CN111153851A - 一种季铵盐类化合物及其制备方法与用途 - Google Patents

一种季铵盐类化合物及其制备方法与用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种季铵盐类化合物及其制备方法与用途，属于化学医药领域。本发明提供了一种式Ⅰ所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物。该化合物具有起效快，单次给药后具有长时间局部麻醉的效果，感觉神经阻滞时间大于运动神经阻滞时间，兼具长效局部麻醉作用和选择性局部麻醉作用，同时显著降低了具有表面活性剂结构特征的季铵盐化合物的副作用，具有良好的安全性，即本发明式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐，可用于制备安全的、具有长时间局部麻醉和选择性局部麻醉作用的药物，具有局部麻醉作用时间长、局部麻醉选择性好、安全性高的优点。

Description

一种季铵盐类化合物及其制备方法与用途
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一种季铵盐类化合物及其制备方法与用途。
背景技术
局部麻醉药(Local anesthetics)是一类能在用药局部可逆性的阻断感觉神经冲动发生与传递的药物，简称“局麻药”。该类药物在动物或人意识清醒的情况下，局部可逆的阻断感觉神经冲动产生与信号传导，使有关神经支配的部位出现暂时性感觉丧失，从而可逆的引起局部组织痛觉消失。一般的，局麻药的作用局限于给药部位，并随药物从给药部位扩散而迅速消失。局部麻醉药通过直接抑制神经细胞和纤维膜上的相关离子通道，阻滞动作电位的产生和神经冲动的传导，从而产生局部麻醉作用。目前公认的局麻药作用机制是阻断神经细胞膜上的电压门控性Na+通道，使神经冲动传导阻滞，从而产生局部麻醉作用。
临床目前所使用的局麻药均为不具备电荷的疏水性化合物，该类局麻药容易通过扩散和渗透方式通过细胞膜进入神经细胞达到钠通道的阻断位点，通过阻断钠通道从而阻断神经元的兴奋性。实际上，这些局部麻醉药分子虽然容易通过扩散进入神经细胞内发挥作用，但同时也容易通过扩散作用从给药部位迅速扩散，游离出神经细胞，导致局部麻醉作用无法长时间持续。即使加大使用剂量也只能在一定程度内延长局部麻醉时间，这些局部麻醉药物无法获得理想的长时间局部麻醉作用。目前临床常用的局部麻醉药物作用时间大多不超过4小时。由于传统局部麻醉药的作用维持时间较短，不得不使用镇痛泵来维持神经阻滞，采取椎管内、神经根、皮下等部位的置管，大大增加了医疗成本和感染的发生率。
另一方面，传统局部麻醉药物对神经的阻滞并不具有特异的选择性，在使用过程中广泛地阻滞多种神经纤维，影响感觉、痛觉、运动以及交感神经等多种神经功能，这一药理特点极大的限制了局部麻醉药在临床中的广泛应用。例如膝关节置换术后患者早期的功能锻炼康复尤为重要，但是目前使用的局麻药中并无选择性阻滞痛觉的药物，大部分手术患者由于使用局部麻醉药，导致患者的运动神经被阻滞，无法恢复运动功能从而使得术后康复受限。局部麻醉药研究急需引入新的研究思路，开发具有选择性阻滞感觉功能而不影响运动功能的长效局部麻醉药物以满足临床需求。
传统局部麻醉药物化学结构中一般都含有至少一个及以上非酰胺叔N原子。当该N原子被取代时，将获得相应的季铵盐化合物。季铵盐化合物的分子结构由于具有一个正电荷，穿透细胞膜能力显著降低。例如：对利多卡因的叔胺N原子进行乙基取代后将得到被称为QX-314的季铵盐化合物。与QX-314相似，QX-222也是另外一种结构类似的季铵盐。由于QX-314和QX-222结构中带有正电荷，正常情况下无法穿过细胞膜，因而无法快速地产生局部麻醉作用。但其一旦穿过细胞膜，就能在神经细胞内对钠离子通道进行显著的抑制，从而产生持久的局部麻醉作用(Courtney KR.J Pharmacol Exp Ther.1975,195:225–236)。目前的研究发现，QX-314能在辣椒素(瞬时受体电位通道香草酸亚型1激动剂，即TRPV1Agonist)的协助下，通过TRPV1通道的激活，顺利进入神经细胞内，从而产生长时间神经阻滞(Craig R.Ries.Anesthesiology.2009；111:122–126)。但辣椒素的强烈刺激性使其难以具有应用前景。
Figure BDA0002377425100000021
还有研究表明，QX314与临床上使用的如布比卡因、利多卡因等局部麻醉药物合用能够迅速产生的麻醉作用，可避免辣椒素的刺激性，但以上药物的协同使用依然无法达到理想的局部麻醉效果。在外加表面活性剂条件下，亦可帮助QX314进入细胞膜，引起超过8小时的局麻作用(Daniel S.Kohane，PNAS.2010；107:3745-3750)。但目前研究发现，QX314存在一些安全问题，QX314的安全性问题主要表现为局部神经损伤，鞘内注射时会引起实验动物死亡等。在QX-314的基础上，发展了一系列具有表面活性剂结构的长链化合物。该类化合物虽然可以在一定程度上获得较长的局部麻醉效果，但由于该类化合物具有类似表面活性剂的结构，虽然能够一定程度获得长效作用，但也会造成局部注射部位严重的肌肉和神经损伤，安全性差。同时，目前已报道的类似化合物也不具有选择性局部麻醉作用，无法满足临床的需求。因此，无论是QX314单独使用、QX314与其它活性药物联合使用，还是具有表面活性剂结构特征的QX314长链化合物都存在安全性差、局部麻醉选择性差的缺陷。
因此，研究一种麻醉起效快、时间长，使用安全性好，且具有特异选择性的局部麻醉药物具有重要意义。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一类新的季铵盐化合物，该化合物兼具长效局部麻醉作用和选择性局部麻醉作用(感觉神经阻滞时间大于运动神经阻滞时间)，与现有的QX314、QX314组合物以及具有表面活性剂结构特征的长链化合物相比，具有起效快、局部麻醉作用时间长、局部麻醉选择性好、神经损伤更小、安全性高的优点。
本发明提供了式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：
Figure BDA0002377425100000031
式中，
X、Y各自独立地选自O或NR10，其中R10选自H、氘或C1～C4烷基；
Z-为药学上可接受的阴离子；
R1选自n1个R11取代的芳基；
R2选自n1’个R11’取代的芳基；
其中，n1、n1’各自独立地选自0～5的整数，R11、R11’各自独立地选自氘、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基；
当式Ⅰ中R3、R4之间的虚线为无时，R3选自取代的C1～C10烷基或未取代的C5～C10烷基，R4独立的选自取代或未取代的C1～C10烷基，所述取代基为氘、取代或未取代的C1～C4烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、酯基、C1～C6烷硫基、巯基；所述烷氧基的取代基为羟基；
当式Ⅰ中R3、R4之间的虚线为键时，R3、R4独立的选自取代或未取代的C1～C4亚烷基，所述取代基为C1～C3烷基；其中，所述亚烷基的主链上中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR12，其中所述R12选自氢、氘、C1～C4的烷基；
