CN117279892A - 一种季胺盐化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
一种季胺盐化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117279892A CN117279892A CN202280029090.XA CN202280029090A CN117279892A CN 117279892 A CN117279892 A CN 117279892A CN 202280029090 A CN202280029090 A CN 202280029090A CN 117279892 A CN117279892 A CN 117279892A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- formula
- cycloalkyl
- optionally substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 amine salt compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 150
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 131
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 85
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 36
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 30
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims description 29
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims description 29
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 27
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 23
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 22
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 14
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 9
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 9
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims description 9
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 8
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 8
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxyphenol Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1O KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 7
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 7
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 6
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 abstract description 14
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 147
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 98
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 83
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 52
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 45
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 39
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 36
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 34
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 33
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 28
- JQAOHGMPAAWWQO-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1C(O)=O JQAOHGMPAAWWQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 25
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 24
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 19
- 229960001464 levobupivacaine hydrochloride Drugs 0.000 description 18
- SIEYLFHKZGLBNX-NTISSMGPSA-N levobupivacaine hydrochloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].CCCC[NH+]1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C SIEYLFHKZGLBNX-NTISSMGPSA-N 0.000 description 18
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 17
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 17
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 11
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 9
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 8
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 7
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 7
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 6
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 5
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 5
- VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-6-dodecoxy-4,7-dihydroxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N 0.000 description 5
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 5
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 4
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 4
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 4
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 4
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 3
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 3
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 3
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 3
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 3
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 3
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 3
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 3
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 3
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 3
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 3
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJZNNKJZHQFMCK-LRDDRELGSA-N 1-[(3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-methoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-3-phenylurea Chemical compound C1(=CC(=CC(=C1[C@H]1[C@@H](C(=O)NC1)NC(=O)NC1=CC=CC=C1)F)OC)F FJZNNKJZHQFMCK-LRDDRELGSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KWVPRPSXBZNOHS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylaniline Chemical compound CC1=CC(C)=C(N)C(C)=C1 KWVPRPSXBZNOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003764 2,4-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FJMQJSUOOGOWBD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-3-(4-chlorophenyl)-7-(2,2-difluoropropyl)-5,6-dihydropyrazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8-one Chemical compound O=C1N(CC(F)(F)C)CCOC=2C1=NN(C=1C(=CC=CC=1)Cl)C=2C1=CC=C(Cl)C=C1 FJMQJSUOOGOWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWSIQJUNYMMCTB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[carboxymethyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]naphthalen-1-yl]-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(CC(O)=O)C(C1=CC=CC=C11)=CC=C1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 KWSIQJUNYMMCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CODBZFJPKJDNDT-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[3-(dimethylamino)propyl]-2-methylpyridin-3-yl]amino]-9-(trifluoromethyl)-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepine-6-thione Chemical compound CN(C)CCCC1=CN=C(C)C(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4NC(=S)CC3=CN=2)C(F)(F)F)=C1 CODBZFJPKJDNDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VQNDBXJTIJKJPV-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=NC2=NNN=C21 VQNDBXJTIJKJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-naphthalen-2-yl-1-benzothiophen-2-yl)methylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNCc1cc2cccc(-c3ccc4ccccc4c3)c2s1 XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 206010057254 Connective tissue inflammation Diseases 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- OPZKBPQVWDSATI-KHPPLWFESA-N N-Vanillyloleamide Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)NCC1=CC=C(O)C(OC)=C1 OPZKBPQVWDSATI-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- CJPMSUUANYLPET-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[5-cyclopropyl-2-(4-morpholin-4-ylanilino)pyrimidin-4-yl]amino]propyl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound C1CCC1C(=O)NCCCNC(C(=CN=1)C2CC2)=NC=1NC(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 CJPMSUUANYLPET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPZKBPQVWDSATI-UHFFFAOYSA-N oleoyl vanillylamide Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)NCC1=CC=C(O)C(OC)=C1 OPZKBPQVWDSATI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010717 olvanil Drugs 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
提供一种季胺盐化合物及其制备方法与用途。所述化合物如通式(I)所示，或其异构体、可药用盐，及其组合物，它们可用于制备麻醉或镇痛药物。其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。
Description
相关申请
本申请要求2021年05月27日提交的、发明名称为“一种季胺盐化合物及其制备方法和用途”、申请号为CN202110587550.8的中国发明专利申请的优先权权益，该中国专利申请的全部内容通过引用并入本文。
本申请涉及但不限于药物化学技术领域，尤其涉及一种季胺盐化合物及其制备方法与用途。
局部麻醉药(local anaesthetics)又称为局麻药，是一类局部应用于神经干或神经末梢周围，能暂时、完全和可逆地阻断神经冲动的产生和传导，使局部的痛觉暂时消失的药物。局麻药的作用机制是通过与位于神经细胞膜上钠通道的结合位点结合，减少细胞膜Na
+内流，改变膜电位，从而阻止神经冲动的传导而实现麻醉效果。由于具有效果确切、不易出现痛觉过敏、局部用药方便、血药浓度低和全身副作用少等优点，局麻药仍是临床上使用得较多的一种疼痛治疗手段。
目前临床上使用的局麻药主要是芳香基和胺基通过酯键或酰胺键连接而成的一类化合物，如普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、布比卡因和罗哌卡因。虽然其中布比卡因和罗哌卡因被认为是新型的长效局麻药，但它们单次给药的镇痛时间通常不超过8h(“Local anesthetics：review of pharmacological considerations”，Becker D E.et al.，Anesth Prog.2012，59(2)：90-102.)，虽然可以满足大部分手术或有创操作，但远远不能完全满足术后疼痛、慢性疼痛等需要。
利多卡因的季铵盐衍生物QX-314，虽然穿过细胞膜后可以有效地阻滞钠离子电流，产生较持久的麻醉作用，但因其永久带正电荷，所以较难主动透过脂溶性细胞膜(“Mechanism of frequency-dependent inhibition of sodium currents in frog myelinated nerve by the lidocaine derivative GEA”，Courtney KR. J Pharmacol Exp Ther.1975，195：225-236)。研究显示QX-314与局部麻醉剂或瞬时受体通道(TRP)激动剂联用可以透过细胞膜，产生长时效的局部麻醉效果，但是会导致局部神经毒性及全身毒性增加(“Anti-nociceptive and desensitizing effects of olvanil on capsaicin-induced thermal hyperalgesia in the rat”，Alsalem M.et al.，BMC Pharmacol Toxicol.2016，17(1)：31.)。
