CN115215790B - 一种环状季铵盐衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种环状季铵盐衍生物及其制备方法和用途，属于医药化学领域。该环状季铵盐衍生物的结构如式I所示。该环状季铵盐衍生物用于局部麻醉时起效快，单次给药后麻醉持续时间长，并且感觉神经阻滞时间显著大于运动神经阻滞时间，兼具长效局部麻醉作用和选择性局部麻醉作用，显著降低了现有技术中局麻药物的副作用，具有更好的安全性。本发明的环状季铵盐衍生物可用于制备安全的、具有长时间局部麻醉和选择性局部麻醉作用的药物，具有局部麻醉作用时间长、局部麻醉选择性好、神经损伤小、安全性高的优点。本发明为长效局部麻醉药物和选择性局部麻醉药物提供了一种新的选择。

Description

一种环状季铵盐衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种环状季铵盐衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
局部麻醉药(Local anesthetics，简称局麻药)是一类能在用药局部可逆性的阻断感觉神经冲动发生与传递的药品。它是一种在动物或人意识清醒的条件下，在局部可逆的阻断感觉神经冲动产生与信号传导，使有关神经支配的部位出现暂时性感觉丧失，从而可逆的引起局部组织痛觉消失的一类药物。一般的，局麻药的作用局限于给药部位并随药物从给药部位扩散而迅速消失。局部麻醉药通过直接抑制神经细胞和纤维膜上的相关离子通道，阻滞动作电位的产生和神经冲动的传导，从而产生局部麻醉作用。目前公认的局麻药作用机制，是阻断神经细胞膜上的电压门控性Na+通道，使神经冲动传导阻滞，从而产生局部麻醉作用。
临床目前所使用的局麻药均为不带电荷的疏水性化合物，因此容易通过扩散和渗透方式穿透细胞膜进入神经细胞达到钠通道的阻断位点。这些麻醉药阻断钠通道从而阻断神经元的兴奋性。但是，这些局部麻醉药分子虽然容易通过扩散进入神经细胞内发挥作用，但同时也容易通过扩散作用从给药部位迅速扩散，游离出神经细胞，导致局部麻醉作用无法长时间持续。即使加大使用剂量也只能在一定程度内延长局部麻醉时间，无法获得理想的长时间局部麻醉作用。目前临床常用的局部麻醉药物作用时间大多不超过4小时。由于传统局部麻醉药的作用维持时间较短，不得不使用镇痛泵来维持神经阻滞，采取椎管内、神经根、皮下等部位的置管，大大增加了医疗成本和感染的发生率。
另一方面，传统局部麻醉药物对神经的阻滞并不具有特异的选择性，在使用过程中广泛地阻滞多种神经纤维，影响感觉、痛觉、运动以及交感神经等多种神经功能，这一药理特点极大的限制了局部麻醉药在临床中的广泛应用。例如膝关节置换术后患者早期的功能锻炼对康复尤为重要，但是目前临床使用的局麻药中并无选择性阻滞痛觉的药物，大部分手术患者由于使用局部麻醉药导致运动神经被阻滞，无法恢复运动功能，从而使得术后康复受限。局部麻醉药研究急需引入新的研究思路，开发选择性阻滞感觉功能而不影响运动功能的长效局部麻醉药物以满足临床需求。
发明内容
本发明的目的是提供一种环状季铵盐衍生物及其制备方法和用途。
本发明提供了一种化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代化合物，所述化合物的结构如式I所示：
式I中，Z-为药学上可接受的阴离子；
m1、m2各自独立的选自1～5的整数；m3独立的选自1～8的整数；
B环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基；
Rd各自独立的选自氢、ORd1、C1～8烷基、卤素、硝基、氰基、羧基、巯基、C2～8烯基、C2～8炔基、NRd2Rd3、COORd1；Rd1、Rd2、Rd3各自独立的选自氢、C1～8烷基；
X选自O、S、CO、COO、CONH；
La选自无或C1～8亚烷基；
Lb选自C1～8亚烷基或者C1～8亚烷基主链中的1～2个CH2被RL替换后所得的基团；RL选自O、S、COO、OCOO；
Ra选自氢、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、巯基、C2～8烯基、C2～8炔基，Rb选自氢、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、巯基、C2～8烯基、C2～8炔基；或者Ra、Rb连接成环；
Lc选自无或C1～8亚烷基；
Ld选自C1～7亚烷基，其中，所述亚烷基主链中含有0～2个杂原子，所述杂原子选自O、S、NRf；Rf选自氢、氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基；
Re选自氢、卤素、取代或未取代的C1～8烷基、取代或未取代的C1～8烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、巯基、C2～8烯基、C2～8炔基；所述取代基选自氘、卤素、羟基、氨基；
C’选自O、S、NH、CO或无，E选自O、S、NH、CO，且C与E不同；
A环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基；
Rc各自独立的选自氢、C1～8烷基、C1～8烷氧基、羟基、卤素、COORd1、NRd2Rd3、硝基、氰基、巯基、C2～8烯基、C2～8炔基；Rd1、Rd2、Rd3各自独立的选自氢、C1～8烷基；
或，所述化合物的结构如式II-1或式II-2所示：
式II-1或式II-2中，Z-为药学上可接受的阴离子；
m1、m2各自独立的选自1～5的整数；
B环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基；
Rd各自独立的选自氢、ORd1、C1～8烷基、卤素、硝基、氰基、羧基、巯基、C2～8烯基、C2～8炔基、NRd2Rd3；Rd1、Rd2、Rd3各自独立的选自氢、C1～8烷基；
Re选自H、取代或未取代的C1～6烷基、取代或未取代的C1～6烷氧基；其中，所述取代基选自氘、C1～4烷氧基、卤素、羟基、氨基；
X选自O、S、CO、COO、CONH；
La选自C1～8亚烷基；
Lb选自C1～8亚烷基或者C1～8亚烷基主链中的1～2个CH2被RL替换后所得的基团；RL选自O、S、COO、OCOO；
Ra选自氢、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、巯基、C2～8烯基、C2～8炔基，Rb选自氢、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、巯基、C2～8烯基、C2～8炔基；或者Ra、Rb连接成环；
Lc选自无或C1～8亚烷基；
Ld ’选自取代或未取代的C1～6亚烷基，其中，所述亚烷基主链中含有0～2个杂原子，所述杂原子选自O、S、NRf；所述C1～6亚烷基的取代基选自氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、巯基、C2～8烯基、C2～8炔基；Rf选自氢、氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基；
C’选自O、S、NH、CO或无，E选自O、S、NH、CO，且C与E不同；
