CN114075184A - 一种用于麻醉的季铵盐类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于麻醉的季铵盐类化合物及其制备方法和用途，属于医药化学领域。该季铵盐类化合物是式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物。本发明季铵盐类化合物用于局部麻醉时起效快，单次给药后麻醉时间长，并且感觉神经阻滞时间大于运动神经阻滞时间，兼具长效局部麻醉作用和选择性局部麻醉作用，显著降低了现有技术中局麻药物的副作用，具有更好的安全性。本发明季铵盐类化合物可用于制备安全的、具有长时间局部麻醉和选择性局部麻醉作用的药物，具有局部麻醉作用时间长、局部麻醉选择性好、神经损伤更小、安全性高的优点。

Description

一种用于麻醉的季铵盐类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种用于麻醉的季铵盐类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
局部麻醉药(Local anesthetics，局麻药)是一类能在用药局部可逆性的阻断感觉神经冲动发生与传递的药品，简称“局麻药”。在动物或人意识清醒的条件下，在局部可逆的阻断感觉神经冲动产生与信号传导，使有关神经支配的部位出现暂时性感觉丧失，从而可逆的引起局部组织痛觉消失的一类药物。一般的，局麻药的作用局限于给药部位并随药物从给药部位扩散而迅速消失。局部麻醉药通过直接抑制神经细胞和纤维膜上的相关离子通道，阻滞动作电位的产生和神经冲动的传导，从而产生局部麻醉作用。目前公认的局麻药作用机制，是阻断神经细胞膜上的电压门控性Na+通道，使神经冲动传导阻滞，从而产生局部麻醉作用。
临床目前所使用的局麻药均为不具备电荷的疏水性化合物，因此容易通过扩散和渗透方式通过细胞膜进入神经细胞达到钠通道的阻断位点。这些麻醉药阻断钠通道从而阻断神经元的兴奋性。实际上，这些局部麻醉药分子虽然容易通过扩散进入神经细胞内发挥作用，但同时也容易通过扩散作用从给药部位迅速扩散，游离出神经细胞，导致局部麻醉作用无法长时间持续。即使加大使用剂量也只能在一定程度内延长局部麻醉时间，这些局部麻醉药物，无法获得理想的长时间局部麻醉作用。目前临床常用的局部麻醉药物作用时间大多不超过4小时。由于传统局部麻醉药的作用维持时间较短，不得不使用镇痛泵来维持神经阻滞，采取椎管内、神经根、皮下等部位的置管，大大增加了医疗成本和感染的发生率。
另一方面，传统局部麻醉药物对神经的阻滞并不具有特异的选择性，在使用过程中广泛地阻滞多种神经纤维，影响感觉、痛觉、运动以及交感神经等多种神经功能，这一药理特点极大的限制了局部麻醉药在临床中的广泛应用。例如膝关节置换术后患者早期的功能锻炼康复尤为重要，但是目前使用的局麻药中并无选择性阻滞痛觉的药物，大部分手术患者由于使用局部麻醉药，导致患者的运动神经被阻滞，无法恢复运动功能从而使得术后康复受限。局部麻醉药研究急需引入新的研究思路，开发选择性阻滞感觉功能而不影响运动功能的长效局部麻醉药物以满足临床需求。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于麻醉的季铵盐类化合物及其制备方法和用途。
本发明提供了式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：
Figure BDA0003216492730000021
式中，
Z-为药学上可接受的阴离子；
n选自0～8的整数；
R1选自氢、卤素、取代或未取代的C1～8烷基、C1～8烷氧基、羟基、氨基、硝基、酯基、氰基、羧基、巯基或
Figure BDA0003216492730000022
其中，所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基或酯基；
R2选自H、取代或未取代的C1～8烷基、C1～8烷氧基或
Figure BDA0003216492730000023
其中，所述烷基的取代基选自氘、C1～8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、巯基、酯基或
Figure BDA0003216492730000024
R4选自n1个R11取代的芳基；
X选自O、S或NR10；
R10选自H、氘、C1～8烷基或C1～8烷氧基；
n1选自0～5的整数；
R11选自氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基或酯基；
R3选自-NR12R13或-OR14；
R12、R13分别独立选自氢、氘、取代或未取代的C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、酯基；所述烷基的取代基选自氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、羟基、巯基、酯基、
Figure BDA0003216492730000031
Figure BDA0003216492730000032
-OC(O)R17、-C(O)SR15；
Y选自O、S或NR16；
R15、R16分别独立选自氢、氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、取代或未取代的3～8元不饱和杂环基、取代或未取代的3～8元不饱和环烷基；所述不饱和杂环基的取代基选自C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、酯基；所述不饱和环烷基的取代基选自C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、巯基、酯基、氨基；所述杂环基的杂原子为1～3个，所述杂原子为N、O或S；
R17选自取代或未取代的3～8元不饱和环烷基；所述不饱和环烷基的取代基选自C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、巯基、酯基、氨基、-NR18R19；
R18、R19分别独立选自氢、C1～8烷基；
或者，R12和R13连接形成取代或未取代的3～11元饱和杂环基；所述饱和杂环基的取代基选自氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、巯基、酯基、氨基、
Figure BDA0003216492730000033
所述杂环基的杂原子为1～3个，所述杂原子为N、O或S；
R14选自-C(O)R20、取代或未取代的3～8元不饱和环烷基；所述不饱和环烷基的取代基为-C(O)(CH2)mR21；
R20选自取代或未取代的3～8元不饱和环烷基；所述不饱和环烷基的取代基为C1～8烷氧基、-NR18R19；
m选自0～8的整数；
R21选自3～8元饱和杂环基；所述杂环基的杂原子为1～3个，所述杂原子为N、O或S；
L1选自取代或未取代的C1～16亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR22；所述亚烷基的取代基选自氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素；
L11选自取代或未取代的C1～7亚烷基，其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自S、NR22；所述亚烷基的取代基选自氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素；
R22选自氢、氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基。
进一步地，
R4选自
Figure BDA0003216492730000041
n1选自0～5的整数；
R11选自氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基或酯基。
进一步地，所述R3选自取代或未取代的如下基团：
Figure BDA0003216492730000042
Figure BDA0003216492730000043
其中，所述取代基包括取代或未取代的C1～8烷基、C1～4烷氧基，以及进一步的取代基氘、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、酯基。
进一步地，
Z-为药学上可接受的阴离子；
n选自0～4的整数；
R1选自氢、卤素、取代或未取代的C1～5烷基、C1～4烷氧基、羟基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基或
Figure BDA0003216492730000044
其中，所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基或乙酸乙酯基；
R2选自氢、取代或未取代的C1～8烷基、C1～4烷氧基或
Figure BDA0003216492730000051
其中，所述烷基的取代基选自氘、C1～4烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基；
X选自O、S或NR10；
R10选自H、氘、C1～4烷基或C1～4烷氧基；
n1选自0～4的整数；
R11选自氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基或乙酸乙酯基；
R3选自-NR12R13或-OR14；
R12、R13分别独立选自氢、氘、取代或未取代C1～8烷基、C1～4烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、羟基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基、-C(O)NR15R16、
Figure BDA0003216492730000052
-OC(O)R17、-C(O)SR15；
R15、R16分别独立选自氢、氘、C1～8烷基、C1～4烷氧基、卤素、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的苯基；所述噻吩基的取代基选自C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基或乙酸乙酯基；所述苯基的取代基选自C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基、氨基；
R17选自取代或未取代的苯基；所述苯基的取代基选自C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基、-NR18R19；
R18、R19分别独立选自氢、C1～4烷基；
或者，R12和R13连接形成取代或未取代的3～8元饱和杂环基；所述饱和杂环基的取代基选自C1～8烷基、C1～4烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、巯基、酯基、氨基、-C(O)NR15R16；所述饱和杂环基的杂原子个数为1；
R14选自-C(O)R20、苯基；所述苯基的取代基为-C(O)(CH2)mR21；
R20选自取代或未取代的苯基；所述苯基的取代基为C1～4烷氧基、-NR18R19；
m选自0～3的整数；
R21选自哌啶基；
L1选自取代或未取代的C1～16亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR22；所述亚烷基的取代基选自氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素；
L11选自取代或未取代的C1～6亚烷基，其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自S、NR22；所述亚烷基的取代基选自氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素；
R22选自氢、氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基。
进一步地，所述药学上可接受的阴离子Z-为卤素阴离子、硫酸根、醋酸根、酒石酸根、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、枸橼酸根；
优选地，所述药学上可接受的阴离子Z-为卤素阴离子；
更优选地，所述药学上可接受的阴离子Z-为Br-或I-。
进一步地，所述盐为药学上可接受的盐；
优选地，所述药学上可接受的盐是指由式I所示化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸形成；
更优选地，所述无机酸或有机酸为盐酸、氢溴酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、碳酸、酒石酸、月桂酸、马来酸、枸橼酸或苯甲酸。
进一步地，所述化合物如式Ⅱ所示：
Figure BDA0003216492730000061
式中，
n选自0～4的整数；
