CN101050200A - 1－烯烃取代的n－(2,6－二甲基苯基)－2－哌啶甲酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)所示的化合物及通式(I)化合物的水合物或溶剂化合物或药学上可接受的盐，它们可用于制备局部麻醉药，其中m、n各自分别为0～3。

Description

1-烯烃取代的N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及1-烯烃取代的N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺衍生物及其制备方法，和含有该衍生物的药物组合物以及其在制备局部麻醉药物中的用途。
背景技术
从上世纪五十年代起，现有技术中已有大量的1-烷烃取代的N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺被报道，其中有些已成为临床常用的局部麻醉药，美国专利US 2,799,679报道了甲哌卡因，英国专利Brit869,978报道了布比卡因，美国专利US 4,695,576报道了罗哌卡因，美国专利US 4,180,712报道了左旋布比卡因。同经典的局部麻醉药利多卡因相比，这些化合物具有作用时间长、作用强等优点，已成为常用的局部麻醉药。但是这些已知的化合物毒性较大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的具有局部麻醉作用的通式(I)所示的化合物，及其水合物或溶剂化合物或药学上可接受的盐，
其中m，n各自分别为0～3。
本发明的另一目的在于提供一种制备本发明通式(I)所示化合物的方法。
本发明的再一目的在于提供一种含有治疗剂量的通式(I)所示化合物的组合物，以及，
本发明的目的还在于提供通式(I)所示化合物在制备局部麻醉药中的用途。
本发明的目的还在于本发明所述的药物组合物在制备局部麻醉药中的用途。
换言之，本发明特别涉及通式(I)所示的化合物及其水合物或溶剂化合物或药学上可接受的盐，其中m、n各自分别为0～3。
本发明还涉及通式(I)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
a)通式(II)化合物与通式(III)化合物反应，其中X为离去基团，选自卤素原子或磺酸酯，优选卤素原子，更优选溴、碘原子；m、n各自分别为0～3；
Figure A20061007256200052
        X-(CH2)m-CH＝CH-(CH2)nH
(II)                                  (III)
b)用光学异构体酸进行拆分。
本发明还涉及一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效剂量的通式(I)所示化合物作为活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明还涉及通式(I)所示化合物在制备局部麻醉药物中的用途。
由此可见，本发明涉及通式(I)表示的1-烯烃取代的N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺衍生物及其水合物或溶剂化物或药学上可接受的盐。本发明还涉及具有极好局部麻醉特性，并具有高度安全性的含有通式(I)所示化合物的药物组合物，
其中m、n各自分别为0～3。
已知的1-烷烃取代的N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺类化合物具有很好的局部麻醉作用。本发明人发现1-烯烃取代的N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺类化合物具有比已有药物更好的药理作用和更低的毒性。
具体实施方式
下例实施将更详细说明本发明，而不是从任何意义上限制其范围。
                        实施例1
          (S)-1-(丙烯-2-基)-N-(2，6-二甲基苯基)
               -2-哌啶甲酰胺盐酸盐的制备
将(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺(25g)、碳酸钾(20g)、N，N-二甲基甲酰胺(200ml)投入反应瓶中，搅拌，滴加烯丙基溴(15g)，约20分钟加毕，继续于室温搅拌2小时，冲入1L冰水中，搅拌0.5小时，过滤，水洗，烘干得白色固体27g。
将固体溶于200ml丙酮中，过滤，滤液加HCl-乙醇至PH＝2，析出固体，搅拌0.5小时，过滤，丙酮洗，烘干得白色固体25g，为本发明化合物1。
1HNMR(D2O)δ1.57～1.85(5H，m)δ2.17(6H，s)δ2.33～2.36(1H，m)δ3.07～3.10(1H，m)δ3.44～3.47(1H，m)δ3.78～3.79(2H，d)δ4.18～4.20(1H，m)δ5.56～5.60(2H，m)δ5.98～6.05(1H，m)δ7.10～7.11(3H，m)