A环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基；
Rc各自独立的选自氢、C1～8烷基、C1～8烷氧基、C2～8烯基、羟基、卤素、COORd1、NRd2Rd3、硝基、氰基、巯基、C2～8烯基、C2～8炔基；Rd1、Rd2、Rd3各自独立的选自氢、C1～8烷基。
进一步地，所述化合物的结构如式III所示：
其中，Z-为药学上可接受的阴离子；
m1、m2各自独立的选自1～5的整数；
B环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基；
Rd各自独立的选自氢、ORd1、C1～8烷基、卤素、硝基、氰基、羧基、巯基、C2～8烯基、C2～8炔基、NRd2Rd3、COORd1；Rd1、Rd2、Rd3各自独立的选自氢、C1～8烷基；
X选自O、S、CO、COO；
La选自C1～8亚烷基；
M选自O、S、CRe1Re2、NRe3；Re1、Re2、Re3各自独立的选自氢、C1～8烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、巯基、C2～8烯基、C2～8炔基；
Lb选自C1～8亚烷基或者C1～8亚烷基主链中的1～2个CH2被RL替换后所得的基团；RL选自O、S、COO、OCOO；
Ra选自氢、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、巯基、C2～8烯基、C2～8炔基，Rb选自氢、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、巯基、C2～8烯基、C2～8炔基；或者Ra、Rb连接成环；
Lc选自无或C1～8亚烷基；
C’选自O、S、NH、CO或无，E选自O、S、NH、CO，且C与E不同；
A环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基；
Rc各自独立的选自氢、C1～8烷基、C1～8烷氧基、羟基、卤素、COORd1、NRd2Rd3、硝基、氰基、巯基、C2～8烯基、C2～8炔基；Rd1、Rd2、Rd3各自独立的选自氢、C1～8烷基。
进一步地，所述化合物的结构如式IV所示：
其中，Z-为药学上可接受的阴离子；
m1、m2各自独立的选自1～3的整数；
Rd各自独立的选自氢、ORd1、C1～6烷基、卤素、NRd2Rd3、COORd1；Rd1、Rd2、Rd3各自独立的选自氢、C1～6烷基；
X选自O、S、CO、COO；
La选自C1～7亚烷基；
M选自O、S、CRe1Re2或NRe3；Re1、Re2、Re3各自独立的选自氢、C1～6烷基、卤素；
Lb选自C1～7亚烷基或者C1～7亚烷基主链中的1～2个CH2被RL替换后所得的基团；RL选自O、S、COO、OCOO；
Ra选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、卤素、羟基，Rb选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、卤素、羟基；或者Ra、Rb连接成环；
A环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基；
Rc各自独立的选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、羟基、卤素、COORd1、NRd2Rd3、硝基；Rd1、Rd2、Rd3各自独立的选自氢、C1～6烷基。
进一步地，所述化合物的结构如式V-1或式V-2所示：
其中，Z-为药学上可接受的阴离子；
Rd1选自氢、C1～4烷基、卤素；
X选自O、S、CO、COO；
La选自C1～7亚烷基，优选为C2～3亚烷基；
M选自O、S或CRe1Re2；Re1、Re2各自独立的选自氢、C1～4烷基、卤素；
Lb选自C1～7亚烷基或者C1～7亚烷基主链中的1～2个CH2被RL替换后所得的基团，优选为C4～6亚烷基或者C4～6亚烷基主链中的1～2个CH2被RL替换后所得的基团；RL选自O、S、COO、OCOO；
Ra选自氢、C1～3烷基、C1～3烷氧基、卤素、羟基，Rb选自氢、C1～3烷基、C1～3烷氧基、卤素、羟基；或者Ra、Rb连接成环，所述环优选为6元饱和杂环；
Rc1、R c2、R c3、R c4分别独立的选自氢、C1～4烷基、C1～4烷氧基、羟基、卤素、COORd1、NRd2Rd3、硝基；Rd1、Rd2、Rd3各自独立的选自氢、C1～4烷基。
进一步地，所述化合物的结构如式VⅠ所示：
其中，Z-为药学上可接受的阴离子；
m1、m2各自独立的选自1～5的整数；
Rd各自独立的选自氢、ORd1、C1～6烷基、卤素、NRd2Rd3；Rd1、Rd2、Rd3各自独立的选自氢、C1～6烷基；
X选自O、S、CO；
La选自C1～7亚烷基；
M选自O、S、CRe1Re2或NRe3；Re1、Re2、Re3各自独立的选自氢、C1～6烷基、卤素；
Lb选自C1～7亚烷基或者C1～7亚烷基主链中的1～2个CH2被RL替换后所得的基团；RL选自O、S、COO、OCOO；
Ra选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、卤素、羟基，Rb选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、卤素、羟基；或者Ra、Rb连接成环；
Lc选自无或C1～7亚烷基；
A环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基；
Rc各自独立的选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、羟基、卤素、COORd1、NRd2Rd3；Rd1、Rd2、Rd3各自独立的选自氢、C1～6烷基。
进一步地，所述化合物的结构如式VⅠⅠ所示：
其中，Z-为药学上可接受的阴离子；
Rd1选自氢、C1～4烷基、卤素；
X选自O、S、CO；
La选自C1～7亚烷基，优选为C2～3亚烷基；
M选自O、S或CRe1Re2；Re1、Re2各自独立的选自氢、C1～4烷基、卤素；
Lb选自C1～7亚烷基或者C1～7亚烷基主链中的1～2个CH2被RL替换后所得的基团，优选为C4～6亚烷基或者C4～6亚烷基主链中的1～2个CH2被RL替换后所得的基团；RL选自O、S、COO、OCOO；
Ra选自氢、C1～3烷基、C1～3烷氧基、卤素、羟基，Rb选自氢、C1～3烷基、C1～3烷氧基、卤素、羟基；或者Ra、Rb连接成环，所述环优选为6元饱和杂环；
Lc选自无或C1～7亚烷基，优选为无或C1～3亚烷基；
Rc5选自氢、C1～4烷基、C1～4烷氧基、羟基、卤素、COORd1、NRd2Rd3；Rd1、Rd2、Rd3各自独立的选自氢、C1～4烷基。
进一步地，所述化合物的结构如式Ⅷ-1或式Ⅷ-2所示：
其中，Z-为药学上可接受的阴离子；
m1、m2各自独立的选自1～3的整数；
Rd各自独立的选自氢、ORd1、C1～6烷基、卤素、氰基；Rd1选自氢、C1～6烷基；
Re选自氢、ORe0、取代或未取代的C1～6烷基、卤素；Re0选自氢、C1～6烷基；所述C1～6烷基的取代基选自羟基、氨基；
X选自O、S、CO、COO、CONH；
La选自C1～5亚烷基；
Lb选自C1～6亚烷基或者C1～6亚烷基主链中的1～2个CH2被RL替换后所得的基团；RL选自O、S、COO、OCOO；