R1选自氢、卤素、取代或未取代的C1～8烷基、C1～8烷氧基、羟基、氨基、硝基、酯基、氰基、羧基、巯基；其中，所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基或酯基；
R2选自H、取代或未取代的C1～8烷基、C1～8烷氧基；其中，所述烷基取代基选自氘、C1～8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、巯基、酯基；
X选自O、S或NR10；
R10选自氢、氘、C1～8烷基或C1～8烷氧基；
n1、n1’各自独立选自0～5的整数；
R11、R11’各自独立选自氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基或酯基；
L2选自取代或未取代的C1～8的亚烷基，所述亚烷基的取代基为氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素；
Y选自O、S或NR16；
R16选自氢、氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基；
L1选自取代或未取代的C1～16亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR22；所述亚烷基的取代基选自氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素；
R22选自氢、氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基。
进一步地，
n选自0～4的整数；
R1选自氢、卤素、取代或未取代的C1～8烷基、C1～8烷氧基、羟基、氨基、硝基、酯基、氰基、羧基、巯基；其中，所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基或酯基；
R2选自H、取代或未取代的C1～8烷基、C1～8烷氧基；其中，所述烷基取代基选自氘、C1～8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、巯基、酯基；
X选自O、S或NR10；
R10选自H、氘或C1～4烷基；
n1、n1’各自独立选自0～4的整数；
R11、R11’各自独立选自氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基或乙酸乙酯基；
L2选自取代或未取代的C1～8的亚烷基，所述亚烷基的取代基为氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基；
Y选自O、S或NR16；
R16选自氢、氘、C1～8烷基、C1～4烷氧基；
L1选自取代或未取代的C1～16亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR22；所述亚烷基的取代基选自氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素；
R22选自氢、氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基。
进一步地，
X选自NR10；
R10选自H、氘或C1～4的烷基；
Y选自NR16；
R16选自H、氘或C1～4的烷基；
R1选自氢、卤素，取代或未取代的C1～5烷基、C1～4烷氧基，所述烷基取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、巯基、酯基；
n选自0～4的整数；
R11、R11’选自氘、C1～3烷基、甲氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基或酯基；
n1、n1’各自独立选自2～3的整数；
L2选自取代或未取代的C2～6的亚烷基，所述取代基为甲基、甲氧基；
L1选自C3～14的亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～2个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR22；
R22选自氢、氘。
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
Figure BDA0003216492730000081
Figure BDA0003216492730000091
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
Figure BDA0003216492730000092
Figure BDA0003216492730000101
进一步地，所述化合物如式Ⅲ所示：
Figure BDA0003216492730000102
式中，
n选自0～4的整数；
R1选自氢、卤素、取代或未取代的C1～8烷基、C1～8烷氧基、羟基、氨基、硝基、酯基、氰基、羧基、巯基；其中，所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基或酯基；
R2选自H、取代或未取代的C1～8烷基、C1～8烷氧基；其中，所述烷基的取代基选自氘、C1～8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、巯基、酯基；
X选自O、S或NR10；
R10选自H、氘、C1～8烷基或C1～8烷氧基；
n1、n1’各自独立选自0～5的整数；
R11、R11’各自独立选自氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基或酯基；
L2选自氢、氘、取代或未取代的C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、酯基；所述烷基的取代基选自氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、羟基、巯基、酯基；
Y选自O、S或NR16；
R16选自H、氘、C1～8烷基或C1～8烷氧基；
L1选自取代或未取代的C1～16亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR22；所述亚烷基的取代基选自氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素；
R22选自氢、氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基；
优选地，
n选自0～4的整数；
R1选自氢、卤素、取代或未取代的C1～5烷基、C1～4烷氧基、羟基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基；其中，所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基或乙酸乙酯基；
R2选自H、取代或未取代的C1～8烷基、C1～4烷氧基；其中，所述烷基的取代基选自氘、C1～4烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基；
X选自O、S或NR10；
R10选自H、氘或C1～4烷基；
n1、n1’各自独立选自0～4的整数；
R11、R11’各自独立选自氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基或乙酸乙酯基；
L2选自氢、氘、取代或未取代的C1～8烷基、C1～4烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、羟基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基；
R16选自氢、氘、C1～8烷基、C1～4烷氧基；
L1选自取代或未取代的C1～16亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR22；所述亚烷基的取代基选自氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素；
R22选自氢、氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基。
进一步地，
X选自NR10；
R10选自H、氘或C1～4烷基；
Y选自NR16；
R16选自H、氘或C1～4烷基；
R1选自氢，取代或未取代的C1～5烷基、C1～4烷氧基，所述烷基取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、巯基、酯基；
n选自0～4的整数；
R11、R11’选自氘、C1烷基、甲氧基、卤素；
n1、n1’各自独立选自2～5的整数；
L2选自氢、氘、C1～8的亚烷基；
L1选自C2～10的亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～2个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR22；
R22选自氢、氘。
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
Figure BDA0003216492730000121
Figure BDA0003216492730000131
进一步地，所述化合物如式Ⅳ所示：
Figure BDA0003216492730000132
式中，
n选自0～5的整数；
R1选自氢、卤素、取代或未取代的C1～8烷基、C1～8烷氧基、羟基、氨基、硝基、酯基、氰基、羧基、巯基；其中，所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基或酯基；
X选自O、S或NR10；
R10选自H、氘或C1～8烷基、C1～8烷氧基；
n1、n1’各自独立选自0～5的整数；
R11、R11’各自独立选自氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基或酯基；
L2选自取代或未取代的C1～8亚烷基，所述亚烷基的取代基为氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素；
Y选自O、S或NR16；
R16选自氢、氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基；
L1选自取代或未取代的C1～16亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR22；所述亚烷基的取代基选自氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素；
R22选自氢、氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基；
优选地，
n选自0～4的整数；
R1选自氢、卤素、取代或未取代的C1～5烷基、C1～4烷氧基、羟基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基；其中，所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基或乙酸乙酯基；
X选自O、S或NR10；
R10选自H、氘或C1～4烷基；
n1、n1’各自独立选自0～4的整数；
R11、R11’各自独立选自氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基或乙酸乙酯基；
L2选自取代或未取代的C1～8的亚烷基，所述亚烷基的取代基为氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素；
R16选自氢、氘、C1～8烷基、C1～4烷氧基；
L1选自取代或未取代的C1～16亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR22；所述亚烷基的取代基选自氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素；
R22选自氢、氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基。
进一步地，
X选自NR10；
R10选自H、氘或C1～4烷基；
Y选自NR16；
R16选自H、氘或C1～4烷基；
R1选自氢，取代或未取代的C1～5烷基、C1～4烷氧基，所述烷基取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、巯基、酯基；
n选自0～5的整数；
R11、R11’选自氘、C1～3烷基、甲氧基、卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、氨基、巯基、酯基；
n1、n1’各自独立选自2～3的整数；
L2选自取代或未取代的C2～6亚烷基，所述亚烷基的取代基为甲基、甲氧基；
