였다. 수화물상을 분리하고, 유기상을 물(3 ×500 ㎖)로 추출하였다. 수화물을 합하고 수성상과 침전물을 함께 가열하여 열여과하였다. 상기 용액을 30 % 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 12로 맞추었다. 침전물을 여과하고, 건조시켜(50℃/50 mbar) 약 228-231℃의 녹는점을 갖는 표제화합물(2a) 64.5 g(70 %)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ6.94(dd, J1=10.3, 1.9Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 6.00(d, J = 10.5Hz, 1H), 4.69(m, 1H) 4.04(d, J = 15.9Hz, 1H), 3.83(s, J = 15.9Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.29(m, 2H), 3.07(d, J = 1.9Hz, 1H), 2.70(dd, J1=17.8Hz, J2=3.7Hz, 1H), 2.16(m, 1H), 1.80(dt, J1=14.0Hz, J2=2.9Hz, 1H);
13C-NMR (CDCl3): δ194.3(s), 146.9(s), 143.8(s), 135.3(d), 130.6(s), 129.3(s), 126.9(d), 121.9(s), 111.8(s), 87.9(d), 56.3(t), 55.9(q), 51.8(t), 49.0(s), 37.2(t), 33.0(t).
분석. (C16H16BrNO3ㆍ0.4H2O)C, H, N.
단계 2
(6R)-1-브로모-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로 [3a,3,2,ef[2]벤즈아제핀-6-올(3)
L-셀렉트라이드 용액(1 M, 276 ㎖, 0.276mol)을 -10℃의 건조 THF(1.3 ℓ) 중의 (6R)-1-브로모-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로 [3a,3,2,ef][2]벤즈아제핀-6-온(2a)(64.5 g, 0.184mol) 용액에 첨가하였다. -10 내지 -5℃에서 30분 간 교반한 후에, 반응 혼합물을 MeOH(80 ㎖)로 가수분해하고 증발에 의해 농축하였다. 얻어진 잔류물을 2N 염산에 용해시키고 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용액에 진한 암모니아를 넣어 pH를 9로 맞추고 EtOAc(3 ×500 ㎖)로 추출하였고, 유기상을 합하여 소금물로 세척하고, 건조시켜(Na2SO4) 생성물 55.9 g(90.6 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3)δ6.85(s, 1H), 6.05(m, 2H), 4.56(b, 1H), 4.48(d, J = 14.7Hz, 1H), 4.10(m, 1H), 3.85(d, J = 14.7Hz, 1H), 3.80(s, 3H) 3.35-3.05(m, 2H), 2.62(m, 1H), 2.25(m, 1H), 1.98(d, J = 13.2Hz, 1H), 1.85-1.65(m, 2H);
13C-NMR (CDCl3) δ145.8(s), 144.0(s), 134.1(s), 131.6(s), 127.9(d), 126.8(d), 115.5(d), 113.0(s), 88.4(d), 61.7(d), 56.0(q), 52.7(t), 49.3(s), 46.6(t), 29.7(t).
단계 3
(6R)-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(=(+/-)노르갈란타민)(4)
활성 아연(89.0 g, 1.36 mmol) 및 염화칼슘(44.0 g, 0.40mol)을 50 % EtOH(1000 ㎖) 중의 (6R)-1-브로모-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(3)(20.0 g, 56.8 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류시키고 셀라이트상에 여과하였다. 여과액을 증발시켜 농축하고, 잔류물을 2N 염산(500 ㎖)로 희석한 후 EtOAc(3 × 400 ㎖)로 추출하였다. 수성상에 진한 암모니아를 넣어 pH를 8.5 이상으로 맞추고 CH2Cl2(3 ×100 ㎖) 및 CH2Cl2 및 MeOH의 혼합물(9:1, 3 ×100 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여, 소금물(200 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발에 의해 농축하여 화합물 4 12.3 g(79 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ6.62(b, 2H), 6.02(m, 2H), 4.61(b, 1H), 4.14(t, J = 4.3Hz, 1H), 3.98(d, J = 5.0Hz, 2H), 3.83(s, 3H) 3.30(m, 1H), 2.69(t, J = 15.7Hz, 1H), 2.10-1.63(m, 4H);
13C-NMR(CDCl3): δ146.2(s), 144.1(s), 133.1(s), 131.7(s), 127.8(d), 126.8(d), 120.8(d), 111.1(d), 88.4(d), 61.9(d), 55.9(q), 53.3(t), 48.5(s), 46.7(t), 39.4(t), 29.9(t).
분석.(C20H26N2O4) C, H, N.
단계 4
메틸(6R)-1-브로모-N11-시아노-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)카르복시미도티오에이트(3bi)
N-시아노디티오카본이미드산 디메틸 에스테르(0.21 g, 1.4 mmol)를 EtOH:DMF = 4:1(20 ㎖) 중의 (+/-)-노르갈란타민(0.5 g, 1.4 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4 일 동안 환류하고, 증발에 의해 농축하였다. EtOH 중에서 잔류물을 결정화시켜 화합물 3bi 0.25 g(41.7 %)을 수득하였다:
1H-NMR(CDCl3): δ6.90 (s, 1H), 6.05 (dd, J1 = 10.3 Hz, J2 = 5.0 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.62 (b, 1H), 4.36 (d, J = 16.5, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 2.96 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 1.92 (m, 3H);
13C-NMR (CDCl3): δ146.3 (s), 145.0 (s), 132.7 (s), 129.0 (s), 125.4 (d), 125.2 (d), 125.2 (s), 116.0 (d), 114.3 (d), 88.0 (d), 61.3 (d), 56.1 (q), 55.0 (t), 49.6 (t), 48.6 (s), 29.4 (t), 16.1 (q).
분석. (C19H20BrN3O3Sㆍ0.85 EtOH) C,H,N.
실시예 9
(6R)-3-메톡시-11-(2-피리미디닐)-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(4a)
2-시클로피리미딘(0.21 g,1.8 mmol) 및 중탄산나트륨(0.61 g, 7.2 mmol)을 EtOH(30 ㎖) 중의 (+/-)-노르갈란타민(0.5 g, 1.8 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 일 동안 환류시키고 농축하였다. 잔류물을 물(30 ㎖)로 희석하고, EtOAc(3 ×20 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 통상적인 염용액(20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발에 의해 농축하여 4a 0.51 g(80.8 %)을 수득하였다:
1H-NMR(DMSO-d): δ7.82 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 12.0 Hz 1H), 6.23 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.54 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 428 (d, J = 16.0, 1H), 4.09 (b, 1H), 3.94 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.21 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.55 (m, 3H);
13C-NMR(DMSO-d): δ159.5 (s), 156.7 (2), 145.5 (s), 142.8 (s), 131.6 (s), 128.9 (s), 126.8 (d), 126.1 (d), 120.8 (d), 109.9 (d), 108.8 (d), 86.8 (d), 61.3 (d), 54.8 (q), 50.2 (t), 47.3 (s), 47.4 (t), 34.6 (t), 29.2 (t).
분석. (C20H21N3O3ㆍ0.15 EtOH) C,H,N.
실시예 10
(6R)-11-(2-클로로-4-피리미디닐)-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(4b)을 실시예 9와 유사한 방법으로 제조하였다. 반응 시간은 40 시간이고, 수율은 0.62 g(88.6 %).
1H-NMR(CDCl3 ) δ7.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.05 (b, 2H), 5.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.58 (b, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.18 (b, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.04 (d, J = 18 Hz, 1H), 1.87 (m, 2H);
13C-NMR(CDCl3) δ160.5 (s), 158.4 (s), 157.0 (s), 145.0 (s), 144.1 (s), 132.2 (s), 128.2 (d), 127.8 (s), 126.6 (d), 126.1 (d), 111.0 (d), 107.1 (d), 88.1 (d), 61.6 (d), 55.8 (q), 53.8 (t), 48.3 (s), 46.0 (t), 34.9 (t), 29.6 (t).
실시예 11
(6R)-11-(2-(디에틸아미노)-4피리미디닐)-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(4c).
수산화칼륨 0.1 g(1.30 mmol)을 디에틸아민(6 ㎖, 57.6 mmol) 중의 4b 화합물(0.5 g, 1.30 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 22 시간 동안 환류시키고, 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 탄산칼륨 포화 용액(30 ㎖)으로 희석하고 EtOAc(3 ×20 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 통상적인 염용액(20 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발에 의해 농축하였다. 속성 크로마토그래피에 의해 4c 0.21 g(38.5 %)을 수득하였다. 이하, 상이한 NMR 데이터 만을 기재하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ2.97 (d, J=16.0 Hz, 4H), 1.34 (m, 6H);
13C-NMR(CDCl3) δ36.3 (t), 14.0 (q).
실시예 12
(6R)-11-(2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-4-피리미디닐)-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(4d):
실시예 11과 유사한 방법으로 제조하였다. 반응 시간은 2 시간, 수율은 0.16 g(41.0 %): 상이한 NMR 데이터 만을 기재하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ4.34 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.00 (m, 4H);
13C-NMR(CDCl3) 65.0 (t), 56.3 (t), 45.2 (q), 27.0 (t).
실시예 13
(6R)-11-(4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(4e)
아세톤(16 ㎖) 중의 2,4,6,-트리클로로-1,3,5-트리아진(0.66 g, 3.7 mmol) 용액을 0℃의 얼음물(30 ㎖)에 붓고 (+/-)-노르갈란타민(1.0 g, 3.7 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 2N-수산화나트륨(2 ㎖)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 40 시간 동안 환류시켰다. 수성상을 EtOAc(3 ×30 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하여 통상적인 염용액(30 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발에 의해 농축하여 화합물 4e 0.90 g(59.5 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ6.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.02 (b, 2H), 5.30 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 16.0, 1H), 4.50 (b, 1H), 4.22 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.11 (b, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.90 (m, 3H);
13C-NMR(CDCl3) δ207.0 (s) 171.2 (s), 163.7 (s), 146.2 (s), 143.9 (s), 132.3 (d), 129.5 (s), 127.6 (s), 126.7 (d), 121.5 (d), 110.8 (d), 88.0 (d), 61.7 (d), 55.7 (q), 51.8 (t), 48.2 (s), 43.4 (t), 35.9 (t), 29.7 (t).
화합물 4f-4i는 4e와 같은 기본 노르갈란타민 구조를 포함하고 있으나 질소 치환체가 다르다. 갈란타민 중심의 양자 및 탄소 신호가 두드러지게 상이하지 않으므로, 질소 치환체의 NMR 데이터만 이하에서 기재하였다.
실시예 14
(6R)-11-(4,6-비스-(디에틸아미노-1,3,5-트리아진-2-일)-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(4f)
40 ㎖ 아세톤 중의 화합물 4e(0.30 g, 0.71 mmol) 용액을 얼음물 100 ㎖에 붓고, 0℃에서, 아세톤(10 ㎖) 중의 디에틸아민(5.7 ㎖, 54.7 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 얼음물 200 ㎖에 부었다. 수성상을 EtOAc(3 ×30 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하여 통상적인 염용액(100 ㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발에 의해 농축하였다. 속성 크로마토그래피에 의해 화합물 4f 0.17 g(47.8 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ3.54 (m, 8H), 1.18 (m, 12H);
13C-NMR(CDCl3) δ41.7 (t), 13.4 (q).
실시예 15
(6R)-11-(4,6-디페녹시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(4g)
2,4,6-트리페녹시-1,3,5-트리아진 6.5 g(18.3 mmol)을 디옥산(60 ㎖) 중의 (+/-)-노르갈란타민(1.0 g, 3.74 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류시켰다. 침전물을 여과하고, 디옥산으로 세척하였다. 여과액을 증발시켜 농축하고 속성 크로마토그래피에 의해 화합물 4g 0.91 g(45.9 %)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3) δ7.42-7.03 (m, 10H);
13C-NMR (CDCl3) δ172.1 과 162.3 (s), 138.3 과 138.1 (d), 134.6 (d), 131.3 과 130.8 (d).
실시예 16
(6R)-11-(4,6-비스-(2아미노에톡시)-1,3,5-트리아진-2-일)-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(4H)
상기 화합물을 실시예 11과 같은 방법으로 제조하였으며, 이 때, 반응 시간은 3 시간이었다. 화합물 4H 0.15 g(67.9 %)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ3.64 (m, 4H), 3.42 (m, 4H);
13C-NMR (CDCl3) δ61.3 (t), 42.1 (t).
실시예 17
(6R)-11-(4,6-비스-(2-(디메틸아미노)에톡시)-1,3,5-트리아진-2-일)-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(4i)
실시예 11과 같은 방법으로, 반응 시간 3 시간에 화합물 4i 0.16 g(59.5 %)을 얻었다:
1H-NMR (CDCl3) δ4.12 (q, J = 6.0 Hz, 4H), 2.29 (d, J = 4.0 Hz, 12H), 1.29 (m, 8H);
13C-NMR (CDCl3) δ65.6 (t), 56.0 (t), 45.2 (q), 29.2 (t).
실시예 18
2-클로로-1-((6R)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-일)-1-에탄온(4j)
염화 클로로아세틸 0.82 g(7.3 mmol) 및 트리에틸아민 0.81 g(8.0 mmol)을 건조 TRF(100 ㎖) 중의 (+/-)-노르갈란타민(2.0 g, 7.3 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 2N 염산(100 ㎖)으로 희석하고, EtOAc(3 ×75 ㎖)로 추출하였다. 수성상에 진한 암모니아를 넣어 pH를 8.5 이상으로 맞추고 CH2Cl2(3 ×75 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하여 통상적인 염용액로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발에 의해 농축하였다. 속성 크로마토그래피에 의해 화합물 4j(0.20 g, 7.7 %)를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ6.78 (b, 1H), 6.12 (m, 2H), 5.30 (d, J = 11.0 Hz,1H), 4.65 (m, 2H), 4.32-4.01 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.90 (m, 3H);
13C-NMR (CDCl3): δ166.0 (s) 146.2 (s), 144.9 (s), 132.3 (d), 128.3 (s), 127.3 (s), 126.0 (d), 120.2 (d), 111.2 (d), 88.2 (d), 61.7 (d), 55.8 (q), 52.8 (t), 48.1 (s), 45.5 (t), 41.4 (t), 35.4 (t), 29.6 (t).
실시예 19
(6R)-6-히드록시-N11-이소프로필-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2,ef][2]벤즈아제핀-11(12H)카르복사미드(4l)
실시예 11과 같은 방법으로, 반응 시간 4 시간에 106-108℃의 녹는점을 갖는 화합물 4H 0.50 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ6.68 (dd, J = 10.3; 8.3 Hz, 2H), 6.00 (m, 2H), 4.59 (b, 1H), 4.47 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 16.4, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.36 (dt, J = 12.6; 2.0 Hz 1H), 2.69 (dd, J 15.7; 3.4 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.88 (dd, J = 12.3; 3.4 Hz, 1H), 1.77 m, 1H), 1.07 (dd, J = 21.8; 6.4 Hz, 6H);
13C-NMR (CDCl3) δ156.4 (s), 146.8 (s), 144.5 (s), 132.4 (s), 129.0 (s), 127.9 (d), 126.4 (d), 120.1 (d), 111.0 (d), 88.3 (d), 61.7 (d), 55.8 (q), 51.5 (t), 48.3 (s), 45.4 (t), 42.4 (d), 36.4 (t), 29.7 (t), 23.3 (q), 23.1 (q).
분석. (C20H26N2O4), C,H,N.
화합물 4m-4s는 4l과 같은 기본 노르갈란타민 구조를 포함하고 있으나 질소 치환체가 다르다. 갈란타민 중심의 양자 및 탄소 신호는 서로 두드러지게 다르지 않으므로, 질소 치환체의 NMR 데이터만 이하에 제시한다.
실시예 20
(6R)-N11-t-부틸-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2,ef][2]벤즈아제핀-11(12H)카르복사미드(4m)
실시예 11과 같은 방법으로 제조하였다. 반응 시간 3 시간, 수율 0.57 g(85 %), 녹는점 204-205℃.
1H-NMR (CDCl3) δ1.24 (s, 9H);
13C-NMR (CDCl3) 156.4 (s), 50.7 (s), 29.3 (q).
분석. (C21H28N2O4) C,H,N.
실시예 21
(6R)-N11-에틸-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2,ef][2]벤즈아제핀-11(12H)카르복사미드(4n)
실시예 11과 같은 방법으로 제조하였다. 반응 시간 3 시간, 수율 0.61 g(98 %), 녹는점 137-139℃.
1H-NMR (CDCl3) δ3.14 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 10 Hz, 3H);
13C-NMR (CDCl3) δ157.0 (s), 35.6 (t), 15.3 (q).
실시예 22
(6R)-N11-시클로헥실-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2,ef][2]벤즈아제핀-11(12H)카르복사미드(4o)
실시예 11과 같은 방법으로 제조하였다. 반응 시간 5 시간, 수율 0.56 g(79 %), 녹는점 225-228℃.
1H-NMR (CDCl3) δ1.24 (s, 9H);
13C-NMR (CDCl3) δ48.8 (d), 33.4 (t), 33.2 (t), 25.5 (t), 24.8 (t), 24.6 (t).
실시예 23
(6R)-6-히드록시-3-메톡시-N11-페닐-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11-(12H)-카르복사미드(4p)
실시예 11과 같은 방법으로 제조하였다. 반응 시간 4 시간, 수율 0.34 g(47 %), 녹는점 198-199℃.
1H-NMR (CDCl3) δ7,24 (m, 4H), 6.99 (q, J = 4.2 Hz, 1H);
13C-NMR (CDCl3) δ154.5 (s), 138.7 (s), 128.7 (d), 122.9 (d), 119.7 (d).
분석. (C23H24N2O4ㆍH2O) C, H. N.
실시예 24
(6R)-N11-4-클로로페닐-6-히드록시-3-메톡시-페닐-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11-(12H)-카르복사미드(4q)
실시예 11과 같은 방법으로 제조하였다. 반응 시간 5 시간, 수율 0.16 g(21 %);
1H-NMR (CDCl3) δ17.49-6.94 (m, 4H);
13C-NMR δ(CDCl3) 154.1 (s), 139.1 (s), 123.4 (s), 122.9 (d), 119.7 (d).
실시예 25
(6R)-6-히드록시-3-메톡시-N11-(S)-(-)α-메틸벤질-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11-(12H)-카르복사미드(4r)
실시예 11과 같은 방법으로 제조하였다. 반응 시간 6 시간, 수율 0.66 g(58 %);
1H-NMR (CDCl3) δ7.21 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 7.17 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 1.41 (dd, J = 20.0; 12 Hz, 3H);
13C-NMR (CDCl3) δ156.6 과 165.4 (s), 144.5 (s), 128.3 과 128.1 (d), 126.5 과 126.4 (d), 125.9 과 125.5 (d), 46.1 (d), 22.9 와 22.6 (q).
실시예 26
(6R)-6-히드록시-3-메톡시-N11-(S)-(-)α-메틸벤질-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11-(12H)-카르복사미드(4s)
실시예 11과 같은 방법으로 제조하였다. 반응 시간 6 시간, 수율 0.66 g(58 %);
1H-NMR (CDCl3) δ7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.43 (m, 4H);
13C-NMR (CDCl3) δ155.4 (s), 134.0 (s), 133.6 (s), 132.5 (s), 128.6 (d), 127.9 (d), 125.9 (d), 125.7 (d), 125.6 (d), 125.6 (d), 121.1 (d).
실시예 27
(6R)-6-히드록시-3-메톡시-N11-메틸-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11-(12H)-카르복사미드(4t)
실시예 11과 같은 방법으로 제조하였다. 반응 시간 3 시간, 수율 0.57 g(99 %); 녹는점 219-221℃;
1H-NMR (CDCl3) δ6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.2; 4.4 Hz), 1H), 5.21 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.25 (d, J = 5.5, 1H), 4.07 (b, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 2.84 (d, J = 3.4 Hz, 3H); 2.28 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 20.1 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 13.9 Hz 1H);
13C-NMR (CDCl3) δ182.2 (s), 147.2 (b), 144.9 (s), 132.4 (s), 128.2 (d), 126.6 (s), 126.2 (d), 120.5 (d), 111.3 (d), 88.3 (d), 61.7 (d), 55.9 (q), 53.7 (t), 50.5 (t), 48.2 (s), 35.6 (t), 32.9 (q) 29.7 (t).
분석. (C18H22N2O3Sㆍ0.05 CH3C6H5 ) C, H, N.
실시예 28
(6R)-6-히드록시-3-메톡시-N11-알릴-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11-(12H)-카르복사미드(4u)
실시예 11과 같은 방법으로 제조하였다. 반응 시간 5 시간, 수율 0.47 g(70 %); 녹는점 192-194℃; 47과 같은 구조를 가지므로, 상이한 NMR 데이터 만을 제시한다.
1H-NMR (CDCl3) δ6.85 (m, 1H), 5.13 (m, 2H), 4.14 (m, 2H);
13C-NMR (CDCl3) δ181.2 (s), 133.7 (d), 116.6 (t), 48.3 (t).
분석. (C20H24N2O3S) C, H, N.
실시예 29
(6R)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11-(12H)-일-푸마르산 디메틸 에스테르(4v)
실시예 11과 같은 방법으로 제조하였다. 부트-2-엔디온산 디메틸 에스테르 0.37 g(2.61 mmol)을 CH2Cl2 40 ㎖중의 (+/-)-노르갈란타민(0.5 g, 1.74 mmol) 용액에 첨가하고, 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 유성 생성물을 얻었으며, 이를 속성 크로마토그래피하여 4v 0.28 g(39.1 %)을 수득하였다. 녹는점 112-115℃;
1H-NMR (CDCl3) δ6.63 (dd, J1 = 12.6 Hz, J2 = 8.1 Hz, 2H), 6.02 (dd, J1 = 15.9 Hz, J2 = 11.5 Hz, 2H), 4.77 (b, 1H), 4.59 (b, 1H), 4.22 (d, J = 15.9, 1H), 4.13 (b, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H); 3.46 (m, 1H), 3.19 (dt, J1 = 15.1 Hz, J2 = 3.1 Hz, 3H), 2.68 (dd, J1 = 15.8 Hz, J2 = 2.2 Hz, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.54 (m, 1H);
13C-NMR (CDCl3) δ167.6 과 165.7 (s), 153.0 (s), 146.0 (s), 144.3 (s), 132.9 (s), 128.5 (s), 127.8 (d), 126.4 (d), 121.8 (d), 111.2 (d), 88.6 (d), 86.6 (d), 61.9 (d), 56.9 (t), 55.8 (q), 55.0 (q), 50.2 (q), 48.3 (s), 33.0 (t), 29.8 (t).
분석. (C22H25NO7) C, H, N.
실시예 30
(6R)-11-(3-2-(4-플로로)페닐-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일-프로필)-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(4w)
실시예 11과 같은 방법으로 제조하였다. 반응 시간 4 일, 수율 0.14 g(63 %);
1H-NMR (CDCl3) δ7.21 (m, 2H); 6.68 (m, 3H), 5.0 (s, 1H), 4.47 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.63 (m, 3H), 3.24 (m, 1H), 2.04 (m, 3H);
13C-NMR (CDCl3) 168.0 과 167.6 (s), 146.4 (d), 144.1 (s), 127.7 과 127.5 (d), 112.5 와 112.4 (d), 67.0 (t), 57.0 과 56.8 (d), 56.8 과 56.6 (t), 51.8 과 51.6 (t), 36.6 (t); 33.7 과 33.6 (t).
실시예 31
2-((6R)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11-(12H)-일 메틸렌)-말로노니트릴(4x)
실시예 11과 같은 방법, 반응 시간 6 시간, 수율 0.41 g(64.8 %);
1H-NMR (CDCl3) δ7.12 (m, 1H), 6.63 (dd, J1 = 12.6 Hz, J2 = 8.1 Hz, 2H), 6.02 (dd, J1 = 15.9 Hz, J2 = 11.5 Hz, 2H), 4.59 (b, 1H), 4.22 (d, J = 15.9, 1H), 4.13 (b, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.19 (dt, J1 = 15.1 Hz, J2 = 3.1 Hz, 3H), 2.68 (dd, J1 = 15.8 Hz, J 2 = 2.2 Hz, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.54 (m 1H);
13C-NMR (CDCl3) δ157.2 과 156.8 (d), 146.0 (s), 144.3 (s), 132.9 (s), 128.5 (s), 127.8 (d), 126.4 (d), 124.2 (s), 121.8 (d), 116.8 과 116.5 (s), 115.0 과 114.7 (s), 111.2 (d), 88.6 (d), 61.9 (d), 56.9 (t), 55.8 (q), 48.3 (s), 33.0 (t), 29.8 (t).
실시예 32
2-((6R)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11-(12H)-일 메틸렌)-말론산 디에틸 에스테르(4y)
실시예 11과 같은 방법, 반응 시간 21 시간, 수율 0.46 g(63.3 %), 녹는점 145-146℃. 화합물 4v와 구조가 같으므로 상이한 NMR 데이터 만을 기재하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ6.83 (s, 1H), 3.43 (m, 6H);
13C-NMR (CDCl3) δ181.2 (s), 133.7 (d), 116.6 (t), 48.3 (t).
분석. (C22H25NO7ㆍ0.25 C6H14O) C, H, N.
실시예 33
3-((6R)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11-(12H)-일-아크릴산 에틸 에스테르(4z)
실시예 11과 같은 방법으로 제조하였다. 반응 시간 20 시간, 수율 0.30 g(46.2 %), 녹는점 121-122℃. 화합물 4v와 구조가 같으므로, 상이한 NMR 데이터 만을 기재하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ7.40 (dd, J1 = 16.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.10 (m, 2H), 1,28 8m, 3H);
13C-NMR (CDCl3) δ169.3 과 167.8 (s), 161.1 (d), 97.5 (d), 59.0 (t), 14.5 와 14.3 (q).
방법 E
(+/-)-노르갈란타민(0.5 g, 1.83 mmol) 용액, 탄산칼륨 0.51 g(3.66 mmol), 요오드 나트륨 2.20 mmol 및 알킬 할로겐화물(2.20 mmol)을 아세톤(20 ㎖) 중에 12 시간 동안 환류시키고, 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 2N 염산 30 ㎖에 용해시키고 AcOEt 1 ×20 ㎖로 추출하였다. 수용액에 진한 암모니아를 넣어 pH를 8.5 이상으로 맞추고 AcOEt(3 ×20 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 통상적인 염용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 농축하고, MPLC에 의해 정제하였다.
화합물 4ab-4ah 및 4an-4aq는 4aa와 같은 기본 노르갈란타민 구조를 포함하나 다만 질소 치환체가 다르다. 갈란타민 중심의 양자 및 탄소 신호는 서로 본질적으로 다르지 않으므로, 질소 치환체의 NMR 데이터 만을 이하에 제시한다.
실시예 34
에틸-2-((6R)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-일)아세테이트:
염화에틸 아세테이트 및 반응 시간 1 시간을 사용하고 방법 E에 따라 표제 화합물 0.48 g(73 %)을 얻었다:
1H-NMR (CDCl3) δ4.10 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
13C-NMR (CDCl3) δ170.7 (s), 60.4 (t), 58.0 (t), 14.1 (q).
실시예 35
개요:
위치 1의 치환
신규한 치환체의 직접 도입
3.2.1.1
[4aS-4αa,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-1-(N,N-디메틸아미노)-3-메톡시-11-메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올,1-(N,N-디메틸아미노)-갈란타민(MH-7)
320 ㎎(1.06 mmol) 1-아미노갈란타민(4)
0.50 ㎖ 물 2 ㎖ 중의 포름산
0.25 ㎖ 포름알데히드(37 %)
자석 교반기로 교반하면서, 모든 반응물을 물 10 ㎖에 용해시키고, 70℃로 함께 가열하였다. 4.5 시간 후, 진한 암모니아수로 염기화하면, 이에 의해 황색 용액 안에 흰색 침전물이 침전하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 철저히 추출하였고, 유기상을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 결과 혼합물을 실리카겔 컬럼(CHCl3:MeOH=1:1)상에서 분리하고, 진공관을 이용하여 진공하에서 증류하였다.
수율: 0.17 g(0.52 mmol=이론값의 49 %) 엷은 황색 오일
C19H26N2O3 [330.43]
TLC: Rf = 0.49 (CHCl3:MeOH = 1:1)
비등점: 180℃+0.01 Torr
αD20 [c=0.1, CHCl3] = -156.36°
FID 번호:
1H: MHEM0F.016, 13C: MHEM1F.002, DEPT: MHEM2F.002
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ6.57 (s, 1 H), 6.08 (dd, J = 10.3, 1.0 Hz, 1H) , 5.97 (dd, J = 10.3, 4.8 Hz, 1 H), 4.56 (bs, 1 H), 4.45 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 4.12 (bs, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.55 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 3.12 (td, J = 13.1, 1.7 Hz, 1 H), 2.97 (dt, J = 14.1, 3.5 Hz, 1 H), 2.72-2.53 (m, 1 H), 2.58 (s, 6 H), 2.44 (s, 3 H), 2.12-1.98 (m, 2 H), 1.62 (ddd, J = 13.6, 3.8, 2.1 Hz, 1 H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ147.1 (s), 143.2 (s), 142.0 (s), 133.7 (s), 127.3 (d), 127.2 (d), 124.2 (s), 103.9 (d), 88.3 (d), 62.0 (d), 55.9 (q), 54.4 (t), 54.1 (t), 48.4 (s), 45.7 (q), 44.2 (q), 34.8 (t), 29.8 (t).
실시예 37
(4aS,6R,8aS)-11-(3-아미노에틸)-3-메톡시-5,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(4af):
방법 F에 따라 제조하였다. 반응 화합물 4ad, 반응 시간 1 시간; 수율 0.31 g(59.2 %); 녹는점 47-51℃;
1H-NMR (CDCl3) δ2.69 (m, 2H), 1.92 (b, 2H);
13C-NMR (CDCl3) δ51.9 (s), 38.0 (t).
실시예 40
에틸-3-((6R)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-일)프로파노에이트(4ai):
방법 B에 따라 제조하였다. 반응 시간 4 시간; 수율 0.64 g(47.5 %);
1H-NMR (CDCl3) δ4.15 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (t, 7.0 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 6 Hz, 3H);
13C-NMR (CDCl3) δ172.4 (s), 60.3 (t), 57.3 (t), 32.9 (t), 14.1 (q).
실시예 41
t-부틸-3-((6R)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-일)프로파노에이트(4aj):
방법 B에 따라 제조하였다. 반응 시간 5 시간; 수율 0.83 g(60 %);
1H-NMR (CDCl3) δ2.82 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H);
13C-NMR (CDCl3) δ172.0 (s), 80.5 (s), 57.7 (t), 34.2 (t), 28.0 (q).
분석. (C24H33NO5) C,H,N.
실시예 42
3-((6R)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-일)-N11-이소프로필프로판아미드(4ak):
방법 B에 따라 제조하였다. 반응 시간 18 시간; 수율 0.55 g(78.7 %);
1H-NMR (CDCl3) δ3.81 (m, 1H), 2.79 (t, J = 6Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 12.0 Hz, 6H);
13C-NMR (CDCl3) δ171.4 (s), 56.9 (t), 40.7 (d), 33.2 (t), 22.7 (q).
실시예 43
3-((6R)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-일)-N1-t-부틸프로판아미드(4al):
방법 B에 따라 제조하였다. 반응 시간 24 시간; 수율 0.37 g(51.2 %);
1H-NMR (CDCl3) δ2.76 (t, 6.0 Hz, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.28 (s, 9H);
13C-NMR (CDCl3) δ171.4 (s), 51.4 (t), 50.3 (s), 33.5 (t), 28.7 (q).
실시예 44
3-((6R)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-일)프로판니트릴(4am):
방법 B에 따라 제조하였다. 반응 시간 4 시간; 수율 0.53 g(90.6 %);
1H-NMR (CDCl3) δ2.82 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H);
13C-NMR (CDCl3) δ118.7 (s), 51.6 (t), 46.6 (t), 16.7 (t).
실시예 45
(6R)-11-(3-히드록시프로필)-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(4an):
방법 F에 따라 제조하였다. 반응 화합물 4ai, 반응 시간 7 시간; 수율 0.21 g(47.7 %);
1H-NMR (CDCl3) δ3.77 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.02 (m, 2H);
13C-NMR (CDCl3) δ63.9 (t), 57.3 (t), 29.8 (t).
실시예 46
(6R)-11-(3-히드록시프로필)-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(4ao)
방법 F에 따라 제조하였다. 반응 화합물 4am, 반응 시간 1 시간; 수율 78 ㎎(52.8 %);
1H-NMR (CDCl3) δ3.22 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.72 (m, 2H);
13C-NMR (CDCl3) δ51.3 (t), 37.8 (t), 29.3 (t).
실시예 47
(6R)-11-(3-피페리딘-1-일-프로필)-3-메톡시-5,6,9,10-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(4ap)
방법 E에 따라 제조하였다. 반응 시간 3 일; 수율 0.36 g(53.2 %);
1H-NMR (CDCl3) δ2.68 (m, 8H), 1.77 (m, 6H), 1.50 (m, 2H);
13C-NMR (CDCl3) δ57.4 (t), 44.1 (t), 49.2 (t), 24.7 (t), 23.4 (t), 23.3 (t).
실시예 48
단계 1
(4a,S,6R8aS)-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로 [3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올, (-)-노르갈란타민(8).
방법 1
메탄올 15 ㎖ 중의 (+)-O,O-디-p-톨루오일 타르타르산(7.72 g, 21.0 mmol) 용액을 메탄올 40 ㎖ 중의 라세미 노르갈란타민(10.92 g, 40.0 mmol) 용액에 적가하였다. 상기 용액을 종자결정(종자결정이 없으면 결정 형성이 몇 주 걸릴 수도 있다)과 혼합하고, 4℃에서 2 일동안 방치하였다. 유리 막대로 완전 분쇄하고, 4℃에서 2 내지 5 일동안 더 방치한다. 이 때, 항상 유리 막대로 완전 재분쇄하였다. 이어서, 침전된 염을 감압 여과하고, 얼음처럼 찬 메탄올로 세 번 재세척하고 물 100 ㎖에 용해시켰다. 수성상을 진한 암모니아 수로 염기화하고 매 회 에틸 아세테이트 60 ㎖로 3 회 추출하였다. 유기상을 합하여 염화나트륨 포화 수용액으로 1 회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4, 활성탄소), 여과하고, 증발에 의해 농축하여 무색 결정의 (-)-노르갈란타민(8) 2.9 g(이론값의 37.5 %)을 얻었다.
방법 2
m-CPBA(과산화물 함유량 76 %, 15.6 g 70 mmol)을 CH2Cl2(350 ㎖) 중의 갈란타민(1)(20.0 g, 70 mmol) 용액에 첨가하였고, 맑은 용액을 상온에서 40분 간 교반하였다. 이 단계에서, N-산화물로의 전환은 HPLC에 의해 정량적임을 확인하였다. 이어서, MeOH(100 ㎖) 중의 FeSO4ㆍ7H2O(9.7 g 35 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20분 간 교반하고 2N 염산(200 ㎖)과 혼합하고, 휘발성 부분(CH2Cl2 및 MeOH)을 감압 하에 증발시키고, 에테르(3 ×100 ㎖)로 세척하였다. 수용액에 진한 암모니아를 넣어 pH를 8.5 이상으로 맞추고 CH2Cl2(3 ×100 ㎖)과 CH2Cl2 및 MeOH의 홉합물(9:1, 3 ×100 ㎖)로 세척하였다. 유기 추출물을 합하여 통상적인 염용액(200 ㎖)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축하여 노르갈란타민과 갈란타민의 혼합물(92:8)로 구성된 결정 생성물(18.2 g, 96 %)을 수득하였다. MPLC (CHCl3:MeOH:Et3N = 98:1.25:0.5), 노르갈란타민(8) 16.1 g (84.7 %):
1H-NMR (CDCl3) δ6.62 (b, 2H), 6.02 (m, 2H), 4.61 (b, 1H), 4.14 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.69 (d, J = 15.7, 1H), 2.10-1.63 (m, 4H);
13C-NMR (CDCl3) δ146.2 (s), 144.1 (s), 133.1 (s), 131.7 (s), 127.8 (d), 126.8 (d), 120.8 (d), 111.1 (d), 88.4 (d), 61.9 (d), 55.9 (q), 53.3 (t), 48.5 (s), 46.7 (t), 39.4 (t), 29.9 (t).
단계 2
(4a,S,6R8aS)-3-메톡시-11-페닐-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(8a)
페닐붕산 0.28 g(7.2 mmol), 피리딘 0.6 ㎖(7.3 mmol), 아세트산 구리 0.67 g(3.6 mmol) 및 분자체(1.0 g)를 CH2Cl2 50 ㎖ 중의 화합물 8(-)-노르갈란타민(1.0 g) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 3 일동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 CH2Cl2(3 ×10 ㎖)로 세척하였다. 여과액을 50 ㎖ 묽은 암모니아 용액으로 3 회 추출하였다. 수성상을 합하여 CH2Cl2(3 ×50 ㎖)로 추출하고, 유기상을 통상적인 염용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축하였다. MPLC에 의해 화합물 8a 0.33 g(26.4 %)을 수득하였다. 녹는점 178-180℃;
1H-NMR (CDCl3) δ7.18 (m, 2H), 6.82 (m, 3H), 6.67 (dd, J1 = 33.8 Hz, J2 = 7.6 Hz, 2H), 6.05 (b, 2H), 4.66 (b, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.19 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.07 (m, 3H), 1.62 (m, 1H);
13C-NMR (CDCl3) δ158.2 (s), 145.9 (s), 144.5 (s), 133.0 (s), 129.4 (s), 128.9 (d), 128.1 (d), 126.9 (d), 126.1 (d), 121.1 (d), 116.0 (d), 111.4 (d), 88.6 (d), 61.9 (d), 57.0 (t), 55.9 (q), 50.6 (t), 48.2 (s), 32.8 (t), 29.9 (t).
분석. (C22H23NO3ㆍ0.75 H2O) C, H, N.
실시예 49
(4a,S,6R,8aS)-3-메톡시-11-티오페닐-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(8b)
본 화합물은 화합물 8a와 같은 방법으로 제조하였고, 반응 시간은 3 일이었으며, 0.14 g(28.0 %)을 수득하였다. 8a와 상이한 NMR 데이터 만을 기재하였다.
1H-NMR (CDCl3) 7.23 (m, 1H), 6.92 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H);
13C-NMR (CDCl3 δ145.7 (s), 127.6 (d), 126.2 (d), 125.0 (d).
분석. (C20H21NO3S) C, H, N.
실시예 50
(4a,S,6R,8aS)-11-벤조일-피페리딘-4-일)-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(8c)
1-벤조일-피페리딘-4-온(0.34 g, 1.7 mmol), 이소프로필산 티타늄 0.47 g(1.7 mmol) 및 화합물 8 3.6 g(1.3 mmol)을 110℃에서 30분 동안 용해시켰다. 상온에서 냉각한 후, 건조 EtOH(10 ㎖) 중의 시아노보로수산화나트륨(65 ㎎, 0.9 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 24 시간 동안 상온에서 교반하였다. 물 2 ㎖를 첨가한 후, 침전물을 여과하고, 여과액을 증발에 의해 농축하고, 잔류물을 EtOAc 20 ㎖로 희석하고, 다시 여과하였다. 맑은 용액을 증발에 의해 농축하였다. MPLC로 화합물 8c 0.24 g(38.8 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ7.52-7.31 (m, 5H), 6.65 (b, 2H), 6.08 (m, 2H), 4.64 (b, 1H), 4.22-3.90 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.01-2.62 (m, 5H), 2.10-1.82 (m, 5H), 1.67-1.42 (m, 2H);
13C-NMR (CDCl3) 170.1 (s), 145.8 (s), 144.0 (s), 136.0(s), 133.1 (s), 129.4 (d), 128.8 (d), 128.4 (d), 128.3 (d), 127.6 (d), 126.7 (d), 121.6 (d), 111.2 (d), 88.6 (d), 61.9 (d), 55.8 (q), 55.6 (t), 48.3 (t), 30.8 (t), 29.8 (t).
실시예 51
(4a,S,6R,8aS)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-카르복실산 페닐 에스테르(8e)
중탄산나트륨 2.5 g(29.8 mmol) 및 페닐 클로로포름산염 1.84 ㎖(14.6 mmol)를 CHCl3 50 ㎖ 중의 화합물 8 0.5 g(1.74 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 격렬히 교반하여 2 시간 동안 환류한 후 물(30 ㎖)로 희석하였다. 상을 분리시켰다. 수성상을 CH2Cl2(2 ×30 ㎖)로 추출하고, 유기상을 합하여 1N 염산(30 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 증발에 의해 농축하여 조생성물을 제조하였다. MPLC(CH2Cl2:MeOH=99:1)로 화합물 8e 0.58 g(84.2 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ7.51-7.04 (m, 5H), 6.82 (dd, J1 = 24.0 Hz, J2 = 6.0 Hz, 2H), 6.04 (b, 2H), 4.91 (b, 1H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.20 (b, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.43-1.90 (m, 4H);
13C-NMR (CDCl3) δ151.3 (s), 146.6 (s), 145.7 (s), 130.5 (s), 130.1 (s), 129.4 (d), 129.3 (d), 125.9 (d), 125.3 (d), 125.0 (d), 121.6 (d), 111.9 (d), 88.3 (d), 62.8 (d), 57.7 (t), 55.9 (q), 53.4 (t), 49.3 (s), 43.3 (t), 32.7 (t).
실시예 52
(4a,S,6R,8aS)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-카르보티오산-O-페닐 에스테르(8f):
클로로티오노포름산염 0.24 ㎖(1.74 mmol)를 CHCl3 25 ㎖ 중의 화합물 8 0.50 g(1.74 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 분리하여 무색 오일을 제조하고, 이를 속성 크로마토그래피에 의해 화합물 8a 0.50 g(71.2 %)을 수득할 수 있었다.
1H-NMR (CDCl3) δ7.48-7.12 (m, 3H), 7.02 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.83 (m, 2H), 6.04 (b, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.71 (d, J = 26.0 Hz, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 2.51-2.09 (m, 4H);
13C-NMR (CDCl3) δ187.5 및 187.4 (s), 153.8 및 153.7 (s), 146.7 및 146.6 (s), 145.8 및 145.7 (s), 131.3 및 130.6 (s), 130.2 및 129.5 (s), 129.2 및 129.1 (d), 126.0 및 125.9 (d), 125.0 및 124.9 (d), 122.7 및 122.6 (d), 121.6 및 120.4 (d), 115.3 (d), 112.0 (d), 84.4 및 84.2 (d), 63.1 및 62.9 (d), 55.9 (q), 51.5 (t), 49.5 및 49.3 (s), 47.8 (t), 36.9 (t), 33.1 (t).
실시예 53
(4a,S,6R,8aS)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-카르복실산-9-H-플루오르-9-일 메틸 에스테르(8g)
염화 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 0.5 g(20 mmol)을 CH2Cl2 20 ㎖ 중의 화합물 8 0.5 g(1.8 mmol) 및 트리에틸아민 2.5 ㎖(1.8 mmol) 용액에 첨가하고, 용액을 상온에서 30분 간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발에 의해 농축하고, 잔류물을 2N 염산 80 ㎖로 희석하고, CH2Cl2(5 ×50 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하여 통상적인 염용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축하여 화합물 8 g 0.88 g(99.2 %)을 수득하였다. 녹는점 76-79℃; αD = -33.0°.
1H-NMR (CDCl3) δ1.72 (dd, J = 13.5; 5.0 Hz, 1H), 1.80-2.10 (m, 2H), 2.69 (dd, J = 13.5; 5.0 Hz, 1H), 3.20-3.45 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.95-4.35 (m, 3H), 4.40-4.52 (m, 2H), 5.78-6.05 (m, 2H), 6.22-6.82 (m, 2H), 7.19-7.82 (m, 8H);
13C-NMR (CDCl3) δ155.1 (s), 144.4 (s), 144.0 (s), 141.4 (s), 134.0 (s), 129.1 (s), 128.1 (s), 128.0 (d), 127.6 (d), 126.4 (d), 124.9 (d), 124.7 (d), 121.0 (d), 119.9 (d), 111.1 (d), 88.3 (d), 66.9 (t), 61.9 (d), 56.0 (q), 51.5 (t), 48.3 (s), 47.3 (d), 45.9 (t), 36.4 (t), 29.7 (t).
실시예 54
1-((4a,S,6R,8aS)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-일)펜트-4-엔-1-온(8h)
펜트-4-엔산 무수물 0.97 ㎖(5.1 mmol)를 0℃의 CH2Cl2 및 MeOH의 혼합물(5:2) 40 ㎖ 중의 화합물 8 1.0 g(3.7 mmol) 및 트리에틸아민 0.51 ㎖(3.7 mmol) 용액에 첨가하고, 20분 간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 CH2Cl2 20 ㎖로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액(2 ×20 ㎖)으로 추출하였다. 수성상을 합하여 CH2Cl2(2 ×40 ㎖)로 추출하고, 유기상을 합하여 통상적인 염용액으로 세척후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축하여 화합물 8h 1.24 g(95.3 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ6.66 (b, 2H), 5.98 (m, 2H), 5.78 (m, 1H), 4.98 (m, 2H), 4.66 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.41 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.11 (b, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.17 (t, J = 17.7 Hz, 1H), 2.76-2.15 (m, 5H), 1.92 (m, 3H);
13C-NMR (CDCl3) δ171.7 (s), 146.8 (s), 144.6 (s), 137.3 (d), 132.4 (s), 128.1 (s), 128.0 (d), 126.3 (d), 120.3 (d), 114.9 (d), 111.0 (d), 88.2 (d), 61.7 (d), 55.8 (q), 52.7 (t), 48.2 (s), 44.6 (t), 35.7 (t), 33.2 (t), 29.7 (t), 28.8 (t).
실시예 55
1-((4a,S,6R,8aS)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-카르복사미드(8i)
물 25 ㎖ 중의 화합물 8(0.5 g, 1.8 mmol) 현탁액에 2N 염산을 첨가하여 pH를 3으로 맞추고, 시안화 나트륨 0.23 g(3.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 25 시간 동안 교반하고, 진한 암모니아로 pH를 8.5 이상으로 맞추고, 마지막으로 CH2Cl2(3 ×20 ㎖)로 추출하였다. 수성상을 합하여 통상적인 염용액으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축하였다. MPLC(CHCl3:MeOH=95:5)에 의해 화합물 8i 0.38 g(66 %)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ6.67 (dd, J = 12.8; 8.1 Hz, 2H), 6.00 (dd, J = 15.1; 10.4 Hz, 2H), 4.68 (b, 1H), 4.51 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.35 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.41 (b, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.72 (d, J = 13.8 Hz, 1H);
13C-NMR (CDCl3) δ158.1 (s), 146.8 (s), 144.5 (s), 132.3 (s), 128.6 (s), 128.0 (d), 126.2 (d), 120.3 (d), 111.1 (d), 88.1 (d), 61.6 (d), 55.8 (q), 51.9 (t), 48.3 (s), 45.6 (t), 36.3 (t), 29.7 (t).
실시예 56
(4a,S,6R,8aS)-6-히드록시-3-메톡시-N11-메틸-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-카르보티오아미드(8j)
실시예 142와 같은 방법으로 제조하였다. 반응 시간 4 시간, 수율 1.02 g(88 %); 녹는점 229-230℃, 1H-NMR 및 13C-NMR이 성분 4t와 동일하였다.
분석. C18H22N2O3Sㆍ0.2 CH3C6H5 ) C, H, N.
실시예 57
(4a,S,6R,8aS)-6-히드록시-N11-이소프로필-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-카르복사미드(8k)
방법 A에 따라 제조하였다. 반응 시간 3 시간, 수율 1.86 g(71 %); 1H-NMR 및 13C-NMR이 성분 4i와 동일하였다.
실시예 58
(4a,S,6R,8aS)-N11-t-부틸-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-카르복사미드(8l)
방법 A에 따라 제조하였다. 반응 시간 3 시간, 수율 1.63 g(60 %); 녹는점 1.06-1.08℃, 1H-NMR 및 13C-NMR이 성분 4m과 동일하였다.
실시예 59
(4a,S,6R,8aS)-6-히드록시-3-메틸-N11-2-트리플루오로메틸-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-카르복사미드(8m)
방법 A에 따라 제조하였다. 반응 시간 5 시간, 수율 0.60(59 %).
1H-NMR (CDCl3) δ8.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.02 (m, 1H);
13C-NMR (CDCl3) δ153.6 (s), 137.6 (s), 127.6 (d); 126.1 (d), 123.0 und 117.8 (s), 122.3 (d), 119.8 (s), 111.3 (d).
실시예 60
메틸-(4a,S,6R,8aS)-N11-시아노-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-카르복시미도티오에이트(8n)
본 화합물은 화합물 3bi를 제조하는 방법과 동일한 방법으로 제조하였다. 반응 시간 3 일, 수율 0.90 g(33.2 %).
1H-NMR (CDCl3) δ6.72 (m, 2H), 5.98 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.62 (m, 2H), 4.14 (b, 1H), 3.92 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 1.99 (m, 3H);
13C-NMR (CDCl3) δ146.2 (s), 144.9 (s), 131.7 (s), 128.7 (d), 125.8 (s), 125.5 (d), 121.8 (d), 111.2 (d), 88.1 (d), 61.6 (d), 55.8 (q), 51.2 (t), 49.7 (t), 47.9 (s), 29.6 (t), 16.1 (q).
실시예 61
(4a,S,6R,8aS)-11-(시클로프로필메틸)-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(8o)
실시예 E와 같은 방법으로 제조하였다. 반응 시간 36 시간, 수율 0.12 g(29.0 %); 4aa와 구조가 동일하므로, 상이한 NMR 데이터 만을 기재하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ3.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.91 (m, 1H), 0.53 (d, J = 12 Hz, 2H), 0.11 (d, J = 6 Hz, 2H);
13C-NMR (CDCl3) δ57.2 (t), 9.8 (d), 4.7 (t), 4.1 (t).
실시예 63
3-((4a,S,6R,8aS)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-일)에타노니트릴(8r)
실시예 E와 같은 방법으로 제조하였다. 반응 시간 2 시간, 수율 1.67 g(61.1 %); 녹는점 169-171℃; 1H-NMR 및 13C-NMR이 화합물 4ad와 동일하였다.