Ra选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、卤素、羟基，Rb选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、卤素、羟基；或者Ra、Rb连接成环；
A环选自5～6元芳基、5～6元杂芳基；
Rc各自独立的选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C2～4烯基、羟基、卤素、COORd1、NRd2Rd3；Rd1、Rd2、Rd3各自独立的选自氢、C1～6烷基。
进一步地，所述Z-选自卤素阴离子、硫酸根、醋酸根、酒石酸根、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、枸橼酸根；
优选地，所述卤素阴离子为Cl-、Br-或I-。
进一步地，所述药学上可接受的盐是所述化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸形成的盐；
优选地，所述无机酸或有机酸为盐酸、氢溴酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、酒石酸、月桂酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、苯甲酸或双羟萘酸。
进一步地，它选自如下结构之一：
本发明还提供了上述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代化合物在制备局部麻醉药物中的用途。
进一步地，所述局部麻醉药物为长效局部麻醉药物和/或选择性局部麻药物。
进一步地，所述局部麻醉药物引起的感觉神经阻滞时间长于运动神经阻滞时间；优选地，所述局部麻醉药物引起的感觉神经阻滞时间比运动神经阻滞时间长10小时以上；
和/或，所述局部麻醉药物的麻醉时间为30小时以上。
本发明还提供了一种局部麻醉药物，它是以上述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明还提供了一种局部麻醉药物，它是以上述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。例如，C1～8烷基是指包含1～8个碳原子的直链或支链的烷基。例如，C1～8亚烷基指包含1～8个碳原子的直链或支链的亚烷基。
“药学上可接受的盐”指本发明化合物与药学上可接受的无机酸和有机酸所形成的盐，适合与对象(例如，人)的组织接触，而不会产生不适度的副作用的盐。其中，优选的无机酸包括(但并不限于)：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；优选的有机酸包括(但并不限于)：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1,5)、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸。
“药学上可接受的阴离子”指包括但不限于卤素阴离子、硫酸根、醋酸根、酒石酸根、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、枸橼酸根。
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
“溶剂合物”指本发明化合物与药学上可接受的溶剂形成溶剂合物，其中，所述药学上可接受的溶剂包括但并不限于水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙二醇、四氢呋喃、二氯甲烷。
“立体异构体”指本发明化合物所涉及手性碳原子可以为R构型，也可以为S构型，或其组合。
“氘代化合物”指本发明化合物中的一个或多个氢被氘取代后得到的化合物。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的。例如，“5～6元芳基”指环原子数为5～6的芳基。
“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。例如，“5～6元杂芳基”指环原子数为5～6的杂芳基。
“环烷基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环。“饱和环烷基”指饱和的环烷基。例如，“3～8元饱和环烷基”指环碳原子数为3～8的饱和环烷基。
“杂环基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环，且携带至少一个环杂原子(包括但不限于O、S或N)。“饱和杂环基”指饱和的杂环基。例如，“3～8元饱和杂环基”指环碳原子数为3～8的饱和杂环基。
“1～8的整数”指1、2、3、4、5、6、7或8，“1～5的整数”指1、2、3、4或5，“1～3的整数”指1、2或3。
本发明提供的上述环状季铵盐衍生物用于局部麻醉时起效快，单次给药后麻醉持续时间长，并且感觉神经阻滞时间显著大于运动神经阻滞时间，兼具长效局部麻醉作用和选择性局部麻醉作用，显著降低了现有技术中局麻药物的副作用，具有更好的安全性。本发明环状季铵盐衍生物可用于制备安全的、具有长时间局部麻醉和选择性局部麻醉作用的药物，具有局部麻醉作用时间长、局部麻醉选择性好、神经损伤小、安全性高的优点。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
如无特别说明，本发明实施例中涉及的液体比例为体积比。
实施例1、本发明化合物1的制备
化合物1a(10.0g,34.55mmol)溶于30mL的1,5-二溴戊烷，加热至80℃反应48h，TLC监测(DCM:MeOH＝15:1)。加入适量的石油醚，生成粘稠的糖浆状物质，倾出上层清液，剩余粗产品14.3g，使用25mL的二氯甲烷溶解后与硅胶进行拌样，干法上样后硅胶柱柱层析纯化。洗脱剂：DCM:MeOH＝10:1，收集洗脱液，浓缩得粗产品10.5g。乙酸乙酯和二氯甲烷重结晶，制备得到9.9g类白色固体粉末1b，产率56.9％，直接用于下一步反应。
将上述制备得到的中间体1b(2.00g，3.85mmol)，S-N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺(0.895g,3.85mmol)溶于20mL的乙醇中，加入DIPEA(0.99g,0.78mL,4.74mmol)，升温至50℃，加热48h，蒸干溶剂，粗产品用硅胶柱柱层析纯化，洗脱剂：DCM:MeOH＝10:1，收集洗脱液，浓缩得1.14g白色固体1。产率44.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.78(s,1H),7.55(dd,J＝43.2,15.2Hz,2H),7.17–6.93(m,5H),4.10–3.72(m,2H),3.66–3.20(m,5H),2.99(ddd,J＝83.2,31.4,11.0Hz,4H),2.77–2.52(m,6H),2.10–2.00(s,6H),1.88–1.70(m,11H),1.60(m,J＝25.2,12.5Hz,7H),1.41–1.22(m,4H),1.02–0.88(m,3H).