                        实施例2
           1-(丁烯-3-基)-N-(2，6-二甲基苯基)
               -2-哌啶甲酰胺盐酸盐的制备
将(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺(25g)、碳酸钾(20g)、N，N-二甲基甲酰胺(200ml)、4-溴丁烯(16g)投入反应瓶中，于80～85℃搅拌2小时，放冷，冲入1L冰水中，搅拌0.5小时，过滤，水洗，烘干得白色固体28g。
将固体溶于200ml丙酮中，过滤，滤液加HCl-乙醇至PH＝2，析出固体，搅拌0.5小时，过滤，丙酮洗，烘干得白色固体26g，为本发明化合物2。
1HNMR(D2O)δ1.55～1.80(5H，m)δ2.18(6H，s)δ2.39～2.40(1H，m)δ2.55～2.60(2H，m)δ3.05～3.10(1H，m)δ3.41～3.44(1H，m)δ3.65～3.68(2H，t)δ4.20～4.22(1H，m)δ5.50～5.55(2H，m)δ5.88～5.93(1H，m)δ7.11～7.12(3H，m)
                        实施例3
                  化合物1水针剂的制备
     化合物1             100g
     氯化钠              70g
     注射用水            10000ml
称取氯化钠，加入总体积量约85％的注射用水，搅拌溶解，加入化合物1，搅拌使之溶解，必要时用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH4.5～5.5，加注射用水至总量，搅匀后，用0.22μm微孔滤膜过滤，充氮气，灌封，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检，包装。
                        试验例1
                  蛙坐骨神经机械压迫法
实验方法：蛙断头，分离双侧坐骨神经，一侧为对照，将棉花球包裹坐骨神经，局部加入实施例3得到500ul药液，5分钟后开始实验。观测机械压迫缩腿反射，每3分钟重复一次，直至麻醉作用消失。
观测指标：局麻醉药作用持续时间。
实验结果：结果见表1
                         表1
         化合物对牛蛙坐骨神经的传导麻醉作用
 化合物   剂量(％)   作用持续时间(分)
 本发明实施例1化合物   0.25   31.3+6.9
  0.5   47.3+5.1
  1   61.8+19.9
 盐酸左旋布比卡因   0.25   27.5+8.7
  0.5   36.8+7.5
  1   55.5+7.1
从表1可见，蛙坐骨神经局部给予本发明实施例1化合物后的麻醉作用持续时间呈剂量依赖增长，持续时间长于等剂量的盐酸左旋布比卡因。
                        试验例2
                     急性毒性试验
采用本领域普通技术人员公知的方法，对本发明的所得的化合物1进行急性毒性试验，结果见表2。
                    表2
             急性毒性试验结果
  LD50(mg/Kg)
  静注   皮下注射
 本发明实施例1化合物   18.5   643.5
 盐酸左旋布比卡因   12.1   85.8
由表2可见，本发明化合物1的毒性小于盐酸左旋布比卡因。

Claims (8)

1、一种通式(I)所示的化合物或溶剂化合物或药学上可接受的盐，
Figure A2006100725620002C1
其中m、n各自分别为0～3。
2、根据权利要求1化合物及其水合物或溶剂化合物或药学上可接受的盐，其中标有*的碳原子的构型为S构型。
3、权利要求1或2所述的化合物及其水合物或溶剂化合物或药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
a)通式(II)化合物与通式(III)化合物反应，
Figure A2006100725620002C2
其中，X选自卤素原子或磺酸酯；m、n各自分别为0～3；
b)用光学异构体酸进行拆分。
4.根据权利要求3所述的方法，其中X为卤素原子。
5.根据权利要求4所述的方法，其中X选自溴或碘原子。
6、一种药物组合物，特别是用做局部麻醉药物的组合物，其特征在于含有权利要求1所述的化合物及其水合物或溶剂化合物或药学上可接受的盐作为活性成分，及药学上可接受的载体。
7、根据权利要求1所述的化合物及其水合物或溶剂化合物或药学上可接受的盐在制备局部麻醉药中的用途。
8、根据权利要求6所述的药物组合物在制备局部麻醉药中的用途。
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