FI79322B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-isoxazolo/4,5-c/kinolin-3-oner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-isoxazolo/4,5-c/kinolin-3-oner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79322B FI79322B FI852249A FI852249A FI79322B FI 79322 B FI79322 B FI 79322B FI 852249 A FI852249 A FI 852249A FI 852249 A FI852249 A FI 852249A FI 79322 B FI79322 B FI 79322B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- quinolin
- phenyl
- iii
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- UBFZRACRSUKOKO-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-[1,2]oxazolo[4,5-c]quinolin-3-one Chemical class O1C(C2=CC=CC=C2N=C2)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 UBFZRACRSUKOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M bromate Inorganic materials [O-]Br(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IXQREGLIGLUSKL-UHFFFAOYSA-N 1H-[1,2]oxazolo[3,4-h]quinolin-2-one Chemical class C1=CC2=NOC=C2C2=C1C=CC(=O)N2 IXQREGLIGLUSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IPXYGRNOWPRDPJ-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2-phenyl-[1,2]oxazolo[4,5-c]quinolin-3-one Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N=CC(C2=O)=C1ON2C1=CC=CC=C1 IPXYGRNOWPRDPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXVJTYRZUCZKJM-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-2-phenyl-[1,2]oxazolo[4,5-c]quinolin-3-one Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N=CC(C2=O)=C1ON2C1=CC=CC=C1 TXVJTYRZUCZKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTECWXWVSDTFGW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-[1,2]oxazolo[4,5-c]quinolin-3-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=O)C(C=NC=2C3=CC=CC=2)=C3O1 MTECWXWVSDTFGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRCKMNOMCSGFEU-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-8-(trifluoromethyl)-[1,2]oxazolo[4,5-c]quinolin-3-one Chemical compound C12=CC(C(F)(F)F)=CC=C2N=CC(C2=O)=C1ON2C1=CC=CC=C1 RRCKMNOMCSGFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXXVCBIDZHCFSG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-phenyl-[1,2]oxazolo[4,5-c]quinolin-3-one Chemical compound O=C1C=2C=NC3=CC(Cl)=CC=C3C=2ON1C1=CC=CC=C1 YXXVCBIDZHCFSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQWAAGGHVNDUSR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-phenyl-[1,2]oxazolo[4,5-c]quinolin-3-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=CC(C2=O)=C1ON2C1=CC=CC=C1 DQWAAGGHVNDUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QINDQBOCFNCPKR-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-2-phenyl-[1,2]oxazolo[4,5-c]quinolin-3-one Chemical compound C12=CC(CC)=CC=C2N=CC(C2=O)=C1ON2C1=CC=CC=C1 QINDQBOCFNCPKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 2
- CKRZKMFTZCFYGB-UHFFFAOYSA-N N-phenylhydroxylamine Chemical compound ONC1=CC=CC=C1 CKRZKMFTZCFYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUANVGODPSRCGD-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2CC(CC)CCC2=C1 JUANVGODPSRCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHNINSVQYKIZIC-UHFFFAOYSA-N 2h-quinolin-3-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC(=O)CN=C21 IHNINSVQYKIZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUPSPASQZKLXMI-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-6-(trifluoromethyl)-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1 VUPSPASQZKLXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDPXSMNKRFLXHU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1 CDPXSMNKRFLXHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RESVKOSPFKHQBK-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N1C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(CC)=CC=C21 RESVKOSPFKHQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCEJQAATYWQMMQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1 KCEJQAATYWQMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUXLPEGMXYHPCZ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N1C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YUXLPEGMXYHPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUCNBHKYELJDON-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-phenyl-[1,2]oxazolo[4,5-c]quinolin-3-one Chemical compound O=C1C=2C=NC3=CC(OC)=CC=C3C=2ON1C1=CC=CC=C1 VUCNBHKYELJDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DBHMZXRSMFKHLA-UHFFFAOYSA-N [1,2]oxazolo[3,4-h]quinoline Chemical class C1=CN=C2C3=CON=C3C=CC2=C1 DBHMZXRSMFKHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQDMDRAUXFEND-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)hydroxylamine Chemical compound ONC1=CC=C(Cl)C=C1 VVQDMDRAUXFEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Color Television Systems (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
! 79322
Mentelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-fenyy-li-isoksatsolo[4,5-c]kinoliini-3-onien valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä yhdisteiden 5 valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I) 10 r (I) jossa R on vety-, fluori- tai klooriatomi, 1-5 hiiliatomia 15 sisältävä suoraketjuinen alkyyliryhmä tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä, tai trifluorimetyyliryhmä ja Rj on vety tai halogeeniatomi.