发明概述
本申请的第一方面提供了一种式(I)所示的季胺盐化合物，或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或者它们的混合物形式，或其药用盐：
其中：
R
1选自芳烃基和杂芳基；
R
2选自C
1-18烷基、C
3-12环烷基；
R
3选自C
1-8烷基、C
3-12环烷基、芳烃基、杂芳基和杂环烷基；
X
1和X
2各自独立地选自O、S和NR
4，其中R
4为氢、氘、C
1-8烷基、C
3-8环烷基、C
1-8烷氧基C
1-8烷基、或NR
4与其相连的R
1或R
3一起形成氮杂环烷基；
m和n各自独立地选自0-8的整数，m和n可以相同也可以不同；
L选自C
1-8亚烷基、C
2-8亚烯基、C
2-8亚炔基和C
3-8亚环烷基；
S
1、S
2、Q
1和Q
2各自独立地选自单键(即其连接的原子直接成键相连接)和C
1-6亚烷基，其中，所述C
1-6亚烷基主链上碳原子任选地被1个杂原子所替换，所述杂原子选自O、S和N，其中N可被R
6取代，R
6选自氢、氘，并规定，S
1和S
2不同时为单键(即其连接的原子直接成键相连接)，Q
1和Q
2不同时为单键(即其连接的原子直接成键相连接)；
Y
-代表药学上可接受的阴离子。
本申请第二方面涉及本申请所述的通式(I)化合物、其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们混合物形式、或其药用盐的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(I)化合物；
这里，式(II)中Z为吸电子的离去基团，任选地，所述离去基团为溴、氯或磺酸酯，式(II)和式(III)中基团定义同式(I)。
本申请第三方面涉及药物组合物，其包含本申请所述的通式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们混合物形式、或其药用盐以及药学上可接受的载体赋形剂或稀释剂。
本申请第四方面涉及本申请所述的通式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物形式、或其药用盐，用于药物使用。
本申请第五方面涉及本申请所述的通式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物形式、或其药用盐在制备麻醉或镇痛的药物中的用途。
本申请第六方面涉及一种麻醉或镇痛的方法，所述的方法包括对有相应需要的患者施用本申请所述的通式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物形式、或其药用盐，或者所述的药物组合物。
详述
基于QX-314存在的问题，越来越多的研究者对寻找一种新型、长效及安全性高的局麻药产生了极大的兴趣。例如，CN110156665B公开了一类新 型季胺盐化合物，兼具长效局部麻醉作用和选择性局部麻醉作用(感觉神经阻滞时间大于运动神经阻滞时间)，与现有的QX314、QX314组合物以及具有表面活性剂结构特征的长链化合物相比，具有局部麻醉作用时间长、局部麻醉选择性好、神经损伤更小、安全性高的优点。CN 110156666 A公开了一种新型季铵阳离子类化合物，兼具长效局部麻醉作用和选择性局部麻醉作用(感觉神经阻滞时间大于运动神经阻滞时间)，与现有的QX314、QX314组合物以及具有表面活性剂结构特征的长链化合物相比，具有局部麻醉作用时间长、局部麻醉选择性好、神经损伤更小、安全性高的优点。CN101050200A公开了一类烯取代的酰胺类衍生物，及其在局部麻醉领域的应用，其结果显示具有一定的局部麻醉效果，其急性毒性比盐酸左布匹卡因小。
本申请提供了一类新型的季胺盐化合物及包含该化合物的制备方法及其用途，其具有结构新颖、单次给药后保持长时间局部麻醉、且不会造成运动神经损伤的优点。
本申请的第一方面提供了一种式(I)所示的季胺盐化合物，或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或者它们的混合物形式，或其药用盐：
其中：
R
1选自芳烃基和杂芳基，这里，所述芳烃基、杂芳基任选地被以下一个或多个基团取代：C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、硝基、酯基、单C
1-6烷基氨基、二C
1-6烷基氨基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基；
R
2选自C
1-18烷基、C
3-12环烷基，这里，所述C
1-18烷基、C
3-12环烷基任选地被以下一个或多个基团取代：C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
3-6环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基；
R
3选自C
1-8烷基、C
3-12环烷基、芳烃基、杂芳基和杂环烷基，其中，任 选地，这里，所述C
1-8烷基、C
3-12环烷基、芳烃基、杂芳基、杂环烷基任选地被以下一个或多个基团取代：C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-6环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、单C
1-6烷基氨基、二C
1-6烷基氨基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、任选取代的芳烃基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基；这里，所述任选取代的芳烃基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基是指未被取代的芳烃基、未被取代的杂芳基、未被取代的杂环烷基，或者芳烃基、杂芳基、杂环烷基被以下一个或多个基团取代：C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-6环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、单C
1-6烷基氨基、二C
1-6烷基氨基、C
2-4烯基、C
2-4炔基；
X
1和X
2各自独立地选自O、S和NR
4，其中R
4为氢、氘、C
1-8烷基、C
3-8环烷基、C
1-8烷氧基C
1-8烷基，或NR
4与其相连的R
1或R
3一起形成氮杂环烷基；
m和n各自独立地选自0-8的整数，m和n可以相同也可以不同；
L选自C
1-8亚烷基、C
2-8亚烯基、C
2-8亚炔基和C
3-8的亚环烷基，其中，任选地，这里，所述C
1-8亚烷基、C
3-8亚环烷基主链上碳原子任选地被1-3个杂原子所替换，所述杂原子选自O、S和N，其中N可被R
5取代，R
5选自氢、氘、C
1-4烷基；所述C
1-8亚烷基、C
2-8亚烯基、C
2-8亚炔基和C
3-8的亚环烷基任选地被以下一个或多个基团取代：C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
1-4卤代烷基、C
1-4卤代烷氧基、C
3-6环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、单C
1-4烷基氨基、二C
1-4烷基氨基、C
2-4烯基、C
2-4炔基；
S
1、S
2、Q
1和Q
2各自独立地选自单键(即其连接的原子直接成键相连接)和C
1-6亚烷基，这里，所述C
1-6亚烷基主链上一个碳原子任选地被1个杂原子所替换，所述杂原子选自O、S和N，其中N可被R
6取代，R
6选自氢、氘，并规定，S
1和S
2不同时为单键(即其连接的原子直接成键相连接)，Q
1和Q
2不同时为单键(即其连接的原子直接成键相连接)；
Y
-代表药学上可接受的阴离子。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的通式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们混合物形式、或 其药用盐，其中：R
1为苯基或萘基；这里，所述苯基、萘基任选地被以下一个或多个基团取代：C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、硝基、酯基、单C
1-6烷基氨基、二C
1-6烷基氨基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的通式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们混合物形式或其药用盐，其中：R
1为苯基，所述苯基任选地被以下一个或多个基团所取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、甲酯基、乙酯基；更优选地，R
1为苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-羟基苯基、4-三氟甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3-硝基苯基、2，6-二氟苯基、3-氯-2-甲基苯基、2，3-二氯苯基、4-羟基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2，4，6-三氟苯基。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的通式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们混合物形式、或其药用盐，其中：R
1为苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-羟基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3-硝基苯基、2，6-二氟苯基、3-氯-2-甲基苯基、2，3-二氯苯基、4-羟基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2，4，6-三氟苯基，优选地，R
1为4-氟苯基、4-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，6-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、3-羟基苯基，更优选地，为2，6-二甲基苯基。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的通式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们混合物形式、或其药用盐，其中：R
2为C
1-8烷基、C
3-8环烷基；所述C
1-8烷基或C
3-8环烷基任选地被以下一个或多个基团取代：C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
3-6环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的通式(I)化合物、或其互变 异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们混合物形式、或其药用盐，其中：R
2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、环丙基、环丁基、环丙基亚甲基、环丁基亚甲基、环戊基亚甲基、正辛烷基、正庚烷基，优选地，为乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正辛烷基、正庚烷基；更优选地，为正丁基。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的通式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们混合物形式、或其药用盐，其中：R
3为C
1-8烷基、C
3-7环烷基、芳烃基、杂芳基、三元至八元杂环烷基、或者R
3与为NR
4的X
2一起形成氮杂环烷基，这里，所述C
1-8烷基、C
3-7环烷基、芳烃基、杂芳基、三元至八元杂环烷基任选地被以下一个或多个基团取代：C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-6环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、单C
1-6烷基氨基、二C
1-6烷基氨基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、任选取代苯基；这里，所述任选取代的苯基是指未被取代的苯基，或者苯被以下一个或多个基团取代：C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-6环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、单C
1-6烷基氨基、二C
1-6烷基氨基、C
2-4烯基、C
2-4炔基。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的通式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们混合物形式、或其药用盐，其中：R
3为甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、苯基、苯乙基、苄基、4-氟苯甲基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-羟基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-羟基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-羟基苯基、4-三氟甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二羟基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二羟基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2，4，6-三氟苯基、或者R
3与X
2为NR
4一起形成哌啶或吡咯烷，优选地，为苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-羟基苯基、乙基、2-甲氧基乙基、2-苯乙基、 2，6-二甲基苯基、环丙基、苄基、4-氟苯甲基、或R
3与为NR
4的X
2一起形成哌啶或吡咯烷。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的通式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们混合物形式、或其药用盐，其中：m和n各自独立地选自0、1和2，m和n可以相同也可以不同。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的通式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们混合物形式、或其药用盐，其中：L选自C
1-6亚烷基、C
2-4亚烯基、C
2-4亚炔基、C
3-6亚环烷基；这里，所述C
1-6亚烷基、C
3-6亚环烷基的主链上碳原子任选地被1-3个杂原子所替换，所述杂原子选自O、S、N，其中N可被R
5取代，R
5选自氢、氘、C
1-4烷基；所述C
1-6亚烷基、C
2-4亚烯基、C
2-4亚炔基、C
3-6亚环烷基任选地被以下一个或多个基团取代：C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
1-4卤代烷基、C
1-4卤代烷氧基、C
3-6环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、单C
1-4烷基氨基、二C
1-4烷基氨基、C
2-4烯基、C
2-4炔基。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的通式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们混合物形式、或其药用盐，其中：L选自：-CH
2-、-(CH
2)
2-、-(CH
2)
3-、-(CH
2)
4-、-(CH
2)
5-、-(CH
2)
6-、-O-、-CH
2OCH
2-、-OCH
2-、-CH
2O-、-OCH
2O-、-O(CH
2)
2O-、-O(CH
2)
3O-、-O(CH
2)
4O-、-CH
2OCH
2CH
2-、-CH
2CH
2OCH
2-、-OCH
2O-CH
2O-、-CH
2CH
2OCH
2CH
2-、-S-、-CH
2SCH
2-、-SCH
2-、-CH
2S-、-CH
2S-CH
2CH
2-、-CH
2CH
2SCH
2-、-CH
2CH
2SCH
2CH
2-、-CH＝CH-、
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的通式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们混合物形式、或其药用盐，其中：X
1和X
2各自独立地为O、NH、NCH
3、NCH
2CH
3、N(CH
2)
2CH
3，或X
2为NR
4时与R
3一起形成哌啶。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的通式(I)化合物、或其互变 异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们混合物形式、或其药用盐，其中：S
1、S
2之一为单键(即其连接的原子直接成键相连接)时，另外一个为-(CH
2)
3-、-(CH
2)
4-、-(CH
2)
5-、-(CH
2)
6-、-CH
2OCH
2CH
2-、-CH
2CH
2OCH
2-、-CH
2SCH
2CH
2-。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的通式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们混合物形式、或其药用盐，其中：Q
1、Q
2之一为单键(即其连接的原子直接成键相连接)时，另外一个为-(CH
2)
3-、-(CH
2)
4-、-(CH
2)
5-、-(CH
2)
6-。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的通式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们混合物形式、或其药用盐，其中：Y