L1选自C3～14的亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～2个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR22；
R22选自氢、氘。
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
Figure BDA0003216492730000151
Figure BDA0003216492730000161
进一步地，所述化合物如式V所示：
Figure BDA0003216492730000162
式中，
n选自0～5的整数；
R1选自氢、卤素、取代或未取代的C1～8烷基、C1～8烷氧基、羟基、氨基、硝基、酯基、氰基、羧基、巯基；其中，所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基或酯基；
X选自O、S或NR10；
R10选自H、氘或C1～8烷基、C1～8烷氧基；
n1、n1’各自独立选自0～5的整数；
R11、R11’各自独立选自氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基或酯基；
L2选自氢、氘、取代或未取代的C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、酯基；所述烷基的取代基选自氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、羟基、巯基、酯基；
Y选自O、S或NR16；
R16选自H、氘或C1～8烷基、C1～8烷氧基；
L1选自取代或未取代的C1～16亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR22；所述亚烷基的取代基选自氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素；
R22选自氢、氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基；
优选地，
n选自0～4的整数；
R1选自氢、卤素、取代或未取代的C1～5烷基、C1～4烷氧基、羟基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基；其中，所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基或乙酸乙酯基；
X选自O、S或NR10；
R10选自H、氘或C1～4烷基；
n1、n1’各自独立选自0～4的整数；
R11、R11’各自独立选自氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基或乙酸乙酯基；
L2选自氢、氘、取代或未取代的C1～8烷基、C1～4烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、羟基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基；
R16分别独立选自氢、氘、C1～8烷基、C1～4烷氧基；
L1选自取代或未取代的C1～16亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR22；所述亚烷基的取代基选自氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素；
R22选自氢、氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基。
进一步地，
X选自NR10；
R10选自H、氘或C1～4烷基；
Y选自NR16；
R16选自H、氘或C1～4烷基；
R1选自氢，取代或未取代的C1～5烷基、C1～4烷氧基，所述烷基取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、巯基、酯基；
n选自0～5的整数；
R11、R11’选自氘、C1～3烷基、甲氧基、卤素；
n1、n1’各自独立选自2～5的整数；
L2选自氢、氘、C1～8的亚烷基；
L1选自C2～10的亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～2个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR22；
R22选自氢、氘。
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
Figure BDA0003216492730000181
Figure BDA0003216492730000191
本发明还提供了一种化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，所述化合物的结构如式VI-A所示：
Figure BDA0003216492730000192
其中，
X1、Y1分别独立选自CHR4或O，且X1、Y1中有且只有1个为O；
R4选自氢、卤素、C1～C3烷基；
R3选自氢、卤素、C1～C3烷基；
m1为0～3的整数；
m2分别独立选自1～8的整数；
Z-为药学上可接受的阴离子；
R1、R2分别独立选自取代或未取代的C1～3烷基；所述烷基的取代基选自
Figure BDA0003216492730000193
Y选自NR6；
R6选自氢、C1～3烷基；
R5选自取代或未取代的苯基；所述苯基的取代基为C1～3烷基；
或者，R1和R2连接形成取代或未取代的6元饱和杂环基；所述饱和杂环基的取代基选自
Figure BDA0003216492730000194
所述杂环基的杂原子为1个，所述杂原子为N；
或者，所述化合物的结构如式VI-B所示：
Figure BDA0003216492730000201
R3、R4分别独立选自氢、卤素、C1～C3烷基；
m2分别独立选自1～8的整数；
Z-为药学上可接受的阴离子；
R1、R2分别独立选自取代或未取代的C1～3烷基；所述烷基的取代基选自
Figure BDA0003216492730000202
Y选自NR6；
R6选自氢、C1～3烷基；
R5选自取代或未取代的苯基；所述苯基的取代基为C1～3烷基。
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
Figure BDA0003216492730000203
本发明还提供了前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备麻醉药物中的用途；
优选地，所述麻醉药物为局部麻醉药物。
进一步地，所述局部麻醉药物使得感觉神经阻滞时间长于运动神经阻滞时间；
优选地，所述局部麻醉药物的感觉神经阻滞时间长于运动神经阻滞时间超过10小时。
进一步地，所述局部麻醉药物为长效局部麻醉和/或选择性局部麻药物；
优选地，所述局部麻醉药物的麻醉时间超过30小时。
本发明还提供了一种药物，它是以前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物为活性成分，加上药物上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
卤素为氟、氯、溴或碘。
“烷基”是烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基，例如甲基-CH3、乙基-CH3CH2等。C1～4烷基是指含有一个至四个碳原子的直链或支链的烃链。
“亚烷基”是指烷烃分子中少掉两个氢原子而成的烃基，例如亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2CH2-等。“C1～4亚烷基”是指含有一个至四个碳原子的直链或支链的烃链。
“C1～8烷氧基”是指含有一至八个碳原子的烷氧基。
“NR10”的结构式为
Figure BDA0003216492730000211
“NR12R13”的结构式为
Figure BDA0003216492730000212
“OR14”的结构式为
Figure BDA0003216492730000213
“-OC(O)R17”的结构式为
Figure BDA0003216492730000214
“-C(O)SR15”的结构式为
Figure BDA0003216492730000215
“-C(O)R20”的结构式为
Figure BDA0003216492730000216
“-C(O)(CH2)mR21”的结构式为
Figure BDA0003216492730000217
m为0～8的整数。
“取代或未取代的C1～8烷基”是指C1～8烷基可以是被取代的，也可以没有取代基的。
“L1选自取代或未取代的C1～16亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子”是指含有一个至十六个碳原子的直链或支链的烃链；该烃链可以是取代的，也可以是未取代的；该烃链的主链上含有杂原子，杂原子为O、S或取代的N。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的，即可以被0～4个氘、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的烷硫基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基等取代基取代。
“3～8元不饱和环烷基”是指至少含有一个双键的由3～8个碳原子构成的环烷基；“3～8元不饱和杂环基”是指至少一个碳原子被杂原子替代的不饱和环烷基，所述杂原子为O、S或N。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与药学上可接受的无机酸和有机酸所形成的盐，适合与对象(例如，人)的组织接触，而不会产生不适度的副作用的盐。其中，优选的无机酸包括(但并不限于)：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；优选的有机酸包括(但并不限于)：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1,5)、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸。
术语“溶剂合物”指本发明化合物与药学上可接受的溶剂形成溶剂合物，其中，所述药学上可接受的溶剂包括但并不限于水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙二醇、四氢呋喃、二氯甲烷。
术语“立体异构体”指本发明化合物所涉及手性碳原子可以为R构型，也可以为S构型，或其组合。
本发明季铵盐类化合物用于局部麻醉时起效快，单次给药后麻醉时间长，并且感觉神经阻滞时间大于运动神经阻滞时间，兼具长效局部麻醉作用和选择性局部麻醉作用，显著降低了现有技术中局麻药物的副作用，具有更好的安全性。本发明季铵盐类化合物可用于制备安全的、具有长时间局部麻醉和选择性局部麻醉作用的药物，具有局部麻醉作用时间长、局部麻醉选择性好、神经损伤更小、安全性高的优点。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1、本发明化合物的制备
Figure BDA0003216492730000231
化合物1a(10.0g,40.59mmol)溶于15mL的1,3-二溴丙烷，加热至70℃反应48h，TLC监测(DCM:MeOH＝10:1,v/v,Rf＝0.3)。加入适量的石油醚，生成粘稠的糖浆状物质，倾出上层清液，剩余粗产品13.5g，使用25mL的甲醇溶解后与硅胶进行拌样，干法上样后硅胶柱柱层析纯化。洗脱剂：DCM:MeOH＝10:1，v/v，收集洗脱液，浓缩得粗产品9g。乙酸乙酯和二氯甲烷重结晶，制备得到8.8g类白色固体粉末(中间体1b)，产率58.9％，用于下一步反应。
将上述制备得到的中间体1b(1.00g，2.17mmol)，S-N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺(0.505g,2.17mmol)溶于10mL的乙醇中，加入DIPEA(0.99g,0.78mL,4.74mmol)，升温至80℃，加热48h，蒸干溶剂，粗产品用硅胶柱柱层析纯化，洗脱剂：DCM:MeOH＝10:1，v/v，收集洗脱液，浓缩得530mg白色固体(1)。产率46.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.66(s,1H),8.02(dd,J＝43.2,15.2Hz,1H),7.18–6.93(m,6H),5.90(d,J＝35.2Hz,1H),4.10–3.72(m,2H),3.66–3.20(m,4H),3.00(ddd,J＝83.2,31.4,11.0Hz,2H),2.84–2.70(m,1H),2.33(dd,J＝18.8,14.2Hz,2H),2.10–2.01(m,13H),2.14–1.97(m,3H),1.88(s,3H),1.70(m,J＝25.2,12.5Hz,7H),1.47–1.30(m,4H),1.02–0.92(m,3H).
