RU2009125439A

RU2009125439A - Комбинация ингибитора гда и антиметаболита

Info

Publication number: RU2009125439A
Application number: RU2009125439/15A
Authority: RU
Inventors: Питер Уисдом АТАДЖА (US); Питер Уисдом АТАДЖА
Original assignee: Новартис АГ (CH); Новартис Аг
Priority date: 2006-12-04
Filing date: 2007-11-30
Publication date: 2011-01-20
Also published as: ZA200903041B; NO20092473L; EP2099451B1; TW200831075A; MY148893A; WO2008070011A2; US8093220B2; CA2670741C; HK1132462A1; GT200900148A; KR20090087115A; JP5784274B2; US20100069318A1; CN101553223A; ES2569477T3; JP2014097992A; PL2099451T3; MX2009005946A; EP2099451A2; KR101475538B1

Abstract

1. Способ лечения пролиферативного заболевания, выбранного из миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелобластного лейкоза (ОМЛ), у субъекта, нуждающегося в таком лечении, указанный способ заключается в том, что субъекту вводят: ! (а) ингибитор гистондеацетилазы (ГДА) формулы (I) ! , ! где R1 обозначает Н, галоген или С1-С6алкил с прямой цепью, прежде всего, метил, этил или н-пропил, где заместители метил, этил и н-пропил не замещены или замещены одним или более заместителями, описанными ниже для алкила, ! R2 выбран из Н, C1-С10алкила, предпочтительно С1-С6алкила, например метила, этила или -СН2СН2-ОН, С4-С9циклоалкила, С4-С9гетероциклоалкила, С4-С9гетероциклоалкилалкила, циклоалкилалкила, например, циклопропилметила, арила, гетероарила, арилалкила, например, бензила, гетероарилалкила, например, пиридилметила, -(CH2)nC(O)R6, -(CH2)nOC(O)R6, аминоацила, HON-С(O)-СН=С(R1)арилалкил- и -(CH2)nR7, ! R3 и R4 являются одинаковыми или различными, и независимо обозначают Н, C1-С6алкил, ацил или ациламиногруппу, или ! R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С=O, C=S или C=NR8, или ! R2 вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и R3, вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, образуют С4-С9гетероциклоалкил, гетероарил, полигетероарил, неароматический полигетероциклил, или смешанный арильный и неарильный полигетероциклический цикл, ! R5 выбран из Н, С1-С6алкила, С4-С9циклоалкила, С4-С9гетероциклоалкила, ацила, арила, гетероарила, арилалкила, например бензила, гетероарилалкила, например пиридилметила, ароматических полициклов, неароматических полициклов, смешанных арильных и неарильных полициклов, полигетероарила, неароматиче�

Claims

1. Способ лечения пролиферативного заболевания, выбранного из миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелобластного лейкоза (ОМЛ), у субъекта, нуждающегося в таком лечении, указанный способ заключается в том, что субъекту вводят:

(а) ингибитор гистондеацетилазы (ГДА) формулы (I)

,

где R₁ обозначает Н, галоген или С₁-С₆алкил с прямой цепью, прежде всего, метил, этил или н-пропил, где заместители метил, этил и н-пропил не замещены или замещены одним или более заместителями, описанными ниже для алкила,

R₂ выбран из Н, C₁-С₁₀алкила, предпочтительно С₁-С₆алкила, например метила, этила или -СН₂СН₂-ОН, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкилалкила, циклоалкилалкила, например, циклопропилметила, арила, гетероарила, арилалкила, например, бензила, гетероарилалкила, например, пиридилметила, -(CH₂)_nC(O)R₆, -(CH₂)_nOC(O)R₆, аминоацила, HON-С(O)-СН=С(R₁)арилалкил- и -(CH₂)_nR₇,

R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными, и независимо обозначают Н, C₁-С₆алкил, ацил или ациламиногруппу, или