-为卤素阴离子、硫酸根、醋酸根、酒石酸根、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、枸橼酸根，优选地，为Cl
-、Br
-、I
-、CH
3COO
-；更优选为Br
-。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的通式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们混合物形式、或其药用盐，其中：
R
1选自芳烃基；所述芳烃基任选地被以下一个或多个基团取代：C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、硝基、酯基、单C
1-6烷基氨基、二C
1-6烷基氨基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、C
1-4卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基；
R
2选自C
1-8烷基、C
3-8环烷基；这里，所述C
1-8烷基、C
3-8环烷基任选地被以下一个或多个基团取代：C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
3-6环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基；
R
3选自C
1-8烷基、C
3-7环烷基、芳烃基、杂芳基、三元至八元杂环烷基，或者R
3与为NR
4的X
2一起形成氮杂环烷基，这里，所述C
1-8烷基、C
3-7环烷基、芳烃基、杂芳基、三元至八元杂环烷基任选地被以下一个或多个基团取代：C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-6环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、单C
1-6烷基氨基、二C
1-6烷基氨基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、任选取代的苯基；这里，任选取代的苯基为未取代的苯基，或苯基被以下一个或多个基团取代：C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷 基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-6环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、单C
1-6烷基氨基、二C
1-6烷基氨基；
X
1和X
2各自独立地选自O、S、NR
4，其中R
4选自氢、氘、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基C
1-6烷基、C
3-6环烷基；
m和n各自独立地选自0-4的整数，m和n可以相同也可以不同；
L选自C
1-4亚烷基、C
2-4亚烯基、C
2-4亚炔基、C
3-6亚环烷基，这里，所述C
1-4亚烷基、C
3-6亚环烷基主链上碳原子任选地被1-2个杂原子所替换，所述杂原子选自O、S、N，其中N可被R
5取代，R
5选自氢、氘、C
1-4烷基；其中所述C
1-4亚烷基、C
2-4亚烯基、C
2-4亚炔基、C
3-8亚环烷基任选地被以下一个或多个基团取代：C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
1-4卤代烷基、C
1-4卤代烷氧基、C
3-6环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、单C
1-4烷基氨基、二C
1-4烷基氨基、C
2-4烯基、C
2-4炔基；
S
1、S
2、Q
1和Q
2各自独立地选自单键(即其连接的原子直接成键相连接)、C
1-6亚烷基、这里所述C
1-6亚烷基主链上碳原子任选地被1个杂原子所替换，所述杂原子选自O或S；其中S
1和S
2不可同时为单键(即其连接的原子直接成键相连接)，Q
1和Q
2不可同时为单键(即其连接的原子直接成键相连接)；
Y
-为卤素阴离子、硫酸根、醋酸根、酒石酸根、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、枸橼酸根。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的通式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们混合物形式、或其药用盐，其中：
R
1选自苯基，所述苯基可任选被以下一个或多个基团所取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、甲酯基、乙酯基；
R
2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、环丙基、环丁基、环丙基亚甲基、环丁基亚甲基、环戊基亚甲基、正辛烷基、正庚烷基；
R
3选自C
1-8烷基、C
3-7环烷基、芳烃基、杂芳基、三元至八元杂环烷基，或者R
3与为NR
4的X
2一起形成氮杂环烷基，这里，所述C
1-8烷基、C
3-7环烷基、芳烃基、杂芳基、三元至八元杂环烷基任选地被以下一个或多个基团取代：C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-6环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、单C
1-6烷基氨基、二C
1-6烷基氨基、C
2-4烯基、C
2-4炔基、任选取代的苯基；这里，所述任选取代的苯基是指未被取代的苯基，或者苯基被以下一个或多个基团取代：C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、C
3-6环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、单C
1-6烷基氨基、二C
1-6烷基氨基、C
2-4烯基、C
2-4炔基；
X
1和X
2各自独立地选自O、S、NR
4；其中R
4选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、环丙基、环丁基、环丙基亚甲基、环丁基亚甲基，或NR
4与其相连的R
1或R
3一起形成氮杂环烷基；
m和n各自独立地选自0-2的整数，m和n可以相同也可以不同；
L选自C
1-4亚烷基、C
2-4亚烯基、C
2-4亚炔基、C
3-6亚环烷基，这里，所述C
1-4亚烷基、C
3-6亚环烷基主链上碳原子任选地被1-2个杂原子所替换，所述杂原子选自O、S、N，其中N可被R
5取代，R
5选自氢、氘、C
1-4烷基；其中所述C
1-4亚烷基、C
2-4亚烯基、C
2-4亚炔基、C
3-8亚环烷基任选地被以下一个或多个基团取代：C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
1-4卤代烷基、C
1-4卤代烷氧基、C
3-6环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、单C
1-4烷基氨基、二C
1-4烷基氨基、C
2-4烯基、C
2-4炔基；
S
1、S
2之一为单键(即其连接的原子直接成键相连接)时，另外一个选自-(CH
2)
3-、-(CH
2)
4-、-(CH
2)
5-、-(CH
2)
6-、-CH
2OCH
2CH
2-、-CH
2CH
2OCH
2-、-CH
2SCH
2CH
2-；
Q
1、Q
2之一为单键(即其连接的原子直接成键相连接)时，另外一个选自-(CH
2)
3-、-(CH
2)
4-、-(CH
2)
5-、-(CH
2)
6-、-CH
2OCH
2CH
2-、-CH
2CH
2OCH
2-、-CH
2SCH
2CH
2-；
Y选自卤素阴离子、硫酸根、醋酸根、酒石酸根、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、枸橼酸根；
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的通式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们混合物形式、或其药用盐，其中，
R
1选自苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-羟基苯基、4-三氟甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3-硝基苯基、2，6-二氟苯基、3-氯-2-甲基苯基、2，3-二氯苯基、4-羟基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2，4，6-三氟苯基；
R
2选自甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正辛烷基、正庚烷基；
R
3选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、苯基、2-甲基苯基、苯乙基、苄基、4-氟苯甲基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-羟基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-羟基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-羟基苯基、4-三氟甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二羟基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二羟基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2，4，6-三氟苯基，或者R
3与为NR
4的X
2一起形成哌啶或吡咯烷；
X
1和X
2各自独立地选自O、NH、NCH
3、NCH
2CH
3、N(CH
2)
2CH
3；
m和n各自独立地选自0-2的整数，m和n可以相同也可以不同；
L选自：-CH
2-、-(CH
2)
2-、-(CH
2)
3-、-(CH
2)
4-、-(CH
2)
5-、-(CH
2)
6-、-O-、-CH
2OCH
2-、-OCH
2-、-CH
2O-、-OCH
2O-、-O(CH
2)
2O-、-O(CH
2)
3O-、-O(CH
2)
4O-、-CH
2OCH
2CH
2-、-CH
2CH
2OCH
2-、-OCH
2OCH
2O-、-CH
2CH
2OCH
2CH
2-、-S-、-CH
2SCH
2-、-SCH
2-、-CH
2S-、-CH
2SCH
2CH
2-、-CH
2CH
2SCH
2-、-CH
2CH
2SCH
2CH
2-、-CH＝CH-、
S
1、S
2之一为单键(即其连接的原子直接成键相连接)时，另外一个为-(CH
2)
3-、-(CH
2)
4-、-(CH
2)
5-、-(CH
2)
6-、-CH
2OCH
2CH
2-、-CH
2CH
2OCH
2-、或-CH
2SCH
2CH
2-；
Q
1、Q
2之一为单键(即其连接的原子直接成键相连接)时，另外一个为-(CH
2)
3-、-(CH
2)
4-、-(CH
2)
5-、-(CH
2)
6-；
Y
-为卤素阴离子、硫酸根、醋酸根、酒石酸根、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、枸橼酸根。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的通式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们混合物形式、或其药用盐，其中，通式(I)化合物包括但不限于以下化合物：
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的通式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们混合物形式、或其药用盐，其中，通式(I)化合物包括但不限于以下化合物：
本申请第二方面提供了本申请第一方面所述的通式(I)化合物、其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物形式、或其药用盐的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(I)化合物；
这里，式(II)中Z为吸电子的离去基团如溴、氯或磺酸酯，式(II)和式(III)中基团定义同式(I)。
在本申请的制备方法中，式(II)化合物可以采用如下的方法制备：
其中，式(II-1)和式(II-2)中各基团的定义同上。
本申请第三方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本申请第一方面所述的通式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物形式、或其药用盐以及药学上可接受的载体赋形剂或稀释剂。
本申请第四方面提供了本申请所述的通式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物形式、或其药用盐，用于药物使用。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的通式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物形式、或其药用盐，用于麻醉或镇痛使用。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的通式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物形式、或其药用盐，用于麻醉或镇痛使用。
本申请第五方面提供了本申请第一方面所述的通式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物形式、或其药用盐，或其药物组合物在制备麻醉或镇痛的药物中的用途。
根据本申请第五方面所述的用途，其中，所述用途为在制备局部麻醉或者镇痛药物中用途。
根据本申请第五方面或第四方面所述的用途，其中，所述的麻醉为传导麻醉、表面麻醉或浸润麻醉；所述镇痛适用的疼痛为慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛或特发性疼痛。
根据本申请第五方面或第四方面所述的用途，其中，用于麻醉或者镇痛的给药为通过经皮、皮下、皮内、肌肉内、神经附近、牙髓内、脊髓内、硬膜外腔、静脉内、或滴眼等经粘膜途径局部的给药。
本申请第六方面提供了一种麻醉或镇痛的方法，所述的方法包括对有相应需要的患者施用本申请所述的通式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物形式、或其药用盐，或者所述的药物组合物。
根据本申请第六方面所述的方法，其中，所述的麻醉为局部麻醉，优选地为传导麻醉、表面麻醉或浸润麻醉；所述镇痛适用的疼痛为慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛或特发性疼痛。
根据本申请第六方面所述的方法，其中，所述的施用为通过经皮、皮下、皮内、肌肉内、神经附近、牙髓内、脊髓内、硬膜外腔、静脉内、或滴眼等经粘膜途径局部的给药。
现将本申请说明书和权利要求书中出现的用于描述本申请的术语定义如下。对于特定的术语，如果本申请中定义的含义与本领域技术人员通常理解的含义不一致，则以本申请中定义的含义为准；如果在本申请中没有定义，则其具有本领域技术人员通常理解的含义。
本申请中化合物名称与其结构式为对应关系，当化合物名称与结构式不 一致时，以结构式为准，或根据本申请具体情况结合本领域技术人员知识推断得出。
本申请中使用的术语“烷基”是指直链或支链一价饱和烃基。
术语“C
1-8烷基”意指具有1-8，即1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链烷基，典型地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、戊基或己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基等。相似地，术语“C
1-4烷基”意指具有1、2、或3个碳原子的直链或支链烷基，即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。本申请中的烷基优选是C
1-6烷基，更优选是C
1-4烷基。
本申请中使用的术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至16个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至6个碳原子的亚烷基。“亚烷基”的非限制性实例包括但不限于-CH
2-、-(CH
2)
2-、-(CH
2)
3-、-(CH
2)
4-、-(CH
2)
5-、-(CH
2)
6-、-O-、-CH
2OCH
2-、-OCH
2-、-CH
2O-、-OCH
2O-、-O(CH
2)
2O-、-O(CH
2)
3O-、-O(CH
2)
4O-、-CH
2OCH
2CH
2-、-CH
2CH
2OCH
2-、-OCH
2OCH
2O-、-CH
2CH
2OCH
2CH
2-、-S-、-CH
2SCH
2-、-SCH
2-、-CH
2S-、-CH
2SCH
2CH
2-、-CH
2CH
2SCH
2-、-CH
2CH
2SCH
2CH
2-。
本申请中使用的术语“亚环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃从形式上消除两个氢原子所形成的基团，其包括3至8个碳原子。“亚环烷基”的非限制性实施例包含但不限于
本申请中使用的术语“亚烯基”指烯烃从形式上消除两个氢原子所形成的 基团，“亚烯基”的非限制性实施例包含但不限于-CH＝CH-、
本申请中使用的术语“亚炔基”指炔烃从形式上消除两个氢原子所形成的基团，“亚烯基”非限制性实施例包含包含但不限于
本申请中使用的术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。“烷氧基”的非限制性实例包含但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。
本申请中使用的术语“烷氧基烷基”是指被一个或多个如上定义的烷氧基取代的如上定义的烷基。优选的烷氧基烷基是烷氧基-C
1-3烷基。“烷氧基烷基”的非限制性实例包含但不限于：甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等。
本申请中使用的术语“C
2-4烯基”是指具有2-4个碳原子的烯基，所述烯基具有1、2或3个碳碳双键，当具有一个以上的碳碳双键时，所述碳碳双键共轭或非共轭。“C
2-4烯基”非限制性实施例包含但不限于乙烯基、乙二烯基。
本申请中使用的术语“C
2-4炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基，所述炔基具有1、2或3个碳碳三键，当具有一个以上的碳碳三键时，所述碳碳三键共轭或非共轭。“C