实施例2、本发明化合物的制备
Figure BDA0003216492730000232
化合物2a(10.0g,40.59mmol)溶于15mL的1,5-二溴戊烷，加热至75℃反应36h，TLC监测(DCM:MeOH＝10:1,v/v,Rf＝0.3)。加入适量的石油醚，生成粘稠的糖浆状物质，倾出上层清液，剩余粗产品14.5g，使用25mL的甲醇溶解后与硅胶进行拌样，干法上样后硅胶柱柱层析纯化。洗脱剂：DCM:MeOH＝10:1，v/v，收集洗脱液，浓缩得粗产品11g。乙酸乙酯和二氯甲烷重结晶，制备得到10.1g类白色固体粉末(中间体2b)，产率62.8％，用于下一步反应。
将上述制备得到的中间体2b(1.00g，2.52mmol)，S-N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺(0.585g,2.28mmol)溶于10mL的乙醇中，加入DIPEA(0.99g,0.78mL,4.74mmol)，升温至80℃，加热48h，蒸干溶剂，粗产品用硅胶柱柱层析纯化，洗脱剂：DCM:MeOH＝10:1，v/v，收集洗脱液，浓缩得630mg白色固体(2)。产率45.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.35(s,1H),7.15–6.98(m,6H),5.03–4.83(m,2H),3.96(s,2H),3.82–3.63(m,2H),3.43(s,2H),3.16(t,J＝17.2Hz,1H),2.80(s,1H),2.40(s,1H),2.29–2.20(m,12H),2.11(s,5H),1.94–1.52(m,14H),1.46–1.28(m,5H).
实施例3、本发明化合物的制备
Figure BDA0003216492730000241
化合物3a(10.0g,34.67mmol)溶于15mL的1,5-二溴戊烷，加热至75℃反应48h，TLC监测(DCM:MeOH＝10:1,v/v,Rf＝0.3)。加入适量的石油醚，生成粘稠的糖浆状物质，倾出上层清液，剩余粗产品14g，使用25mL的甲醇溶解后与硅胶进行拌样，干法上样后硅胶柱柱层析纯化。洗脱剂：DCM:MeOH＝10:1，v/v，收集洗脱液，浓缩得粗产品9g。乙酸乙酯和二氯甲烷重结晶，制备得到8.6g类白色固体粉末(中间体3b)，产率56.7％，用于下一步反应。
将上述制备得到的中间体3b(1.00g，2.28mmol)，S-N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺(0.530g,2.28mmol)溶于10mL的乙醇中，加入DIPEA(0.99g,0.78mL,4.74mmol)，升温至80℃，加热48h，蒸干溶剂，粗产品用硅胶柱柱层析纯化，洗脱剂：DCM:MeOH＝10:1，v/v，收集洗脱液，浓缩得550mg白色固体(3)。产率40.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.80(s,1H),8.04(dd,J＝43.2,15.2Hz,1H),7.14–6.97(m,6H),5.97(d,J＝35.2Hz,1H),4.15–3.76(m,2H),3.63–3.29(m,4H),3.09(ddd,J＝83.2,31.4,11.0Hz,2H),2.89–2.74(m,1H),2.41(dd,J＝18.8,14.2Hz,2H),2.35–2.20(m,13H),2.11–1.93(m,5H),1.87(s,3H),1.74(dd,J＝25.2,12.5Hz,9H),1.44–1.33(m,4H),1.06–0.97(m,3H).
实施例4、本发明化合物的制备
Figure BDA0003216492730000242
化合物4a(4g，13.87mmol)溶于10mL的1,4-二溴丁烷，加热至90℃反应48h，TLC监测(DCM:MeOH＝10:1,v/v,Rf＝0.3)。加入适量的石油醚，生成粘稠的糖浆状物质，倾出上层清液，剩余粗产品5g，使用25mL的二氯甲烷溶解后与硅胶进行拌样，干法上样后硅胶柱柱层析纯化。洗脱剂：DCM:MeOH＝20:1，v/v，收集洗脱液，浓缩得粗产品3.5g。乙酸乙酯和二氯甲烷重结晶，制备得到3.3g类白色固体粉末(中间体4b)，产率47.1％，用于下一步反应。
将上述制备得到的中间体4b(950mg，1.88mmol)，S-N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺(464mg，2.00mmol)溶于30mL的乙醇中，加入碳酸氢钠(335mg，3.99mmol)，升温至80℃，加热48h，蒸干溶剂，粗产品用硅胶柱柱层析纯化，洗脱剂：DCM:MeOH＝20:1，v/v，收集洗脱液，浓缩得448mg类白色固体(4)。产率36.4％。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.24–7.05(m,6H),4.39(dd,J＝11.4,6.2Hz,1H),4.17(dd,J＝24.9,12.6Hz,1H),3.95–3.57(m,4H),3.54–3.42(m,2H),3.39–3.22(m,2H),3.21–3.02(m,2H),2.40(d,J＝9.3Hz,2H),2.28(s,1H),2.10(d,J＝9.5Hz,12H),1.90(d,J＝34.5Hz,11H),1.75–1.61(m,4H),1.38–1.24(m,2H),0.90(dd,J＝16.1,8.3Hz,3H).
实施例5、本发明化合物的制备
Figure BDA0003216492730000251
化合物5a(10g，36.44mmol)溶于25mL的1,4-二溴丁烷，加热至90℃反应48h，TLC监测(DCM:MeOH＝10:1,v/v,Rf＝0.3)。加入适量的石油醚，生成粘稠的糖浆状物质，倾出上层清液，剩余粗产品11g，使用30mL的二氯甲烷溶解后与硅胶进行拌样，干法上样后硅胶柱柱层析纯化。洗脱剂：DCM:MeOH＝20:1，v/v，收集洗脱液，浓缩得粗产品9.5g。乙酸乙酯和二氯甲烷重结晶，制备得到8.8g类白色固体粉末(中间体5b)，产率49.2％，用于下一步反应。
将上述制备得到的中间体5b(1.00g，2.04mmol)，S-N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺(379mg，1.63mmol)溶于30mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸氢钠(343mg，4.08mmol)，升温至80℃，加热48h，减压浓缩溶剂，加入适量二氯甲烷，用水洗3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂减压浓缩。粗产品用硅胶柱柱层析纯化，洗脱剂：DCM:MeOH＝20:1，v/v，收集洗脱液，浓缩得520mg类白色固体(5)。产率39.6％。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.23–7.03(m,6H),4.41(dd,J＝11.4,6.2Hz,1H),4.20(dd,J＝24.9,12.6Hz,1H),3.97–3.54(m,4H),3.54–3.42(m,2H),3.37–3.22(m,2H),3.20–3.02(m,2H),2.44(d,J＝9.3Hz,2H),2.27(s,1H),2.11(d,J＝9.5Hz,12H),1.88(d,J＝34.5Hz,9H),1.75–1.60(m,4H),1.35–1.25(m,2H),0.88(dd,J＝16.1,8.3Hz,3H).