L1选自取代或未取代的C1～C14的亚烷基；其中，所述亚烷基的主链上中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR12，其中所述R12选自氢、氘、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基；所述取代基为氘、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素；
式Ⅰ中L2的虚线为键，L2选自取代或未取代的C1～C8的亚烷基，所述取代基为氘、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素。
进一步地，
X、Y各自独立地选自NH或NCH3；
Z-为溴离子、氯离子、磺酸根；
R1选自n1个R11取代的芳基；
R2选自n1’个R11’取代的芳基；
其中，n1、n1’各自独立地选自0～5的整数，R11、R11’各自独立地选自氘、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基；
当式Ⅰ中R3、R4之间的虚线为无时，R3选自取代的C1～C10烷基或未取代的C5～C10烷基，R4独立的选自取代或未取代的C1～C10烷基，所述取代基为氘、取代或未取代的C1～C4烷氧基、羟基、羧基、C2～C5烷硫基、巯基；所述烷氧基的取代基为羟基；
当式Ⅰ中R3、R4之间的虚线为键时，R3、R4独立的选自C1～C4亚烷基，其中，所述亚烷基的主链上中含有0～2个杂原子，所述杂原子选自O；
L1选自C3～C14的亚烷基；其中，所述取代基为烷基，所述亚烷基的主链上中含有0～2个杂原子，所述杂原子选自O、S；
式Ⅰ中L2的虚线为键，L2选自C1～C6的亚烷基。
进一步地，
X、Y各自独立地选自NH或NCH3；
Z-为溴离子、氯离子、磺酸根；
R1选自n1个R11取代的芳基；
R2选自n1’个R11’取代的芳基；
其中，n1、n1’各自独立地选自2～3的整数，R11、R11’为甲基、丙基、甲氧基、羟基、硝基、氰基、卤素；
当式Ⅰ中R3、R4之间的虚线为无时，R3选自取代的C1～C8烷基或未取代的C5～C10烷基，R4独立的选自取代或未取代的C1～C10烷基，所述取代基为氘、取代或未取代的C1～C3烷氧基、羟基、羧基、C2～C3烷硫基、巯基；所述烷氧基的取代基为羟基；
当式Ⅰ中R3、R4之间的虚线为键时，R3、R4独立的选自取代或未取代的C2～C3亚烷基，其中，所述取代基为C1烷基，所述亚烷基的主链上中含有0～1个杂原子，所述杂原子选自O；
L1选自未取代的C3～C14的亚烷基；其中，所述亚烷基的主链上中含有0～2个杂原子，所述杂原子选自O、S；
式Ⅰ中L2的虚线为键，L2选自未取代的C1～C6的亚烷基。
进一步地，
X、Y各自独立地选自NH；
Z-为溴离子；
R1选自n1个R11取代的芳基；
R2选自n1’个R11’取代的芳基；
其中，n1、n1’各自独立地选自2～3的整数，R11、R11’为甲基；
当式Ⅰ中R3、R4之间的虚线为无时，R3选自取代的C1～C8烷基或未取代的C5～C10烷基，R4独立的选自取代或未取代的C1～C10烷基；所述烷基的取代基为氘、取代或未取代的C1～C3烷氧基、羟基、羧基、C2～C3烷硫基、巯基；所述烷氧基的取代基为羟基；
当式Ⅰ中R3、R4之间的虚线为键时，R3、R4独立的选自未取代的C2～C3亚烷基；其中，所述亚烷基的主链上中含有1个杂原子，所述杂原子选自O；
L1选自未取代的C3～C14的亚烷基；其中，所述亚烷基的主链上中含有1个杂原子，所述杂原子选自O、S；
式Ⅰ中L2的虚线为键，L2选自未取代的C2～C6的亚烷基。
进一步地，所述化合物如式II所示：
Figure BDA0002377425100000051
式中，
X、Y各自独立地选自NH或NCH3；
n1、n1’各自独立地选自2～3的整数，R11、R11’为甲基、丙基、甲氧基、羟基、硝基、氰基、卤素；
R3选自取代的C1～C8烷基或未取代的C5～C10烷基，R4独立的选自取代或未取代的C1～C10烷基；所述烷基的取代基为氘、取代或未取代的C1～C3烷氧基、羟基、羧基、C2～C3烷硫基、巯基；所述烷氧基的取代基为羟基；
L1选自未取代的C3～C14的亚烷基；其中，所述亚烷基的主链上中含有0、1或2个杂原子，所述杂原子选自O、S；
L2选自未取代的C2～C6的亚烷基。
进一步地，所述化合物如式III所示：
Figure BDA0002377425100000052
式中，
R3选自取代的C1～C5烷基，R4独立的选自取代或未取代的C1～C5烷基；所述烷基的取代基为羟基；
L1选自未取代的C3～C6的亚烷基；
L2选自未取代的C4的亚烷基。
进一步地，所述化合物如式IV所示：
Figure BDA0002377425100000061
式中，
X、Y各自独立地选自NH；
n1、n1’各自独立地选自2～3的整数，R11、R11’为甲基；
R3、R4独立的选自取代或未取代的C2～C3亚烷基；其中，所述取代基为C1烷基，所述亚烷基的主链上中含有1个杂原子，所述杂原子选自O；
L1选自未取代的C3～C14的亚烷基；其中，所述亚烷基的主链上中含有0或1个杂原子，所述杂原子选自O、S；
L2选自未取代的C2～C6的亚烷基。
进一步地，化合物的结构为如下化合物之一：
Figure BDA0002377425100000062
Figure BDA0002377425100000071
Figure BDA0002377425100000081
本发明还提供了前述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，与药学上可接受的载体形成的制剂，在制备局部麻醉的药物中的用途。
进一步地，所述局部麻醉的药物使得感觉神经阻滞时间长于运动神经阻滞时间；
和/或，所述局部麻醉为长效局部麻醉；
优选地，所述局部麻醉的麻醉时间超过24小时。
本发明还提供了一种药物，它是以前述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
卤素为氟、氯、溴或碘。
“烷基”是烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基，例如甲基-CH3、乙基-CH3CH2等。C1～C4烷基是指含有一个至四个碳原子的直链或支链的烃链。
“亚烷基”是指烷烃分子中少掉两个氢原子而成的烃基，例如亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2CH2-等。“C1～C4亚烷基”是指含有一个至四个碳原子的直链或支链的烃链。
“取代或未取代的C1～C12烷基”是指C1～C12烷基可以是被取代的，也可以没有被取代基的。