분석. (C18H20N2O3ㆍ0.67 H2O) C, H, N.
실시예 64
1-(2-페닐-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-2-((4a,S,6R,8aS)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-일)-1-에탄온(8s)
실시예 E와 같은 방법으로 제조하였다. 반응 시간 3 일, 수율 0.68 g(37.8 %); 녹는점 85-89℃; αD=-169.3°, 4aa와 구조가 동일하므로, 상이한 NMR 데이터 만을 기재하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ7.21 (m, 2H); 6.68 (m, 3H) 5.0 (s, 1H), 4.47 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.63 (m, 3H), 3.24 (m, 1H), 2.04 (m, 3H);
13C-NMR (CDCl3) δ168.0 및 167.6 (s), 146.4 (d), 144.1 (s), 127.7 (d), 127.5 (d), 112.5 (d), 112.4 (d), 67.0 (t), 57.0 및 56.8 (d), 56.8 및 56.6 (t), 51.8 및 51.6 (t), 36.6 (t); 33.7 및 33.6 (t).
분석. (C29H33N3O4ㆍ0.33 H2O) C, H, N.
실시예 65
(4a,S,6R,8aS)-11-(3-아미노에틸)-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(8t)
실시예 F와 같은 방법으로 제조하였다. 반응 화합물 8r; 반응 시간 18 시간, 수율 1.01 g(66.1 %); 녹는점 72-75℃; αD=-71.58°, 1H-NMR 및 13C-NMR이 화합물 4af와 동일하였다.
분석. (C18H24N2O3ㆍ0.65 EtOHㆍ0.05 CH2Cl2 ) C, H, N.
실시예 66
(4a,S,6R,8aS)-11-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(8u)
실시예 E와 같은 방법으로 제조하였다. 반응 시간 2 일, 수율 1.77 g(63.6 %); 녹는점 101-104℃; αD 20=-110.9°, 1H-NMR 및 13C-NMR이 화합물 4ag와 동일하였다.
분석. (C22H30N2O4ㆍ0.15 CH2Cl2) C, H, N.
실시예 67
(4a,S,6R,8aS)-11-(2-페닐-2,5-디아자비시클로[2.2,1]헵탄-5-일-에틸)-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(8v)
실시예 F와 같은 방법으로 제조하였다. 반응 화합물 8s, 반응 시간 30분, 수율 0.26 g(50.8 %); 녹는점 72-75℃; αD 20 = -131.6°, 1H-NMR 및 13 C-NMR이 화합물 4ah와 동일하였다.
분석. (C29H35N3O3ㆍ0.35 CH2Cl2) C, H, N.
실시예 68
3-((4a,S,6R,8aS)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-일)프로판산(8w)
8w(0.5 g, 1.25 mmol) 용액을 트리플루오로아세트산(5 ㎖) 중의 CH2Cl2(20 ㎖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하고 8w(0.37 g, 64.5 %) 농축액을 수득하였다. 4aa와 동일한 구조이므로, 상이한 NMR 데이터 만을 기재하였다.
1H-NMR (CDCl3) 8.95 (b, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.25 (m, 2H).
실시예 69
t-부틸-3-((4a,S,6R,8aS)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-프로파노에이트(8x):
방법 B에 따라 제조하였다. 반응 시간 6 시간, 수율 0.74 g(53.2 %); 1H-NMR 및 13C-NMR이 화합물 4aj와 동일하였다.
실시예 70
(4a,S,6R,8aS)-11-(3-히드록시프로필)-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(8z):
방법 E에 따라 제조하였다. 반응 시간 4 일, 수율 0.32 g(56.7 %); αD = 90.0°; 1H-NMR 및 13C-NMR이 화합물 4an과 동일하였다.
실시예 71
(4a,S,6R,8aS)-11-(3-디메틸아미노)-프로필-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(8aa)
방법 E에 따라 제조하였다. 반응 시간 24 시간, 0.45 g(51.6 %); 4aa와 동일한 구조이므로, 상이한 NMR 데이터 만을 기재하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ2.50 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.82 (m, 2H);
13C-NMR (CDCl3) δ55.6 (t), 53.4 (t), 45.0 (q); 25.3 (t).
실시예 72
(4a,S,6R,8aS)-3-메톡시-11-(3-피페리딘-1-일-프로필)-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(8ab)
방법 E에 따라 제조하였다. 반응 시간 3 일, 수율 1.77 g(54.7 %); 녹는점 84-92℃; αD 20 = -50.64°; 1H-NMR 및 13C-NMR이 화합물 4an과 동일하였다.
분석. (C24H34N2O3ㆍ3 C4H6O6) C, H, N.
실시예 73
(4a,S,6R,8aS)-11-(3-2-(4-플루오로)페닐-2,5-디아자비시클로[2.2,1]헵탄-5-일-에틸)-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(8ac)
방법 E에 따라 제조하였다. 반응 시간 4 일, 수율 1.77 g(59.3 %); 녹는점 84-92℃; αD 20 = -50.64; 1H-NMR 및 13C-NMR이 화합물 4aq와 동일하였다.
분석. (C30H36FN3O3ㆍ2CH2Cl2ㆍ2 Et 3H) C, H, N.
실시예 74
(4a,R,6S,8aR)-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올
(+)노르갈란타민(9)을 화합물 8과 동일한 방법으로 제조하였다(8v). 수율 5.35 g(74.2 %); 1H-NMR 및 13C-NMR이 화합물 8과 동일하였다.
실시예 75
(4a,R,6S,8aR)-6-히드록시-N11-이소프로필-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-카르복사미드(9a)
방법 A에 따라 제조하였다. 반응 시간 3 시간; 수율 1.03 g(79 %); 1H-NMR 및 13C-NMR이 화합물 4l과 동일하였다.
실시예 76
(4a,R,6S,8aR)-N11-t-부틸-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-카르복사미드(9b):
방법 A에 따라 제조하였다. 반응 시간 3 시간, 수율 0.85 g(63 %); 1H-NMR 및 13C-NMR이 화합물 4m과 동일하였다.
실시예 77
(4a,R,6S,8aR)-3-메톡시-11-(2-모르폴린-4-일-에틸)-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(9c)
방법 E에 따라 제조하였다. 반응 시간 2 일, 수율 0.12 g(53.2 %); 1H-NMR 및 13C-NMR이 화합물 4ag와 동일하였다.
실시예 78
(4a,R,6S,8aR)-11-((3-디메틸아미노)프로필)-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(9d)
방법 E에 따라 제조하였다. 반응 시간 22 시간, 수율 0.19 g(44.6 %); 1H-NMR 및 13C-NMR이 화합물 8aa와 동일하였다.
실시예 79
(4a,R,6S,8aR)-11-(3-피페리딘-1-일-프로필)-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올(9e)
방법 E에 따라 제조하였다. 반응 시간 20 시간, 수율 0.33 g(75.0 %); 1H-NMR 및 13C-NMR이 화합물 4ap와 동일하였다.
실시예 80
단계 1
2-브로모-4-메톡시-5-(1-메틸에톡시)벤즈알데히드
2-브로모-5-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드(100.0 g, 433 mmol), 2-브로모프로판(160.0 g, 1.30mol) 및 탄산칼륨(300 g, 2.16mol, 무수, 미세분말)을 아세토니트릴(1200 ㎖) 중에서 48 시간 동안 60℃에서 교반하였다.
반응 혼합물을 여과하고, 용매를 회전증발기에서 증류시키고, 잔류물을 물(800 ㎖)과 에테르(800 ㎖)에 분산시켰다. 수성상을 에테르(2 ×300 ㎖)로 추출하고, 유기상을 합하여 물(2 ×500 ㎖)과 통상적인 염의 포화 용액(1 ×500 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 여과하고, 용매를 증류시키고 남은 잔류물을 메탄올(500 ㎖)로부터 재결정화하였다. 이러한 방법으로, 엷은 장미색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(98.1 g, 83 %).
녹는점: 75-76℃
TLC: 석유에테르 : 에틸아세테이트 = 3 : 1, Rf = 0.75
1H-NMR (CDCl3): δ10.13 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 4.61 (Septett, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 1.38 (d, J = 6.4, Hz 6 H);
13C-NMR (CDCl3): δ190.8 (d), 155.6 (s), 147.1 (s), 126.4 (s), 120.0 (s), 115.8 (d), 113.7 (d), 71.5 (d), 56.4 (q), 21.8 (q)
단계 2
2-브로모-4-메톡시-5-(1-메틸에톡시)벤젠메탄올
2-브로모-4-메톡시-5-(1-메틸에톡시)벤즈알데히드(6.0 g, 22.0 mmol)를 약 15℃의 무수 에탄올(60 ㎖) 중의 붕수소화나트륨(1.67 g, 44.1 mmol) 현탁액에 15분내에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다.
용매를 증류시키고 남은 잔류물을 중탄산나트륨 포화 용액(60 ㎖)과 에테르(100 ㎖)에 분산시켰다. 수성상을 에테르(3 ×40 ㎖)로 추출하고, 유기상을 합하여 중탄산나트륨 포화 용액(1 ×100 ㎖), 물(1 ×100 ㎖) 및 통상적인 염의 포화 용액(1 ×100 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 여과하였다. 용매를 회전증발기에서 증류시킨 후, 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(5.575 g, 95).
녹는점: 67 - 69℃
TLC: 석유에테르 : 에틸아세테이트 = 4 : 1, Rf = 0.25
1H-NMR (CDCl3): δ7.00 (s, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 4.50 (Septett, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.05 (s, 1 H), 1.34 (d, J = 6.4, Hz 6 H);
13C-NMR (CDCl3): δ150.1 (s), 146.5 (s), 131.8 (s), 116.1 (s), 115.9 (d), 112.6 (s), 71.7 (t), 64.3 (d), 56.0 (q), 21.8 (q)
MT-44 JOS 1693
C11H15BrO3
이론치: C, 48.02; H, 5.50
실측치: C, 48.11; H, 5.29
단계 3
1-브로모-2-(클로로메틸)-5-메톡시-4-(1-메틸에톡시)-벤젠
무수 CH2Cl2 (10 ㎖) 중의 염화티오닐(20 ㎖)를 무수 CH2Cl 2(60 ㎖) 중의 2-브로모-4-메톡시-5-(1-메틸에톡시)벤젠메탄올(5.63 g, 20.5 mmol)에 10분내에 적가하고, 실온에서 90분 동안 교반하였다.
회전증발기에서 용매를 증류시킨 후 얻은 잔류물을 에테르(100 ㎖)와 중탄산나트륨 포화 용액(100 ㎖)에 분산시키고, 유기상을 합하여 중탄산나트륨 포화 용액(2 ×100 ㎖), 물(1 ×100 ㎖) 및 통상적인 염의 포화 용액(1 ×100 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 여과하였다. 용매를 회전증발기에서 증류시켰다. 이러한 방법으로, 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(5.72 g, 95%).
녹는점: 68-70℃
TLC: 석유에테르 : 에틸아세테이트 = 3 : 1, Rf = 0.9
1H-NMR (CDCl3): δ7.05 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 4.51 (Septett, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 1.37 (d, J = 6.4, Hz 6 H);
13C-NMR (CDCl3): δ151.2 (s), 146.8 (s), 128.5 (s), 117.7 (s), 116.1 (d), 114.8 (s), 71.9 (t), 56.2 (d), 64.4 (q), 21.9 (q)
MT-45 JOS 1760
C14H20O3
이론치: C, 71.16; H, 8.53
실측치: C, 70.90; H, 8.28
단계 4
1-[4-(1-메틸에톡시)페닐]에타논
1-(4-히드록시페닐)에타논(12.7 g, 93.2 mmol), 2-브로모프로판(57.3 g, 466 mmol) 및 탄산칼슘(62.2 g, 466 mmol, 무수물, 새로 제분함)을 60℃의 무수 아세토니트릴(150 ㎖) 중에서 24시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 여과하고, 용매를 회전증발기에서 증류시키고, 잔류물을 물(200 ㎖)과 에테르(200 ㎖)에 분산시켰다. 수성상을 에테르(2 ×80 ㎖)로 추출하고, 유기상을 합하여 물(2 ×100㎖)과 통상적인 염의 포화 용액(1×100 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 여과하였다. 이러한 방법으로, 용매를 증류시킨 후, 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(16.8g, 99%).
녹는점: 36-80℃
TLC: 석유에테르 : 에틸아세테이트 = 4 : 1, Rf = 0.5
1H-NMR (CDCl3): δ7.82 (d, J = 9.5 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 9.5 Hz, 2 H), 4.63 (Septett, J = 6.4 Hz, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H);
13C-NMR (CDCl3): δ196.7 (s), 161.9 (s), 130.5 (d), 129.8 (s), 115.0 (d), 70.0 (d), 26.2 (q), 21.8 (q)
단계 5
2-브로모-1-[4-(1-메틸에톡시)페닐]에타논
무수 디옥산(70 ㎖)/무수 에테르(100 ㎖) 중의 브롬(11.7 g, 73.5 mmol)을 무수 디옥산(100 ㎖) 중의 1-[4-(1-메틸에톡시)페닐]에타논(10.0 g, 56.0 mmol) 용액에 1시간내에 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖) 중의 아황산나트륨(5.0g)과 혼합하고, 상을 분리시켰다. 수성상을 에테르(3 ×100 ㎖)로 추출하고, 유기상을 합하여 물(2 ×100 ㎖), 중탄산나트륨 포화 용액(2 ×150 ㎖) 및 통상적인 염의 포화 용액(1 ×200 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 여과하였다. 용매를 증발시킨 후 얻은 잔류물을 -20℃에서 석유에테르(25 ㎖)와 시클로헥산(25 ㎖)으로 이루어진 혼합물 중에서 결정화하였다. 이러한 방법으로, 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였으며, 상기 결정은 곧 어두운 색으로 변하였다(8.80 g, 59%).
녹는점: 36-37℃
TLC: 석유에테르 : 에틸아세테이트 = 4 : 1, Rf = 0.7
1H-NMR (CDCl3): δ7.93 (d, J = 9.5 Hz, 2 H), 6.92 (d, J = 9.5 Hz, 2 H), 4.63 (Septett, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 6 H);
13C-NMR (CDCl3): δ189.8 (s), 162.7 (s), 131.4 (d), 126.4 (s), 115.3 (d), 70.3 (d), 30.7 (t), 21.9 (q)
단계 6
1-(2-브로모에틸)-4-(1-메틸에톡시)벤젠
tert-부틸아민-보란 착화합물(7.45 g, 85.0 mmol, 펠렛 또는 분말 )을 5℃의 무수 CH2Cl2(100 ㎖) 중의 염화알루미늄 무수물(5.70 g, 43.0 mmol) 현탁액에 첨가하였다. 15분 후, 무수 CH2Cl2(50 ㎖) 중의 2-브로모-1-[4-(1-메틸에톡시)페닐]-에타논(7.30 g, 28.4 mmol)을 30분내에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 0.1N 염산(2 ×50 ㎖)과 혼합하였다. 수성상을 에테르(2 ×50 ㎖)로 추출하고, 유기상을 합하여 0.1N 염산(2 × 50 ㎖), 중탄산나트륨 포화 용액(2 ×50 ㎖) 및 통상적인 염의 포화 용액(1 ×100 ㎖)으로 세척하고, 건조(황산나트륨/활성탄)시켰다. 용매를 증발시켜 농축한 후 얻어진 잔류물을 진공관 증류(0.05 mbar/80℃)에 의해 정제하여 무색 오일 형태의 생성물을 수득하였다(5.81 g, 83%).
TLC: 석유에테르, Rf = 0.35
1H-NMR (CDCl3): δ7.18 (d, J = 9.5 Hz, 2 H), 6.87 (d, J = 9.5 Hz, 2 H), 4.53 (Septett, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.53 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.08 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6 H);
13 C-NMR (CDCl3): δ156.7 (s), 130.7 (s), 129.5 (d), 115.8 (d), 69.8 (d), 38.5 (t), 33.2 (t), 21.9 (q)
MT-35 JOS 1760
C11H15BrO
이론치: C, 54.34; H, 6.22
실측치: C, 54.34; H, 6.09
단계 7
2-[2-[4-(1-메틸에톡시)페닐]에틸]프로판디온산 디메틸 에스테르
무수 DMF(400 ㎖) 중의 1-(2-브로모에틸)-4-(1-메틸에톡시)벤젠(19.0 g, 78.1 mmol), 말론산 디메틸 에스테르(40.0 g, 300 mmol) 및 탄산칼륨(42.0 g, 300 mmol, 무수물, 새로 제분함)을 70℃의 무수 DMF(400 ㎖) 중에서 10시간 동안 교반하였다.
용매를 회전증발기에서 제거하고, 잔류물을 물(250 ㎖)과 에테르(250 ㎖)에 분산시켰다. 수성상을 에테르(1 ×100 ㎖)로 추출하고, 유기상을 합하여 물(3 ×200 ㎖)과 통상적인 염의 포화 용액(1 ×150 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 용매를 제거하여 얻은 잔류물을 과량의 말론산 디메틸 에스테르와 함께 회전증발기(160℃/15 mbar)에서 증류시켰다.
조생성물을 진공관 증류(140℃/0.001 mbar)에 의해 정제하여 무색 오일 형태의 생성물을 수득하였다(18.9 g, 82 %).
TLC: 석유에테르 : 에틸아세테이트 = 9 : 1, Rf = 0.4
1H-NMR (CDCL3): δ7.08 (d, J = 10 Hz, 2 H), 6.81 (d, J = 10 Hz, 2 H), 4.50 (Septett, J = 6.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65 - 2.47 (m, 2H), 2.26 - 2.06 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6 Hz, 6H);
13C-NMR (CDCL3): δ169.8 (s), 156.3 (s), 132.3 (s), 129.4 (d), 115.9 (d), 69.9 (d), 52.5 (q), 50.8 (d), 32.4 (t), 30.6 (t), 22.1 (q)
단계 8
2-[2-브로모-4-메톡시-5-(1-메틸에톡시)페닐]메틸-2-[2-[4-(1-메틸에톡시)페닐]에틸]프로판-디온산 메틸 에스테르
무수 DMF(300 ㎖) 중의 2-[2-[4-(1-메틸에톡시)페닐]에틸]프로판디온산 디메틸 에스테르(18.9 g, 64.2 mmol), 1-브로모-2-(클로로메틸)-4-메틸에톡시-5-메톡시벤젠(18.9 g, 64.2 mmol) 및 탄산칼륨(45.0 g, 321 mmol, 무수물, 새로 제분함)을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다.
용매를 제거한 후 남은 잔류물을 물(250 ㎖)과 에테르(250 ㎖)에 분산시켰다. 수성상을 에테르(1 ×100 ㎖)로 추출하고, 유기상을 합하여 물(3×200 ㎖)과 통상적인 염의 포화 용액(150 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 여과하고, 용매를 회전증발기에서 제거하였다.
고진공하에 건조시킨 후, 무색 오일 형태의 생성물을 수득하였다(33.7 g, 95%).
TLC: 석유에테르 : 에틸아세테이트 = 9 : 1, Rf = 0.5
1H-NMR (CDCL3): δ7.04 (s, 1 H), 7.01 (d, J = 10 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 10 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H); 4.47 (Septett, J = 6.5 Hz, 1H), 4.36 (Septett, J = 6.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.48 (s, 2H), 2.65 - 2.47 (m, 2H), 2.26 - 2.06 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 12 H);
13C-NMR (CDCL3): δ171.4 (s), 156.1 (s), 149.8 (s), 146.2 (s), 133.0 (s), 129.3 (s), 129.1 (d), 118.2 (s), 116.2 (d), 116.0 (d), 115.8 (d), 69.7 (d), 58.7 (s), 55.9 (q), 52.3 (q), 37.4 (t), 34.5 (t), 29.9 (t), 21.95 (q), 21.9 (q)
MT-54 JOS 1698
C27H35BrO7
이론치: C, 58.81; H, 6.40
실측치: C, 59.00; H, 6.26
단계 9
α-[[2-브로모-4-메톡시-5-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]-4-(1-메틸에톡시)벤젠부탄산
2-[2-브로모-4-메톡시-5-(1-메틸에톡시)페닐]메틸-2-[2-[4-(1-메틸에톡시)-페닐]에틸]프로판 디온산 디메틸 에스테르(33.7 g, 61.1 mmol)와 수산화칼륨(17.5 g, 312 mmol)을 끓는 온도의 에탄올(150 ㎖)/물(30 ㎖) 중에서 12시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진한 염산으로 pH 1까지 산성화시키고, 1시간 동안 환류시켰다.
용매를 제거한 후 남은 잔류물을 물(250 ㎖)과 에테르(250 ㎖)에 분산시켰다. 수성상을 에테르(1 ×100 ㎖)로 추출하고, 유기상을 합하여 물로 세척하여 중화시키고, 통상적인 염의 포화 용액(150 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 여과하였다. 용매를 제거하고 남은 잔류물을 140℃의 진공관에서 30분 동안 탈카르복실화한 후, 150℃/0.005 mbar에서 증류시켰다. 이러한 방법으로, 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(27.5 g, 94%).
녹는점; 114-116℃
TLC: 석유에테르 : 에틸아세테이트 = 9 : 1, Rf = 0.65
1H-NMR (DMSO-d6): δ7.09, (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.69 - 4.37 (m, 2H), 372 (s, 3H), 3.00 - 2.33 (m, 5H), 1.99 - 1.58 (m, 2II), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 12H);
13 C-NMR (DMSO6): 176.0 (s), 155.6 (s), 149.3 (s), 145.8 (s), 133.1 (s), 130.3 (s), 129.1 (d), 118.1 (d), 116.0 (d), 115.5 (s), 114.1 (d), 70.6 (d), 69.0 (d), 55.8 (q), 44.9 (d), 33.5 (t), 31.9 (t), 21.85 (q), 21.8 (q)
MT-100 JOS 1592
C24H31BrO5
이론치: C, 60.13; H, 6.52
실측치: C, 60.38; H, 6.55
단계 10
α[[2-브로모-4-메톡시-5-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]-4-(1-메틸에톡시)벤젠부탄산 아미드
염화티오닐(50 ㎖)을 0℃의 CH2Cl2(100 ㎖) 중의 α-[[2-브로모-4-메톡시-5-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]-4-(1-메틸에톡시)벤젠부탄산(10.0 g, 20.8 mmol)에 15분내에 적가하고, 혼합물을 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다.
용매를 회전증발기에서 제거하고, 잔류물을 무수 포름아미드(15 ㎖)에 용해시키고, 0℃의 포름아미드(이 온도에서 포화되는 용액 100 ㎖) 중의 암모니아와 혼합하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 물(1500 ㎖)에 부었다.
침전된 결정을 여과하고, 물(4 ×400 ㎖)에 용해시켰다. 이러한 방법으로, 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(9.21 g, 92 %).
녹는점: 154-156℃
TLC: CH2Cl2 : 메탄올 = 9 : 1, Rf = 0.7
1H-NMR (DMSO-d6): δ7.32 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.68 - 4.32 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.00 - 2.62 (m, 2H), 2.00 - 1.58 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 12H);
13C-NMR (DMSO-d6): 175.8 (s), 155.5 (s), 149.1 (s), 145.8 (s), 133.5 (s), 130.9 (s), 129.9 (d), 118.1 (d), 115.8 (d), 115.5 (s), 114.1 (d), 70.9 (d), 69.0 (d), 55.8 (q), 45.9 (d), 34.2 (t), 32.1 (t), 21.85 (q), 21.8 (q)
MT-112 JOS 1591
C24H32BrNO4
이론치: C, 60.25; H, 6.74; N, 2.93
실측치: C, 59.99; H, 6.56; N, 2.82
단계 11
α[[2-브로모-5-히드록시-4-메톡시페닐]메틸]-4-히드록시벤젠부탄산 아미드의 생성
삼염화붕소(40 ㎖, CH2Cl2 중의 1.6 M)를 -78℃의 무수 CH2Cl2(150 ㎖) 중의 α[2-브로모-5-히드록시-4-메톡시페닐]메틸]-4-히드록시벤젠부탄산 아미드 용액에 적가하고, 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 가열하고, 2시간 동안 교반하였다.
혼합물을 물(300 ㎖)과 혼합하고, 회전증발기에서 유기용매를 증류시켜 조생성물을 결정으로 침전시키고, 침전된 결정을 여과하고, 물(6 ×200 ㎖)과 디이소프로필 에테르(2 ×40 ㎖)에 용해시켰다. 그 결과, 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(6.76 g, 88 %).
녹는점: 177-179℃
TLC: CH2Cl2 : 메탄올 = 9 : 1, Rf = 0.4
1H-NMR (DMSO-d6): δ9.18 (s, 2H), 7.18 (s, III), 7.04 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.66 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.92 - 2.38 (m, 4H);
13C-NMR (DMSO-d6): δ175.6 (s), 155.5 (s), 147.0 (s), 145.8 (s), 131.3 (s), 129.9 (s), 129.8 (d), 117.9 (s), 115.8 (d), 115.0 (d), 11.9 (d), 56.0 (q), 48.1 (d), 37.6 (t), 37.0 (t)
MT-114 JOS 1692
C18H20BrO4
이론치: C, 54.84; H, 5.11; N, 3.55
실측치: C, 54.55; H, 4.90; N, 3.28
단계 12
1-브로모-4a, 5, 9, 10, 11, 12-헥사히드로-3-메톡시-6-옥사-6H-벤조[a]시클로헵타[hi]벤조푸란-11-카르복실산 아미드
α[[2-브로모-5-히드록시-4-메톡시페닐]메틸]-4-히드록시벤젠부탄산 아미드(3.00 g, 7.61 mmol)를 클로로포름(300 ㎖)에 현탁시키고, 탄산칼륨 용액(75 ㎖, 10%) 중의 헥사시아노철산(Ⅲ)칼륨 용액(13.2 g, 40.0 mmol)과 혼합하였다.
혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하고, 하이플로(Hyflo)로 여과하였다. 수성상을 클로로포름(3 ×50 ㎖)으로 추출하고, 유기상을 합하여 물(2 ×200 ㎖)과 통상적인 염의 포화 용액(1 ×150 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 여과하고, 증발에 의해 용매를 농축시킨 후 얻은 조생성물을 컬럼크로마토그래피(실리카겔 50 g, 에틸아세테이트)에 의해 정제하였다. 이러한 방법으로, 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(0.36 g, 12 %).
TLC: CH2Cl2 : 메탄올 = 9 : 1, Rf = 0.4 및 0.5
1H-NMR (CDCl3): δ7.00 (s, 1H); 6.86 (dd, J = 12 Hz, J = 1Hz, 1H), 6.06 (d, J = 1 Hz, 1H), 5.02 (bs, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.62 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 16 Hz, J = 3 Hz, 1H), 3.08 -2.89 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 16 Hz, J = 6 Hz, 1H), 2.62 -1.70 (m, 5H);
13C-NMR (DMSO-d6): δ202.5 (s), 184.9 및 179.1 (s), 146.5 및 146.1 (d), 145.0 및 145.9 (s), 143.3 및 142.0 (s), 132.0 및 131.8 (s), 128.9 및 128.0 (s), 126.7 및 126.2 (d), 116.3 및 115.0 (s), 114.4 (d), 87.4 및 87.3 (d), 56.0 (q), 49.5 및 49.3 (s), 45.3 (d), 37.3 및 37.0 (t), 35.4 (t), 34.4 (t), 30.4 (t)
하층 부분 입체 이성질체
1H-NMR (CDCl3): δ6.70 - 6.85 (m, 2H), 6.07 - 5.91 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.99 (s, 1H), 2.86 (t, J = 15 HZ, 1H), 2.72 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 16 Hz, J = 3 Hz, 1 H), 2.30 - 1.60 (m, 9H);
13C-NMR (CDCl3): δ146.4 (s), 143.9 (s), 133.7 (s), 128.5 (s), 128.1 (d), 127.5 (d), 123.3 (d), 111.7 (d), 88.9 (d), 62.4 (d), 56.3 (q), 52.8 (d), 48.3 (s), 45.1 (t), 35.8 (t), 35.6 (t), 30.4 (t)
MT-115 JOS 1585
C18H18BrNO4
이론치: C, 55.12; H, 4.63; N, 3.57
실측치: C, 54.91; H, 4.66; N, 3.41
실시예 81
1-브로모-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-6-히드록시-6H-벤조[a]시클로헵타[hi]벤조푸란-11-카르복실산 아미드
L-실렉트라이드(R)(6.6 ㎖, 6.6 mmol, THF 중의 1 M)을 무수 THF(5 ㎖) 중의 1-브로모-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-6-옥사-6H-벤조[a]시클로헵타[hi]벤조푸란-11-카르복실산 아미드(860 ㎖, 2.19 mmol) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 ×5 ㎖)로 가수분해하고, 물(10 ㎖)과 에틸 아세테이트(10 ㎖)에 분산시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 ×5 ㎖)로 추출하고, 유기상을 합하여 1N 염산(3 ×10㎖), 물(3×200 ㎖), 중탄산나트륨 포화 용액(1 ×10 ㎖) 및 통상적인 염의 포화 용액(1 ×10 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 여과하고, 용매를 증류시키고 남은 조생성물을 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이러한 방법으로, 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(741 ㎎, 86 %).
TLC: CH2Cl2 : 메탄올 = 9 : 1, Rf = 0.35 및 0.45
1H-NMR (CDCl3): δ6.92 (s, 1H), 6.10 - 5.89 (m, 2H), 5.82 - 5.53 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.51 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 17 Hz, J = 6 Hz, 1H), 2.96 -2.84 (m, 1H), 2.65 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 16 Hz, J = 6 Hz, 1H), 2.44 -1.40 (m, 9H);
13C-NMR (CDCl3): δ177.7 및 175.2 (s), 145.3 (s), 145.7 (s), 144.2 (s) 및 143.9 (s), 133.8 및 134.2 (s), 128.3 및 128.2 (d), 126.5 (d), 116.1 및 115.9 (s), 115.3 및 115.1 (d), 88.5 (d), 61.8 (d), 56.1 (q), 49.1 및 49.0 (s), 46.0 (d), 41.9 (t), 35.9 및 35.7 (t), 29.8 및 29.6 (t), 28.8 및 26.2 (t)
MT-120
JOS 1710
C18H20BrNO4
이론치: C, 54.84; H, 5.11; N, 3.55
측정값: C, 54.84; H, 5.18; N, 3.43
실시예 82:
11-아미노-1-브로모-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-6-히드록시-6H-벤조[a]시클로헵타[hi]벤조-푸란-6-올 (SPH-1459)
비스(트리플루오로아세톡시)요오도벤젠(PIFA, 787 ㎖, 1.78 mmol)을 아세토니트릴(3.5 ㎖, HPLC-quality) 중에 용해시키고, 물(3.5 ㎖, HPLC-quality)과 혼합하였다. 이어서, 1-브로모-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-6-히드록시-6H -벤조[a]시클로헵타[hi]벤조푸란-11-카르복실산 아미드를 약 2시간내에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 회전증발기에서 증류시키고, 잔류물을 클로로포름(5 ㎖) 중에 용해시키고, 여과하고, 컬럼 크로마토크래피(실리카겔 30 g, 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아 = 96 : 3 : 1)에 의해 정제하였다. 이러한 방법으로, 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(490 ㎎, 75 %).
TLC: 클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1, Rf = 0.2 및 0.25
1H-NMR (MeOH-d4): δ7.07 (s, 1H), 6.12 - 5.87 (m, 2H), 5.82 - 5.53 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (d, J = 20 Hz, 1H), 3.14 - 2.92 (m, 1H), 2.47 (d, J = 17 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.01 - 2.62 (m, 2H);
13C-NMR (MeOH-d4): δ148.3 및 148.2 (s), 146.5 및 146.1 (s), 135.8 (s), 129.9 및 129.3 (s), 128.5 및 127.9 (d), 125.9 및 123.9 (d), 118.4 및 118.1 (s), 116.9 및 116.0 (d), 118.4 및 118.0 (s), 116.8 및 116.0 (d), 89.0 및 88.9 (d), 62.4 및 62.3 (d), 57.2 (q), 50.6 및 50.4 (s), 49.8 (d), 38.5 (t), 36.0 및 33.0 (t), 31.8 및 31.0 (t), 31.4 및 28.3 (t)
JOS 1707
C17H20BrNO3 *1 CHCl3
이론치: C, 44.52; H, 4.36; N, 2.88
실측치: C, 44.90; H, 4.30; N, 2.67
실시예 83
11-아미노-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-6-히드록시-6H-벤조[a]시클로헵타[hi]벤조푸란-6-올
구리-아연 합급의 생성
아연 분말(600 ㎎)과 요오드화구리(Ⅰ)를 초음파조에서 물(4 ㎖)과 에탄올(4 ㎖) 중의 아르곤 존재하에 45분 동안 반응시켜 흑갈색, 미세분말 현탁액을 생성시켰다.
탈브롬화
11-아미노-1-브로모-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-6-히드록시-6H -벤조[a]시클로헵타[hi]벤조푸란-6-올 (80 ㎎, 0.22 mmol)과 염화칼륨(300 ㎎, 2.7 mmol)을 생성된 현탁액에 약 첨가하고, 혼합물을 끓는 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진한 암모니아 수용액(1 ㎖)과 혼합하고, 용매를 회전증발기에서 제거하고, 잔류물을 클로로포름(15 ㎖)에 용해시키고, 여과하고, 여액을 회전증발기에서 증발에 의해 농축시킨 후 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(실리카겔 30 g, 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아 = 96 : 3 : 1)에 의해 정제하였다. 이러한 방법으로, 두개의 광학이성질체(이성질체 A 10 ㎎, 0.04 mmol : 이성질체 B 26 ㎎, 0.09 mmol ; 총 36 ㎎, 59 %)를 분리하고 포말 형태로 얻었다.
상층 부분 입체 이성질체
1H-NMR (CDCl3): δ6.73-6.62 (m, 2H), 6.05 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.22 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 16 Hz, J = 6.5 Hz, 1H), 2.24 -1.60 (m, 9H);
13C-NMR (CDCl3): δ146.2 (s), 144.3 (s), 133.6 (s), 128.4 (s), 128.1 (d), 127.2 (d), 124.8 (d), 111.9 (d), 89.0 (d), 62.6 (d), 56.3 (q) 49.0 (s), 48.3 (d), 41.8 (t), 32.5 (t), 30.4 (t), 30.4 (t)
하층 부분 입체 이성질체
1H-NMR (CDCl3): δ6.70-6.58 (m, 2H), 6.07-591 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.99 (s, 1H), 2.86 (t, J = 15 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 16 Hz, J = 3 Hz, 1H), 2.30-1.60 (m, 9H);
13C-NMR (CDCl3): δ146.4 (s), 143.9 (s), 133.7 (s), 128.5 (s), 128.1 (d), 127.5 (d), 123.3 (d), 111.7 (d), 88.9 (d), 62.4 (d), 56.3 (q) 52.8 (d), 48.3 (s), 45.1 (t), 35.8 (t), 35.6 (t), 30.4 (t).
실시예 83의 반응식
실시예 84
단계 1
축합과 환원: 작업 개요
1 당량: 2-메틸-4-메톡시-5-히드록시벤즈알데히드 또는
2,4-디메톡시-5-히드록시벤즈알데히드
1 당량: 티라민
0.8 당량: 붕수소화나트륨
10 ㎖ : 에탄올(96%)/알데히드 1 g
유리체를 에탄올에 현탁시키고, 교반하면서 티라민을 첨가한 후, 반응 혼합물을 8.5시간 동안 환류시켰다. TLC 판위에 형성된 시프염기(MH-16' 또는 34')가 개시물질로 다시 분해되기 때문에, 반응 진행은 소량의 샘플을 붕수소화나트륨으로 환원시키고, 통상적인 후처리의 수행과 수득한 생성물을 적용하여 결정한다.
8.5시간 후, 반응 혼합물을 냉조에서 0℃까지 냉각하고, 물 4 ㎖에 용해되어 있는 붕수소화나트륨을 천천히 적가한 후, 30분 동안 냉조에서 교반하였다. 격렬하게 교반하면서, 반응 혼합물을 얼음/물/알데히드 1g 4 ㎖에 붓고 생성된 백색 침전물을 여과하여 제거하고, 진공건조오븐 중에서 건조시켰다. 수거하여 건조시킨 생성물의 두번째 분획을 모액으로부터 침전시켰다.
실시예 84
단계 1a
5-(N-[2-[4-히드록시페닐]에틸]아미노에틸)-2-메톡시-4-메틸페놀 (MH-16)
27.8 g (168 mmol): 2-메틸-4-메톡시-5-히드록시벤즈알데히드 (6)
23.0 g (168 mmol): 티라민
5.20 g (134 mmol = 0.8 당량): 수산화붕소나트륨
수율: 베이지색 분말 43.4 g ( 161 mmol = 이론값의 96%)
C17H21NO3 [287.36]
TLC: Rf = 0.21 (CHCl3 : MeOH = 9:1 + 진한 NH4OH 1 %)
녹는점: 122-124℃
% C % H % N
이론치 71.06 7.37 4.87
실측치 71.0 77.41 4.86
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ6.90 (m, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 6.62 (m, 2 H), 6.55 (s, 1 H); 3.72 (s, 3 H); 3.51 (s, 2 H); 2.73 (t, J = 6.5 Hz, 2 H); 2.60 (t, J = 6.5 Hz, 2 H); 2.10 (s, 3 H);
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ155.4 (s), 145.8 (s), 143.9 (s), 130.9 (s), 130.4 (s), 129.3 (d), 126.0 (s), 116.2 (d), 115.0 (d), 114.3 (d), 55.7 (q), 51.1 (t), 50.3 (t), 35.0 (t), 17.9 (q)
실시예 84
단계 1b
5-(N-[2-[4-히드록시페닐]에틸]아미노메틸)-2,4-디메톡시페놀 (MH-34)
18.85 g (103.47 mmol): 5-히드록시-2,4-디메톡시-벤즈알데히드 (8)
14.21 g (103.47 mmol): 티라민
3.13 g (82.74 mmol) = 0.8 당량: NaBH4
200 ㎖: 에탄올 96%
수율: 28.1 g = 92.63 mmol = 이론값의 89.5%
C17H21NO4 [303.36]
TLC: Rf = 0.14 (CHCl3 : MeOH = 9 : 1 + 진한 NH4OH 1 %)
녹는점: 170-173℃
C17H21NO4 [303.36] (C15H32 지방족 물질로 오염됨, Schliffett)
% C % H % N
이론치 67.31 6.98 4.62
실측치 68.10 7.04 4.66
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ6.95 (m, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 6.64 (m, 2 H), 6.57 (s, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.52 (s, 2 H), 2.59 (bs, 4 H);
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ155.3 (s), 149.9 (s), 146.3 (s), 139.7 (s), 130.4 (s), 129.3 (d), 120.4 (s), 116.6 (d), 115.0 (d), 98.4 (d), 56.0 (q+q), 50.6 (t), 47.1 (t), 35.0 (t)
실시예 84
단계 2
포르밀레이션: 작업 개요
1 당량: 아민
2 당량: 포름산 에스테르(에틸 포르메이트 또는 메틸 포름메이트)
10 ㎖ : 1,4-디옥산(증류함)/아민 1 g
0.2 ㎖: 디메틸포름아미드/아민 1 g
포름산의 촉매량
모든 시약을 함께 환류시키고(포름산을 임의로 여러번 첨가함), 반응 종결 후, 반응 혼합물을 진공하에 건조 상태가 될 때까지 증발시켰다. 고체 잔류물을 메탄올10 ㎖/아민 1g에 용해시키고, 교반하면서 얼음/물/아민 1g 50㎖를 조금씩 첨가하고, 중간생성물의 현탁액을 가수분해하에 솜털같은 최종생성물로 전환시킨 후, 흡입여과하고, 건조시켰다.
실시예 84
단계 2a
N-((5-히드록시-4-메톡시-2-페닐메틸)-N-(2-[4-히드록시페닐]에틸)]포름아미드(MH-18)
55.0g(191mmol): 5-(N-[2-[4히드록시페닐]에틸]아미노메틸)-
2-메톡시-4-메틸페놀 (XVII)
23.5 ㎖ (383 mmol = 2 당량): 메틸 포르메이트
11.0 ㎖: DMF
1.50 ㎖: 포름산
400 ㎖: 1,4-디옥산
7시간 후, 후처리를 진행하였다.
수율: 베이지색 분말 49.8 g (158 mmol = 이론값의 82.6%)
C18H21NO4 [315.37]
TLC: Rf = 0.35 (CHCl3 : MeOH = 9:1 + 진한 NH4OH 1 %)
녹는점: 170-171℃
% C % H % N
이론치 68.55 6.71 4.44
실측치 68.77 6.86 4.14
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 9.20 (s, 1 H), 8.74 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 8.19 (s, 0.5 H), 7.88 (s, 0.5 H), 7.00-6.87 (m, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 6.72-6.56 (m, 2 H), 6.59 (s, 1 H), 4.31 (s, 1 H), 4.23 (s, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.21 (dd, J = 15.3, 7.6 Hz, 2 H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.12 (s, 3 H);
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 162.7 및 162.3 (d), 155.7 (s), 146.7 및 146.5 (s), 144.4 및 144.2 (s), 129.7 및 129.4 (d), 128.9 및 128.4 (s), 126.5 (s), 126.4 및 126.3 (s), 116.3 및 115.9 (d), 115.1 (d), 114.6 및 114.4 (d), 55.6 (q), 48.0 및 47.4 (t), 43.3 및 41.6 (t), 33.2 및 31.9 (t), 18.1 및 18.0 (q)
실시예 84
단계 2b
N-(2-(4-히드록시페닐)에틸)-N-((5-히드록시-2,4-디메톡시페닐)메틸)-포름아미드 (MH-35)
27 g (89 mmol): 5-(N-[2-[4-히드록시페닐]에틸]
아미노메틸)-2,4-디메톡시페놀 (XXV)
14.4 ㎖ (178 mmol): 에틸 포르메이트
200 ㎖: 1,4-디옥산
5.5 ㎖: 디메틸포름아미드
2 ㎖: 포름산
24시간 후, 후처리를 진행하였다. 포름산을 몇시간 간격으로 3번에 조금씩 첨가하였다.
수율: 베이지색 분말 26.13 g (78.85 mmol = 이론값의 88.6%)
C18H21NO5 [331.37]
TLC: Rf = 0.53 (CHCl3 : MeOH = 9 : 1 + 진한 NH4OH 1 %)
녹는점: 130-132℃
% C % H % N
이론치 65.24 6.39 4.23
실측치 64.97 6.40 4.18
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (bs, 1 H), 8.48 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.16 (s, 0.5 H), 7.86 (s, 0.5 H), 6.98-6.87 (m, 2 H), 6.71-6.58 (m, 4 H), 4.31 (s, 1 H), 4.19 (s, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.21 (dd, J = 16.4, 7.7 Hz, 2 H), 2.69-2.55 (m, 2 H);
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 162.7 및 162.5 (d), 155.7 및 155.6 (s), 150.6 및 150.3 (s), 146.7 및 147.3 (s), 140.1 및 139.9 (s), 129.6 및 129.3 (d), 129.0 및 128.4 (s), 116.8 및 116.4 (d),116.2 및 115.9 (s), 115.1 (d), 98.5 및 98.4 (d), 56.3 및 56.2 (q), 55.9 (q), 47.9 및 45.2 (t), 43.0 및 38.3 (t), 33.4 및 31.9 (t)
실시예 84
단계 3
페놀산화결합: 1-메틸갈란타민(XV)
[(±)-(4aα,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-1-메틸-6-옥소-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11-카르복스알데히드,1-메틸-N-포르밀나르웨딘 (MH-19)
11.4 g (69.8 mmol): N-((5-히드록시-4-메톡시-2-페닐메틸)-N-(2-[4-
히드록시페닐]에틸)]포름아미드 (XVIII)
47.0 g (338 mmol): 탄산칼륨
47.0 g (142 mmol): 헥사시아노철산(Ⅲ)칼륨
1.60 ㎖: 톨루엔
470 ㎖: 물
40.0 g: 하이플로
탄산칼륨, 헥사시아노철산칼륨, 물 및 톨루엔을 4 ℓ4목 플라스크에서 80℃까지 가열한 후, 기계적으로 격렬하게 교반하면서 유리체를 흩뿌렸다. 1시간 동안 80℃를 유지한 후, 하이플로를 첨가하고, 추가로 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압여과하고, 고체 잔류물을 물로 1회, 뜨거운 톨루엔으로 3회 재세척하였다. 톨루엔상을 수성상으로부터 분리하고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기상을 합하여 용매를 제거하고, 생성물을 진공건조오븐에서 건조시켰다.
수율: 담황색 분말 6.17 g (19.7 mmol = 이론값의 55.0%)
C18H19NO4 [313.39]
TLC: Rf = 0.48 및 0.42 (2개의 회전 이성질체) (CHCl3 : MeOH = 9:1 + 진한 NH4OH 1 %)
녹는점: 분해 > 215℃
% C % H % N
이론치 69.00 6.11 4.47
실측치 68.78 6.33 4.40
1H-NMR (2개의 회전 이성질체로 이루어진 혼합물, 200 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (s, 0.2 H), 8.10 (s, 0.8 H), 7.25 (dd, J = 10.4, 1.9 Hz, 0.8 H), 7.15 (dd, J = 10.4, 1.9 Hz, 0.2 H), 6.73 (s, 0.2 H), 6.69 (s, 0.8 H), 5.95 (d, J = 10.3 Hz, 0.8 H), 5.93 (d, J = 10.3 Hz, 0.2 H), 5.14 (d, J = 15.4 Hz, 0.8 H), 4.83 (d, J = 15.4 Hz, 0.2 H), 4.67 (bs, 1 H), 4.51 (d, J = 15.4 Hz, 0.2 H), 4.07 (d, J = 15.4 Hz, 0.8 H), 3.97 (bs, 1 H), 3.78-3.60 (m, 4 H) 3.07 (dd, J = 17.4, 3.4 Hz, 1 H), 2.78 (dd, J = 17.4, 1.9 Hz, 1 H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 0.8 H), 2.22 (s, 0.2 H), 1.86 (dt, J = 13.5, 3.7 Hz, 1 H);
13C-NMR (2개의 회전 이성질체로 이루어진 혼합물, 50 MHz, DMSO-d6): δ194.9 (s), 162.8 및 162.1 (d), 145.2 및 144.8 (d), 145.5 및 145.3 (s), 142.9 및 142.8 (s), 130.6 및 130.3 (s), 128.2 (s), 127.5 및 127.0 (s), 126.4 및 126.2 (d), 114.5 및 114.2 (d), 87.0 및 86.8 (d), 55.6 (q), 49.2 및 49.0 (s), 47.4 및 45.6 (t), 41.8 및 40.1 (t), 37.7 (t), 37.5 (t) 37.4 (t), 34.1 (t), 19.2 및 18.9 (q)
실시예 85
[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-1-메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올,1-메틸-N-데메틸칼란타민 (MH-20)
500 ㎖(1.60 mmol): 1-메틸-N-포르밀나르웨딘(XIX)
6.60 ㎖(6.06 mmol = 3.78 당량): THF 중의 L-실렉트라이드 1M
12.0 ㎖: 무수 THF
무수 THF 중의 미세하게 제분한 추출물의 현탁액을 0℃까지 냉각하고, L-실렉트라이드를 적가하여 온도가 5℃ 상승하는 것을 관찰하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하여 맑은 용액을 형성시켰다. 70분 후, 물 5방울과 진한 암모니아 수용액 1㎖를 첨가하고, 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발에 의해 50 %까지 농축하였다. 이어서, 암모니아 10 ㎖를 추가로 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 합하여 묽은 암모니아 용액으로 1회 재세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 생성된 발광성 적색 오일을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하였다.
수율: 무색 오일 440 mg (1.53 mmol = 이론값의 96.0%)
C17H21NO3 [287.36]
TLC: Rf = 0.39 (CHCl3 : MeOH = 9:1 + 1% NH4OH)
C17H21NO3 ·0.8 H2O [301.76]
% C % H % N
이론치 67.66 7.55 4.64
실측치 67.60 7.40 4.65
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ6.51 (s, 1 H), 6.06 (d, J = 10.2 Hz, 1 H) , 5.97 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 4.57 (bs, 1 H), 4.27 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 4.11 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.77 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 3.40-3.10 (m, 2 H), 2.65 (dd, J = 15.6, 3.2 Hz, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 1.99 (ddd, J = 15.6, 4.9, 2.3 Hz, 1 H), 1.89-1.63 (m, 2 H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ144.4 (s), 142.9 (s), 133.4 (s), 130.5 (s), 127.8 (s), 127.5 (d), 127.1 (d), 113.5 (d), 88.1 (d), 61.4 (d), 55.8 (q), 49.0 (s), 48.9 (t), 46.9 (t), 39.7 (t), 29.8 (t), 19.4 (q)
실시예 86
[(±)-(4aα,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-1,4′-디메틸-스피로[-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀]-6,2′-[1,3]-디옥소란]-11-카르복스알데히드, 1-메틸-N-포르밀l-나르웨딘 케탈 (MH-21)
6.17 g(19.7 ㎖): 1-메틸-N-포르밀나르웨딘(XIX)
40.0 ㎖: 톨루엔
375 ㎎(1.97 mmol): p-톨루엔술폰산
11.1 ㎖(149 mmol): 프로필렌 글리콜
물분리기가 구비된 플라스크에서, 유리체를 톨루엔에 혼입하고 p-톨루엔술폰산 1/3을 프로필렌 글리콜 2/3에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시키고, 2시간 후, 프로필렌 글리콜에 있는 남은 p-톨루엔술폰산 용액을 5시간 동안 조금씩 첨가한 후, 추가로 6시간 동안 환류시켰다. 반응 종결 후(TLC 정보값이 거의 없으므로 HPLC 조사 필수), 톨루엔상을 분리하고, 프로필렌 글리콜상을 톨루엔으로 남김없이 추출하였다. 톨루엔상을 합하여 아세트산(물 중의 8%)으로 2회, 중탄산나트륨 포화 용액으로 3회 및 물로 2회 추출한 후, 용매를 제거하였다.