实施例6、本发明化合物的制备
Figure BDA0003216492730000252
化合物6a(8.0g,32.47mmol)溶于15mL的1,4-二溴丁烷，加热至80℃反应30h，TLC监测(DCM:MeOH＝10:1,v/v,Rf＝0.3)。加入适量的石油醚，生成粘稠的糖浆状物质，倾出上层清液，剩余粗产品11.1g，使用25mL的二氯甲烷溶解后与硅胶进行拌样，干法上样后硅胶柱柱层析纯化。洗脱剂：DCM:MeOH＝20:1，v/v，收集洗脱液，浓缩得粗产品10g。乙酸乙酯和二氯甲烷重结晶，制备得到9.5g类白色固体粉末(中间体6b)，产率63.3％，用于下一步反应。
将上述制备得到的中间体6b(1.50g，3.24mmol)，N-去甲利多卡因(602mg,2.92mmol)溶于10mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸氢钠(545mg,6.49mmol)，升温至80℃，加热36h，减压浓缩溶剂，加入适量二氯甲烷，用水洗3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂减压浓缩。粗产品用硅胶柱柱层析纯化，洗脱剂：DCM:MeOH＝10:1，v/v，收集洗脱液，浓缩得715mg白色固体(6)。产率41.6％。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.20–7.04(m,6H),4.37(s,2H),4.29(s,2H),3.65(d,J＝12.4Hz,4H),3.53–3.43(m,2H),3.33(dd,J＝13.5,6.4Hz,4H),2.09(d,J＝7.6Hz,12H),1.95–1.79(m,8H),1.72–1.60(m,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例7、本发明化合物的制备
Figure BDA0003216492730000261
化合物7a(10g，36.44mmol)溶于25mL的2,2’-二溴二乙醚，加热至100℃反应24h，TLC监测(DCM:MeOH＝10:1,v/v,Rf＝0.3)。加入适量的乙醚，生成粘稠的糖浆状物质，倾出上层清液，剩余粗产品12g，使用30mL的二氯甲烷溶解后与硅胶进行拌样，干法上样后硅胶柱柱层析纯化。洗脱剂：DCM:MeOH＝20:1，v/v，收集洗脱液，浓缩得粗产品10.0g。乙酸乙酯和二氯甲烷重结晶，制备得到8.8g类白色固体粉末(中间体7b)，产率48.9％，用于下一步反应。
将上述制备得到的中间体7b(1.00g，1.92mmol)，S-N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺(402mg，1.73mmol)溶于30mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(531mg，3.84mmol)，升温至80℃，加热48h，减压浓缩溶剂，加入适量二氯甲烷，用水洗3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂减压浓缩。粗产品用硅胶柱柱层析纯化，洗脱剂：DCM:MeOH＝20:1，v/v，收集洗脱液，浓缩得520mg类白色固体(7)。产率39.6％。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.23–6.93(m,6H),4.58(s,1H),4.23(d,J＝11.0Hz,1H),4.10(d,J＝9.2Hz,1H),3.97–3.76(m,6H),3.60(t,J＝7.6Hz,2H),3.40(d,J＝15.6Hz,3H),3.11(t,J＝10.9Hz,1H),2.38(d,J＝10.9Hz,2H),2.19(d,J＝7.9Hz,2H),2.11–1.81(m,18H),1.79–1.61(m,5H),1.40–1.24(m,2H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例8、本发明化合物的制备
Figure BDA0003216492730000271
将8a(1g，3.27mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，滴加25％氨水(0.91mL，9.80mmol)，加入碳酸钾(903mg，6.53mmol)，60℃反应3h。蒸干溶剂，粗产品用硅胶柱柱层析纯化，洗脱剂：DCM:MeOH＝20:1，v/v，收集洗脱液，浓缩得436mg白色固体(中间体8b)。产率55.1％。
将上述实施例6制备得到的中间体6b(800mg，1.73mmol)，中间体8b(466mg，1.92mmol)溶于10mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(545mg,3.95mmol)，升温至80℃，加热24h，减压浓缩溶剂，加入适量二氯甲烷，用水洗3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂减压浓缩。粗产品用硅胶柱柱层析纯化，洗脱剂：DCM:MeOH＝10:1，v/v，收集洗脱液，浓缩得400mg白色固体(8)。产率37.0％。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.37(dd,J＝2.1,0.8Hz,1H),7.17–7.04(m,3H),4.43–4.31(m,2H),4.25(q,J＝6.8Hz,1H),3.67(dd,J＝15.1,4.2Hz,7H),3.53–3.43(m,2H),3.18(dt,J＝12.2,7.5Hz,1H),3.04(dt,J＝12.2,7.6Hz,1H),2.07(s,6H),1.97(s,3H),1.94–1.84(m,6H),1.81–1.73(m,2H),1.71–1.57(m,5H).
实施例9、本发明化合物的制备
Figure BDA0003216492730000272
将9a(5.0g，21.07mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，滴加2-溴乙醇(1.64mL，23.18mmol)，加入碳酸钾(5.83g，42.15mmol)，60℃反应24h。蒸干溶剂，粗产品用硅胶柱柱层析纯化，洗脱剂：PE:EA＝10:1，v/v，收集洗脱液，浓缩得7.0g白色固体(中间体9b)。产率96.5％。
将上述制备得到的中间体9b(5.0g，14.53mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，滴加乙胺(0.889mL，15.98mmol)，加入碳酸钾(4.02g，29.05mmol)，50℃反应24h。减压浓缩溶剂，加入适量二氯甲烷，用水洗3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂减压浓缩。粗产品用硅胶柱柱层析纯化，洗脱剂：DCM:MeOH＝20:1，v/v，收集洗脱液，浓缩得4.2g无色油状物(中间体9c)。产率93.8％。
将上述实施例4制备得到的中间体4b(1.8g，3.57mmol)，中间体9c(1.0g，3.24mmol)溶于10mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(896mg,6.49mmol)，升温至80℃，加热24h，减压浓缩溶剂，加入适量二氯甲烷，用水洗3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂减压浓缩。粗产品用硅胶柱柱层析纯化，洗脱剂：DCM:MeOH＝10:1，v/v，收集洗脱液，浓缩得818mg白色固体(9)。产率39.9％。1H NMR(400MHz,D2O)δ10.06(s,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,2H),7.30–7.02(m,5H),4.38(s,2H),3.64(s,6H),3.45(s,2H),3.35(dd,J＝12.0,6.3Hz,4H),2.16(dd,J＝13.6,5.1Hz,6H),1.97–1.61(m,10H),1.31(dt,J＝17.9,9.1Hz,3H).