“L1选自取代或未取代的C1～12的亚烷基；其中，亚烷基的主链上中含有0～4个杂原子”是指含有一个至十二个碳原子的直链或支链的烃链；该烃链可以是取代的，也可以是未取代的；该烃链的主链上含有杂原子是指主链上的碳原子替换为杂原子，杂原子为O、S或取代的N。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的，即可以被0～4个氘、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷硫基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基等取代基取代。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与药学上可接受的无机酸和有机酸所形成的盐，适合与对象(例如，人)的组织接触，而不会产生不适度的副作用的盐。其中，优选的无机酸包括(但并不限于)：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；优选的有机酸包括(但并不限于)：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1,5)、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸。
术语“溶剂合物”指本发明化合物与药学上可接受的溶剂形成溶剂合物，其中，所述药学上可接受的溶剂包括但并不限于水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙二醇、四氢呋喃、二氯甲烷。
术语“立体异构体”指本发明化合物所涉及手性碳原子可以为R构型，也可以为S构型，或其组合。
本发明提供了一种结构新颖的季铵盐类化合物及其制备方法与用途，该化合物具有起效快，单次给药后具有长时间局部麻醉(大于24小时，且大多数化合物局部麻醉时间超过40小时)的效果，具有神经阻滞选择性(感觉神经阻滞时间大于运动神经阻滞时间，且相差时间大于或等于5小时，且大多数化合物相差时间大于10小时)，兼具长效局部麻醉作用和选择性局部麻醉作用，显著降低了QX314、QX314组合物以及具有表面活性剂结构特征季铵盐类化合物的副作用，具有更好的安全性，即本发明化合物及其药学上可接受的盐，可用于制备安全的、具有长时间局部麻醉和选择性局部麻醉作用的药物，具有局部麻醉作用时间长、局部麻醉神经选择性好、神经损伤更小、安全性高的优点。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000101
化合物1a(5.0g,45.39mmol)溶于15mL的1,3-二溴丙烷，加热至75℃反应40h，TLC监测(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.3)。加入适量的乙酸乙酯，生成粘稠的糖浆状物质，倾出上层清液，剩余粗产品6g，使用30mL甲醇溶解后与硅胶进行拌样，干法上样后硅胶柱柱层析纯化。洗脱剂为CH2Cl2:MeOH＝10:1，收集洗脱液，浓缩得粗产品3g。乙酸乙酯和二氯甲烷重结晶，制备得到2.5g类白色固体粉末(1b)，产率：31.6％，用于下一步反应。
将上述制备得到的中间体1b(2.00g,3.66mmol)、N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺(0.934g,4.03mmol，CAS:15883-20-2)溶于20mL的乙醇中，加入DIPEA(0.94g,1.21mL,7.32mmol)，升温至80℃，加热40小时，蒸干溶剂，粗产品硅胶柱柱层析纯化，洗脱剂为CH2Cl2:MeOH＝10:1，收集洗脱液，浓缩得1.2g白色固体(1)。产率：48.9％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.35(s,1H),7.84(s,1H),7.11–7.01(m,6H),4.89(s,2H),3.80–3.45(m,7H),2.71-2.57(m,4H),2.28-2.17(m,12H),1.90-1.63(m,8H),1.60-1.27(m,12H),1.02-0.87(m,6H).HRMS:[C37H59N4O2]+,591.9048.
实施例2、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000111
化合物2a(2.0g,40.32mmol)溶于5mL的双(2-溴乙基)醚中，加热至75℃反应24h，TLC监测(DCM：MeOH＝10：1，Rf＝0.3)。加入适量的乙酸乙酯，反应液固化有白色固体产生，滤出粗产品3g白色固体，硅胶柱层析纯化。洗脱剂为CH2Cl2:MeOH＝20:1，收集洗脱液，浓缩得到5.9g白色固体(2b)，产率：31.5％，用于下一步反应。
上述制备得到的中间体2b(1.0g，2.16mmol)、N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺(0.55g，2.37mmol，CAS:15883-20-2)溶于15mL的乙醇，加入DIPEA(0.53g，0.68ml，4.12mol)，30℃反应10天，蒸干溶剂，粗产品硅胶柱层析纯化，洗脱剂为CH2Cl2:MeOH＝10:1，收集洗脱液，浓缩得995mg白色粉末状固体(2)。产率：75.1％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):9.79(s,1H),7.60(s,1H),7.02-6.90(m,6H),4.33(s,2H),3.63-3.41(m,3H),3.25-3.01(m,6H),2.87-2.68(m,6H),2.08(s,6H),2.07(s,6H),1.89-1.74(m,6H),1.60-1.40(m,4H),1.40-1.20(m,28H),1.05-0.88(m,6H).HRMS:[C48H81N4O3]+,763.2013.
实施例3、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000112
化合物3a(500mg，1.2mmol)，1,14-二溴十四烷(2g,6.0mmol)溶于5mL乙腈中，加热至70℃反应24h，TLC监测(DCM：MeOH＝20:1，Rf＝0.3)。加入适量的乙酸乙酯，反应液固化有白色固体产生，滤出粗产品0.9g白色固体，硅胶柱层析纯化。洗脱剂为CH2Cl2:MeOH＝20:1，收集洗脱液，浓缩得到500mg白色粉末状固体(3b)，产率：54.1％，用于下一步反应。
上述制备得到的中间体3b(500mg，0.65mmol)、3c(0.18g，0.71mmol)溶于30ml的乙醇和5ml甲醇混合溶剂，加入DIPEA(0.17g，0.21mL，1.3mmol)，30℃反应10天。待反应完全后硅胶柱层析纯化。洗脱剂为CH2Cl2:MeOH＝10:1，收集洗脱液，浓缩得到白色粉末状固体产品(3)400mg，产率：39.6％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.24(s,1H),8.39(s,1H),7.05-6.87(m,5H),4.38(s,2H),3.60-3.50(m,4H),3.30-3.05(m,3H),2.45-2.32(m,4H),2.26(s,3H),2.17-2.14(m,12H),2.05-1.83(m,8H),1.55-1.23(m,48H),1.02-0.83(m,6H).HRMS:[C56H97N4O2]+,858.4177.