수율: 베이지색 포말 5.34 g (14.38 mmol = 이론값의 73%)
C21H25NO5 [371.44]
TLC: Rf = 0.71 (CHCl3 : MeOH = 9:1)
C21H25NO5 x0.85 H2O [386.74]
% C % H % N
이론치 65.22 6.96 3.62
실측치 65.39 7.19 3.52
1H-NMR (2개의 회전 이성질체로 이루어진 혼합물, 200 MHz, CDCl3): δ8.14-8.01 (m, 1 H), 7.30-7.09 (m, 2 H), 6.51 (s, 1 H), 6.22-5.97 (m, 1 H), 5.85-5.61 (m, 1 H), 5.38 및 4.77 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 4.49 (bs, 1 H), 4.37-4.01 (m, 2 H), 3.93-3.74 (m, 5 H), 3.71-3.10 (m, 1 H), 2.79-2.58 (m, 1 H), 2.41 (s, 2 H), 2.32 (d, J = 10.2 Hz, 3 H), 2.251.74 (m, 3 H);
13C-NMR (2개의 회전 이성질체로 이루어진 혼합물, 50 MHz, CDCl3): δ162.5 (d), 161.7 (d), 143.7 (s), 143.6 (s), 143.3 (d), 142.7 (d), 129.9 (s), 129.6 (s), 127.8 (d), 127.6 (d), 126.0 (s), 125.7 (s), 114.6 (d), 114.4 (d), 87.5 (d), 87.4 (d), 68.2 (d), 68.0 (t), 56.1 (q), 56.0 (q), 49.2 (s), 49.0 (s), 48.7 (t), 46.7 (t), 43.2 (t), 41.2 (t), 38.7 (t), 37.2 (t), 37.1 (t), 34.8 (t), 19.7 (q), 19.4 (q), 18.9 (q)
실시예 87
[(±)-(4aα,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-1,11-디메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-온, 1-메틸나르웨딘(MH-22)
5.34 g (14.4 mmol): 1-메틸-N-포르밀나르웨딘케탈 (XX)
25.2 ㎖ (25.2 mmol) = 1.75 당량: THF 중의 수소화알루미늄리튬
20 ㎖: 무수 THF
1-메틸-N-포르밀나르웨딘(V)을 무수 THF에 용해시키고, 교반하면서 수소화알루미늄리튬을 조금씩 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물에 톨루엔 10 ㎖를 첨가하고, 물 15 ㎖로 가수분해하고, 수산화나트륨 용액(물 중의 15%) 1.5 ㎖를 첨가한 후, 15분 동안 교반하였다. 하이플로 1.5 g을 첨가한 후, 1시간 동안 환류시키고, 감압여과하고, 여과케이크를 매회 톨루엔 및 THF 혼합물(1:1) 10㎖로 3회 끓이고, 매번 감압여과하였다. 유기상을 건조 상태까지 증발시키고, 4N HCl 25 ㎖에 용해시키고, 60℃에서 25분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 남김없이 추출하였다. 유기상을 합하여 묽은 HCl로 역세척하였다. 산성의 수성상을 합하여 과잉의 에틸 아세테이트를 증류에 의해 제거하고, 진한 암모니아 수용액으로 염기화하고, 클로로포름으로 남김없이 추출하였다. 클로로포름상을 합하여 통상적인 염의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 이소프로필에테르 및 에틸 아세테이트 혼합물(9:1)로 재결정화하여 정제하였다.
수율: 담황색 매우 미세한 침상 결정체 4.01 g(13.36 mmoㅣ=이론값의 93%)
C18H21NO3 [299.37]
TLC: Rf = 0.43 (CHCl3 : MeOH = 95:5)
녹는점: 121-122℃
% C % H % N
이론치 72.22 7.07 4.68
실측치 71.95 7.08 4.57
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ7.01 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 5.99 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.684.62 (m, 1 H), 3.97 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.79 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 3.222.95 (m, 3 H), 2.71 (dd, J = 17.8, 3.7 Hz, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.202.01 (m, 1 H), 1.87 (dt, J = 13.8, 3.4 Hz, 1 H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ 194.4 (s), 145.2 (s), 142.9 (s), 131.0 (s), 128.9 (s), 126.8 (d + d + s), 114.3 (d), 87.7 (d), 55.9 (q), 55.8 (t), 54.1 (t), 48.9 (s), 43.5 (q), 37.1 (t), 33.4 (t), 19.4 (q)
실시예 88
[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-1,11-디메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올, 1-메틸갈란타민(MH-30)
170 ㎎(0.57 mmol): 1-메틸-나르웨딘(XXI)
0.70 ㎖(0.68 mmol)=1.2 당량: THF 중의 L-실렉트라이드(R) 1M
5 ㎖: 무수 THF
N2 분위기 하에 유리체를 THF에 혼입하고 -25℃까지 냉각시킨 후, L-실렉트라이드를 천천히 적가하였다. 초기에는 현탁액인 혼합물을 -15℃에서 30분 동안 교반하여 맑은 용액이 되게 하였다. 이어서, 반응 혼합물의 온도를 1시간 동안 실온까지 올리고, 물 5방울로 가수분해하고, 30분 동안 교반하고, 진한 NH4OH 수용액 0.5 ㎖를 첨가하고, 추가로 10분 동안 교반하고, 진한 NH4OH 수용액 2 ㎖를 다시 첨가한 후, 최종적으로 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 합하여 통상적인 염의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 조생성물 350 ㎖를 수득하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼상 정제하여 황색 오일을 수득하였으며, 상기 오일은 에테르를 첨가했을 때 응고되었다.
수율: 무색 분말 120 mg (0.398 mmol = 이론값의 70%)
C18H23NO3 [301.39]
TLC: Rf = 0.43 (CHCl3 : MeOH = 95:5), 추출물로부터 분리시키지 않음
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ6.54 (s, 1 H), 6.10 (dd, J = 10.2, 1.2 Hz, 1 H), 5.98 (dd, J = 10.2, 4.7 Hz, 1 H), 4.56 (bs, 1 H), 4.12 (bs, 1 H), 3.99 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.81 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 3.20 (ddd, J = 14.2, 12.1, 2.1 Hz, 1 H), 2.96 (dt, J = 14.2, 3.4 Hz, 1 H), 2.65 (ddd, J = 15.7, 3.2, 1.5 Hz, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.99 (ddd, J = 15.5, 5.0, 2.5 Hz, 2 H), 1.60 (ddd, J = 13.7, 4.0, 2.4,Hz, 1 H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ144.0 (s), 143.0 (s), 133.4 (s), 128.9 (s), 127.4 (d + d), 127.0 (s), 126.6 (s), 113.6 (d), 88.3 (d), 61.9 (d), 55.7 (q), 55.4 (t), 53.8 (t), 48.2 (s), 42.7 (q), 33.8 (t), 29.8 (t), 19.4 (q)
브롬화수소의 제조
반응 용액을 에탄올로 가수분해하고, 30분 동안 교반한 후, 진한 HBr로 pH 1 까지 조정하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 감압여과하고, 에탄올로 세척하고, 건조시켰다.
녹는점: 246-250℃(브롬화수소)
C18H24NO3Br ·0.5 H2O [391.30]
% C % H % N
이론치 55.25 6.44 3.58
실측치 55.21 6.39 3.56
실시예 89
[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-1,11-디메틸l-6H-베조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올, 1-메틸에피갈란타민(MH-31)
2.00 g (6.68 mmol): 1-메틸나르웨딘 (XXI)
150 ㎖: 메탄올
2.50 g (6.68 mmol): 삼염화세륨 헵타하이드레이트
0.50 g (13.4 mmol) = 2 당량: NaBH4
추출물을 가열하면서 메탄올에 녹인 후, 0℃까지 냉각시켰다. CeCl3 ·7 H2O를 첨가하고, 0℃에서 약 30 내지 60분 동안 교반하였다. 이어서, NaBH4를 조금씩 첨가하고, 0 내지 5℃에서 추가로 2시간 동안 교반하여 침전물을 생성시켰다. 반응 혼합물을 2N HCl 5 ㎖로 가수분해하고, 메탄올을 진공에서 증류시키고, 잔류물을 다른 2N HCl 150 ㎖ 중에 용해시키고, 진한 NH4OH(보라색 침전물)로 염기화하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합하여 통상적인 염의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 조생성물로서, 1-메틸에피갈란타민과 1-메틸갈란타민의 이성질체 혼합물(5:1)을 수득하였으며, 상기혼합물은 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 : MeOH = 9 : 1 + 0.5% NH4OH)에 의해 분리할 수 있었다.
수율: 무색 오일 1.34 g (4.45 mmol = 이론값의 66.6%)
C18H23NO3 [301.39]
TLC: Rf = 0.20 (CHCl3 : MeOH = 9:1)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 6.51 (s, 1 H), 6.10 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.79 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.69-4.56 (m, 1 H), 4.55 (bs, 1 H), 3.96 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.79 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 3.21 (td, J = 13.1, 1.7 Hz, 1 H), 2.97 (dt, J = 14.1, 3.3 Hz, 1 H), 2.75 (dddd, J = 14.1, 5.3, 4.0, 1.2 Hz, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.10 (dd, J = 13.1, 3.2 Hz, 1 H), 2.03 (bs, 1 H), 1.69 (ddd, J = 13.6, 10.7, 2.6 Hz, 2 H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ 145.0 (s), 142.9 (s), 133.5 (s), 131.7 (d), 128.5 (s), 126.7 (d), 126.6 (s), 113.5 (d), 88.3 (d), 63.1 (d), 55.8 (q), 55.2 (t), 54.1 (t), 48.3 (s), 42.6 (q), 34.6 (t), 32.4 (t), 19.5 (q)
브롬화수소의 제조
수득한 1-메틸에피갈란타민을 에탄올에 용해시키고, 진한 HBr로 pH가 1 이하가 되게 하였다. 냉조건하에 브롬화수소를 결정화하고, 수득한 침점물을 감압여과하고, 차가운 에탄올로 세척하고, 건조시켰다.
녹는점: 254-255℃(브롬화수소)
C18H24NO3Br ·0.5 H2O [391.30]
% C % H % N
이론치 56.25 6.44 3.58
실측치 56.28 6.21 3.57
실시예 90
[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-1-메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2] 벤즈아제핀-6-올,1-메틸-N-데메틸에피갈란타민
방법 A(1-메틸-N-데메틸갈란타민(XXⅡ)의 에피머화)
단계 1(아세틸화)
[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-6-O-아세티록시-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-1-메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀(MH-67)
100 mg (0.35 mmol): 1-메틸-N-데메틸갈란타민(XXII)
0.50 ㎖ (1.74 mmol) = 5 당량: N,N-디메틸포름아미드-비스(2,2-디메틸프 로필)-아세탈
0.10 ㎖ (1.74 mmol) = 5 당량: 빙초산
12 ㎖: 톨루엔
유리체를 N2 분위기 하의 톨루엔 10 ㎖ 중에서 1시간 동안 80℃까지 가열하고, N,N-디메틸포름아미드-비스-(2,2-디메틸프로필)아세탈과 톨루엔 2 ㎖ 중의 빙초산으로 이루어진 혼합물을 적가하였다. 80℃에서 22시간 후, 냉각된 톨루엔상을 물로 1회 추출한 후, 2N 염산으로 추출하였다. 산성의 수성상을 진한 암모니아 수용액으로 염기화하고, 에틸아세트로 추출하고, 유기상을 통상적인 염의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하였다.
(CHCl3 : MeOH = 95:5).
수율: 무색 오일 45 mg (0.14 mmol = 이론값의 39%)
C19H23NO4 [329.40]
TLC: Rf = 0.20 (CHCl3 : MeOH = 95:5)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 6.50 (s, 1 H), 6.14 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.67-5.58 (m, 1 H), 4.57 (bs, 1 H), 4.24 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.75 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 3.40-3.09 (m, 2 H), 2.90-2.70 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 2.01-1.73 (m, 3 H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ 170.2 (s), 145.3 (s), 142.8 (s), 133.0 (s), 130.5 (s), 128.4 (d), 127.2 (d), 127.0 (s), 113.5 (d), 87.3 (d), 66.4 (d), 55.8 (q), 48.8 (s + t), 47.1 (t), 40.4 (t), 28.2 (t), 21.1 (q), 19.4 (q)
단계 2
에스테르 가수분해(MH-78)
17 mg (0.05 mmol): 6-O-아세틸-1-메틸-N-데메틸에피갈란타민(XXIIa)
0.5 ㎖: 메탄올
0.1 ㎖: 2N KOH
17 mg (0.12 mmol) = 2.4 당량: 테트라히드로푸란
시약들을 실온에서 함께 교반하였다. 반응 종결 후, 물 1 ㎖와 혼합하고, 메탄올을 제거하고, 2N 염산 4 ㎖로 산성화하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 세척하고, 진한 암모니아 수용액으로 염기화하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 통상적인 염의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다.
C17H21NO3 [287.36]
TLC: Rf = 0.07 (CHCl3 : MeOH = 9:1)
방법 B(1-메틸에피갈란타민의 탈메틸화)(MH-94)
0.80 g (2.65 mmol): 1-메틸에피갈란타민(XXIII)
1.50 g (6.63 mmol) = 2.5 당량: 아조디카르복실산-비스-(2-메틸-2-프 로필에스테르)
80 ㎖: 테트라히드로푸란
시약들을 실온에서 24시간 동안 함께 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌 중의 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 30분 동안 교반하고, 냉조에서 진한 암모니아 수용액으로 염기화하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 통상적인 염의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 조생성물을 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하였다(CHCl3 : MeOH = 9:1).
수율: 무색 오일 400 mg (1.39 mmol = 이론값의 53%)
C17H21NO3 [287.36]
TLC: Rf = 0.10 (CHCl3 : MeOH = 9:1)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ6.50 (s, 1 H), 6.08 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 5.80 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 4.70-4.62 (m, 1 H), 4.57 (bs, 1 H), 4.26 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.75 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 3.35-3.20 (m, 1 H), 2.85-2.70 (m, 1 H), 2.50-2.29 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.00-1.64 (m, 2 H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ145.4 (s), 142.9 (s), 133.5 (s), 131.6 (d), 130.7 (s), 127.2 (d), 126.8 (s), 113.3 (d), 88.2 (d), 63.1 (d), 55.9 (q), 48.9 (t), 48.8 (s), 47.2 (t), 32.2 (t), 28.2 (t), 19.5 (q)
4차 1-메틸-및 1-메틸에피-갈란타민 유도체를 위한 작업 개요
(실시예 91-100)
유리체를 소량의 DMF에 용해시키고*, 알킬 할라이드에 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하였다(대체로 알킬 할라이드의 끓는점보다 높지 않으며, 최대한 70℃). TLC를 이용하여, 반응 종결을 결정한 후, 교반하면서 반응 혼합물을 에테르에 천천히 적가하였다(대부분의 경우 오일이 추출되기 쉬움). 침전물을 감압여과하고, 에테르로 세척하였다. 정제 및 잔류 DMF의 제거를 위해, 침전물을 에탄올에 용해시키고, 한번 더 에틸 아세테이트에 침전시킨 후, 50℃의 진공건조오븐에서 건조시켰다.
TLC: CHCl3 : MeOH = 9 : 1, 대체로 Rf는 근소하게 초기값을 초과하였다.
*R=CH2Cl이면 염화메틸렌(p.A.99.5%)을 용매와 시약으로 사용하였다.
실시예 91
[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-6-히드록시-3-메톡시-1,11-디메틸-11-(2-메틸-2-프로필)-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제피늄, 염화물 (MH-33)
280 mg (0.94 mmol): 1-메틸갈란타민 (XV)
0.30 ㎖ (3.08 mmol) = 3 당량: 1-클로로-2-메틸프로-2-엔
5.00 ㎖: 디메틸포름아미드
반응을 70 ℃에서 진행시키고, 반응 혼합물을 디에틸에테르 25 ㎖에 적가하고 2시간 후, 후처리하였다.
수율: 무색 분말 270 mg (0.69 mmol = 이론값의 73%)
C22H30ClNO3 [391.94]
TLC: Rf = 0.10 (CHCl3 : MeOH = 9 : 1)
녹는점: 239-241℃
C22H30ClNO3 ·1.4 H2O [417.14]
% C % H % N
이론치 63.34 7.92 3.36
실측치 63.22 7.85 3.59
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 144.6 (s), 134.2 (s), 133.5 (s), 131.1 (s), 130.9 (d), 127.5 (t), 124.9 (d), 115.9 (s), 114.4 (d), 86.3 (d), 73.0 (t), 60.8 (t), 59.4 (d), 55.5 (q), 46.3 (s), 43.0 (q), 31.1 (t), 23.8 (q), 18.9 (q)
실시예 92
[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-6-히드록시-3-메톡시-1,11-디메틸-11-(2-프로피닐)-6H -벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제피늄, 브롬화물 (MH-38)
349 mg (1.16 mmol): 1-메틸갈란타민 (XV)
0.13 ㎖ (1.16 mmol): 3-브로모-1-프로핀 (프로파길브로마이드)
4.00 ㎖: 디메틸포름아미드
반응을 60℃에서 진행시키고, 반응 혼합물을 디에틸에테르 80 ㎖에 적가하고 19시간 후, 후처리하였다.
수율: 베이색 분말 300 mg (0.71 mmol = 이론값의 62%)
C21H26BrNO3 [420.35]
TLC: Rf = 0.09 (CHCl3 : MeOH = 9:1)
녹는점: 216-218℃
C21H26BrNO3 ·0.35 H2O ·0.25 C3H7NO [444.93]
% C % H % N
이론치 58.72 6.44 3.90
실측치 58.70 6.37 3.94
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 144.8 (s), 144.7 (s), 133.4 (s), 131.0 (s), 125.2 (d), 115.3 (s), 114.5 (d), 86.2 (d), 83.7 (d), 72.6 (t), 60.6 (t), 59.7 (d), 55.6 (q), 46.2 (s), 43.0 (q), 31.0 (t), 18.8 (q)
실시예 93
[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-6-히드록시-3-메톡시-1,11-디메틸-11-페닐메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제피늄, 브롬화물(MH-39)
242 mg (0.80 mmol): 1-메틸갈라타민 (XV)
0.25 ㎖ (1.01 mmol) = 1.4 당량: 벤질브로마이드
4.00 ㎖: 디메틸포름아미드
반응을 60℃에서 진행시키고, 10분 후, 후처리하였다.
수율: 베이지색 분말 262 mg (0.55 mmol = 이론값의 69%)
C25H30BrNO3 [472.42]
TLC: Rf = 0.08 (CHCl3 : MeOH = 9:1)
녹는점: 246-248℃
% C % H % N
이론치 63.56 6.40 2.96
실측치 63.35 6.34 2.93
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 144.7 (s), 133.4 (d), 130.7 (s), 130.4 (d), 129.0 (d), 128.1 (s), 114.5 (d), 86.3 (d), 59.7 (t), 59.5 (d), 55.6 (q), 46.2 (s), 18.6 (q)
실시예 94
[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-6-히드록시-3-메톡시-1,11,11-트리메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제피늄, 요오다이드(MH-83)
140 mg (0.46 mmol): 1-메틸갈란타민 (XV)
198 mg (1.39 mmol) = 3 당량: 메틸 요오드화물
4.00 ㎖: 디메틸포름아미드
반응을 40℃에서 진행시키고, 반응 혼합물을 디에틸에테르 30 ㎖에 적가하고 1.5시간 후, 후처리하였다.
수율: 담갈색 분말 146 mg (0.54 mmol = 이론값의 71%)
C19H26INO3 [443.32]
TLC: Rf = 0.05 (CHCl3 : MeOH = 9:1)
녹는점: 278-280℃
C19H26INO3 ·0.3 H2O [448.72]
% C % H % N
이론치 50.86 5.97 3.12
실측치 50.57 5.85 3.43
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 144.6 (s), 144.1 (s), 132.8 (s), 131.6 (s), 114.2 (d), 86.3 (d), 62.6 (t), 59.5 (d), 55.4 (q), 45.9 (s), 31.0 (t), 18.4 (q)
실시예 95
[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-6-히드록시-3-메톡시-1,11-디메틸-11-(2-메틸-2-프로페닐)-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제피늄, 클로라이드(MH-66)
150 mg (0.50 mmol): 1-메틸에피갈란타민 (XXIII)
45.0 mg (1.50 mmol) = 3 당량: 1-클로로-2-메틸프로프-2-엔
4.00 ㎖: 디메틸포름아미드
반응을 70℃에서 진행시키고, 반응 혼합물을 디에틸에테르 50 ㎖에 적가하고 100분 후, 후처리하였다.
수율: 무색 분말 160 mg (0.41 mmol = 이론값의 82%)
C22H30ClNO3 [391.94]
TLC: Rf = 0.09 (CHCl3 : MeOH = 9:1)
녹는점: 162-164℃
C22H30ClNO3 ·0.7 H2O ·0.15 C3H7NO [415.51]
% C % H % N
이론치 64.90 7.87 3.88
실측치 64.77 7.68 3.95
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 144.7 (s), 134.2 (s), 134.1 (s), 131.1 (d), 127.5 (t), 114.4 (d), 87.3 (d), 73.0 (t), 60.7 (d), 59.4 (t), 55.6 (q), 46.3 (s), 23.8 (q), 18.9 (q)
실시예 96
[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-6-히드록시-3-메톡시-1,11-디메틸-11-(2-프로피닐)-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제피늄, 브롬화물 (MH-71)
150 mg (0.50 mmol): 1-메틸에피갈란타민 (XXIII)
180 mg (1.50 mmol) = 3 당량: 3-브로모-1-프로핀(프로파르킬브로마이드
4.00 ㎖: 디메틸포름아미드
반응을 70℃에서 진행시키고, 반응 혼합물을 디에틸에테르 30 ㎖에 적가하고 2.5시간 후, 후처리하였다.
수율: 담갈색 분말 167 mg (0.40 mmol = 이론값의 82%)
C21H26BrNO3 [420.35]
TLC: Rf = 0.09 (CHCl3 : MeOH = 9:1)
녹는점: 158-162℃
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 144.8 (s), 133.9 (s), 131.2 (s), 114.5 (d), 87.2 (d), 83.7 (d), 72.6 (d), 55.6 (q), 46.3 (s), 31.9 (t), 18.8 (q)
실시예 97
[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-6-히드록시-3-메톡시-1,11-디메틸-11-(2-프로피닐)-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제피늄, 브롬화물 (MH-72)
150 mg (0.50 mmol): 1-메틸에피갈란타민(XXIII)
0.13 ㎖ (1.50 mmol) = 3 당량: 3-브로모-1-프로펜 (알릴 브로마이드)
4.00 ㎖: 디메틸포름아미드
반응을 60℃에서 진행하고, 2시간 후, 후처리하였다.
수율: 담갈색 분말 150 mg (0.36 mmol = 이론값의 64%)
C21H28BrNO3 [422.36]
TLC: Rf = 0.11 (CHCl3 : MeOH = 9 : 1)
녹는점: 140-145℃
C21H28BrNO3 ·1 H2O ·0.25 C3H7NO [458.64]
% C % H % N
이론치 56.96 6.98 3.82
실측치 56.69 6.65 4.05
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 144.7 (s), 134.5 (d), 134.0 (s), 131.1 (s), 128.3 (s), 126.1 (d), 115. 3 (d), 114.4 (d), 87.2 (d), 60.7 (d), 59.8 (t), 55.6 (q), 46.3 (s), 31.5 (t), 18.8 (q)
실시예 98
[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-6-히드록시-3-메톡시-1,11-디메틸-11-(4-(트리플루오로메틸)페닐메틸)-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제피늄, 브롬화물 (MH-75)
150 mg (0.50 mmol): 1-메틸에피갈란타민 (XXIII)
357 mg (1.50 mmol)=1.4 당량: 4-트리플루오로메틸-벤질브로마이드
4.00 ㎖: 디메틸포름아미드
반응을 70℃에서 진행하고, 1시간 후, 후처리하였다.
수율: 담황색 분말 142 mg (0.26 mmol = 이론값의 53%)
C26H29BrF3NO3 [540.42]
TLC: Rf = 0.10 (CHCl3 : MeOH = 9:1)
녹는점: 178-182℃
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 144.8 (s), 134.4 (d + d), 134.2 (d), 132.6 (s), 131.2 (s), 130.9 (s), 130.3 (s), 126.6 (d), 125.8 (s), 121.2 (d), 114.5 (d), 87.3 (d), 60.8 (d), 55.6 (q), 46.3 (s), 34.3(t), 18.7 (q)
실시예 99
[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-6-히드록시-3-메톡시-1,11-디메틸-11-(페닐메틸)-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제피늄, 브롬화물 (MH-76)
153 mg (0.51 mmol): 1-메틸에피갈란타민 (XXIII)
92 mg (0.51 mmol): 벤질브로마이드
4.00 ㎖: 디메틸포름아미드
반응을 70℃에서 진행하고, 3시간 후, 후처리하였다.
수율: 담갈색 분말 150 mg (0.32 mmol = 이론값의 63%)
C25H30BrNO3 [472.42]
TLC: Rf = 0.11 (CHCl3 : MeOH = 9 : 1)
녹는점: 169-175℃
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ 144.6 (s), 134.1 (s), 133.4 (d), 131.0 (s), 130.4 (d), 128.9 (d), 128.1 (s), 114.4 (d), 87.2 (d), 61.8 (d), 59.4 (t), 55.6 (q), 46.3 (s), 31.5 (t), 18.6 (q)
실시예 100
[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-6-히드록시-3-메톡시-1,11,11-트리메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제피늄, 요오드화물 (MH-81)
210 mg (0.70 mmol): 1-메틸에피갈란타민 (XXIII)
290 mg (2.10 mmol) = 3 당량: 요오드화메틸렌
4.00 ㎖: 디메틸포름아미드
반응을 70℃에서 진행시키고, 반응 혼합물을 디에틸에테르 30 ㎖에 적가하고 2시간 후, 후처리하였다.
수율: 담갈색 분말 240 mg (0.54 mmol = 이론값의 77%)
C19H26INO3 [443.32]
TLC: Rf = 0.05 (CHCl3 : MeOH = 9 : 1)
녹는점: 분해 > 280℃
% C % H % N
이론치 51.48 5.91 3.16
실측치 51.25 5.75 3.32
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ144.7 (s), 133.6 (s), 131.1 (s), 114.4 (d), 87.1 (d), 62.2 (t), 60.7 (q), 55.5 (q), 48.4 (d), 46.2 (s), 31.5 (t), 18.9 (q)
갈란타민-N-옥사이드의 제조를 위한 작업 개요(실시예 101-102)
1 당량: 갈란타민 유도체
1-1.5 당량: 3-클로로퍼벤조산
100 ㎖: 클로로포름 / 갈란타민 유도체 1g
0.7 ㎖: H2O2(35%) / 갈란타민 유도체 1g
3-클로로퍼벤조산을 1/3 클로로포름에 용해시키고, 과산화수소와 혼합하고, 2분 동안 교반하였다. 용액을 클로로포름 2/3 중의 갈란타민 유도체 용액에 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 증발에 의해 농축시키고, 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하였다.(변화도: CHCl3 : MeOH = 9 : 1 → MeOH)
실시예 101
[4aS-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-11-메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올, 11-옥사이드, 에피갈란타민-N-옥사이드 (Pi-23)
49.7 mg (0.17 mmol): 에피갈란타민 (26)
29.9 mg (0.17 mmol): 3-클로로퍼벤조산
0.03 ㎖: 과산화수소 (35%)
5 ㎖: 클로로포름
수율: 37 mg (이론값의 71%)
C17H21NO4 [303.36]
TLC: Rf = 0.05 (CHCl3 : MeOH = 9:1)
H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 6.67 (s, 2 H), 5.96 (bs, 2 H), 4.78 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 4.67-4.50 (m, 2 H), 4.26 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.67-3.41 (m, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.96 (s, 3 H), 2.77 (dt, J = 13.1, 3.7 Hz, 1 H), 2.05 (bs, 1 H), 1.74 (t, J = 11.3 Hz, 1 H)
클로로포름에서의 빠른 용매화합물의 형성과 결정화 때문에 13C-스펙트럼을 얻을 수 없었으며, 구조를 X-선 결정학에 의해 결정하였다.
N-치환 1-메틸갈란타민 유도체 제조를 위한 작업 개요(실시예 102-106)
200 mg (0.70 mmol): 1-메틸-N-데메틸갈란타민 (또는 -에피갈란타민)
192 mg (1.39 mmol) = 2 당량: 탄산칼륨
117 mg (0.78 mmol) = 1.1 당량: 요오드화나트륨
(0.84 mmol) = 1.2 당량: 치환 알킬 할라이드
10 ㎖: 아세톤, 4 Å 분자체로 건조시킴
요오드화나트륨, 탄산칼륨 및 유리체를 마찰 컬럼에서 완전히 미분쇄하고, 혼합물을 약동안의 유리 펠렛과 함께 플라스크에 혼입하고, 무수 아세톤에 현탁시켰다. 치환된 알킬 할라이드을 정량으로 첨가하고 반응 혼합물을 환류시켰다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 진공에서 건조 상태까지 증발시키고, 잔류물을 2N HCl에 용해시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 세척한 후, 진한 암모니아 수용액으로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하여 통상적인 염의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼(이동상 용매: CHCl3 : MeOH = 9 : 1 + 1% NH4OH)상에서 정제하였다.
실시예 102
[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-1-메틸-11-(2-프로페닐)-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올, 1-메틸-N-알릴갈란타민 (MH-25)
200 mg (0.70 mmol): 1-메틸-N-데메틸갈란타민(XXII)
0.07 ㎖ (0.84 mmol) = 1.2 당량: 1-브로모-2-프로펜 (알릴브로마이드)
10분 후, 후처리하였다.
수율: 황색 오일 50 mg (0.15 mmol = 이론값의 22%)
C20H25NO3 [327.43]
TLC: Rf = 0.17 (CHCl3 : MeOH = 9:1 + 1% NH4OH)
C20H25NO3 ·0.8 H2O [341.83]
% C % H % N
이론치 70.27 7.84 4.10
실측치 70.18 7.60 4.05
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 6.52 (s, 1 H), 6.12 (d, J = 10.3 Hz, 1 H) , 6.03-5.78 (m, 2 H), 5.18 (bs, 1 H), 5.11 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 4.57 (bs, 1 H), 4.12 (bs, 1 H), 4.09 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.78 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 3.32-3.02 (m, 4 H), 2.72-2.58 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.07-1.89 (m, 2 H), 1.57 (ddd, J = 13.7, 3.4, 2.7 Hz, 1 H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ 144.0 (s), 143.0 (s), 136.0 (d), 133.6 (s), 129.1 (s), 127.4 (d), 127.2 (d), 126.9 (s), 117.5 (t), 113.7 (d), 88.4 (d), 62.0 (d), 57.2 (t), 55.8 (q), 52.9 (t), 52.0 (t), 48.4 (s), 33.9 (t), 29.8 (t), 19.4 (q)
실시예 103
[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-1-메틸-11-(페닐메틸)-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올, 1-메틸-N-벤질갈란타민 (MH-26)
200 mg (0.70 mmol): 1-메틸-N-데메틸갈란타민 (XXII)
0.1 ㎖ (0.84 mmol)=1.2 당량: 브로모메틸벤젠(벤질브로마이드)
24시간 후, 후처리하였다.
수율: 황색 오일 140 mg (0.37 mmol = 이론값의 53%)
C24H27NO3 [377.48]
TLC: Rf = 0.36 (CHCl3 : MeOH = 9:1 + 1% NH4OH)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ7.30 (m, 5 H), 6.50 (s, 1 H), 6.16 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.99 (dd, J = 10.2, 4.9 Hz, 1 H), 4.61 (bs, 1 H), 4.13 (bs, 1H), 4.00 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.81 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 3.69 (s, 2H), 3.34 (td, J = 14.1, 12.4, 1.8 Hz, 1 H), 3.13 (td, J = 14.1, 3.5 Hz, 1 H), 2.74-2.37 (m, 2 H), 2.19-1.93 (m, 2 H), 1.90 (s, 3 H), 1.57 (dt, J = 13.7, 3.0 Hz, 1 H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ143.9 (s), 143.0 (s), 138.9 (s), 133.6 (s), 129.2 (s), 128.7 (d), 128.2 (d), 127.4 (d), 127.3 (d), 127.2 (s), 126.9 (d), 113.7 (d), 88.4 (d), 62.0 (d), 57.4 (t), 55.8 (q), 52.4 (t), 52.2 (t), 48.5 (s), 33.7 (t), 29.8 (t), 19.1 (q)
실시예 104
[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-1-메틸-11-(2-(4-모르폴리닐)에틸)-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올, 1-메틸-N-모르폴리노에틸-갈라타민 (MH-28)
200 mg (0.70 mmol): 1-메틸-N-데메틸갈란타민(XXII)
155 mg (0.84 mmol) = 1.2 당량: 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로 클로라이드
24시간 후, 후처리하였다.
수율: 황색 오일 210 mg (0.52 mmol = 이론값의 75%)
C23H32N2O4 [400.52]
TLC: Rf = 0.51 (CHCl3 : MeOH = 9:1 + 1% NH4OH)
C23H32N2O4 ·0.9 H2O [416.72]
% C % H % N
이론치 66.29 8.17 6.72
실측치 66.28 8.09 6.85
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ6.52 (s, 1 H), 6.10 (d, J = 10.3 Hz, 1 H) , 5.97 (dd, J = 10.3, 4.8 Hz, 1 H), 4.55 (bs, 1 H), 4.13 (bs, 1 H), 4.12 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 3.88 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.75-3.65 (m, 4 H), 3.30 (ddd, J = 14.3, 12.4, 2.0 Hz, 1 H), 3.10 (dt, J = 14.3, 3.3 Hz, 1 H), 2.76-2.58 (m, 4 H), 2.55-2.41 (m, 5 H), 2.25 (s, 3 H), 2.08-1.90 (m, 2 H), 1.55 (dd, J = 13.7, 2.8 Hz, 1 H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ144.1 (s), 143.0 (s), 133.5 (s), 128.9 (s), 127.4 (d), 127.1 (d), 126.9 (s), 113.7 (d), 88.4 (d), 66.7 (t + t), 66.6 (t), 61.9 (d), 57.1 (t), 55.8 (q), 54.0 (t + t), 53.4 (t), 52.0 (t), 48.4 (s), 33.4 (t), 29.8 (t), 19.4 (q)
실시예 105
[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-1-메틸-11-(3-(1-피페리디닐)프로필)-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올, 1-메틸-N-피페리디노프로필-갈란타민 (MH-29)
200 mg (0.70 mmol): 1-메틸-N-데메틸갈란타민 (XXII)
166 mg (0.84 mmol)=1.2 당량: 1-(3-클로로프로필)피페리딘
하이드로클로라이드
24시간 후, 후처리하였다.
수율: 황색 오일 180 mg (0.44 mmol = 이론값의 63%)
C25H36N2O3 [412.58]
TLC: Rf = 0.27 (CHCl3 : MeOH = 9:1 + 1% NH4OH)
C25H36N2O3 ·0.50 H2O [421.58]
% C % H % N
이론치 71.23 8.85 6.64
실측치 71.33 8.97 6.60
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ6.52 (s, 1 H), 6.10 (d, J = 10.4 Hz, 1 H) , 5.96 (dd, J = 10.4, 4.7 Hz, 1 H), 4.55 (bs, 1 H), 4.12 (bs, 1 H), 4.08 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 3.83 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.24 (ddd, J = 14.2, 12.2, 2.0 Hz, 1 H), 3.07 (dt, J = 14.2, 3.5 Hz, 1 H), 2.71-2.13 (m, 10 H), 2.24 (s, 3 H), 2.07-1.88 (m, 2 H), 1.77-1.35 (m, 9 H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ144.0 (s), 142.9 (s), 133.5 (s), 128.9 (s), 127.3 (d + d), 127.2 (s), 113.7 (d), 88.4 (d), 62.0 (d), 57.2 (t), 55.8 (q), 54.5 (t + t + t), 53.3 (t), 51.4 (t), 48.5 (s), 33.4 (t), 29.8 (t), 25.7 (t + t), 25.0 (t), 24.2 (t), 19.5 (q)
실시예 106
[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-1-메틸-11-(3-(1-피페리디닐)프로필)-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올, 1-메틸-N-피페리디노프로필-에피갈란타민 (MH-117)
100 mg (0.35 mmol): 1-메틸에피갈란타민 (XXIV)
83 mg (0.42 mmol) = 1.2 당량: 1-(3-클로로프로필)피페리딘
하이로클로라이드
28시간 후, 후처리하였다.
수율: 담황색 오일 60 mg (0.15 mmol = 이론값의 42%)
C25H36N2O3 [412.58]
TLC: Rf = 0.12 (CHCl3 : MeOH = 9:1)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ6.50 (s, 1 H), 6.10 (d, J = 10.2 Hz, 1 H) , 5.78 (dd, J = 10.2, 1 H), 4.70-4.57 (m, 1 H), 4.54 (bs, 1 H), 4.05 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 3.82 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.25 (ddd, J = 13.5, 12.8, 1.6 Hz, 1 H), 3.09 (dt, J = 13.5, 2.5 Hz, 1 H), 2.75 (dt, J = 13.7, 4.1 Hz, 1 H), 2.56-2.27 (m, 8 H), 2.23 (s, 3 H), 2.08 (td, J = 13.1, 4.0, 2H), 1.81-1.38 (m, 9 H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ144.9 (s), 142.7 (s), 133.4 (s), 131.3 (s), 128.3 (d + d), 127.0 (s), 113.3 (d), 88.1 (d), 63.0 (d), 57.2 (t), 55.7 (q), 54.4 (t + t + t), 53.1 (t), 51.6 (t), 48.4 (s), 33.1 (t), 29.5 (t), 25.6 (t + t), 24.8 (t), 24.1 (t), 19.5 (q)
갈란타미늄 브로마이드 유도체 제조를 위한 작업 개요
(실시예 107-109)
1당량: 갈란타민 유도체
1당량: N-브로모숙신이미드
50 ㎖: 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름,
P2O5 /갈란타민유도체1g 으로 증류시킴
유리체를 용매에 용해시키고, 교반하면서 N-브로모숙신이미드를 첨가하였다. 침전물이 즉시 형성되며, 적당한 시간이 경과한 후, 감압여과하고, 세척하고, 건조 상태에서 감압여과하였다.
이와 같이 하여 수득한 생성물은 대체로 매우 순수하나, 숙신이미드가 물질에 끌려 들어가면 생성물을 정제하기 어려워지므로, 소량보다는 다량의 용매를 사용하는 것이 중요하다.
실시예 107
[4aS-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10-테트라히드로-6-히드록시-3-메톡시-11-메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제피늄, 브롬화물, 갈란타미늄 브롬화물(MH-119)
200 mg (0.7 mmol): 갈란타민 (1)
124 mg (0.7 mmol): N-브로모숙신이미드
10 ㎖: 염화메틸렌 또는 클로로포름, P2O5 로 증류시킴
수득한 침전물을 10분 후, 감압여과하였다.
수율: 담황색 분말 230 mg (0.63 mmol = 이론값의 90%)
C17H20BrNO3 [366.25]
TLC: Rf = 0.58 (CHCl3 : MeOH = 9:1 + NH4OH 1%)
녹는점: 216-219℃
C17H20BrNO3 ·0.1 HBr [374.34]
% C % H % N
이론치 54.55 5.41 3.74
실측치 54.52 5.36 3.66
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ9.10 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.92 (dd, J = 10.3, 4.5 Hz, 1 H), 5.73 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 4.11 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 2.38 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 2.15 (m, 3 H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ167.3 (d), 151.3 (s), 146.2 (s), 136.9 (s), 133.0 (d), 129.8 (d), 126.4 (d), 115.0 (s), 112.9 (d), 87.0 (d), 58.9 (d), 56.4 (q), 54.0 (t), 51.5 (q), 45.9 (s), 31.1 (t), 29.7 (t)
실시예 108
[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10-테트라히드로-6-히드록시-3-메톡시-1,11-디메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제피늄, 브롬화물, 1-메틸갈란타미늄 브로마이드 (Pi-8)
200 mg (0.66 mmol): 1-메틸갈란타민 (XV)
118 mg (0.66 mmol): N-브로모숙신이미드
5 ㎖: 클로로포름
5분 후, 오렌지색 침전물이 생성되었고, 침전물을 15분 후, 감압여과하였다. 침전물(162 ㎎)을 디에틸에테르로 2회 세척하였다. 여액을 증발에 의해 농축시키고, 소량의 에탄올에 용해시키고, 디에틸에테르(54 ㎎)에 침전시켰다.
수율: 오렌지색 분말 216 mg (0.57 mmol = 이론값의 86%)
C18H22BrNO3 [380.28]
TLC: Rf = 0.02 (CHCl3 : MeOH = 9 : 1)
녹는점: 223-226℃
C18H22BrNO3 ·0.35 HBr [408.60]
% C % H % N
이론치 52.91 5.51 3.43
실측치 52.99 5.52 3.48
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ9.06 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 5.81 (dd, J = 10.1, 4.5 Hz, 1 H), 5.54 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.17-3.95 (m, 4 H), 3.91 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 2.40-1.96 (m, 4 H);
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ166.4 (d), 150.5 (s), 144.7 (s), 140.4 (s), 136.7 (s), 128.4 (d), 127.9 (d), 114.9 (d), 113.9 (s), 86.5 (d), 58.7 (d), 56.3 (q), 54.4 (t), 50.5 (q), 47.0 (s), 35.1 (t), 29.4 (t), 18.9 (q)
실시예 109
[4aS-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10-테트라히드로-6-히드록시-3-메톡시-11-메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제피늄, 브롬화물, 에피갈란타미늄 브로마이드 (Pi-13)
0.78 g (2.71 mmol): 에피갈란타민 (26)
0.48 g (2.71 mmol): N-브로모숙신이미드
6 ㎖: 무수 클로로포름
3분 후, 황색 침전물이 생성되고, 침전물을 감압여과하고, 디에틸에테르로 2회 세척하였다. 여액을 증발시켜 농축하고, 디에틸에테르를 60 ㎖까지 적가하여 2차 분획을 얻었다. 정제를 위해 2차 분획을 소량의 에탄올에 용해시키고, 디에틸에테르에 적가하였다.
수율: 0.91 g (2.48 mmol = 이론값의 92%)
C17H20BrNO3 [366.25]
TLC: Rf = 0.05 (CHCl3 : MeOH = 9:1 + 1% NH4OH)
녹는점: 205-210℃
C17H20BrNO3 ·0.3 HBr [390.52]
% C % H % N
이론치 52.28 5.24 3.59
실측치 52.12 5.18 3.88
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ9.10 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 5.82 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 5.68 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 4.80 (bs, 1 H), 4.40-4.21 (m, 1 H), 4.21-4.04 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 2.60 (s, 1 H), 2.30-2.10 (m, 2 H), 1.81-1.60 (m, 1 H);
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ167.3 (d), 151.2 (s), 146.5 (s), 137.3 (s), 134.4 (d), 133.0 (d), 126.0 (d), 115.0 (s), 113.0 (d), 88.0 (d), 60.7 (d), 56.4 (q), 54.2 (t), 51.4 (q), 46.2 (s), 31.5 (t), 30.8 (t)
갈란타민-12-카르보니트릴 유도체 제조를 위한 작업 개요
(실시예 110-113)
1 당량: 갈란타미늄 유도체
2 당량: 시안화칼륨
30 ㎖: 물 / 갈란타미늄 유도체 1 g
10 ㎖: 디에틸에테르 / 갈란타미늄 유도체 1 g
유리체를 분별깔때기에 담긴 물에 용해시키고, 용액이 에테르층으로 덮이면, 고체 시안화칼륨을 용액에 첨가하여 수성상에서 백색 침전물을 형성시켰다. 약 2-3분 후, 진탕에 의해 에테르상에서 생성물을 추출하였다. 수성상을 에테르와 클로로포름에 녹기 어려운 유도체로 추출하고, 유기상을 합하여 통상적인 염의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 필요시, 수득한 생성물을 실리카겔 컬럼(이동상 용매: CHCl3 : MeOH = 9 : 1, 다른 지시가 없다면)상에서 정제하였다.
실시예 110
[4aS-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-6-히드록시-3-메톡시-11-메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-12-카르보니트릴, 갈란타민-12-카르보니트릴 (MH-123)
3.50 g (9.56 mmol): 갈란타미늄 브로마이드(L)
1.90 g (28.7 mmol) = 3 당량: 시안화칼륨
100 ㎖: 물
40.0 ㎖: 디에틸에테르
반응을 작업 개요에 따라 진행하였다.
일차 수율 >2 g
유성의 이성질체 혼합물(9:1)을 가능한 한 적은 양의 에탄올에 용해시키고, 주요 이성질체를 교반하면서 결정화하였다. 침전물을 감압여과하고, 에탄올로 세척하고, 여과물을 세척 용액과 합하고, 증발로 농축하였다.
순수한 주요 이성질체의 본래의 양이 분리될 때까지 공정을 반복하였다.
수율: 백색 분말 990 mg (3.28 mmol = 이론값의 34%)
C18H20N2O3 [312.37]
두 이성질체의 혼합물(비율 9:1)과 갈란타민이 남았으며, 상기의 혼합물은 주요 이성질체를 단리하는 중에 생성된 것으로 컬럼을 이용하여 정제할 수 있었다. 이성질체 혼합물은 9:1의 비율로 컬럼으로 부터 다시 용출되는 데, 이는 컬럼에서 화학변화에 의해 서로 전환되기 때문이다.
TLC: Rf = 0.77 주요 이성질체
0.63 소량 이성질체 (CHCl3 : MeOH = 9:1)
녹는점: 151-155℃
C18H20N2O3 ·0.1 H2O [314.17]
% C % H % N
이론치 68.82 6.48 8.92
실측치 68.85 6.32 8.69
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ6.70 (s, 2 H), 6.35 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 6.07 (dd, J = 10.2, 5.3 Hz, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 4.61 (m, 1 H), 4.15 (dt, J = 11.1, 5.0 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.50 (dd, J = 15.0, 13.6 Hz, 1 H), 2.91 (dt, J = 15.0, 3.2 Hz, 1 H), 2.74-2.61 (m, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 2.38 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 1.98-2.08 (m, 2 H), 1.78 (ddd, J = 13.7, 5.0, 1.2 Hz, 1 H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ146.7 (s), 145.6 (s), 132.9 (s), 128.2 (d), 126.9 (d), 124.2 (s), 122.5 (s), 111.6 (d), 88.9 (d), 61.6 (d + d), 55.9 (q), 49.9 (t), 48.1 (s), 46.1 (q), 36.4 (t), 29.7 (t)
실시예 111
[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-6-히드록시-3-메톡시-1,11-디메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-12-카르보니트릴, 1-메틸갈란타민-12-카르보니트릴 (Pi-12)
300 mg (0.79 mmol): 1-메틸갈란타미늄 브로마이드 (LI)
154 mg (2.36 mmol) = 3 당량: 시안화칼륨
20.0 ㎖: 물
이동상 용매로 순수한 에틸아세테이트를 사용하여 부분 입체 이성질체의 컬럼 크로마토그래피 분리를 시도하였다. 그러나, 이 경우에는 어떠한 부분 입체 이성질체 혼합물도 분리할 수 없었다.
수율: 151 mg (0.46 mmol = 이론값의 59%)
C19H22N2O3 [326.39]
TLC: Rf = 0.30/0.65(부분 입체 이성질체 혼합물; 에틸아세테이트)
녹는점: 72-73℃
C19H22N2O3 ·0.5 H2O [335.39]
% C % H % N
이론치 68.04 6.91 8.35
실측치 67.91 6.62 8.20
1H-NMR (2개의 이성질체로 이루어진 혼합물, 200 MHz, CDCl3): δ6.59 (s, 1 H), 6.31 (d, J = 8.9 Hz, 0.4 H), 6.27 (d, J = 8.9 Hz, 0.6 H), 6.01 (dd, J = 9.2, 5.0 Hz, 1 H), 4.96 (s, 0.6 H), 4.83 (s, 0.4 H), 4.57 (bs, 0.6 H), 4.50 (bs, 0.4 H), 4.12 (dt, J = 15.5, 4.9 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.47 (ddd, J = 13.9, 9.8, 3.4 Hz, 1 H), 2.88 (dt, J = 14.6, 3.8 Hz, 1 H), 2.70 (bs, 1 H), 2.62 (s, 1.8 H), 2.60 (s, 1.2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.10-1.92 (m, 2 H), 1.87-1.68 (m, 1 H);
13C-NMR (2개의 이성질체로 이루어진 혼합물, 100 MHz, CDCl3): δ145.5 (s), 145.4 (s), 145.3 (s), 144.8 (s), 135.7 (s), 133.6 (s), 129.7 (d), 129.3 (d), 129.6 (s), 128.7 (s), 128.4 (d), 127.7 (d), 122.9 (s), 122.8 (s), 116.7 (s), 115.3 (s), 114.5 (d), 114.4 (d), 89.4 (d), 88.9 (d), 62.3 (d), 62.2 (d), 57.9 (d), 56.6 (d), 56.5 (q), 56.3 (q), 51.0 (t), 50.3 (t), 49.0 (s), 47.9 (s), 47.2 (q), 47.2 (s), 36.8 (t), 33.7 (t), 30.2 (t), 20.3 (q), 19.3 (q)
실시예 112
[4aS-(4aa,6a8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-6-히드록시-3-메톡시-11-메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-12-카르보니트릴, 에피갈란타민-12-카르보니트릴 (Pi-14)
500 mg (1.37 mmol): 에피갈란타미늄 브로마이드(LII)
270 mg (4.10 mmol) = 3 당량: 시안화칼륨
15.0 ㎖: 물
수율: 0.33 g (1.06 mmol = 이론값의 77%)
C18H20N2O3 [312.37]
TLC: Rf = 0.75 (CHCl3 : MeOH = 9:1)
녹는점: 90-96℃
1H-NMR (2개의 이성질체로 이루어진 혼합물, 200 MHz, CDCl3): δ6.92 (d, J = 8.3 Hz, 0.3 H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 0.3 H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 0.7 H), 6.62 (d, J = 8.3 Hz, 0.7 H), 6.31 (dt, J = 10.5, 1.6 Hz, 0.7 H), 6.03 (d, J = 10.5 Hz, 0.3 H), 5.85 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 5.22 (s, 0.3 H), 4.64 (s, 0.7 H), 4.58 (bs, 1 H), 3.86 (s, 0.9 H), 3.85 (s, 2.1 H), 3.12 (dt, J = 14.8, 3.2 Hz, 0.3 H), 2.98-2.70 (m, 1.7 H), 2.58 (s, 2.1 H), 2.38 (s, 0.9 H), 2.27-2.04 (m, 1.2 H), 1.85 (dd, J = 13.5, 4.2 Hz, 1.4 H), 1.71 (ddd, J = 13.5, 10.7, 2.5 Hz, 1.4 H);
13C-NMR (2개의 이성질체로 이루어진 혼합물, 50 MHz, CDCl3): δ147.5 및 147.2 (s), 145.2 및 145.0 (s), 132.6 (s), 132.5 및 131.9 (d), 126.6 (d), 124.0 및 123.3 (s), 121.8 및 120.1 (d), 116.5 (s), 111.3 및 111.2 (d), 88.7 및 88.4 (d), 62.8 (d), 61.4 및 58.4 (d), 55.8 (q), 50.0 (t), 47.9 (s), 45.9 (q), 36.9 (t), 32.0 및 31.7 (t)
실시예 113
[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-6-히드록시-3-메톡시-1,11-디메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-12-카르보니트릴, 1-메틸에피갈란타민-12-카르보니트릴(Pi-19)
1-메틸에피갈란타미늄 브로마이드를 갈란타미늄 유도체 제조를 위한 작업 개요에 따라 생성하였으나, 침전물이 생성되지 않았다. 따라서, 반응 용액을 건조 상태까지 증발시키고, 남은 잔류물을 에테르에 용해시키고, 감압여과하고, 세척하였다. 잔류한 조생성물을 NMR 분석 후 후속 반응에 바로 사용하였다.