实施例10、本发明化合物的制备
Figure BDA0003216492730000281
将实施例2产物200mg溶解于二氯甲烷10mL，冰浴下滴加等物质的量浓度的氢溴酸溶液，减压浓缩至干。真空干燥，得到白色固体(10)。
实施例11、本发明化合物的制备
Figure BDA0003216492730000282
将实施例4产物200mg溶解于二氯甲烷10mL，冰浴下滴加等物质的量浓度0.1mol/L的盐酸-甲醇溶液，减压浓缩至干。真空干燥，得到白色固体(11)。
实施例12、本发明化合物的制备
Figure BDA0003216492730000283
将实施例7产物200mg溶解于二氯甲烷10mL，加入1eq的对甲苯磺酸，减压浓缩至干。真空干燥，得到白色固体(12)。
实施例13、本发明化合物的制备
Figure BDA0003216492730000284
将实施例8产物200mg溶解于二氯甲烷10mL，加入1eq的对甲苯磺酸，减压浓缩至干。真空干燥，得到白色固体(13)。
按照上述实施例的方法，得到以下实施例化合物：
Figure BDA0003216492730000285
Figure BDA0003216492730000291
Figure BDA0003216492730000301
Figure BDA0003216492730000311
Figure BDA0003216492730000321
Figure BDA0003216492730000331
Figure BDA0003216492730000341
Figure BDA0003216492730000351
Figure BDA0003216492730000361
Figure BDA0003216492730000371
Figure BDA0003216492730000381
以下利用实验例的方式来说明本发明化合物的有益效果
实验例1、本发明化合物局部麻醉效果的研究
选取实施例化合物，利多卡因阳性对照组、左布比卡因阳性对照组分别给予完全适应实验环境的受试大鼠，每组8只。
给药剂量为：利多卡因组浓度为2％水溶液，左布比卡因组浓度为0.75％水溶液，待测药物浓度均为20mmol/mL的水溶液。
每只大鼠给药或对照的注射体积为0.5ml，通过神经定位器导向定位，注射于大鼠坐骨神经附近。通过von Frey刺激仪，刺激大鼠注射药物体侧足底，观测局部麻醉效果。同时，由后肢蹬踏试验(Postural Extensor Thrust，PET)评价大鼠运动功能情况：垂直提起大鼠并使注射侧后肢蹬在电子天平台面上，此时大鼠后肢肌力由肢体蹬踏天平而显示出的数值表示。肢体完全麻痹时，读数为肢体自身重量，约20g。测量值超过基线与肢体重量差值的一半视为运动功能恢复，小于或等于该值视为运动功能丧失。
表1本发明化合物的坐骨神经局部麻醉效果
Figure BDA0003216492730000391
Figure BDA0003216492730000401
Figure BDA0003216492730000411
Figure BDA0003216492730000421
实验结果表明，该类药物在坐骨神经阻滞模型中能够产生大于30小时的局部麻醉作用，同时感觉神经阻滞时间显著大于运动神经阻滞时间，且相差时间大于10小时。
实验例2、本发明化合物局部麻醉效果的研究
250～300克体重的大鼠背部剃毛消毒后，在裸露的背部一侧画出直径约1.5厘米圆形，并将圆形进行6等分。在中心的皮肤处皮下注射含有本发明实施例化合物或利多卡因或左布比卡因的溶液0.5mL(以水为溶剂，左布比卡因浓度为23mmol/L，本发明化合物浓度为6mmol/L，利多卡因浓度为2％)。将Von Frey纤维丝中100克力度的纤维丝与针头绑定进行皮肤局部刺激。药物注射5min后，使用上述方法在6个划分范围内进行刺激，若在同一等分范围内的连续3次刺激均未出现背部皮肤收缩行为，视为药效效应阳性，若出现背部皮肤收缩则视为局部麻醉效应消失。6个等分范围中有3个或3个以上区域显示局部麻醉阳性，则视为药物的局部麻醉有效，6个等分范围中少于3个区域显示阳性，视为局部麻醉失效。每种化合物使用10只大鼠进行实验。
表2本发明化合物的皮下浸润局部麻醉效果
Figure BDA0003216492730000422
Figure BDA0003216492730000431
实验结果表明，该类药物在大鼠皮下浸润模型中能够产生大于30小时的局部麻醉作用。
实验例3、本发明化合对神经病理损伤的研究
选取实施例1-13、201-207化合物，利多卡因阳性对照、左布比卡因阳性对照组分别给予完全适应实验环境的受试大鼠，每组8只。
给药剂量为：利多浓度为2％水溶液，左布比卡因组浓度为0.75％水溶液，待测药物浓度均为20mmol/L的水溶液。每只大鼠给药或对照的注射体积为0.5mL，注射于大鼠坐骨神经附近。在坐骨神经注射后第7天和第14天，将实验大鼠异氟醚麻醉下心脏注射布比卡因安乐死。取注射部位坐骨神经约1.5cm，存于10％甲醛溶液中48h，HE染色并切成5μm厚度的切片。
给药剂量为：利多卡因组浓度为2％水溶液，左布比卡因组浓度为0.75％水溶液，待测药物浓度均为6mmol/L的水溶液。每只大鼠给药或对照的注射体积为0.5ml，注射于大鼠背部皮下。在皮下注射后第7天和第14天，将实验大鼠异氟醚麻醉下心脏注射布比卡因安乐死。取注射部位皮肤组织，保存于10％甲醛溶液中48h，HE染色并切成5μm厚度的切片。
神经病理损伤评估显示：实施例1-13、201-207化合物与利多卡因阳性对照组、左布比卡因阳性对照组相比，在神经损伤、血管增生、脱髓鞘程度、肌肉炎症、结缔组织炎症程度方面都没有显著差异，具有良好的安全性。
综上，本发明季铵盐类化合物用于局部麻醉时起效快，单次给药后麻醉时间长，并且感觉神经阻滞时间大于运动神经阻滞时间，兼具长效局部麻醉作用和选择性局部麻醉作用，显著降低了现有技术中局麻药物的副作用，具有更好的安全性。本发明季铵盐类化合物可用于制备安全的、具有长时间局部麻醉和选择性局部麻醉作用的药物，具有局部麻醉作用时间长、局部麻醉选择性好、神经损伤更小、安全性高的优点。

Claims (26)

1.式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：
Figure FDA0003216492720000011
式中，
Z-为药学上可接受的阴离子；
n选自0～8的整数；
R1选自氢、卤素、取代或未取代的C1～8烷基、C1～8烷氧基、羟基、氨基、硝基、酯基、氰基、羧基、巯基或
Figure FDA0003216492720000012
其中，所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基或酯基；
R2选自H、取代或未取代的C1～8烷基、C1～8烷氧基或
Figure FDA0003216492720000013
其中，所述烷基的取代基选自氘、C1～8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、巯基、酯基或
Figure FDA0003216492720000014
R4选自n1个R11取代的芳基；
X选自O、S或NR10；
R10选自H、氘、C1～8烷基或C1～8烷氧基；
n1选自0～5的整数；
R11选自氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基或酯基；
R3选自-NR12R13或-OR14；
R12、R13分别独立选自氢、氘、取代或未取代的C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、酯基；所述烷基的取代基选自氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、羟基、巯基、酯基、
Figure FDA0003216492720000015
Figure FDA0003216492720000021
-OC(O)R17、-C(O)SR15；
Y选自O、S或NR16；
R15、R16分别独立选自氢、氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、取代或未取代的3～8元不饱和杂环基、取代或未取代的3～8元不饱和环烷基；所述不饱和杂环基的取代基选自C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、酯基；所述不饱和环烷基的取代基选自C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、巯基、酯基、氨基；所述杂环基的杂原子为1～3个，所述杂原子为N、O或S；
R17选自取代或未取代的3～8元不饱和环烷基；所述不饱和环烷基的取代基选自C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、巯基、酯基、氨基、-NR18R19；
R18、R19分别独立选自氢、C1～8烷基；
或者，R12和R13连接形成取代或未取代的3～11元饱和杂环基；所述饱和杂环基的取代基选自氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、巯基、酯基、氨基、
Figure FDA0003216492720000022
所述杂环基的杂原子为1～3个，所述杂原子为N、O或S；
R14选自-C(O)R20、取代或未取代的3～8元不饱和环烷基；所述不饱和环烷基的取代基为-C(O)(CH2)mR21；
R20选自取代或未取代的3～8元不饱和环烷基；所述不饱和环烷基的取代基为C1～8烷氧基、-NR18R19；
m选自0～8的整数；
R21选自3～8元饱和杂环基；所述杂环基的杂原子为1～3个，所述杂原子为N、O或S；
L1选自取代或未取代的C1～16亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR22；所述亚烷基的取代基选自氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素；
L11选自取代或未取代的C1～7亚烷基，其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自S、NR22；所述亚烷基的取代基选自氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素；
R22选自氢、氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：
R4选自
Figure FDA0003216492720000031
n1选自0～5的整数；
R11选自氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基或酯基。
3.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述R3选自取代或未取代的如下基团：
Figure FDA0003216492720000032
Figure FDA0003216492720000033
其中，所述取代基包括取代或未取代的C1～8烷基、C1～4烷氧基，以及进一步的取代基氘、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、酯基。
4.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：
Z-为药学上可接受的阴离子；
n选自0～4的整数；
R1选自氢、卤素、取代或未取代的C1～5烷基、C1～4烷氧基、羟基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基或
Figure FDA0003216492720000034
其中，所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基或乙酸乙酯基；
R2选自氢、取代或未取代的C1～8烷基、C1～4烷氧基或
Figure FDA0003216492720000035
其中，所述烷基的取代基选自氘、C1～4烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基；
X选自O、S或NR10；
R10选自H、氘、C1～4烷基或C1～4烷氧基；
n1选自0～4的整数；
R11选自氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基或乙酸乙酯基；
R3选自-NR12R13或-OR14；