实施例4、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000121
化合物4a(1g,2.7mmol)溶于3mL的溴代-三聚乙二醇，加热至75℃反应40h，TLC监测(DCM：MeOH＝10：1)。加入适量的乙酸乙酯，生成粘稠的糖浆状物质，倾出上层清液，剩余固体溶解拌样，硅胶柱层析纯化。洗脱剂为CH2Cl2:MeOH＝10:1,收集洗脱液，浓缩得粗产品1.6g。乙酸乙酯和二氯甲烷重结晶，制备得到1.2g类白色固体粉末(4b)，直接用于下一步反应。
将上述制备得到的中间体4b(1.00g,1.54mmol)、4c(420mg,1.7mmol)溶于10mL的乙醇，加入DIPEA(0.88mL,5.3mmol)，升温至80℃，加热40小时。蒸干溶剂，粗产品硅胶柱层析纯化，洗脱剂为CH2Cl2:MeOH＝10:1，收集洗脱液，浓缩得500mg白色固体(4)。收率：39.7％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.50(s,1H),9.19(s,1H),8.13(s,1H),7.11–7.01(m,4H),4.73(s,2H),3.81-3.73(m,6H),3.56-3.23(s,13H),2.53-2.40(m,3H),2.27(s,6H),2.23(s,6H),2.95-1.78(m,8H),1.42-1.29(s,14H),0.99-0.88(m,6H).HRMS:[C43H71N4O6]+,740.0623.
实施例5、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000122
化合物5a(5.0g,13.7mmol)溶于10mL的1,8-二溴辛烷中，加热至70℃反应，TLC监测反应(DCM：MeOH＝10：1)。待反应完全后，蒸干溶剂，粗产品硅胶柱层析纯化。洗脱剂为CH2Cl2:MeOH＝20:1，收集洗脱液，浓缩得黑褐色化合物5g(5b)，产率：57.5％，进行下一步反应。
将上述制备得到的中间体5b(1g，1.58mmol)、5c(0.40g，1.74mmol)溶于15mL的乙醇，加入DIPEA(0.52ml，3.15mmol)，30℃反应13天，TLC监测反应(DCM:MeOH＝10:1)。待反应完全后，蒸干溶剂，粗产品硅胶柱层析纯化，洗脱剂为CH2Cl2:MeOH＝10:1，收集洗脱液，浓缩得600mg白色固体(5)。产率：48.8％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):9.81(s,1H),8.69(s,1H),7.06–6.90(m,5H),4.64(s,2H),3.81-3.76(m,4H),3.41-3.22(m,11H),3.07-2.95(m,1H),2.65-2.42(m,4H),2.15-1.95(m,12H),1.80-1.60(m,10H),1.60-1.12(m,14H),1.01-0.88(m,6H).HRMS:[C43H71N4O4]+,708.0641.
实施例6、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000131
化合物6a(2.0g,5.28mmol)溶于8mL的1,6-二溴己烷，加热至75℃反应30h，TLC监测(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.3)。加入适量的乙酸乙酯，生成粘稠的糖浆状物质，倾出上层清液，剩余粗产品3g，使用30mL甲醇溶解后与硅胶进行拌样，干法上样后硅胶柱柱层析纯化。洗脱剂为CH2Cl2:MeOH＝10:1，收集洗脱液，浓缩得粗产品1.5g。乙酸乙酯和二氯甲烷重结晶，制备得到1.2g类白色固体粉末(6b)，产率：36.6％，用于下一步反应。
将上述制备得到的中间体6b(1.00g,1.61mmol)、6c(0.44g,1.77mmol)溶于10mL的乙醇中，加入DIPEA(0.42g,0.53mL,3.22mmol)，升温至80℃，加热50小时。蒸干溶剂，粗产品硅胶柱柱层析纯化，洗脱剂为CH2Cl2:MeOH＝10:1，收集洗脱液，浓缩得400mg白色固体(6)。产率：31.6％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.35(s,1H),9.89(s,1H),7.84(m,3H),7.11-7.01(m,2H),4.77(s,2H),3.51-3.45(m,3H),3.28-3.19(m,6H),2.71-2.57(m,4H),2.28-2.07(m,15H),2.02(m,1H),1.90-1.63(m,12H),1.60-1.27(m,13H),0.95-0.88(m,3H).HRMS:[C41H66N5O5]+,709.0084.
实施例7、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000132
化合物7a(2.0g,5.11mmol)溶于10mL的1,5-二溴戊烷，加热至75℃反应50h，TLC监测(DCM：MeOH＝10：1)。加入适量的乙酸乙酯，生成粘稠的糖浆状物质，倾出上层清液，剩余固体溶解拌样，硅胶柱层析纯化。洗脱剂为CH2Cl2:MeOH＝10:1，收集洗脱液，浓缩得粗产品2.0g。乙酸乙酯和二氯甲烷重结晶，制备得到1.4g类白色固体粉末(7b)，直接用于下一步反应。
将上述制备得到的中间体7b(1.00g,1.58mmol)、7c(431mg,1.74mmol)溶于10mL的乙醇，加入DIPEA(0.52mL,3.16mmol)，升温至80℃，加热40小时。蒸干溶剂，粗产品硅胶柱层析纯化，洗脱剂为CH2Cl2:MeOH＝10:1，收集洗脱液，浓缩得450mg白色固体(7)。收率：37.0％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):9.58(s,1H),8.13(s,1H),7.11-7.01(m,4H),4.85(s,2H),3.77(s,3H),3.65-3.42(s,5H),3.31-3.24(m,4H),2.86-2.79(m,2H),2.43-2.18(m,9H),2.15-2.08(m,9H),2.17-1.96(m,4H),1.76(s,8H),1.60-1.42(m,12H).HRMS:[C41H64N5O4S]+,723.0535.
实施例8、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000141
化合物8a(2.0g，4.85mmol)溶于4mL的1,7-二溴庚烷，加热至70℃反应48h，TLC监测(DCM：MeOH＝20:1，Rf＝0.3)。加入适量的乙酸乙酯，反应液固化有白色固体产生，滤出粗产品3.0g白色固体，硅胶柱层析纯化。洗脱剂为CH2Cl2:MeOH＝20:1，收集洗脱液，浓缩得到1.6g白色粉末状固体(8b)，产率：49.3％，用于下一步反应。
上述制备得到的中间体8b(1.5g，2.24mmol)、8c(0.61g，2.47mmol)溶于30ml的乙醇和5ml甲醇混合溶剂，加入DIPEA(0.58g，0.74ml，4.48mmol)，30℃反应12天。待反应完全后硅胶柱层析纯化。洗脱剂为CH2Cl2:MeOH＝10:1，收集洗脱液，浓缩得到白色粉末状固体产品600mg，产率：32.1％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.02(s,1H),9.89(s,1H),7.23-6.87(m,5H),4.48(s,2H),3.60-3.50(m,3H),3.45-3.33(m,6H),2.63-2.40(m,6H),2.17-2.14(m,12H),1.93-1.75(m,11H),1.49-1.31(m,22H),0.92-0.83(m,3H).HRMS:[C44H72ClN4O2S]+,756.5955.