500 mg (1.32 mmol): 1-메틸에피갈란타미늄 브로마이드(LIII)
260 mg (3.96 mmol) = 3 당량: 시안화칼륨
50 ㎖: 물
컬럼 크로마토그래피를 수행하여 정제하였다.(CHCl3 : MeOH = 9:1).
수율: 백색 포말 220 mg (0.67 mmol = 이론값의 51%)
C19H22N2O3 [326.39]
TLC: Rf = 0.70/0.60 (부분 입체 이성질체 혼합물; CHCl3 : MeOH = 9:1)
1H-NMR (2개의 이성질체로 이루어진 혼합물, 200 MHz, CDCl3): δ6.57 (s, 1 H), 6.26 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.94 및 4.82 (s, 1 H), 4.74-4.55 (m, 1 H), 4.50 및 4.45 (m, 1 H), 3.87 및 3.84 (s, 3 H), 3.55-3.32 (m, 1 H), 3.05-2.68 (m, 2 H), 2.58 및 2.57 (s, 3 H), 2.33 및 2.30 (s, 3 H), 2.23-2.07 (m, 1 H), 1.93-1.63 (m, 2 H);
13C-NMR (2개의 이성질체로 이루어진 혼합물, 50 MHz, CDCl3): δ146.0 (s), 145.8 (s), 144.5 (s), 144.1 (s), 135.0 (s), 133.0 (s), 132.2 (d), 131.7 (d), 129.5 (d), 128.5 (s), 127.6 (s), 127.1 (d), 122.4 (s), 122.2 (s), 116.4 (s), 114.8 (s), 113.9 (d), 113.8 (d), 88.5 (d), 88.4 (d), 63.0 (d), 62.6 (d), 57.2 (d), 56.4 (d), 56.0 (q), 55.8 (q), 50.7 (t), 50.0 (t), 48.4 (s), 47.3 (s), 46.7 (q), 36.9 (t), 34.1 (t), 31.7 (t), 19.8 (q), 18.8 (q)
12-메틸갈란타민 유도체 제조를 위한 작업 개요
(실시예 114-117)
1 당량: 갈란타미늄 유도체
2-4 당량: 요오드화메틸마그네슘(디메틸에테르 중의 3M)
20 ㎖: 무수 디에틸에테르 / 갈란타미늄 유도체1g
그리냐르(Grignard) 시약 전체를 N2 분위기 하에 혼입한 후, 고체 갈란타미늄 유도체를 용매없이 첨가하였다. 각각의 경우에 지시된 시간이 경과한 후, 디에틸에테르를 첨가하고, 소정의 시간 동안 교반하고, 고체 물질을 용해시켰다. 이어서, 반응 용액을 물로 가수분해하고, 진한 암모니아 수용액으로 염기화하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 통상적인 염의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다.
실시예 114
[4aS-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-11,12-디메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올, 12-메틸갈란타민(Pi-4)
2.00 g (5.46 mmol): 갈란타미늄 브로마이드(L)
6.70 ml (20.2 mmol) = 3.7 당량: 요오드화메틸마그네슘
(디에틸에테르 중의 3M)
40 ㎖: 무수 디에틸에테르
40분 후, 용매를 첨가하고, 5분 동안 교반한 후, 가수분해하였다.
수율: 담황색 포말 760 mg (2.52 mmol = 이론값의 46 %)
C18H23NO3 [301.38]
TLC: Rf = 0.65 (CHCl3 : MeOH = 9 : 1 + NH4OH 1 %)
녹는점: 46-48℃
1H-NMR (2개의 이성질체로 이루어진 혼합물, 200 MHz, CDCl3): δ6.66 (d, J = 8.3 Hz, 0.8 H), 6.65 (s, 0.2 H), 6.64 (s, 0.2 H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 0.8 H), 6.13 (d, J = 10.1 Hz, 0.2 H), 6.07 (d, J = 10.1 Hz, 0.8 H), 5.94 (dd, J = 10.1, 4.4 Hz, 1 H), 4.54 (bs, 1 H), 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 0.2 H), 4.08 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.88 (q, J = 7.4 Hz, 0.8 H), 3.80 (s, 0.6 H), 3.78 (s, 2.4 H), 3.62 (ddd, J = 14.6, 13.2, 1.0 Hz, 0.8 H), 3.45 (d, 14.2 Hz, 0.2 H), 3.12 (dt, J = 14.8, 3.3 Hz, 0.2 H), 2.85 (td, J = 15.5, 3.5 Hz, 0.8 H), 2.76 (bs, 1 H), 2.63 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.16 (d, J = 2.7 Hz, 0.2 H), 1.98 (dt, J = 15.5, 2.3 Hz, 0.8 H), 1.95 (dd, J = 15.5, 2.3 Hz, 0.2 H), 1.51 (d, J = 7.3 Hz, 2.4 H), 1.47 (d, J = 7.3 Hz, 0.6 H);
13C-NMR (2개의 이성질체로 이루어진 혼합물, 50 MHz, CDCl3): δ146.1 및 145.6 (s), 143.8 및 143.4 (s), 134.9 및 132.6 (s), 132.4 및 131.3 (s), 129.3 (d), 127.6 및 127.3 (d), 126.9 (d), 122.0 및 119.9 (d), 111.5 및 110.8 (d), 88.6 및 88.5 (d), 64.0 (d), 61.9 및 61.6 (d), 58.3 및 55.7 (q), 48.8 (s), 44.1 (t), 41.3 (q), 31.5 및 31.0 (t), 29.9 및 29.7 (t), 21.8 및 17.5 (q)
실시예 115
[4aS-(4aa,6a,8aR*,12R*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-11,12-디메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올, (=12-메틸갈란타민); (주요 이성질체)
이성질체 혼합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(CHCl3 : MeOH = 9 : 1 + 1% NH4OH)에 의해 정제하고, 순수한 이성질체를 수득하였다.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.07 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 5.94 (dd, J = 10.1, 4.4 Hz, 1 H), 4.54 (bs, 1 H), 4.08 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.88 (q, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.62 (dd, J = 14.6, 13.2 Hz, 1 H), 2.85 (td, J = 15.5, 3.5 Hz, 1 H), 2.63 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.11 (dt, J = 13.3, 2.4 Hz, 1 H), 1.95 (ddd, J = 16.5, 5.0, 1.8 Hz, 1 H), 1.51 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.47 (dd, J = 13.3 Hz, 1 H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ146.2 (s), 143.5 (s), 135.1 (s), 131.4 (s), 129.4 (d), 127.4 (d), 122.2 (d), 111.6 (d), 88.8 (d), 64.0 (d), 61.8 (d), 55.8 (q), 48.9 (s), 44.2 (t), 41.5 (q), 31.7 (t), 29.8 (t), 21.9 (q)
실시예 116
[(±)-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-6H-1,11,12-트리메틸-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올, 1,12-디메틸갈란타민 (Pi-21)
500 mg (1.31 mmol): 1-메틸갈란타미늄 브로마이드 (LI)
1.00 ㎖ (3.00 mmol) = 2.3 당량: 요오드화메틸마크네슘 (디에틸에테르
중의 3M)
15 ㎖: 무수 디에틸에테르
유리체를 첨가하는 동안, 반응 혼합물을 교반하면서 디에틸에테르 5 ㎖를 첨가하였다. 추출물의 첨가를 완료한 후(30 분), 디에틸에테르 10 ㎖를 추가로 첨가하였다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 가수분해하였다.
수율: 73 mg (0.23 mmol = 이론값의 18%)
C19H25NO3 [315.41]
TLC: Rf = 0.50 (CHCl3 : MeOH = 9:1 + 1% NH4OH)
녹는점: 45-50℃
1H-NMR (2개의 이성질체로 이루어진 혼합물, 200 MHz, CDCl3): δ6.57 (s, 1 H), 6.06 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.95 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1 H), 4.59-4.44 (m, 1 H), 4.17-4.03 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.75-3.55 (m, 1 H), 2.97-2.77 (m, 1 H), 2.73-2.55 (m, 1 H), 2.51 (s, 0.5 H), 2.46 (s, 2.5 H), 2.25 (s, 3 H), 2.15-1.87 (m, 2 H), 1.51 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.30-1.18 (m, 1 H);
13C-NMR (2개의 이성질체로 이루어진 혼합물, 50 MHz, CDCl3): δ144.7 (s), 142.9 (s), 132.5 및 131.7 (s), 130.4 및 129.0 (s), 129.3 (d), 127.8 및 126.8 (s), 127.5 (d), 114.3 및 114.0 (d), 88.7 및 88.4 (d), 62.2 및 61.8 (d), 59.3 및 58.8 (d), 56.0 및 55.8 (q), 49.4 및 48.4 (s), 44.3 (t), 41.5 (q), 31.7 (t), 29.9 (t), 19.7 및 19.2 (q), 18.8 (q)
실시예 117
[4aS-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-11,12-디메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올, 12-메틸에피갈란타민 (Pi-22)
300 mg (0.82 mmol): 에피갈란타미늄 브로마이드 (LII)
1.00 ㎖ (3.00 mmol)=3.70당량: 요오드화메틸마그네슘
(디에틸에테르 중의 3M)
그리냐르(Grignard) 시약을 30분 동안 첨가한 후, 에테르 5 ㎖를 첨가하였다. 20분 후, 에테르 15 ㎖를 추가로 첨가하고, 3시간 동안 가수분해하였다.
컬럼 크로마토그래피를 수행하여 정제하였다(CHCl3 : MeOH = 9:1).
수율: 60 mg (0.20 mmol = 이론값의 24%)
C18H23NO3 [301.39]
TLC: Rf = 0.78 (CHCl3 : MeOH = 9:1 + 1% NH4OH)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 8.3 H, 1 H), 6.04 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 5.76 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.70-4.57 (m, 1 H), 4.54 (bs, 1 H), 3.93-3.82 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.61 (t, J = 13.6 Hz, 1 H), 2.94-2.67 (m, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.20 (td, J = 13.2, 2.4 Hz, 1 H), 1.69 (ddd, J = 13.6, 10.6, 2.0 Hz, 1 H), 1.52 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.59-1.44 (m, 1 H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ147.0 (s), 143.2 (s), 134.5 (s), 131.3 (d), 131.1 (s), 128.9 (d), 121.5 (d), 111.2 (d), 88.6 (d), 64.1 (d), 62.7 (d), 55.6 (q), 48.6 (s), 44.4 (t), 41.2 (q), 32.0 (t + t), 21.8 (q)
실시예 118
[4aS-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10-테트라히드로-6-히드록시-3-메톡시-11-메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-12(11H )-온 (MH-128)
200 mg (0.64 mmol): 갈란타민-12-카르보니트릴 (LV)
0.64 ㎖ (0,64 mmol): 트리메틸실라노레이트나트륨(CH2Cl2 중의 1 M)
5 ㎖: 무수 테트라히드로푸란
실온의 N2 분위기 하에 유리체를 72시간 동안 교반하여 침전물을 형성시키고, 감압증류하고, 테트라히드로푸란으로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 백색 분말 177 mg (0.59 mmol = 이론값의 92%)
C17H19NO4 [301.35]
TLC: Rf = 0.65 (CHCl3 : MeOH = 9:1)
녹는점: 251-255℃
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 9.8, 5.3 Hz, 1 H), 5.53 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 4.74 (bs, 1 H), 4.13 (dt, J = 10.1, 4.8 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.80 (dt, J = 14.1, 2.1 Hz, 1 H), 3.25-3.16 (m, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 2.71 (dt, J = 15.7, 1.7 Hz, 1 H), 2.31 (dt, J = 14.1, 3.9 Hz, 1 H), 2.06 (ddd, J = 15.7, 5.0, 2.3 Hz, 1 H), 1.83 (dt, J = 14.6, 2.5 Hz, 1 H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ168.3 (s), 146.9 (s), 145.1 (s), 131.7 (s), 131.6 (d), 125.2 (d), 124.4 (d), 123.4 (s), 111.9 (d), 89.2 (d), 61.0 (d), 55.8 (q), 49.5 (t), 48.0 (s), 38.3 (t), 34. 9 (q), 29.3 (t)
실시예 119
[4aS-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10-테트라히드로-3-메톡시-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올, 11-옥사이드 (MH-142)
4.25 g (15.55 mmol): 데메틸갈란타민 (27)
85 mg (0.77 mmol) = 5 %: 이산화셀렌
70 ㎖: 아세톤 중의 10 % H2O2 수용액 (35 %)(산화 용액)
데메틸갈란타민을 대기습도가 없는 환경에서 산화 용액에 녹이고, 0℃까지 냉각시켰다. 이어서, SeO2를 첨가하고, 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하여 백색 침전물을 침전시키고, 감압증류하고, 아세톤을 세척하고, 건조시켰다. 여액을 물과 혼합하고, 아세톤을 진공에서 증류시키고, 남은 수성상을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 합하여 통상적인 염의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 유성의 잔류물을 아세톤에 용해시키고, 침전물을 형성하여, 2차 분획으로 수득하였다. 여액 증발에 의한 농축과 아세톤에의 투입을 반복함으로써, 다른 분획들을 수득하였다.
수율: 백색 분말 3.53 g (12.29 mmol = 이론값의 79%)
C16H17NO4 [287.31]
TLC: Rf = 0.42 (CHCl3 : MeOH = 9:1 + 진한 NH4OH 1 %)
녹는점: 232-233℃ (CHCl3); 액체의 방출이 215℃부터 시작됨
C16H17NO4 ·0.2 H2O [290.91]
% C % H % N
이론치 66.06 6.03 4.81
실측치 66.11 6.05 4.73
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ7.82 (s, 1 H), 6.90 (s, 2 H), 5.81 (dd, J = 10.1, 4.4 Hz, 1 H), 5.54 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.64 (bs, 1 H), 4.36 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.14-4.02 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.39-1.99 (m, 4 H);
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ146.1 (s), 144.6 (s), 134.6 (d), 131.8 (s), 128.3 (d), 127.6 (d), 122.4 (d), 118.3 (s), 112.6 (d), 86.7 (d), 61.8 (d), 59.1 (t), 55.7 (q), 45.3 (s), 34. 2 (t), 29.7 (t)
실시예 119
[4aS-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,13,14a-헥사히드로-6-히드록시-3-메톡시-6H,14H-벤조푸로[3a,3,2-ef]이소옥사졸로[3,2-a][2]벤즈아제핀-13(또는 14)-카르복실산, 메틸 에스테르 (MH-143)
175 mg (0.61 mmol): 갈란타민 니트론 (LXXXIV)
0.05 ㎖ (0.61 mmol): 아크릴산 메틸 에스테르
6 ㎖: 무수 톨루엔
시약을 아르곤 분위기 하에 48시간 동안 환류시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하였다.(CHCl3 : MeOH = 9:1 + 진한 NH4OH 1 %)
수율: 담갈색, 유리같은 응고 오일 225 mg (0.60 mmol = 이론값의 99%)
C20H23NO6 [373.40]
TLC: Rf = 0.74 (CHCl3 : MeOH = 9:1 + 진한 NH4OH 1 %)
C20H23NO6 ·0.5 H2O [382.40]
% C % H % N
이론치 62.82 6.33 3.66
실측치 62.88 6.17 3.65
혼합물은 부분 입체 이성질체와 위치 이성질체로 이루어져있다. 보다 구체적인 처리는 Chapter 2.2, 구조설명에 제시되어 있다.
실시예 120
[4aS-(4aα,6β,8aR*,14aS*)]-4a,5,9,10-테트라히드로-6-히드록시-3-메톡시-6H,14aH-벤조푸로[3a,3,2-ef]이소옥사졸로[3,2-a][2]벤즈아제핀-14-카르복실산, 메틸 에스테르 (MH-145)
200 mg (0.70 mmol): 갈란타민 니트론 (LXXXIV)
0.06 ㎖ (0.70 mmol): 아세틸렌카르복실산 메틸 에스테르
(프로피온산 메틸 에스테르)
5 ㎖: 무수 톨루엔
시약을 아르곤 분위기 하에 10분 동안 환류시키고, 용액이 가열되는 동안 이미 오렌지색으로 변한 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(CHCl3 : MeOH = 9:1)에 의해 정제하였다. 유성의 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 황색 침상 결정체를 수득하였다.
수율: 담황색 침상 결정체 261 mg (0.70 mmol = 이론값의 100%)
C20H21NO6 [371.39]
TLC: Rf = 0.73 (CHCl3 : MeOH = 9:1)
녹는점: 151-154℃
% C % H % N
이론치 64.68 5.70 3.77
실측치 64.59 5.89 3.67
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ7.54 (s, 1 H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.96-5.77 (m, 2 H), 5.67 (s, 1 H), 4.55 (bs, 1 H), 4.10 (bs, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.59 (ddd, J = 14.3, 6.8, 3.8 Hz, 1 H), 3.30 (ddd, J = 12.9, 9.3, 3.4 Hz, 1 H), 2.64 (dd, J = 15.7, 3.7 Hz, 1 H), 2.15 (td, J = 7.7, 3.4 Hz, 1 H), 2.01 (ddd, J = 15.6, 5.3, 1.9 Hz, 1 H), 1.54 (ddd, J = 15.6, 6.7, 3.5 Hz, 2 H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ163.9 (s), 154.6 (d), 146.8 (s), 145.1 (s), 133.3 (s), 130.3 (d), 126.9 (d), 125.3 (s), 123.3 (d), 111.3 (d), 109.9 (s), 89.1 (d), 68.7 (d), 61.4 (d), 55.8 (q), 52.4 (t), 51.4 (q), 47.2 (s), 29.2 (t), 28.0 (t)
실시예 121
[4aS-(4aα,6β,8aR*)]-4a,5,9,10,13,14a-헥사히드로-6-히드록시-3-메톡시-6H,14H-벤조푸로[3a,3,2-ef]이소옥사졸로[3,2-a][2]벤즈아제핀-13(또는 14)-카르보니트릴 (MH-146)
200 mg (0.70 mmol): 갈란타민 니트론 (LXXXIV)
0.05 ㎖ (0.70 mmol): 아크닐로니트릴
5 ㎖: 무수 톨루엔
시약을 아르곤 분위기 하에 2시간 동안 환류시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(CHCl3 : MeOH = 9:1)에 의해 정제하였다.
수율: 담황색 오일 230 mg (0.68 mmol = 이론값의 97%)
C19H20N2O4 [340.38]
TLC: Rf = 0.74 (CHCl3 : MeOH = 9:1)
C19H20N2O4 ·0.2 H2O [343.98]
% C % H % N
이론치 66.34 5.98 8.14
실측치 66.22 6.03 7.86
혼합물은 4개의 부분 입체 이성질체와 위치 이성질체로 이루어져 있다. 보다 구체적인 처리는 Chapter 2.2, 구조설명에 제시되어 있다.
실시예 122
[4aS-(4aα,6β,8aR*,14aS*)]-4a,5,9,10,13,14a-헥사히드로-6-히드록시-3-메톡시-6H,14aH-벤조푸로[3a,3,2-ef]이소옥사졸로[3,2-a][2]벤즈아제핀-6,13-디올, 13-아세테이트 (MH-153)
200 mg (0.70 mmol): 갈란타민 니트론 (LXXXIV)
0.24 ㎖ (2.10 mmol) = 4 당량: 비닐 아세테이트
5 ㎖: 무수 톨루엔
시약을 N2 분위기 하에 4일 동안 환류시키면서 매일 비닐 아세테이트 1 당량을 첨가하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼크로마토그래피(CHCl3 : MeOH = 9:1)에 의해 정제하였다. 정제된 오일을 메탄올로부터 결정화하였다.
수율: 베이지색 결정 256 mg (0.69 mmol = 이론값의 98%)
C20H23NO6 [373.41]
TLC: Rf = 0.70 (CHCl3 : MeOH = 9:1)
녹는점: 132-134℃
C20H23NO6 ·0.6 H2O [384.21]
% C % H % N
이론치 62.52 6.35 3.65
실측치 62.59 6.12 3.61
1H-NMR (2개의 이성질체로 이루어진 혼합물, 200 MHz, CDCl3): δ6.76 및 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.68 및 6.60 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.36 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 6.08-5.91 (m, 1 H) , 4.60 및 4.50 (bs, 1 H), 4.32 (dd, J = 11.3, 5.6 Hz, 1 H), 4.13 (bs, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.80 (dd, J = 19.1, 9.8 Hz, 1 H), 3.22 (ddd, J = 10.0, 6.8, 2.8 Hz, 1 H), 2.92 (dd, J = 12.3, 5.8 Hz, 1 H), 2.78-2.57 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.07-1.79 (m, 2 H);
13C-NMR (2개의 이성질체로 이루어진 혼합물, 50 MHz, CDCl3): δ169.6 (s), 145.8 (s), 143.8 (s), 134.1 (s), 129.8 (d), 128.0 및 127.7 (d), 127.0 (s), 118.7 및 118.5 (d), 111.4 및 110.9 (d), 95.3 및 94.5 (d), 88.7 및 88.2 (d), 61.4 (d + d), 55.7 및 55.5 (q), 54.5 (t), 47.3 (s), 41.7 (t), 29.7 (t), 29.3 (t), 21.0 및 20.9 (q)
실시예 123
[4aS-(4aα,6β,8aR*,14aS*)]-4a,5,9,10-테트라히드로-6-히드록시-3-메톡시-6H,14aH-벤조푸로[3a,3,2-ef]이소옥사졸로[3,2-a][2]벤즈아제핀-14-카르보니트릴 (MH-159)
500 mg (1.74 mmol): 갈란타민 니트론 (LXXXIV)
90 mg (1.74 mmol): 아세틸렌 카르보니트릴
10 ㎖: 무수 톨루엔
시약을 아르곤 분위기 하에 실온에서 7일 동안 교반하여 용액이 황색으로 변한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 메탄올로부터 결정화하고, 감압증류하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 증발에 의해 농축시키고, 2차 생성물 분획을 컬럼크로마토그래피(CHCl3 : MeOH = 9:1)에 의해 잔류물로부터 수득하였다.
수율: 무색 결정 570 mg (1.68 mmol = 이론값의 97%)
C19H18N2O4 [338.37]
TLC: Rf = 0.60 (CHCl3 : MeOH = 9:1)
녹는점: 137-139℃
% C % H % N
이론치 67.45 5.36 8.28
실측치 67.17 5.41 8.19
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 5.54 (s, 1 H), 4.52 (bs, 1 H), 4.11 (bs, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.75-3.59 (m, 1 H), 3.42-3.25 (m, 1 H), 2.64 (dd, J = 15.9, 3.2 Hz, 1 H), 2.44 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 2.11-1.94 (m, 2 H), 1.71-1.52 (m, 1 H);
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ156.5 (d), 147.1 (s), 145.5 (s), 132.7 (s), 129.6 (d), 127.9 (d), 123.8 (s), 120.8 (d), 114.0 (s), 111.7 (d), 88.9 (d), 88.6 (s), 68.4 (d), 61.3 (d), 55.9 (q), 52.5 (t), 47.2 (s), 29.3 (t), 28.3 (t)
실시예 125
단계 1
1-브로모-5-메톡시-2-(2-메톡시에텐-1-일)-4-(1-메틸에톡시)벤젠
얼음으로 냉각시키면서, 칼륨-tert-부틸레이트(20.5 g, 183 mmol)을 무수 THF(330 ㎖) 중의 (메톡시메틸)-트리페닐포스포늄 클로라이드(50.0 g, 152 mmol) 현탁액에 첨가하였다. 15분 후, 2-브로모-4-메톡시-5-(1-메틸에톡시)벤즈알데히드(33.1 g, 121 mmol)를 조금씩 첨가하였다.
15분 후, 회전증발기에서 용매를 제거하여 얻은 잔류물을 물(300 ㎖)과 에테르(300 ㎖)에 분산시켰다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축한 후 얻은 잔류물을 MPLC(석유에테르 : 에틸아세테이트 = 2 : 1, 유속 70 ㎖/분)를 이용하여 정제하였다. 이러한 방법으로, 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(32.5 g, 85 %).
녹는점: 43-45℃
TLC: 석유에테르 : 에틸아세테이트 = 2 : 1 Rf = 0.75
1H: NMR (CDCl3) δ7.00 (s, 1H); 6.90 (s, 1H), 6.83 (d, J = 12.7 Hz, 1Htrans), 6.13 (d, J = 7.6 Hz, 1Hcis), 5.98 (d, J = 12.7 Hz, 1Htrans), 5.50 (d, J = 7.6 Hz, 1Hcis), 4.49 (Septett, J = 6.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3Htrans), 3.70 (s, 3Hcis), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 6H);
13C-NMR (CDCl3) δ149.2 및 149.6 (s), 147.6 및 148.9 (s), 146.0 및 146.7 (d), 127.5 및 128.4 (s), 115.7 및 117.2 (d), 113.6 및 116.2 (d), 113.3 및 113.7 (s), 103.8 및 104.2 (d), 71.5 및 71.9 (d), 56.1 및 56.4 (q), 56.0 및 60.6 (q), 21.9 및 22.0 (q)
단계 2
2-브로모-4-메톡시-5-(1-메틸에톡시)벤젠 아세트알데히드
1-브로모-5-메톡시-2-(2-메톡시에텐-1-일)-4-(1-메틸에톡시)벤젠(20.0 g, 66.4 mmol)을 끓는 온도의 테트라히드로푸란(250 ㎖)/2N HCl(10 ㎖)에서 3시간 동안 교반하였다.
회전증발기에서 용매를 제거한 후, 잔류물을 물(200 ㎖)과 에테르(200 ㎖)에 분산시키고, 수성상을 에테르(3 ×100 ㎖)로 추출하고, 유기상을 합하여 물(4 ×150 ㎖), 중탄산나트륨 포화 용액(2 ×200 ㎖) 및 통상적인 염의 포화 용액(1 ×200 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 여과하였다. 증발에 의해 농축한 후, 황색 오일 형태의 생성물을 수득하였다(18.7 g, 98 %).
TLC: 석유에테르 : 에틸아세테이트 = 4 : 1, Rf = 0.77
1H: NMR (CDCl3) δ9.71 (t, J = 1.71 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.49 (Septett, J = 6.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (d, J = 1.71 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 6H);
13C-NMR (CDCl3) δ91.8 (d), 146.6 (s), 145.1 (s), 125.4 (s), 118.1 (s), 115.8 (d), 113.7 (d), 71.5 (d), 56.4 (q), 49.8 (t), 21.8 (q)
단계 3
2-브로모-4-메톡시-5-(1-메틸에톡시)벤젠 에탄올
2-브로모-5-(1-메틸에톡시)-4-메톡시벤젠 아세트알데히드(2.60 g, 9.05 mmol)를 15℃의 무수 에탄올(40 ㎖) 중의 붕수소화나트륨(0.341 g, 9.05 mmol) 현탁액에 30분내에 첨가하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다.
회전증발기에서 에탄올을 제거하고, 잔류물을 중탄산나트륨 포화 용액(200 ㎖)과 에테르(200 ㎖)에 분산시켰다. 수성상을 에테르(3 ×50 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물(3 ×200 ㎖)과 통상적인 염의 포화 용액(1 ×200 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 여과하였다. 증발에 의해 농축한 후, 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(2.60 g, 99 %).
TLC: PE : EE = 9 : 1, 0.25
1H NMR (CDCl3) δ.98 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.47 (Septett, J = 6.3 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 7.3 Hz, 6H);
13C-NMR (CDCl3) δ149.7 (s), 146.4 (s), 129.6 (s), 118.5 (d), 116.3 (d), 114.8 (s), 71.8 (d), 62.2 (t), 56.1 (q), 38.8 (t), 21.9 (q)
MT-163 JOS 1682
C12H17BrO3
이론치: C, 49.84; H, 5.93
실측치: C, 49.69; H, 5.79
단계 4
1-브로모-2-(2-요오도에틸)-5-메톡시-4-(1-메틸에톡시)벤젠
트리페닐포스핀(24.7 g, 94.0 mmol), 이미다졸(12.8 g, 188.0 mmol) 및 요오딘(23.6 g, 90.9 mmol)을 15℃의 무수 CH2Cl2(150 ㎖) 중에서 1시간 동안 교반하였다.
무수 CH2Cl2(100 ㎖) 중의 2-브로모-5-(1-메틸에톡시)-4-메톡시벤젠 에탄올(18.0 g, 62.2 mmol)을 이 온도에서 10분내에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
혼합물을 여과하고, 여액을 물(1 ×200 ㎖)로 세척하였다. 수성상을 CH2Cl2(2 ×50 ㎖)로 추출하고, 유기상을 합하여 티오황산나트륨 용액(1 ×200 ㎖), 물(1 × 200 ㎖), 황산구리 용액(1 ×200 ㎖), 물(1 ×200 ㎖) 및 통상적인 염의 포화 용액(1 ×200 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 여과하고, 용매를 회전증발기에서 제거하였다.
컬럼 크로마토피(실리카겔 1000 g / 석유에테르 : 에틸아세테이트 = 96:4)에 의해 정제한 후, 무색 침상 결정체형태의 생성물을 수득하였다(19.0 g, 77 %).
1H-NMR (CDCl3) δ.00 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.49 (Septett, J = 6.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.39-3.24 (m, 2H), 3.24-3.09 (m, 2H), 1.36 (d, J = 7.3 Hz, 6H);
13C-NMR (CDCl3): δ50.0 (s), 146.5 (s), 131.7 (s), 118.0 (d), 116.3 (d), 114.3 (s), 71.8 (d), 56.1 (q), 40.0 (t), 22.0 (q), 4.2 (t)
MT-164 JOS 1704
C12H16BrIO2
이론치: C, 36.12; H, 4.04
실측치: C, 36.38; H, 3.91
단계 5
2-[2-[2-브로모-4-메톡시-5-(1-메틸에톡시)페닐]에틸]-프로판디온산 디메틸 에스테르
1-브로모-2-(2-요오도에틸)-4-(1-메틸에톡시)-5-메톡시벤젠(18.0 g, 45.1 mmol), 탄산칼슘(32.0 g, 321 mmol, 무수물, 새로 제분함) 및 말론산 디메틸 에스테르(50.0 g, 378 mmol)를 80℃의 무수 DMF(200 ㎖) 중에서 12시간 동안 교반하였다.
혼합물을 여과하고, 용매를 회전증발기에서 제거하고, 잔류물을 물(300 ㎖)과 에테르(300 ㎖)에 분산시켰다. 수성상을 에테르(3 ×50 ㎖)로 추출하고, 유기상을 합하여 물(4 ×150 ㎖)과 통상적인 염의 포화 용액(1 ×200 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 여과하고, 용매를 증류시킨 후 얻은 잔류물을 증류(160℃/15 mbar)시켜 과잉의 말론산을 제거하였다. 진공관 증류(170℃/0.06 mbar)에 의해 정제하여 무색 오일 형태의 생성물을 수득하였다(18.9 g, 72 %).
1H-NMR (CDCl3) δ7.00 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.49 (Septett, J = 6.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.39-3.24 (m, 2H), 3.24-3.09 (m, 2H), 1.36 (d, J = 7.3 Hz, 6H);
13C-NMR (CDCl3): δ150.0 (s), 146.5 (s), 131.7 (s), 118.0 (d), 116.3 (d), 114.3 (s), 71.8 (d), 56.1 (q), 40.0 (t), 22.0 (q), 4.2 (t)
MT-164 JOS 1704
C12H16BrIO2
이론치: C, 36.12; H, 4.04
실측치: C, 36.38; H, 3.91
단계 6
2-[2-[2-브로모-4-메톡시-5-(1-메틸에톡시)페닐]에틸]-2-[4-(1-메틸에톡시)페닐메틸]프로판디온산 메틸 에스테르
1-브로모-2-(2-요오도에틸)-4-(1-메틸에톡시)-5-메톡시벤젠(18.0 g, 45.1 mmol), 탄산칼륨(32.0 g, 321 mmol, 무수물, 새로 제분함) 및 말론산 디메틸 에스테르(50.0 g, 378.4 mmol)를 80℃의 DMF 무수물(200 ㎖) 중에서 12시간 동안 교반하였다.
혼합물을 여과하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 물(300 ㎖)과 에테르(300 ㎖)에 분산시켰다. 수성상을 매회 에테르 50㎖로 3회 추출하고, 유기상을 합하여 매회 물 150 ㎖로 4회 및 통상적인 염의 포화 용액 200㎖로 1회 세척하고, 탄산나트륨/활성탄으로 건조시키고, 여과하고 용매를 제거하였다. 과잉의 말론산 디메틸 에스테르를 증발(160℃/15 mbar)에 의해 분리하고, 잔류물을 진공관 증류(170℃/0.06 mbar)에 의해 정제하여 무색 오일 형태의 생성물을 수득하였다(18.9 g, 72 %).
MT-166 JOS 1694
C27H35BrO7
이론치: C, 58.81; H, 6.40
실측치: C, 59.03; H, 6.24
단계 7
4-[2-브로모-4-메톡시-5-(1-메틸에톡시)]-α[4-(1-메틸에톡시)-페닐메틸]벤조부탄산
2-[2-[2-브로모-5-(1-메틸에톡시)-4-메톡시페닐]에틸]-2-[4-(1-메틸에톡시)페닐메틸]프로판디온산 메틸 에스테르(18.1 g, 32.8 mmol)와 수산화칼륨(17.5 g, 312 mmol)을 끓는 온도의 에탄올(100 ㎖)과 물(20 ㎖)로 이루어진 혼합물 중에서 12시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진한 염산으로 pH 1까지 산성화시키고, 1시간 동안 환류시켰다.
용매를 제거한 후 남은 잔류물을 물(250 ㎖)과 에테르(250 ㎖)에 분산시켰다. 수성상을 에테르(2 ×100 ㎖)로 추출하고, 유기상을 합하여 물로 세척하여 중화하고, 통상적인 염의 포화 용액(150 ㎖)으로 세척하고, 건조시켰다(황산나트륨/활성탄). 용매를 제거한 후 남은 잔류물을 160℃의 진공관에서 고진공하에 30분 동안 탈카르복실화하고, 210℃/0.008 mbar에서 증류시켰다. 이러한 방법으로, 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(13.3 g, 84 %).
1H-NMR (CDCl3) δ7.04 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.80 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.60-4.39 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.09-2.58 (m, 5H), 2.09-1.72 (m, 2H), 1.43-1.29 (m, 1H);
13C-NMR (CDCl3): δ181.0 (s), 156.2 (s), 149.3 (s), 146.3 (s), 132.3 (s), 130.7 (s), 129.6 (d), 117.6 (d), 116.1 (d), 115.7 (d), 114.3 (s), 71.6 (d), 69.6 (d), 55.9 (q), 46.7 (d), 37.0 (t), 33.1 (t), 317 (t), 21.8 (q).
단계 8
4-[2-브로모-4-메톡시-5-(1-메틸에톡시)]-α-[4-(1-메틸에톡시)-페닐메틸]벤젠부탄산 아미드
옥살산 디클로라이드(15 ㎖)를 0℃의 무수 CH2Cl2(250 ㎖) 중의 4-[2-브로모-4-메톡시-5-(1-메틸에톡시)]-α[4-(1-메틸에톡시)-페닐메틸]벤조부탄산(24.0 g, 50.1 mmol) 중에 15분내에 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다.
용매를 회전증발기에서 제거하고, 잔류물을 무수 THF(100 ㎖)에 용해시키고, 암모니아를 0℃에서 2시간 동안 혼입하였다. 혼합물을 0℃에서 한시간 동안 교반하고, 물(1000 ㎖)에 부었다.
침전된 결정을 여과하고, 물(4 ×500 ㎖)에 용해시켰다. 이러한 방법으로, 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(19.9 g, 83 %).
1H-NMR (CDCl3) δ7.04 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.72 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.00 (b, 1H), 5.55 (b, 1H), 4.60-4.30 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.96-2.52 (m, 4H), 2.51-2.28 (m, 1H), 2.03-1.60 (m, 2H), 1.36-1.20 (m, 12H);
13C-NMR (CDCl3): δ1774. (s), 156.2 (s), 149.2 (s), 146.4 (s), 132.7 (s), 131.1 (d), 129.7 (d), 117.5 (s), 116.1 (d), 115.7 (d), 114.4 (d), 71.6 (d), 69.6 (d), 56.0 (q), 48.6 (d), 38.0 (t), 33.3 (t), 32.5 (t), 21.9 (q).
MT-168 JOS 1770
C24H32BrNO4
이론치: C, 60.25; H, 6.74; N, 2.93
실측치: C, 60.15; H, 6.55; N, 2.77
단계 9
4-(2-브로모-5-히드록시-4-메톡시)-α-(4-히드록시페닐메틸)-벤젠부탄산 아미드
삼염화붕소(45 ㎖, CH2Cl2 중의 1.6 M)를 -78℃의 무수 CH2Cl2(150 ㎖) 중의 4-[2-브로모-4-메톡시-5-(1-메틸에톡시)]-α-[4-(1-메틸에톡시)-페닐메틸]벤조부탄산 아미드 중에 적가하고 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 실온까지 가열하고 2시간 동안 교반하였다.
혼합물을 물(400 ㎖)과 혼합하고, 유기용매를 회전증발기에서 증류시켜 조생성물을 결정으로 침전시키고, 여과하고, 물(6 ×200 ㎖)과 디이소프로필 에테르(2 ×40 ㎖)에 용해시켰다. 그 결과, 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(7.11 g, 86 %).
MT-171 JOS 1714
C18H20BrNO4*0.25 H2O
이론치: C, 54.22; H, 5.18; N, 3.51
실측치: C, 54.05; H, 4.95; N, 3.54
단계 10
1-브로모-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-6-옥사-6H-벤조[a]시클로헵타[hi]벤조푸란-10-카르복실산 아미드 (SPH-1478)
α-[[2-브로모-5-히드록시-4-메톡시페닐]메틸]-4-히드록시벤젠부탄산 아미드(3.00 g, 7.61 mmol)를 클로로포름(300 ㎖)에 현탁시키고 탄산칼륨 용액(75 ㎖, 10 %) 중의 헥사시아노철산염(Ⅲ) 용액(13.2 g, 40.0 mmol)과 혼합하였다.
혼합물을 실온에서 40분 동안 결렬하게 교반하고, 하이플로로 여과하였다. 수성상을 클로로포름(2 ×50 ㎖)으로 추출하고, 유기상을 합하여 물(2 ×200 ㎖)과 통상적인 염의 포화 용액(1 ×150 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/실리카겔), 용매를 증발에 의해 농축시킨 후 얻은 조생성물을 컬럼크로마토그래피(실리카겔 50 g, 에틸아세테이트)를 이용하여 정제하였다. 이러한 방법으로, 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(178 ㎎, 6 %).
TLC: 에틸아세테이트, Rf = 0.6
1H-NMR (CDCl3): δ6.95 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 12.1 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.70 (b, 2H), 4.82 (s, 1H), 3.81(s, 3H), 3.58 (dd, J = 16.5 Hz, J = 6.0 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 6.0 Hz, J = 16.5 Hz, 1H), 2.82 -2.57 (m, 3H), 2.48 -2.15 (m, 2H), 2.12 -1.62 (m, 2H);
13C-NMR (DMSO-d6): δ196.7 (s), 178.2 (s), 147.3 (d), 145.6 (s), 143.9 (s), 132.5 (s), 131.4 (s), 127.5 (d), 117.0 (s), 114.8 (d), 88.3 (d), 53.5 (q), 49.7 (s), 43.7 (d), 40.9 (t), 39.7 (t), 38.0 (t), 32.1 (t);
13C-NMR (CDCl3): δ193.8 (s), 176.7 (s), 146.7 (d), 143.5 (s), 143.2 (s), 131.0 (s), 129.9 (s), 127.7 (d), 116.5 (s), 115.1 (d), 87.6 (d), 56.1 (q), 49.1 (s), 44.2 (d), 39.4 (t), 37.0 (t), 32.0 (t), 31.7 (t)
실시예 126
1-브로모-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-6-히드록시-6H-벤조[a]시클로헵타[hi]벤조푸란-10-카르복실산 아미드 (SPH-1479)
L-실렉트라이드(R)(2.0 ㎖, 2.0 mmol, THF 중의 1 M)를 0℃의 무수 THF(5 ㎖) 중의 1-브로모-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-6-옥사-6H -벤조[a]시클로헵타[hi]벤조푸란-10-카르복실산 아미드(160 ㎎, 0.41 mmol) 현탁액에 15분내에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(2 ㎖)로 가수분해하고, 물(10 ㎖)과 에틸아세테이트(10 ㎖)에 분산시키고, 수성상을 에틸아세테이트(3 ×5 ㎖)로 추출하고, 유기상을 합하여 1N 염산(3 ×10 ㎖), 물(2 ×10 ㎖), 중탄산나트륨 포화 용액(1 ×10 ㎖) 및 통상적인 염의 포화 용액(1 ×10 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 여과하였다. 용매를 증류시키고 남은 조생성물을 컬럼크로마토그래피(실리카겔 10 g, 에틸아세테이트)를 이용하여 정제하였다. 이러한 방법으로, 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(137 ㎎, 85 %).
MT-194 JOS 1712
C18H20BrNO4
이론치: C, 54.84; H, 5.11; N, 3.55
실측치: C, 54.55; H, 5.22; N, 3.34
TLC: 에틸아세테이트, Rf = 0.5
1H-NMR (MeOH-d4): δ6.99 (s, 1H), 6.03 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 16.5 Hz, J = 5.9 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 19.8 Hz, J = 5.9 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 17.5 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 17.5 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.29 - 2.10 (m, 2H), 1.98 - 1.53 (m, 3H);
13C-NMR (MeOH-d4): δ181.6 (s), 148.1 (s), 145.4 (s), 135.4 (s), 132.3 (s), 129.5 (d), 128.7 (d), 117.8 (d), 115.4 (s), 89.0 (d), 70.3 (d), 62.6 (d), 57.2 (q), 45.7 (s), 42.5 (t), 33.5 (t), 33.1 (t), 31.9 (t)
실시예 125와 126의 반응식
실시예 127
단계 1
5-(6-아세티록시-1-옥소헥실)-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온
무수 CH2Cl2(50 ㎖) 중의 6-아세티록시헥산산 클로라이드(16.7 g, 86.6 mmol)를 0℃의 무수 CH2Cl2(500 ㎖) 중의 염화알루미늄 무수물(61.5 g, 461.6 mmol) 현탁액에 10분내에 적가하고, 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 무수 CH2Cl2(100 ㎖) 중의 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2(1H )-온(10.0 g, 57.7 mmol)을 0℃에서 15분내에 적가한 후, 끓는 온도까지 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 얼음으로 가수분해하고, 물(300 ㎖)과 CH2Cl2(100 ㎖)에 분산시켰다. 수성상을 CH2Cl2(2 ×100 ㎖)로 추출하고, 유기상을 합하여 2N 염산(2 ×250 ㎖), 물(2 ×250 ㎖), 1/2 농축시킨 Na2CO3 수용액(2 ×250 ㎖), 진한 Na2CO3 수용액(2 ×250 ㎖) 및 통상적인 염의 진한 포화 용액(1 ×250 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 용매를 회전증발기에서 제거하였다.
메탄올(150 ㎖)로부터 재결정한 후, 담황색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(14.3 g, 75.5 %).
MT-304 JOS 1675
C19H23NO4
이론치: C, 69.28; H, 7.04; N, 4.25
실측치: C, 69.27; H, 6.99; N, 4.25
1H-NMR (CDCl3): δ7.72 (s, 2H), 4.06 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.09 1.93 (m, 5H), 1.85 1.56 (m, 4H), 1.50 1.30 (m, 2H);
13C-NMR (CDCl3): δ198.9 (s), 174.2 (s), 171.1 (s), 145.5 (s), 131.3 (s), 127.8 (d), 122.9 (s), 122.4 (d),119.5 (s), 64.3 (t), 38.9 (t), 38.0 (t), 36.1 (t), 28.5 (t), 25.7 (t), 24.4 (t), 24.1 (t), 21.0 (q), 20.9 (t)
단계 2
5-(6-히드록시-1-옥소헥실)-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온
5-(6-아세티록시-1-옥소헥실)-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온(10.0 g, 30.6 mmol)을 에탄올 무수물(150 ㎖)에 현탁시키고, 4-메틸벤젠술폰산 모노하이드레이트의 촉매양과 혼합하고, 끓는 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 용매 부피가 3분의 1이 되도록 증발에 의해 농축시키고, -20℃에서 결정화에 의해 담황색 침상편상체(8.22 g, 93.5 %) 형태의 생성물을 수득하였다.
MT-305 JOS 1672
C17H21NO3
이론치: C, 71.06; H, 7.37; N, 4.87
실측치: C, 71.30; H, 7.37; N, 4.87
1H-NMR (CDCl3): δ7.67 (s, 2H), 3.80 - 3.52 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 2.97 - 2.66 (m, 4H), 2.08 - 1.86 (m, 2H), 1.82 - 1.26 (m, 6H);
13C-NMR (CDCl3): δ99.3 (s), 174.2 (s), 145.4 (s), 131.2 (s), 127.8 (d), 122.8 (s), 122.3 (d), 119.4 (s), 62.3 (t), 38.7 (t), 38.0 (t), 36.0 (t), 32.3 (t), 25.4 (t), 24.3 (t), 24.1 (t), 20.8 (t)
단계 3
5-(6-요오도-1-옥소헥실)-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온
트리페닐포스핀(2.02 g, 7.74 mmol), 요오딘(3.08 g, 12.12 mmol) 및 이미다졸(0.618 g, 9.08 mmol)을 15℃의 무수 CH2Cl2(30 ㎖) 중에서 30분 동안 교반하였다.
무수 CH2Cl2(10 ㎖) 중의 5-(6-아세티록시-1-옥소헥실)-5,6-디히드로-4H -피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2(1H )-온(2.0 g, 6.96 mmol)을 이 온도에서 5분내에 적가한 후, 실온에서 40분 동안 교반하였다.
혼합물을 황산나트륨 반포화 용액(50 ㎖)과 혼합하고, 상을 분리시키고, 수성상을 CH2Cl2(30 ㎖)로 추출하고, 유기상을 합하여 2N 염산(3 ×100 ㎖), 물(2 ×100 ㎖), 중탄산나트륨 포화 용액(2 ×100 ㎖) 및 통상적인 염의 포화 용액(1 ×100 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 여과하고, 회전증발기에서 용매를 제거하여 얻은 조생성물을 메탄올(10 ㎖)로부터 재결정화하였다.
변형예 A
잔류물을 컬럼크로마토그래피(실리카겔 100 g, 클로로포름)에 의해 정제하여 담황색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(2.44 g, 88.3 %).
변형예 B
잔류물을 메탄올(10 ㎖)로부터 추가로 1회 재결정화하고, 담황색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(2.28 g, 82.4 %).
MT-308
JOS 1670 C17H20INO2
이론치: C, 51.40; H, 5.07; N, 5.53
실측치: C, 51.56; H, 4.97; N, 3.46
1H-NMR (CDCl3): δ7.70 (s, 2H), 3.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.12 - 1.61 (m, 6H), 1.57 - 1.36 (m, 2H);
13C-NMR (CDCl3): δ198.7 (s), 174.1 (s), 145.5 (s), 131.2 (s), 127.8 (d), 122.9 (s), 122.3 (d), 119.4 (s), 38.8 (t), 37.9 (t), 36.0 (t), 33.2 (t), 30.1 (t), 24.0 (t), 23.3 (t), 20.9 (t), 6.6 (t)
단계 4
5-(6-메틸술포니록시-1-옥소헥실)-5,6-디히드로-4H -피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온
메탄술폰산클로라이드(458 ㎎, 4.00 mmol)를 15℃의 CH2Cl2(10 ㎖) 중의 5-(6-히드록시-1-옥소헥실)-5,6-디히드로-4H -피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2(1H )-온(1.0 g, 3.48 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(560 ㎎, 4.36 mmol)에 5분내에 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
혼합물을 물(20 ㎖)과 혼합하고, 상을 분리시키고, 수성상을 CH2Cl2(1 ×10 ㎖)로 추출하고, 유기상을 합하여 2N 염산(3 ×10 ㎖), 물(2 ×10 ㎖), 중탄산나트륨 포화 용액(2 ×10 ㎖) 및 통상적인 염의 포화 용액(1 ×10 ㎖)에 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 여과하고, 용매를 회전증발기에서 제거한 후 얻은 조생성물을 디이소프로필에테르(10 ㎖)에 용해시켜 담황색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(1.17 g, 92.2 %).