2-4炔基”非限制性实施例包含但不限于乙炔基。
本申请中使用的术语“环烷基”是指3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的饱和碳环基团。该环烷基可以是单环或者多环稠合系统，而且可以稠合在芳环上。“环烷基”非限制性实施例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。
本申请中使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴以及碘原子。
本申请中使用的术语“芳烃基”是指包含至少一个不饱和芳环的单环或双环芳香系统，优选具有6-10，即6、7、8、9或10个碳原子的芳基。“芳烃基”非限制性实例包含但不限于苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基和茚基等。
本申请中使用的术语“杂芳基”是指任选地被至少一个独立地选自N、O或S的杂原子取代的单环或双环不饱和芳环系统，优选具有5-10，即5、6、7、8、9或10个原子的芳香杂环基。“杂芳基”非限制性实例包含但不限于噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、吡咯基、三 唑基、咪唑基等。
本申请中使用的术语“杂环烷基”是指任选地被至少一个和最多四个独立地选自N、O或S的杂原子取代的单环或双环饱和的环状系统，优选具有4-10，即4、5、6、7、8、9或10个原子的杂环基，条件是该杂环基的环不含两个相邻的O或S原子。“杂环烷基”非限制性实例包含但不限于吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基等。
本申请中使用的术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
本申请中使用的术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
本申请中使用的术语“羟基”指-OH。
本申请中使用的术语“氨基”指-NH
2。
本申请中使用的术语“氰基”指-CN。
本申请中使用的术语“硝基”指-NO
2。
本申请中使用的术语“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的芳基”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括芳基被烷基取代的情形和芳基不被烷基取代的情形。
本申请中使用的术语“它们的混合物形式”指互变异构体的混合物形式、几何异构体的混合物形式(例如反式与顺式或E与Z的混合物形式)、对映异构体混合物的形式、或非对映异构体的混合物形式，或者互变异构体、几何异构体、对映异构体和非对映异构体中至少两种以上的混合物形式。
本申请中使用的术语“长效”指单药麻醉时长长于标准浓度的单药盐酸左布比卡因麻醉时长即被认为长效。
本申请提供了一种全新结构类型的季胺盐化合物，实验证明本申请化合物单次给药后具备长时间局部麻醉效果、且不会造成运动神经损伤，安全性 好，起效快，且选择性高的效果。本申请提供了一类全新结构的长效局部麻醉剂，用以克服现有临床局部麻醉药持续时间短、组织及神经毒性以及感觉和运动阻滞不能分离的缺点，为麻醉和镇痛治疗提供了新的医学策略。
本申请的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得更加清楚，或者通过实施本申请而了解。本申请的其他优点可通过在说明书中所描述的方案来实现和获得。
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本申请的实施例进行详细说明。下列实施例仅用于说明本申请，而不应视为限定本申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
TLC为薄层色谱(thin layer chromatography)；
HPLC为高效液相色谱法(High Performance Liquid Chromatography)；
MS：质谱(mass spectrum)；
1H NMR：氢谱核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy)。
13C NMR：碳核磁共振谱；
TBTU：O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸；
NMM：N-甲基吗啉；
HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯；
V/m：体积质量比，表示前面的当量(eq)是体积和质量的比值；
m/m：质量质量比，表示前面的当量(eq)是质量和质量的比值。
本实验HPLC采用Waters 2545-2767-2489高压液相色谱仪，色谱柱为Epic Polar 5u 120A 25cm*30mm，检测波长210nm，采用乙腈/0.05％TFA/H
2O(30％/70％)梯度洗脱，流速为15ml/min；
NMR采用Bruker UltrashiedTM 400MHz Plus核磁共振仪测试(TMS作内标，CDCl
3或CD
3OD作溶剂)；LC-MS采用waters Qda MS KAD3195便 携式质谱检测仪。
实施例1
化合物1b的合成
称取布比卡因1a(17.36mmol，1.0eq，5g)，加入1，5-二溴戊烷(1a的2.0eq，V/m，10mL)，搅拌升温至75℃，采用TCL检测直至反应完全。硅胶柱层析，洗脱剂：CH
2Cl
2∶MeOH＝20∶1，收集洗脱液，旋蒸浓缩得到橙黄色油状液体化合物1b(4.5g，产率59.1％，HPLC＞90％)。MS m/z(ESI)＝437.22[M]
+，439.22[M+2H]
+。
化合物1的合成
称取化合物1b(1.14mmol，1.0eq，0.60g)，加入分析纯的乙腈(化合物1b的10eq，V/m，5.0mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸氢钠(化合物1b的1eq，m/m，0.60g)，加入N-(2′，6’-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺1c(1.34mmol，1.2eq，0.31g)，升温至75℃反应，通过HPLC检测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(1b的30eq，V/m，15mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色粉末状固体化合物1(0.19g，收率24.9％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ(ppm)：10.48(s，1H)，9.39(s，1H)，7.15-6.97(m，6H)，4.10(s，2H)，3.74-3.62(m，2H)，3.46-3.24(m，10H)，2.26-2.21(m，6H)，2.18(s，12H)，1.56-1.01(m，17H)。MS m/z(ESI)＝589.37[M]
+。
实施例2
化合物2c的合成
取N-Boc-2-哌啶甲酸2a(4.37mmol，1.0eq，1.0g)，加入分析纯的二氯甲烷(2a的25eq，V/m，25mL)搅拌溶解并用冰水浴降温至0℃后，加入O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU，5.24mmol，1.2eq，1.68g)。在0℃下搅拌约30分钟后，加入苯胺(5.24mmol，1.2eq，0.48mL)和N-甲基吗啉(NMM，8.74mmol，2.0eq，0.96mL)，在0℃下搅拌约1小时后，将混合物在室温下搅拌，通过HPLC监测直至反应完成。将反应溶液减压蒸馏得到黄色油状液体，用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1(2a的70eq，V/m，mL/g，70mL)的混合溶剂溶解，5％的NaHSO
4水溶液洗涤有机相(N-Boc-2-哌啶甲酸的70eq，V/m，70mL，分三次)。收集有机相减压蒸馏得到黄色油状粘稠液体。柱层析纯化，洗脱剂：CH
2Cl
2∶CH
3OH＝40∶1，收集洗脱液，减压蒸馏得到淡黄色固体化合物2c(1.21g，收率91.0％，HPLC＞95％)。MS m/z(ESI)＝305.18[M+H]
+。
化合物2d的合成
称取化合物2c(3.28mmol，1eq，1.00g)，加入分析纯的二氯甲烷(2c的5eq，V/m，5mL)搅拌溶解，将三氟乙酸(化合物2c的7.0eq，V/m，7mL)溶解于分析纯的二氯甲烷(2c的10eq，V/m，10mL)逐滴加入，搅拌约2小时后，通过HPLC检测直至反应完成。将反应液减压蒸馏，加入分析纯的二氯甲烷减压蒸馏(化合物2c的10eq，V/m，10mL分三遍)，加入分析纯的甲醇减压蒸馏(化合物2c的10eq，V/m，10mL分三遍)，得到白色固体化合物2d(0.62g，收率92.5％，HPLC＞90％)。MS m/z(ESI)＝205.13[M+H]
+。
化合物2的合成
称取化合物1b(1.14mmol，1eq，0.60g)，加入分析纯的乙腈(化合物1b的10eq，V/m，5.0mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸氢钠(化合物1b的1eq，m/m，0.50g)，加入化合物2d(1.34mmol，1.2eq，0.27g)，升温至75℃反应，通过HPLC检测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(化合物1b的30eq，V/m，15mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色粉末状固体化合物2(0.13g，收率17.8％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ(ppm)：10.58(s，1H)，9.21(s，1H)，7.32-7.11(m，8H)，4.20(s，2H)，3.70-3.55(m，2H)，3.48-3.00(m，10H)，2.25-2.09(m，6H)，1.81(s，6H)，1.68-1.11(m，17H)。MS m/z(ESI)＝561.40[M]
+。
实施例3
化合物3b的合成
取N-Boc-2-哌啶甲酸(4.37mmol，1.0eq，1g)，加入分析纯的二氯甲烷(N-Boc-2-哌啶甲酸的25eq，V/m，25mL)搅拌溶解并用冰水浴降温至0℃后，加入O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU，5.24mmol，1.2eq，1.68g)。在0℃下搅拌约30min后，加入4-氟苯胺(5.24mmol，1.2eq，0.50mL)和N-甲基吗啉(NMM，8.74mmol，2eq，0.96mL)，在0℃下搅拌约1h后，将混合物在室温下搅拌，通过HPLC监测直至反应完成。将反应溶液减压蒸馏得到黄色油状液体，用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1(N-Boc-2-哌啶甲酸的70eq，V/m，mL/g，70mL)的混合溶剂溶解，5％的NaHSO
4水溶液洗涤有机相(N-Boc-2-哌啶甲酸的70eq，V/m，70ml，分三次)。收集有机相减压蒸馏得到黄色油状粘稠液体。柱层析纯化，洗脱剂：CH
2Cl
2∶CH
3OH＝40∶1，收集洗脱液，减压蒸馏得到淡黄色固体(1.33g，收率94.3％，HPLC＞95％)。MS m/z＝323.17[M+H]
+。
化合物3c的合成
称取化合物3b(3.10mmol，1eq，1.00g)，加入分析纯的二氯甲烷(化合物3b的5eq，V/m，5mL)搅拌溶解，将三氟乙酸(化合物3b的7.0eq，V/m，7mL)溶解于分析纯的二氯甲烷(化合物3b的10eq，V/m，10mL)逐滴加入，搅拌约2h后，通过HPLC检测直至反应完成。将反应液减压蒸馏，加入分析纯的二氯甲烷减压蒸馏(化合物3b的10eq，V/m，10mL分三遍)，加入分析纯的甲醇减压蒸馏(化合物3b的10eq，V/m，10mL分三遍)，得到白色固体(0.64g，收率92.75％，HPLC＞90％)。MS m/z＝223.12[M+H]
+。
化合物3的合成
称取化合物1b(1.14mmol，1eq，0.60g)，加入分析纯的乙腈(化合物1b的10eq，V/m，5.0mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸氢钠(化合物1b的1eq，m/m，0.60g)，加入3c(1.34mmol，1.2eq，0.30g)，升温至75℃反应，通过HPLC检测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(1b的30eq，V/m，15mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色粉末状固体化合物3(0.15g，收率19.9，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ(ppm)：10.53(s，1H)，9.22(s，1H)，7.90-7.31(m，7H)，4.40-4.31(m，2H)，3.72-3.50(m，2H)，3.48-3.20(m，10H)，2.15-2.09(m，6H)，1.90(s，6H)，1.44-1.11(m，17H)。MS m/z(ESI)＝579.41[M]
+。
实施例4
化合物4b的合成
取N-Boc-2-哌啶甲酸2a(4.37mmol，1.0eq，1g)，加入分析纯的二氯甲烷(N-Boc-2-哌啶甲酸的25eq，V/m，25mL)搅拌溶解并用冰水浴降温至0℃后，加入O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU，5.24mmol，1.2eq，1.68g)。在0℃下搅拌约30分钟后，加入4-甲基苯胺(5.24mmol，1.2eq，0.58mL)和N-甲基吗啉(NMM，8.74mmol，2eq，0.96mL)，在0℃下搅拌约1小时后，将混合物在室温下搅拌，通过HPLC监测直至反应完成。将反应溶液减压蒸馏得到黄色油状液体，用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1(N-Boc-2-哌啶甲酸的70eq，V/m，mL/g，70mL)的混合溶剂溶解，5％的NaHSO
4水溶液洗涤有机相(N-Boc-2-哌啶甲酸的70eq，V/m，70mL，分三次)。收集有机相减压蒸馏得到黄色油状粘稠液体。柱层析纯化，洗脱剂：CH
2Cl
2∶CH
3OH＝40∶1，收集洗脱液，减压蒸馏得到淡黄色固体化合物4b(1.25g，收率91.9％，HPLC＞95％)。MS m/z(ESI)＝319.19[M+H]
+。
化合物4c的合成
称取化合物4b(3.14mmol，1eq，1.00g)，加入分析纯的二氯甲烷(化合物4b的5eq，V/m，5mL)搅拌溶解，将三氟乙酸(化合物4b的7.0eq，V/m，7mL)溶解于分析纯的二氯甲烷(4b的10eq，V/m，10mL)逐滴加入，搅拌约2小时后，通过HPLC检测直至反应完成。将反应液减压蒸馏，加入分析纯的二氯甲烷减压蒸馏(化合物4b的10eq，V/m，10mL分三遍)，加入分析纯的甲醇减压蒸馏(4b的10eq，V/m，10mL分三遍)，得到白色固体化合物4c(0.63g，收率92.6％，HPLC＞90％)。MS m/z(ESI)＝219.14[M+H]
+。
化合物4的合成
称取化合物1b(1.14mmol，1eq，0.60g)，加入分析纯的乙腈(化合 物1b的10eq，V/m，5.0mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸氢钠(化合物1b的1eq，m/m，0.50g)，加入4c(1.34mmol，1.2eq，0.29g)，升温至75℃反应，通过HPLC检测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(1b的30eq，V/m，15mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色粉末状固体化合物4(0.15g，收率20.0％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ(ppm)：10.57(s，1H)，9.28(s，1H)，7.54-7.29(m，7H)，4.38(s，2H)，3.88-3.71(m，2H)，3.44-3.19(m，10H)，2.27-2.14(m，6H)，2.01(s，9H)，1.79-1.24(m，17H)。MS m/z(ESI)＝575.35[M]
+。
实施例5
化合物5b的合成
称取N-Boc-2-哌啶甲酸(4.37mmol，1.0eq，1g)，加入分析纯的二氯甲烷(N-Boc-2-哌啶甲酸的25eq，V/m，25mL)搅拌溶解并用冰水浴降温至0℃后，加入O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU，5.24mmol，1.2eq，1.68g)。在0℃下搅拌约30分钟后，加入环丙胺(5.24mmol，1.2eq，0.36mL)和N-甲基吗啉(NMM，8.74mmol，2eq，0.96mL)，在0℃下搅拌约1小时后，将混合物在室温下搅拌，通过HPLC监测直至反应完成。将反应溶液减压蒸馏得到黄色油状液体，用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1(N-Boc-2-哌啶甲酸的70eq，V/m，mL/g，70mL)的混合溶剂溶解，5％的NaHSO
4水溶液洗涤有机相(N-Boc-2-哌啶甲酸的70eq，V/m，70mL，分三次)。收集有机相减压蒸馏得到黄色油状粘稠液体。柱层析纯化，洗脱剂：CH
2Cl
2∶CH
3OH＝40∶1，收集洗脱液，减压蒸馏得到淡黄色固体化合物5b(1.03g，收率88.0％，HPLC＞95％)。MS m/z(ESI)＝269.18[M+H]
+。
5c的合成
称取化合物5b(3.72mmol，1eq，1.00g)，加入分析纯的二氯甲烷(化合物5b的5eq，V/m，5mL)搅拌溶解，将三氟乙酸(化合物5b的7.0eq，V/m，7mL)溶解于分析纯的二氯甲烷(化合物5b的10eq，V/m，10mL)逐滴加入，搅拌约2小时后，通过HPLC检测直至反应完成。将反应液减压蒸馏，加入分析纯的二氯甲烷减压蒸馏(化合物5b的10eq，V/m，10mL分三遍)，加入分析纯的甲醇减压蒸馏(化合物5b的10eq，V/m，10mL分三遍)，得到白色固体化合物5c(0.59g，收率93.7％，HPLC＞90％)。MS m/z(ESI)＝169.13[M+H]
+。
化合物化合物5的合成