实施例9、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000151
化合物9a(3.0g,6.2mmol)、9b(8g,31mmol)，加热至75℃反应40h，TLC监测(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.3)。加入适量的乙酸乙酯，生成粘稠的糖浆状物质，倾出上层清液，剩余粗产品4.5g，使用30mL甲醇溶解后与硅胶进行拌样，干法上样后硅胶柱柱层析纯化。洗脱剂为CH2Cl2:MeOH＝10:1，收集洗脱液，浓缩得粗产品2.5g。乙酸乙酯和二氯甲烷重结晶，制备得到2.0g类白色固体粉末(9c)，产率：43.4％,用于下一步反应。-
将上述制备得到的中间体9c(1.00g,1.35mmol)、9d(0.344g,1.48mmol)溶于10mL的乙醇中，加入DIPEA(0.35g,0.45mL,2.70mmol)，升温至80℃，加热40小时。蒸干溶剂，粗产品硅胶柱柱层析纯化，洗脱剂为CH2Cl2:MeOH＝10:1，收集洗脱液，浓缩得400mg白色固体(9)。产率：33.2％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.05(s,1H),7.84(s,1H),7.11–7.01(m,5H),4.15(s,2H),3.60-3.35(m,7H),3.25-3.18(s,8H),2.45-2.21(m,8H),2.14-2.03(m,12H),1.91-1.56(m,12H),1.46-1.23(m,14H).HRMS:[C44H70BrN4O6]+,830.9697.
实施例10、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000152
将实施例1产物200mg溶解于二氯甲烷10mL，冰浴下滴加等物质的量浓度的0.1mol/L的盐酸-甲醇溶液，减压浓缩至干。真空干燥，得到淡黄色固体(10)。产率97.5％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.33(s,1H),8.68(s,1H),7.19-7.11(m,6H),4.93(s,2H),3.76-3.38(m,7H),2.70-2.59(m,4H),2.27-2.18(m,12H),1.91-1.61(m,8H),1.64-1.27(m,12H),1.10-0.88(m,6H).HRMS:[C37H59N4O2]+,591.9047.
实施例11、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000153
将实施例9产物200mg溶解于二氯甲烷10mL，加入1eq的对甲苯磺酸，减压浓缩至干。真空干燥，得到淡黄色固体(11)。产率92.5％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.03(s,1H),8.92(s,1H),7.13–7.02(m,5H),4.19(s,2H),3.62-3.37(m,7H),3.27-3.19(s,8H),2.48-2.23(m,8H),2.17-2.06(m,12H),1.94-1.58(m,12H),1.46-1.24(m,14H).HRMS:[C44H70BrN4O6]+,830.9699.
实施例12、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000161
参照实施例6方法，得到类白色固体粉末，产率：35.2％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.30(s,1H),9.89(s,1H),7.33(m,6H),4.72(s,1H),4.25(s,2H),3.67(t,2H),3.45(t,1H),3.26-3.18(m,6H),2.51-2.37(m,4H),2.13(s,12H),2.02(m,2H),1.90-1.63(m,6H),1.60-1.27(m,18H),0.95-0.88(m,3H).HRMS:[C40H65N4O3]+,649.9843.
实施例13、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000162
参照实施例6方法，得到类白色固体粉末，产率：37.0％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.28(s,1H),9.99(s,1H),7.30(m,6H),4.31(s,1H),4.24(s,2H),3.95(m,2H),3.40-3.46(m,3H),3.24-3.16(m,4H),2.47-2.41(m,4H),2.12(s,12H),1.90-1.63(m,6H),1.57-1.28(m,14H),0.88(t,3H).HRMS:[C37H59N4O3]+,607.9031.
实施例14、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000163
参照实施例6方法，得到类白色固体粉末，产率：38.9％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.07(s,1H),9.73(s,1H),7.11(m,6H),4.38(s,1H),4.18(s,2H),3.42-3.52(m,3H),3.26-3.14(m,6H),2.47-2.41(m,4H),2.15(s,12H),1.93-1.68(m,8H),1.55-1.27(m,14H),0.86(t,3H).HRMS:[C38H61N4O3]+,621.9341.
实施例15、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000171
参照实施例6方法，得到类白色固体粉末，产率：33.2％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.28(s,1H),9.98(s,1H),7.32(m,6H),5.47(s,2H),4.23(s,2H),4.12(s,1H),3.40-3.44(t,1H),3.24-3.17(m,4H),2.43-2.38(m,4H),2.12(s,12H),1.90-1.63(m,6H),1.57-1.28(m,14H),0.88(t,3H).HRMS:[C36H57N4O3]+,593.8762.
实施例16、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000172
参照实施例6方法，得到类白色固体粉末，产率：40.2％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.08(s,1H),9.89(s,1H),7.06(m,6H),4.18(s,2H),4.12(s,1H),3.52-3.45(m,3H),3.26-3.18(m,6H),2.53-2.39(m,4H),2.16(s,12H),2.05(m,2H),1.90-1.72(m,6H),1.61-1.28(m,16H),0.92-0.87(m,3H).HRMS:[C39H63N4O3]+,635.9577.
实施例17、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000173
参照实施例6方法，得到类白色固体粉末，产率：36.1％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.11(s,1H),9.88(s,1H),7.05(m,6H),4.28(s,2H),4.15(s,2H),3.97-3.84(m,4H),3.51-3.42(m,5H),3.26-3.11(m,2H),2.47-2.32(m,4H),2.16(s,12H),1.92-1.72(m,4H),1.63-1.28(m,10H).HRMS:[C34H53N4O4]+,581.8216.
实施例18、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000174
参照实施例6方法，得到类白色固体粉末，产率：36.1％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):9.96(s,1H),9.72(s,1H),7.02(m,6H),4.28(s,1H),4.18(m,2H),4.14(s,1H),3.51-3.42(m,5H),3.21-3.11(m,6H),2.47-2.30(m,4H),2.15(s,12H),1.97-1.71(m,8H),1.66-1.26(m,12H).HRMS:[C37H59N4O4]+,623.9029.
实施例19、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000181
参照实施例6方法，得到类白色固体粉末，产率：42.2％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.02(s,1H),9.87(s,1H),7.03(m,6H),5.48(s,2H),4.18(s,2H),4.15(s,2H),3.52-3.45(m,3H),3.26-3.18(m,4H),2.47-2.39(m,4H),2.16(s,12H),1.92-1.73(m,6H),1.57-1.28(m,12H).HRMS:[C35H55N4O4]+,675.7533.