实施例2、本发明化合物2的制备
将化合物2a(18.8g，0.2mol)和氢氧化钠(16.0g，0.4mol)加入三颈瓶中，加入200mL无水乙醇，搅拌下加热溶解。匀速加入化合物1-溴丁烷(28.0g，0.2mol)，加热至66～70℃搅拌反应3h，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝10:1)监测显示反应完全。冷却至室温，浓缩得粗产品，加入200mL水，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，收集有机相。有机相依次用水(200mL×2)和饱和氯化钠溶液(200mL×2)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液旋干得无色油状物2b(25.0g，83％)。直接用于下一步反应。
在三颈瓶中加入300mL二氯甲烷、化合物2b(25.0g，0.17mol)和三氯化铝(45.0g，0.33mol)，于5～10℃下缓慢滴加4-氯丁酰氯(240g，0.17mol)的DCM(100mL)溶液，滴毕，室温搅拌反应3h。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)显示反应完全。降至0℃，缓慢滴加200mL水，滴毕加入5％盐酸200mL，搅拌10min。分出有机相，水层再用DCM(200mL×2)萃取，合并有机相。有机相依次用水(200mL×3)和饱和碳酸氢钠溶液(200mL×3)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减旋干。剩余物用石油醚(200mL)重结晶，得白色固体2c(36g，86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,)δ7.99(d,J＝9.2Hz,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),4.03(t,J＝6.4Hz,2H),3.93(t,J＝6.8Hz,2H),3.42(t,J＝6.8Hz,2H),1.77–1.88(m,4H),1.47–1.58(m,2H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)。
将化合物2c(2.3g,0.1mol)、吗啉(1.21g，0.1mol)和50mL DMF加至反应瓶中，搅拌下加入三乙胺(3.03g，0.3mol)，加热至50℃搅拌反应3h，将反应液减压旋干，加入纯化水重结晶，过滤，所得滤饼用纯化水(50mL)洗涤，得白色粉末状固体2d(3.5g，64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3,)7.90–7.84(m,1H),7.01–6.95(m,1H),3.99(t,J＝6.4Hz,1H),3.65(ddd,J＝9.3,5.9,3.2Hz,2H),2.95(t,J＝8.7Hz,1H),2.57(t,J＝6.3Hz,1H),2.47(dt,J＝6.1,3.1Hz,2H),1.86(tt,J＝8.7,6.3Hz,1H),1.79(q,J＝6.6Hz,1H),1.49(m,1H),0.98(t,J＝7.0Hz,1H).
化合物2d(1.5g,4.91mmol)溶于20mL的1,4-二溴丁烷，加热至100℃反应24h，TLC监测(DCM:MeOH＝20:1)。冷却后加入适量的无水乙醚，生成粘稠的糖浆状物质，倾出上层清液，剩余粗产品3.0g，使用20mL的二氯甲烷溶解后与硅胶进行拌样，干法上样后硅胶柱柱层析纯化。洗脱剂：DCM:MeOH＝10:1，收集洗脱液，浓缩得粗产品2.5g。石油醚和二氯甲烷重结晶，制备得到2.0g类白色固体粉末2e，产率78％，直接用于下一步反应。
将上述制备得到的中间体2e(2.0g，3.84mmol)，S-N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺(0.891g,3.84mmol)溶于20mL的乙腈中，加入碳酸氢钠(0.645g,7.67mmol)，升温至80℃，加热24h，蒸干溶剂，粗产品用硅胶柱柱层析纯化，洗脱剂：DCM:MeOH＝10:1，收集洗脱液，浓缩得1.88g白色固体2。产率74％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.12–7.06(m,1H),7.06–7.01(m,2H),6.82(s,3H),4.13(t,J＝7.5Hz,2H),3.99(t,J＝6.4Hz,2H),3.92–3.79(m,8H),3.71–3.56(m,5H),2.90–2.82(m,1H),2.72(dt,J＝12.4,5.6Hz,1H),2.55(dt,J＝12.4,5.6Hz,1H),2.52–2.44(m,1H),2.15(tt,J＝9.0,7.4Hz,2H),1.86–1.77(m,2H),1.81–1.72(m,3H),1.75–1.68(m,1H),1.71–1.62(m,1H),1.62–1.48(m,6H),1.47(d,J＝7.0Hz,1H),0.98(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例3、本发明化合物3的制备
将3a(2.0g，14.58mmol)溶于100mL DCM中，依次加入0.58g氢氧化钠水溶液、二碳酸二叔丁酯(4.77g，21.86mmol)，室温搅拌反应过夜，利用TLC监测反应情况。待反应基本完全，将反应液浓缩后加适量水，用2mol/L的稀盐酸调节pH至3.0左右后析出白色固体，过滤得3.3g白色粉末状固体3b。产率96％，直接作用于下一步。
将化合物3b(3.3g，13.91mmol)溶于DCM中，加入EDCI(4.0g，20.86mmol)、DMAP(0.17g，1.39mmol)后，再加入溴乙醇(2.6g，20.86mmol)，室温搅拌反应过夜，利用TLC监测反应情况。待反应结束后，将反应液浓缩，加入适量水，用DCM萃取(100mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干，柱层析纯化，得到3.8g白色粉末状固体3c。产率80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11–7.91(m,2H),7.44(t,J＝10.1Hz,2H),6.80(d,J＝26.7Hz,1H),4.60(t,J＝6.2Hz,2H),3.64(t,J＝6.2Hz,2H),1.52(s,9H).
将化合物3c(1.5g，4.36mmol)和碳酸钾(1.2g，8.72mmol)加入到30mL DMF，搅拌下加入一甲胺(0.135g，4.36mmol)，常温搅拌反应3h，将反应液减压蒸干，粗产品用硅胶柱柱层析纯化，洗脱剂：DCM:MeOH＝20:1，纯化后得到0.9g无色油状物3d。产率70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.96–7.90(m,2H),7.57–7.51(m,2H),4.25(t,J＝4.3Hz,2H),3.60(p,J＝4.8Hz,1H),3.02(q,J＝4.5Hz,2H),2.46(d,J＝4.8Hz,3H).