称取化合物1b(1.14mmol，1eq，0.60g)，加入分析纯的乙腈(化合物1b的10eq，V/m，5.0mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸氢钠(化合物1b的1eq，m/m，0.60g)，加入5c(1.34mmol，1.2eq，0.22g)，升温至75℃反应，通过HPLC检测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(化合物1b的30eq，V/m，15mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色粉末状固体化合物5(0.18g，收率26.1％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ(ppm)：10.58(s，1H)，8.95(s，1H)，7.14-7.07(m，3H)，4.28(s，1H)，4.04-3.83(m，4H)，3.44-3.19(m，10H)，2.27-2.14(m，6H)，2.22(s，6H)，1.10-0.60(m，21H)。MS m/z(ESI)＝525.40[M]
+
实施例6
化合物6b的合成
取N-Boc-2-哌啶甲酸(4.37mmol，1.0eq，1g)，加入分析纯的二氯甲 烷(N-Boc-2-哌啶甲酸的25eq，V/m，25mL)搅拌溶解并用冰水浴降温至0℃后，加入O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU，5.24mmol，1.2eq，1.68g)。在0℃下搅拌约30分钟后，加入环己胺(5.24mmol，1.2eq，0.60mL)和N-甲基吗啉(NMM，8.74mmol，2eq，0.96mL)，在0℃下搅拌约1小时后，将混合物在室温下搅拌，通过HPLC监测直至反应完成。将反应溶液减压蒸馏得到黄色油状液体，用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1(N-Boc-2-哌啶甲酸的70eq，V/m，mL/g，70mL)的混合溶剂溶解，5％的NaHSO
4水溶液洗涤有机相(N-Boc-2-哌啶甲酸的70eq，V/m，70mL，分三次)。收集有机相减压蒸馏得到黄色油状粘稠液体。柱层析纯化，洗脱剂：CH
2Cl
2∶CH
3OH＝40∶1，收集洗脱液，减压蒸馏得到淡黄色固体化合物6b(1.27g，收率93.4％，HPLC＞95％)。MS m/z(ESI)＝311.23[M+H]
+。
化合物6c的合成
称取化合物6b(3.22mmol，1eq，1.00g)，加入分析纯的二氯甲烷(6b的5eq，V/m，5mL)搅拌溶解，将三氟乙酸(化合物6b的7.0eq，V/m，7mL)溶解于分析纯的二氯甲烷(6b的10eq，V/m，10mL)逐滴加入，搅拌约2小时后，通过HPLC检测直至反应完成。将反应液减压蒸馏，加入分析纯的二氯甲烷减压蒸馏(化合物6b的10eq，V/m，10mL分三遍)，加入分析纯的甲醇减压蒸馏(化合物6b的10eq，V/m，10mL分三遍)，得到白色固体化合物6c(0.61g，收率91.0％，HPLC＞90％)。MS m/z(ESI)＝211.17[M+H]
+。
化合物6的合成
称取化合物1b(1.14mmol，1eq，0.60g)，加入分析纯的乙腈(化合 物1b的10eq，V/m，5.0mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸氢钠(化合物1b的1eq，m/m，0.60g)，加入化合物6c(1.34mmol，1.2eq，0.28g)，升温至75℃反应，通过HPLC检测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(1b的30eq，V/m，15mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色粉末状固体化合物6(0.20g，收率27.1％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ(ppm)：10.59(s，1H)，8.95(s，1H)，7.14-7.07(m，3H)，5.14(s，1H)，4.28(s，2H)，4.04-3.11(m，20H)，2.27-2.14(m，8H)，2.22(s，6H)，2.05-1.39(m，17H)。MS m/z(ESI)＝567.38[M]
+。
实施例7
化合物7a的合成
称取布比卡因(17.36mmol，1.0eq，5g)，加入1，4-二溴丁烷(布比卡因的2.0eq，V/m，10mL)，搅拌升温至75℃，采用TCL检测直至反应完全。硅胶柱层析，洗脱剂：CH
2Cl
2∶MeOH＝20∶1，收集洗脱液，旋蒸浓缩得到橙黄色油状液体化合物7a(4.3g，收率49.1％，HPLC＞95％)。MS m/z(ESI)＝423.20[M]
+，425.20[M+2H]
+。
化合物7的合成
称取化合物7a(1.18mmol，1eq，0.60g)，加入分析纯的乙腈(7a的10eq，V/m，5.0mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸氢钠(7a的1eq，m/m，0.60g)，加入化合物3c(1.41mmol，1.2eq，0.32g)，升温至75℃反应，通过HPLC检测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(7a的30eq，V/m，15mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色粉末状固体 化合物7(0.13g，收率17.1％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ(ppm)：10.59(s，1H)，8.95(s，1H)，7.90-7.31(m，7H)，4.40-4.31(m，2H)，3.72-3.50(m，2H)，3.35-3.20(m，8H)，2.15-2.10(m，6H)，1.90(s，6H)，1.44-1.11(m，17H)。MS m/z(ESI)＝565.31[M]
+。
实施例8
化合物8的合成
称取化合物7a(1.18mmol，1eq，0.60g)，加入分析纯的乙腈(7a的10eq，V/m，6.0mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸氢钠(7a的1eq，m/m，0.60g)，加入2d(1.41mmol，1.2eq，0.29g)，升温至75℃反应，通过HPLC检测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(7a的30eq，V/m，15mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色粉末状固体化合物8(0.16g，收率21.6％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ(ppm)：10.61(s，1H)，9.90(s，1H)，7.33-7.10(m，8H)，4.94(s，1H)，4.16(s，1H)，3.70-3.55(m，2H)，3.48-3.12(m，8H)，2.25-2.09(m，6H)，1.81(s，6H)，1.68-1.11(m，17H)。MS m/z(ESI)＝547.40[M]
+。
实施例9
化合物9的合成
称取化合物7a(1.18mmol，1eq，0.60g)，加入分析纯的乙腈(7a的10eq，V/m，6.0mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸氢钠(7a的1eq，m/m，0.60g)，加入化合物6c(1.41mmol，1.2eq，0.30g)，升温至75℃反应，通过HPLC检测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(7a的30eq，V/m，15mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色粉末状固体 化合物9(0.18g，收率24.1％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ(ppm)：10.56(s，1H)，8.54(s，1H)，7.16-7.09(m，3H)，4.65(s，1H)，4.27(s，2H)，4.04-3.3.34(m，18H)，2.27-2.14(m，8H)，2.22(s，6H)，2.05-1.39(m，17H)。MS m/z(ESI)＝553.43[M]
+。
实施例10
化合物10b的合成
称取罗哌卡因(18.22mmol，1.0eq，5g)，加入1，5-二溴戊烷(罗哌卡因的2.0eq，V/m，10mL)，搅拌升温至75℃，采用TCL检测直至反应完全。硅胶柱层析，洗脱剂：CH
2Cl
2∶MeOH＝20∶1，收集洗脱液，旋蒸浓缩得到橙黄色油状液体化合物10b(5.1g，收率55.5％，HPLC＞90％)。MS m/z(ESI)＝423.20[M]
+，425.20[M+H]
+。
化合物10的合成
称取化合物10b(1.18mmol，1eq，0.60g)，加入分析纯的乙腈(10b的10eq，V/m，6.0mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸氢钠(7a的1eq，m/m，0.60g)，加入N-(2’，6’-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺1c(1.41mmol，1.2eq，0.33g)，升温至75℃反应，通过HPLC检测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(化合物10b的30eq，V/m，15mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色粉末状固体化合物10(0.21g，收率27.14％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ(ppm)：10.49(s，1H)，9.35(s，1H)，7.15-6.98(m，6H)，4.10(s，2H)，3.74-3.59(m，2H)，3.44-3.20(m，10H)，2.26-2.21(m，6H)，2.19(s，12H)，1.56-1.01(m，15H)。MS m/z(ESI)＝575.45[M]
+。
实施例11
化合物11的合成
称取化合物10b(1.18mmol，1eq，0.60g)，加入分析纯的乙腈(化合物10b的10eq，V/m，6.0mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸氢钠(化合物10b的1eq，m/m，0.60g)，加入化合物6c(1.41mmol，1.2eq，0.30g)，升温至75℃反应，通过HPLC检测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(10b的30eq，V/m，15mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色粉末状固体化合物11(0.11g，收率14.7％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ(ppm)：10.58(s，1H)，9.33(s，1H)，7.14-7.07(m，3H)，5.14(s，1H)，4.26(s，2H)，4.04-3.20(m，20H)，2.27-2.14(m，8H)，2.23(s，6H)，2.05-1.34(m，15H)。MS m/z(ESI)＝553.41[M]
+。
实施例12
化合物12的合成
称取化合物10b(1.18mmol，1eq，0.60g)，加入分析纯的乙腈(化合物10b的10eq，V/m，6.0mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸氢钠(化合物10b的1eq，m/m，0.60g)，加入化合物4c(1.41mmol，1.2eq，0.31g)，升温至75℃反应，通过HPLC检测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(10b的30eq，V/m，15mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色粉末状固体化合物12(0.15g，收率19.8％，HPLC＞98％)。
1HNMR(400MHz，CDCl
3)δ(ppm)：10.57(s，1H)，9.30(s，1H)，7.56-7.31(m，7H)， 4.36(s，2H)，3.88-3.66(m，2H)，3.51-3.15(m，10H)，2.55-2.34(m，6H)，2.24(s，9H)，1.84-1.42(m，15H)。MS m/z(ESI)＝561.48[M]
+。
实施例13
化合物13的合成
称取化合物10b(1.18mmol，1eq，0.60g)，加入分析纯的乙腈(化合物10b的10eq，V/m，6.0mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸氢钠(化合物10b的1eq，m/m，0.60g)，加入化合物2d(1.41mmol，1.2eq，0.29g)，升温至75℃反应，通过HPLC检测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(10b的30eq，V/m，15mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色粉末状固体化合物13(0.18g，收率24.3％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)ClMHz％)：10.58(s，1H)，9.23(s，1H)，7.32-7.11(m，8H)，4.20(s，2H)，3.70-3.55(m，2H)，3.48-3.11(m，10H)，2.25-2.09(m，6H)，1.85(s，6H)，1.68-1.23(m，15H)。MS m/z(ESI)＝547.32[M]
+。
实施例14
8b的合成
称取N-Boc-2-哌啶甲酸(4.37mmol，1.0eq，1g)，加入分析纯的二氯甲烷(N-Boc-2-哌啶甲酸的25eq，V/m，25mL)搅拌溶解并用冰水浴降温至0℃后，加入O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸(TBTU，5.24mmol，1.2eq，1.68g)。在0℃下搅拌约30分钟后，加入二乙胺(5.24mmol，1.2eq，0.54mL)和N-甲基吗啉(NMM，8.74mmol，2eq，0.96mL)，在 0℃下搅拌约1小时后，将混合物在室温下搅拌，通过HPLC监测直至反应完成。将反应溶液减压蒸馏得到黄色油状液体，用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1(N-Boc-2-哌啶甲酸的70eq，V/m，mL/g，70mL)的混合溶剂溶解，5％的NaHSO
4水溶液洗涤有机相(N-Boc-2-哌啶甲酸的70eq，V/m，70mL，分三次)。收集有机相减压蒸馏得到黄色油状粘稠液体。柱层析纯化，洗脱剂：CH
2Cl
2∶CH
3OH＝40∶1，收集洗脱液，减压蒸馏得到淡黄色固体8b(1.12g，收率90.3％，HPLC＞95％)。MS m/z(ESI)＝285.21[M+H]
+。
8c的合成
称取8b(3.51mmol，1eq，1.00g)，加入分析纯的二氯甲烷(8b的5eq，V/m，5mL)搅拌溶解，将三氟乙酸(8b的7.0eq，V/m，7mL)溶解于分析纯的二氯甲烷(8b的10eq，V/m，10mL)逐滴加入，搅拌约2小时后，通过HPLC检测直至反应完成。将反应液减压蒸馏，加入分析纯的二氯甲烷减压蒸馏(8b的10eq，V/m，10mL分三遍)，加入分析纯的甲醇减压蒸馏(8b的10eq，V/m，10mL分三遍)，得到白色固体8c(0.61g，收率93.8％，HPLC＞90％)。MS m/z(ESI)＝185.16[M+H]
+。
化合物14的合成
称取1b(1.14mmol，1eq，0.60g)，加入分析纯的乙腈(1b的10eq，V/m，6.0mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸氢钠(1b的1eq，m/m，0.60g)，加入8c(1.37mmol，1.2eq，0.25g)，升温至75℃反应，通过HPLC检测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(1b的30eq，V/m，15mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色粉末状固体化合物14(0.15 g，收率21.1％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)：7.05(s，3H)，4.61-4.56(m，1H)，3.27-3.18(m，11H)，2.51-2.41(m，4H)，2.17-1.92(m，8H)，1.86-1.08(m，26H)，0.92-0.87(m，3H)。MS m/z(ESI)＝541.45[M]+。
实施例15
9b的合成
称取N-Boc-2-哌啶甲酸(4.37mmol，1.0eq，1g)，加入分析纯的二氯甲烷(N-Boc-2-哌啶甲酸的25eq，V/m，25mL)搅拌溶解并用冰水浴降温至0℃后，加入O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸(TBTU，6.55mmol，1.5eq，2.10g)。在0℃下搅拌约30分钟后，加入70％乙胺水溶液(13.10mmol，3eq，1.06mL)和N-甲基吗啉(NMM，8.74mmol，2eq，0.96mL)，在0℃下搅拌约1小时后，将混合物在室温下搅拌，通过HPLC监测直至反应完成。将反应溶液减压蒸馏得到黄色油状液体，用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1(N-Boc-2-哌啶甲酸的70eq，V/m，mL/g，70mL)的混合溶剂溶解，5％的NaHSO
4水溶液洗涤有机相(N-Boc-2-哌啶甲酸的70eq，V/m，mL/g，70mL，分三次)。收集有机相减压蒸馏得到黄色油状粘稠液体。柱层析纯化，洗脱剂：CH
2Cl
2∶CH
3OH＝40∶1，收集洗脱液，减压蒸馏得到白色固体9b(1.03g，收率92.0％，HPLC＞95％)。MS m/z(ESI)＝257.18[M+H]
+。
9c的合成
称取9b(3.90mmol，1eq，1.00g)，加入分析纯的二氯甲烷(9b的5eq，V/m，mL/g，5mL)搅拌溶解，将三氟乙酸(9b的7.0eq，V/m，mL/g，7mL)溶解于分析纯的二氯甲烷(9b的10eq，V/m，mL/g，10mL)逐滴加 入，搅拌约2小时后，通过HPLC检测直至反应完成。将反应液减压蒸馏，加入分析纯的二氯甲烷减压蒸馏(9b的10eq，V/m，mL/g，10mL分三遍)，加入分析纯的甲醇减压蒸馏(9b的10eq，V/m，mL/g，10mL分三遍)，得到白色固体9c(0.57g，收率95.0％，HPLC＞90％)。MS m/z(ESI)＝157.13[M+H]
+。
化合物15的合成