实施例20、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000182
参照实施例5方法，得到类白色固体粉末，产率：33.6％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.01(s,1H),9.88(s,1H),7.08-6.98(m,6H),4.25(s,2H),3.81(t,2H),3.51-3.28(m,5H),3.21-2.99(m,4H),2.52-2.41(m,4H),2.13-1.98(m,12H),1.85-1.65(m,6H),1.53-1.14(m,14H),1.04(t,3H),0.87(t,3H).HRMS:[C39H63N4O3]+,635.9579.
实施例21、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000183
参照实施例5方法，得到白色固体粉末，产率：28.5％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.08(s,1H),9.75(s,1H),7.06-6.93(m,6H),4.53(s,2H),3.84-3.78(m,4H),3.42-3.28(m,5H),3.05-2.96(m,8H),2.72-2.49(m,4H),2.16-1.90(m,12H),1.80-1.63(m,4H),1.53-1.12(m,10H).HRMS:[C36H57N4O4]+,689.7804.
实施例22、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000191
参照实施例5方法，得到白色固体粉末，产率：30.2％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):9.92(s,1H),8.76(s,1H),7.06-6.90(m,6H),4.53(s,2H),3.41-3.22(m,9H),3.07-2.95(m,6H),2.66-2.42(m,4H),2.16-1.92(m,12H),1.80-1.63(m,8H),1.53-1.12(m,10H),1.05-0.89(m,6H).HRMS:[C40H65N4O4]+,665.9831.
实施例23、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000192
参照实施例5方法，得到类白色固体粉末，产率：35.2％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.02(s,1H),9.65(s,1H),7.08-6.98(m,6H),4.25(s,2H),3.50-3.33(m,3H),3.26–3,08(m,9H),2.48-2.36(m,4H),2.16–2.05(m,12H),1.85-1.65(m,8H),1.52-1.17(m,14H),0.88(t,3H).HRMS:[C39H63N4O3]+,635.9571.
实施例24、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000193
参照实施例3方法，得到白色固体粉末，产率：43.2％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.04(s,1H),9.39(s,1H),7.05-6.88(m,5H),4.38(s,2H),3.65-3.54(m,4H),3.33-3.09(m,3H),2.45-2.32(m,4H),2.29(s,3H),2.18-2.15(m,12H),2.05-1.83(m,8H),1.48-1.20(m,44H),1.01-0.83(m,6H).HRMS:[C54H93N4O2]+,830.3031.
实施例25、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000194
参照实施例5方法，得到类白色固体粉末，产率：30.1％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.01(s,1H),9.88(s,1H),7.08-6.98(m,6H),4.25(s,2H),3.81(t,2H),3.65(t,1H),3.51-3.42(m,4H),3.31–3.13(m,4H),2.52-2.21(m,4H),2.14-2.02(m,12H),1.85-1.49(m,6H),1.43-1.14(m,22H),1.05(t,3H),0.88(t,3H).HRMS:[C43H71N4O3]+,692.0656.
实施例26、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000201
参照实施例6方法，得到类白色固体粉末，产率：38.2％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):9.75(s,1H),7.98(s,1H),7.05(m,6H),4.21(s,2H),4.12(s,1H),3.63(t,1H),3.52-3.45(m,2H),3.26-3.18(m,6H),2.53-2.39(m,4H),2.16(s,12H),1.90-1.72(m,10H),1.61-1.28(m,18H),0.92-0.87(m,3H).HRMS:[C41H67N4O3]+,664.0112.
实施例27、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000202
参照实施例7方法，得到类白色固体粉末，产率：35.8％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):9.76(s,1H),8.29(s,1H),7.18-7.01(m,6H),4.85(s,2H),3.61(t,2H),3.45(t,1H),3.31-3.24(m,4H),2.86(t,2H),2.43-2.18(m,6H),2.15-2.10(m,12H),2.05-1.76(m,8H),1.60-1.22(m,10H),1.15(t,3H),0.86(t,3H).HRMS:[C38H61N4O2S]+,637.9918.
实施例28、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000203
参照实施例8方法，得到类白色固体粉末，产率：35.8％。
产率：32.1％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.02(s,1H),9.89(s,1H),7.23-6.87(m,6H),4.33-4.14(m,4H),3.60-3.49(m,4H),3.33-3.28(m,6H),2.63-2.39(m,6H),2.15-2.11(m,12H),1.93-1.75(m,6H),1.49-1.31(m,4H),1.30-1.15(m,7H).HRMS:[C36H57ClN4O3S]+,625.9327.
实施例29、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000211
参照实施例2方法，得到类白色固体粉末，产率：35.8％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):11.88(s,1H),9.79(s,1H),8.78(s,1H),7.09-6.98(m,6H),4.25(s,2H),3.52-3.40(m,5H),3.27-3.21(m,4H),2.54-2.36(m,8H),2.22-2.07(s,16H),1.89-1.74(m,6H),1.60-1.40(m,10H),1.40-1.20(m,6H),0.98(t,3H).HRMS:[C43H69N4O5]+,754.1078.
实施例30、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000212
参照实施例1方法，得到类白色固体粉末，产率：36.3％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.35(s,1H),9.70(s,1H),7.11-7.02(m,6H),4.26(s,2H),3.88-3.67(m,4H),3.68-3.45(m,5H),2.71-2.57(m,6H),2.28-2.17(m,12H),1.90-1.63(m,4H),1.60-1.27(m,6H).HRMS:[C32H47N4O3]+,535.7521.
实施例31、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000213
参照实施例1方法，得到类白色固体粉末，产率：34.2％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):9.72(s,1H),8.60(s,1H),7.07-7.02(m,6H),4.18(s,2H),4.02(m,2H),3.54-3.33(m,7H),2.52-2.38(m,4H),2.18-2.06(m,12H),1.90-1.63(m,4H),1.60-1.27(m,18H),1.12-1.03(m,6H).HRMS:[C40H63N4O3]+,647.9683.
实施例32、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000221
参照实施例2方法，得到类白色固体粉末，产率：28.5％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.02(s,1H),9.35(s,1H),7.11-7.01(m,6H),4.20(s,2H),4.03(m,2H),3.51-3.35(m,11H),2.45-2.39(m,4H),2.15-2.11(m,12H),1.99-1.72(m,4H),1.57-1.41(m,6H),1.18-1.13(m,6H).HRMS:[C36H55N4O4]+,607.8599.
实施例33、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000222
参照实施例3方法，得到类白色固体粉末，产率：39.1％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):11.87(s,1H),10.02(s,1H),9.69(s,1H),7.04(s,3H),6.91-6.85(m,2H),4.27(s,2H),3.51-3.29(m,7H),2.66–2.45(m,6H),2.31-2.18(m,2H),2.12(d,12H),1.98-1.63(m,12H),1.60-1.27(m,21H).HRMS:[C44H70FN4O4S]+,770.1255.
实施例34、本发明化合物的制备
Figure BDA0002377425100000223
参照实施例5方法，得到类白色固体粉末，产率：33.4％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):10.06(s,1H),9.77(s,1H),7.18-7.01(m,3H),6.85-6.74(m,2H),4.24(s,1H),3.97(t,2H),3.81(t,2H),3.58-3.16(m,11H),2.43-2.18(m,4H),2.15-2.10(m,12H),2.05-1.76(m,4H),1.61-1.29(m,10H),1.05(t,3H).HRMS:[C37H56F3N4O4]+,677.8732.
按照上述实施例的制备方法，还制备得到以下化合物35～76(对应实施例35～实施例76)：
Figure BDA0002377425100000224
Figure BDA0002377425100000231
Figure BDA0002377425100000241
Figure BDA0002377425100000251
Figure BDA0002377425100000261
以下通过具体的试验例证明本发明化合物的有益效果。
试验例1、本发明化合物的局部麻醉效果
选取实施例制备的化合物1-76、利多卡因(阳性对照组)、左布比卡因(阳性对照组)分别给予完全适应实验环境的250～300克体重的SD大鼠(雌雄各半)，每组大鼠8只。
给药剂量：利多卡因组将利多卡因用蒸馏水配制成浓度为2％(74mmol/L)的溶液，左布比卡因组将左布比卡因用蒸馏水配制成浓度为0.75％(22mmol/L)的溶液，本发明化合物用蒸馏水配制成浓度为20mmol/L的溶液。
每只大鼠给药注射的体积为0.5ml，通过神经定位器导向定位，注射于大鼠坐骨神经附近。通过von Frey刺激仪，刺激大鼠注射药物体侧足底，观测局部麻醉效果。同时，由后肢蹬踏试验(Postural Extensor Thrust,PET)评价大鼠运动功能情况：垂直提起大鼠并使注射侧后肢蹬在电子天平台面上，此时大鼠后肢肌力由肢体蹬踏天平而显示出的数值表示。肢体完全麻痹时，读数为肢体自身重量，约20g。测量值超过基线与肢体重量差值的一半视为运动功能恢复，小于或等于该值视为运动功能消失。
表1.本发明化合物的局部麻醉效果
Figure BDA0002377425100000262
Figure BDA0002377425100000271
Figure BDA0002377425100000281
实验结果表明，本发明化合物能够产生大于24小时的局部麻醉作用，同时感觉神经阻滞时间显著大于运动神经阻滞时间，且相差时间大于或等于5小时，其中大多数化合物相差时间大于或等于10小时。
试验例2、本发明化合物的皮下浸润局部麻醉效果
250～300克体重的SD大鼠(雌雄各半)背部剃毛消毒后，在裸露的背部一侧画出直径约1.5厘米圆形，并将圆形进行6等分。在中心的皮肤处皮下注射含有药物的溶液0.5mL：以生理盐水为溶剂，0.75％盐酸布比卡因(22mmol/L)，2％盐酸利多卡因(74mmol/L)，本发明化合物1-76浓度为6mmol/L，每组10只大鼠。将Von Frey纤维丝中100克力度的纤维丝与针头绑定进行皮肤局部刺激。药物注射1min后，使用上述方法在6个划分范围内进行刺激，若在同一等分范围内的连续3次刺激均未出现背部皮肤收缩行为，视为药效效应阳性，若出现背部皮肤收缩则视为局部麻醉效应消失。6个等分范围中有4个或4个以上区域显示局部麻醉阳性，则视为药物的局部麻醉有效，6个等分范围中少于4个区域显示阳性，视为局部麻醉失效。每种化合物使用10只大鼠进行实验。
表2.本发明化合物的皮下浸润局部麻醉效果
Figure BDA0002377425100000291
Figure BDA0002377425100000301
Figure BDA0002377425100000311
实验结果表明，该类药物在大鼠皮下浸润模型中能够产生大于24小时的局部麻醉作用，其中大部分化合物能产生大于40小时的局部麻醉作用。
试验例3、本发明化合物神经病理损伤评估
选取实施例制备的化合物1-76，利多卡因阳性对照组、左布比卡因阳性对照组分别给予完全适应实验环境的250～300克体重的SD大鼠(雌雄各半)受试大鼠，每组8只。
给药剂量：利多卡因组将利多卡因用蒸馏水配制成浓度为2％(74mmol/L)的溶液，左布比卡因组将左布比卡因用蒸馏水配制成浓度为0.75％(22mmol/L)的溶液，本发明化合物用蒸馏水配制成浓度为20mmol/L的溶液。
每只大鼠给药注射的体积为0.5ml，注射于大鼠坐骨神经附近。在坐骨神经注射后第7天和第14天，将实验大鼠异氟醚麻醉下心脏注射布比卡因安乐死。取注射部位坐骨神经约1.5cm，保存于10％甲醛溶液中48h，HE染色并切成5μm厚度的切片。
给药剂量为：利多卡因组将利多卡因用蒸馏水配制成浓度为2％(74mmol/L)的溶液，左布比卡因组将左布比卡因用蒸馏水配制成浓度为0.75％(22mmol/L)的溶液，本发明化合物用蒸馏水配制成浓度为6mmol/L的溶液。
每只大鼠给药注射的注射体积为0.5ml，注射于大鼠背部皮下。在皮下注射后第7天和第14天，将实验大鼠异氟醚麻醉下心脏注射布比卡因安乐死。取注射部位皮肤组织，保存于10％甲醛溶液中48h，HE染色并切成5μm厚度的切片。
神经病理损伤评估显示：实施例化合物与利多卡因阳性对照组、左布比卡因阳性对照组相比，在神经损伤、血管增生、脱髓鞘程度、肌肉炎症、结缔组织炎症程度方面都没有显著差异，具有良好的安全性。
综上，本发明提供了一种结构新颖的季铵盐类化合物及其制备方法与用途，该化合物具有起效快，单次给药后具有长时间局部麻醉(大于24小时，且大多数化合物局部麻醉时间超过40小时)的效果，具有神经阻滞选择性(感觉神经阻滞时间大于运动神经阻滞时间，且相差时间大于或等于5小时，且大多数化合物相差时间大于10小时)，兼具长效局部麻醉作用和选择性局部麻醉作用，显著降低了QX314、QX314组合物以及具有表面活性剂结构特征季铵盐类化合物的副作用，具有更好的安全性，即本发明化合物及其药学上可接受的盐，可用于制备安全的、具有长时间局部麻醉和选择性局部麻醉作用的药物，具有局部麻醉作用时间长、局部麻醉神经选择性好、神经损伤更小、安全性高的优点。

Claims (11)

1.式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：
Figure FDA0002377425090000011
式中，
X、Y各自独立地选自O或NR10，其中R10选自H、氘或C1～C4烷基；
Z-为药学上可接受的阴离子；
R1选自n1个R11取代的芳基；
R2选自n1’个R11’取代的芳基；
其中，n1、n1’各自独立地选自0～5的整数，R11、R11’各自独立地选自氘、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基；
当式Ⅰ中R3、R4之间的虚线为无时，R3选自取代的C1～C10烷基或未取代的C5～C10烷基，R4独立的选自取代或未取代的C1～C10烷基，所述取代基为氘、取代或未取代的C1～C4烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、酯基、C1～C6烷硫基、巯基；所述烷氧基的取代基为羟基；