R12、R13分别独立选自氢、氘、取代或未取代C1～8烷基、C1～4烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、羟基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基、-C(O)NR15R16、
Figure FDA0003216492720000041
-OC(O)R17、-C(O)SR15；
R15、R16分别独立选自氢、氘、C1～8烷基、C1～4烷氧基、卤素、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的苯基；所述噻吩基的取代基选自C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基或乙酸乙酯基；所述苯基的取代基选自C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基、氨基；
R17选自取代或未取代的苯基；所述苯基的取代基选自C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基、-NR18R19；
R18、R19分别独立选自氢、C1～4烷基；
或者，R12和R13连接形成取代或未取代的3～8元饱和杂环基；所述饱和杂环基的取代基选自C1～8烷基、C1～4烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、巯基、酯基、氨基、-C(O)NR15R16；所述饱和杂环基的杂原子个数为1；
R14选自-C(O)R20、苯基；所述苯基的取代基为-C(O)(CH2)mR21；
R20选自取代或未取代的苯基；所述苯基的取代基为C1～4烷氧基、-NR18R19；
m选自0～3的整数；
R21选自哌啶基；
L1选自取代或未取代的C1～16亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR22；所述亚烷基的取代基选自氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素；
L11选自取代或未取代的C1～6亚烷基，其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自S、NR22；所述亚烷基的取代基选自氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素；
R22选自氢、氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基。
5.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述药学上可接受的阴离子Z-为卤素阴离子、硫酸根、醋酸根、酒石酸根、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、枸橼酸根；
优选地，所述药学上可接受的阴离子Z-为卤素阴离子；
更优选地，所述药学上可接受的阴离子Z-为Br-或I-。
6.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述盐为药学上可接受的盐；
优选地，所述药学上可接受的盐是指由式I所示化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸形成；
更优选地，所述无机酸或有机酸为盐酸、氢溴酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、碳酸、酒石酸、月桂酸、马来酸、枸橼酸或苯甲酸。
7.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述化合物如式Ⅱ所示：
Figure FDA0003216492720000051
式中，
n选自0～4的整数；
R1选自氢、卤素、取代或未取代的C1～8烷基、C1～8烷氧基、羟基、氨基、硝基、酯基、氰基、羧基、巯基；其中，所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基或酯基；
R2选自H、取代或未取代的C1～8烷基、C1～8烷氧基；其中，所述烷基取代基选自氘、C1～8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、巯基、酯基；
X选自O、S或NR10；
R10选自氢、氘、C1～8烷基或C1～8烷氧基；
n1、n1’各自独立选自0～5的整数；
R11、R11’各自独立选自氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基或酯基；
L2选自取代或未取代的C1～8的亚烷基，所述亚烷基的取代基为氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素；
Y选自O、S或NR16；
R16选自氢、氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基；
L1选自取代或未取代的C1～16亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR22；所述亚烷基的取代基选自氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素；
R22选自氢、氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基。
8.根据权利要求7所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：
n选自0～4的整数；
R1选自氢、卤素、取代或未取代的C1～8烷基、C1～8烷氧基、羟基、氨基、硝基、酯基、氰基、羧基、巯基；其中，所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基或酯基；
R2选自H、取代或未取代的C1～8烷基、C1～8烷氧基；其中，所述烷基取代基选自氘、C1～8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、巯基、酯基；
X选自O、S或NR10；
R10选自H、氘或C1～4烷基；
n1、n1’各自独立选自0～4的整数；
R11、R11’各自独立选自氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基或乙酸乙酯基；
L2选自取代或未取代的C1～8的亚烷基，所述亚烷基的取代基为氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基；
Y选自O、S或NR16；
R16选自氢、氘、C1～8烷基、C1～4烷氧基；
L1选自取代或未取代的C1～16亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR22；所述亚烷基的取代基选自氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素；
R22选自氢、氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基。
9.根据权利要求8所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：
X选自NR10；
R10选自H、氘或C1～4的烷基；
Y选自NR16；
R16选自H、氘或C1～4的烷基；
R1选自氢、卤素，取代或未取代的C1～5烷基、C1～4烷氧基，所述烷基取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、巯基、酯基；
n选自0～4的整数；
R11、R11’选自氘、C1～3烷基、甲氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基或酯基；
n1、n1’各自独立选自2～3的整数；
L2选自取代或未取代的C2～6的亚烷基，所述取代基为甲基、甲氧基；
L1选自C3～14的亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～2个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR22；
R22选自氢、氘。
10.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
Figure FDA0003216492720000071
Figure FDA0003216492720000081
11.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
Figure FDA0003216492720000082
Figure FDA0003216492720000091
12.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述化合物如式Ⅲ所示：
Figure FDA0003216492720000092
式中，
n选自0～4的整数；
R1选自氢、卤素、取代或未取代的C1～8烷基、C1～8烷氧基、羟基、氨基、硝基、酯基、氰基、羧基、巯基；其中，所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基或酯基；
R2选自H、取代或未取代的C1～8烷基、C1～8烷氧基；其中，所述烷基的取代基选自氘、C1～8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、巯基、酯基；
X选自O、S或NR10；
R10选自H、氘、C1～8烷基或C1～8烷氧基；
n1、n1’各自独立选自0～5的整数；
R11、R11’各自独立选自氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基或酯基；
L2选自氢、氘、取代或未取代的C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、酯基；所述烷基的取代基选自氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、羟基、巯基、酯基；
Y选自O、S或NR16；
R16选自H、氘、C1～8烷基或C1～8烷氧基；
L1选自取代或未取代的C1～16亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR22；所述亚烷基的取代基选自氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素；
R22选自氢、氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基；
优选地，
n选自0～4的整数；
R1选自氢、卤素、取代或未取代的C1～5烷基、C1～4烷氧基、羟基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基；其中，所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基或乙酸乙酯基；
R2选自H、取代或未取代的C1～8烷基、C1～4烷氧基；其中，所述烷基的取代基选自氘、C1～4烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基；
X选自O、S或NR10；
R10选自H、氘或C1～4烷基；
n1、n1’各自独立选自0～4的整数；
R11、R11’各自独立选自氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基或乙酸乙酯基；
L2选自氢、氘、取代或未取代的C1～8烷基、C1～4烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、羟基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基；
R16选自氢、氘、C1～8烷基、C1～4烷氧基；
L1选自取代或未取代的C1～16亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR22；所述亚烷基的取代基选自氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素；
R22选自氢、氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基。
13.根据权利要求12所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：
X选自NR10；
R10选自H、氘或C1～4烷基；
Y选自NR16；
R16选自H、氘或C1～4烷基；
R1选自氢，取代或未取代的C1～5烷基、C1～4烷氧基，所述烷基取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、巯基、酯基；
n选自0～4的整数；
R11、R11’选自氘、C1烷基、甲氧基、卤素；
n1、n1’各自独立选自2～5的整数；
L2选自氢、氘、C1～8的亚烷基；
L1选自C2～10的亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～2个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR22；
R22选自氢、氘。
14.据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
Figure FDA0003216492720000111
Figure FDA0003216492720000121
15.据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述化合物如式Ⅳ所示：
Figure FDA0003216492720000131
式中，
n选自0～5的整数；
R1选自氢、卤素、取代或未取代的C1～8烷基、C1～8烷氧基、羟基、氨基、硝基、酯基、氰基、羧基、巯基；其中，所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基或酯基；
X选自O、S或NR10；
R10选自H、氘或C1～8烷基、C1～8烷氧基；
n1、n1’各自独立选自0～5的整数；
R11、R11’各自独立选自氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基或酯基；
L2选自取代或未取代的C1～8亚烷基，所述亚烷基的取代基为氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素；
Y选自O、S或NR16；
R16选自氢、氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基；
L1选自取代或未取代的C1～16亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR22；所述亚烷基的取代基选自氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素；
R22选自氢、氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基；
优选地，
n选自0～4的整数；
R1选自氢、卤素、取代或未取代的C1～5烷基、C1～4烷氧基、羟基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基；其中，所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基或乙酸乙酯基；
X选自O、S或NR10；
R10选自H、氘或C1～4烷基；
n1、n1’各自独立选自0～4的整数；
R11、R11’各自独立选自氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基或乙酸乙酯基；
L2选自取代或未取代的C1～8的亚烷基，所述亚烷基的取代基为氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素；
R16选自氢、氘、C1～8烷基、C1～4烷氧基；
L1选自取代或未取代的C1～16亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR22；所述亚烷基的取代基选自氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素；
R22选自氢、氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基。
16.据权利要求15所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：
X选自NR10；
R10选自H、氘或C1～4烷基；
Y选自NR16；
R16选自H、氘或C1～4烷基；
R1选自氢，取代或未取代的C1～5烷基、C1～4烷氧基，所述烷基取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、巯基、酯基；
n选自0～5的整数；
R11、R11’选自氘、C1～3烷基、甲氧基、卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、氨基、巯基、酯基；
n1、n1’各自独立选自2～3的整数；
L2选自取代或未取代的C2～6亚烷基，所述亚烷基的取代基为甲基、甲氧基；
L1选自C3～14的亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～2个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR22；
R22选自氢、氘。
17.据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
Figure FDA0003216492720000141
Figure FDA0003216492720000151
18.据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述化合物如式V所示：
Figure FDA0003216492720000152
式中，
n选自0～5的整数；
R1选自氢、卤素、取代或未取代的C1～8烷基、C1～8烷氧基、羟基、氨基、硝基、酯基、氰基、羧基、巯基；其中，所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基或酯基；
X选自O、S或NR10；
R10选自H、氘或C1～8烷基、C1～8烷氧基；
n1、n1’各自独立选自0～5的整数；
R11、R11’各自独立选自氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基或酯基；
L2选自氢、氘、取代或未取代的C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、酯基；所述烷基的取代基选自氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、羟基、巯基、酯基；
Y选自O、S或NR16；
R16选自H、氘或C1～8烷基、C1～8烷氧基；
L1选自取代或未取代的C1～16亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR22；所述亚烷基的取代基选自氘、C1～8烷基、C1～8烷氧基、卤素；
R22选自氢、氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基；
优选地，
n选自0～4的整数；
R1选自氢、卤素、取代或未取代的C1～5烷基、C1～4烷氧基、羟基、氨基、硝基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基；其中，所述烷基的取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基或乙酸乙酯基；
X选自O、S或NR10；
R10选自H、氘或C1～4烷基；
n1、n1’各自独立选自0～4的整数；
R11、R11’各自独立选自氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基或乙酸乙酯基；
L2选自氢、氘、取代或未取代的C1～8烷基、C1～4烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基；所述烷基的取代基选自氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羧基、羟基、巯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基；
R16分别独立选自氢、氘、C1～8烷基、C1～4烷氧基；
L1选自取代或未取代的C1～16亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR22；所述亚烷基的取代基选自氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素；
R22选自氢、氘、C1～4烷基、C1～4烷氧基。
19.据权利要求18所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：
X选自NR10；
R10选自H、氘或C1～4烷基；
Y选自NR16；
R16选自H、氘或C1～4烷基；
R1选自氢，取代或未取代的C1～5烷基、C1～4烷氧基，所述烷基取代基选自氘、卤素、羟基、羧基、氨基、巯基、酯基；
n选自0～5的整数；
R11、R11’选自氘、C1～3烷基、甲氧基、卤素；
n1、n1’各自独立选自2～5的整数；
L2选自氢、氘、C1～8的亚烷基；
L1选自C2～10的亚烷基；其中，所述亚烷基主链中含有0～2个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR22；
R22选自氢、氘。
20.据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
Figure FDA0003216492720000171
Figure FDA0003216492720000181
21.一种化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述化合物的结构如式VI-A所示：
Figure FDA0003216492720000191
其中，
X1、Y1分别独立选自CHR4或O，且X1、Y1中有且只有1个为O；
R4选自氢、卤素、C1～C3烷基；
R3选自氢、卤素、C1～C3烷基；
m1为0～3的整数；
m2分别独立选自1～8的整数；
Z-为药学上可接受的阴离子；
R1、R2分别独立选自取代或未取代的C1～3烷基；所述烷基的取代基选自
Figure FDA0003216492720000192
Y选自NR6；
R6选自氢、C1～3烷基；
R5选自取代或未取代的苯基；所述苯基的取代基为C1～3烷基；
或者，R1和R2连接形成取代或未取代的6元饱和杂环基；所述饱和杂环基的取代基选自
Figure FDA0003216492720000193
所述杂环基的杂原子为1个，所述杂原子为N；
或者，所述化合物的结构如式VI-B所示：
Figure FDA0003216492720000194
R3、R4分别独立选自氢、卤素、C1～C3烷基；
m2分别独立选自1～8的整数；
Z-为药学上可接受的阴离子；
R1、R2分别独立选自取代或未取代的C1～3烷基；所述烷基的取代基选自
Figure FDA0003216492720000201
Y选自NR6；
R6选自氢、C1～3烷基；
R5选自取代或未取代的苯基；所述苯基的取代基为C1～3烷基。
22.根据权利要求21所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
Figure FDA0003216492720000202
23.权利要求1～22任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备麻醉药物中的用途；
优选地，所述麻醉药物为局部麻醉药物。
24.根据权利要求23所述的用途，其特征在于：所述局部麻醉药物使得感觉神经阻滞时间长于运动神经阻滞时间；
优选地，所述局部麻醉药物的感觉神经阻滞时间长于运动神经阻滞时间超过10小时。
25.根据权利要求23所述的用途，其特征在于：所述局部麻醉药物为长效局部麻醉和/或选择性局部麻药物；
优选地，所述局部麻醉药物的麻醉时间超过30小时。
26.一种药物，其特征在于：它是以权利要求1～22任一项所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物为活性成分，加上药物上可接受的辅料制备而成的制剂。
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