1H-NMR (CDCl3): δ7.70 (s, 2H), 4.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.17 - 1.92 (m, 5H), 1.90 - 1.64 (m, 4H), 1.60 - 1.37 (m, 2H);
13C-NMR (CDCl3): δ198.7 (s), 174.2 (s), 145.6 (s), 131.2 (s), 127.8 (d), 123.0 (s), 122.4 (d), 119.5 (s),69.8 (t), 38.8 (t), 37.8 (t), 37.3 (q), 36.1 (t), 28.9 (t), 25.1 (t), 24.3 (t), 23.7 (t), 20.9 (t)
단계 5
5-[6-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-6-히드록시-3-메톡시-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11-일]-1-옥소헥실]-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (SPH-1500)
노르갈란타민(1.13 g, 1.64 mmol), 5-(6-요오도-1-옥소헥실)-5,6-디히드로-4H -피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온(1.50 g, 3.75 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(1.46 g, 11.3 mmol)을 끓는 온도의 무수 클로로포름(20 ㎖) 중에서 54시간 동안 교반하였다.
용매를 회전증발기에서 제거한 후 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(실리카겔 200 g, 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아 = 96 : 3 : 1)에 의해 정제하여 담황색 포말 형태의 생성물을 수득하였다(1.31 g, 64.3 %).
1H-NMR (CDCl3): δ7.63 (s, 2H), 6.68 6.46 (m, 2H), 6.00 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 10.3 Hz, J = 4.6 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.19 3.96 (m, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.70 3.58 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.35 2.98 (m, 2H), 2.96 6.67 (m, 4H), 2.66 2.29 (m, 4H), 2.15 1.84 (m, 4H), 1.82 1.11 (m, 6H);
13C-NMR (CDCl3): δ199.1 (s), 174.1 (s), 145.6 (s), 145.3 (s), 143.8 (s), 133.0 (s), 131.2 (s), 129.3 (s), 127.7 (d), 127.4 (d), 126.8 (d), 122.8 (s), 122.3 (d), 121.7 (d), 119.4 (s), 111.0 (d), 88.5 (d), 61.8 (d), 57.6 (t), 55.7 (q), 51.4 (t), 51.2 (t), 48.2 (s), 38.7 (t), 38.0 (t), 36.0 (t), 32.8 (t), 29.8 (t), 27.1 (t), 26.9 (t), 24.3 (t), 24.2 (t), 20.8 (t)
단계 6
5-[6-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-6-히드록시-3-메톡시-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11-일]-1-옥소헥실]-5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-2(1H )-온 푸마레이트 (SPH-1499)
푸마레이트의 침전을 실시예 4와 비슷하게 수행하였다.
MT-311 JOS 1762
C37H42N2O9·H2O
이론치: C, 65.67; H, 6.55; N, 4.14
실측치: C, 65.93; H, 6.54; N, 4.03
실시예 128a
단계 1
2-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]프로판디온산 디메틸 에스테르
1-(클로로메틸)-4-(1-메틸에톡시)벤젠(20.5 g, 111 mmol), 말론산 디메틸 에스테르(102.5 g, 776 mmol) 및 탄산칼륨(46.5 g, 332 mmol, 무수물, 새로 제분함)을 70℃의 무수 DMF(250 ㎖)에서 24시간 동안 교반하였다.
혼합물을 여과하고, 여액을 회전증발기에서 증발에 의해 농축한 후 얻은 잔류물을 에테르(250 ㎖)와 물(250 ㎖)에 분산시켰다. 유기상을 물(3 ×200 ㎖)과 통상적인 염의 포화 용액(1 ×200 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 여과하고, 용매를 제거하였다.
과잉의 말론산 디메틸 에스테르를 진공 증류(85℃/15 mbar)에 의해 분리하고, 잔류물에 남은 조생성물을 진공관 증류(130℃/0.001 mbar)에 의해 정제하였다. 이러한 방법으로, 무색 오일 형태의 생성물을 수득하였다(23.6 g, 78 %).
MT-67 JOS 1774
C15H20O5
이론치: C, 64.27; H, 7.19
실측치: C, 64.28; H, 7.07
단계 2
4-(1-메틸에톡시)벤젠프로판산
2-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]-프로판산 디메틸 에스테르(12.6 g, 84.2 mmol)을 끓는 온도의 2N 수산화칼륨 용액(15 ㎖)/에탄올(25 ㎖)에서 18시간 동안 교반하였다.
에탄올을 회전증발기에서 증류시키고, 잔류물을 진한 염산으로 pH 1까지 조정하고, 에테르(3 ×150 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물(6 ×200 ㎖)과 통상적인 염의 포화 용액(200 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 여과하였다. 회전증발기에서 증발에 의해 농축한 후 남은 잔류물을 진공관(140℃/0.08 mbar)에서 탈카르복실화하고, 증류시켰다(155℃/0.08 mbar). 이러한 방법으로, 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(14.4 g, 82 %).
1H-NMR (CDCl3): δ7.12 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.50 (Septett, J = 6.3 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H);
13C-NMR (CDCl3): δ178.8 (s), 156.4 (s), 132.1 (s), 129.2 (d), 116.0 (d), 69.9 (d), 35.8 (t), 29.7 (t), 22.1 (q)
단계 3
2-브로모-4-메톡시-5-(1-메틸에톡시)벤젠 아세토니트릴
1-브로모-2-(클로로메틸)-5-메톡시-4-(1-메틸에톡시)벤젠(7.00 g, 23.8 mmol)과 시안화칼륨(1.70 g, 26.1 mmol, 새로 제분함)을 실온의 무수 DMSO(70 ㎖) 중에서 12시간 동안 교반하였다.
혼합물을 물(700 ㎖)에 붓고, 수성상을 에테르(3 ×150 ㎖)로 추출하고, 유기상을 합하여 물(5 ×150 ㎖)과 통상적인 염의 포화 용액(1 ×200 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 여과하고, 증발에 의해 농축한 후 얻은 잔류물을 디이소프로필에테르(15 ㎖)에 용해시켰다. 이러한 방법으로, 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(6.46 g, 95 %).
MT-72 JOS 1695
C12H14BrNO2
이론치: C, 50.72; H, 4.97; N, 4.93
실측치: C, 50.73; H, 4.84; N, 4.89
1H-NMR (CDCl3): δ7.02 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.50 (Septett, J = 6.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 6H);
13C-NMR (CDCl3): δ150.8 (s), 147.1 (s), 121.5 (s), 117.3 (s), 116.7 (d), 116.3 (d), 113.9 (s), 72.1 (d), 56.2 (q), 24.2 (t), 21.9 (q)
단계 4
4-(1-메틸에톡시)벤젠프로판산-(1-메틸)에틸 에스테르
4-히드록시벤젠프로판산(50.0 g, 300 mmol), 탄산칼륨(210 g, 1.5 mmol, 무수물, 새로 제분함) 및 2-브로모프로판(221 g, 1.8 mmol)을 60℃의 무수 DMF 중에서 24시간 동안 교반하였다.
용액을 여과하고, 회전증발기에서 증발에 의해 농축한 후 얻은 잔류물을 에테르(500 ㎖)와 2N 수산화나트륨 용액(500 ㎖)에 분산시켰다. 유기상을 2N 수산화나트륨 용액(2 ×200 ㎖), 물(3 ×500 ㎖) 및 통상적인 염의 포화 용액(200 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 여과하였다. 용매를 회전증발기에서 증류시키고 남은 잔류물을 진공관증류(139-142℃/0.025 mbar)에 의해 정제하고, 무색 오일 형태의 생성물을 수득하였다(70.8 g, 94 %).
MT-159 JOS 1768
C15H22O3
이론치: C, 71.97; H, 8.86
실측치: C, 71.84; H, 8.75
1H-NMR (CDCl3): δ7.10 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.99 (Septett, J = 6.3 Hz, 1H), 4.48 (Septett, J = 6.3 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 6H);
13C-NMR (CDCl3): δ172.4 (s), 156.2 (s), 132.4 (s), 129.1 (d), 115.8 (d), 69.7 (d), 67.4 (d), 36.4 (t), 30.1 (t), 22.0 (q), 21.7 (q)
단계 5
4-(1-메틸에톡시)벤젠프로판올
1. 4-(1-메틸에톡시)벤젠프로판산으로부터
무수 THF(80 ㎖) 중의 4-(1-메틸에톡시)벤젠프로판산(7.57 g, 36.3 mmol)을 무수 THF(80 ㎖) 중의 수소화알루미늄리튬(221 g, 1.8 mmol) 현탁액에 30분내에 적가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 용액을 물(30 ㎖)로 가수분해하고, 용액이 맑아질 때까지 농축 염산과 혼합하고, 물(30 ㎖)과 에테르(60 ㎖)에 분산시키고, 수성상을 에테르(2 ×20 ㎖)로 추출하고, 유기상을 합하여 2N 염산(3 ×100 ㎖), 물(1 ×100 ㎖), 중탄산나트륨 포화 용액(2 ×100 ㎖) 및 통상적인 염의 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 여과하였다.
용매를 회전증발기에서 증류시킨 후, 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(6.84 g, 97 %).
2. 4-(1-메틸에톡시)벤젠프로판산-(1-메틸)에틸 에스테르로부터
무수 THF(100 ㎖) 중의 4-(1메틸에톡시)벤젠프로판산-(1-메틸)에틸 에스테르(10.0 g, 39.9 mmol)를 0℃의 무수 THF(100 ㎖) 중의 수소화알루미늄리튬(3.04 g, 80 mmol) 현탁액에 적가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다.
혼합물을 물(30 ㎖)로 가수분해하고, 용액이 맑아질 때까지 농축 염산과 혼합하고, 물(30 ㎖)과 에테르(60 ㎖)에 분산시키고, 수성상을 에테르(2 ×20 ㎖)로 추출하고, 유기상을 합하여 2N 염산(3 ×100 ㎖), 물(1 ×100 ㎖), 중탄산나트륨 포화 용액(2 ×100 ㎖) 및 통상적인 염의 포화 용액(1 ×100 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 여과하였다.
용매를 회전증발기에서 증류시킨 후, 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다.
MT-89 JOS 1700
C12H18O2
이론치: C, 74.19; H, 9.34
실측치: C, 73.93; H, 9.07
1H-NMR (CDCl3): δ7.10 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.50 (Septett, J = 6.3 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.0 (b, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H);
13C-NMR (CDCl3): δ155.9 (s), 133.7 (s), 129.2 (d), 115.9 (d), 69.9 (d), 62.0 (t), 34.3 (t), 31.1 (t), 22.0 (q)
단계 6
1-(3-요오도프로필)-4-(1-메틸에톡시)벤젠
트리페닐포스핀(13.1 g, 49.9 mmol), 요오딘(19.9 g, 78.4 mmol) 및 이미다졸(4.0 g, 58.8 mmol)을 실온의 무수 CH2Cl2(250 ㎖) 중에서 20분 동안 교반하고, 무수 CH2Cl2(100 ㎖) 중의 4-(1-메틸에톡시)벤젠프로판올(8.74 g, 45.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다.
혼합물을 물(300 ㎖)과 CH2Cl2(150 ㎖)에 분산시키고, 수성상을 무수 CH2Cl2(250 ㎖)로 추출하고, 유기상을 합하여 물(1 ×200 ㎖), 반포화황산구리(Ⅱ)용액(2 ×200 ㎖), 물(1 ×200 ㎖), 10% 황산나트륨 용액(1 × 200 ㎖), 통상적인 염의 포화 용액(1 ×200 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 여과하고, 회전증발기에서 증발에 의해 농축한 후 얻은 잔류물을 디이소프로필에테르(200 ㎖)에 용해시켰다. 회전증발기로 여액의 용매를 제거한 후 얻은 잔류물을 여과하고, 컬럼크로마토그래피(실리카겔 900 g; 석유에테르 : 에틸아세테이트 = 95 : 5)에 의해 정제하였다. 이러한 방법으로, 무색 오일 형태의 생성물을 수득하였다(10.9 g, 79 %).
MT-151 JOS 1755
C12H17IO
이론치: C, 47.39; H, 5.63
실측치: C, 47.37; H, 5.41
1H-NMR (CDCl3): δ7.11 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.5 Hz, 2H),
4.53 (Septett, J = 6.3 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.10 (Quintett, J = 7.9 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 6.3 Hz, 6H);
13C-NMR (CDCl3): δ156.2 (s), 132.2 (s), 129.4 (d), 115.9 (d), 69.8 (d), 35.2 (t), 35.0 (t), 22.1 (q), 6.5 (t)
단계 7
α-[2-브로모-4-메톡시-5-(1-메틸에톡시)페닐]4-(1-메틸에톡시)-벤젠펜탄 니트릴
n-부틸리튬(12.7 ㎖, 27.5 mmol, 헥산 중의 2.2 M)을 -78℃의 무수 THF(50 ㎖) 중의 디이소프로필아민(3.55 g, 35.08 mmol) 용액에 15분내에 첨가하고, -30℃까지 가열하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다.
용액을 -78℃까지 냉각하고, 무수 THF(100 ㎖) 중의 2-브로모-4-메톡시-5-(1-메틸에톡시)-벤젠 아세토니트릴(7.94 g, 27.9 mmol)과 혼합하고, 이 온도에서 20분 동안 교반하고, 실온까지 가열하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃까지 냉각한 후, 무수 THF(50 ㎖) 중의 1-(3-요오도프로필)-4-(1-메틸에톡시)벤젠(8.50 g, 27.9 mmol)을 15분내에 적가하고, 45분 동안 교반하였다.
혼합물을 염화암모늄 포화용액(50 ㎖)과 혼합하고, 혼합물을 실온까지 가열하였다. 증발에 의해 농축한 후 얻은 잔류물을 2N 염산(200 ㎖)과 에테르(200 ㎖)에 분산시켰다. 수성상을 에테르(3 ×50 ㎖)로 추출하고, 유기상을 합하여 물(3 ×200 ㎖), 중탄산나트륨 포화 용액(1 ×200 ㎖) 및 통상적인 염의 포화 용액(1 ×200 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 여과하고, 용매를 회전증발기에서 제거한 후 남은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(실리카겔 1000 g, 석유에테르 : 에틸아세테이트 = 98 : 2)에 의해 정제하였다. 무색 오일 형태의 생성물을 수득하였다(11.46 g, 71 %).
MT-158 JOS 1699
C24H30BrNO3
이론치: C, 62.61; H, 6.57; N, 3.04
실측치: C, 62.32; H, 6.31; N, 2.97
단계 8
α-[2-브로모-4-메톡시-5-(1-메틸에톡시)페닐]-4-(1-메틸에톡시)-벤젠펜탄산 아미드
에탄올(600 ㎖) 중의 α-[2-브로모-4-메톡시-5-(1-메틸에톡시)페닐]-4-(1-메틸에톡시)벤젠 펜탄 니트릴(30.0 g, 65.2 mmol)을 물(100 ㎖) 중의 수산화칼륨(60.0 g, 1.07 mmol)과 혼합하고, 끓는 온도에서 6시간 동안 교반하였다.
증발에 의해 농축한 후 얻은 잔류물을 2N 염산(200 ㎖)과 에테르(300 ㎖)에 분산시켰다. 수성상을 에테르(3 ×75 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하여 물(3 ×200 ㎖), 중탄산나트륨 포화 용액(1 ×200 ㎖) 및 통상적인 염의 포화 용액(1 ×200 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 여과하고, 용매를 제거한 후 남은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(실리카겔 1000 g, 석유에테르 : 에테르 = 1 : 2)에 의해 정제하였다. 상층 분획을 무수 CH2Cl2(100 ㎖)에 용해시키고, 0℃에서 옥살산클로라이드(3 ㎖) 및 DMF 한 방울과 혼합하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 회전증발기에서 제거한 후 얻은 잔류물을 무수 THF(100 ㎖)에 현탁시키고, 2시간 동안 암모니아를 혼입하였다. 혼합물을 여과하고, 증발에 의해 농축한 후 얻은 잔류물을 물(100 ㎖)과 에테르(100 ㎖)에 분산시켰다. 수성상을 에테르(3 ×50 ㎖)로 추출하고, 유기상을 합하여 물(3 ×200 ㎖)과 통상적인 염의 포화 용액(1 ×200 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 여과하고, 증발로 인한 농축 후 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피에 의해 얻은 하층 분획과 합하고, 디이소프로필에테르 하에 결정화하고, 디이소프로필에테르(100 ㎖)에 용해시켰다. 이러한 방법으로, 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(26.0 g, 83.5 %).
1H-NMR (CDCl3): δ7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.98 (b, 1H), 5.52 (b, 1H), 4.47 (Septett, J = 6.3 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.74 2.40 (m, 2H), 2.22 2.00 (m, 1H), 1.91 1.36 (m, 3H), 1.35 1.22 (m, 6H);
13C-NMR (CDCl3): δ175.2 (s), 155.8 (s), 149.9 (s), 147.0 (s), 133.9 (s), 130.8 (s), 129.1 (d), 115.7 (d), 114.8 (d), 114.7 (d), 71.4 (d), 69.7 (d), 56.0 (q), 49.7 (d), 34.6 (t), 31.9 (t), 29.1 (t), 22.0 (q), 21.8 (q), 21.7 (q)
단계 9
α-[2-브로모-5-히드록시-4-메톡시페닐]-4-히드록시벤젠펜탄산 아미드
무수 CH2Cl2(300 ㎖) 중의 α-[2-브로모-4-메톡시-5-(1-메틸에톡시)페닐]-4-(1-메틸에톡시)벤젠펜탄산 아미드(24.0 g, 50.2 mmol)를 -78℃의 삼염화붕소(150 ㎖, 150 mmol, CH2Cl2 중의 1M)와 혼합하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다.
물(200 ㎖)을 적가하고, 유기상을 회전증발기에서 제거하였다. 침전된 결정을 물(6 ×200 ㎖)에 용해시키고, 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(19.8 g, quant.).
MT-161 JOS 1713
C18H20BrNO4
이론치: C, 54.84; H, 5.11; N, 3.55
실측치: C, 54.56; H, 5.40; N, 3.25
단계 10
1-브로모-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-6-옥사-6H-벤조[a]시클로헵타[hi]벤조푸란-12-카르복실산 아미드 (SPH-1484)
α-[2-브로모-5-히드록시-4-메톡시페닐]-5-히드록시벤젠펜탄산 아미드(3.00 g,7.61 mmol)를 클로로포름(300 ㎖)에 현탁시키고 탄산칼륨 용액(75 ㎖, 10 %) 중의 헥사시아노철산(Ⅲ)칼륨 용액(13.2 g, 40.0 mmol)과 혼합하였다.
혼합물을 실온에서 40분 동안 격렬하게 교반하고, 하이플로로 여과하였다. 수성상을 클로로포름(2 ×50 ㎖)으로 추출하고, 유기상을 합하여 2N 염산(2 ×100 ㎖), 물(2 ×200 ㎖) 및 통상적인 염의 포화 용액(1 ×150 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 용매를 증발시켜 농축한 후 얻은 조생성물을 컬럼크로마토그래피(실리카겔 50 g, 에틸아세테이트)를 이용하여 정제하였다. 이러한 방법으로, 두개의 부분 입체 이성질체 에난티오머 쌍으로 이루어진 혼합물로서 생성물을 수득하였으며, 하층 분획은 상층 분획으로 이성질체화하였다.
컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 96 : 4)에 의해, 무색 결정 형태의 높은 Rf값을 갖는 에난티오머 쌍을 수득하였다(0.24 g, 이론값의 8 %).
MT-162/OF JOS 1679
C18H18BrNO4
이론치: C, 55.12; H, 4.63; N, 3.57
실측치: C, 55.15; H, 4.71; N, 3.38
1H-NMR (DMSO-d6): δ7.57 (s, 1H), 7.48 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 5.89 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.01 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.02 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 1.96 - 1.67 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H);
13C-NMR (DMSO-d6): δ195.6 (s), 174.6 (s), 149.5 (d), 147.9 (s), 144.4 (s), 133.6 (s), 130.6 (s), 126.5 (d), 117.5 (s), 117.1 (d), 88.4 (d), 56.8 (q), 52.1 (s), 51.6 (d), 37.9 (t), 36.6 (t), 33.3 (t), 21.5 (t)
실시예 128b
(6R)-1-브로모-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-6-히드록시-6H-벤조[a ]시클로헵타[hi]벤조푸란-12-카르복실산 아미드 (SPH-1483)
L-실렉트라이드(R)(4.6 ㎖, 4.6 mmol, THF 중의 1M)을 0℃의 무수 THF 중의 1-브로모-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-6-옥사-6H -벤조[a ]시클로헵타[hi]벤조푸란-12-카르복실산 아미드(600 ㎖, 1.52 mmol)에 15분내에 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(3 ㎖)로 가수분해하고, 물(10 ㎖)과 에틸아세테이트(10 ㎖)에 분산시키고, 수성상을 에틸아세테이트(3 ×10 ㎖)로 추출하고, 유기상을 합하여 1N 염산(3 ×10 ㎖), 물(2 ×10 ㎖), 중탄산나트륨 포화 용액(1 ×10 ㎖) 및 통상적인 염의 포화 용액(1 ×10 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 여과하고, 용매를 증류시키고 남은 조생성물을 컬럼크로마토그래피(실리카겔 50 g, 에틸아세테이트)를 이용하여 정제하였다. 이러한 방법으로, 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(798 ㎎, 83 %).
MT-169/OF JOS 1677
C18H20BrNO4
이론치: C, 54.84; H, 5.11; N, 3.55
실측치: C, 54.67; H, 5.10; N, 3.46
1H-NMR (CDCl3/DMSO-d6): δ6.97 (s, 1H), 6.79 (b, 1H), 6.49 (b, 1H), 6.12 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 11.4 Hz, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.31-4.21 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.42 - 3.18 (m, 2H), 2.68 - 2.29 (m, 2H), 2.14-1.38 (m, 5H);
13C-NMR (CDCl3/DMSO-d6): δ173.4 (s), 146.3 (s), 143.6 (s), 134.2 (s), 128.8 (d), 128.6 (d), 126.8 (s), 116.1 (s), 115.6 (d), 87.1 (d), 60.1 (q), 55.6 (d), 50.1 (s), 49.5 (d), 37.5 (t), 31.0 (t), 29.8 (t), 20.3 (t)
실시예 128c
(6R)-10-아미노-1-브로모-4a,5, 9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-6-히드록시-6H-벤조[a ]시클로헵타[hi]벤조푸란-6-올 (SPH-1482)
[In]비스(트리플루오로아세톡시)요오도벤젠(300 ㎎, 0.76 mmol)을 아세토니트릴(1.5 ㎖, HPLC-quality)에 용해시키고, 물(1.5 ㎖, HPLC-quality)과 혼합한 후, (6R)-1-브로모-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-6-히드록시-6H -벤조[a ]시클로헵타[hi]벤조푸란-12-카르복실산 아미드(338 ㎎, 0.76 mmol)를 약 2시간 동안 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 회전증발기에서 증류시키고, 잔류물을 클로로포름(5 ㎖)에 용해시키고, 여과하고, 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하였다(161 ㎎, 58 %).
MT-170 JOS 1705
C17H20BrNO3*0.66 H2O
이론치: C, 54.02; H, 5.68; N, 3.71
실측치: C, 53.96; H, 5.52; N, 3.60
1H NMR (MeOH-d4): δ7.08 (s, 1H), 6.41 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.8883 (dd, J = 14.5 Hz, J = 5.1 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.13 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.49 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.45 - 2.07 (m, 4H), 1.92 - 1.58 (m, 4H);
13C NMR (MeOH-d4): δ147.2 (s), 144.7 (s), 134.5 (s), 133.3 (s), 130.9 (d), 126.4 (d), 116.6 (d), 115.5 (s), 87.8 (d), 61.2 (d), 57.3 (q), 54.0 (d), 48.6 (s), 38.3 (t), 35.2 (t), 30.1 (t), 17.9 (t)
실시예 128d
(6R)-10-아미노-4a,59,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-6-히드록시-6H-벤조[a]시클로헵타[hi]벤조푸란-6-올
(6R)-10-아미노-1-브롬-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-6-히드록시-6H-벤조[a]시클로헵타[hi]벤조푸란-6-올(70 mg, 0.19 mmol) 및 염화칼슘(300 mg, 2.7 mmol)을 검을색의 아연 현탁액(제조 방법: 아연 분말(500 mg) 및 요오드화구리(I)(500 mg)를 초음파 수조내의 물(4 ml)과 에탄올(4 ml) 중에서 아르곤의 존재하에 45분간 처리함)에 실질적으로 첨가하고, 혼합물을 끓는 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 진한 암모니아 수용액(1 ml)과 혼합하고, 회전식 증발기로 용매를 제거하고, 잔류물을 클로로포름(15 ml)에 넣고, 여과하고, 여액을 회전식 증발기로 증발에 의해 농축한 후 수득한 잔류물을 컬럼크로마토그래피(실리카 겔 30 g, 클로로포름/메탄올/암모니아=96/3/1)로 정제하였다. 이러한 방법으로, 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(42 mg, 78%).
1H-NMR (CDCl3): δ 6.81 - 6.61 (m, 3H), 6.97 (dd, J = 14 Hz, J = 4 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.24 (t, J = 3Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.63 (dd, J = 17 Hz, J = 6 Hz, 1H), 2.40 (q, J = 15 Hz, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.02 (dd, J = 18 Hz, J = 4 Hz, 1H), 1.97 - 1.52 (m, 9 H);
13C-NMR (CDCl3): δ145.4 (s), 143.2 (s), 134.1 (s), 132.6 (s), 129.9 (d), 125.4 (d), 121.9 (d), 109.9 (d), 87.7 (d), 61.1 (d), 54.8 (q), 48.5 (s), 37.0 (t), 34.4 (t), 29.0 (t), 25.8 (t), 16.9 (t)
실시예 129
8-[6-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-6-히드록시-3-메톡시-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11-일]-1-옥소헥실]-1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-4-온 (SPH-1516)
1. 수용액 합성:
노르갈란타민(1.13 g, 4.13 mmol), 8-(6-요오도-1-옥소헥실)-1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온(1.50 g, 3.75 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(1.46 g, 11.3 mmol)을 끓는 온도의 무수 클로로포름(20 ml) 중에 54시간 동안 교반하였다.
회전식 증발기로 용매를 제거한 후 수득한 잔류물을 컬럼크로마토그래피(실리카 겔 200 g, 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아 = 96 : 3 : 1)로 정제함으로써, 담황색 포말으로 생성물을 수득하였다(1.87 g, 92%).
TLC: CHCl3 : MeOH : NH3 = 89 : 10 : 1, Rf = 0.5
1H NMR (CDCl3): δ 7.62 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.68 - 6.43 (m, 2H), 6.00 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.93 - 5.81 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.22 - 3.91 (m, 4H), 3.92 - 3.64 (m, 4H), 3.48 - 2.28 (m, 13 H), 2.20 - 1.12 (m, 10H);
13C NMR (CDCl3): δ 198.7 (s), 167.5 (s), 145.5 (s), 145.1 (s), 143.7 (s), 132.8 (s), 132.6 (s), 129.1 (s), 128.9 (s), 127.2 (d), 126.7 (d), 126.3 (d), 123.6 (d), 121.6 (d), 119.3 (s), 110.8 (d), 88.3 (d), 61.6 (d), 57.4 (t), 55.6 (q), 51.2 (t), 51.0 (t), 48.1 (s), 45.4 (t), 38.0 (t), 32.6 (t), 31.1 (t), 29.7 (t), 27.0 (t), 26.8 (t), 24.2 (t), 23.9 (t)
푸마레이트(SPH-1519)를 실시예 4와 유사한 방법으로 제조하였다.
MT-407 JOS 1761
C37H42N2O9·H2O
이론치: C, 65.67; H, 6.55; N, 4.14
실측치: C, 65.69; H, 6.49; N, 4.02
2. 고체상 합성
노르갈란타민-6-일옥시-1,5-디옥소-펜틸옥시메틸-메리필드 수지 0.300 g (0.102 mmol)을 양쪽이 봉해진 5 ml-폴리에틸렌 프리트내의 디메틸포름아미드/아세톤(1/1) 3ml에 30분간 담궜다가 여과한 후, 디메틸포름아미드/아세톤(1/1) 3 ml 중의 8-(6-요오도-1-옥소헥실)-1,2,5,6-테트라히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-4-온 0.125 g(0.315 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 54 ㎕(0.041 g, 0.315 mmol)의 용액 중에 현탁하였다.
현탁액을 실온에서 19시간 동안 진탕하였다. 음성 클로라닐 검사로 2차 아민이 모두 전환된 것을 확인하였다. 수지를 디메틸포름아미드(2분, 3 ml)로 3 회, 테트라히드로푸란/메탄올(4/1, 2분, 3 ml)로 6 회 세척하였다. 수지를 30 % 소듐 메탄올레이트-메탄올 용액 0.113 g(0.63 mmol)과 테트라히드로푸란/메탄올(4/1) 3 ml로 구성된 용액 중에 현탁하였다. 15시간 후, 용액을 여과하고, 수지를 디클로로메탄 각각 3 ml로 6 회 추출하였다.
여액들을 합하고, 메탄올 염산으로 중화하고, 디클로로메탄 10 ml로 희석하고, 염화나트륨 포화 용액 15 ml로 2 회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 회전식 증발기로 증발에 의해 농축하였다. MPLC(실리카 겔 200 g, v=285 nm, 클로로포름/메탄올/진한 암모니아 = 96/3/1)를 이용하여 조생성물을 분리하였다. 증발에 의해 농축한 후, 황색 오일(방치하면 결정화됨)을 수득하였다. 황색 결정(Mw = 542.7) 0.043 g(0.041 g, 0.075 mmol, 74%), HPLC, TLC 데이타가 참고샘플과 동일함:
TLC: Rf = 0.55 (클로로포름/메탄올 = 8/2 + 2 % 진한 암모니아)
HPLC: tRef = 13.7분, 95.7 % (머크 퓨로스퍼 컬럼, 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5.0 ㎛, 1 ml/분, 285 nm, 아세토니트릴/물 중의 20 mM Cl3CCO2H(5/95 v/v 5분, 5/95 →60/40 v/v 18분간(convex), 60/40 v/v 5분)
실시예 130a
(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-11-메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올, 갈란타민(HM 424)
수소화알루미늄리튬(104 mg, 2.73 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(50 ml) 중의 브롬화갈란타민 HM 407(1.0 g, 2.73 mmol) 현탁액에 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 에틸아세테이트로 분해시킨 과량의 수산화알루미늄리튬을 물(49 mg, 2.73 mmol)에 첨가하여 침전물을 형성하였다(침전물은 여과하거나 침전시킬 수 있슴). 생성된 Al2O3를 여과하고, 여액을 황산나트륨으로 건조시키고 회전식 증발기(Rotavapor)로 용매를 제거하였다. 백색 포말 형태의 갈란타민 750 mg(이론값의 96 %)을 수득하였다.
TLC: CHCl3 : MeOH/NH3 (9 : 1)
1H NMR (CDCl3): δ 6.66 - 6.58 (m, 2H), 6.08 - 5.94 (m, 2H), 4.58 (b, 1H), 4.15 (b, 1H), 4.06 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.25 (ddd, J = 14.4, 2.2, 1.9 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J = 14.9, 3.1, 3.1 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 15.7, 1.8, 1.8, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.15 - 1.90 (m, 2H), 1.55 (ddd, J = 13.7, 4.1, 2.0 Hz, 1H);
13C NMR (CDCl3): δ145.8 (s), 144.1 (s), 133.1 (s), 129.2 (s), 127.6 (d), 126.8 (d), 122.1 (d), 111.1 (d), 88.7 (d), 62.0 (d), 60.4 (t), 55.8 (q), 53.7 (t), 48.2 (s), 41.9 (q), 33.4 (t), 29.9 (t)
실시예 130b
(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11-펜타히드로-12-중수소-3-메톡시-11-메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올, (12-중수소갈란타민, SPH-1520)
수소화알루미늄리튬(28 mg, 0.68 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(15 ml) 중의 브롬화갈란타민 HM 407(250 mg, 0.683 mmol) 현탁액에 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 과량의 수산화알루미늄리튬을 에틸아세테이트로 분해시키고, Al2O3의 산화중수소(12 mg, 0.68 mmol)로 침전시켰다. 생성된 Al2O3를 여과하고, 여액을 황산나트륨으로 건조시키고, 회전식 증발기로 용매를 제거하였다. 백색 포말 형태의 HM 427을 100 mg(이론값의 51 %) 수득하였다.
DC: CHCl3 : MeOH/NH3 (9 : 1)
1H-NMR (CDCl3): δ 6.66-6.58 (m, 2H), 6.08-5.94 (m, 2H), 4.58 (b, 1H), 4.14 (b, 1H), 4.06 (d, J = 15.2 Hz, 0.5H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (d, J = 15.2 Hz, 0.5H), 3.25 (ddd, J = 14.4, 2.2, 1.9 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J = 14.9, 3.1, 3.1 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 15.7, 1.8, 1.8, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.15 - 1.90 (m, 2H), 1.55 (ddd, J = 13.7, 4.1, 2.0 Hz, 1H);
13C-NMR (CDCl3): δ145.8 (s), 144.1 (s), 133.1 (s), 129.2 (s), 127.6 (d), 126.8 (d), 122.1 및 122.0 (d), 111.1 (d), 88.7 (d), 62.0 (d), 60.4 (t), 55.8 (q), 53.8 및 53.7 (t), 48.2 (s), 42.1 및 41.9 (q), 33.8 및 33.7 (t), 29.9 (t)
LC/MS: 30*2.1 mm 조르박스 에스비(Zorbax SB) 컬럼, C18 3 ㎛, 40 % MeOH 2분간 내지 100 % @ 10분 10분간 용출; 나머지는 물 0.5 ml/분로 용출, UV 210, 250, 280 및 310 nm, 단일피크(실온 약 6분). PI-MS m/z 289 ([M+H]+), 271 ([M+H-H2O]+). NI-MS m/z 287 ([M-H]-), 269 ([M-H-H2O]- ).
실시예 131
노르생귀닌(Norsanguinine)(SPH-1486)
무수 THF 40 ml 중의 노르갈란타민(1.0 g, 3.66 mmol) 용액을 실온에서 L-Selectride?(THF 중 1 M) 17 ml에 혼합하고, 끓는 온도에서 24시간 동안 교반하였다.
실온까지 냉각시키고 에틸아세테이트(20 ml)와 혼합한 다음, 물(100 ml)과 혼합하고, 상을 분리하였다. 유기상을 물(4 x 20 ml)로 추출하고, 수성상을 합한 것을 에틸아세테이트(2 x 20 ml)로 추출하고, 증발에 의해 농축한 후 남은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(실리카 겔 100 g, 클로로포름 : 암모니아 = 90 : 9 : 1)로 정제하고 아세톤하에 결정화시켰다. 이러한 방법으로, 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(0.78 g, 82.3%).
1H NMR (DMSO-d6): δ6.52-6.37 (m, 2H), 6.03 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.3 Hz, J = 4.6 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.90 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.25 - 2.92 (m, 2H), 2.24 - 2.90 (m, 2H), 2.39 (d, J = 14 Hz, 2H);
13C NMR (DMSO-d6): δ145.6 (s), 140.4 (s), 133.0 (s), 132.3 (s), 127.7 (d), 127.6 (d), 119.6 (d), 114.8 (d), 86.5 (d), 60.1 (d), 53.1 (t), 48.3 (s), 46.6 (t), 40.2 (t), 30.8 (t)
실시예 132
(4a,S,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올 (SPH-1487)
(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-트리플루로메틸설포닐옥시-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef[2]벤즈아제핀-6-올(200 mg, 0.49 mmol), 테트라메틸스탄난(106 mg, 0.59 mmol), 염화리튬 무수물(62 mg, 1.47 mmol) 및 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(28 mg, 0.025 mmol, 0.05 당량)을 100 ℃의 무수 DMF(3 ml)에서 24시간 동안 교반하였다. 물(20 ml)과 에틸아세테이트(30 ml)에 분배시키고, 수성상을 에틸아세테이트(5 x 30 ml)로 추출하고, 유기상을 합하고, 물(3 x 10 ml)과 통상적인 염의 포화 용액(15 ml)으로 추출하고, 증발에 의해 농축한 후 남은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(실리카 겔 20 g, 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아 = 96 : 3 : 1)로 정제하였다. 이러한 방법으로, 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(102 mg, 77%).
MT-298 JOS 1711
C17H21NO2*0.25 H2O
이론치: C, 74.02; H, 7.86; N, 5.08
실측치: C, 73.77; H, 7.67; N, 5.04
1H-NMR (CDCL3): δ6.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 8.5 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.11 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 12.7 Hz), 2.66 (dd, J = 15.2 Hz, J = 5.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.17-2.00 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 13.3 Hz, J = 5.0 Hz, 1H);
13C-NMR (CDCl3): δ156.4 (s), 135.3 (s), 131.6 (s), 130.1 (d), 127.7 (d), 127.6 (d), 122.0 (d), 119.8 (s), 88.1 (d), 62.7 (d), 61.3 (t), 54.2 (t), 48.5 (s), 42.4 (d), 33.9 (t), 30.4 (t), 15.3 (q).
실시예 136
SPH-1146 1K 66/1
(-) 시클로프로필메틸갈란타미늄 브로마이드
실시예 91 내지 100과 유사한 방법으로 제조하였다. 녹는점 230 - 237 ℃
aD 20 = -110(물에서 C = 1.5)
실시예 137
SPH-1149 HM 104
(-)(3-메틸부트-2-엔-1-일)-갈란탄미늄 브로마이드
실시예 91 내지 100과 유사한 방법으로 제조하였다. 녹는점 198 - 201 ℃
aD 20 = -118.2(물에서 C = 1.5)
실시예 138
SPH-1162 Cl 2-1 3au
3-((6R)-1-브로모-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH- [1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-일)프로판산 에틸에스테르
실시예 143과 유사한 방법으로 제조하였다.
반응시간: 8시간, 수율: 80%의 무색 포말
실시예 143과 같은 동일한 골격을 가지며, 이 실시예에서는 다른 부호만 표시하였다.
1H-NMR (CDCl3) d 4.13 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (t, 7.0 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 6 Hz, 3H);
13C-NMR(CDCl3) δ172.4 (s), 60.3 (t), 57.3 (t), 32.9 (t), 14.1 (q).
실시예 139
SPH-1184 LCz 225/1
(-)(4-브로모페닐)메틸갈란탄미늄 브로마이드 반수화물
실시예 91 내지 100과 유사한 방법으로 제조하였다.
이론치: C, 52.77; H, 5.17; N, 2.56
실측치: C, 52.45; H, 5.15; N, 2.52
실시예 140:
SPH-1191 LCz 205
(-)(3-클로로프로필)-갈란탄미늄 브로마이드, 1.25 H2O
실시예 91 내지 100과 유사한 방법으로 제조하였다.
이론치: C, 51.40; H, 6.36; N, 3.00
실측치: C, 51.08; H, 6.07; N, 2.92
실시예 141:
SPH-1208 CB 2
(6R)-1-브로모-6-히드록시-N11-이소프로필-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-카르복실산 아미드
실시예 142와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율: 96 %
1H-NMR (CDCl3) δ 6.87 (s, 1H), 6.04 (dd, J = 16.0; 10.0 Hz, 2H), 4.88 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.28 (d, J = 18.0, 1H), 4.13 (b, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.26 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 16.0; 3.0 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.72 (d, J = 17 Hz, 1H); 1.12 (dd, J = 20.0; 5.0 Hz, 6H);
13C-NMR (CDCl3) δ 156.0 (s), 146.5 (s), 144.9 (s), 133.8 (s),128.6 (d), 128.2 (s), 127.5 (s), 125.8 (d), 115.1(d), 112.3 (d), 88.5 (d), 61.6 (d), 56.1 (q), 50.3 (t), 49.1 (s), 45.2 (t), 42.7 (d), 36.6 (t), 29.6 (t) 23.4 (q), 23.0 (q).
분석. (C20H25BrN2O4˙0.3 H2O)
이론치: C, 54.26; H, 5.83; N, 6.33
실측치: C, 54.28; H, 5.79; N, 6.14
실시예 142
SPH-1209 CB 5
(6R)-1-브로모-6-히드록시-3-메톡시- N11-메틸 5,6,9,10-테트라히드로-4aH- [1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-티오카르복실산 아미드
메틸 이소티오시아네이트(42.0 mg, 0.57 mmol)를 톨루엔(10 mL) 중의 브로모갈란타민(0.2 g, 0.57 mmol)의 교반한 용액에 적가하고 3시간 동안 환류시켰다. 증발에 의해 농축시킨 후, 잔류물을 2N HCl(20 ml)에 첨가하고 AcOEt(1 x 10 mL)으로 세척하였다. 수용액에 진한 암모니아를 첨가하여 pH 〉8.5로 맞추고, AcOEt(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 통상적인 염의 포화 용액으로 세척하고 건조시키고(Na2SO4), 증발에 의해 농축함으로써 183 - 185 ℃의 녹는점을 갖는 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(0.22 g, 99 %);
1H-NMR (CDCl3) δ 7.35 (b, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.10 (m, 2H), 5.50 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.69 (b, 1H), 4.52 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.17 (b, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (t, J = 18.0 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 2.72 (dd, J = 18.8; 2.0 Hz, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H);
13C-NMR (CDCl3) δ 181.5 (s), 146.8 (s), 145.4 (s), 133.9 (s), 128.9 (d), 128.2 (s), 125.5 (d), 115.3 (d), 112.5 (d), 88.6 (d), 61.5 (d), 56.2 (q), 51.7 (t), 51.2 (t), 48.9 (s), 35.8 (t), 33.0 (q), 29.6 (t).
분석 (C18H21BrN2O3S·0.5 H2O)
이론치: C, 50.83; H, 4.98; N, 6.59
실측치: C, 50.73; H, 5.02; N, 6.63
실시예 143
SPH-1210 CB 4
3-((6R)-1-브로모-6-히드록시-3-메톡시- 5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-일)프로판니트릴
아크릴로니트릴(0.05 ml, 0.85 mmol)과 염화칼슘(200 mg, 1.80 mmol)을 50 % 에탄올(20 ml) 중의 노르갈란타민(200 mg, 0.57 mmol) 용액에 첨가하고, 반응을 3시간 동안 환류시켰다. 반응을 농축시킨 후, 잔류물을 2 N HCl(50 ml)에 첨가하고, EtOAc(3 x 25 mL, 유기상을 폐기함)으로 세척하였다. 이 수용액을 진한 NH3를 첨가하여 pH 〉8.5로 맞추고, 메틸렌클로라이드(3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액(200 ml)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발에 의해 농축함으로써, 무색 포말 형태의 생성물을 수득하였다(220 mg, 95.7 %).
1H-NMR (CDCl3) δ6.90 (s,1H), 6.04 (dd, J1 = 16.0 Hz, J2 = 10.0 Hz, 2H), 4.60 (b, 1H), 4.38 (d, J = 16.0, 1H), 4.12 (b, 1H), 4.08(d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.47 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.60 (d, J = 10.0 Hz, 1H);
13C-NMR (CDCl3) δ 145.6 (s), 144.5 (s), 134.1 (s), 128.4 (d), 127.1 (s), 126.1 (d), 118.6 (s), 115.8 (d), 114.3 (d), 88.7 (d), 61.7 (d), 56.1 (q), 54.9 (t), 52.0 (t), 48.9 (s), 47.2 (t), 33.3 (t), 29.7 (t), 16.8 (t).
분석 (C19H21BrN2O3)
이론치: C, 56.31; H, 5.22; N, 6.91
실측치: C, 56.53; H, 5.44; N, 6.64
실시예 144
SPH-1227
[4aS-(4aa,6a,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-11-메틸-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-아민
단계 1
갈란타민 300 mg(1.05 mmol), 아자디카르복실산 디에틸에스테르 208 mg(1.20 mmol), 트리페닐포스핀 314 mg(1.20 mmol) 및 프탈이미드 1.20 mmol을 무수 테트라히드로푸란 30 ml에 첨가하고, 얻어진 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란을 스핀 제거하고, 잔류물을 2N 염산에 첨가하고, 매회 에틸아세테이트 30 ml로 3회 세척하고 진한 암모니아 수용액을 가하여 염기성으로 만들었다. 상기 용액을 매회 에틸아세테이트 30 ml로 3 회 추출하고, 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화수용액으로 1 회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. FLC(실리카 겔 15 g, 이동상 용매: CHCl3 : MeOH = 97 : 3)를 이용하여 조생성물을 정제하였다.
83 %, 무색 결정, 녹는점: 60 - 63 ℃
TLC: CHCl3 : MeOH = 9 : 1
단계 2
무수 메탄올 5 ml 중의 추출물(educt) 0.72 mmol 용액을 -5 ℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 146 mg(1.44 mmol)과 3-(디메틸아미노)프로필아민 162 mg(1.58 mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 메탄올, 트리에틸아민 및 3-(디메틸아미노)프로필아민을 스핀 제거하였다. 수득한 FLC(실리카 겔 15 g, 이동상 용매: CHCl3 : MeOH = 97 : 3, 0.5 % 진한 암모니아 수용액을 함유.)를 이용하여 조생성물을 정제하여, 녹는점 119 - 121 ℃, 회전율 αD 20[c=0.1, CHCl3]=-264 o의 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다.
TLC: CHCl3:MeOH=9:1
1H NMR (CDCl3): δ1.56 - 1.89, m, 2H; 2.78, m, 1H; 3.02, m, 1H; 3.24, m, 1H; 3.48, m, 1H; 2.32, s, 1H; 3.83, s, 1H; 3.63, d, 1H; 4.07, d, 1H; 4.62, b, 1H; 4.98, b, 1H; 5.74, d, 1H; 6.11, d, 1H; 6.54, d, 1H; 6.64, d, 1H.
실시예145
SPH-1273 CB 99
(4aS,6R,8aS)-11-메틸-3-페녹시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올
벤젠붕산 0.44 g(3.6 mmol), 트리에틸아민 2.5 ml(9 mmol), 아세트산구리(II) 0.67 g(3.6 mmol) 및 분자체(sieve)(4Å, 분쇄됨) 1 g을 디클로로메탄 50 ml 중의 O-데메틸갈란타민 1.0 g(3.6 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 44시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고하였다. 여액을 매회 중탄산나트륨 포화 용액 30 ml로 2 회 추출하였다. 수성상을 매회 염화메틸렌 30 ml로 3 회 재추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류하여 제거하였다. 컬럼크로마토그래피(CHCl3 : MeOH = 95 : 5)를 이용하여 조생성물(0.55 g, 이론값의 43.7 %)을 정제하였다.
수율: 0.3 g(이론값의 23.8 %)
TLC: CHCl3:CH3OH=9:1
CB 99:
1H-NMR (CDCl3): δ 7.29 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.73 (dd, J1 = 31.6 Hz, J2 = 8,7 Hz, 2H), 6.03 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.51 (b, 1H), 4.17 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.62 (d, J = 13.8 1H);
13C-NMR (CDCl3): δ 157.3 (s), 148.1 (s), 139.6 (s),134.2 (s), 129.6 (2*d), 128.1 (d), 126.2 (d), 122.8 (d), 122.7 (d) 120.2 (d), 116.8 (d), 88.7 (d), 61.7 (d), 59.9 (t), 53.2 (t), 48.1 (s), 41.2 (q), 32.8 (t), 29.7 (t).
분석 (C22H23NO3* 0.2 CHCl3)
이론치: C, 71.43; H, 6.26; N, 3.75
실측치: C, 71.43; H, 6.61; N, 3.84
실시예 146
SPH-1288 HM 112, DD 13
(6R)-3,6-디히드록시-N11-이소프로필-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-카르복실산 아미드
무수 디클로로메탄 4 ml 중의 삼브롬화붕소 0.42 ml(4.3 mmol)의 용액을 무수 디클로로메탄 17 ml 중의 추출물 1.6 mmol의 -5 ℃용액에 , 아르곤하에 천천히 적가하였다. -5 내지 0 ℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 20 ml에 붓고 중탄산나트륨으로 포화시켰다. 수성상을 매회 n-부탄올 15 ml로 4회 추출하였고, 용매를 증류하여 제거하였다. 컬럼크로마토그래피(LM: CHCl3 : CH3OH = 97 : 3)를 이용하여 잔류물을 정제하고, 50 ℃/50 mbar에서 건조시켰다.
1H-NMR (CDCl3): δ 6.57 (dd, J1 = 18.7 Hz, J2 = 8.0 Hz, 2H), 5.94 (dd, J1 = 21.4 Hz, J2 = 10.4 Hz, 2H), 4.90 (dd, J1 = 10.6 Hz, J2 = 6.0 Hz, 1H), 4.36 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.33 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 1.06 (dd, J2 = 21.3 Hz, J2 = 6.5 Hz, 6H);
13C-NMR (CDCl3): δ 156.7 (s), 146.5 (s), 141.0 (s), 131.5 (s),130.1 (s), 128.1 (d), 127.1 (d), 120.1 (d), 115.5 (d), 88.2 (d), 51.6 (t), 48.0 (s), 45.9 (t), 42.8 (d), 42.0 (d) 36.8 (t), 34.2 (t), 23.5 (q), 23.1 (q).
분석 (C19H24N2O4* 0.8 CHCl3) (JOS 1622).
이론치: C, 54.0; H, 5.68; N, 6.37
실측치: C, 54.08; H, 5.61; N, 6.33
실시예 147
SPH-1302 HM 203
(4az,6β, 8aR*)-4a,5,9,10-테트라히드로-6-히드록시-3-메톡시-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-카르복실산-1,1-디메틸에틸 에스테르(8d)
무수 테트라히드로푸란 150 ml 중의 피로카본산-디-tert-부틸 에스테르 9.00 g(41.30 mmol)의 용액을 무수 테트라히드로푸란 400 ml 중의 노르갈란타민과 갈란타민의 94:6(노르갈란타민 41.3 mmol에 해당) 혼합물 12.0 g 및 트리에틸아민 7.10 g(70.2 mmol)의 용액에 얼음으로 냉각하면서 적가하였다. 10분 후, 얼음 냉각을 멈추고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 유기용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트에 첨가하고, 매회 1 N 염산 수용액 150 ml로 3 회, 매회 중탄산나트륨 포화 용액 20 ml로 3 회, 매회 염화나트륨 포화 용액 200 ml로 2 회 세척하였다. 용매를 황산나트륨으로 건조시키고, 증발에 의해 농축시키고, 조생성물을 MPLC로 정제하였다: 이동상 용매: 클로로포름:메탄올 = 99:1 →90:10. 11.2 g의 백색 포말 생성물 HM 203을 수득하였다(이론값의 73 %).