当式Ⅰ中R3、R4之间的虚线为键时，R3、R4独立的选自取代或未取代的C1～C4亚烷基，所述取代基为C1～C3烷基；其中，所述亚烷基的主链上中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR12，其中所述R12选自氢、氘、C1～C4的烷基；
L1选自取代或未取代的C1～C14的亚烷基；其中，所述亚烷基的主链上中含有0～4个杂原子，所述杂原子选自O、S、NR12，其中所述R12选自氢、氘、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基；所述取代基为氘、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素；
式Ⅰ中L2的虚线为键，L2选自取代或未取代的C1～C8的亚烷基，所述取代基为氘、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：
X、Y各自独立地选自NH或NCH3；
Z-为溴离子、氯离子、磺酸根；
R1选自n1个R11取代的芳基；
R2选自n1’个R11’取代的芳基；
其中，n1、n1’各自独立地选自0～5的整数，R11、R11’各自独立地选自氘、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基；
当式Ⅰ中R3、R4之间的虚线为无时，R3选自取代的C1～C10烷基或未取代的C5～C10烷基，R4独立的选自取代或未取代的C1～C10烷基，所述取代基为氘、取代或未取代的C1～C4烷氧基、羟基、羧基、C2～C5烷硫基、巯基；所述烷氧基的取代基为羟基；
当式Ⅰ中R3、R4之间的虚线为键时，R3、R4独立的选自C1～C4亚烷基，其中，所述亚烷基的主链上中含有0～2个杂原子，所述杂原子选自O；
L1选自C3～C14的亚烷基；其中，所述取代基为烷基，所述亚烷基的主链上中含有0～2个杂原子，所述杂原子选自O、S；
式Ⅰ中L2的虚线为键，L2选自C1～C6的亚烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：
X、Y各自独立地选自NH或NCH3；
Z-为溴离子、氯离子、磺酸根；
R1选自n1个R11取代的芳基；
R2选自n1’个R11’取代的芳基；
其中，n1、n1’各自独立地选自2～3的整数，R11、R11’为甲基、丙基、甲氧基、羟基、硝基、氰基、卤素；
当式Ⅰ中R3、R4之间的虚线为无时，R3选自取代的C1～C8烷基或未取代的C5～C10烷基，R4独立的选自取代或未取代的C1～C10烷基，所述取代基为氘、取代或未取代的C1～C3烷氧基、羟基、羧基、C2～C3烷硫基、巯基；所述烷氧基的取代基为羟基；
当式Ⅰ中R3、R4之间的虚线为键时，R3、R4独立的选自取代或未取代的C2～C3亚烷基，其中，所述取代基为C1烷基，所述亚烷基的主链上中含有0～1个杂原子，所述杂原子选自O；
L1选自未取代的C3～C14的亚烷基；其中，所述亚烷基的主链上中含有0～2个杂原子，所述杂原子选自O、S；
式Ⅰ中L2的虚线为键，L2选自未取代的C1～C6的亚烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：
X、Y各自独立地选自NH；
Z-为溴离子；
R1选自n1个R11取代的芳基；
R2选自n1’个R11’取代的芳基；
其中，n1、n1’各自独立地选自2～3的整数，R11、R11’为甲基；
当式Ⅰ中R3、R4之间的虚线为无时，R3选自取代的C1～C8烷基或未取代的C5～C10烷基，R4独立的选自取代或未取代的C1～C10烷基；所述烷基的取代基为氘、取代或未取代的C1～C3烷氧基、羟基、羧基、C2～C3烷硫基、巯基；所述烷氧基的取代基为羟基；
当式Ⅰ中R3、R4之间的虚线为键时，R3、R4独立的选自未取代的C2～C3亚烷基；其中，所述亚烷基的主链上中含有1个杂原子，所述杂原子选自O；
L1选自未取代的C3～C14的亚烷基；其中，所述亚烷基的主链上中含有1个杂原子，所述杂原子选自O、S；
式Ⅰ中L2的虚线为键，L2选自未取代的C2～C6的亚烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述化合物如式II所示：
Figure FDA0002377425090000031
式中，
X、Y各自独立地选自NH或NCH3；
n1、n1’各自独立地选自2～3的整数，R11、R11’为甲基、丙基、甲氧基、羟基、硝基、氰基、卤素；
R3选自取代的C1～C8烷基或未取代的C5～C10烷基，R4独立的选自取代或未取代的C1～C10烷基；所述烷基的取代基为氘、取代或未取代的C1～C3烷氧基、羟基、羧基、C2～C3烷硫基、巯基；所述烷氧基的取代基为羟基；
L1选自未取代的C3～C14的亚烷基；其中，所述亚烷基的主链上中含有0、1或2个杂原子，所述杂原子选自O、S；
L2选自未取代的C2～C6的亚烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述化合物如式III所示：
Figure FDA0002377425090000041
式中，
R3选自取代的C1～C5烷基，R4独立的选自取代或未取代的C1～C5烷基；所述烷基的取代基为羟基；
L1选自未取代的C3～C6的亚烷基；
L2选自未取代的C4的亚烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述化合物如式IV所示：
Figure FDA0002377425090000042
式中，
X、Y各自独立地选自NH；
n1、n1’各自独立地选自2～3的整数，R11、R11’为甲基；
R3、R4独立的选自取代或未取代的C2～C3亚烷基；其中，所述取代基为C1烷基，所述亚烷基的主链上中含有1个杂原子，所述杂原子选自O；
L1选自未取代的C3～C14的亚烷基；其中，所述亚烷基的主链上中含有0或1个杂原子，所述杂原子选自O、S；
L2选自未取代的C2～C6的亚烷基。
8.根据权利要求1～7任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：化合物的结构为如下化合物之一：
Figure FDA0002377425090000051
Figure FDA0002377425090000061
Figure FDA0002377425090000071
9.权利要求1～8任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，与药学上可接受的载体形成的制剂，在制备局部麻醉的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述局部麻醉的药物使得感觉神经阻滞时间长于运动神经阻滞时间；
和/或，所述局部麻醉为长效局部麻醉；
优选地，所述局部麻醉的麻醉时间超过24小时。
11.一种药物，其特征在于：它是以权利要求1～8任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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