Yleisessä kaavassa (I) ja jatkossa 1-5 hiiliatomia sisältävällä suoraketjuisella alkyyliryhmällä tarkoitetaan 20 edullisesti metyyli- tai etyyliryhmää; Rx on useilla edullisesti asemassa 4 oleva klooriatomi.
Tämän keksinnön kohteena olevan menetelmän mukaisesti valmistettujen yhdisteiden joukosta voidaan mainita etenkin ne kaavan (I) mukaiset johdannaiset, joiden kaa-25 vassa R on vety- tai klooriatomi.
Näiden joukosta voidaan mainita aivan erityisesti 2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-oni.
Voidaan mainita myös: 8-fluori-2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-oni ja 30 8-metoksi-2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-oni.
Keksinnön kohteena olevalle menetelmälle kaavan (1) mukaisten johdannaisten on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on (II) 35 2 79322 x o C-OAlk , (II)
O
jossa Alk on metyyli-, etyyli- tai propyyliryhmä, X on kloori- tai bromiatomi ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinijohdannaisen kansio sa, jonka kaava on (III) HO-NH- \ —/ (III) 15 jossa merkitsee samaa kuin edellä ja lisäksi vetyä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen johdannainen, joka eristetään.
20 Edullisissa keksinnön mukaisissa toteuttamistavois sa on tunnusomaista, että:
Alk on etyyli; X on klooriatomi.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III 25 mukaisen hydroksyyliamiinin kanssa suoritetaan edullisesti alkalisessa ympäristössä, kuten natriumhydridin ja tetra-hydrofuraanin suspensiossa.
Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä. Kaavan III mukaiset johdannaiset ovat myös tunnet-30 tuja ja niitä voidaan valmistaa kuten on kuvattu julkaisussa Organique Synt6se Voi I s 445 tai JACS (1956) 78, s 336.
Keksinnön toiselle suoritusmuodolle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on (IV) 3 79322 f if
r^V''V'c'0H
R—[— || J (iv) 5 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen hydroksyyliamiinijohdannaisen kanssa, joka on määritelty edellä, jolloin saadaan kaavan (V) 10 mukainen johdannainen: is „ OH ,V) 20 jossa R ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä, ja josta muodostetaan rengasrakenne, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen johdannainen.
Keksinnön parhaissa toteuttamistavoissa edellä kuvatulle valmistusmenetelmälle on tunnusomaista, että: 25 kaavan (IV) mukaista happoa käytetään happokloridin muodossa, joka on valmistettu esimerkiksi tionyylikloridin avulla; kaavan (V) mukaisen yhdisteen rengasrakenteeksi tekeminen suoritetaan trifenyylifosfiinin ja etyyliatsodikarboksy-30 laatin läsnäollessa liuottimessa kuten dimetyyliformami-dissa, metyleenikloridissa, tolueenissa.
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja. Niitä voidaan valmistaa esimerkiksi käyttämällä lähtöaineena vastaavia alkyyliestereitä, joita on kuvattu EPO 35 patentissa nro 67772.
4 79322 Tämän keksinnön kohteena olevalla menetelmällä valmistetuilla johdannaisilla on hyvin mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia; niillä on etenkin huomattava affiniteetti bentsodiatsepiinien reseptoreihin.
5 Nämä ominaisuudet oikeuttavat isoksatsolokinolii- nijohdannaisten käytön lääkkeinä.
Keksinnön mukaisten lääkkeiden joukosta muistettakoon etenkin ne, joiden kaava on I, jossa R on vetyatomi tai klooriatomi.
10 Viimeksimainittujen joukosta muistettakoon erityi sesti 2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-oni sekä 8-fluori-2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-oni ja 8-metoksi-2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-oni.
Farmakologinen tutkimus 15 1) Affiniteetti bentsodiatsepiinien reseptoreihin
Tekniikkaa on innoittanut Möhlerin ja Okadan menetelmä Science, Voi 198:s 849-851 (1977).
Keskimäärin 150 g painavien koirasrottien aivojen kuoriosia homogenisoidaan 1/20 (paino/tilavuus) 0,32 M
20 sakkaroosiin. Homogenaatin sentrifugoinnin jälkeen 1000 g:ssä 10 minuutin ajan 0°C:ssa supernatantti sentrifugoi-daan 30 000 g:ssä 20 minuuttia 4°C:ssa. Sakka suspendoi-daan 20 tilavuuteen 50 mM tris-HCl-puskuria pH 7,4 ja sentrifugoidaan 30 000 g:ssä 20 minuuttia 4°C:ssa. Saatu 25 uusi sakka suspendoidaan 50 ml:aan Krebsin Tris-HCl-puskuria pH 7,4.