称取1b(1.14mmol，1eq，0.60g)，加入分析纯的乙腈(1b的10eq，V/m，6.0mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸氢钠(1b的1eq，m/m，0.60g)，加入9c(1.34mmol，1.2eq，0.21g)，升温至75℃反应，通过HPLC检测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(15mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色粉末状固体化合物15(0.11g，收率16.4％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ(ppm)：8.57(s，1H)，8.45(s，1H)，7.15-7.07(m，3H)，5.05-4.89(m，1H)，4.28(s，1H)，3.87-3.84(m，2H)，3.67-3.23(m，10H)，2.21(s，6H)，1.92-1.86(m，9H)，1.48-1.37(m，8H)，1.16-0.98(m，11H)。MS m/z(ESI)＝513.34[M]
+。
实施例16
11b的合成
取N-Boc-2-哌啶甲酸(4.37mmol，1.0eq，1g)，加入分析纯的二氯甲烷(N-Boc-2-哌啶甲酸的25eq，V/m，25mL)搅拌溶解并用冰水浴降温至0℃后，加入O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸(TBTU，5.24mmol，1.2eq，1.68g)。在0℃下搅拌约30分钟后，加入2-甲氧基乙胺(5.24mmol，1.2eq，0.46mL)和N-甲基吗啉(NMM，8.74mmol，2eq，0.96mL)，在 0℃下搅拌约1小时后，将混合物在室温下搅拌，通过HPLC监测直至反应完成。将反应溶液减压蒸馏得黄色油状液体，用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1(N-Boc-2-哌啶甲酸的70eq，V/m，mL/g，70mL)的混合溶剂溶解，5％的NaHSO
4水溶液洗涤有机相(N-Boc-2-哌啶甲酸的70eq，V/m，70mL，分三次)。收集有机相减压蒸馏得到黄色油状粘稠液体。柱层析纯化，洗脱剂：CH
2Cl
2∶CH
3OH＝40∶1，收集洗脱液，减压蒸馏得到淡黄色固体11b(1.11g，收率88.8％，HPLC＞95％)。MS m/z(ESI)＝287.19[M+H]
+。
11c的合成
称取11b(3.49mmol，1eq，1.00g)，加入分析纯的二氯甲烷(11b的5eq，V/m，5mL)搅拌溶解，将三氟乙酸(11b的7.0eq，V/m，7mL)溶解于分析纯的二氯甲烷(11b的10eq，V/m，10mL)逐滴加入，搅拌约2小时后，通过HPLC检测直至反应完成。将反应液减压蒸馏，加入分析纯的二氯甲烷减压蒸馏(10mL分三遍)，加入分析纯的甲醇减压蒸馏，得到白色固体11c(0.60g，收率92.3％，HPLC＞90％)。MS m/z(ESI)＝187.14[M+H]
+。
化合物16的合成
称取1b(1.14mmol，1eq，0.60g)，加入分析纯的乙腈(1b的10eq，V/m，6.0mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸氢钠(1b的1eq，m/m，0.60g)，加入11c(1.37mmol，1b的1.2eq，0.25g)，升温至75℃反应，通过HPLC检测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(15mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色粉末状固体化合物16(0.14g，收率19.7％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)：8.01(s，1H)，7.05(s，3H)，4.61-4.56(m，1H)，3.67(m，2H)，3.37-3.17(m，12H)，2.51-2.41(m，4H)， 2.17-1.92(m，8H)，1.86-1.20(m，20H)，0.92-0.87(m，3H)。MS m/z(ESI)＝543.43[M]
+。
实施例17
17e的合成
称取Boc-N-脯氨酸17a(10.0mmol，1.0eq，2.15g)，在0℃下加入分析纯的二氯甲烷(17a的10eq，V/m，20mL)搅拌溶解，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，10.0mmol，7.6g)，在0℃中搅拌1h后，加入2，6-二甲基苯胺(15mL)，N-甲基吗啉(NMM，8.6mL)，在0℃下搅拌1h后移至室温，采用TCL检测直至反应完全，用NH
4Cl饱和溶液50mL×3萃取后，用NaHCO
3饱和溶液50mL×3萃取，收集有机层。硅胶柱层析，洗脱剂：CH
2Cl
2∶MeOH＝20∶1，收集洗脱液，旋蒸浓缩得到橙黄色油状液体化合物17b(3.10g，产率98.0％，HPLC＞90％)。MS m/z(ESI)＝218.5[M+H]
+。
称取17b(5.0mmol，1.0eq，1.59g)，加入分析纯的二氯甲烷16mL，搅拌溶解，逐滴加入三氟乙酸2mL，采用TCL检测直至反应完全。旋蒸浓缩得到橙黄色油状液体化合物17c(1.2g，产率98％，HPLC＞90％)。MS m/z(ESI)＝218.5[M+H]
+。
称取17c(5.0mmol，1.0eq，1.2g)加入分析纯的乙腈12mL搅拌溶解，加入碳酸钾1.4g，加入溴丁烷1.4g，80℃反应，采用TCL检测直至反应完全。将反应液过滤，乙腈(15mL，分三次)洗涤滤饼，旋蒸浓缩得到淡黄色固体化合物17d(1.3g，产率95％，HPLC＞90％)。MS m/z(ESI)＝275.5[M+H]
+。
称取17d(5.0mmol，1.0eq，2.75g)，加入1，4-二溴丁烷6mL，搅拌升温至100℃，采用TCL检测直至反应完全。硅胶柱层析，洗脱剂：CH
2Cl
2∶ MeOH＝20∶1，收集洗脱液，旋蒸浓缩得到橙黄色油状液体化合物17e(1.5g，产率73.17％，HPLC＞90％)。MS m/z(ESI)＝409.19[M]
+，410.99[M+2H]
+。
化合物17的合成
称取17e(1.14mmol，1eq，0.56g)，加入分析纯的乙腈(17e的10eq，V/m，5.6mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸钾(17e的1eq，m/m，0.56g)，加入1c(2.28mmol，17e的2eq，0.53g)，升温至80℃反应，通过薄层色谱监测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(18mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色固体化合物17(0.36g，产率49.3％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ(ppm)：10.51(m，1H)，9.35(m，1H)，7.15-6.98(m，6H)，4.10(s，2H)，3.74-3.59(m，2H)，3.43-3.21(m，10H)，2.27-2.22(m，6H)，2.18-2.01(m，12H)，1.57-1.02(m，13H)，MS m/z(ESI)＝561.41[M]
+。
实施例18
化合物18的合成
称取17e(1.14mmol，1eq，0.56g)，加入分析纯的乙腈(17e的10eq，V/m，5.0mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸钾(17e的1eq，m/m，0.56g)，加入4c(2.28mmol，17e的2eq，0.50g)，升温至80℃反应，通过薄层色谱监测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(18mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色固体化合物18(0.43g，产率59.7％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ(ppm)：10.53(s，1H)，9.32(s， 1H)，7.45-7.27(m，7H)，4.25(m，2H)，3.80-3.66(m，2H)，3.49-3.11(m，10H)，2.55-2.34(m，6H)，2.20-2.10(m，9H)，1.79-1.45(m，13H)。MS m/z(ESI)＝547.38[M]
+。
实施例19
12c的合成
称取盐酸哌啶甲酰氯(2.0mmol，1eq，0.36g)，加入分析纯的乙腈3.0mL搅拌溶解，加入分析纯的碳酸钾0.55g，加入对甲氧基苯胺(4.0mmol，0.42g)，升温至80℃反应，通过薄层色谱监测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(15mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液旋蒸浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂：CH
2Cl
2∶MeOH＝40∶1，收集洗脱液，旋蒸浓缩得到黄褐色固体化合物12c(0.40g，产率89.8％，HPLC＞98％)。MS m/z(ESI)＝235.2[M+H]
+。
化合物19的合成
称取17e(1.14mmol，1eq，0.56g)，加入分析纯的乙腈(17e的10eq，V/m，5.0mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸钾(17e的1eq，m/m，0.56g)，加入12c(2.28mmol，17e的2eq，0.53g)，升温至80℃反应，通过薄层色谱监测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(18mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色固体化合物19(0.49g，产率66.7％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ(ppm)：10.50(s，1H)，9.01(s，1H)，7.45-7.27(m，5H)，7.10-7.00(m，2H)，4.25-4.00(m，2H)，3.79-3.66(m，2H)，3.50-3.10(m，10H)，2.54-2.33(m，6H)，2.19-2.10(m，9H)，1.79-1.45(m，13H)，MS m/z(ESI)＝563.32[M]
+。
实施例20
13c的合成
称取盐酸哌啶甲酰氯(2.0mmol，1eq，0.36g)，加入分析纯的乙腈3.0mL搅拌溶解，加入分析纯的碳酸钾0.55g，加入对三氟甲基苯胺(4.0mmol，0.42g)，升温至80℃反应，通过薄层色谱监测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(15mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液旋蒸浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂：CH
2Cl
2∶MeOH＝40∶1，收集洗脱液，旋蒸浓缩得到黄褐色固体化合物13c(0.41g，产率90.3％，HPLC＞98％)。MS m/z(ESI)＝273.2[M+H]
+。
化合物20的合成
称取17e(1.14mmol，1eq，0.56g)，加入分析纯的乙腈(17e的10eq，V/m，5.0mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸钾(17e的1eq，m/m，0.56g)，加入13c(2.28mmol，17e的2eq，0.62g)，升温至80℃反应，通过薄层色谱监测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(18mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色固体化合物20(0.30g，产率38.6％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ(ppm)：10.54(s，1H)，9.47(s，1H)，7.78-7.30(m，7H)，4.26-4.01(m，2H)，3.81-3.70(m，2H)，3.53-3.14(m，10H)，2.57-2.32(m，6H)，2.25-2.10(m，9H)，1.85-1.54(m，13H)。MS m/z(ESI)＝601.29[M]
+。
实施例21
化合物21的合成
称取17e(1.14mmol，1eq，0.56g)，加入分析纯的乙腈(17e的10eq，V/m，5.6mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸钾(17e的1eq，m/m，0.56g)，加入3c(2.28mmol，17e的2eq，0.50g)，升温至80℃反应，通过薄层色谱监测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(18mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色固体化合物21(0.36g，产率54.2％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ(ppm)：10.53(s，1H)，9.41(s，1H)，7.68-7.26(m，7H)，4.25-4.00(m，2H)，3.83-3.69(m，2H)，3.55-3.20(m，10H)，2.67-2.30(m，6H)，2.23-2.10(m，9H)，1.81-1.52(m，13H)。MS m/z(ESI)＝551.48[M]
+。
实施例22
18e的合成
称取17d(5.0mmol，1.0eq，1.37g)，加入1，5-二溴戊烷6mL，搅拌升温至100℃，采用TCL检测直至反应完全。硅胶柱层析，洗脱剂：CH
2Cl
2∶MeOH＝20∶1，收集洗脱液，旋蒸浓缩得到黄褐色油状液体化合物18e(1.8g，产率71.4％，HPLC＞90％)。MS m/z(ESI)＝422.19[M]
+，424.28[M+2H]
+。
化合物22的合成
称取18e(1.14mmol，1eq，0.57g)，加入分析纯的乙腈(18e的10eq，V/m，5.7mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸钾(18e的1eq，m/m，0.57g)， 加入1c(2.28mmol，18e的2eq，0.53g)，升温至80℃反应，通过薄层色谱监测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(18mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色固体化合物22(0.38g，产率51.0％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)：7.05(s，6H)，4.61-4.56(m，1H)，3.47-3.42(m，1H)，3.25-3.20(m，4H)，2.51-2.41(m，4H)，2.20-2.13(m，14H)，1.97-1.55(m，7H)，1.49-1.29(m，11H)，0.92-0.87(m，3H)。MS m/z(ESI)＝574.40[M]
+。
实施例23
化合物23的合成
称取18e(1.14mmol，1eq，0.57g)，加入分析纯的乙腈(18e的10eq，V/m，5.7mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸钾(18e的1eq，m/m，0.57g)，加入4c(2.28mmol，18e的2eq，0.50g)，升温至80℃反应，通过薄层色谱监测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(18mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色固体化合物23(0.45g，产率61.7％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：9.70(s，1H)，7.44(d，2H)，7.10-7.05(m，5H)，4.61-4.56(m，1H)，3.47-3.42(m，1H)，3.25-3.20(m，4H)，2.51-2.13(m，15H)，1.97-1.45(m，7H)，1.55-1.29(m，11H)，0.92-0.87(m，3H)。MS m/z(ESI)＝561.38[M]
+。
实施例24
化合物24的合成
称取18e(1.14mmol，1eq，0.57g)，加入分析纯的乙腈(18e的10eq，V/m，5.7mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸钾(18e的1eq，m/m，0.57g)，加入12c(2.28mmol，18e的2eq，0.55g)，升温至80℃反应，通过薄层色谱监测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(18mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色固体化合物24(0.49g，产率65.4％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)：7.41(d，2H)，7.13-7.02(m，3H)，6.86(d，2H)，4.04-3.94(m，1H)，3.89-3.80(m，1H)，3.79-3.62(m，5H)，3.59-3.48(m，1H)，3.44-3.33(m，2H)，3.30-3.14(m，3H)，3.12-3.01(m，1H)，2.77-2.60(m，1H)，2.40-2.12(m，12H)，1.97-1.48(m，10H)，1.40-1.16(m，3H)，0.92-0.87(m，3H)。
13C NMR(400MHz，CD
3OD)：δ172.0，158.9，137.1，130.8，130.7，127.7，126.8，122.6，114.5，83.9，68.6，64.7，56.5，56.2，55.8，53.7，52.5，27.6，25.9，25.8，25.5，25.3，23.1，21.2，19.6，19.2，19.0，17.6，13.8。MS m/z(ESI)＝577.39[M]
+。
实施例25
化合物25的合成
称取18e(1.14mmol，1eq，0.57g)，加入分析纯的乙腈(18e的10eq，V/m，5.7mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸钾(18e的1eq，m/m，0.57g)，加入13c(2.28mmol，18e的2eq，0.62g)，升温至80℃反应，通过薄层色谱监测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(18mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色固体化合物25(0.42g，产率53.2％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)：7.57(d，2H)，7.46(d，2H)，7.05(s，3H)，4.61-4.56(m，1H)，3.47-3.42(m，1H)，3.27-3.17(m，6H)，2.51-2.41(m，4H)，2.17-1.92(m，9H)，1.76-1.29(m，17H)，0.92-0.87(m，3H)。MS m/z(ESI)＝615.41[M]