将上述制备得到的中间体2e(1.5g，2.92mmol)和3d(0.9g，2.92mmol)溶于20mL的乙腈中，加入碳酸氢钠(0.544g,6.48mmol)，升温至80℃，加热24h，蒸干溶剂，粗产品用硅胶柱柱层析纯化，洗脱剂：DCM:MeOH＝10:1，收集洗脱液，浓缩得1.48g白色固体3。产率62％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74–7.68(m,1H),6.82(s,2H),6.63–6.57(m,1H),5.69(t,J＝4.7Hz,0H),4.33(t,J＝6.3Hz,1H),4.13(t,J＝7.4Hz,1H),3.99(t,J＝6.4Hz,1H),3.92–3.79(m,4H),3.65(dt,J＝21.7,8.8Hz,2H),3.23(td,J＝5.7,4.7Hz,1H),2.88(t,J＝6.3Hz,1H),2.62(t,J＝5.3Hz,1H),2.30(s,1H),2.15(tt,J＝9.0,7.5Hz,1H),1.86–1.66(m,2H),1.65–1.54(m,2H),1.48(p,J＝7.0Hz,1H),1.42–1.35(m,1H),0.96(dt,J＝22.9,6.8Hz,3H).
实施例4、本发明化合物4的制备
将4a(5.0g，41.26mmol)溶于100mL DCM中，加入11.4g碳酸钾，0℃滴加溶于20mLDCM的2-溴丁酰溴(14.2g，61.89mmol)，室温搅拌反应3h，利用TLC监测反应情况。待反应基本完全，减压旋干溶剂，石油醚和二氯甲烷重结晶，制备得到10.8g类白色固体粉末4b，产率97％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),7.12–7.06(m,1H),7.06–7.01(m,2H),4.58(t,J＝5.8Hz,1H),2.12–1.95(m,2H),1.03(t,J＝6.7Hz,3H).
将化合物4b(2.0g，7.40mmol)和碳酸钾(2.1g，14.81mmol)加入到30mL DMF，搅拌下加入正丙胺(0.438g，7.40mmol)，50℃搅拌反应5h，将反应液减压旋干，粗产品用硅胶柱柱层析纯化，洗脱剂：DCM:MeOH＝20:1，纯化后得到无色油状物4c(1.5g，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12–7.01(m,1H),3.49–3.39(m,1H),2.86–2.73(m,1H),1.81–1.71(m,1H),1.51(qtd,J＝7.0,5.4,1.3Hz,1H),0.97–0.88(m,3H).
化合物1a(10.0g，34.55mmol)溶于30mL的1,6-二溴己烷，加热至80℃反应48h，TLC监测(DCM：MeOH＝10：1)。加入适量的石油醚，生成粘稠的糖浆状物质，倾出上层清液，剩余粗产品14.7g，使用25mL的二氯甲烷溶解后与硅胶进行拌样，干法上样后硅胶柱柱层析纯化。洗脱剂：DCM：MeOH＝10：1，收集洗脱液，浓缩得粗产品11.5g。石油醚和二氯甲烷重结晶，制备得到10.3g黄色油状物4e，产率54％，直接用于下一步反应。
将上述制备得到的中间体4e(2.0g，3.64mmol)，4c(0.904g,3.64mmol)溶于20mL的乙腈中，加入1.0g碳酸氢钠，升温至80℃，反应24h，蒸干溶剂，粗产品用硅胶柱柱层析纯化，洗脱剂：DCM:MeOH＝10:1，收集洗脱液，浓缩得1.52g白色固体4。产率60％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),7.89–7.83(m,2H),7.12–7.06(m,1H),7.06–7.01(m,2H),7.01–6.95(m,2H),3.99(t,J＝6.4Hz,2H),3.72(td,J＝8.9,2.8Hz,2H),3.66–3.54(m,7H),3.46–3.36(m,2H),3.19(t,J＝4.4Hz,2H),2.68(dt,J＝12.3,6.6Hz,1H),2.54(dt,J＝12.3,6.6Hz,1H),2.19(s,5H),1.99–1.87(m,1H),1.90–1.81(m,5H),1.79(m,2H),1.66(dt,J＝9.7,4.8Hz,2H),1.58–1.44(m,4H),1.01–0.89(m,9H).
实施例5、本发明化合物5的制备
将5a(6.0g，35.04mmol)溶于100mL DCM中，加入10.0g碳酸钾，0℃滴加溶于20mLDCM的2-溴丙酰溴(11.35g，52.57mmol)，室温搅拌反应3h，利用TLC监测反应情况。待反应基本完全，减压旋干溶剂，石油醚和二氯甲烷重结晶，制备得到10.2g类白色固体粉末5b，产率95％，直接作用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.54(s,1H),6.98(s,1H),4.70(q,J＝6.7Hz,1H),3.91(s,3H),2.25(d,J＝0.7Hz,4H),1.83(s,2H).
将5b(2.0g，6.54mmol)溶解于DMF中，滴加25％氨水(1.82mL，19.60mmol)，加入1.0g碳酸钾，60℃反应3h。蒸干溶剂，粗产品用硅胶柱柱层析纯化，洗脱剂：DCM:MeOH＝20:1，收集洗脱液，浓缩得0.972g白色固体5c。产率55％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.53(s,1H),6.98(s,1H),4.05(m,1H),3.91(s,2H),3.52(dd,J＝7.8,5.6Hz,1H),3.29(dd,J＝7.9,5.5Hz,1H),1.35(d,J＝5.1Hz,3H).