2 ml suspensiota annetaan inkuboitua 30 minuuttia 0°C:ssa 3H-diatsepamin läsnäollessa 10'9 M konsentraatios-sa: 30 i) yksinään; ii) kasvavissa konsentraatioissa tutkittavaa yhdistettä; tai iii) epäspesifisen sitoutumisen määrittämiseksi ei-radio-aktiivisen diatsepamin kanssa 10'6 M konsentraatiossa.
35 Inkubaatiosuspensiot suodatetaan Whatman GF/C:n lä- 5 79322 pi ja suodokset pestään kaksi kertaa 5 ml:11a Krebsin TrisHCl-puskuria pH 7,4 0°C:ssa.
Suodosten radioaktiivisuus mitataan nestetuikelas-kurilla.
5 Yhdisteiden vaikutus ilmaistaan IC50:llä: konsent- raatio, joka estää 50 % 3H-diatsepamin spesifisestä sitoutumisesta.
Saatu tulos on seuraava:
Yhdiste esimerkissä IC50nM:na 10 1 120 2 400 4 2460 2) Akuutti toksisuuskoe Määritetään tappavat annokset LD0 eri tutkituille 15 yhdisteille suun kautta tapahtuneen annostuksen jälkeen hiirellä.
LD0 arvoksi kutsutaan suurinta mahdollista annosta, joka ei aiheuta yhtään kuolleisuutta 8 päivän aikana.
Saadut tulokset ovat seuraavat: 20 Yhdiste esimerkissä LD0mg/kg:na 1 >400 2 >400 3 >200 4 200 25 5 >200 7 >100 3) Vaikutus seerumin kortikosteronikonsentraatioon äänillä aiheutetun stressin jälkeen
Tekniikka 30 Koetta edeltävänä päivänä muodostetaan 5 rotan eriä, jotka sijoitetaan rauhalliseen paikkaan. Yhdisteitä annetaan suun kautta seuraavana aamuna kello 8-9 välillä. Tuntia myöhemmin aiheutetaan stressi: siinä eläinten häkkiä vaihdetaan ja ne pannaan huoneeseen, jossa radio toi-35 mii kovaäänisesti (90 desibeliä), sitten 1/2 tuntia myö- 6 79322 hemmin niille annetaan pistos vatsaonteloon ilman ruisketta. 10 minuuttia myöhemmin rotat nukutetaan halotaanilla ja verinäytteet otetaan katkaisemalla kaula. Näin määritetään sitten seerumin kortikosteronikonsentraatiot.
5 Tulokset ilmaistaan DE5 0-arvoina eli annoksena tut kittavaa yhdistettä, joka aiheuttaa 50 % laskun seerumin kortikosteronikonsentraation nousussa käsitellyillä eläimillä kontrollieläimiin verrattuna.
Tulokset ovat seuraavat: 10
Johdannainen esimerkissä ED50 mg/kg:na 2 <50 4 <100
Stressi on vähemmän tärkeä käsitellyillä eläi-15 millä; näillä eläimillä on pienempi tuskaisuusaste kuin kontrollieläimillä.
Keksinnön mukaisia lääkkeitä käytetään esimerkiksi ahdistustilojen hoitoon, kuten kroonisen ahdistuksen hoitoon, johon liittyy unettomuutta tai käytöshäiriöitä, ai-20 kuisen tai lapsen tuskatilojen hoitoon tai lisäksi neuro-leptisten tai antidepressiivisten hoitojen aikana psykoottisissa tai depressiotiloissa.
Käytetty annos, joka vaihtelee käytetyn johdannaisen hoidettavan kohteen ja tautitilan mukaan, voi olla 25 esimerkiksi 1-50 mg päivässä. Suun kautta ihmisellä esimerkin 1 mukaista johdannaista voidaan antaa 2-200 mg päivittäin, esimerkiksi kroonisen ahdistuksen hoitoon se on noin 0,03-3 mg painokiloa kohti.
Kaavan (I) mukaisia johdannaisia voidaan käyttää 30 niitä vaikuttavana aineena sisältävien farmaseuttisten valmisteiden tekemiseen.
Kaavan I mukaisia johdannaisia voidaan sekoittaa lääkkeinä farmaseuttisiin valmisteisiin, jotka on tarkoitettu annosteltaviksi ruoansulatuskanavan kautta tai pa-35 renteraalisesti.