TLC: CHCl3 : MeOH/NH3 9 : 1
1 H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 1.35-1.45 (m, 9H), 1.75 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.69 (b, 1H), 3.30 (b, 1H), 3.85 (OCH3, s, 3H), 4.08-4.17 (m, 3H), 4.60 (b, 1H), 5.97-6.06 (m, 2H), 6.70-6.78 (m, 2H)
분석 (C21H27NO5 . 0.4 MeOH)
이론치: C, 66.54; H, 7.46; N, 3.63
실측치: C, 66.59; H, 7.59; N, 3.47
실시예 149
SPH-1339 HM 264-1
(4aS,6R,8aS)-11-프로필-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올
방법 1
무수 아세토니트릴 20 ml 중의 (-)노르갈란타민 250 mg(0.92 mmol) 및 프로판알 160 mg(2.76 mmol)의 용액을 소듐 시아노보로히드라이드 145 mg(2.3 mmol)과 조금씩 혼합하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 145 mg(2.3 mmol)을 다시 조금씩 첨가하고, 반응 혼합 용액을 6시간 더 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 지시 사항 A1에 따라 후처리하였다. 또한, MPLC를 이용하여 정제하였다(이동상 용매: 클로로포름 : 메탄올/NH3 = 95:5). 200 mg(이론값의 70 %)의 HM 264를 수득하였다.
TLC: CHCl3 : MeOH/NH3 9 : 1
방법 2
물 12 ml, 무수 에탄올 4 ml 및 빙초산 0.62 ml 중의 (-)노르갈란타민 200 mg(0.73 mmol) 및 초산나트륨 120 mg(1.46 mmol)의 용액을 0 ℃까지 냉각시키고, 프로판알 211 mg(3.65 mmol)과 혼합하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 매회 소듐 보로히드라이드 138 mg(3.65 mmol)을 10 mg씩 첨가하였다. 20분 후, 프로판알 211 mg(3.65 mmol) 및 소듐 보로히드라이드 138 mg(3.65 mmol)을 첨가하고, 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 지시 사항 A1에 따라 후처리하였다. 210 mg(이론값의 91 %)의 HM 264를 수득하였다.
TLC: CHCl3 : MeOH/NH3 9 : 1
1H-NMR (CDCl3, 200.13 MHz): δ 0.88 (t, J = 7.2, 3H), 1.96-2.11 (m, 2H), 2.45 (sextett, J = 7.8, J = 4.6, J = 5.0 Hz, 2H), 2.68 (ddd, J = 15.7, J = 1.8, J = 1.8, 1H), 3.18 (ddd, J = 14.9, J = 3.1, J = 3.1 Hz, 1H), 3.35 (ddd, J = 14.4, J = 2.2, J = 1.9, 1H), 3.80 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.10 (d, J = 15.3, 1H), 4.12 (b, 1H), 4.60 (b, 1H), 5.96 - 6.13 (m, 2H), 6.61 (d, J = 8.2, 1H), 6.68 (d, J = 8.2, 1H);
13C-NMR (CDCl3, 50.32 MHz): δ 11.8 (q), 20.5 (t), 29.9 (t), 32.9 (t), 48.4 (s), 51.4 (t), 53.5 (t), 55.8 (q), 57.7 (t), 62.0 (d), 88.6 (d), 111.1 (d), 121.9 (d), 127.0 (d), 127.4 (d), 129.6 (s), 133.1 (s), 143.9 (s), 145.7 (s)
실시예 150
SPH-1340 HM 265-1
N-데메틸-N-프로파르질-갈란타민
디메틸포름아미드 25 ml 중의 (-)데메틸갈란타민 0.50 g(1.83 mmol), 탄산칼륨 0.51 g(3.66 mmol) 및 요오드화나트륨 0.55 g(3.66 mmol)의 용액을 시약 2.20 mmol과 혼합하고, 6시간 동안 70 내지 80 ℃로 가열하였다. 이어서, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2 N 염산 수용액 50 내지 100 ml에 첨가하고, 매회 에틸아세테이트 40 내지 70 ml로 2 회 세척하였다. 진한 암모니아 수용액으로 염기성으로 만들고, 매회 디클로로메탄 40 내지 70 ml로 3 회 추출하였다. 유기상을 합하고, 매회 염화나트륨 포화 용액 40 내지 70 ml로 2 회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다.
MPLC에 의해 추가 정제하였다(이동상 용매: 클로로포름:메탄올/NH3=95:5).
수율: 무색의 오일 0.26 g(이론값의 46 %)
TLC: CHCl3 : MeOH/NH3 9 : 1
1 H-NMR (CDCl3, 200.13 MHz): δ 1.53 (ddd, J = 13.8, J = 3.7, J = 2.1, 1H), 1.89-2.09 (m, 4H), 2.27 (t, J = 2.3, 2H), 2.65 (ddd, J = 15.8, J = 1.6, J = 1.6, 1H), 3.15-3.43 (m, 2H), 3.79 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.11 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.13 (b, 1H), 4.58 (b, 1H), 5.91-6.09 (m, 2H), 6.63 (b, 2H);
13C-NMR (CDCl3, 50.32 MHz): δ 29.9 (t), 34.5 (t), 44.2 (t), 48.0 (s), 51.5 (t), 55.8 (q), 58.2 (t), 61.9 (d), 72.8 (s), 79.4 (d), 88.6 (d), 111.3 (d), 122.0 (d), 126.8 (d), 127.6 (d), 128.7 (s), 132.9 (s), 144.1 (s), 145.8 (s)
실시예 151
SPH-1357 MF 8
2-(4-브로모부틸)-5-메톡시인단-1-온을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6/단계 3과 유사한 방법에 따라 무색의 포말을 제조하였다.
1H-NMR (ppm, CDCl3): δ7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.62 (dd, J1 = 12.9 Hz, J2 = 8.4 Hz, 2H), 6.04 (m, 2H), 4.60 (b, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 3.61 (d, J = 6.24 Hz, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.88 (d, J = 15.1, 5H), 2.52 (b, 1H), 2.07 (m, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.64-1.48 (m, 4H);
13C-NMR (ppm, CDCl3): δ207.0 (s), 165.3 (s), 162.5 (s), 156.6 (s), 145.8 (s), 144.1 (s), 133.1 (s), 129.5 (s),127.6 (d), 126.9 (d), 122.0 (d), 115.2 (d), 111.2 (d), 109.6 (d), 88.7 (d), 62.0 (t),57.6 (t), 55.9 (q), 55.8 (q), 51.5 (t), 48.4 (d), 47.6 (d), 32.8 (t), 31.5 (t), 29.9 (t), 29.6 (t), 27.4 (t), 25.1 (t).
실시예 155
SPH-1377 BK-34-2
2-[4-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-6-히드록시-3-메톡시-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11-일]부틸]-5-메톡시인단-1-온, 푸마레이트
실시예 7의 "푸마레이트 생성"에 기재된 것과 유사한 방법으로 실시예 151을 제조하였다.
녹는점: 107-110 ℃
C30H35NO5 5/4C4H4O4 1 H2O
이론치: C, 64.07; H, 6.44; N, 2.11
실측치: C, 64.26; H, 6.41; N, 2.23
1H-NMR (ppm, CDCl3): δ 7.56 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.98 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.63 (s, 2H), 6.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.89 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.07 (b, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.69 (m, 5H), 2.30 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.38 (m, 3H);
13C-NMR (ppm, CDCl3): δ206.3 (s), 166.9 (s), 165.3 (s), 157.2 (s), 146.3 (s), 144.6 (s), 133.1 (d), 129.7 (s), 129.4 (s),126.4 (d), 125.1 (d), 122.5 (d), 115.8 (d), 112.7 (d), 110.3 (d), 86.8 (d), 65.3 (t), 60.0 (t), 56.1 (q), 55.8 (q), 51.1 (t), 47.5 (d), 46.9 (d), 32.5 (t), 32.5 (t), 31.9 (t), 31.2 (t), 30.8 (t), 24.9 (t), 24.2 (t).
실시예 157
SPH-1515
(4aS,6R,8aS)-3,6-디히드록시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-일)카르복실산 알릴 에스테르(ML-7)
트리에틸아민 2.11 ml(1.538 g, 19.3 mmol) 및 트리메틸실릴 클로라이드 0.81 ml(0.693 g, 6.384 mmol)을 비활성 기체하에 주사기로 격막을 통해 노르생귀닌(HPLC 순도 70 %) 0.788 g(0.552 g, 2.13 mmol) 및 무수 디클로로메탄 10ml의 현탁액에 분사하고, 얻어진 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 한편, 솜같은 침전물이 가라 앉았다. 이어서, 알릴 클로로포름산 0.34 ml(0.385 g, 3.192 mmol)을 얼음조에서 냉각시키면서 첨가하였다(발열반응). 반응 혼합물을 교반하며, 2시간 이내에 얼음이 녹아 실온이 될 때까지 가온하였다. 2 N 염산 13 ml을 첨가함으로써 반응을 종결시키고, 상을 분리시켰다. 유기상을 매회 2 N 염산 10 ml로 4 회 세척하였고 통상의 염용액으로 1 회 세척하고, 수성상을 합하고, 디클로로메탄 20 ml로 1 회 재추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 회전식 증발기로 증류하여 용매를 제거하고, MPLC(실리카 겔 50 g, v=285 nm, 클로로포름/메탄올 = 95/5)를 이용하여 조생성물(HPLC 순도 87.5 %)을 정제하였다. 증발에 의해 농축하고 고진공하에 건조시킨 후, 고점도의 황색 오일을 얻었으며, 상기 오일을 디클로로메탄으로부터 증발에 의해 농축하는 중에 결정화되었다. 수율: 무색 결정 형태의 고체 0.443 g(1.29 mmol, 61 %), (Mw = 343.4), TLC: Rf = 0.55(클로로포름/메탄올 = 9/1).
녹는점: 197 - 198 ℃(디클로로메탄)
1H-NMR: (200.13 MHz, CDCl3, TMS) δ 7.66 (bs, 0.3 H), 6.52 - 6.76 (m, 2 H), 5.95 (bs, 2 H), 5.72 - 5.90 (m, 1 H), 5.06 - 5.36 (m, 2 H), 4.90 (d, J = 12.7 Hz, 0.5 H) 및 4.79 (d, J = 12.7 Hz, 0.5 H), 4.51 (bs, 3 H), 4.00 - 4.41 (m, 3 H), 3.22 - 3.53 (m, 1 H), 3.13 (bs, 0.3 H), 2.58 (bd, J = 13.4 Hz, 1 H), 1.63 - 2.10 (m, 3 H);
13C-NMR: (50.32 MHz, CDCl3, TMS), δ 155.4 및 155.2 (s), 145.4 (s), 140.6 (s), 132.7 및 132.6 (d), 131.9 및 131.7 (s), 128.3 (s),127.1 (d), 127.0 (d), 121.6 및 121.1 (d), 117.4 및 116.8 (t), 115.8 및 115.7 (d), 87.7 (d), 66.1 및 65.9 (t), 61.8 (d), 51.9 및 51.5 (t), 48.4 (s), 45.9 및 45.4 (t), 37.0 및 36.0 (t), 29,5 (t).
실시예 158 및 159의 반응식
실시예 158
SPH-1522
(4aS,6R,8aS)-N11-(N-tert-부톡시카보닐-6-아미노헥실)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로-[3a,3,2-ef]-[2]벤즈아제핀-11(12H)카복스아미드(CK-52-6)
N-tert-부톡시카보닐노르갈란타민-6-일옥시-1,5-디옥소펜틸옥시메틸-메리필드 수지 0.600 g(0.426 mmol)을 양쪽이 봉해질 수 있는 10 ml-폴리에틸렌 프리트내의 충분한 양의 디클로로메탄 중에 30분간 담그고, N-tert-부톡시카보닐노르갈란타민(실시예 147)를 고정화시키기 위한 보호제거 지시 사항과 유사한 방법으로 보호기를 제거하고 세척하였다(매회 용매 6 ml 이용). 이어서, 수지를 무수 디클로로메탄 6 ml 중의 에틸디이소프로필아민 730 ㎕(0.551 g, 4.260 mmol) 및 트리포스젠(triphosgene) 0.379 g(1.278 mmol)과 상기의 지시 사항에 따라 반응시켰다. 수지를 세척하고, 진공하에 하룻밤 동안 건조시킨 후, N-클로로카보닐노르갈란타민-6-일옥시-1,5-디옥소펜틸옥시메틸-메리필드 수지 0.653 g을 수득하였다.
수지(0.103 g, 0.065 mmol)를 담그고 여과한 후, N-tert-부톡시카보닐-1,6-디아미노헥산히드로클로라이드 0.164 g(0.650 mmol), 에틸디이소프로필아민 222 ㎕(0.168 g, 1.300 mmol), 피리딘 0.053 ㎕(0.051 g, 0.650 mmol) 및 디메틸포름아미드 2.0 ml(염산을 녹이기 위함, 용액을 미리 가열시킴)의 용액에 현탁시켰다. 이어서, 현탁액을 5.5시간 동안 실온에서 진탕하였다. 수지를 디메틸포름아미드(2분, 1 ml)로 3 회, 디클로로메탄(2분, 1 ml)으로 6 회 세척하였다. 진공하에 건조시킨 후, 수지를 테트라히드로푸란 2 ml 중에서 30분간 진탕하고, 여과한 후, 30 % 소듐 메탄올레이트-메탄올 용액 0.059 g(0.018 g, 0.325 mmol) 및 테트라히드로푸란/메탄올(4/1) 1.5 ml의 용액과 혼합하였다. 실온에서 9.5시간 동안 진탕시킨 후, 용액을 여과하고, 수지를 매회 디클로로메탄/메탄올(1/1) 1.5 ml로 3 회, 매회 디클로로메탄 1.5 ml로 3 회 추출하였다. 여액을 합하고, 염산 메탄올 용액으로 중화시킨 후, 디클로로메탄 10 ml로 희석하고, 2 N 염산 15 ml로 1 회 세척하고, 매회 염화나트륨 포화 용액 15 ml로 2 회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 회전식 증발기로 증발에 의해 농축하였다. 컬럼크로마토그래피(실리카 겔 5 g, 클로로포름/메탄올=50/1)를 이용하여 조생성물(0.051 g)을 분리하였다.
증발에 의해 농축한 후, 무색의 오일을 수득하였다.
수율: 0.030 g(0.058 mmol, 89 %), 무색 오일(Mw = 515.7)
TLC: Rf = 0.47 (클로로포름/메탄올 = 9/1)
1H-NMR: (200.13 MHz, CDCl3, TMS) δ6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.90 - 6.07 (m, 2 H), 4.23 - 4.70 (m, 5 H), 4.13 (bs, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.35 (t, J = 13.5 Hz, 1.0 H), 2.96 - 3.20 (m, 4 H), 2.67 (bd, J = 15.7 Hz, 1 H), 1.65 - 2.10 (m, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 1.06 - 1.40 (m, 8 H);
13C-NMR: (50.32 MHz, CDCl3, TMS) δ 157.2, 156.0, 147.0, 144.7, 132.5, 129.2, 128.1, 126.5, 120.2, 111.2, 88.4, 61.9, 55.9, 51.7, 48.5, 45.7, 42.1, 40.5, 39.3, 36.6, 30.0, 29.7, 28.4, 26.1, 23.5
HPLC: tRef = 17.8분, 98.7 % (머크 퓨러스퍼 컬럼, 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5.0 ㎛, 1 ml/분, 285 nm, 아세토니트릴/물 중의 20 mM Cl3CCO2H(20/80 5분, 20/80 →60/40 12분간, 60/40 5분, v/v)
실시예 159
N-tert-부틸옥시카보닐글리신-[4-[(4aS,6R,8aS)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로-[3a,3,2-ef]-[2]벤즈아제핀-11(12H)-일]-3-아자-4-옥소부틸]아미드(CK-58-2)
노르갈란타민-6-일옥시-1,5-디옥소펜틸옥시메틸-메리필드 수지 0.199 g(0.102 mmol)을 양쪽이 봉해질 수 있는 5 ml-폴리에틸렌 프리트내의 2 ml의 디클로로메탄 중에 30분간 담그고, 여과한 후, 디클로로메탄 1.5 ml 중의 에틸디이소프로필아민(0.091 g, 0.700 mmol) 120 ㎕ 용액에 현탁시켰다. 이어서, 현탁액을 트리포스젠 0.062 g(0.210 mmol) 및 디클로로메탄 0.5 ml로 구성된 0 ℃의 용액과 혼합하고, 실온에서 2시간 동안 진탕하였다. 수지를 디클로로메탄(2분, 2 ml)으로 3 회, 디메틸포름아미드(2분, 2 ml)로 3 회 세척하였다. 이어서, 에틸렌디아민 47 ㎕(0.042 g, 0.700 mmol) 및 디메틸포름아미드 2.0 ml의 용액을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 진탕하였다. 3시간 후, 용액을 여과하고, 수지를 매회 디메틸포름아미드(2분) 2 ml로 6 회 세척하였다. (카이저 시험(Kaiser Test)은 평가할 수 없다. 비드가 브라운-레드 염색을 나타낸다.) 수지를 N-BOC-글리신 0.037 g(0.210 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 0.028 g(0.210 mmol) 및 디메틸포름아미드 1 ml의 용액과 혼합하고 그 현탁액을 5분간 진탕하였다. 이어서, 디클로로메탄 1 ml 중에 용해된 디시클로헥실카르보디이미드 0.043 g(0.210 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 3시간 동안 진탕하고, 수지를 여과하고, 디메틸포름아미드(2 ml, 2분)로 3 회, 디클로로메탄(2 ml, 2분)으로 6 회 세척하였다. 진공하에 건조시킨 후, 수지 0.239 g을 얻고, 이를 테트라히드로푸란 중에 30분간 진탕하고, 여과한 후, 30 % 소듐 메탄올레이트-메탄올 용액 0.076 g(0.023 g, 0.63 mmol) 및 테트라히드로푸란/메탄올(4/1) 2 ml의 용액과 혼합하였다. 8.25시간 동안 진탕시킨 후, 용액을 여과하고, 수지를 매회 디클로로메탄/메탄올(1/1) 2 ml로 3 회, 디클로로메탄 2 ml로 3 회 추출하였다. 여액을 합하고, 염산 메탄올로 중화시킨 후 디클로로메탄 10 ml로 희석하고, 매회 염화나트륨 포화 용액 15 ml로 2 회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 회전식 증발기로 증발에 의해 농축하였다. 컬럼크로마토그래피(실리카 겔 5 g, 클로로포름/메탄올 = 25/1 →15/1)를 이용하여 조생성물(0.064 g)을 분리하였다. 증발에 의해 농축한 후, 무색의 오일을 수득하였다.
수율: 0.030 g(0.025 g, 0.048 mmol, 47 %), 무색 오일(Mw=516.6)
TLC: Rf = 0.38 (클로로포름/메탄올 = 9/1)
1H-NMR: (200.13 MHz, CDCl3, TMS) δ6.90 (bs, 1 H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz , 1 H), 6.60 - 6.71 (m, 1 H), 5.88 - 6.08 (m, 2 H), 5.39 (bs, 1 H), 5.19 (bs, 1 H), 4.50 - 4.70 (m, 2 H), 4.04 - 4.34 (m, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.70 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.65 (d, J = 5.6 Hz , 1 H), 3.11 - 3.49 (m, 5 H), 2.68 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.41 (d, J = 10.9 Hz , 1 H), 1.65 - 2.09 (m, 3 H), 1.44 (s, 9 H)
HPLC: tRef = 15.2분, 82.3 % (머크 퓨로스퍼 컬럼, 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5.0 ㎛, 1 ml/분, 285 nm, MeOH/H2O (5/95 5분, 5/95 →100/0 15분간(convex), 100/0 10분, v/v)
LC/MS: tRef = 30.6분, (페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 컬럼, 3.0 mm x 50 mm, RP-18, 3.0 ㎛, 0.8 ml/분, Methanol/H2O (10/90 2분, 10/90 →100/0 15분간, 100/0 5분, v/v)
APCI-PI-MS
517 (17), 499 (5), 461 (55), 443 (39), 417 (100), 399 (18), 274 (43), 256 (16)
실시예 160
SPH-1524
(4aS,6R,8aS)-6-(벤조일옥시)-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로-[3a,3,2-ef]-[2]벤즈아제핀-11(12H)-일)카르복실산 알릴 에스테르(CK-65-1)
N-알릴옥시카보닐노르갈란타민 0.075 g(0.210 mmol), 벤조산 무수물 0.475 g(2.098 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 0.013 g(0.105 mmol)을 디클로로메탄 2 ml에 넣고, 에틸디이소프로필아민 0.185 ml(0.136 g, 1.049 mmol)과 혼합하였다. 실온에서 13시간 후, 용액을 중탄산나트륨 포화 용액 5 ml에 첨가하고, 매회 에틸아세테이트 5 ml로 3 회 추출하였다. 유기 추출액을 합하고, 중탄산나트륨 포화 용액 10 ml로 세척하고, 2 N 염산 10 ml로 2 회, 염화나트륨 포화 용액 10 ml로 2 회 세척하여 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 회전식 증발기로 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 매회 석유에테르 10 ml로 2 회 처리하고 용액을 기울여 따라내었다. 컬럼크로마토그래피(실리카 겔 10 g, 이동상 용매=석유에테르/에틸아세테이트=2/1)를 이용하여 잔류물(0.100 g)을 정제하였다.
수율: 0.066 g(0.080 mmol, 68 %), 무색 포말(Mw = 461.5)
TLC: Rf = 0.52(에틸아세테이트/석유에테르 = 2/1)
녹는점: 45 - 49 ℃(에틸아세테이트/석유에테르 = 2/1)
IR: KBr (cm-1) 2946 (m), 1708 (s), 1509 (m), 1483 (m), 1276
(s), 1108 (m), 1056 (m), 714 (m)
1H-NMR: (200.13 MHz, CDCl3, TMS) δ 8.06 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.29 - 7.61 (m, 3 H), 6.59 - 6.84 (m, 2 H), 6.28 (d, J = 10.3 Hz, 5 H), 6.07 (dd, J = 5.0 Hz, J = 10.2 Hz, 1 H), 5.76 - 5.99 (m, 1 H), 5.59 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 5.09 - 5.35 (m, 2 H), 4.87 (dd, J = 15.7 Hz, J = 22.0 Hz, 1 H), 4.05 - 4.70 (m, 5 H), 3.89 (s, 3 H), 3.29 - 3.60 (m, 1 H), 2.81 (bd, J = 16.1 Hz, 1 H), 1.74 - 2.25 (m, 3 H);
13C-NMR: (50.32 MHz, CDCl3, TMS) δ 166.2 (s), 155.3 및 155.1 (s), 147.4 및 147.3 (s), 144.3 (s), 132.99 및 132.85 (d), 131.7 (d), 131.4 및 131.0 (s), 130.4 (s), 129.9 (d), 128.4 (d), 127.1 (d), 120.7 및 120.2 (d), 117.4 및 116.8 (t), 111.4 및 111.3 (d), 86 (d), 66.1 및 66.0 (t), 63.4 (d), 56.0 (q), 63.8 (d), 51.9 및 51.4 (t), 48.3 (s), 45.8 및 45.4 (t), 37.9 및 37.0 (t), 27.8 (t)
실시예 161 및 162의 반응식
실시예 161
SPH-1525
파라-히드록시메틸페녹시-폴리스틸렌 수지(왕 수지(Wang resin))상 (4aS,6R,8aS)-6-(디히드록시)-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로-[3a,3,2-ef]-[2]벤즈아제핀-11(12H)-일)카르복실산 알릴 에스테르의 고정화
방법 A(CK-63-2)
왕 수지(P-알콕시벤질 알콜수지, D-1250, Bachem Feinchemikalien AG) 0.257 g(0.244 mmol)을 무수 디클로로메탄 3 ml 중에 15분간 아르곤 하에 교반하였다. 이어서, 티오닐 클로라이드 86 ㎕(0.141 g, 1.19 mmol)를 0 ℃에서 5분 이내에 적가하였다. 이 현탁액을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 수지를 양쪽이 봉해질 수 있는 폴리에틸렌 프리트로 옮겨 디클로로메탄(2분, 2.5 ml)으로 5 회, 메탄올(2분, 2.5 ml)로 2 회, 디클로로메탄(2분, 2.5 ml)으로 1 회 및 디에틸에테르(2분, 2.5 ml)로 1 회 세척하였다. 수지를 진공하에 오산화인으로 건조시켰다.
단계 1
제조된 염소-왕 수지 0.2334 g(0.244 mmol), 세슘카르보네이트 0.232 g(0.713 mmol), 테트라-n-부틸암모늄 요오드 0.088 g(0.238 mmol) 및 N-알록-노르생귀닌 0.245 g(0.713 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 3 ml 중에 교반하면서 현탁하였다. 이어서, 현탁액을 60 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 5시간 후, 디메틸포름아미드 1 ml을 첨가하여 가라 앉은 침전물을 현탁하였다. 이어서, 수지를 디메틸포름아미드/물(2/1)을 함유하며 양쪽이 봉해질 수 있는 폴리에틸렌 프리트로 옮기고, 디메틸포름아미드/물(1/2, 2분, 2.5 ml)로 2 회, 메탄올/물(1/1, 2분, 2.5 ml)로 2 회, 메탄올(2분, 2.5 ml)로 2 회 및 디클로로메탄(2분, 2.5 ml)으로 6 회 세척하였다.
방법 B(CK-63-1)
사염화탄소 0.121 ml(0.192 g, 1.247 mmol)를 0 ℃의 무수 디클로로메탄 2 ml에 첨가하였다. 무수 디클로로메탄 1.0 ml 중에 용해된 트리페닐포스핀 0.311 g(1.188 mmol)을 교반하면서(KPG-교반기) 0 ℃에서 15분 이내에 적가하였다. 0 ℃에서 10분 동안 더 교반한 다음, 트리페닐포스핀이 박막 크로마토그래피로 더이상 검출되지 않을때까지 실온에서 10시간 동안 더 교반하였다. 왕 수지1 0.2506 g(0.238 mmol)과 디클로로메탄 1.5 ml을 차례대로 첨가하고, 이 현탁액을 실온에서 35시간 동안 교반하였다(300 s-1). 방법 A와 유사한 방법으로 염소화된 왕 수지를 후처리하였다. 건조시킨 후, 상기 단계 1과 유사한 방법으로 동량의 세슘 카르보네이트, 테트라-n-부틸암모늄 요오드 및 N-알록-노르생귀닌과 반응하는 염소-왕 수지 0.2403 g을 수득하였다.
실시예 162
SPH-1526
농도 결정
(4aS,6R,8aS)-6-(벤조일옥시)-3-히드록시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로-[3a,3,2-ef]-[2]벤즈아제핀-11(12H)-일)카르복실산알릴에스테르
1.1.1 단계 (CK-63-2)
농도를 결정하고 N-알록-노르생귀닌이 페놀의 작용을 통해 수지에 결합하는 것을 검출하기 위해, 방법 A 및 단계 1에 의해 수득한 수지를 벤조산 무수물 0.537 g(2.375 mmol) 및 디클로로메탄 2 ml의 용액, 디메틸아미노피리딘 0.015 g(0.119 mmol), 에틸디이소프로필아민 0.203 ml(0.154 g, 1.188 mmol) 및 디클로로메탄 0.5 ml의 용액과 차례대로 혼합하였다. 이어서, 현탁액을 실온에서 진탕하였다. 18시간 후 수지를 여과하고, 매회 디클로로메탄(2분) 2.5 ml로 6 회, 디에틸에테르 2.5 ml로 1 회 세척하여 진공하에 오산화인으로 건조시켰다. 무수 디클로로메탄 중에 15분 동안 현탁한 다음, 철저하게 여과시킨 치환된 수지 0.3085 g을 수득하였다.
단계 2
수지를 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(15/85)용액 2.5 ml과 혼합하고, 실온에서 30분 동안 진탕하고, 여과하고, 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(15/85)용액 2.5 ml로 다시 진탕하고, 여과하고, 마지막으로 매회 디클로로메탄 2.5 ml로 4 회 추출하여 분해하였다. 여액 또는 추출액을 합하고, 증류수 10 ml에 첨가하고 중탄산나트륨을 첨가하여 pH 6으로 맞췄다. 상을 분리시키고, 수성상을 디클로로메탄 10 ml로 3 회 추출하였다. 유기 추출액을 합하고, 매회 염화나트륨 포화 용액 10 ml로 2 회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 컬럼크로마토그래피(실리카 겔 10 g, 에틸아세테이트/석유에테르=2/1)를 이용하여 조생성물(0.078 g)을 정제하였다. 증발에 의해 농축하고, 고진공하에 건조시킨 후, HPLC 분석에 의해 95 % 순도를 갖는 무색 포말 형태의 생성물 0.078 g을 수득하였다. 이 무색 포말은 -22 ℃(냉장고의 냉동)에서 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 정제할 수 있었다.
수율: 0.059 g(0.056 g, 0.0125 mmol, 농도 0.41 mmol/g2, 이론상 최대농도의 61 %가 계산됨(최대농도: 0.67 mmol/g = 0.95 mmol/g(1 g + 1 g*0.95 mol/g*(447.5 g/mol-18 g/mol)/1000)), 무색 포말(Mw = 447.5)
TLC: Rf = 0.29 (에틸아세테이트/석유에테르 = 1/1)
녹는점: 158 - 159 ℃(디에틸에테르)
1H-NMR: (200.13 MHz, d6-DMSO) δ 7.99 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.38 - 7.71 (m, 3 H), 6.39 - 6.63 (m, 3H), 5.73 - 6.17 (m, 2 H), 5.47 (t, J = 4.3 Hz, 1 H), 5.04 - 5.33 (m, 2 H), 4.00 - 4.72 (m, 6 H), 2.60 - 2.89 (m, 1 H), 2.55 (bd, J = 18.6 Hz, 1 H) 2.25 (bd, J = 15.7 Hz, 1 H), 1.70 - 1.93 (m, 2 H);
13C-NMR: (50.32 MHz, d6-DMSO) δ 165.4 (s), 154.6 및 154.4 (s), 146.3 (s), 141.3 (s), 133.5 (d), 133.3 (d), 133.2 (d), 131.8 (d), 131.5 (s), 130.2 (s), 129.5 (d), 128.6 (d), 128.0 (s), 122.2 (d), 120.4 및 120.0 (d), 117.0 및 116.1 (t), 115.0 (d), 84.7 (d), 65.2 및 65.0 (t), 63.8 (d), 51.0 및 50.5 (t), 48.0 (s), 45.1 및 44.7 (t), 37.3 및 36.4 (t), 27.4 (t)
HPLC: tRef = 21.41분, 95.1 % (머크 퓨로스퍼 컬럼, 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 ㎕, 285 nm, 1 ml/분, 아세토니트릴/물 중의 20 mM Cl3CCO2H(15/85 5분, 15/85 →60/40 12분간, 60/40 5분, v/v)
(CK-63-1)
방법 B와 단계 1에 의해 수득한 수지를 단계 1과 유사한 방법으로 벤조산 무수물과 반응시키고, 진공하에 건조시킨 후, 치환된 수지 0.3004 g을 수득하였다. 단계 2와 유사한 방법으로 생성물을 분해하고 수성상을 후처리하였다. 증발에 의해 농축하고, 진공하에 건조시킨 후, 조생성물 0.070 g을 수득하여 컬럼크로마토그래피(실리카 겔 10 g, 에틸아세테이트/석유에테르 = 2/1)로 정제하였다. 증발에 의해 농축하고, 고진공하에 건조시킨 후, HPLC 분석에서 93 % 순도를 갖는 무색 포말 형태의 생성물 0.051 g을 수득하였다.
수율: 0.051 g(0.047 g, 0.0106 mmol, 0.35 mmol/g의 농도, 이론상 최대농도의 52 %가 계산됨(최대농도: 0.67 mmol/g = 0.95 mmol/g(1 g + 1 g*0.95 mol/g*(447.5 g/mol-18 g/mol)/1000)), 무색 포말(Mw = 447.5)
HPLC: tRef = 21.41분, 92.7 % (머크 퓨로스퍼 컬럼, 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 ㎛, 285 nm, 1 ml/분, 아세토니트릴/물 중의 20 mM Cl3CCO2H(15/85 5분, 15/85 →60/40 12분간, 60/40 5분, v/v)
실시예 163: 고체상 합성/실시예 163의 수동 반응식
실시예 163/단계 1 내지 7
히드록시메틸-폴리스틸렌 수지(메리필드 수지)상 (4aR,6S,8aR)-3-(메톡시)-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로-[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올)의 고정화
방법 A(CK-41-1) 단계 1-2 및 5-7
히드록시메틸-메리필드 수지(히드록시메틸수지, D-1160, Bachem Feinchemikalien AG) 5.000 g(5.2 mmol)을 바닥이 오목하게 들어간 프리트와 KPG 교반기가 구비된 3목 반응기에서 디클로로메탄 60 ml와 함께 1시간(300 s-1) 동안 교반하였다. 여과한 후, 현탁액을 무수 디클로로메탄 30 ml 중의 글루타르산 무수물 2.373 g(20.8 ml) 및 에틸디이소프로필아민 4.45 ml(3.362 g, 26.0 mmol)의 용액과 혼합하였다. 현탁액을 실온에서 10시간 동안 교반하고, 여과하고, 디클로로메탄 50 ml로 1 회, 메탄올 50 ml로 1 회 및 매회 디클로로메탄 50 ml로 3 회 세척하였다. 이어서, 수지를 진공하에 건조시켰다.
제조된 4-카르복실-1-옥소부트-1-일옥시메틸-메리필드 수지 4.385 g을 무수 디클로로메탄 50 ml 중에 30분 동안 교반하면서 현탁하고, 이를 여과하였다. 이어서, 디클로로메탄 15 ml 중에 용해된 N-tert-부톡시카보닐노르갈란타민 4.569 g(12.23 mmol)과 디메틸아미노피리딘 0.249 g(2.04 mmol), 및 디클로로메탄 5 ml 중에 용해된 에틸디이소프로필아민 2.10 ml(1.582 g, 12.23 mmol)을 첨가하였다. 교반하면서 디이소프로필카르보디이미드 1.89 ml(1.544 g, 12.23 mmol) 및 디클로로메탄 5 ml의 용액을 실온에서 5분 이내에 적가하였다. 24시간 후, 수지를 여과하고 메탄올 40 ml로 세척하고, 여과하였다. 이어서, 수지를 매회 디클로로메탄 40 ml로(5분) 6 회 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
수지를 무수 디클로로메탄 42 ml 및 아니솔 3 ml과 혼합하고, 30분 동안 교반(150 s-1)하였다. 이어서, 교반하면서(300 s-1) 트리플루오로아세트산 15 ml을 15분 이내에 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 60분 동안(150 s-1) 교반하고, 여과하고, 디클로로메탄 (2 x 40 ml, 5분) 및 디클로로메탄/디메틸포름아미드/트리에틸아민 (5/4/1) (3 x 40 ml, 5분)으로 세척하고, 마지막으로 디클로로메탄(5 x 40 ml, 5분)으로 세척하였다. 진공하에 건조시킨 후, 수지 4.353 g을 수득하였다.
농도를 결정하기 위해, 디메틸포름아미드 3 ml 중의 수지 0.2384 g을 양쪽이 봉해질 수 있는 폴리에틸렌 프리트내의 현탁하였다. 여과한 후, 수지를 아세트산 무수물 177 ㎕(0.191 g, 1.875 mmol), 에틸디이소프로필아민 180 ㎕(0.136 g, 1.050 mmol) 및 디메틸포름아미드 2 ml의 용액에 넣고 실온에서 9시간 동안 진탕하였다. 세척(디메틸포름아미드(3 x 2.5 ml, 2분), 테트라히드로푸란/메탄올(4/1)(5 x 2.5 ml, 2분))한 후, 수지는 클로라닐 검사에서 아무 반응을 보이지 않았다. 이 고분자를 테트라히드로푸란/메탄올(4/1) 중의 0.3 M 소듐 메탄올레이트 용액에 현탁하였다. 수지를 실온에서 8시간 동안 진탕하고, 여과하고, 메탄올/디클로로메탄(1/1, 3 x 2.5 ml) 및 디클로로메탄(3 x 2.5 ml)으로 추출하였다. 여액을 합하고, 메탄올 염산으로 중화하였다. 용액을 디클로로메탄 약 10 ml로 희석하고, 각각 25 ml의 중탄산나트륨 포화 용액, 1 N 염산 용액, 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 컬럼크로마토그래피(실리카 겔 10 g, 디에틸에테르/에탄올 = 100/15)를 이용하여 정제하였다. 증발에 의해 농축하고, 고진공하에 건조시킨 후, HPLC 분석에서 10 % 순도를 갖는 황색 포말 형태의 생성물 0.028 g을 수득하였다.
수율: 0.025 g(0.080 mmol, 0.34 mmol/g의 농도, 이론상의 최대농도의 45 %가 계산됨(최대농도: 0.75 mmol/g = 1.04 mmol/g(1 g + 1 g*1.04 mol/g*(387.4 g/mol-18 g/mol)/1000)), 황색 포말(Mw = 315.4)
TLC: Rf = 0.29(디에틸에테르/에탄올 = 100/15)
IR: KBr v(cm-1) 3551 (v), 3305 (bm), 2926 (m), 2864 (v), 1650 (m), 1615 (s), 1443 (m), 1257 (m), 1070 (m)
1H-NMR: (200.13 MHz, CDCl3, TMS) δ 6.54 - 6.89 (m, 2 H), 5.75 - 6.09 (m, 2 H), 5.14 - 5.33 (m, 0.3 H), 4.32 - 4.74 (m, 3.3 H), 4.12 (bs, 1 H), 3.86 - 4.00 (m, 0.3 H), 3.81 및 3.79 (s, 3 H), 3.56 - 3.76 (m, 0.8 H), 3.23 (bt, J = 12.6 Hz, 0.8 H), 2.67 (bd, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.38 (bs, 0.7 H), 2.06 (m, 3 H), 1.62 - 2.00 (m, 3 H),
HPLC: tRef = 13.9분, 89.8 % (머크 퓨로스퍼 컬럼, 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 ㎛, 285 nm, 1 ml/분, 아세토니트릴/물 중의 20 mM Cl3CCO2H(05/95 5분, 05/95 →60/40 10분간, 60/40 10분, v/v, pH 10)
방법 B(CK-43-2) 단계 1 및 3-7
히드록시메틸-메리필드 수지3(3주석: 히드록시메틸수지, D-1160, Bachem Feinchemikalien AG) 3.500 g(3.64 mmol)를 방법 A와 유사한 방법으로, 무수 디클로로메탄 20 ml 중의 글루타르산 무수물 1.661 g(14.6 mmol), 에틸디이소프로필아민 3.15 ml(2.378 g, 18.39 mmol), 및 디메틸아미노피리딘 0.044 g(0.364 mmol)의 용액과 반응시켰다. 세척 후, 수지를 에틸디이소프로필아민 3.15 ml(2.378 g, 18.39 mmol)과 무수 디클로로메탄 10 ml의 용액, 및 염화 피바로일 1.34 ml(1.317 g, 10.92 mmol)의 용액과 차례대로 혼합하고, 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 세척(디클로로메탄(4 x 30 ml, 5분), 테트라히드로푸란(30 ml, 5분) 및 디클로로메탄(2 x 30 ml, 5분))한 후, 수지를 디클로로메탄 15 ml 중에 용해된 N-tert-부톡시카보닐노르갈란타민 4.061 g(10.87 mmol), 디클로로메탄 15 ml 중에 용해된 디메틸아미노피리딘 0.222 g(1.82 mmol), 및 디클로로메탄 15 ml 중에 용해된 에틸디이소프로필아민 3.15 ml(2.378 g, 18.39 mmol)과 차례대로 반응시켰다. 실온에서 24시간 후, 용액을 제거하고, 수지를 메탄올 및 디클로로메탄의 용액 40 ml과 혼합하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 여과한 후, 디클로로메탄으로 6 회 세척하고 진공하에 건조시킨 다음, 수지를 방법 A와 유사한 방법으로 트리플루오로아세트산/디클로로메탄/아니솔(25/70/5) 40 ml로 세척하고, 건조시켰다. 황색 수지 4.145 g을 수득하였다. 수지 0.2214 g을 상기 방법과 유사하게 반응시켜 농도를 결정하고, 정제하였다. HPLC 분석에서 90 %의 순도를 갖는 황색 포말 형태의 생성물 0.024 g을 수득하였다.
수율: 0.022 g(0.069 mmol, 0.31 mmol/g의 농도에 해당. 이론상 최대농도의 41 %가 계산됨).
HPLC: tRef = 14.4분, 89.0 % (머크 퓨로스퍼 컬럼, 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 ㎛, 285 nm, 1 ml/분, 아세토니트릴/물 중의 20 mM Cl3CCO2H(05/95 5분, 05/95 →60/40 10분간, 60/40 10분, v/v, pH 10)
실시예 163-단계 8 - 13
SPH-1528
N-p-메톡시벤조일-페닐알라닐-페닐알라닌-((4aS,6R,8aS)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,-9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로-[3a,3,2-ef]-[2]벤즈아제핀-11(12H)-일)아미드 (CK-47-1)
N-tert-부톡시카보닐노르갈란타민-6-일옥시-1,5-디옥소펜틸옥시메틸-메리필드 수지를 양쪽이 봉해진 5 ml-폴리에틸렌 프리트의 디메틸포름아미드 3 ml 중에 15분 동안 2 회 담그고, 여과한 후, 디메틸포름아미드 1 ml 중의 Fmoc-페닐알라닌 0.065 g(0.169 mmol) 및 디메틸포름아미드 1 ml 중의 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트 0.062 g(0.169 mmol)의 용액에 현탁하고, 실온에서 5분 동안 진탕하였다. 이어서, 디메틸포름아미드 0.5 ml 중의 에틸디이소프로필아민 58 ㎕(0.044 g, 0.338 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 3시간 동안 진탕하였다. 수지를 디메틸포름아미드(1분, 2.5 ml)로 6 회 세척하고, 디메틸포름아미드 중의 20 % 피페리딘 용액에 실온에서 2분 및 10분 동안 현탁하였다. 디메틸포름아미드(1분, 2.5 ml)로 6 회 세척한 후, 수지를 첫번째 펩티드 결합(coupling) 단계와 유사한 방법으로, 디메틸포름아미드 1 ml 중의 Fmoc-페닐알라닌 0.065 g(0.169 mmol), 디메틸포름아미드 1 ml 중의 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트 0.062 g(0.169 mmol), 및 디메틸포름아미드 0.5 ml 중의 에틸디이소프로필아민 58 ㎕(0.044 g, 0.338 mmol)과 반응시키고, 디메틸포름아미드로 세척하고, 20 % 피페리딘-디메틸포름아미드 용액에 진탕하고, 디메틸포름아미드(1분, 2.5 ml)로 6 회 세척하였다. 이어서, 디메틸포름아미드 1 ml 중의 Fmoc-Phe-OH 0.065 g(0.169 mmol) 용액, 디메틸포름아미드 1 ml 중의 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트 0.062 g(0.169 mmol)의 용액, 및 0.5 ml 중의 에틸디이소프로필아민 58 ㎕(0.044 g, 0.338 mmol)를 차례대로 첨가하여, 그 현탁액을 실온에서 30분 동안 진탕하였다. 카이저 검사로 반응이 완결되는 시점을 결정하였다. 이어서, 현탁액을 상기한 절차와 유사한 방법으로 세척하고, 피페리딘-디메틸포름아미드 용액에 현탁하고, 디메틸포름아미드로 세척하였다. 다시, 디메틸포름아미드 1 ml 중의 p-메톡시벤조산 0.026 g(0.169 mmol), 디메틸포름아미드 1 ml 중의 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트 0.062 g(0.169 mmol)의 용액, 및 디메틸포름아미드 0.5 ml 중의 에틸디이소프로필아민 58 ㎕(0.044 g, 0.338 mmol)를 차례대로 첨가하고, 30분 후에 녹색-파란색으로 변하여 카이저 검사를 실시할 수 없었기 때문에 수지를 하룻밤 진탕하였다. 수지를 여과하고, 디메틸포름아미드로 3 회, 디클로로메탄 및 메탄올로 5 회 세척한 다음, 진공하에 건조시켰다. 수지(0.251 g)를 THF 중에 30분 동안 현탁시키고, 여과하고, 30 % 소듐 메탄올레이트-메탄올 용액 0.250 g(1.39 mmol) 및 테트라히드로푸란/메탄올(4/1) 2.5 ml의 용액에 현탁시켰다. 8시간 후에, 용액을 여과하고, 수지를 매회 디클로로메탄/메탄올 3 ml로 6 회 추출하였다. 여액을 합하고, 트리플루오로아세트산 106 ㎕ (0.158 g, 1.39 mmol)를 첨가하여 중화시키고, 농축하고, 제조용 박막 크로마토그래피(실리카 겔, 클로로포름/메탄올 = 100/5)로 분리하였다. 생성물을 함유하는 실리카 겔 분핵을 클로로포름/메탄올(9/1)로 추출하고, 추출액을 합하고, 필터(포어 지름 0.2 ㎛)를 이용하여 반복적으로 여과하고, 증발에 의해 농축하고, 진공하에 건조시켰다.
수율: 0.041 g(0.029 g, 0.041 mmol, 53 %), 장미빛 왁스(Mw=701.8). LC/MS에 따르면 생성물은 주생성물의 부분입체 이성질체인 부생성물(0.006 g, 0.008 mmol, 10 %)을 함유함.
TLC: Rf = 0.43 (클로로포름/메탄올 = 20/1)
HPLC: tRef = 2.7분, 70.4 % (페노메넥스 루나 컬럼, 3.0 mm x 50 mm, RP-18, 3.0 ㎛, 0.5 ml/분, 285 nm, 메탄올/물 중의 20 mM Cl3CCO2H(30/70 v/v)
LC/MS: tRef = 30.6분, 73 %, (페노메넥스 루나 컬럼, 3.0 mm x 50mm, RP-18, 3.0 ㎛, 0.5 ml/분, 메탄올/H2O (5/95 v/v 2 분, 5/95 →40/60 v/v 15분간, 40/60 v/v 5분)
APCI-PI-MS
702 (56), 421 (100), 274 (6), 256 (13)
APCI-NI-MS
700
tRef = 35.6분, 8 %, (부분입체 이성질체 부생성물)
APCI-PI-MS
702 (56), 421 (100), 274 (6), 256 (13)
APCI-NI-MS
700
1.3
1.4 실시예 163-167: 로봇 합성
1.5
1.6 N-p-카르복실-디펩토일-((4aS,6R,8aS)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로-[3a,3,2-ef]-[2]벤즈아제핀-11(12H)-일)아미드(CK-59-1)
각각의 경우, 노르갈란타민-6-일옥시-1,5-디옥소펜틸록시메틸-메리필드 수지 0.300 g을 합성 로봇(Syro II MultiSynTech)의 프리트(frit)를 갖는 폴리에틸렌 반응기에 넣고, 무수 디메틸포름아미드 3 ml과 혼합하였다. 5분간 방치한 후, 현탁액을 23 ℃에서 25분 동안 간헐적으로 교반하였다. 이후 모든 작업을 이 온도에서 수행하였다. 이어서, 수지를 디메틸포름아미드 3 ml로 1 회 세척하고, Fmoc-페닐알라닌 0.119 g(0.306 mmol) 또는 N-Fmoc-O-tert-부틸세린과 디메틸포름아미드 1.5 ml의 용액, 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트 0.112 g(0.306 mmol)과 디메틸포름아미드 1 ml의 용액과 차례대로 혼합하였다. 이어서, 수지 현탁액을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 디메틸포름아미드 0.5 ml 중의 에틸디이소프로필아민 105 ㎕(0.079 g, 0.612 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 3시간 동안 교반하고, 2분 동안 흡입여과하고, 각각의 경우에 아세트산 무수물 241 ㎕(0.260 g, 2.550 mmol), 에틸디이소프로필아민 437 ㎕(0.330 g, 2.550 mmol) 및 디메틸포름아미드 3 ml의 용액과 혼합하였다. 15분 동안 교반하고, 2분 동안 여과한 후, 수지를 디메틸포름아미드(3 ml, 2분)로 6 회 세척하고, 디메틸포름아미드 중의 20 % 피페리딘 용액에 현탁하는 것을 6분 동안 또는 교반하는 것을 15 분 동안 수행하였다. 디메틸포름아미드(2분, 3 ml)로 6 회 세척한 후, 수지를 첫번째 펩티드 결합(coupling) 단계와 유사한 방법으로, Fmoc-페닐알라닌 또는 N-Fmoc-O-tert-부틸세린과 반응시키고, 반응하지 않은 아민기를 초산 무수물로 보호하고, Fmoc-보호기를 20 % 피페리딘-디메틸포름아미드 용액으로 분해하였다. 이어서, 상기한 절차와 유사한 방법으로 세척하고, 디메틸포름아미드 2.5 ml 중의 p-메톡시벤조산 0.047 g(0.306 mmol) 또는 이소니코틴산 0.038 g(0.306 mmol)의 용액과 혼합하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 각각의 경우에, 디이소프로필카르보디이미드 48 ㎕(0.039 g, 0.306 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 241 ㎕과 0.5 ml 용액을 첨가하였다. 이를 3시간 동안 교반하였다. 수지를 여과(2분)하고, 디메틸포름아미드(2분, 3 ml)로 3 회, 디클로로메탄(2분, 3 ml)로 6 회 세척하고, 40 ℃에서 10분 동안 건조시키고, 흡입여과한 다음, 진공하에 오산화인으로 건조시켰다. 카이저 검사로 모든 수지(0.250 내지 0.377 g)가 음성임을 확인하였다.
O-tert-부틸-보호된 세린 라디칼을 함유하는 수지를 디클로로메탄 1 ml, 페놀 0.125 ml, 아니솔 0.125 ml 및 트리플루오로아세트산 3.75 ml과 차례대로 혼합하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 여과하고, 수지를 각각의 경우에 디클로로메탄(2분, 3 ml)로 3 회, 디클로로메탄/에틸디이소프로필아민 (95/5, 2분, 3 ml)로 3 회, 디클로로메탄(2분, 3 ml)으로 3 회, 및 테트라히드로푸란(2분, 3 ml)으로 세척하고, 감압하에 건조시켰다.
수지를 양쪽이 봉해지는 5-ml 폴리에틸렌 프리트에 옮겨 넣고 THF 중에 30분동안 현탁시키고, 여과하고, 30 % 소듐 메탄올레이트-메탄올 용액 0.092 g(0.028 g, 0.510 mmol) 및 테트라히드로푸란/메탄올(4/1)의 용액 중에 현탁하였다. 6시간 후에, 용액을 여과하고, 수지를 매회 테트라히드로푸란/메탄올(4/1) 3 ml로 5 회 추출하였다. 여액을 합하고, Dowex 50W(한 스파튤라 가득) 및 NaHCO3(한 스파튤라 가득)를 첨가하여 중화하였다. 현탁액을 어느 정도의 Celite로 여과하고, 필터 Celite를 디클로로메탄 5 ml로 2 회 씻어냈다. 여액을 농축하고, 제조용 박막 크로마토그래피(이동상 용매: CK-49-1-IPP-3, CK-59-MPP-1, CK-59-IPP-2, CK-59-AcPP-3인 경우 클로로포름/메탄올=(10/1), CK-59-IPP-4인 경우 클로로포름/메탄올=(4/1), 및 CK-59-MPP-5인 경우 클로로포름/메탄올=(6/1))를 이용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 실리카 겔 분획을 클로로포름/메탄올(9/1)로 추출하고, 여과하였다. 증발에 의해 농축한 추출액을 필터(포어 지름 0.2 ㎛)를 사용하여 반복적으로 여과하고, 증발로 다시 농축하고, 진공하에 건조시켰다.
HPLC: 페노메넥스 시너지 폴라(Phenomenex Synergi Polar)-RP 컬럼, 4.6 mm x 150 mm, 4.0 ㎛, 1.0 ml/분, 메탄올/물 중의 20 mM Cl3CCO2H(20/80 5분, 20/80 →80/20 20분간, 80/20 10분, v/v)
LC/MS: 페노메넥스 루나 컬럼, 3.0 mm x 50 mm, RP-18, 3.0 ㎛, 0.8 ml/분, 메탄올/H2O (10/90 2분, 10/90 →100/0 15분간, 100/0 5분, v/v)
결과
실시예 SPH-번호 아미노산 1 및 2 카르복실 라디칼 3 Rf값
CK-59-MPP-1-1 163 SPH-1528 Ph, Ph 4-MeOC6H4 0.60 (CHCl3/CH3OH = 10/1)
CK-59-MPP-1-2 Ph, Ph 4-MeOC6H4 0.45 (CHCl3/CH3OH = 10/1)
CK-49-1-IPP-3-1 166 SPH-1528 Ph, Ph p-NC5H4 0.40 (CHCl3/CH3OH = 9/1)
CK-59-AcPP-3-1 164 SPH-1528 Ph, Ph Me 0.52 (CHCl3/CH3OH = 10/1)
CK-59-AcPP-3-2 Ph, Ph Me 0.43 (CHCl3/CH3OH = 10/1)
CK-59-ISS-4-1 165 SPH-1528 OH, OH p-NC5H4 0.22 (CHCl3/CH3OH = 6/1)
CK-59-ISS-4-2 OH, OH p-NC5H4 0.17 (CHCl3/CH3OH = 6/1)
CK-59-MSS-5-1 167 SPH-1528 OH, OH 4-MeOC6H4 0.37 (CHCl3/CH3OH = 6/1)
CK-59-MSS-5-2 OH, OH 4-MeOC6H4 0.27 (CHCl3/CH3OH = 6/1)
수율
실시예 코드 HPLC (tRef, 순도) LC/MS 수율 및 비고
163 CK-59-MPP-1-1 29.90분 (71 %) tRef = 10.90분APCI, Neg700 (100)APCI, Pos702 (63), 684 (8), 421 (100), 274 (5), 256 (15) 0.021 g (0.015 g, 0.021 mmol, 21 %)
CK-59-MPP-1-2 29.35분 (24 %) tRef = 10.90분APCI, Neg700 (100), 682 (7), 606 (13)APCI, Pos702 (63), 684 (26), 608 (28), 421 (100), 274 (11), 256 (19) 0.014 g (0.003 g, 0.005 mmol, 5 %); 라세미 생성물
166 CK-49-1-IPP-3-1 24.91분 (59 %) tRef = 20.22분APCI, Neg671 (100)APCI, Pos673 (100), 655 (18), 421 (7), 274 (6), 256 (53) 0.067 g (0.040 g, 0.059 mmol, 58 %)
164 CK-59-AcPP-3-1 26.50분 (50 %) tRef = 10.08분APCI, Neg608 (100)APCI, Pos610 (100), 592 (15), 421 (17), 274 (8), 256 (40) 0.058 g (0.029 g, 0.048 mmol, 47 %)
CK-59-AcPP-3-2 26.09분 (54 %) tRef = 10.01분APCI, Neg608 (100)APCI, Pos610 (100), 592 (24), 421 (20), 274 (18), 256 (69) 0.019 g (0.011 mmol, 0.017 mmol, 17 %); 라세미 생성물
165 CK-59-ISS-4-1 14.67분 (92 %) tRef = 7.49분APCI, Neg551 (100), 533 (26), 521 (17), 491 (6)APCI, Pos553 (100), 535 (36), 403 (6), 385 (9), 256 (100) 0.009 g (0.008 g, 0.015 mmol, 15 %)
CK-59-ISS-4-2 15.90분 (48 %) tRef = 7.63분APCI, Neg551 (100), 533 (25), 521 (19), 491 (5)APCI, Pos553 (100), 535 (70), 517 (7), 274 (9), 256 (57) 0.004 g (0.002 g, 0.003 mmol, 3 %); 라세미 생성물
167 CK-59-MSS-5-1 21.12분 (27 %)및 21.57분 (26 %) tRef = 8.35분APCI, Neg580 (100), 562 (17), 550 (15), 520 (6)APCI, Pos582 (49), 564 (43), 546 (67), 361 (100), 256 (55)tRef = 8.49분APCI, Neg580 (100), 562 (21), 550 (16), 520 (9)APCI, Pos582 (43), 564 (47), 546 (51), 361 (100), 256 (64) 0.013 g (0.007 g, 0.012 mmol, 12 %); 라세미 생성물
CK-59-MSS-5-2 21.27분 (10 %) 및 21.58 (15 %) tRef = 8.39분APCI, Neg580 (100)tRef = 8.64분APCI, Neg580 (100), 562 (35), 550 (14)APCI, Pos582 (63), 564 (77), 546 (77), 361 (100), 256 (63) 0.008 g (0.002 g, 0.003 mmol, 3 %); 라세미 생성물
실시예 167b
SPH-1543
부생성물로서, N-아세틸-페닐알라닌-((4aS,6R,8aS)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,-9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로-[3a,3,2-ef]-[2]벤즈아제핀-11(12H)-일)아미드를 수득하였다.
코드 HPLC (tRef, 순도) LC/MS 및 Rf값 수율 및 비고
CK-59-IPP-2-1 23.49분 (67 %) tRef = 9.37분APCI, Neg461 (100)APCI, Pos463 (100), 445 (8), 274 (17), 256 (31)0.50 (CHCl3/CH3OH = 10/1) 0.036 g (0.031 g, 0.077 mmol, 76 %)
CK-59-IPP-2-2 23.60분 (66 %) tRef = 9.40분APCI, Neg461 (100)APCI, Pos463 (100), 445 (17), 274 (32), 256 (60)0.36 (CHCl3/CH3OH = 10/1) 0.012 g (0.008 g, 0.17 mmol, 17 %); 라세미 생성물
실시예 170
SPH-1371
(4aa,6b,8aR*)-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-3-메톡시-11-[3-(1-피에리디닐)프로필]-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올, 디히드로부로미드, 이수화물
유리 염기를 HBr/EtOH로 처리하여 제조하였다.
회전율 [α]D 20 = - 92.5 o(c 0.24, H2O)
개요-"티오펜 유도체"(실시예 171 - 172)
1.1 당량의 노르갈란타민 및 1 당량의 상응하는 티에닐-할라이드를 3 당량의 미세 분말, 건조 아세토니트릴(용액 중량의 10 %) 중의 3 당량의 K2CO3 무수물과 함께 24시간 동안 환류 온도로 가열하였다. TLC 검사로 전환이 완결된 것을 확인하였다.
용액을 냉각시킨 후 여과하고, K2CO3 잔류물을 TLC로 모니터링하면서 건조 아세토니트릴로 수 회 세척하였다. 증발에 의해 농축하고, 수득한 조생성물을 속성 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 171
SPH-1490
6,7-디히드로-5-(4-((4aS,6R,8aS)-6-히드록시-3-메톡시-4a,5,9,10-테트라히드로-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-일)-부틸)-벤조[b]티오펜-4(5H)-온,
C28H33NO4S (479.64)
노르갈란타민: 500 mg (1.83 mmol)
5-(4-브로모부틸)-6,7-디히드로-벤조[b]티오펜-4(5H)-온: 479 mg (1.67 mmol)
K2CO3: 693 mg (5.01 mmo)
아세토니트릴: 약 4 ml
조생성물: 450 mg
속성 크로마토그래피: 에틸아세테이트 : 트리에틸아민 = 100 : 2
수율: 담황색 분말 440 mg (50 %)
1H (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 (d, J = 5.26, 1H), 7.04 (d, J = 5.26, 1H), 6.66 (d, J = 8.18, 1H), 6.62 ( d, J = 8.18, 1H), 6.09 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.25 - 4.07 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.84 - 3.79 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.46 - 3.56 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.47 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.11 - 1.83 (m, 4H), 1.63 - 1.09 (m, 6H)
13C (100 MHz, CDCl3):
δ195.2 (s), 154.8 (2*s), 145.8 (s), 144.4 (s), 136.8 (s), 132.9 (s), 127.9 (d), 126.4 (d), 125.1 (d), 123.2 (d), 122.4 (d), 111.3 (d), 88.6 (d), 61.9 (d), 58.1 (t), 55.9 (q), 51.4 (t), 51.3 (t), 48.2 (s), 46.2 (d), 29.9 (t), 29.5 (t), 28.9 (t), 28.8 (t), 28.5 (t), 24.8 (t), 24.2 (t)
실시예 172
SPH-1491
6,7-디히드로-5-(5-((4aS,6R,8aS)-6-히드록시-3-메톡시-4a,5,9,10-테트라히드로-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-일)-펜틸)-벤조[b]티오펜-4(5H)-온,
C29H35NO4S (493.67)
노르갈란타민: 200 mg (0.73 mmol)
5-(5-브로모펜틸)-6,7-디히드로-벤조[b]티오펜-4(5H)-온: 201 mg (0.67 mmol)
K2CO3: 277 mg (2.00 mmo)
아세토니트릴: 약 4 ml
조생성물: 430 mg
속성 크로마토그래피: 에틸아세테이트 : 트리에틸아민 = 100 : 2
수율: 담황색 분말 240 mg (66.3 %)
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.03 ( d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.64 ( d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 10.2, 4.6 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.83 (d, J = 15.2, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.83 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 3.07 (dt, J = 17.2, 5.2 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J = 17.2, 9.1, 4.7 Hz, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.56 - 2.34 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 2.10 - 1.8 (m, 4H), 1.61 - 1.21 (m, 8H);
13C NMR: (100 MHz, CDCl3): δ 195.7 (s), 155.1 (2*s), 146.2 (s), 144.5 (s), 137.3 (s), 133.5 (s), 128.0 (d), 127.3 (d), 125.5 (d), 123.6 (d), 122.5 (d), 111.5 (d), 89.1 (d), 62.5 (d), 58.1 (t), 56.3 (q), 51.3 (t), 48.8 (s), 46.7 (d), 33.2 (t), 30.3 (t), 30.0 (t), 29.9 (t), 29.4 (t), 27.8 (t), 27.6 (t), 27.5 (t), 24.6 (t)
개요-"아자시클로알킬 유도체"(실시예 173 - 176)
1 당량의 노르갈란타민 및 1 당량의 상응하는 아미노알킬 할라이드를 3 당량의 미세 분말, 건조 아세토니트릴(용액 중량의 10 %) 중의 3 당량의 건조 K2CO3와 함께 24시간 동안 환류 온도로 가열하였다. TLC 검사로 전환이 완결된 것을 확인하였다.
용매를 증류하고, 남은 잔류물을 2 N HCl 중에 용해시켰다. 디에틸에테르로 2 회 추출한 후, 10 % NaOH용액을 첨가하여 알칼린을 만들고, 클로로포름으로 철저하게 추출하였다. K2CO3 로 건조한 후, 증발에 의해 농축하고, 속성 크로마토그래피로 정제하였다(CHCl3 : MeOH : NH3 = 10 : 1 : 0.5). 반응 수율이 출발생성물로서 노르갈란타민 500 mg(1.83 mmol)이었고, 속성 크로마토그래피에 따라 결정하였다.
실시예 173
SPH-1492
(4aS,6R,8aS)-3-메톡시-11-(6-피페리딘-1-일-헥실)-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올,
C27H40N2O3 (440.63)
수율: 황색 오일 161 mg(20 %)
1H (400 MHz, CDCl3): δ 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 10.0, 5.4 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.13 (d, J = 15.6, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (d, J = 15.6, 1H), 3.4 - 3.3 (m, 1H), 3.2 - 3.15 (m, 1H), 2.69 (ddt, J = 15.7, 3.4, 1.6 Hz, 1H) 2.55 - 2.25 (m, 8H), 2.10 - 2.0 (m, 1H), 2.01 (ddd, J = 12.9, 5.0, 2.6 Hz, 1H),1.65 - 1.2 (m, 16H)
13C (100 MHz, CDCl3): δ 146.2 (s), 144.4 (s), 133.6 (s), 129.9 (s), 127.9 (d), 127.4 (d), 122.4 (d), 111.5 (d), 89.1 (d), 62.5 (d), 59.9 (t), 58.1 (t), 56.3 (q), 54.9 (4*t), 51.9 (t), 48.8 (s), 33.3 (t), 30.3 (t), 28.0 (t), 27.9 (t), 27.8 (t), 27.1 (t), 26.2 (t), 24.8 (t)
실시예 174
SPH-1493
(4aS,6R,8aS)-3-메톡시-11-(6-(4-메틸피페라진)-1-일-헥실)-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올,
C27H41N3O3 (455.65)
수율: 황색 오일 208 mg(25 %)
1H (400 MHz, CDCl3): δ 6.66 (d, J = 8.18, 1H), 6.61 (d, J = 8.18, 1H), 6.09 (d, J = 10.23, 1H), 6.0 (dd, J = 9.94, 4.97, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (d, J = 15.8, 1H), 3.40 - 3.30 (m 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.73 - 2.63 (m, 1H), 2.63-2.30 (m 12H), 2.29 (s, 3H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.57 - 1.17 (m, 10H)
13C (100 MHz, CDCl3): δ 146.2 (s), 144.4 (s), 133.6 (s), 129.9 (s), 127.9 (d), 127.4 (d), 122.4 (d), 111.5 (d), 89.1 (d) 62.5 (d), 59.1 (t), 58.2 (t), 56.3 (q), 55.5 (2*t), 53.6 (3*t), 51.9 (t), 48.8 (s), 46.5 (q), 33.3 (t), 30.4 (t), 27.98 (t), 27.83 (t), 27.74 (t), 27.23 (t)
실시예 175
SPH-1494
(4aS,6R,8aS)-3-메톡시-11-(6-(4-히드록시피페리딘)-1-일-헥실)-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-6-올,
C27H40N2O4 (456.63)
수율: 황색 오일 200 mg(24 %)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 10.2, 4.9 Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.81 (s+m, 4H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.67 (d, J = 15.4, 1H), 2.52 - 2.36 (m, 4H), 2.34 - 2.26 (m, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.52 - 1.38 (m, 5H), 1.32 - 1.20 (m, 4H);
13C-NMR(100 MHz, CDCl3): δ 146.2 (s), 144.5 (s), 133.6 (s), 129.9 (s), 127.9 (d), 127.4 (d), 122.4 (d), 111.5 (d), 89.1 (d), 62,5 (2*d) 58.9 (2*t), 58.2 (t), 56.3 (q), 51.9 (2*t), 51.3 (t), 48.8 (s), 34.6 (t), 33.4 (t), 30.4 (t), 28.0 (t), 27.8 (2*t), 27.7 (t), 27.3 (t)
실시예 176
SPH-1521
1-(6-((4aS,6R,8aS)-6-히드록시-3-메톡시-4a,5,9,10-테트라히드로-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11(12H)-일)-헥실)-피페리딘-4-온,
C27H38N2O4 (454.61)
수율: 황색 오일 125 mg(15 %)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ6.65 ( d, J = 8.18 Hz, 1H ), 6.60 ( d, J = 8.18 Hz, 1H), 6.07 ( d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 10.8, 4.5 Hz, 1H), 4.60 ( m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 - 3.76 ( m, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 4H), 2.67 - 2.62 (m, 1H), 2.53 - 2.34 (m, 8H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.57 - 1.42 (m, 6H), 1.37 - 1.21 (m, 4H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 209.7 (s), 146.2 (s), 144.5 (s), 133.5 (s), 129.7 (s), 128.1 (d), 127.4 (d), 122.4 (d), 111.5 (d), 89.0 (d), 62.4 (d), 58.1 (2*t), 57.9 (2*t), 56.4 (q), 56.3 (t), 53.4 (t), 52.2 (t), 51.9 (t), 48.8 (s), 41.5 (t), 33.4 (t), 30.4 (t), 27.9 (t), 27.8 (t), 27.7 (t)
실시예 180
SPH-1363
(4aS,6R,8aS)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트리히드로-4aH-[1]벤조푸로-[3a,3,2-ef]-[2]벤즈아제핀-11(12H)-일)메틸-아자디카르복실산-디-tert-부틸 에스테르 (CK-24-2)
실온의 디클로로메탄 3 ml 중의 갈란타민 0.300 g(0.104 mmol)의 용액을 디-tert-부틸아조디카르복실레이트 0.264 g(1.150 mmol)과 혼합하고, 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 회전식 증발기로 증발에 의해 농축한 후, 실리카 겔(25 g, 이동상 용매: 디클로로메탄/석유에테르 = 2/3 + 4 % 트리에틸아민)의 속성 크로마토그래피를 이용하여 잔류물(0.258 g)을 정제하였다. 고진공하에 건조시킨 후, 백색 포말 형태의 생성물 0.292 g을 수득하였다.
수율: 0.292 g(0.56 mmol, 54 %), 무색의 포말, (Mw = 517.6)
TLC: Rf = 0.71(디클로로메탄/메탄올 = 9/1 + 2 % 진한 NH3 용액)
녹는점: 59 - 62 ℃(석유에테르/디클로로메탄 = 1/1 + 4 % 트리에틸아민)
IR: KBr
v(cm-1) 3557 (v), 3340 (bm), 2932 (s), 2915 (s), 1726 (s), 1711 (s)
1H-NMR: (200.13 MHz, CDCl3, TMS) δ6.49 - 6.66 (m, 2 H), 6.39 (s, 0.6 H), 5.84 - 6.06 (m, 2 H), 4.52 (s, 1 H), 4.35 (bs, 1 H), 3.99 - 4.17 (m, 2H), 3.71 - 3.88 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.07 - 3.40 (m, 2 H), 2.61 (bd, J = 15.7 Hz, 1 H), 2.40 (bd, J = 11.8 Hz, 0.3 H), 1.79 - 2.05 (m, 2 H), 1.56 - 1.72 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.45 (s, 9 H);
13C-NMR: (50.32 MHz, CDCl3, TMS) δ 156.7 (s), 155.9 (s), 145.9 (s), 144.0 (s), 132.8 (d), 129.8 (s), 127.6 (d), 126.7 (d), 121.5 (d), 111.1 (d), 88.5 (d), 68.9 (t), 62.4 (t), 61.8 (t), 61.8 (d), 56.6 (t), 55.8 (q), 49.7 (t), 48.1 (s), 35.2 (t), 29.8 (t), 14.32 (q), 14.26 (q)
LC/MS: tRef = 9.56분, (조르박스 에스비 컬럼, 2.1 mm x 30 mm, RP-18, 3 ㎛, 0.5 ml/분, 메탄올/물(40/60 →100/0 (v/v) 2분간)
APCI-PI-MS
518 (100), 500 (25), 462 (9), 285 (13), 274 (11), 256 (26)
APCI-NI-MS
516
실시예 181
SPH-1362
(4aS,6R,8aS)-6메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로-[3a,3,2-ef]-[2]벤즈아제핀-11(12H)-일)메틸-아조디카르복실산 디에틸 에스테르 (CK-21-3)
디에틸아조디카르복실레이트 89 ㎕(0.100 g, 0.57 mmol)를 디클로로메탄 2 ml 중의 갈란타민 0.150 g(0.52 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 회전식 증발기로 증발에 의해 농축한 후, 실리카 겔(25 g, 이동상 용매: 디클로로메탄/석유에테르 = 1/1 + 4 % 트리에틸아민)의 속성 크로마토그래피를 이용하여 잔류물(0.258 g)을 정제하였다. 고진공하에 건조시킨 후, 백색 포말 형태의 생성물 0.168 g을 수득하였다.
수율: 0.168 g(0.36 mmol, 70 %), 백색의 포말, (Mw=461.6)
TLC: Rf=0.66(디클로로메탄/메탄올 = 9/1 + 2 % 진한 NH3 용액)
녹는점: 40 - 42 ℃(석유에테르/디클로로메탄 = 1/1 + 4 % 트리에틸아민)
IR: KBr
v (cm-1) 3553 (v), 3305 (m), 2981 (s), 2935 (s), 1742 (s), 1722 (s)
1H-NMR: (200.13 MHz, CDCl3, TMS) δ 6.77 (bs, 1 H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.84 - 6.06 (m, 2 H), 4.53 (s, 1 H), 3.98 - 4.23 (m, 6 H), 3.69 - 3.87 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.01 - 3.42 (m, 2 H), 2.66 (bd, J = 15.7 Hz, 1 H), 2.33 (bs, 0.2 H), 1.65 - 1.77 (m, 2 H), 1.35 - 1.47 (m, 1 H), 1.09 - 1.35 (m, 6 H);
13C-NMR: (50.32 MHz, CDCl3, TMS) δ 155.1 (s), 145.9 (s), 143.9 (s), 132.8 (d), 130.2 (s), 127.5 (d), 126.9 (d), 121.4 (d), 111.1 (d), 81.2 (s), 80.9 (s), 69.5 (t), 61.9 (d), 56.8 (t), 55.8 (q), 49.8 (t), 48.1 (s), 35.6 (t), 29.8 (t), 28.1 (q), 28.0 (q)
LC/MS: tRef = 8.08분, (조르박스 에스비 컬럼, 2.1 mm x 30 mm, RP-18, 3 ㎛, 0.5 ml/분, 메탄올/H2O (40/60 →100/0 (v/v) 2분간)
APCI-PI-MS
462 (100), 444 (32), 286 (34), 274 (12), 256 (29)
APCI-NI-MS
460
노르갈란타민 합성 과정
방법 A
갈란타민 20 g(70 mmol)을 디클로로메탄 350 ml 중의 m-염소과산화벤조산(85 %) 14.206 g(0.07 mol)과 반응시킨 다음, 매탄올 100 ml 중의 Fe(II)SO4*7H2O 9.730 g(35 mmol)을 첨가하였다. 20분 후, 2 N 염산 200 ml를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 휘발성이 약한 용매를 증류한 후, 산과 염기를 분리시키고, 하이플로 넛체(Hyflo-Nutsche)를 사용하여 Fe(OH)x 침전물을 여과하고, 여액을 항산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 황색 포말 형태의 조생성물 약 18 g을 수득하였다.
후처리 변형예 1(CK-1-1)
상기 조생성물(18.46 g)을 에틸아세테이트/메탄올/트리에틸아민(90/10/2) 약 200 ml 중에 약간 가열하면서 용해시켰다. 냉각하는 동안, Fe(OH)x를 다시 침전시키고, 여과하였다. 이동상 용매를 변화시키면서(에틸아세테이트/메탄올/트리에틸아민 (95/5/2 →90/10/2 →80/20/2) MPLC 크로마토그래피(실리카 겔, h=25 cm, d=3.6 cm, v=300 nm)로 여액을 정제하였다. HPLC 정량(내부 표준물질로서 카페인)으로 노르갈란타민이 오직 68 % 함유되어 있음을 확인하였다.
수율: 10.34 g(38 mmol, 54 %), 황색, 비결정질 고체(Mw = 273.3)
후처리 변형예 2(CK-1-10)
상기 조생성물(16.48 g)을 메탄올 100 ml에 용해하고, 메탄올 100 ml 중의 옥살산 이수화물 12.86 g(102 mmol)의 용액과 혼합하고, 조심스럽게 가열하여 용액을 균일화하였다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각한 다음, 약 5 ℃로 냉각하고, 결정화된 생성물을 여과하고, 침전물을 메탄올로 세척하였다. 증발에 의해 농축한 메탄올 용액을 합하고, 다시 재결정화하였다.
수율: 16.108 g(43 mmol, 62 %), 무색 결정 형태의 고체
이론치: C16H19NO3 . C2H2O4 . 0.5 H2O에 있어서, C, 58.06; H, 5.95; N, 3.76
실측치: C, 57.91; H, 5.88; N, 3.69
방법 B(CK-1-10)
갈란타민 2.000 g(6.96 mmol) 및 과산화수소-우레아-첨가생성물 0.981 g(10.44 mmol)을 실온의 디클로로메탄 25 ml 및 메탄올 5 ml 중에서 2 일 동안 교반하고, 백금/활성탄 0.030 g과 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 촉매를 첨가할 때, 강한 가스가 생성됨을 관찰할 수 있었다. 이어서, MeOH 5 ml 중의 Fe(II)SO4*7H2O 0.967 g(3,48 mmol)을 첨가하고, 갈색의 현탁액을 격렬하게 교반하였다. 20분 후, 포화된 NaHCO3 용액 50 ml을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응 용액을 하이플로 여과기를 사용하여 여과하였다. 상을 분리시키고, 수성상을 디클로로메탄으로 철저하게 추출하였다. 유기 추출액을 합하고, 포화된 NaHCO3 용액(50 ml) 및 NaCl용액(50 ml)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 조생성물(1.925 g)을 메탄올 10 ml 중에 용해하고, 메탄올 10 ml 중의 옥살산 이수화물 1.332 g(10.6 mmol)의 용액과 혼합하고, 조심스럽게 가열하여 용액을 균질하게 하였다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 약 5 ℃로 냉각하고, 결정화된 생성물을 여과하고, 메탄올로 침전물을 세척하였다. 증발에 의해 농축한 메탄올 용액을 합하고, 다시 재결정화하였다.
수율: 1.010 g(2.7 mmol, 39 %), 무색 결정 형태의 고체(Mw = 371.4), HPLC 97 %에 따름.
방법 C
디에틸아조디카르복실레이트를 이용한 노르갈란타민의 탈메틸화 (CK-1-7)
디에틸아조디카르복실레이트 178 ㎕(0.199 g, 1.144 mmol)를 디클로로메탄 3 ml 중의 갈란타민 0.300 g(1.04 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 40 ℃에서 회전식 증발기로 증발에 의해 농축한 후, 잔류물을 에탄올 5 ml 및 4 N 염산 5 ml 중에 용해하고, 80 ℃에서 각각 1시간 및 1시간 30분 동안 교반하였다. 상기 반응을 실온으로 냉각하고, 용액을 물 5 ml로 희석하였다. 회전식 증발기로 에탄올 부분을 증류시키고, 수성상을 매회 디에틸에테르 10 ml로 3 회 추출하였다. 수성상은 탄산나트륨 및 수산화나트륨을 가함으로써 pH 10 - 11로 맞추고, 매회 디클로로메탄 20 ml로 4 회 추출하였다. 상을 합하고, 통상적인 염의 포화 용액 40 ml로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고, 증발에 의해 농축한 후, 실리카 겔(60 g, 이동상 용매: 에틸아세테이트/에탄올/트리에틸아민 = 19/1/0.4)의 MPLC 크로마토그래피를 이용하여 잔류물(0.268 g)을 정제하였다. 고진공하에 건조시킨 후, 황색 포말 형태의 생성물 0.136 g을 수득하였다.
수율: 0.136 g(0.495 mmol, 48 %), 백색-황색의 포말, (Mw = 273.3), HPLC 데이타가 참고샘플과 동일함
HPLC: tRef = 3.79분, 96.3 % (머크 퓨로스퍼 컬럼, 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 ㎛, 250 nm, 1 ml/분, 아세토니트릴/물 중의 20 mM 트리클로로아세트산(15/80 v/v)
방법 D
디-tert-부틸아조디카르복실레이트를 이용한 노르갈란타민의 탈메틸화 (CK-1-6)
3 ml 디클로로메탄 중의 갈란타민 0.300 g(1.04 mmol) 및 디-tert-부틸아조디카르복실레이트 0.264 g(1.144 mmol)을 상기와 유사한 방법으로 실온에서 3 일간 반응시키고, 증발에 의해 농축하고, 80 ℃의 에탄올 5 ml 및 4 N 염산 5 ml 중에 30 분간 교반하였다. 상기 반응을 실온으로 냉각하고, 물 5 ml을 가하여 용액을 희석하였다. 수성상을 후처리한 후, 실리카 겔(60 g, 이동상 용매 : 에틸아세테이트/에탄올/트리에틸아민=19/1/0.4)의 MPLC 크로마토그래피를 이용하여 잔류물(0.259 g)을 정제하였다. 고진공하에 건조시킨 후, 황색 포말 형태의 생성물 0.132 g을 수득하였다.
수율: 0.132 g(0.48 mmol, 46 %), 백색-황색의 포말, (Mw = 273.3), HPLC 데이타가 참고샘플과 동일함.
HPLC: tRef = 3.74분, 100 % (머크 퓨로스퍼 컬럼, 4.0 mm x 125 mm, RP-18e, 5 ㎛, 250 nm, 1 ml/분, 아세토니트릴/물 중의 20 mM 트리클로로아세트산(15/80 v/v)
방법 E
(4aS,6R,8aS)-3-메톡시-12-트리플루오로아세틸-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4aH-[1]벤조푸로-[3a,3,2-ef]-[2]벤즈아제핀-6-올의 비누화
방법 A(CK-40-2)
디옥산/메탄올/물(10/2/5) 중의 0.25 M 수산화칼륨(0.045 g, 0.81 mmol)용액 3.3 ml을 N-트리플루오로아세틸노르갈란타민 0.100 g(0.27 mmol)과 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 2 N 염산 0.4 ml을 가하여 용액을 희석하고, 회전식 증발기로 휘발성 성분을 증류하였다. 잔류물을 포화된 탄산나트륨 용액에 용해시키고, 디클로로메탄으로 5 회 추출하였다. 추출액을 합하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 회전식 증발기로 증발에 의해 농축하였다. 95 %의 순도(HPLC, 내부 표준물질로서 카페인)를 갖는 백색-황색의 포말 형태의 생성물 0.070 g을 수득하였다.
수율: 0.070 g(0.067, 0.25 mmol, 91 %), 백색-황색의 포말, (Mw = 273.3)
방법 B(CK-40-3)
테트라히드로푸란/메탄올(1/1) 3 ml 중에 N-트리플루오로아세틸노르갈란타민 0.100 g(0.27 mmol) 및 30 % 소듐 메탄올레이트-메탄올 용액 0.243 g(1.35 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 2 N 염산 0.7 ml를 가하여 용액을 중화시키고, 건조된 상태로 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 25 ml 중에 용해하고, 탄산나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 회전식 증발기로 증발에 의해 농축하였다. 진공하에 건조한 후, 76 %의 순도(HPLC, 내부 표준물질로서 카페인)를 갖는 황색 포말 형태의 생성물 0.067 g을 수득하였다.
수율: 0.067 g(0.051, 0.19 mmol, 69 %), 백색-황색의 포말(Mw = 273.3)
방법 G
라세미 노르갈란타민(4)으로부터 (+) 및 (-) 이성질체의 분리
(-) 노르갈란타민(8)의 생성
메탄올 15 ml 중의 (+)-O,O-디-p-톨루오일주석산 7.72 g(20.0 mmol) 용액을 메탄올 40 ml 중의 라세미 노르갈란타민 10.92 g(40.0 mmol) 용액에 적가한 후, 메탄올 1 ml로 재세척하였다. 용액을 종자결정과 혼합하고, 4 ℃에서 2 일 동안 방치하였다. 이어서, 유리 막대로 용액을 격렬히 교반하고, 4 ℃에서 2 내지 5 일 동안 방치하는데, 계속해서 유리 막대가 용액을 교반하게 하였다. 이어서, 침전된 염을 흡입여과하고, 얼음으로 차게 한 메탄올로 3 회 세척하고, 물 100 ml 중에 용해시켰다. 수성상에 진한 암모니아 수용액을 가하여 염기성으로 만들고, 매회 에틸아세테이트 60 ml로 3 회 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액으로 1 회 세척하고, 건조(Na2SO4, 활성탄)하고, 여과하고, 증발에 의해 농축하여, 회전각 αD 22[CHCl3] = - 62.4o를 갖는 무색 결정의 (-)노르갈란타민(8) 2.90 g을 수득하였다. 메탄올성 모 알콜을 증발에 의해 농축하고, 잔류물을 물 100 ml 중에 용해하고, 상기 순염과 같이 처리하여, 조생성물 4.1 g(이론값의 53.1 %)을 회수할 수 있었는데, 이는 다음과 같이 (+)노르갈란타민을 회수하기 위해 사용하였다.
(+)노르갈란타민의 생성
메탄올 5.6 ml 중의 (-)-O,O-디-p-톨루오일주석산 2.9 g(7.5 mmol)의 용액을 메탄올 21 ml 중의 회수된 노르갈란타민(이를 (+)이성질체로 농축) 4.1 g(15.0 mmol) 용액에 적가한 후, 에탄올 0.5 ml로 재세척하였다. 용액을 종자결정과 혼합하고, (-)노르갈란타민의 회수법에서와 같이 처리함으로써, 회전각 αD 22[CHCl3]= + 57.5o를 갖는 무색 결정의 (+)노르갈란타민 3.0 g(이론값의 39 %)을 수득하였다.
또는, 상기한 지시 사항과 유사한 방법으로, 라세미 노르갈란타민(4)을 (-)-O,O-디-p-톨루오일주석산과 반응시킴으로써, 회전율 αD 22[CHCl3]= + 60.5 o인 (+)노르갈란타민을 수득할 수 있었다.
실시예 182
SPH-1534
(4aS,6R,8aS)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로-[3a,3,2-ef]-[2]벤즈아제핀-11(12H)-일)카르복실산 트리이소프로필 실릴 에스테르 (CK-9-2)
노르갈란타민(68 %, (HPLC, CK-1-1)) 0.200 g(0.732 mmol) 및 트리에틸아민 0.47 ml(0.341 g, 3.37 mmol)을 격벽 및 CO2 탱크(진공 및 플러슁에 의해 이산화탄소로 채워짐)가 구비된 1목 플라스크안의 -80 ℃의 디클로로메탄 6 ml 중에 첨가하였다. 이어서, 용액을 고체 이산화탄소가 반응 용액 중에 침전하는 시점까지 냉각시켰다. -80 내지 -90 ℃에서 1시간 30분 동안 방치한 후, 주사기로 트리이소프로필 실릴 클로라이드(0.155 ml, 0.141 g, 0.732 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 용액을 하룻밤 동안 천천히 실온으로 가온하였다. 이 경우에, 무색의 침점물이 가라 앉았다. 반응 용액을 1 N 염산 10 ml 중에 용해하고, 상을 분리시키고, 수성상을 디클로로메탄 10 ml로 2 회 추출하였다. 유기상을 합하고, 1 N 염산 10 ml, 통상적인 염의 포화 용액 10 ml로 세척하고, Na2O4로 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 석유에테르/에틸아세테이트를 이동상 용매로 하는 실리카 겔의 컬럼크로마토그래피를 이용하여 황색 점성의 오일(0.315 g)을 정제하였다. 증발에 의해 농축한 후, 무색 포말 형태의 생성물 0.208 g을 수득하였다.
수율: 0.208 g(0.44 mmol, 60 %), 무색 포말, (Mw = 473.7)
TLC: Rf = 0.35 (석유에테르/에틸아세테이트 = 1/1)
녹는점: 53 - 54 ℃(석유에테르/에틸아세테이트 = 1/1)
IR: KBr v (cm-1) 3556 (m), 3454 (m), 2946 (s), 1679 (s)
1H-NMR: (200.13 MHz, CDCl3, TMS) δ 6.60 - 6.85 (m, 2 H), 5.93 - 6.09 (m, 2 H), 4.90 (d, J = 15.3 Hz, 0.4 H), 4.80 (d, J = 15.7 Hz, 0.6 H), 4.57 (s, 1 H), 4.06 - 4.40 (m, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.27 - 3.57 (m, 0.4 H), 2.70 (bd, J = 16.3 Hz, 1 H), 2.41 (bd, J = 11.0 Hz, 0.6 H), 1.60 - 2.11 (m, 3 H), 1.29 (bh, J = 5.1 Hz, 3 H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 8 H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 10 H);
13C-NMR: (50.32 MHz, CDCl3, TMS) δ 154.4 및 153.9 (s), 146.5 및 146.2 (s), 144.3 및 144.1 (s), 132.2 및 131.8 (d), 129.4 및 129.2 (s), 127.9 (d), 126.5 (d), 121.6 및 120.9 (d), 111.1 및 110.9 (d), 88.2 (d), 61.8 (d), 55.8 및 55.7 (q), 52.5 및 51.7 (t), 48.3 (s), 46.4 및 45.8 (t), 37.3 및 36.1 (t), 29.7 (t), 17.77, 17.75, 17.68 및 17.65 (q), 11.9 (d)
실시예 183
SPH-1535
(4aS,6R,8aS)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로-[3a,3,2-ef]-[2]벤즈아제핀-11(12H)-일)카르복실산-tert-부틸디페닐실릴 에스테르
N-트리이소프로필실릴옥시카보닐 노르갈란타민(TBDP-C1)에 관한 지시 사항과 유사한 방법으로, 노르갈랄타민(68 %(HPLC, CK-1-1))을 1 또는 1.1 당량의 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드 및 5 당량의 트리에틸아민과 반응시켰다. 이어서, 물 또는 희석된 염산을 가하여 반응을 종결시키고, 상을 분리시키고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축한 후, 컬럼크로마토그래피(실리카 겔, 에틸아세테이트/석유에테르 = 1/1)를 이용하여 비결정질의 포말을 정제하였다. 무색 포말 형태의 생성물을 수득하였다.
조건: 수성상의 후처리: 수율 (Mw = 524.7):
CK-10-1 노르갈란타민 0.200 g (0.732 mmol), TBDP-Cl 0.172 ml (0.181 g, 0.732 mmol) 1 N 염산 10 ml 0.282 g (0.538 mmol,73 %)
CK-10-2 노르갈란타민 0.200 g (0.732 mmol), TBDP-Cl 0.172 ml (0.181 g, 0.732 mmol) 증류수 10 ml 0.196 g (0.37 mmol,51 %)
CK-10-3 노르갈란타민 0.400 g (1.46 mmol), TBDP-Cl 0.38 ml (0.398 g, 1.606 mmol) 0.3 M 염산 20 ml 0.505 g (0.96 mmol,66 %)
TLC: Rf = 0.40 (석유에테르/에틸아세테이트 = 1/1)
녹는점: 71 - 80 ℃(석유에테르/에틸아세테이트 = 1/1)
IR: KBr v (cm-1) 3553 (m), 3454 (bm), 2932 (s), 1686 (s), 1625 (m)
1H-NMR: (200.13 MHz, CDCl3, TMS) δ 7.20 - 7.68 (m, 10 H), 6.56 - 6.77 (m, 2 H), 4.83 - 5.03 (m, 1 H), 5.03 (s, 1 H), 4.02 - 4.40 (m, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.63 (bt, J = 13.1 Hz, 0.3 H), 3.41 (bt, J = 12.9 Hz, 0.7 H), 2.70 (bd, J = 15.6 Hz, 1 H), 2.41 (bd, J = 19.7 Hz, 1 H),, 1.78 - 2.10 (m, 2 H), 1.54 - 1.76 (m, 1 H), 1.05 (s, 9 H);
13C-NMR: (50.32 MHz, CDCl3, TMS) δ 153.7 및 153.2 (s), 146.6 및 146.1 (s), 144.4 및 144.2(s), 135.0 및 134.7 (d), 132.4 및 132.3 (s), 132.4 (s), 132.3 및 131.8 (s), 129,7 및 129.6 (d), 129.2 및 129.0 (s), 126.5 (s), 121.8 및 121.2 (d), 111.1 및 110.9 (d), 88.3 및 88.1 (d), 61.8 (d), 55.9 (q), 52.7 및 51.8 (t), 48.3 (s), 46.5 및 46.1 (t), 37.4 및 35.8 (t), 29.7 (t), 27.0 및 26.9 (q), 19.1 및 18.9 (d)
실시예 184
SPH-1536
(4aS,6R,8aS)-3-메톡시-12-트리플루오로아세틸-5,6,9,10,11,12-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로-[3a,3,2-ef]-[2]벤즈아제핀-6-올
방법 A(CK-32-1)
디클로로메탄 5 ml 및 무수 트리플루오로아세트산 4.6 ml(3.333 g, 32.9 mmol)의 용액을 0 ℃의 무수 클로로메탄 5 ml 중의 노르갈란타민(68 %(HPLC, CK-1-1)) 1.00 g(3.66 mmol) 및 트리에틸아민 1.5 ml(1.095 g, 10.8 mmol)의 용액에 15분 이내에 적가하였다. 이어서, 용액을 0 ℃에서 1.75시간 동안 교반한 다음, 2 N 염산 5.5 ml를 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. 상을 분리시키고, 수성상을 매회 디클로로메탄 20 ml로 3 회 추출하였다. 유기상을 합하고, 통상적인 염의 포화 용액 30 ml로 세척하고, Na2O4로 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. MPLC(실리카 겔, h = 25 cm, d = 3.6 cm, v = 300 nm, 이동상 용매로 석유에테르/에틸아세테이트 = 2/1)를 이용하여 조생성물(0.866 g)을 정제하였다. 증발에 의해 농축하고, 진공하에 건조시킨 후, 백색-황색 포말 형태의 생성물(0.866 g)을 수득하였다.
수율: 0.866 g(1.95 mmol, 53 %), 백색-황색의 포말, Mw = 369.3
방법 B(CK-32-2)
노르갈란타민(≒90 %, 2.268 g, 8.30 mmol) 2.52 g 및 트리에틸아민(2.520 g, 24.9 mmol) 3.45 ml을 무수 디클로로메탄 20 ml 중에 용해시켰다. 이어서, 0 ℃의 무수 트리플루오로아세트산(1.830 g, 8.71 mmol) 1.211 ml 및 디클로로메탄 10 ml을 30분 이내에 적가하였다. 실온으로 가온하고, 트리플루오로아세트산 무수물(1.2 ml, 1.830 g, 8.71 mmol)을 추가로 조금씩 첨가하고, 반응 용액을 하룻밤 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 120 ml을 가하여 용액을 희석하고, 매회 1 N 염산 50 ml, 매회 NaHCO3 포화 용액 50 ml 및 매회 통상적인 염의 포화 용액 50 ml로 2 회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 증발에 의해 농축한 후, 잔류물을 디클로로메탄 150 ml 중에 용해하고, 5 % NH3 용액 141.1 g을 첨가하였다. 두 상의 용액을 실온에서 격렬하게 교반하였다. 30분 후, 상을 분리시키고, 수성상을 디클로로메탄(2 회, 50 ml)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 1 N 염산(2 회, 50 ml) 및 통상적인 염의 포화 용액(2 회, 50 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. MPLC(실리카 겔 450 g, v = 300 nm, 이동상 용매: 석유에테르/에틸아세테이트 = 1/1)를 이용하여 잔류물(2.77 g)을 정제하였다. 증발에 의해 농축하고, 진공하에 건조시킨 후, 백색-황색의 포말 생성물(2.6171 g)을 수득하였다.
수율: 2.6171 g(7.09 mmol, 85 %), 백색-황색의 포말(Mw = 369.3)
TLC: Rf = 0.23 (석유에테르/에틸아세테이트 = 1/1)
녹는점: 65 - 68 ℃(석유에테르/에틸아세테이트 = 1/1)
IR: KBr v (cm-1) 3546.3 (v), 3417 (bv), 2924 (m), 1690 (s)
1H-NMR: (200.13 MHz, CDCl3, TMS) δ 6.62 - 6.92 (m, 2 H), 5.88 - 6.16 (m, 2 H), 5.25 (d, J = 15.2 Hz, 0.5 H), 4.85 (d, J = 16.6 Hz, 0.5 H), 4.42 - 4.77 (m, 2 H), 4.02 - 4.34 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.60 - 3.83 (m, 0.5 H), 3.27 - 3.50 (m, 0.5 H), 2.72 (d, J = 16.0 Hz, 1.0 H), 2.29 (bs, 0.7 H), 1.80 - 2.13 (m, 3 H);
13C-NMR: (50.32 MHz, CDCl3, TMS) δ 156.1 (m), 146.4 및 146.(s), 144.8 및 144.7 (s), 132.0 (s), 128. 8 및 128.5 (d), 126.6 및 126.1 (s), 125.7 및 125.3 (d), 120.9 및 119.1 (d), 121.9 (q, J = 288 Hz), 111.3 (d), 88.1 및 88.0 (d), 61.6 (d), 55.8 (q), 52.6 및 51.8 (t), 47.9 (s), 46.5 및 46.3 (t), 38.4 및 35.4 (t), 29.64 및 29.58 (t)
실시예 185
SPH-1537
(4aS,6R,8aS)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로-[3a,3,2-ef]-[2]벤즈아제핀-11(12H)-일)카르복실산 알릴 에스테르
변형예 A(CK-17-1)
노르갈란타민 3.000 g(11.0 mmol)을 0 ℃의 무수 디클로로메탄 10 ml 및 트리에틸아민(3.333 g, 32.9 mmol) 4.6 ml의 용액에 첨가하였다. 0 ℃에서, 알릴 클로로포르메이트 1.454 g(12.1 mmol) 및 무수 디클로로메탄 5 ml의 용액을 20분 이내에 적가하였다. 반응 용액을 하룻밤 동안 교반하는데, 이 때 온도는 실온으로 가온하였다. 반응 용액을 1 N 염산 50 ml 및 디클로로메탄 50 ml 중에 용해시켰다. 상을 분리시키고, 수성상을 매회 디클로로메탄 50 ml로 3 회 추출하였다. 유기상을 합하고, 통상적인 염의 포화 용액 100 ml로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. MPLC(실리카 겔, h = 25 cm, d = 3.6 cm, v = 300 nm, 이동상 용매로 석유에테르/에틸아세테이트 = 2/1)를 이용하여 조생성물(3.2 g)을 정제하였다. 증발에 의해 농축하고, 진공하에 건조시킨 후, 백색-황색의 포말 생성물(2.594 g) 및 부생성물(N,O-디알릴옥시카보닐노르갈란타민으로 확인되었슴) 0.232 g을 수득하였다.
수율: 2.594 g(7.26 mmol, 66 %)
TLC: Rf = 0.30 (석유에테르/에틸아세테이트 = 1/1)
녹는점: 44 - 46 ℃(석유에테르/에틸아세테이트 = 1/1)
IR: KBr
v (cm-1) 3550 (m), 3458 (m), 1700 (s)
1H-NMR: (200.13 MHz, CDCl3, TMS) δ 6.62 - 6.86 (m, 2 H), 5.95 - 6.09 (m, 2 H), 5.76 - 5.94 (m, 1 H), 5.10 - 5.33 (m, 2 H), 4.93 및 4.83 (d 및 d, J = 15.1 Hz 및 J = 15.7 Hz, 1 H), 4.45 - 68 (m, 3 H), 4.05 - 4.44 (m, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.27 - 3.55 (m, 1 H), 2.70 (bdd, J = 15.1 Hz 및 J = 15.7 Hz, 1 H), 2.26 (bs, 0.5 H), 1.93 - 2.11 (m, 1 H), 1.69 - 1.92 (m, 1 H);
13C-NMR: (50.32 MHz, CDCl3, TMS) δ 155.1 및 155.0 (s), 146.4 (s), 144.3 (s), 132.7 (d), 132. 3 및 132.0 (s), 129.1 (s), 128.0 (d), 126.2 (d), 121.4 및 120.8 (d), 117.3 및 116.7 (t), 111.1 및 110.9 (d), 88.1 및 88.0 (d), 65.9 및 65.8 (t), 61.7 (d), 55.7 (q), 51.8 및 51.3 (t), 48.2 (s), 45.8 및 45.3 (t), 37.2 및 36.3 (t), 29.7 (t)
실시예 186
SPH-1538
(4aS,6R,8aS)-6-(2-알릴옥시카보닐옥시)-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로-[3a,3,2-ef]-[2]벤즈아제핀-11(12H)-일)카르복실산 알릴 에스테르
무색 왁스, (Mw = 441.5)
TLC: Rf = 0.51(석유에테르/에틸아세테이트 = 1/1)
IR: KBr v (cm-1) 2947 (m), 1739 (s), 1700 (s)
1H-NMR: (200.13 MHz, CDCl3, TMS) δ 6.56 - 6.81 (m, 2 H), 6.22 (d, J = 10.3 Hz , 1 H), 5.73 - 6.04 (m, 3 H), 5.08 - 5.40 (m, 5 H), 4.90 (d, J = 15.5 Hz , 0.5 H), 4.80 (d, J = 15.9 Hz , 0.5 H), 4.44 - 4.64 (m, 5 H), 4.04 - 4.43 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.24 - 3.54 (m, 1 H), 2.78 (bd, J = 16.4 Hz, 1 H), 1.65 - 2.21 (m, 3 H);
13C-NMR: (50.32 MHz, CDCl3, TMS) δ 155.0 및 154.8 (s), 154.4 (s), 147.2 (s), 144.1 (s), 132.7 (d), 131.5 (d), 130.9 (s), 130.6 (d), 128.9 및 128.8 (s), 122.3 (d), 120.6 및 120.1 (d), 118.3 (t), 117.2 및 116.6 (t), 111.5 및 111.3 (d), 85.3 (d), 68.1 (t), 66.5 (d), 65.8 및 65.7 (t), 55.8 (q), 51.6 및 51.2 (t), 47.8 (s), 45.6 및 45.2 (t), 37.6 및 36.7 (t), 27.5 (t)
변형예 B (CK-17-2)
무수 디클로로메탄 3 ml 중에 용해된 노르갈란타민(68 % (HPLC, CK-1-1)) 1.000 g(3.66 mmol) 및 무수 디클로로메탄 2 ml중에 용해된 알릴 클로로포마레이트 0.441 g(3.66 mmol)을 방법 A와 유사한 방법으로, 피리딘 1.48 ml(1.448 g, 18.3 mmol)과 반응시켰다. 방법 A와 유사한 방법으로 수성상의 후처리와 컬럼크로마토그래피(실리카 겔 50 g, 이동상 용매: 석유에테르/에틸아세테이트 = 2/1 →1/1)를 수행한 후, 무색 포말 형태의 생성물 0.784 g 및 동일한 부생성물 0.214 g을 수득하였다.