化合物1a(10.0g，34.55mmol)溶于30mL的1,4-二溴丁烷，加热至80℃反应36h，TLC监测(DCM：MeOH＝10：1)。加入适量的无水乙醚，生成粘稠的糖浆状物质，倾出上层清液，剩余粗产品15.6g，使用25mL的二氯甲烷溶解后与硅胶进行拌样，干法上样后硅胶柱柱层析纯化。洗脱剂：DCM：MeOH＝10：1，收集洗脱液，浓缩得粗产品12.3g。石油醚和二氯甲烷重结晶，制备得到11.2g黄色油状物5e，产率61％，直接用于下一步反应。
将上述制备得到的中间体5e(2.0g，3.75mmol)，5c(0.909g,3.75mmol)溶于20mL的乙腈中，加入1.0g碳酸氢钠，升温至80℃，反应24h，蒸干溶剂，粗产品用硅胶柱柱层析纯化，洗脱剂：DCM:MeOH＝10:1，收集洗脱液，浓缩得1.12g白色固体5。产率45％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),7.89–7.83(m,2H),7.01–6.95(m,3H),3.99(t,J＝6.4Hz,2H),3.91(s,2H),3.82(dq,J＝7.0,5.5Hz,1H),3.72(td,J＝8.8,2.7Hz,2H),3.70–3.54(m,8H),3.45–3.35(m,2H),2.81–2.67(m,2H),2.25(d,J＝0.7Hz,3H),1.89–1.76(m,6H),1.76–1.44(m,9H),1.26(d,J＝5.5Hz,3H),0.98(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例6、本发明化合物6的制备
将6a(4.63g,24.06mmol)、6b(1.0g，12.03mmol)和脯氨酸(277mg，12.03mmol)、加入30mL乙腈中。常温搅拌反应，TLC监测反应直至底物反应完全。蒸干溶剂，加入二氯甲烷200mL，用盐水洗(100mL×2)。水相用DCM萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸干溶剂，得到2.5g淡黄色油状物6c。产率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88–7.82(m,1H),7.01–6.95(m,1H),3.99(t,J＝6.4Hz,1H),3.65–3.53(m,1H),3.05(dd,J＝5.6,1.3Hz,1H),2.91–2.75(m,1H),1.78(p,J＝6.7Hz,1H),1.64–1.35(m,4H),0.98(t,J＝7.0Hz,1H).
将6c(2.5g，9.08mmol)、3-溴-1-丙醇(1.0g，12.03mmol)和2.5g碳酸钾加入30mLDMF中。50℃搅拌反应3h，TLC监测反应直至底物反应完全。蒸干溶剂，加入二氯甲烷100mL，用水(100mL×4)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸干溶剂，得到2.8g淡黄色油状物6d。直接作用于下一步。
将6d(2.8g，8.40mmol)和乙酸酐(0.857g，8.40mmol)依次加入到50mL DCM中，加入0.1g DMAP，室温搅拌5h。TLC监测反应直至底物反应完全。旋干溶液，加入100mL水，调pH＝1，用二氯甲烷(100mL×2)洗。水相调pH＝10，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸干溶剂，得到2.7g淡黄色油状物6e。两步产率79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88–7.82(m,2H),7.01–6.95(m,2H),4.18–4.07(m,2H),3.99(t,J＝6.4Hz,2H),3.14–3.01(m,2H),2.99–2.89(m,2H),2.75–2.66(m,2H),2.59(dt,J＝12.3,6.9Hz,1H),1.92–1.81(m,1H),1.84–1.71(m,5H),1.56–1.36(m,6H),0.98(t,J＝7.0Hz,3H).
化合物6e(2.0g,5.33mmol)溶于20mL的1,4-二溴丁烷，加热至100℃反应24h，TLC监测(DCM:MeOH＝20:1)。冷却后加入适量的无水乙醚，生成粘稠的糖浆状物质，倾出上层清液，剩余粗产品3.3g，使用20mL的二氯甲烷溶解后与硅胶进行拌样，干法上样后硅胶柱柱层析纯化。洗脱剂：DCM:MeOH＝10:1，收集洗脱液，浓缩得粗产品2.3g。石油醚和二氯甲烷重结晶，制备得到2.0g黄色油状物6f，产率63％，直接用于下一步反应。
将上述制备得到的中间体6f(2.0g，3.38mmol)和3d(0.995g,3.38mmol)溶于20mL的乙腈中，加入0.7g碳酸氢钠，升温至80℃，加热24h，蒸干溶剂，粗产品用硅胶柱柱层析纯化，洗脱剂：DCM:MeOH＝10:1，收集洗脱液，蒸干溶剂得白色固体。将白色固体溶解于20mL甲醇中，加入盐酸甲醇溶液，室温搅拌过夜。蒸干溶剂，得1.45g白色固体6g。溶解产率66％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.88–7.83(m,1H),6.81(s,2H),6.68–6.62(m,1H),4.33(t,J＝6.2Hz,1H),4.25(s,1H),4.08(dd,J＝6.5,2.7Hz,1H),3.99(t,J＝6.4Hz,1H),3.74–3.59(m,2H),3.62–3.43(m,4H),2.88(t,J＝6.3Hz,1H),2.62(t,J＝5.3Hz,1H),2.48–2.36(m,1H),1.93(ttd,J＝8.8,7.2,1.6Hz,1H),1.88–1.53(m,6H),1.49(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),0.98(t,J＝7.0Hz,2H).
将6g(1.4g，2.15mmol)、溴丁烷(0.295g，2.15mmol)和0.6g碳酸钾加入20mL DMF中。50℃搅拌反应3h，TLC监测反应直至底物反应完全。蒸干溶剂，加入二氯甲烷100mL，用水(100mL×4)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸干溶剂。粗产品用硅胶柱柱层析纯化，洗脱剂：DCM:MeOH＝10:1，收集洗脱液，蒸干溶剂得1.0g白色固体6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74–7.68(m,2H),6.81(s,4H),6.63–6.57(m,2H),5.69(t,J＝4.7Hz,1H),4.33(t,J＝6.3Hz,2H),4.08(dd,J＝6.5,2.7Hz,2H),3.99(t,J＝6.5Hz,2H),3.74–3.67(m,1H),3.70–3.61(m,3H),3.64–3.43(m,8H),3.23(tdd,J＝5.5,4.7,0.7Hz,2H),2.88(t,J＝6.3Hz,2H),2.62(t,J＝5.3Hz,2H),2.42(tt,J＝7.7,6.5Hz,1H),1.93(ttd,J＝8.8,7.2,1.6Hz,2H),1.88–1.52(m,13H),1.49(m,2H),1.39(m,2H),0.96(dt,J＝22.9,6.8Hz,6H).
实施例7、本发明化合物7的制备
将200mg化合物2溶解于二氯甲烷10mL，冰浴下滴加等物质的量浓度的氢溴酸溶液，减压浓缩至干。真空干燥，得到白色固体7。
实施例8、本发明化合物8的制备
将200mg化合物1 溶解于二氯甲烷10mL，冰浴下滴加等物质的量浓度0.1mol/L的盐酸-甲醇溶液，减压浓缩至干。真空干燥，得到白色固体8。
实施例9、本发明化合物9的制备
将200mg化合物5溶解于二氯甲烷10mL，加入1eq的对甲苯磺酸，减压浓缩至干。真空干燥，得到白色固体9。
参照上述实施例的方法，将原料进行对应替换，制备得到以下化合物10-25：
以下利用实验例的方式来说明本发明化合物的有益效果
实验例1、本发明化合物在坐骨神经阻滞模型中的局部麻醉效果的研究
(1)实验方法
选取实施例制得的化合物1-25、盐酸利多卡因(阳性对照)、盐酸左布比卡因(阳性对照)分别给予完全适应实验环境的受试大鼠，每组8只。
给药剂量为：盐酸利多卡因组浓度为2％水溶液，盐酸左布比卡因组浓度为0.75％水溶液，化合物组1-25浓度均为20mmol/mL的水溶液。
每只大鼠给药的注射体积为0.5ml，通过神经定位器导向定位，注射于大鼠坐骨神经附近。通过von Frey刺激仪，刺激大鼠注射药物体侧足底，观测局部麻醉效果。同时，由后肢蹬踏试验(Postural Extensor Thrust，PET)评价大鼠运动功能情况：垂直提起大鼠并使注射侧后肢蹬在电子天平台面上，此时大鼠后肢肌力由肢体蹬踏天平而显示出的数值表示。肢体完全麻痹时，读数为肢体自身重量，约20g。测量值超过基线与肢体重量差值的一半视为运动功能恢复，小于或等于该值视为运动功能丧失。
(2)实验结果
表1本发明化合物的坐骨神经局部麻醉效果
/>
实验结果表明，本发明化合物1-25在坐骨神经阻滞模型中起效快，能够产生30小时以上的局部麻醉作用，同时感觉神经阻滞时间显著大于运动神经阻滞时间，相差时间高达10小时以上。
实验例2、本发明化合物在大鼠皮下浸润模型中的局部麻醉效果的研究
(1)实验方法
250～300克体重的大鼠背部剃毛消毒后，在裸露的背部一侧画出直径约1.5厘米圆形，并将圆形进行6等分。在中心的皮肤处皮下分别注射含有本发明化合物1-25或盐酸左布比卡因的溶液0.5mL(均以水为溶剂，盐酸左布比卡因浓度为23mmol/L，本发明实施例1-25的化合物浓度为6mmol/L)。将Von Frey纤维丝中100克力度的纤维丝与针头绑定进行皮肤局部刺激。药物射5min后，使用上述方法在6个划分范围内进行刺激，若在同一等分范围内的连续3次刺激均未出现背部皮肤收缩行为，视为药效效应阳性，若出现背部皮肤收缩则视为局部麻醉效应消失。6个等分范围中有3个或3个以上区域显示局部麻醉阳性，则视为药物的局部麻醉有效，6个等分范围中少于3个区域显示阳性，视为局部麻醉失效。每种药物使用10只大鼠进行实验。
(2)实验结果
表2本发明化合物的皮下浸润局部麻醉效果
/>
实验结果表明，本发明化合物1-25在大鼠皮下浸润模型中起效快，能够产生30小时以上的局部麻醉作用。
实验例1和实验例2的实验结果表明，本发明化合物用于局部麻醉时起效快，单次给药后麻醉持续时间长，并且感觉神经阻滞时间显著大于运动神经阻滞时间，兼具长效局部麻醉作用和选择性局部麻醉作用。以下进一步对本发明化合物的安全性进行了评估。
实验例3、本发明化合对神经病理损伤的研究
(1)实验方法
选取化合物1-25、盐酸利多卡因(阳性对照)、盐酸左布比卡因(阳性对照)分别给予完全适应实验环境的受试大鼠，每组8只。
大鼠坐骨神经给药剂量为：盐酸利多卡因浓度为2％水溶液，盐酸左布比卡因浓度为0.75％水溶液，化合物1-25浓度均为20mmol/L的水溶液。每只大鼠给药的注射体积为0.5mL，注射于大鼠坐骨神经附近。在坐骨神经注射后第7天和第14天，将实验大鼠异氟醚麻醉下心脏注射布比卡因安乐死。取注射部位坐骨神经约1.5cm，存于10％甲醛溶液中48h，HE染色并切成5μm厚度的切片。
大鼠背部皮下给药剂量为：盐酸利多卡因浓度为2％水溶液，盐酸左布比卡因浓度为0.75％水溶液，化合物1-25浓度均为6mmol/L的水溶液。每只大鼠给药的注射体积为0.5mL，注射于大鼠背部皮下。在皮下注射后第7天和第14天，将实验大鼠异氟醚麻醉下心脏注射布比卡因安乐死。取注射部位皮肤组织，保存于10％甲醛溶液中48h，HE染色并切成5μm厚度的切片。
(2)实验结果
神经病理损伤评估显示：本发明化合物1-25与盐酸利多卡因阳性对照、盐酸左布比卡因阳性对照相比，在神经损伤、血管增生、脱髓鞘程度、肌肉炎症、结缔组织炎症程度方面都没有显著差异，具有良好的安全性。
综上，本发明提供了一类环状季铵盐衍生物及其在制备局部麻醉药物中的用途。该环状季铵盐衍生物用于局部麻醉时起效快，单次给药后麻醉持续时间长，并且感觉神经阻滞时间显著大于运动神经阻滞时间，兼具长效局部麻醉作用和选择性局部麻醉作用，显著降低了现有技术中局麻药物的副作用，具有更好的安全性。本发明的环状季铵盐衍生物可用于制备安全的、具有长时间局部麻醉和选择性局部麻醉作用的药物，具有局部麻醉作用时间长、局部麻醉选择性好、神经损伤小、安全性高的优点。本发明为长效局部麻醉药物和选择性局部麻醉药物提供了一种新的选择。

Claims (18)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的结构如式III所示：
其中，Z-为药学上可接受的阴离子；
m1、m2各自独立的选自1～5的整数；
B环选自苯基；
Rd各自独立的选自ORd1、NRd2Rd3；Rd1、Rd2、Rd3各自独立的选自氢、C1～8烷基；
X选自O、CO、COO；
La选自C1～8亚烷基；
M选自O、CRe1Re2；Re1、Re2各自独立的选自氢；
Lb选自C1～8亚烷基或者C1～8亚烷基主链中的1～2个CH2被RL替换后所得的基团；RL选自O、COO、OCOO；
Ra选自氢、C1～8烷基，Rb选自氢、C1～8烷基；或者Ra、Rb连接成环，所述环为6元饱和杂环；
Lc选自无或C1～8亚烷基；
C’选自O、CO，E选自NH、CO，且C’与E不同；
A环选自苯基、噻吩基；
Rc各自独立的选自氢、甲基、卤素、COORd1、NRd2Rd3、硝基；Rd1、Rd2、Rd3各自独立的选自氢、C1～8烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的结构如式IV所示：
其中，Z-为药学上可接受的阴离子；
m1、m2各自独立的选自1～3的整数；
Rd各自独立的选自ORd1、NRd2Rd3；Rd1、Rd2、Rd3各自独立的选自氢、C1～6烷基；
X选自O、CO、COO；
La选自C1～7亚烷基；
M选自O、CRe1Re2；Re1、Re2各自独立的选自氢；
Lb选自C1～7亚烷基或者C1～7亚烷基主链中的1～2个CH2被RL替换后所得的基团；RL选自O、COO、OCOO；
Ra选自氢、C1～6烷基，Rb选自氢、C1～6烷基；或者Ra、Rb连接成环，所述环为6元饱和杂环；
A环选自苯基、噻吩基；
Rc各自独立的选自氢、甲基、卤素、COORd1、NRd2Rd3、硝基；Rd1、Rd2、Rd3各自独立的选自氢、C1～6烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的结构如式V-1或式V-2所示：
其中，Z-为药学上可接受的阴离子；
Rd1选自氢、C1～4烷基；
X选自O、CO、COO；
La选自C1～7亚烷基；
M选自O或CRe1Re2；Re1、Re2各自独立的选自氢；
Lb选自C1～7亚烷基或者C1～7亚烷基主链中的1～2个CH2被RL替换后所得的基团；RL选自O、COO、OCOO；
Ra选自氢、C1～3烷基，Rb选自氢、C1～3烷基；或者Ra、Rb连接成环，所述环为6元饱和杂环；
Rc1、R c2、R c3、R c4分别独立的选自氢、甲基、卤素、COORd1、NRd2Rd3、硝基；Rd1、Rd2、Rd3各自独立的选自氢、C1～4烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：La选自C2～3亚烷基；Lb选自C4～6亚烷基或者C4～6亚烷基主链中的1～2个CH2被RL替换后所得的基团；RL选自O、COO、OCOO。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的结构如式VⅠ所示：
其中，Z-为药学上可接受的阴离子；
m1、m2各自独立的选自1～5的整数；
Rd各自独立的选自ORd1、NRd2Rd3；Rd1、Rd2、Rd3各自独立的选自氢、C1～6烷基；
X选自O、CO；
La选自C1～7亚烷基；
M选自O、CRe1Re2；Re1、Re2各自独立的选自氢；
Lb选自C1～7亚烷基或者C1～7亚烷基主链中的1～2个CH2被RL替换后所得的基团；RL选自O、COO、OCOO；
Ra选自氢、C1～6烷基，Rb选自氢、C1～6烷基；或者Ra、Rb连接成环，所述环为6元饱和杂环；
Lc选自无或C1～7亚烷基；
A环选自苯基、噻吩基；
Rc各自独立的选自氢、甲基、卤素、COORd1、NRd2Rd3；Rd1、Rd2、Rd3各自独立的选自氢、C1～6烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的结构如式VⅠⅠ所示：
其中，Z-为药学上可接受的阴离子；
Rd1选自氢、C1～4烷基；
X选自O、CO；
La选自C1～7亚烷基；
M选自O或CRe1Re2；Re1、Re2各自独立的选自氢；
Lb选自C1～7亚烷基或者C1～7亚烷基主链中的1～2个CH2被RL替换后所得的基团；RL选自O、COO、OCOO；
Ra选自氢、C1～3烷基，Rb选自氢、C1～3烷基；或者Ra、Rb连接成环，所述环为6元饱和杂环；
Lc选自无或C1～7亚烷基；
Rc5选自氢、甲基、卤素、COORd1、NRd2Rd3；Rd1、Rd2、Rd3各自独立的选自氢、C1～4烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述La选自C2～3亚烷基，Lb选自C4～6亚烷基或者C4～6亚烷基主链中的1～2个CH2被RL替换后所得的基团；RL选自O、COO、OCOO；Lc选自无或C1～3亚烷基。
8.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的结构如式Ⅷ-1或式Ⅷ-2所示：
其中，Z-为药学上可接受的阴离子；
m1、m2各自独立的选自1～3的整数；
Rd各自独立的选自ORd1、氰基；Rd1选自氢、C1～6烷基；
Re选自取代或未取代的C1～6烷基；所述C1～6烷基的取代基选自羟基、氨基、卤素、C1～4烷氧基；
X选自O、CO；
La选自C1～5亚烷基；
Lb选自C1～6亚烷基或者C1～6亚烷基主链中的1～2个CH2被RL替换后所得的基团；RL选自S、COO、OCOO；
Ra选自氢、C1～6烷基，Rb选自氢、C1～6烷基；或者Ra、Rb连接成环，所述环为6元饱和杂环；
A环选自苯基、噻吩基；
Rc各自独立的选自氢、甲基、C2～4烯基、COORd1、NRd2Rd3；Rd1、Rd2、Rd3各自独立的选自氢、C1～6烷基。
9.根据权利要求1～8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述Z-选自卤素阴离子、硫酸根、醋酸根、酒石酸根、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、枸橼酸根。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述卤素阴离子为Cl-、Br-或I-。
11.根据权利要求1～8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐是所述化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸形成的盐。
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述无机酸或有机酸为盐酸、氢溴酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、酒石酸、月桂酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、苯甲酸或双羟萘酸。
13.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物选自如下结构之一：
14.权利要求1～13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备局部麻醉药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其特征在于：所述局部麻醉药物为长效局部麻醉药物和/或选择性局部麻药物。
16.根据权利要求15所述的用途，其特征在于：所述局部麻醉药物引起的感觉神经阻滞时间长于运动神经阻滞时间；
和/或，所述局部麻醉药物的麻醉时间为30小时以上。
17.根据权利要求16所述的用途，其特征在于：所述局部麻醉药物引起的感觉神经阻滞时间比运动神经阻滞时间长10小时以上。
18.一种局部麻醉药物，其特征在于：它是以权利要求1～13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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