R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С=O, C=S или C=NR₈, или

R₂ вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и R₃, вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, образуют С₄-С₉гетероциклоалкил, гетероарил, полигетероарил, неароматический полигетероциклил, или смешанный арильный и неарильный полигетероциклический цикл,

R₅ выбран из Н, С₁-С₆алкила, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкила, ацила, арила, гетероарила, арилалкила, например бензила, гетероарилалкила, например пиридилметила, ароматических полициклов, неароматических полициклов, смешанных арильных и неарильных полициклов, полигетероарила, неароматических полигетероциклов и смешанных арильных и неарильных полигетероциклов,

n, n₁, n₂ и n₃ являются одинаковыми или различными и независимо равны 0-6, если n₁ равно 1-6, каждый атом углерода необязательно и независимо замещен группами R₃ и/или R₄,

X и Y являются одинаковыми или различными и независимо выбраны из Н, галогена, С₁-С₄алкила, таких как СН₃ и CF₃, NO₂, C(O)R₁, OR₉, SR₉, CN и NR₁₀R₁₁,

R₆ выбран из Н, С₁-С₆алкила, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкила, циклоалкилалкила, например циклопропилметила, арила, гетероарила, арилалкила, например, бензила и 2-фенилэтенила, гетероарилалкила, например пиридилметила, OR₁₂ и NR₁₃R₁₄,

R₇ выбран из OR₁₅, SR₁₅, S(O)R₁₆, SO₂R₁₇, NR₁₃R₁₄ и NR₁₂SO₂R₆,

R₈ выбран H, OR₁₅, NR₁₃R₁₄, С₁-С₆алкила, С₄-С₉циклоалкила, C₄-С₉гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, например бензила и гетероарилалкила, например пиридилметила,

R₉ выбран из С₁-С₄алкила, например, СН₃ и CF₃, С(O)-алкила, например, С(O)СН₃ и C(O)CF₃,

R₁₀ и R₁₁ являются одинаковыми или различными, независимо выбранными из Н, С₁-С₄алкила и -С(O)-алкила,

R₁₂ выбран из Н, C₁-С₆алкила, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкилалкила, арила, смешанного арильного и неарильного полицикла, гетероарила, арилалкила, например бензила и гетероарилалкила, например пиридилметила,

R₁₃ и R₁₄ являются одинаковыми или различными, независимо выбранными из Н, C₁-С₆алкила, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, например бензила, гетероарилалкила, например, пиридилметила, аминоацила, или

R₁₃ и R₁₄, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С₄-С₉гетероциклоалкил, гетероарил, полигетероарил, неароматический полигетероцикл или смешанный арильный и неарильный полигетероцикл,

R₁₅ выбран из Н, C₁-С₆алкила, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и (CH₂)_mZR₁₂,

R₁₆ выбран из C₁-С₆алкила, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкила, арила, гетероарила, полигетероарила, арилалкила, гетероарилалкила и (CH₂)_mZR₁₂,

R₁₇ выбран из С₁-С₆алкила, С₄-С₉циклоалкила, С₄-С₉гетероциклоалкила, арила, ароматических полициклов, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, полигетероарила и NR₁₃R₁₄,

m равно целому числу 0-6, а

Z выбран из О, NR₁₃, S и S(O),

или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации

(b) с антиметаболитом.

2. Способ по п.1, который заключается во введении:

(а) соединения формулы (I) в комбинации

(б) с антиметаболитом.

3. Способ по п.1, где ингибитором ГДА является N-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамид или его фармацевтически приемлемая соль в комбинации (б) с антиметаболитом.

4. Способ по п.1, где антиметаболитом является 5-азацитидин.

5. Применение соединения формулы (I) по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для применения в комбинации с антиметаболитом, для замедления развития или лечения пролиферативного заболевания, выбранного из МДС или ОМЛ.

6. Упаковка, включающая соединение формулы (I) в фармацевтически приемлемой форме вместе с инструкцией по применению в комбинации с антиметаболитом, предназначенной для лечения пролиферативного заболевания, выбранного из МДС или ОМЛ.