+。
实施例26
化合物26的合成
称取18e(1.14mmol，1eq，0.57g)，加入分析纯的乙腈(18e的10eq，V/m，5.7mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸钾(18e的1eq，m/m，0.57g)，加入3c(2.28mmol，2e的2eq，0.51g)，升温至80℃反应，通过薄层色谱监测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(18mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色固体化合物26(0.30g，产率40.8％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)：7.59(dd，2H)，7.17-7.12(m，2H)，7.05(s，3H)，4.61-4.56(m，1H)，3.47-3.42(m，1H)，3.27-3.17(m，6H)，2.51-2.41(m，4H)，2.17-1.92(m，9H)，1.76-1.29(m，17H)，0.92-0.87(m，3H)。MS m/z(ESI)＝565.39[M]
+。
实施例27
19e的合成
称取Boc-N-脯氨酸17a(10.0mmol，1.0eq，2.15g)，在0℃下加入分析纯的二氯甲烷(17a的10eq，V/m，20mL)搅拌溶解，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯((HATU，20.0mmol，7.6g)，在0℃中搅拌1h后，加入2，4，6-三甲基苯胺(15mL)，N-甲基吗啉(NMM，8.6mL)，在0℃下搅拌1h后移至室温，采用TCL检测直至反应完全，用NH
4Cl饱和溶液50mL×3萃取后，用NaHCO
3饱和溶液50mL×3萃取，收集有机层。硅胶柱层析，洗脱剂：CH
2Cl
2∶MeOH＝20∶1，收集洗脱液，旋蒸 浓缩得到橙黄色油状液体化合物19b(3.10g，产率98％，HPLC＞90％)。MS m/z(ESI)＝233.5[M+H]
+。
称取19b(5.0mmol，1.0eq，1.59g)，加入分析纯的二氯甲烷16mL搅拌溶解，逐滴加入三氟乙酸2mL，采用TCL检测直至反应完全。旋蒸浓缩得到橙黄色油状液体化合物19c(1.2g，产率98％，HPLC＞90％)。MS m/z(ESI)＝233.5[M+H]
+。
称取19c(5.0mmol，1.0eq，1.2g)加入分析纯的乙腈12mL搅拌溶解，加入2.4g碳酸钾，加入1.4g溴丁烷，80℃反应，采用TCL检测直至反应完全。将反应液过滤，乙腈(15mL，分三次)洗涤滤饼，旋蒸浓缩得到淡黄色固体化合物19d(1.3g，产率95％，HPLC＞90％)。MS m/z(ESI)＝289.5[M+H]
+。
称取19d(5.0mmol，1.0eq，2.75g)，加入1，4-二溴丁烷6mL，搅拌升温至100℃，采用TCL检测直至反应完全。硅胶柱层析，洗脱剂：CH
2Cl
2∶MeOH＝20∶1，收集洗脱液，旋蒸浓缩得到橙黄色油状液体化合物19e(1.5g，产率70.2％，HPLC＞90％)。MS m/z(ESI)＝422.79[M]
+，424.79[M+2H]
+。
化合物27的合成
称取19e(1.14mmol，1eq，0.57g)，加入分析纯的乙腈(19e的10eq，V/m，5.7mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸钾(19e的1eq，m/m，0.57g)，加入1c(2.28mmol，19e的2eq，0.53g)，升温至80℃反应，通过薄层色谱监测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(19e的30eq，V/m，18mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色固体化合物27(0.39g，产率52.3％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)：7.05(s，3H)，6.90(s，2H)，4.61-4.56(m，1H)，3.47-3.42(m，1H)，3.27-3.17(m，6H)，2.51-2.41(m，4H)，2.26-1.92(m，18H)，1.76-1.30(m，15H)，0.92-0.87(m，3H)。MS m/z(ESI)＝575.35[M]
+。
实例28
化合物28的合成
称取19e(1.14mmol，1eq，0.57g)，加入分析纯的乙腈(19e的10eq，V/m，5.07mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸钾(19e的1eq，m/m，0.57g)，加入4c(2.28mmol，1e的2eq，0.50g)，升温至80℃反应，通过薄层色谱监测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(19e的30eq，V/m，18mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色固体化合物28(0.40g，产率54.6％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)：7.44(d，2H)，7.10(d，2H)，6.90(s，2H)，4.61-4.56(m，1H)，3.47-3.42(m，1H)，3.27-3.17(m，6H)，2.51-1.92(m，19H)，1.76-1.30(m，15H)，0.92-0.87(m，3H)。MS m/z(ESI)＝561.40[M]
+。
实施例29
化合物29的合成
称取19e(1.14mmol，1eq，0.57g)，加入分析纯的乙腈(19e的10eq，V/m，5.7mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸钾(19e的1eq，m/m，0.57g)，加入3c(2.28mmol，19e的2eq，0.51g)，升温至80℃反应，通过薄层色谱监测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(19e的30eq，V/m，18mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色固体化合物29(0.36g，产率48.9％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.59-7.52(m，2H)，7.14-7.11(m，2H)，6.90(s，2H)，4.58-4.51(m，1H)，3.44-3.37(m，1H)，3.27-3.22(m，6H)，2.43-2.41(m，4H)，2.26-1.92(m，11H)，1.97-1.30(m，16H)，0.99-0.91(m，3H)。 MS m/z(ESI)＝565.31[M]
+。
实施例30
20e的合成
称取19d(5.0mmol，1.0eq，2.75g)，加入1，5-二溴戊烷(19d的2.0eq，V/m，6mL)，搅拌升温至100℃，采用TCL检测直至反应完全。硅胶柱层析，洗脱剂：CH
2Cl
2∶MeOH＝20∶1，收集洗脱液，旋蒸浓缩得到黄褐色油状液体化合物20e(1.8g，产率76.3％，HPLC＞90％)。MS m/z(ESI)＝437.22[M]
+，439.21[M+2H]。
化合物30的合成
称取20e(1.14mmol，1eq，0.59g)，加入分析纯的乙腈(20e的10eq，V/m，5.0mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸钾(20e的1eq，m/m，0.59g)，加入1c(2.28mmol，20e的2eq，0.53g)，升温至80℃反应，通过薄层色谱监测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(20e的30eq，V/m，18mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色固体化合物30(0.38g，产率50.0％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)：δ10.02(s，2H)，7.05(s，3H)，6.90(s，2H)，4.61-4.58(m，1H)，3.44-3.39(m，1H)，3.22-3.16(m，4H)，2.51-2.41(m，4H)，2.26-2.13(m，17H)，1.97-1.55(m，7H)，1.49-1.29(m，11H)，0.95-0.90(m，3H)。MS m/z(ESI)＝588.44[M]
+。
实施例31
化合物31的合成
称取20e(1.14mmol，1eq，0.59g)，加入分析纯的乙腈(20e的10eq，V/m，5.9mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸钾(20e的1eq，m/m，0.59g)，加入4c(2.28mmol，20e的2eq，0.50g)，升温至80℃反应，通过薄层色谱监测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(20e的30eq，V/m，18mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色固体化合物31(0.45g，产率60.4％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)：7.44(d，2H)，7.10(d，2H)，6.90(s，2H)，4.58-4.51(m，1H)，3.44-3.38(m，1H)，3.22-3.10(m，4H)，2.51-2.00(m，18H)，1.97-1.55(m，7H)，1.49-1.29(m，11H)，0.98-0.93(m，3H)。MS m/z(ESI)＝575.37[M]
+。
实施例32
化合物32的合成
称取20e(1.14mmol，1eq，0.59g)，加入分析纯的乙腈(20e的10eq，V/m，5.9mL)搅拌溶解，加入分析纯的碳酸钾(20e的1eq，m/m，0.59g)，加入3c(2.28mmol，20e的2eq，0.51g)，升温至80℃反应，通过薄层色谱监测直至反应完成。将反应液过滤，乙腈(20e的30eq，V/m，18mL，分三次)洗涤滤饼，收集滤液采用制备分离的方式得到白色固体化合物32(0.31g，产率41.3％，HPLC＞98％)。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)：7.59-7.51(m，2H)，7.14-7.10(m，2H)，6.90(s，2H)，4.58-4.53(m，1H)，3.44-3.38(m，1H)，3.27-3.17(m，6H)，2.51-2.41(m，4H)，1.26-1.92(m，12H)，1.76-1.29(m，17H)，0.89-0.85(m，3H)。MS m/z(ESI)＝579.39[M]
+。
生物测试
下述试验例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规实验方法。下述试验例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到。
测试例1、本申请化合物的神经阻滞局部麻醉效果
选取实施例化合物、盐酸左布比卡因阳性对照组分别给予3组完全适应环境的大鼠，每组1只。
溶液配制：2mg/mL盐酸左布比卡因注射液：移液枪吸取2.670mL 7.5mg/mL盐酸左布比卡因注射液(批号：92S0702)加入到10mL容量瓶中，加入0.9％NaCl溶液至凹液面与刻度线齐平，颠倒混匀，配置成2mg/mL的盐酸左布比卡因注射液。6mg/mL(按实施例化合物的分子量计算出摩尔浓度范围为：8.6-10.1mmol/L)实施例化合物溶液：准确称取19.80mg实施例化合物加入3.3mL 0.9％NaCl溶液配置成6mg/mL的实施例化合物溶液。
每只大鼠的给药或对照注射5mL/Kg，采用单次右侧坐骨神经给药，将给药后大鼠放置于预热的50±0.1℃的智能热板仪的热板上，记录大鼠给药一侧出现明显抬足、舔足等规避热刺激的行为现象时所需的时间记为热潜伏期。热潜伏期允许的最大值控制在60s，若在60s后大鼠仍无舔足现象，则手动将大鼠的后足抬起，避免组织损伤或痛觉过敏等现象的发生，并将60s作为该大鼠的热潜伏期。在每次测量后及时对热板上可能存在的尿液和粪便进行擦拭并晾干以便后续测试。
分析方法
热潜伏期的结果用最大比例效应(Maximum proportionality effect，MPE)表示，使用以下方程进行计算：
MPE(％)＝(C-B)/(P-B)*100％
其中，B代表大鼠的基础热潜伏期，P代表允许的最大热潜伏期，C代表检测时间点的热潜伏期。
规定测定时间低于50％最大比例效应判定为无效，连续测定两次均低于50％最大比例效应后停止测定。
测试结果：
表1 为本申请化合物局部麻醉效果数据
| 待测药物 | 起效时间/min | 持续时间/小时 |
| 化合物1 | 1 | 24 |
| 化合物2 | 1 | 15 |
| 化合物3 | 1 | 18 |
| 化合物4 | 1 | 48 |
| 化合物6 | 1 | 12 |
| 化合物7 | 1 | 30 |
| 化合物8 | 1 | 48 |
| 化合物9 | 1 | 24 |
| 化合物11 | 1 | 11 |
| 化合物12 | 1 | 48 |
| 化合物17 | 1 | 12-24 |
| 化合物18 | 1 | 20 |
| 化合物19 | 2 | 24 |
| 化合物20 | 1 | 12-24 |
| 化合物21 | 1 | 24-48 |
| 化合物22 | 1 | 24-48 |
| 化合物23 | 2 | 12-24 |
| 化合物24 | 1 | 60 |
| 化合物25 | 1 | 24 |
| 化合物27 | 1 | 12-24 |
| 化合物28 | 1 | 12-24 |
| 化合物29 | 1 | 24-48 |
| 化合物30 | 2 | 24-48 |
| 化合物31 | 1 | 12-24 |
| 化合物32 | 1 | 12-24 |
| 盐酸左布比卡因 | 3 |
实验结果表明，本申请的化合物在坐骨神经阻滞模型中能够产生较好的局部麻醉效果，并且起效快。在折合摩尔浓度8.6-10.1mmol/L的范围内，单药麻醉时长均大于或等于11小时，显著大于阳性对照盐酸左布比卡因，其中部分化合物的单药麻醉时长大于24小时，且还有一部分的单药局部麻醉时长大于48小时，起效时间为1min。
测试例2、本申请化合物的皮下浸润局部麻醉效果
190-210克体重的SD大鼠(雌雄各半)背部剃毛消毒后，在裸露的背部一侧画出直径约1.5厘米圆形，在中心的皮肤处皮下注射含有药物的溶液0.5mL：以生理盐水为溶剂，2mg/mL盐酸左布比卡因，挑选本申请9个化合物，浓度为6mg/mL(根据实施例化合物对应的分子量折合摩尔浓度范围为8.6-10.1mmol/L)，每组10只大鼠。将Von Frey纤维丝中100克力度的纤维丝与针头绑定进行皮肤局部刺激。药物注射1min后，进行大鼠刺痛刺激的反应测定，测试位点为给药部位划圈处6个不同点，观察记录刺激后的是否出现皮肤收缩、躲避等行为。分别刺激圈中心3个点和圈周边3个点，记录出现皮肤收缩、躲避行为的次数，记为N/6。在判定上，若出现4个及以上出现躲避、皮肤收缩行为，则认为药物失效；若出现四周有反应(≤3)，中间无反应(≥1)，则认为药物依然有效；当有且仅有出现中间点有反应时认为药物失效。每种化合物使用10只大鼠进行实验。
测试结果：
表2 为本申请化合物(6mg/mL)皮下浸润局部麻醉效果
实验结果表明，本申请化合物在浓度为6mg/mL(折合摩尔浓度范围为8.6-10.1mmol/L)时，在大鼠皮下浸润模型中能够产生大于48小时的局部麻醉作用，并起效快。其中部分化合物能产生大于72小时的局部麻醉作用，起效时间为1min。
由于局麻时间长于72小时有可能导致不可逆的神经损伤，因此后续我们将作用时间大于72小时的化合物剂量减半(3mg/mL)后进行了活性测试，以确定是否在皮肤浸润模型的局麻效果可以恢复。
表3 为本申请化合物(3mg/mL)皮下浸润局部麻醉效果
| 待测药物 | 起效时间/min | 持续时间/h |
| 化合物4 | 1 | 56 |
| 化合物8 | 1 | 52 |
| 化合物12 | 1 | 60 |
| 化合物24 | 1 | 63 |
| 盐酸左布比卡因 | 3 |
实验结果表明，本申请化合物在浓度为3mg/mL(折合摩尔浓度范围为 4.4-5.1mmol/L)时，在大鼠皮下浸润模型中依然能够产生大于48小时的局部麻醉作用，且局麻效果能够恢复。
测试例3、本申请化合物神经病理损伤评估
选取实施例化合物4、8、12、24，盐酸左布比卡因阳性对照组，溶媒对照组分别给予完全适应实验环境的190-210克体重的SD大鼠(雌雄各半)受试大鼠，每组8只。
给药浓度：以生理盐水为溶剂，2mg/mL盐酸左布比卡因，本申请化合物两种浓度，分别为6mg/mL、12mg/mL，溶媒对照组：生理盐水。
每只大鼠给药注射的体积为1.0mL，注射于大鼠坐骨神经附近。在坐骨神经注射后第7天和第14天，将实验大鼠异氟醚麻醉下心脏注射盐酸左布比卡因安乐死。取注射部位坐骨神经约1.5cm，保存于10％甲醛溶液中48h，HE染色并切成5μm厚度的切片。
选取实施例制备的化合物4、8、12、24，盐酸左布比卡因阳性对照组，溶媒对照组分别给予完全适应实验环境的190-210克体重的SD大鼠(雌雄各半)受试大鼠，每组8只。
给药浓度：以生理盐水为溶剂，2mg/mL盐酸左布比卡因，本申请化合物两种浓度，分别为3mg/mL、6mg/mL，溶媒对照组：生理盐水
每只大鼠给药注射的注射体积为1mL，注射于大鼠背部皮下。在皮下注射后第7天和第14天，将实验大鼠异氟醚麻醉下心脏注射盐酸左布比卡因安乐死。取注射部位皮肤组织，保存于10％甲醛溶液中48h，HE染色并切成5μm厚度的切片。
神经病理损伤评估结果显示：实施例化合物与盐酸左布比卡因阳性对照组、溶媒对照组相比，在神经损伤、血管增生、脱髓鞘程度、肌肉炎症、结缔组织炎症程度方面都没有显著差异，具有良好的安全性。
测试例4、本申请化合物单次给药毒性研究
选取实施例化合物4、8、12、24给予完全适应实验环境的190-210克体重的SD受试大鼠，每组4只。
给药剂量：以生理盐水为溶剂，本申请化合物4、8、12、24的浓度为 6mg/kg
给药方式：每只大鼠按照5mL/kg给药体积进行大鼠尾静脉
选取实施例化合物4、8、12、24，盐酸左布比卡因阳性对照组分别给予完全适应实验环境的190-210克体重的SD受试大鼠，每组4只。
给药剂量：以生理盐水为溶剂，本申请化合物4、8、12、24的浓度为30mg/kg
给药方式：每只大鼠按照5mL/kg给药体积进行大鼠皮下注射
结果显示：按照尾静脉6mg/kg、皮下30mg/kg的剂量给予本申请化合物后大鼠无明显异常，行为表现活跃，与正常的大鼠无明显差异。
综上，本申请提供了一种结构新颖的季胺盐化合物及其制备方法与用途，该化合物具有起效快，单次给药后具有长时间局部麻醉的效果，并且具有较好的安全性。