7 79322
Farmaseuttiset valmisteet voivat olla esimerkiksi kiinteinä tai nesteinä ja yleisesti ihmislääketieteessä käytettävissä farmaseuttisissa muodoissa kuten esimerkiksi päällystettyinä tai päällystämättöminä tabletteina, 5 kapseleina, rakeina, suppositoreina, injektoitavina valmisteina; niitä valmistetaan tavanomaisin menetelmin. Vaikuttavatt) aine(et) on niissä sekoitettu yleisesti farmaseuttisissa valmisteissa käytettyihin täyteaineisiin, kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, 10 magnesiumstearaattiin, kaakaovoihin, vettä sisältäviin tai vedettömiin liuottimiin, ellin- tai kasvirasvoihin, paraf-fiinijohdannaisiin, glykoleihin, erilaisiin vaahdottajiin, dispersantteihin tai emulgaattoreihin, säilöntäaineisiin.
Kaavan (I) mukaiset johdannaiset, joita saadaan 15 keksinnön mukaisessa menetelmässä välituotteina, ovat uusia.
Seuraavat esimerkit valaisevat tätä keksintöä
Esimerkki 1 2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-oni 20 Lisätään tipottain 0°C:ssa sekoittaen ja inertissä atmosfäärissä liuos, jossa on 9 g N-fenyylihydroksyyli-amiinia, joka on kuvattu Organique Synt6se Voi l:ssä s. 445, suspendoituna 3,85 g:aan 50 % natriumhydridiä 100 cm3:ssä tetrahydrofuraania, annetaan sekoittua 5°C:ssa 30 25 minuutin ajan, lisätään 0°C:ssa 18,8 g 4-kloori-3-kinolin-etyylikarboksylaattia 100 cm3:ssä tetrahydrofuraania ja annetaan sekoittua 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Konsentroidaan alennetussa paineessa, liuotetaan jäännös jäihin, uutetaan metyleenikloridilla, pestään, kuivataan, 30 konsentroidaan, puhdistetaan silikageelikromatografialla (eluantti:etyyliasetaatti), jolloin saadaan 1,2 g haluttua yhdistettä (joka vastaa 3 eluoitua fraktiota), sp 163°C uudelleenkoteyttämisen jälkeen isopropyylieetteris-tä. Analyysi yhdisteelle C16HlQN202 = 262,269 35 Laskettu: C 73,27, H 3,84, N 10,68 % Löydetty: C 72,9, H 3,8, N 10,5 % 8 79322
Esimerkki 2 8-f luori-2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3( 2H)-oni
Vaihe A: 5 N' 4-dihydroksi-6-f luori-N-fenyyli-3-kinolinkarboks- amidi
Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla ja sekoittaen 16 tunnin ajan 6,2 g 4-hydroksi-6-fluori-3-kinolinkarboks-yylihappoa, 100 cm3 vedetöntä bentseeniä ja 14,28 g tio-10 nyylikloridia. Jäähdytetään, happokloridi kuivataan sent-rifugoimalla, pestään bentseenillä ja kuivataan alennetussa paineessa huoneen lämpötilassa. Tämä yhdiste lisätään sekoittaen ja pienissä erissä 0°C:seen jäähdytettyyn seokseen, jossa on 10 g N-fenyylihydroksyyliamiinia, 4,8 cm3 15 pyridiiniä ja 50 cm3 dikloorimetaania. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Sakka sentrifugoidaan, pestään vedellä, kunnes Cl*-ionit on poistettu. Näin saadaan 6,68 g haluttua yhdistettä raakatuotteen uudelleenkiteyttämisen jälkeen dimetyyliformamidista. Sp = 260°C.
20 Vaihe B; 8 - f 1 uor i - 2 - f enyyl i - i soksa tsolo [ 4, 5-c] kinolin-3 (2H) -oni
Seokseen, jossa on 8,81 g trifenyylifosfiinia ja 50 cm3 dimetyyliformamidia, kaadetaan 10-15°C:ssa 5,85 g 25 etyyliatsodikarboksylaattia ja sekoitusta jatketaan 15 minuuttia, sitten lisätään pienissä erissä ja 0°C:ssa 6,68 g edellä saatua yhdistettä. Sekoitusta jatketaan 2 tuntia 0°C:ssa ja 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Kiteytynyt yhdiste sentrifugoidaan, suodos kaadetaan jääveteen, uute-30 taan dikloorimetaanilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja liuotin poistetaan. Jäännös kromatogra-foidaan silikageelillä eluoimalla metyleenikloridi-etyy-liasetaatin seoksella (9-1). Näin saadaan 0,92 g haluttua yhdistettä. Sp = 174°C.
9 79322
Esimerkki 3 7- metoksi-2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-oni
Vaihe A: 5 N'4-dihydroksi-7-metoksi-N-fenyyli-3-kinolinkarb- oksiamidi
Tehdään kuten esimerkin 2 vaiheessa B käyttämällä lähtöaineena 3,86 g N'4-dihydroksi-7-metoksi-N-fenyyli-3-kinolinkarboksamidia. 18 tunnin kuluttua huoneen lämpöti-10 lassa reaktioseos kaadetaan veteen ja kiteytyvät yhdisteet uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä ja liuotin haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttämällä eluanttina metyleenikloridi-etyyliasetaatti-seosta (9-1), jolloin saadaan 0,7 g halut-15 tua yhdistettä. Sp = 170°C.
Esimerkki 4 8- metoksi-2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-oni
Vaihe A: 20 N'4-dihydroksi-6-metoksi-N-fenyyli-3-kinolinkarb- oksamidi
Tehdään kuten esimerkissä 2 käyttämällä lähtöaineena 5,48 g 4-hydroksi-6-metoksi-3-kinolinkarboksyylihappoa, jolloin saadaan 3,06 g haluttua yhdistettä etikkahaposta 25 uudelleenkiteyttämisen jälkeen. Sp = 226°C.
Vaihe B: 8-metoksi-2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-oni
Tehdään kuten esimerkin 2 vaiheessa B käyttämällä 30 lähtöaineena 2,92 g edellä saatua yhdistettä. 18 tunnin sekoituksen jälkeen liukenematon aines sentrifugoidaan, suodos kaadetaan jääveteen, muodostuneet kiteet pestään metyleenikloridilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja liuottimet poistetaan. Jäännös kromatografoi-35 daan silikageelillä käyttämällä eluanttina metyleeniklori- 10 79322 di-etyyliasetaatti-seosta (9:1). Näin saadaan 0,9 g haluttua yhdistettä. Sp = 140°C.
Esimerkki 5 8-trifluorimetyyli-2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]ki-5 nolin-3(2H)-oni
Vaihe A: N' 4-dihydroksi-N-fenyyli-6-trifluorimetyyli-3-kino-linkarboksamidi
Tehdään kuten esimerkin 2 vaiheessa A käyttämällä 10 lähtöaineena 9 g 4-hydroksi-6-trifluorimetyyli-3-kinolin-kärboksyylihappoa, jolloin saadaan 5,45 g haluttua yhdistettä. Sp = 260°C (hajoamislämpötila).
Vaihe B: 8-trifluorimetyyli-2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]ki-15 nolin-3(2H)-oni
Tehdään kuten esimerkin 2 vaiheessa B käyttämällä lähtöaineena 5,43 g edellä saatua yhdistettä, jolloin saadaan 0,75 g haluttua yhdistettä. Sp = 175°C.
Esimerkki 6 20 7-kloori-2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3( 2H)- oni
Vaihe A: 7-kloori-N* 4-dihydroksi-N-fenyyli-3-kinolinkarboks-amidi 25 Tehdään kuten esimerkissä 2 käyttämällä lähtöainee na 9,6 g 7-kloori-4-hydroksi-3-kinolinkarboksyylihappoa. Suspensio konsentroidaan, jäännös liuotetaan veteen, sakka sentrifugoidaan, pestään vedellä, kunnes Cl*-ionit ovat poissa, jolloin saadaan 10,87 g haluttua yhdistettä dimet-30 yyliformamidista uudelleenkiteyttämisen jälkeen. Sp = 260° C.
Vaihe B: 7-kloori-2-fenyyli-isoksatsolo[4, 5-c]kinolin-3( 2H)-oni 35 Tehdään kuten esimerkin 2 vaiheessa B käyttämällä lähtöaineena 9,95 g edellä saatua yhdistettä. 18 tunnin 11 79322 sekoituksen jälkeen sentrifugoidaan, suodos kromatografoi-daan silikageelillä, eluoidaan metyleenikloridi-etyyliase-taatti-seoksella (9-1), jolloin saadaan 2,65 g haluttua yhdistettä, joka kiteytetään uudelleen isopropanolista, 5 jolloin saadaan 1,7 g yhdistettä. Sp = 172°C.
Esimerkki 7 8-kloori-2-fenyyli-isoksatsolo[4, 5-c]kinolin-3( 2H)-oni
Vaihe A; 10 6-kloori-N' 4-dihydroksi-N-fenyyli-3-kinolinkarboks- amidi
Tehdään kuten esimerkin 2 vaiheessa B käyttämällä lähtöaineena 9 g 6-kloori-4-hydroksi-3-kinolinkarboksyyli-happoa, jolloin saadaan 6,2 g raakatuotetta.
15 Vaihe B: 8 -kloori - 2 - f enyy 1 i - isoksatsolo [ 4,5-c] kinolin-3 (2H) -oni
Tehdään kuten esimerkin 2 vaiheessa B käyttämällä lähtöaineena 5,48 g edellä saatua yhdistettä. 18 tunnin 20 sekoituksen jälkeen liuotin konsentroidaan alennetussa paineessa, laimennetaan 100 cm3:llä dikloorimetaania ja kromatografoidaan silikageelillä eluoimalla metyleeniklo-ridi-etyyliasetaatti-seoksella (9-1). Otetaan talteen 3,46 g epäpuhdasta yhdistettä, joka kiteytetään uudestaan iso-25 propanolista, jolloin saadaan 350 mg haluttua yhdistettä. Sp * 174°C.
Esimerkki 8 2-( 4-kloorifenyyli )isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-oni 30 Vaihe A: N'4-dihydroksi-N-(4-kloorifenyyli)-3-kinolinkarb-oksamidi
Tehdään kuten esimerkin 6 vaiheessa A käyttämällä lähtöaineena 9,45 g 4-hydroksi-3-kinolinkarboksyylihappoa 35 ja N-(4-kloorifenyyli)hydroksyyliamiinia, jolloin saadaan 14,4 g haluttua raakatuotetta.
12 79322
Valhe B: 2-(4-kloorifenyyli)-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-oni
Tehdään kuten esimerkissä 2 vaiheessa B käyttämällä 5 lähtöaineena 6,1 g edellä saatua yhdistettä. 18 tunnin sekoituksen jälkeen kiinteä aine suodatetaan ja suodos kromatografoidaan silikageelillä eluoimalla metyleeniklo-ridietyyliasetaatti-seoksella (9-1). Näin saadaan 4,8 g haluttua yhdistettä. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen iso-10 propanolista sp = 156°C.
Esimerkki 9 8-etyyli-2-fenyyli-isoksatsolo[4, 5-c]kinolin-3(2H)-oni
Vaihe A: 15 N' 4-hydroksi-6-etyyli-N-fenyyli-3-kinolinkarboks- amidi
Tehdään kuten esimerkin 6 vaiheessa A käyttämällä lähtöaineena 3,2 g 6-etyyli-4-hydroksi-3-kinolinkarboksyy-lihappoa. Kun sakka on pesty vedellä, se kiteytetään 20 uudestaan dimetyyliformamidi-vesi-seoksesta (1-1), jolloin saadaan 3,48 g haluttua yhdistettä. Sp * 218°C.
Vaihe B: 8-etyy 1 i -2- f enyyli-isoksatsolo [4,5-c] kinolin-3 (2H) -oni 25 Tehdään kuten esimerkin 2 vaiheessa B käyttämällä lähtöaineena 2,68 g vaiheessa A saatua haluttua yhdistettä jäähdyttämällä -7°C:ssa, annetaan sitten lömpötilan nousta 20°C:een ja sekoitetaan 24 tuntia. Sentrifugoidaan ja suodos kromatografoidaan silikageelillä käyttämällä 30 eluanttina metyleenikloridi-etyyliasetaattiseosta (9-1). Näin saadaan 1,53 g haluttua yhdistettä. Isopropanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan sp = 136°C. Esimerkki 10 2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-oni 35 Vaihe A: N'4-dihydroksi-N-fenyyli-3-kinolinkarboksamidi 13 79322
Tehdään kuten esimerkin 2 vaiheessa A käyttämällä lähtöaineena 9,46 g 4-hydroksi-3-kinolinkarboksyylihappoa, jolloin saadaan 10,4 g haluttua yhdistettä. Sp - 220°C (hajoamislämpötila).
5 Vaihe B: 2-fenyyli-isoksatsolo[4,5-c]kinolin-3(2H)-oni
Tehdään kuten esimerkin 2 vaiheessa B käyttämällä lähtöaineena 5,6 g edellä saatua yhdistettä. Metyleeniklo-ridilla suoritetun uuttamisen jälkeen reaktioseoksen yh-10 disteet: jäännös kromatografoidaan silikageelillä, eluoi-daan etyyliasetaatti-sykloheksaani-seoksella (3-7). Suoritetaan toinen silikageelikromatografia eluoimalla metylee-nikloridi-etyyliasetaattiseoksella (9-1), jolloin saadaan 1,1 g haluttua yhdistettä. Sp = 163°C.
Claims (1)
14 79322 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-fenyy-li-isoksatsolo[4,5-c]kinoliini-3-onien valmistamiseksi, 5 joiden yleinen kaava on (I) ,-^r jossa R on vety-, fluori-tai klooriatomi tai suora-ketjuinen, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, 1-15 5 hiiliatomia sisältävä alkoksiradikaali tai trifluorime- tyyliradikaali ja on vety tai halogeeniatomi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on (II) 20 Ϊ » A. C-OAlk RjfYY 25 jossa Alk on metyyli-, etyyli- tai propyyliradikaali, X on kloori- tai bromiatomi ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinijohdannaisen kanssa, 30 jonka kaava on (III) H0-NH-^~^^ (III) jossa Rj tarkoittaa samaa kuin edellä, tai 35 b) yhdiste, jonka kaava on (IV) is 79322 OH o R -L \T j (IV) 5 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen hydroksyyliamiinin kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (V) 10 Rl r (v) 15 jossa R ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä, joka yhdiste syklisoidaan, ja että näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste eristetään. ie 79322 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 2-fenylisoxazolo[4,5-c]kinolin-3-oner med den 5 allmänna formeln (I) 10 n väri R är en väte-, fluor- eller bromatom, en rakkedjad 15 alkylradikal med 1-5 kolatomer, en alkoxiradikal med 1-5 kolatomer eller en trifluormetylradikal och Rj är en väte eller halogenatom, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln (II) 20 x 0 C-OAlk R-fr M T (ID 25 väri Alk är en metyl-, etyl eller propylradikal, X är en klor- eller bromatom och R har ovan angivna betydelse, omsättes med ett hydroxylaminderivat med formeln (III) HO-NH—// 1 (III) 30 \=J väri Rx har ovan angivna betydelse, eller b) en förening med formeln (IV) 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8409961A FR2566407B1 (fr) | 1984-06-25 | 1984-06-25 | Nouveaux derives de l'isoxazoloquinoleine, procede de preparation, application a titre de medicaments, et compositions les renfermant |
| FR8409961 | 1984-06-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852249A0 FI852249A0 (fi) | 1985-06-05 |
| FI852249L FI852249L (fi) | 1985-12-26 |
| FI79322B true FI79322B (fi) | 1989-08-31 |
| FI79322C FI79322C (fi) | 1989-12-11 |
Family
ID=9305387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852249A FI79322C (fi) | 1984-06-25 | 1985-06-05 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-isoxazolo/4,5-c/kinolin-3-oner. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0168309B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6176491A (fi) |
| KR (1) | KR860000296A (fi) |
| AT (1) | ATE32899T1 (fi) |
| CA (1) | CA1225993A (fi) |
| DE (1) | DE3561818D1 (fi) |
| DK (1) | DK284085A (fi) |
| ES (1) | ES8604599A1 (fi) |
| FI (1) | FI79322C (fi) |
| FR (1) | FR2566407B1 (fi) |
| GR (1) | GR851530B (fi) |
| HU (1) | HU192234B (fi) |
| IL (1) | IL75562A (fi) |
| MA (1) | MA20461A1 (fi) |
| NZ (1) | NZ212532A (fi) |
| OA (1) | OA08045A (fi) |
| PT (1) | PT80690B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4920117A (en) * | 1989-06-09 | 1990-04-24 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 4,5,5a,6-tetrahydro-3H-isoxazolo(5,4,3-kl)acridines, pharmaceutical compositions and use |
| US5182290A (en) * | 1991-08-27 | 1993-01-26 | Neurogen Corporation | Certain oxazoloquinolinones; a new class of GABA brain receptor ligands |
| BR9711805A (pt) * | 1996-06-20 | 2002-01-15 | Regents The Univesity Of Texas | Compostos e métodos para providenciar preparações farmacologicamente ativas e uso dos mesmos |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2537140B1 (fr) * | 1982-12-07 | 1986-07-18 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 4-hydroxy-3-quinoleine carboxamide, leur sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, et compositions les renfermant |
-
1984
- 1984-06-25 FR FR8409961A patent/FR2566407B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-06-05 FI FI852249A patent/FI79322C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-06-19 IL IL75562A patent/IL75562A/xx unknown
- 1985-06-20 AT AT85401234T patent/ATE32899T1/de active
- 1985-06-20 EP EP85401234A patent/EP0168309B1/fr not_active Expired
- 1985-06-20 DE DE8585401234T patent/DE3561818D1/de not_active Expired
- 1985-06-21 CA CA000484819A patent/CA1225993A/fr not_active Expired
- 1985-06-24 DK DK284085A patent/DK284085A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-06-24 JP JP60136225A patent/JPS6176491A/ja active Pending
- 1985-06-24 GR GR851530A patent/GR851530B/el unknown
- 1985-06-24 HU HU852472A patent/HU192234B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-06-24 MA MA20688A patent/MA20461A1/fr unknown
- 1985-06-24 NZ NZ212532A patent/NZ212532A/xx unknown
- 1985-06-24 ES ES544488A patent/ES8604599A1/es not_active Expired
- 1985-06-24 PT PT80690A patent/PT80690B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-25 OA OA58619A patent/OA08045A/xx unknown
- 1985-06-25 KR KR1019850004504A patent/KR860000296A/ko not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ212532A (en) | 1988-08-30 |
| DE3561818D1 (en) | 1988-04-14 |
| KR860000296A (ko) | 1986-01-27 |
| FI79322C (fi) | 1989-12-11 |
| ES544488A0 (es) | 1986-02-01 |
| CA1225993A (fr) | 1987-08-25 |
| GR851530B (fi) | 1985-11-25 |
| PT80690B (fr) | 1987-03-31 |
| DK284085D0 (da) | 1985-06-24 |
| EP0168309B1 (fr) | 1988-03-09 |
| FI852249A0 (fi) | 1985-06-05 |
| ATE32899T1 (de) | 1988-03-15 |
| OA08045A (fr) | 1987-01-31 |
| HU192234B (en) | 1987-05-28 |
| FR2566407B1 (fr) | 1986-09-26 |
| JPS6176491A (ja) | 1986-04-18 |
| HUT38948A (en) | 1986-07-28 |
| DK284085A (da) | 1985-12-26 |
| IL75562A (en) | 1988-07-31 |
| FR2566407A1 (fr) | 1985-12-27 |
| IL75562A0 (en) | 1985-10-31 |
| FI852249L (fi) | 1985-12-26 |
| PT80690A (fr) | 1985-07-01 |
| MA20461A1 (fr) | 1985-12-31 |
| EP0168309A1 (fr) | 1986-01-15 |
| ES8604599A1 (es) | 1986-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5026711A (en) | 4-amino quinolines and naphthyridines and their use as medicines | |
| DE60204718T2 (de) | 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten | |
| US5386034A (en) | 2-(alkoxy benzothiazolinon-3yl) ethylamines | |
| EP0319429B1 (en) | 9-Acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient | |
| US4234584A (en) | Substituted phenylpiperazine derivatives | |
| EP3448375B1 (en) | Benzoylglycine derivatives and methods of making and using same | |
| KR100192833B1 (ko) | 4-이실아미노피리딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
| CN107200734B (zh) | 奎宁环衍生物及其制备方法和用途 | |
| SU1195903A3 (ru) | Способ получени 1-фенил- 2-аминокарбонилиндольных соединений или их солей присоединени кислот | |
| WO1986001510A1 (en) | Tricyclic oxindole antiinflammatory agents | |
| DE69904818T2 (de) | Thienodipyridinderivate, ihre herstellung und verwendung | |
| Zalaru et al. | Synthesis and biological screening of some novel 2-(1H-pyrazol-1-yl)-acetamides as lidocaine analogue | |
| FI79322B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-isoxazolo/4,5-c/kinolin-3-oner. | |
| JPH05202063A (ja) | イミダゾ［２，１−ｂベンゾチアゾール−３−アセタミド誘導体、その製造および医薬への応用 | |
| CZ236294A3 (en) | Bridge bis-aryl carbinol derivatives, preparations based thereon and their use | |
| JPH0254838B2 (fi) | ||
| CZ9394A3 (en) | 9H-IMIDAZO/1,2-a/BENZIMIDAZOL-3-ACETAMIDO DERIVATIVES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS IN WHICH THEY ARE COMPRISED | |
| US5356903A (en) | 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolines | |
| US4539400A (en) | Pyridin-3-yl substituted ortho-fused pyrrole derivatives | |
| US4348392A (en) | 8α-Substituted ergoline-I derivatives | |
| DE69607890T2 (de) | Aromatische Hydroxamsäure-Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung | |
| US4420476A (en) | Benzofuro[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives | |
| US4287211A (en) | Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions | |
| US5057526A (en) | Pharmaceutically active pyridinyl substituted 5,7-dihydropyrrolo-[3,2-f]benzoxazole-6-ones | |
| CA1310648C (en) | Condensed pyrazole derivatives and process for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL-UCLAF |