수율: 0.784 g(2.19 mmol, 60 %)
실시예 187
실시예 187에 관한 반응식
실시예 187
단계 1-4
히드록시메틸-폴리스틸렌 수지(메리필드 수지)상 (4aS,6R,8aS)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로-[3a,3,2-ef]-[2]벤즈아제핀-11(12H)-일)카르복실산 알릴 에스테르의 고정화
히드록시메틸폴리스틸렌 수지(1.04 mmol/g, 메리필드 수지3) 0.200 g(0.208 mmol)를 양쪽이 봉해진 5 ml-폴리에틸렌 프리트내의 디클로로메탄 3 ml 중에 현탁시키고, 30분간 분당 40 x 로 진탕하였다. 여과한 후, 글루타르산 무수물 0.095 g(0.832 mmol), 및 디클로로메탄 2 ml 중의 에틸디이소프로필아민 178 ㎕(0.134 g, 1.04 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 16시간 동안 분당 40 x 로 진탕하였다. 반응 용액을 여과하고, 수지를 디클로로메탄 2.5 ml로 1 회, 메탄올 2.5 ml로 1 회 및 매회 디클로로메탄 2.5 ml로 5 회 세척하였다. 수지를 피발로일 클로라이드 77 ㎕(0.075 g, 0.624 mmol), 및 디클로로메탄 1.75 ml 중의 에틸디이소프로필아민 178 ㎕(0.134 g, 1.04 mmol) 중에 차례대로 현탁하고, 실온에서 6시간 동안 진탕하였다. 여과하고, 디클로로메탄(1 x 2.5 ml), 테트라히드로푸란(1 x 2.5 ml) 및 디클로로메탄(5 x 2.5 ml)으로 세척한 후, 수지를 실온의 디클로로메탄 2 ml 중의 N-알릴옥시카보닐노르갈란타민 0.230 g(0.624 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 0.013 g(0.104 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 178 ㎕(0.134 g, 1.04 mmol)의 용액에 진탕하였다. 22시간 후, 반응 용액을 여과함으로써 반응을 종결시키고, 수지를 디클로로메탄(1 x 2.5 ml), 디메틸포름아미드(2 x 2.5 ml) 및 디클로로메탄(5 x 2.5 ml)로 세척하고, 건조시키고, 흡입여과하고, 30 내지 50 bar의 진공하에 하룻밤 동안 건조시켰다.
농도를 결정하기 위해, 메탄올/테트라히드로푸란(1/3) 중에 수지(0.262 g)를 30분간 담그고, 여과하고, 메탄올 0.5 ml 및 테트로히드로푸란 1.5 ml 중의 30 % 소듐 메탄올레이트-메탄올 용액 0.168 g(0.933 mmol)에 현탁하였다. 혼합물을 실온에서 15.5시간 동안 진탕하고, 여과하고, 수지를 메탄올/디클로로메탄(1/1, 2.5 ml)로 3 회, 디클로로메탄(2.5 ml)으로 3 회 추출하였다. 여액을 합하고, 트리플루오로아세트산 95 ㎕(0.067 g, 1.248 mmol)를 가하여 중화시키고, 회전식 증발기를 이용하여 증발에 의해 농축하였다. 컬럼크로마토그래피(실리카 겔 5 g, 이동상 용매: 석유에테르/에틸아세테이트 = 1/1)를 이용하여 잔류물을 정제하였다. 증발에 의해 농축하고, 고압하에 건조시킨 후, 무색의 유리체 고체 생성물 0.048 g을 수득하였다.
수율: 0.048 g(0.13 mmol, 히드록시메틸 수지 치환 정도의 65 %). 1H-NMR 스펙트럼 데이타가 출발물질과 동일함.
실시예 187/단계 5-8
SPH-1539
1-(4aS,6R,8aS)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로-[3a,3,2-ef]-[2]벤즈아제핀-11(12H)-일)-6-(4-히드록시-1-피페리딜)헥산-1-온(CK-36-1)
상기 방법 A에 따라 히드록시메틸폴리스틸렌 수지(히드록시메틸수지, D-1160, Bachem Feinchemikalien AG)(1.04 mmol/g)로부터 생성된 수지 0.273 g, Pd(Ph3P)1 0.120 g(0.104 mmol) 및 디메돈 0.292 g(2.08 mmol)을 양쪽이 봉해지는 5 ml-폴리에틸렌 프리트내의 실온의 테트라히드로푸란 1.2 ml 중에서 6시간 동안 분당 약 40 x로 진탕하였다. 수지를 여과하고, 디클로로메탄(1 x 2.5 ml), 디클로로메탄/메탄올/에틸디이소프로필아민(5/4/1)(3 x 2.5 ml) 및 마지막으로 디클로로메탄(5 x 2.5 ml)으로 세척하였다. 수지를 디클로로메탄 2 ml 중의 6-브로모카프로일 클로라이드 96 ㎕(0.133 g, 0.624 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 178 ㎕(0.134 g, 1.04 mmol)의 용액과 혼합하고, 실온에서 5시간 동안 진탕하였다. 디메틸포름아미드(6 x 2.5 ml)로 세척한 후, 수지를 4-히드록시피페리딘 0.210 g(2.08 mmol) 및 디메틸포름아미드 2 ml의 용액 중에 실온에서 12시간 동안 진탕하였다. 수지를 매회 디클로로메탄 2.5 ml로 3 회, 매회 테트라히드로푸란 2.5 ml로 3 회 세척하고, 메탄올 0.5 ml 및 테트로히드로푸란 1.5 ml 중의 30 % 소듐 메탄올레이트-메탄올 용액 0.168 g(0.933 mmol)중에 현탁하였다. 실온에서 12시간 후, 수지를 여과하고, 메탄올/디클로로메탄(1/1, 3 x 2.5 ml) 및 디클로로메탄(3 x 2.5 ml)으로 추출하였다. 여액을 합하고, 트리플루오로아세트산 95 ㎕(0.067 g, 1.248 mmol)을 첨가하여 중화시키고, 회전식 증발기를 이용하여 증발에 의해 농축하였다. 제조용 박막 크로마토그래피(PSC 크로마토플레이트(머크사의 PSC 크로마토플레이트, 상품번호: 113 895, 20 x 20 cm) 1 mm, 실리카 겔 60 F254, 이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 9/1 + 3 % 트리에틸아민)를 이용하여 조생성물을 정제하였다. 이어서, 증발에 의해 농축한 생성물 분획을 산화알루미늄에 의한 컬럼 여과(pH 9-10, 이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 20/1)하여 트리에틸암모늄 트리플루오로아세테이트를 분리하였다. 증발에 의해 농축하고, 고압하에 건조시킨 후, 황색 포말 형태의 생성물 0.012 g을 수득하였다.
수율: 0.012 g(0.025 mmol, 히드록시메틸 수지 치환 정도의 12 %). 백색-갈색의 왁스(Mw = 470.6)
TLC: Rf = 0.32 (디클로로메탄/메탄올 = 8/2 + 2 % 트리에틸아민)
HPLC: tRef = 5.38분, 98.6 % (Waters Xterra 컬럼, 3.9 mm x 100 mm, RP-18, 3.5 ㎛, 250 nm, 1 ml/분, 아세토니트릴/물 중의 20 mM Na2B4O7(20/80 v/v, pH 10)
1H-NMR: (200.13 MHz, CDCl3, TMS) δ 6.81 - 6.88 및 6.61 - 6.71 (m, 2 H), 5.90 - 6.10 (m, 2 H), 4.52 - 4.75 (m, 2 H), 4.51 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 4.15 (bs, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.82 (s, 1 H), 3.40 - 3.60 및 3.10 - 3.30 (m, 1 H), 2.81 - 3.03 (m, 2 H), 2.70 (bd, J = 16.3 Hz, 1 H), 2.33 - 2.62 (m, 4 H), 1.15 - 2.30 (m, 21 H)
LC/MS: tRef = 8.7분, 98 %, (조르박스 에스비 컬럼, 2.1 mm x 30 mm, RP-18, 3 ㎛, 0.5 ml/분, 메탄올/H2O (40/60 →100/0 (v/v) 2분간)
APCI-NI-MS
470
실시예 188
실시예 188에 관한 반응식
실시예 188-단계 1-7
SPH-1540
(4aS,6R,8aS)-6-히드록시-3-메톡시-N11-(1-나프틸)-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로-[3a,3,2-ef]-[2]벤즈아제핀-11(12H)-카복스아미드
변형예 A(CK-41-3), 단계 1, 4 및 6 - 7
4-카르복실-1-옥소부트-1-일옥시메틸-메리필드 수지 0.228 g(0.212 mmol)을 양쪽이 봉해진 5 ml-폴리에틸렌 프리트내의 디클로로메탄 3 ml 중에서 30분 동안 담그고, 여과한 후, 디클로로메탄 1 ml 중의 N-tert-부톡시카보닐노르갈란타민 0.234 g(0.628 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 0.013 g(0.105 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 108 ㎕(0.082 g, 0.628 mmol)의 용액과 혼합하였다. 이어서, 디클로로메탄 1 ml 중에 용해된 디이소프로필카르보디이미드 97 ㎕(0.079 g, 0.628 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 24시간 동안 분당 약 40 x로 진탕하였다. 여과한 후, 수지를 디클로로메탄/메탄올(1/1) 2.5 ml 중에 진탕하면서 10분 동안 현탁하고, 여과하고, 디클로로메탄(5 x 2.5 ml)으로 세척하였다. 수지를 트리플루오로아세트산, 디클로로메탄 및 아니솔(25/70/5)의 용액 2.5 ml 중에 10분간 1 회, 50분간 1 회 현탁하였다. 여과한 후, 디클로로메탄(2 x 2.5 ml), 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민(5/4/1, 3 x 2.5 ml), 마지막으로 디클로로메탄(5 x 2.5 ml)으로 세척하였다. 수지를 1-나프틸이소시아네이트 0.208 ㎕(0.245g, 1.45 mmol), 에틸디이소프로필아민 113 ㎕(0.085g, 0.657 mmol) 및 디클로로메탄 2 ml의 용액 중에서 11시간 동안 진탕하였다. 매회 디클로로메탄(2.5 ml) 및 테트라히드로푸란(2.5 ml)으로 3 회 세척한 후, 상기 고분자를 메탄올 0.4 ml 및 테트로히드로푸란 1.6 ml 중의 30 % 소듐 메탄올레이트-메탄올 용액 1.88 g(1.045 mmol)에 현탁하였다. 실온에서 24시간 동안 수지를 진탕한 후에, 여과하고, 메탄올/디클로로메탄(1/1, 3 x 2.5 ml) 및 디클로로메탄(3 x 2.5 ml)으로 추출하였다. 여액을 합하고, 진한 염산을 가하여 중화시켰다. 실리카 겔 컬럼(10 g, 디클로로메탄/메탄올=9/1)으로 현탁액을 여과하고, 여액을 회전식 증발기에서 증발에 의해 농축하였다. 제조용 박막 크로마토그래피(실리카 겔, 이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올=4/3)를 이용하여 조생성물을 정제하였다. 증발에 의해 농축하고, 고압하에 건조시킨 후, 황색 포말 생성물 0.091 g을 수득하였다. 트리에틸암모늄 염을 제거하기 위해, 잔류물을 디클로로메탄에 첨가하고, 1 N 염산으로 2 회 및 통상적인 염의 포화 용액으로 1 회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 농축하였다.
수율: 0.042 g(0.095 mmol, 4-카르복실-1-옥소부트-1-일옥시메틸-메리필드 수지 치환 정도의 45 %). 갈색-황색의 왁스(Mw = 442.5)
TLC: Rf = 0.21(디클로로메탄/메탄올 = 48/2)
HPLC: tRef = 5.15분, 100 % (머크 퓨로스퍼 컬럼 4.0 mm x 125mm, RP-18e, 5 ㎛, 250 nm, 1 ml/분, 아세토니트릴/물 중의 20 mM Cl3CCO2H(40/60 v/v, pH 10)
1H-NMR: (200.13 MHz, CDCl3, TMS) δ7.71 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.20 - 7.66 (m, 6 H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.96(bs, 2 H), 4.91 (d, J = 16.7 Hz, 1 H), 4.25 - 4.62 (m, 3 H), 4.09 (bs, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.25 - 3.50 (m, 2 H), 2.55 - 2.67 (m, 1 H), 1.87 - 2.04 (m, 2 H), 1.60 - 1.75 (m, 1 H);
13C-NMR: (50.32 MHz, CDCl3, TMS) δ 155.7, 146.9, 144.6, 134.4, 133.8, 132.5, 129.0, 128.7, 128.1, 128.0, 126.3, 125.6, 125.5, 124.8, 122.1, 120.7, 111.0, 88.2, 62.9, 55.9, 51.8, 48.3, 46.1, 36.4, 29.7
변형예 B, 단계 2 - 5 및 7
4-카르복실-1-옥소부트-1-일옥시메틸-메리필드 수지 0.250 g(0.233 mmol)를 합성 로봇(Syro II MultiSyn Tech)의 프리트 반응기에 넣었다. 이어서, 수지를 디클로로메탄에 30분 동안 담그고, 흡입여과하고, 디클로로메탄으로 3 회 세척하고, 디클로로메탄 1 ml 중의 에틸디이소프로필아민 0.150 g(1.163 mmol) 및 디클로로메탄 1.5 ml 중의 피발로일 클로라이드 0.084 g(0.698 mmol)과 차례대로 혼합하였다. 23 ℃에서 6시간 동안 교반한 후, 용액을 흡입여과하고, 고분자를 매회 디클로로메탄 3 ml(6 x 2분)로 세척하였다. 디클로로메탄 2.5 ml 중의 N-tert-부톡시카보닐노르갈란타민 0.260 g(0.698 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 0.014 g(0.116 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 0.150 g(1.163 mmol)을 첨가한 후, 현탁액을 23 ℃에서 15시간 동안 교반하였다. 흡입여과 후, 수지를 디클로로메탄/메탄올(1/1) 2.5 ml중에 10분 동안 교반하고, 흡입여과하고, 디클로로메탄/메탄올(1/1)(3 ml, 2분)로 3 회, 디클로로메탄(3 ml, 2분)으로 5 회 세척하였다. 수지를 트리플루오로아세트산, 디클로로메탄 및 아니솔(25/70/5)의 용액 2.5 ml에 10분간 1 회 및 50분간 1 회 교반하였다. 흡입여과 후, 디클로로메탄(3 x 3 ml), 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민(5/4/1, 3 x 3 ml) 및 마지막으로 디클로로메탄(5 x)로 각각 2분 동안 세척하였다. 이어서, 잔류물을 1-나프틸이소시아네이트 0.197 g(1.163 mmol), 에틸디이소프로필아민 0.150 g(1.163 mmol) 및 디메틸포름아미드 2.5 ml과 혼합하고, 50 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용액을 흡입여과하고, 수지를 매회 디클로로메탄 3 ml로 23 ℃에서 2분간 6 회 세척하고, 40 ℃에서 10분간 건조된 상태로 흡입여과함으로써 반응을 종결시켰다. 수지를 양쪽이 봉해진 5 ml-폴리에틸렌 프리트로 옮겨서 테트라히드로푸란 2.5 ml 중에 30분 동안 담가두어 분해하였다. 여과한 후, 상기 고분자를 메탄올 0.75 ml 및 테트로히드로푸란 1.25 ml 중의 30 % 소듐 메탄올레이트-메탄올 용액 0.209 g(1.163 mmol)에 현탁하고, 실온에서 15시간 동안 분당 약 40 x로 진탕하였다. 수지를 여과하고, 메탄올/디클로로메탄(1/1, 2.5 ml)로 3 회 및 디클로로메탄(2.5 ml)으로 3 회 추출하였다. 추출액을 합하고, 진한 염산으로 중화하여 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 이어서, 실리카 겔(10 g)의 컬럼크로마토그래피(이동상 용매: 디클로로메탄/메탄올=99/1)를 이용하여 조생성물을 정제하였다. 증발에 의해 농축하고, 고압하에 건조시킨 후, 순도 75 %(HPLC)의 장미빛 왁스 생성물 0.029 g을 수득하였으며, 이는 방법 A에 따라 생성된 생성물과 동일하였다.
수율: 0.029 g(0.021 g, 0.047 mmol, 4-카르복실-1-옥소부트-1-일옥시메틸-메리필드 수지 치환 정도의 20 %).
HPLC: tRef = 14.32분, 75 % (머크 퓨로스퍼 컬럼 4.0 mm x 125mm, RP-18e, 5 ㎛, 250 nm, 1 ml/분, 아세토니트릴/물 중의 20 mM Cl3CCO2H(30/70 v/v)
실시예 189-190에 관한 반응식
실시예 189
SPH-1541
단계 1 - 2
(4aS,6R,8aS)-3-메톡시-11-tert-부톡시카보닐-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로-[3a,3,2-ef]-[2]벤즈아제핀-6(12H)-일옥시)-5-옥소펜탄산 (CK-48-1)
0 ℃의 무수 디클로로메탄 75 ml 중에 노르갈란타민(98 %(HPLC)) 5.000 g(18.295 mmol) 및 트리에틸아민 3.804 ml(2.777 g, 27.442 mmol)을 혼입하였다. 교반하면서 디-tert-부틸디카르보네이트 4.393 g(20.124 mmol)의 용액을 0 ℃에서 15분 이내에 적가하였다. 0 ℃에서 40분 방치한 후, 반응 용액을 실온으로 가온하여 3 일간 교반하였다. 2 일 후, 디-tert-부틸디카르보네이트 1.598 g(7.318 mmol) 및 트리에틸아민 1.27 ml(0.926 g, 9.147 mmol)을 다시 첨가하였다. 반응 용액을 디클로로메탄 150 ml 중에 용해시키고, 유기상을 매회 1 N 염산 100 ml로 3 회, 매회 포화된 NaHCO3 용액 100 ml로 3 회 및 매회 통상적인 염의 포화 용액 100 ml로 2 회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발에 의해 농축하였다. 잔류물(7.065 g, 18.9 mmol, 정제되지 않은 수율은 103 %)을 무수 디클로로메탄 75 ml 중에 용해시키고, 글루타르산 무수물 4.175 g(36.590 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 0.224 g, 1.829 mmol) 및 트리에틸아민 3.804 ml(2.777 g, 27.442 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 디에틸에테르 200 ml 및 암모니아 수용액(pH 10-11) 500 ml을 첨가함으로써 반응을 종결하였다. 흐린 수성상을 분리시키고(상분리가 뚜렷하지 않음, 디클로로메탄을 증류하기 전에 임의로 적정량의 메탄올을 첨가함), 디에틸 에테르 200 ml로 3 회 추출한 다음, 진한 염산을 첨가하여 pH 2로 맞추었다. 이 때, 흐린 용액이 맑게 되었다. 수성상을 매회 디클로로메탄 400 ml로 4 회 추출하였다. 유기 추출액을 합하고, 매회 증류수 300 ml로 3 회, 매회 통상적인 염의 포화 용액 300 ml로 2 회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 디이소프로필 에테르 50 ml과 혼합하고, 생성물이 결정화될 때까지 감압하에 농축시켰다. 이 용액을 잠깐 동안 방치하고, 결정화된 무색의 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켰다.
수율: 7.546 g(15.48 mmol, 두 단계에 걸쳐서 84.6 %), 무색 결정 형태의 고체, (Mw = 487.6)
TLC: Rf = 0.45 (석유에테르/에틸아세테이트 = 1/2)
Rf = 0.28 (산화 알루미늄, 석유에테르/에틸아세테이트 = 1/2)
녹는점: 159 - 163 ℃(디클로로메탄/디이소프로필 에테르 = 1/1)
IR: KBr
v (cm-1) 3245 (bs), 2978 (s), 1715 (s), 1683 (s)
1H-NMR: (200.13 MHz, CDCl3, TMS) δ 6.53 - 6.79 (m, 2 H), 6.13 - 6.29 (m, 1 H), 5.82 - 5.97 (m, 1 H), 5.33 (t, J = 4.9 Hz, 1.0 H), 4.87 (d, J = 15.6 Hz , 0.3 H), 4.67 (d, J = 15.7 Hz , 0.7 H), 4.53 (s, 1 H), 3.99 - 4.38 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.19 - 3.50 (m, 1 H), 2.68 (d, J = 16.0 Hz , 1.0 H), 2.40 (t, J = 7.3 Hz, 2.0 H), 2.39 (t, J = 7.0 Hz, 2.0 H), 2.01 - 2.17 (m, 1 H), 1.93 (qui, J = 7.1 Hz, 2.0 H), 1.66 - 1.84 (m, 1 H), 1.41 (s, 3 H), 1.37 (s, 6 H);
13C-NMR: (50.32 MHz, CDCl3, TMS) δ 178.2 (s), 172.6 (s), 154.9 (s), 147.1 (s), 144.0 (s), 131.3 (s), 130.5 (d), 129.6 (s), 123.0 (d), 120.2 (d), 111.0 (d), 85.8 (d), 79.9 (s), 63.2 (d), 55.8 (q), 51.8 및 51.2 (t), 48.0 (s), 45.2 (t), 37.9 및 37.0 (t), 33.4 (t) , 32.9 (t), 28.2 (q), 27.5 (t), 19.7 (t)
실시예 190
SPH-1542
(참조: 반응식, 단계 3)
히드록시메틸-폴리스틸렌 수지(메리필드 수지)상 (4aS,6R,8aS)-6-히드록시-3-메톡시-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로-[3a,3,2-ef]-[2]벤즈아제핀-11(12H)-일)카르복실산-tert-부틸에스테르의 고정화 (CK-43-5)
히드록시메틸폴리스틸렌 수지(1.04 mmol/g, 메리필드 수지( 히드록시메틸수지, D-1160, Bachem Feinchemikalien AG)) 5.000 g(5.2 mmol)를 바닥이 오목하게 들어간 프리트와 KPG 교반기가 구비된 3목 반응기에서 디메틸포름아미드 50 ml와 함께 교반하였다(300 s-1). 여과한 후, 무수 디메틸포름아미드 30 ml 중의 N-tert-부톡시카보닐노르갈란타민-6-일옥시-5-옥소펜탄산(7.607 g, 15.6 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.635 g, 5.2 mmol)의 용액을 수지에 첨가하였다. 실온에서, 디이소프로필카르보디이미드(2.42 ml, 1.969 g, 15.6 mmol) 및 디메틸포름아미드 10 ml의 용액을 조금씩 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 여과하고, 수지를 디클로로메탄(40 ml, 5분)으로 6 회 및 디에틸에테르(40 ml, 5분)로 1 회 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
농도를 결정하기 위해, 수지 분취액(0.2465 g)을 양쪽이 봉해질 수 있는 폴리에틸렌 프리트내의 메탄올/테트라히드로푸란(1/4) 2.5 ml 중에 30분간 담그고, 여과하고, 메탄올 0.5 ml 및 테트라히드로푸란 2 ml 중의 30 % 소듐 메탄올레이트-메탄올 용액 0.280 g(1.56 mmol)의 용액에 현탁시켰다. 혼합물을 실온에서 9시간 동안 진탕하고, 여과하고, 수지를 메탄올/디클로로메탄(1/1, 2.5 ml)으로 3 회 및 디클로로메탄(2.5 ml)로 3 회 추출하였다. 여액을 합하고, 트리플루오로아세트산 119 ㎕(0.178 g, 1.56 mmol)를 첨가하여 중화시키고, 회전식 증발기로 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트 30 ml 중에 용해하고, NaHCO3 포화 용액(10 ml), 증류수(10 ml) 및 통상적인 염의 포화 용액(10 ml)으로 2 회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 다시 증발에 의해 농축하였다. 컬럼크로마토그래피(실리카 겔 10 g, 이동상 용매: 석유에테르/에틸아세테이트 = 1/1 →1/2)를 이용하여 잔류물(0.080 g)을 정제하였다, 증발에 의해 농축하고, 고압하에 건조시킨 후, 무색의 유리체 고체 생성물 0.0661 g을 수득하였다.
수율: 0.0661 g(0.177 mmol, 0.718 mmol/g의 농도, 이론상 최대농도의 103 %가 계산됨(최대농도: 1.04 mmol/g(1 g + 1 g*1.04 mol/g*(487.6 mol/g-18 mol/g)/1000)), 1H-NMR 스펙트럼 데이타가 출발물질과 동일함.
HPLC: tRef = 9.18분, 93.8 % (270 nm) , 97.7 % (285 nm), (페노메넥스 루나-컬럼, 3.0 mm x 50 mm, RP-18, 3.0 ㎛, 0.5 ml/분, 메탄올/물 중의 20 mM 트리클로로아세트산(50/50 v/v)
단계 4
수지 고정화로부터 잉여 (4aS,6R,8aS)-3-메톡시-11-tert-부톡시카보닐-5,6,9,10-테트라히드로-4aH-[1]벤조푸로-[3a,3,2-ef]-[2]벤즈아제핀-6(12H)-일옥시)-5옥소펜탄산의 재활용(CK-51-1)
반응 용액의 여액 및 첫 5개 디클로로메탄 여액을 합하고, 매회 1 N 염산 100 ml로 3 회, 매회 증류수 100 ml로 3 회 및 매회 염화나트륨 포화 용액으로 2 회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발에 의해 농축하였다. 비결정질의 잔류물(6.806 g)을 에탄올 50 ml 및 증류수 30 ml에 현탁한 다음, 리튬히드록시드 일수화물 1.97 g(46.9 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 용액을 매회 디클로로메탄 100 ml로 3 회 추출하고, 추출액을 합하고, 매회 1 N 염산 100 ml로 3 회, 매회 통상적인 염의 포화 용액 100 ml로 2 회 추출하였다. Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발에 의해 농축하면, 무색 포말 5.06 g이 생성되었으며, 상기 포말은 유기상으로부터 HPLC에 따르면 약 60 %의 N-tert-부톡시카보닐노르갈란타민을 함유하는 것으로 나타났다. 상기한 절차와 유사한 방법으로, 잔류물을 디클로로메탄 50 ml 중의 디메틸아미노피리딘 0.164 g(1.339 mmol), 글루타르산 무수물 3.056 g(26.78 mmol) 및 트리에틸아민 2.8 ml(2.303 g, 20.09 mmol)과 반응시켰다. 디에틸에테르 200 ml 및 암모니아 수용액(pH 10 - 11) 250 ml을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 흐린 수성상을 분리시키고, 디에틸에테르 200 ml로 2 회 추출하고, 진한 염산을 첨가하여 pH 2로 맞추었다. 수성상을 매회 디클로로메탄 200 ml로 3 회 추출하였다. 유기 추출액을 합하고, 매회 증류수 200 ml로 3 회, 통상적인 염의 포화 용액 200 ml로 2 회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 약 50 ml로 농축하고, 디이소프로필 에테르 50 ml과 혼합하고, 생성물이 결정화될 때까지 감압하에 추가로 농축시켰다. 상기 용액을 잠시동안 방치한 다음, 결정화된 무색의 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켰다.
수율: 4.909 g(10.07 mmol, 고정화에 사용된 잉여에 비례하여 96.6 %).
HPLC: tRef = 13.9분, 99.8 % (머크 퓨로스퍼 컬럼 4.0 mm x 125mm, RP-18e, 5 ㎛, 285 nm, 1 ml/분, 아세토니트릴/물중의 20 mM Cl3CCO2H(40/60 v/v, pH 10)
실시예 192
단계 1
N-(아다만탄-1-일)-6-브로모헥산산 아미드
아다만탄-1-아민, 염산염(2.50 g, 13.3 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(3.79 g, 29.3 mmol)을 무수 CH2Cl2(50 ml) 중에 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, CH2Cl2(10 ml) 중의 6-브로모헥산산 클로라이드(3.13 g, 14.7 mmol)를 0 ℃에서 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다.
2 N HCl(2 x 50 ml), 물(1 x 50 ml), 중탄산나트륨 포화 용액(2 x 50 ml) 및 통상적인 염의 포화 용액(1 x 100 ml)으로 추출하고, 건조(황산나트륨/활성탄)시키고, 여과하고, 회전식 증발기로 용매를 제거한 후, 수득한 잔류물을 석유에테르(25 ml)/디이소프로필 에테르(25 ml)로부터 재결정화하여 녹는점이 73 - 75 ℃인 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(3.51 g, 80 %).
TLC: CHCl3 : MeOH = 9 : 1, Rf = 0.9
1H NMR (CDCl3): δ5.43 (b, 1H), 3.33 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.21 - 1.15 (m, 23 H);
13C NMR (CDCl3): δ171.6 (s), 51.4 (s), 41.3 (t), 37.0 (t), 36.1 (t), 33.5 (t), 32.2 (t), 29.1 (d), 27.4 (t), 24.6 (t)
단계 2
SPH-1517
N-(아다만탄-1-일)-6-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-6-히드록시-3-메톡시-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11-일]-브로모헥산산 아미드, 푸마레이트
노르갈란타민(1.00 g, 3.66 mmol), N-(아다만탄-1-일)-6-브로모헥산산 아미드(1.20 g, 3.66 mmol) 및 탄산칼륨(무수물, 새로 제분함, 1.52 g, 11.3 mmol)을 끓는 온도의 무수 아세토니트릴(10 ml) 중에 8시간 동안 교반하였다.
회전식 증발기로 용매를 제거한 후, 수득한 잔류물을 컬럼크로마토그래피(실리카 겔 200 g, 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아 = 96 : 3 : 1)로 정제하여 담황색의 포말 생성물(1.73 g, 91 %)을 수득하였다.
MT-311 및 MT-407의 생성과 유사한 방법으로, 푸마레이트로 전환시켜, 109 - 114 ℃의 녹는점을 갖는 담황색의 결정 생성물을 수득하였다.
TLC: CHCl3 : MeOH : NH3 = 89 : 10 : 1, Rf = 0.6
미량 원소 분석 (JOS 1763):
C37H42N2O9*H2O
이론치: C, 66.03; H, 7.70; N, 4.28
실측치: C, 66.27; H, 7.61; N, 4.22
1H NMR (DMSO-d6): δ7.20 (b, 1H), 6.90 - 6.63 (m, 2H), 6.51 (s, 2H), 6.11 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 11.4 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.41 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.22 - 3.86 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 - 3.12 (m, 3H), 2.81 - 2.47 (m, 3H), 2.44 - 1.04 (m, 26 H);
13C NMR (DMSO-d6): δ171.6 (s), 167.4 (s), 146.3 (s), 144.1 (s), 134.7 (d), 132.9 (s), 129.0 (d), 126.3 (d), 124.6 (s), 122.0 (d), 111.7 (d), 86.7 (d), 59.8 (d), 55.5 (q), 50.7 (t), 50.5 (t), 47.3 (s), 41.1 (t), 36.1 (t), 36.0 (s), 32.0 (t), 31.0 (t), 28.9 (d), 26.0 (t), 25.2 (t), 24.9 (t)
실시예193
단계 1
2-(5-브로모펜틸)-1H-벤즈[de]이소퀴놀린-1,3(2H)-디온
DMF(50 ml) 중의 1H-벤즈[de]이소퀴놀린-1,3(2H)-디온(10.0 g, 50.7 mmol)을 DMF(50 ml) 중의 수소화나트륨 현탁액(2.33 g, 55 % 분산의 55.8 mmol, 무수 석유에테르로 세척하여 백색 오일을 제거함)에 실온에서 천천히 적가하였다. 30분 동안 교반하고, 60 ℃로 가열하고, 1,5-디브로모펜탄(46.64 g, 202.8 mmol)을 1 회 첨가하고, 이 온도에서 12시간 동안 교반하였다.
여과하고, 회전식 증발기로 용매를 제거한 후 수득한 잔류물을 물(200 ml)과 에테르(200 ml)에 분산시켰다. 수성상을 에테르(3 x 50 ml)로 세척하고, 유기상을 합하고, 물(3 x 200 ml), 2 N NaOH(2 x 100 ml) 및 통상적인 염의 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고(황산 나트륨), 회전식 증발기로 용매를 제거하였다. 증류(100 ℃/20 mbar)하여 과잉의 디브로모메탄을 분리하고, 메탄올(200 ml)로 잔류물을 재결정하여, 114 - 116 ℃의 녹는점을 갖는 무색 결정 형태의 생성물(15.45 g, 88 %)을 수득하였다.
TLC: 석유에테르 : 에틸아세테이트 = 4 : 1, Rf = 0.3
1H-NMR (CDCl3): δ8.48 (dd, J = 7.0 Hz, J = 1.3 Hz, 2H), 8.13 (dd, J = 7.0 Hz, J = 1.3 Hz, 2H), 8.48 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.89 (Quintet, J = 6.6 Hz, 2H), 1.79 - 1.43 (m, 4H);
13C-NMR (CDCl3): δ163.8 (s), 133.7 (d), 131.3 (s), 130.9 (d), 127.8 (s), 126.7 (d), 122.4 (d), 39.8 (t), 33.5 (t), 32.2 (t), 27.0 (t), 25.5 (t)
단계 2
SPH-1496
2-[5-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-6-히드록시-3-메톡시-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11-일]펜틸]-1H-벤즈[de]이소퀴놀린-1,3(2H)-디온, 푸마레이트
노르갈란타민(1.00 g, 3.66 mmol), 2-(5-브로모페닐)-1H-벤즈[de]이소퀴놀린-1,3(2H)-디온(1.15 g, 3.33 mmol) 및 탄산칼륨(무수물, 새로 제분함, 1.15 g, 10.0 mmol)을 끓는 온도의 무수 아세토니트릴(10 ㎖) 중에 12시간 동안 교반하였다.
회전식 증발기로 용매를 제거한 후 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피(실리카겔 100 g, 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아 = 96 : 3 : 1)를 이용하여 정제하고, 담황색 포말 형태의 생성물을 수득하였다(1.58 g, 88 %).
MT-311과 MT-407의 제조방법과 유사한 방법으로, 푸마레이트로 전환시켜, 129 - 134 ℃의 녹는점을 갖는 담황색 결정 형태의 생성물을 수득하였다.
TLC: CHCl3 : MeOH : NH3 = 89 : 10 : 1, Rf = 0.5
미량 원소 분석 (JOS 1790):
C37H38N2O9 *1.5H2O
이론치: C, 65.19; H, 6.06; N, 4.11
실측치: C, 65.02; H, 5.82; N, 3.98
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 7.76 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.81 - 6.49 (m, 4H), 6.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 11.4 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.29 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.16 - 3.74 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.43 - 3.01 (m, 2H), 2.50 (b, 2H), 2.27 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.12 - 1.88 (m, 2H), 1.78 - 1.12 (m, 8 H);
13C-NMR (DMSO-d6): δ167.3 (s), 163.3 (s), 146.2 (s), 143.8 (s), 134.7 (d), 134.2 (d), 132.8 (s), 131.2 (s), 130.6 (d), 128.7 (d), 127.2 (d), 127.1 (s), 126.5 (d), 126.1 (s), 121.9 (s), 121.6 (d), 111.5 (d), 86.7 (d), 59.8 (d), 56.0 (t), 55.5 (q), 50.7 (t), 50.2 (t), 47.4 (s), 39.5 (t), 32.2 (t), 30.9 (t), 27.3 (t), 25.3 (t), 24.1 (t)
실시예 194
단계 1
6-브로모-(3,4-디메톡시페닐)-1-헥사논
6-염화브로모헥산산(4.9 g, 22.7 mmol)을 0 - 5℃에서 10분 이내에 무수 이황화탄소(50 ㎖) 중의 1,2-디메톡시벤젠(3.10 g, 22.7 mmol) 및 염화알루미늄(3.0 g, 22.7 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 30분 이내에 40 ℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 2 N 염산(20 ㎖)으로 가수분해하고, 벤젠(30 ㎖)과 2N 염산(30 ㎖) 중에 분산시키고, 수성상을 벤젠(2 ×15 ㎖)으로 추출하고, 유기상을 합하고, 2 N 염산(3 × 50 ㎖), 물(1 x 50 ㎖), 중탄산나트륨 포화 용액(3 ×50 ㎖) 및 통상적인 염의 포화 용액(1 ×50 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨/활성탄), 여과하고, 회전식 증발기로 증발에 의해 농축한 후 얻은 잔류물을 펜탄(35 ㎖)으로부터 재결정하여 44 - 45 ℃의 녹는점을 갖는 무색 결정 형태의 생성물을 수득하였다.(3.2 g, 44.7 %)
TLC: 석유에테르 : 에틸아세테이트 = 4 : 1, Rf = 0.85
1H-NMR (CDCl3): δ7.54 (dd, J = 1.9 Hz, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.90 (Quintett, J = 6.4 Hz, 2H), 1.73 (Quintett, J = 7.0 Hz, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 2H);
13C-NMR (CDCl3): δ198.6 (s), 153.2 (s), 149.0 (s), 130.2 (s), 122.6 (d), 110.1 (d), 110.0 (d), 56.0 (q), 55.9 (q), 37.7 (t), 33.6 (t), 32.6 (t), 27.9 (t), 23.6 (t)
단계 2
SPH-1497
1-(3,4-디메톡시페닐)-6-[(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-헥사히드로-6-히드록시-3-메톡시-6H-벤조푸로[3a,3,2-ef][2]벤즈아제핀-11-일]헥산-1-온, 푸마레이트
노르갈란타민(1.00 g, 3.66 mmol), 6-브로모-1-(3,4-디메톡시페닐)-1-헥사논 (1.15 g, 3.66 mmol) 및 탄산칼륨(무수물, 새로 제분함, 1.15 g, 10.0 mmol)을 끓는 온도의 무수 아세토니트릴(15 ㎖) 중에 12시간 동안 교반하였다.
회전식 증발기로 용매를 제거한 후 수득한 잔류물을 컬럼크로마토그래피(실리카 겔 100 g, 클로로포름 : 메탄올 : 암모니아 = 96 : 3 :1)를 이용하여 정제하고, 담황색 포말 형태의 생성물을 수득하였다(1.70 g, 91 %).
표준 지시 사항에 따라 푸마레이트로 전환시켰다.
MT-311과 MT-407의 제조 방법과 유사한 방법으로 푸마레이트로 전환시켜, 88-94 ℃의 녹는점을 갖는 담황색 결정 형태의 생성물을 수득하였다(1.70 g, 91 %).
TLC: CHCl3 : MeOH : NH3 = 89 : 10 : 1, Rf = 0.5
미량 원소 분석 (JOS 1782):
C35H43NO10*0.5 H2O
이론치: C, 65.00; H, 6.86; N,2.17
실측치: C, 64.81; H, 6.64; N,2.09
1H-NMR (DMSO-d6): δ7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.81 - 6.66 (m, 2H), 6.58 (s, 2H), 6.11 (d, J = 11 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 11 Hz, J = 5 Hz, 1H), 4.61 - 4.33 (m 2H), 4.20 - 3.92 (m 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.62 - 3.12 (m, 2H), 3.10 - 2.81 (m, 2H), 2.78 - 2.43 (m, 3H), 2.39 - 1.86 (m, 5H), 1.78 - 1.40 (m, 5H), 1.38 - 1.14 (m, 2H);
13C-NMR (DMSO-d6): δ198.5 (s), 167.2 (s), 153.0 (s), 148.6 (s), 146.3 (s), 144.2 (s), 134.6 (d), 132.9 (s), 129.7 (s), 129.0 (s), 126.2 (d), 124.0 (d), 122.7 (d), 122.1 (d), 111.7 (d), 110.9 (d), 110.2 (d), 86.6 (d), 65.0 (d), 59.8 (q), 55.8 (q), 55.5 (q), 50.8 (t), 50.4 (t), 47.3 (s), 37.2 (t), 31.9 (t), 31.0 (t), 26.1 (t), 24.7 (t), 23.8 (t), 15.2 (t)

Claims (48)

  1. 하기 화학식 I의 신규 화합물:
    [화학식 I]
    (I)
    상기 식에서,
    R1은 H 또는 Br이고;
    R2는 H이며;
    R3은 메톡시이고;
    R4는 OH이며;
    R5는 H이고;
    G1는 -(CH2)x-로서, 이때 x는 1이고;
    G2는 -(CH2)y-로서, 이때 y는 1이며;
    G3은 -(CH2)z-로서, 이때 z는 1이고; 또한
    W는 하기 치환체들 중 하나로서, 앞에 언급되는 질소 원자가 G2와 G3 사이에 결합을 설립하는 것이다:
    a) N-페닐 (페닐 라디칼은 불소, 브롬, 염소, (C1-C4) 알킬, CO2-알킬, CN, CONH2, 또는 C2-C4 알파-알콕시로 치환될 수 있음);
    b) N-티엔-2-일 또는 N-티엔-3-일;
    c) N-푸르-2-일 또는 N-푸르-3-일;
    d) N-1,3,5-트리아지닐 [여기서, 트리아진 라디칼은 Cl, OR6 (식중, R6은 수소, C1-C10의 분지형이거나 치환될 수 있는 알킬기 또는 시클로알킬기, C3-C10의 치환된 실릴기, 또는 C2-C10 알파-알콕시알킬기이다), 또는 NR7R7 (식중, 두 치환체 R7은 동일하거나 상이하며, 수소, 또는 C1-C4 분지형일 수 있는 알킬기 또는 시클로알킬기이거나, 또는 치환체 R7이 함께 (CH2)n- (n은 3 내지 5이다)이다];
    e) 하기와 같은, 고리 성분으로서 하나 이상의 헤테로시클릭 고리로 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있고, 그의 고리화된 벤젠 고리의 탄소 원자와의 결합 부위를 가지며, G2와 G3 사이에 결합을 설립하는 질소 원자에 스페이서 Q를 통해 연결된 트리시클릭 치환체 (Tr):
    [식 중, A는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸리닐, 티아졸리닐 또는 옥사졸리닐이고; 고리 B 및 C는 각각 치환될 수 있는 5- 내지 7-원 비방향족 고리로서, 각각 질소, 산소 및 황을 포함하는 군에서 선택된 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하는 고리이며; Q는 연결기인 -(CH2)n, -M*-(CH2)m- {식중, n은 0 내지 4이고, m은 0 내지 4이고, M*은 알키닐 (C-C 삼중결합), 알케닐 (C-C 이중결합), 이치환 페닐, 이치환 티오펜 또는 이치환 푸란이다}, 또는 하기 치환체 중 하나이다:
    ].
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  21. 하기 단계를 포함하는 조합 또는 병렬 합성기술을 사용하여 제 1 항의 화합물을 제조하는 방법:
    갈란타민으로부터 유도된 모체 분자를 연결기를 통해 공유결합으로 고체상(solid phase)에 고정화시키는 단계 (이때, 상기 모체 분자의 다른 반응성 중심 중 하나 이상은 하나 이상의 보호기를 지닐 수 있다);
    상기 모체 분자를 고정화된 상태로 화학적으로 수식시켜, 목적하는 화합물을 상기 고체상에 여전히 공유결합된 채로 수득하는 단계 (이때, 보호기가 존재하는 경우에는 보호기를 제거할 수 있다); 및
    상기 연결기를 절단함으로써 상기 목적하는 화합물을 고체상으로부터 분리하는 단계.
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  30. 화학식 Ⅰ의 화합물 하나 이상을 제약학적으로 허용되는 담체 또는 제형 보조제 또는 그 담체 및 제형 보조제와 혼합하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제 제조방법.
  31. 이성질체 혼합물로부터 화학식 Ⅰ의 라세미 화합물, 특히 라세미 (6R)-3-메톡시-5,6,9,10,11,12-헥사히드로-4-a-H-[1]-벤조피로-3a,3,2-ef-[2]-벤즈아제핀-6-올(노르갈란타민)의 (+) 및 (-) 이성질체를 분리하는 방법으로서, 키랄 산을 사용하는 분별 결정화법이 적용되는 것을 특징으로 하는 분리방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 상기 이성질체 혼합물을 용매에 용해 또는 현탁시키고, 얻어진 용액 또는 현탁액에 키랄 산을 첨가한 다음, (+) 및 (-) 키랄 산을 가진 소망의 혼합물의 (+) 이성질체 및 (-) 이성질체로부터 염의 종자결정(seeding crystal)을 도입하여 결정화를 행하고, 형성된 결정들을 분리하고, 마지막으로, NH4OH를 첨가한 후 상기 결정들을 유기 용매로 추출함으로써, 소망하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 (+) 이성질체 및 (-) 이성질체를 단리하는 것을 특징으로 하는 분리방법.
  33. 제 31 항 또는 제 32 항에 있어서, 상기 키랄 산이, (+) 또는 (-) 타르타르산, 치환 타르타르산, (+) 또는 (-) O,O-디-p-톨루오일 타르타르산으로 이루어진 군에서 선택된 산인 것을 특징으로 하는 분리방법.
  34. 제 32 항에 있어서, 상기 이성질체 혼합물이, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세톤으로 이루어진 군에서 선택된 용매 또는 이들 용매 2가지 이상으로 된 혼합물 3 내지 50배 양에 용해 또는 현탁되는 것을 특징으로 하는 분리방법.
  35. 제 32 항에 있어서, 상기 추출을 위해, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 디에틸 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 디부틸 에테르, 석유 에테르, 자일렌, 벤젠, 또는 톨루엔이 사용되는 것을 특징으로 하는 분리방법.
  36. 제 32 항에 있어서, 소망의 이성질체가 용매를 증류시켜 단리되는 것을 특징으로 하는 분리방법.
  37. 제 21 항에 있어서, 상기 모체 분자가 상기 갈란타민 구조의 -O-CH3 기에 부착되는 연결기를 통해 고체상에 결합되는데, 상기 보호기를 지닐 수 있는 갈란타민 구조의 반응성 중심은 벤즈아제핀 질소 원자이며, 상기 보호기는 tert-부틸옥시 (tBOC) 또는 알릴옥시카보닐 (Alloc) 기인 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 상기 고체상이 화학적으로 수식된 파라-히드록시메틸페녹시-폴리스티렌 (왕(Wang)) 수지인 방법.
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 고체 수지의 수식이 디클로로메탄 중 상기 수지의 현탁액을 항온정치(incubation)시키고, 희귀 기체 분위기 하에서 티오닐 클로라이드를 첨가함으로써 수행되는 것인 방법.
  40. 제 38 항에 있어서, 상기 고체 수지의 수식이 디클로로메탄 중 상기 수지의 현탁액을, 디클로로메탄 중 사염화탄소와 트리페닐포스핀과의 반응으로 생성되는 혼합물에 첨가함으로써 수행되는 것인 방법.
  41. 제 39 항 또는 제 40 항에 있어서, 갈란타민 유도체가 디메틸포름아미드 중 테트라-N-부틸-암모늄 요오다이드와의 반응에 의해 상기 수식된 수지에 커플링되는 방법.
  42. 제 37 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체상으로부터 화학적으로 수식된 갈란타민 유도체를 분리하는 절단 반응이 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄 (85:15 v/v)의 혼합물에 의해 수행되는 방법.
  43. 제 41 항에 있어서, 상기 고체상으로부터 화학적으로 수식된 갈란타민 유도체를 분리하는 절단 반응이 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄 (85:15 v/v)의 혼합물에 의해 수행되는 방법.
  44. 제 21 항에 있어서, 상기 모체 분자가 상기 갈란타민 구조의 히드록시기에 부착되는 연결기를 통해 고체상에 결합되는데, 보호기를 지닐 수 있는 상기 갈란타민 구조의 반응성 중심은 벤즈아제핀 질소 원자이고, 상기 보호기는 tert-부틸옥시(tBOC) 또는 알릴옥시카보닐 (Alloc) 기인 방법.
  45. 제 44 항에 있어서, 상기 고체상이 화학적으로 수식된 히드록시메틸-폴리스티렌 (메리필드(Merrifield)) 수지인 방법.
  46. 제 45 항에 있어서, 상기 고체 수지의 수식이, 상기 메리필드 수지를 디클로로메탄 중에서 글루타르산 무수물 및 에틸디이소프로필아민과 반응시킴으로써 4-카복시-1-옥소부트-1-일-옥시메틸 메리필드 수지가 제조되도록 이루어지는 방법.
  47. 제 46 항에 있어서, 갈란타민 유도체가, 디클로로메탄 중 디메틸아미노피리딘 및 에틸디이소프로필아민과 반응시킨 후, 디이소프로필카보디이미드를 첨가함으로써 상기 수식된 수지에 커플링되는 방법.
  48. 제 47 항에 있어서, 상기 화학적으로 수식된 갈란타민 유도체를 고체상으로부터 분리하는 절단 반응이 메탄올 중 나트륨 메탄올레이트의 용액을 사용하여 수행되는 것인 방법.
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WO1997040049A1 (de) * 1996-04-19 1997-10-30 Sanochemia Ltd. Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln

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