本申请描述了多个实施例，但是该描述是示例性的，而不是限制性的，并且对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，在本申请所描述的实施例包含的范围内可以有更多的实施例和实现方案。
Claims (16)
- 一种式(I)所示的季胺盐化合物，或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或者它们的混合物形式、或其药用盐：其中：R 1选自芳烃基和杂芳基，这里，所述芳烃基、杂芳基任选地被以下一个或多个基团取代：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、硝基、酯基、单C 1-6烷基氨基、二C 1-6烷基氨基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基；R 2选自C 1-18烷基、C 3-12环烷基，这里，所述C 1-18烷基、C 3-12环烷基任选地被以下一个或多个基团取代：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基；R 3选自C 1-8烷基、C 3-12环烷基、芳烃基、杂芳基和杂环烷基，其中，任选地，这里，所述C 1-8烷基、C 3-12环烷基、芳烃基、杂芳基、杂环烷基任选地被以下一个或多个基团取代：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、单C 1-6烷基氨基、二C 1-6烷基氨基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、任选取代的芳烃基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基；这里，所述任选取代的芳烃基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基是指未被取代的芳烃基、未被取代的杂芳基、未被取代的杂环烷基，或者芳烃基、杂芳基、杂环烷基被以下一个或多个基团取代：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、单C 1-6烷基氨基、二C 1-6烷基氨基、C 2-4烯基、C 2-4炔基；X 1和X 2各自独立地选自O、S和NR 4，其中R 4为氢、氘、C 1-8烷基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基C 1-8烷基，或NR 4与其相连的R 1或R 3一起形成氮杂环烷基；m和n各自独立地选自0-8的整数，m和n相同或不同；L选自C 1-8亚烷基、C 2-8亚烯基、C 2-8亚炔基和C 3-8亚环烷基，其中，任选地，这里，所述C 1-8亚烷基、C 3-8亚环烷基主链上碳原子任选地被1-3个杂原子所替换，所述杂原子选自O、S和N，其中N可被R 5取代，R 5为氢、氘、C 1-4烷基；所述C 1-8亚烷基、C 2-8亚烯基、C 2-8亚炔基和C 3-8的亚环烷基任选地被以下一个或多个基团取代：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、C 3-6环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、单C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基、C 2-4烯基、C 2-4炔基；S 1、S 2、Q 1和Q 2各自独立地选自单键和C 1-6亚烷基，这里，所述C 1-6亚烷基主链上碳原子任选地被1个杂原子所替换，所述杂原子选自O、S和N，其中N可被R 6取代，R 6为氢或氘，并规定，S 1和S 2不同时为单键，Q 1和Q 2不同时为单键；Y -代表药学上可接受的阴离子。
- 根据权利要求1所述的化合物，其中，式(I)中R 1为苯基或萘基；这里，所述苯基、萘基任选地被以下一个或多个基团取代：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、硝基、酯基、单C 1-6烷基氨基、二C 1-6烷基氨基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基；优选地，R 1为苯基，所述苯基任选地被以下一个或多个基团所取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、硝基、甲酯基、乙酯基；更优选地，R 1为苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-羟基苯基、4-三氟甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3-硝基苯基、2，6-二氟苯基、3-氯-2-甲基苯基、2，3-二氯苯基、4-羟基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2，4，6-三氟苯基。
- 根据权利要求1所述的化合物，其中，式(I)中R 2为C 1-8烷基、或C 3-8环烷基；这里，所述C 1-8烷基、C 3-8环烷基任选地被以下一个或多个基团取代：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 3-6环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基；优选地，R 2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、 叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、环丙基、环丁基、环丙基亚甲基、环丁基亚甲基、环戊基亚甲基、正辛烷基、正庚烷基。
- 根据权利要求1所述的化合物，其中，式(I)中R 3为C 1-8烷基、C 3-7环烷基、芳烃基、杂芳基、三元至八元杂环烷基、或者R 3与为NR 4的X 2一起形成氮杂环烷基，这里，所述C 1-8烷基、C 3-7环烷基、芳烃基、杂芳基、三元至八元杂环烷基任选地被以下一个或多个基团取代：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、单C 1-6烷基氨基、二C 1-6烷基氨基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、任选取代的苯基；这里，所述任选取代的苯基是指未被取代的苯基，或者苯基被以下一个或多个基团取代：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、单C 1-6烷基氨基、二C 1-6烷基氨基、C 2-4烯基、C 2-4炔基；任选地，R 3为甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、苯基、苯乙基、苄基、4-氟苯甲基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-羟基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-羟基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-羟基苯基、4-三氟甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二羟基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二羟基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2，4，6-三氟苯基，或者R 3与为NR 4的X 2一起形成哌啶或吡咯烷。
- 根据权利要求1所述的化合物，其中，式(I)中L选自：-CH 2-、-(CH 2) 2-、-(CH 2) 3-、-(CH 2) 4-、-(CH 2) 5-、-(CH 2) 6-、-O-、-CH 2OCH 2-、-OCH 2-、-CH 2O-、-OCH 2O-、-O(CH 2) 2O-、-O(CH 2) 3O-、-O(CH 2) 4O-、-CH 2OCH 2CH 2-、-CH 2CH 2OCH 2-、-OCH 2OCH 2O-、-CH 2CH 2OCH 2CH 2-、-S-、-CH 2SCH 2-、-SCH 2-、-CH 2S-、-CH 2SCH 2CH 2-、-CH 2CH 2SCH 2-、-CH 2CH 2SCH 2CH 2-、-CH＝CH-、
- 根据权利要求1所述的化合物，其中，式(I)中X 1和X 2各自独立地为O、NH、NCH 3、NCH 2CH 3、N(CH 2) 2CH 3，或X 2为NR 4时与R 3一起形成哌啶；任选地，S 1、S 2之一为单键时，另外一个为-(CH 2) 3-、-(CH 2) 4-、-(CH 2) 5-、-(CH 2) 6-、-CH 2OCH 2CH 2-、-CH 2CH 2OCH 2-、-CH 2SCH 2CH 2-任选地，Q 1、Q 2之一为单键时，另外一个为-(CH 2) 3-、-(CH 2) 4-、-(CH 2) 5-、-(CH 2) 6-。
- 根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，式(I)中Y -为卤素阴离子、硫酸根、醋酸根、酒石酸根、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、枸橼酸根，优选地，为Cl -、Br -、I -、CH 3COO -；更优选为Br -。
- 根据权利要求1所述的化合物，其中，式(I)化合物选自下列化合物中的一种：
- 根据权利要求8所述的化合物，其中，式(I)化合物选自下列化合物中的一种：
- 根据权利要求1至9中任一项所述的化合物的制备方法，包括如下 步骤：式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(I)化合物；这里，式(II)中Z为吸电子的离去基团，任选地，所述离去基团为溴、氯或磺酸酯，式(II)和式(III)中基团定义同式(I)。
- 一种药物组合物，包含权利要求1至9中任一项所述的式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物形式、或其药用盐，以及药学上可接受的载体赋形剂或稀释剂。
- 权利要求1至9中任一项所述的式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物形式、或其药用盐，用于药物使用。
- 权利要求1至9中任一项所述的式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物形式、或其药用盐，或权利要求11所述的药物组合物在制备麻醉或镇痛的药物中的用途。
- 根据权利要求13所述的用途，其中，所述的麻醉为局部麻醉；所述镇痛适用的疼痛为慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛或特发性疼痛；优选地，所述麻醉为传导麻醉、表面麻醉或浸润麻醉。
- 一种麻醉或镇痛的方法，包括对有相应需要的患者施用权利要求1至9中任一项所述的通式(I)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物形式、或其药用盐，或者权利要求11所述的药物组合物。
- 根据权利要求15所述的方法，其中，所述的麻醉为局部麻醉。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110587550 | 2021-05-27 | ||
| CN2021105875508 | 2021-05-27 | ||
| PCT/CN2022/095336 WO2022247914A1 (zh) | 2021-05-27 | 2022-05-26 | 一种季胺盐化合物及其制备方法和用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117279892A true CN117279892A (zh) | 2023-12-22 |
Family
ID=84228430
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202280029090.XA Pending CN117279892A (zh) | 2021-05-27 | 2022-05-26 | 一种季胺盐化合物及其制备方法和用途 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240287021A1 (zh) |
| EP (1) | EP4349813A4 (zh) |
| JP (1) | JP2024519944A (zh) |
| CN (1) | CN117279892A (zh) |
| WO (1) | WO2022247914A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115215790B (zh) * | 2021-04-19 | 2023-10-10 | 四川大学华西医院 | 一种环状季铵盐衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101050200A (zh) | 2006-04-07 | 2007-10-10 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 1－烯烃取代的n－(2,6－二甲基苯基)－2－哌啶甲酰胺衍生物 |
| CN110156665B (zh) | 2018-02-11 | 2020-07-14 | 四川大学华西医院 | 一种季铵盐类化合物及其制备方法与用途 |
| US20220135526A1 (en) * | 2019-02-01 | 2022-05-05 | West China Hospital, Sichuan University | Quaternary ammonium salt compound, preparation method therefor and use thereof |
| CN112574098B (zh) * | 2019-09-30 | 2022-06-07 | 四川大学华西医院 | 一种酰胺化合物及其制备方法和用途 |
| WO2022037590A1 (zh) * | 2020-08-17 | 2022-02-24 | 四川大学华西医院 | 一种用于麻醉的季铵盐类化合物及其制备方法和用途 |
-
2022
- 2022-05-26 EP EP22810638.1A patent/EP4349813A4/en active Pending
- 2022-05-26 CN CN202280029090.XA patent/CN117279892A/zh active Pending
- 2022-05-26 JP JP2023572074A patent/JP2024519944A/ja active Pending
- 2022-05-26 WO PCT/CN2022/095336 patent/WO2022247914A1/zh active Application Filing
- 2022-05-26 US US18/563,807 patent/US20240287021A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022247914A1 (zh) | 2022-12-01 |
| EP4349813A4 (en) | 2024-08-14 |
| US20240287021A1 (en) | 2024-08-29 |
| JP2024519944A (ja) | 2024-05-21 |
| EP4349813A1 (en) | 2024-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210332061A1 (en) | Nmda receptor modulators and uses thereof | |
| EP3675839B1 (en) | Novel compounds having estrogen receptor alpha degradation activity and uses thereof | |
| CN110156665B (zh) | 一种季铵盐类化合物及其制备方法与用途 | |
| EP2542254B1 (en) | Nmda receptor agonists and uses thereof | |
| CN111153851B (zh) | 一种季铵盐类化合物及其制备方法与用途 | |
| US10968212B2 (en) | Compounds having estrogen receptor alpha degradation activity and uses thereof | |
| US10633399B2 (en) | Functionalized aminobenzoboroxoles | |
| EP4357342A1 (en) | Ketoamide derivative and application thereof | |
| CN117279892A (zh) | 一种季胺盐化合物及其制备方法和用途 | |
| WO2023137453A1 (en) | Prodrugs of 3,4-methylenedioxy-n-methcathinone and uses thereof | |
| JP2019512550A (ja) | エストロゲン受容体ダウンレギュレーターとしての置換インドール化合物 | |
| JP2022552693A (ja) | Ｐｄ－ｌ１拮抗薬化合物 | |
| CN107857760A (zh) | 鞘氨醇‑1‑磷酸受体调节剂及其应用 | |
| WO2023115002A1 (en) | Analogs of 4-bromo-2,5-dimethoxyphenethylamine | |
| BR112020007359A2 (pt) | sais de (r)-9-(2,5-difluorofenetil)-4-etil-2-metil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona | |
| JP2022130435A (ja) | 鎮痛化合物及びその製造方法 | |
| CN118922408A (zh) | 一种环状季铵盐化合物及其制备方法和用途 | |
| WO2023221952A1 (zh) | 一种环状季铵盐化合物及其制备方法和用途 | |
| WO2023051635A1 (zh) | 一种稠环化合物、其制备方法及其应用 | |
| TW202421155A (zh) | 葫蘆脲類化合物及其醫藥用途 | |
| WO2023137446A1 (en) | Prodrugs of 3,4-methylenedioxy- n-ethyl-amphetamine (mdea) and uses thereof | |
| CN115215759A (zh) | 一种兼具长效局部麻醉和选择性局部麻醉作用的酰胺类季铵盐衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |