JP2024519944A - 第四級アンモニウム塩化合物及びその調製方法と使用 - Google Patents

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Abstract

本願は第四級アンモニウム塩化合物及びその調製方法と使用を提供する。前記化合物は一般式(I)で示され、またはその異性体、薬用塩、及びその組成物は麻酔又は鎮痛の薬物の製造に使用可能である。一般式(I)の各置換基は明細書における定義と同じである。【化1】TIFF2024519944000085.tif31143

Description

本願は2021年5月27日に提出した、発明名称が「第四級アンモニウム塩化合物及びその調製方法と使用」であり、出願番号がCN202110587550.8である中国発明特許出願の優先権をクレームし、該中国特許出願の全部の内容は参照により本文に取り込まれる。
本願は医薬化学技術分野に関するがそれに限らず、特に第四級アンモニウム塩化合物及びその調製方法と使用に関する。
局所麻酔薬(local anaesthetics)は局麻酔薬とも称され、局所的に神経幹又は神経終末周辺に適用され、神経インパルスの産生と伝導を一時的、完全的、及び可逆的に阻害して、局所の痛覚を一時的に解消することができる薬物である。局所麻酔薬の作用メカニズムは、神経細胞膜におけるナトリウムチャネルに位置する結合部位に結合し、細胞膜のNa+流入を減少し、膜電位を変更することにより、神経インパルスの伝導を阻害して、麻酔効果を実現することである。効果が確実で、痛覚過敏が発生し難く、局所投与が便利で、血中濃度が低く、全身性の副作用が少ない等の利点を有するため、局所麻酔薬は臨床によく使用される疼痛治療手段である。
現在臨床に使用される局所麻酔薬は主に、芳香基とアミン基がエステル結合又はアミド結合を介して連結する化合物、例えば、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ブピバカイン及びロピバカインである。そのうち、ブピバカインとロピバカインは新規の長時間作用型局所麻酔薬と認められるが、単回投与の鎮痛時間は通常8hを超えない(「Local anesthetics: review of pharmacological considerations」,Becker D E. et al., Anesth Prog. 2012,59(2): 90-102.)。大部分の手術又は侵襲手術を満足できるが、手術後疼痛、慢性疼痛等の需要を遥かに満足できない。
リドカインの第4級アンモニウム塩誘導体QX-314は、細胞膜を通過した後にナトリウムイオン電流を効果的に抑制し、持続する麻酔作用を産生することができるが、正電荷を永久に持つため、能動的に脂溶性細胞膜を通過し難い(“Mechanism of frequency-dependent inhibition of sodium currents in frog myelinated nerve by the lidocaine derivative GEA”,Courtney KR. J Pharmacol Exp Ther.1975, 195:225-236)。研究で示すように、QX-314と局所麻酔剤又は一過性受容器電位チャネル(TRP)アゴニストとを併用することにより、細胞膜を通過し、長期の局所麻酔効果を産生することができるが、局所的な神経毒性及び全身毒性の増加を引き起こす(“Anti-nociceptive and desensitizing effects of olvanil on capsaicin-induced thermal hyperalgesia in the rat”,Alsalem M. et al., BMC Pharmacol Toxicol. 2016, 17(1): 31.)。
本願の第1態様では、式(I)で示される第四級アンモニウム塩化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩を提供し、
Figure 2024519944000002
式中、
R1は芳香族炭化水素基とヘテロアリール基から選ばれ、
R2はC1-18アルキル基、C3-12シクロアルキル基から選ばれ、
R3はC1-8アルキル基、C3-12シクロアルキル基、芳香族炭化水素基、ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
X1とX2はそれぞれ独立にO、S及びNR4から選ばれ、R4は水素、重水素、C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C1-8アルコキシC1-8アルキル基であり、又はNR4はそれに連結するR1又はR3と一緒に窒素ヘテロシクロアルキル基を形成し、
mとnはそれぞれ独立に0~8の整数から選ばれ、mとnは同じであっても異なってもよく、
LはC1-8アルキレン基、C2-8アルケニレン基、C2-8アルキニレン基及びC3-8シクロアルキレン基から選ばれ、
S1、S2、Q1及びQ2はそれぞれ独立して一重結合(即ち連結する原子は直接に結合となって連結する)とC1-6アルキレン基から選ばれ、前記C1-6アルキレン基の主鎖における炭素原子は選択的に1個のヘテロ原子により置換され、前記ヘテロ原子はO、S及びNから選ばれ、NはR6により置換可能であり、R6は水素、重水素から選ばれ、且つ、S1とS2は同時に一重結合(即ち連結する原子は直接に結合となって連結する)ではなく、Q1とQ2は同時に一重結合(即ち連結する原子は直接に結合となって連結する)ではなく、
Y-は薬学的に許容される陰イオンを示す。
本願の第2態様では、本願に記載の一般式(I)の化合物、その互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩の調製方法を提供し、前記調製方法は、
Figure 2024519944000003
式(II)の化合物と式(III)の化合物とを反応させ、式(I)の化合物を取得する工程を含み、
式(II)において、Zは電子を吸引する脱離基であり、選択的に、前記脱離基は臭素、塩素又はスルホン酸エステルであり、式(II)と式(III)における基の定義は式(I)と同じである。
本願の第3態様では医薬組成物に関し、本願に記載の一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩、及び薬学的に許容される担体賦形剤又は希釈剤を含む。
本願の第4態様では、本願に記載の一般式(I)の化合物、その互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩に関し、薬物の使用に用いられる。
本願の第5態様では、本願に記載の一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩の、麻酔又は鎮痛の薬物の製造における使用に関する。
本願の第6態様では麻酔又は鎮痛の方法に関し、前記方法は対応の需要を有する患者に本願に記載の一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩、又は前記医薬組成物を投与することを含む。
QX-314に存在する問題に基づいて、多くの研究者は長時間作用を有し、安全性が高い新規の局所麻酔薬の探求に興味がある。例えば、CN110156665Bには新規第四級アンモニウム塩化合物が開示され、長時間作用型局所麻酔作用と選択性局所麻酔作用(感覚神経ブロック時間が運動神経ブロック時間より長い)の両方を備え、従来のQX314、QX314組成物及び界面活性剤構造特徴を備える長鎖化合物と比べて、局所麻酔作用時間が長く、局所麻酔選択性が良好で、神経損傷がより小さく、安全性が高いという利点を有する。CN110156666Aには新規第四級アンモニウム陽イオン類化合物が開示され、長時間作用型局所麻酔作用と選択性局所麻酔作用(感覚神経ブロック時間が運動神経ブロック時間より長い)の両方を備え、従来のQX314、QX314組成物及び界面活性剤構造特徴を備える長鎖化合物と比べて、局所麻酔作用時間が長く、局所麻酔選択性が良好で、神経損傷がより小さく、安全性が高いという利点を有する。CN101050200Aにはアルケン置換のアミド類誘導体、及びその局所麻酔分野への適用が開示され、その結果、一定の局所麻酔効果を有し、その急性毒性が塩酸レボブピバカインより小さいことが示された。
本願では新規の第四級アンモニウム塩化合物を提供し、該化合物の調製方法及びその使用を含み、構造が新規で、単回投与後に長時間の局所麻酔を維持し、運動神経損傷を引き起こさないという利点を有する。
本願の第1態様では、式(I)で示される第四級アンモニウム塩化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩を提供し、
Figure 2024519944000004
式中、
R1は芳香族炭化水素基とヘテロアリール基から選ばれ、前記芳香族炭化水素基、ヘテロアリール基は選択的に、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、エステル基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基のうちの1つ又は複数の基により置換され、
R2はC1-18アルキル基、C3-12シクロアルキル基から選ばれ、前記C1-18アルキル基、C3-12シクロアルキル基は選択的に、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基のうちの1つ又は複数の基により置換され、
R3はC1-8アルキル基、C3-12シクロアルキル基、芳香族炭化水素基、ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記C1-8アルキル基、C3-12シクロアルキル基、芳香族炭化水素基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は選択的に、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、エステル基、ニトロ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、選択的置換の芳香族炭化水素基、選択的置換のヘテロアリール基、選択的置換のヘテロシクロアルキル基のうちの1つ又は複数の基により置換され、前記選択的置換の芳香族炭化水素基、選択的置換のヘテロアリール基、選択的置換のヘテロシクロアルキル基とは、置換されていない芳香族炭化水素基、置換されていないヘテロアリール基、置換されていないヘテロシクロアルキル基を指し、又は、芳香族炭化水素基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基が、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、エステル基、ニトロ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基のうちの1つ又は複数の基により置換されることを指し、
X1とX2はそれぞれ独立にO、S及びNR4から選ばれ、R4は水素、重水素、C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C1-8アルコキシC1-8アルキル基であり、又はNR4はそれに連結するR1又はR3と一緒に窒素ヘテロシクロアルキル基を形成し、
mとnはそれぞれ独立して0~8の整数から選ばれ、mとnは同じであっても異なってもよく、
LはC1-8アルキレン基、C2-8アルケニレン基、C2-8アルキニレン基及びC3-8シクロアルキレン基から選ばれ、前記C1-8アルキレン基、C3-8シクロアルキレン基の主鎖における炭素原子は選択的に1~3個のヘテロ原子により置換され、前記ヘテロ原子はO、S及びNから選ばれ、NはR5により置換可能であり、R5は水素、重水素、C1-4アルキル基から選ばれ、前記C1-8アルキレン基、C2-8アルケニレン基、C2-8アルキニレン基及びC3-8シクロアルキレン基は選択的に、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルキル基、C1-4ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、エステル基、ニトロ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基のうちの1つ又は複数の基により置換され、
S1、S2、Q1及びQ2はそれぞれ独立して一重結合(即ち連結する原子は直接に結合となって連結する)とC1-6アルキレン基から選ばれ、前記C1-6アルキレン基の主鎖における1個の炭素原子は選択的に1個のヘテロ原子により置換され、前記ヘテロ原子はO、S及びNから選ばれ、NはR6により置換可能であり、R6は水素、重水素から選ばれ、且つ、S1とS2は同時に一重結合(即ち連結する原子は直接に結合となって連結する)ではなく、Q1とQ2は同時に一重結合(即ち連結する原子は直接に結合となって連結する)ではなく、
Y-は薬学的に許容される陰イオンを示す。
本願の幾つかの実施形態では、本願による一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩において、R1はフェニル基又はナフチル基であり、前記フェニル基、ナフチル基は選択的に、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、エステル基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C1-4ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基のうちの1つ又は複数の基により置換される。
本願の幾つかの実施形態では、本願による一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩において、R1はフェニル基であり、前記フェニル基は選択的に、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、メチルエステル基、エチルエステル基のうちの1つ又は複数の基により置換され、更に好ましくは、R1はフェニル基、2-メチルフェニル基、2-メトキシフェニル基、4-メチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-フルオロフェニル基、2-クロロフェニル基、4-クロロフェニル基、2-ブロモフェニル基、3-ブロモフェニル基、4-ブロモフェニル基、3-ヒドロキシフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基、2,6-ジメチルフェニル基、2,6-ジメトキシフェニル基、3-ニトロフェニル基、2,6-ジフルオロフェニル基、3-クロロ-2-メチルフェニル基、2,3-ジクロロフェニル基、4-ヒドロキシフェニル基、2,4,6-トリメチルフェニル基、2,4,6-トリメトキシフェニル基、2,4,6-トリフルオロフェニル基である。
本願の幾つかの実施形態では、本願による一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩において、R1はフェニル基、2-メチルフェニル基、2-メトキシフェニル基、4-メチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-フルオロフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基、2-クロロフェニル基、4-クロロフェニル基、2-ブロモフェニル基、3-ブロモフェニル基、4-ブロモフェニル基、3-ヒドロキシルフェニル基、2,6-ジメチルフェニル基、2,6-ジメトキシフェニル基、3-ニトロフェニル基、2,6-ジフルオロフェニル基、3-クロロ-2-メチルフェニル基、2,3-ジクロロフェニル基、4-ヒドロキシフェニル基、2,4,6-トリメチルフェニル基、2,4,6-トリメトキシフェニル基、2,4,6-トリフルオロフェニル基であり、好ましくは、R1は4-フルオロフェニル基、4-メチルフェニル基、2,4,6-トリメチルフェニル基、2,6-ジメチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基、3-ヒドロキシルフェニル基であり、より好ましくは2,6-ジメチルフェニル基である。
本願の幾つかの実施形態では、本願による一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩において、R2はC1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基であり、前記C1-8アルキル基又はC3-8シクロアルキル基は選択的に、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基のうちの1つ又は複数の基により置換される。
本願の幾つかの実施形態では、本願による一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩において、R2はメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、n-ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチレン基、シクロブチルメチレン基、シクロペンチルメチレン基、n-オクチル基、n-ヘプチル基であり、好ましくはエチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-オクチル基、n-ヘプチル基であり、より好ましくはn-ブチル基である。
本願の幾つかの実施形態では、本願による一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩において、R3はC1-8アルキル基、C3-7シクロアルキル基、芳香族炭化水素基、ヘテロアリール基、3員~8員のヘテロシクロアルキル基であり、又はR3とNR4であるX2は一緒に窒素ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記C1-8アルキル基、C3-7シクロアルキル基、芳香族炭化水素基、ヘテロアリール基、3員~8員のヘテロシクロアルキル基は選択的に、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、エステル基、ニトロ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、選択的置換のフェニル基のうちの1つ又は複数の基により置換され、前記選択的置換のフェニル基とは、置換されていないフェニル基を指し、又は、フェニル基が、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、エステル基、ニトロ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基のうちの1つ又は複数の基により置換されることを指す。
本願の幾つかの実施形態では、本願による一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩において、R3はメチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、フェニル基、フェニルエチル基、ベンジル基、4-フルオロフェニルメチル基、2-メチルフェニル基、2-メトキシフェニル基、2-フルオロフェニル基、2-クロロフェニル基、2-ブロモフェニル基、2-ヒドロキシフェニル基、3-メチルフェニル基、3-メトキシフェニル基、3-フルオロフェニル基、3-クロロフェニル基、3-ブロモフェニル基、3-ヒドロキシフェニル基、4-メチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-フルオロフェニル基、4-クロロフェニル基、4-ブロモフェニル基、4-ヒドロキシフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基、2,4-ジメチルフェニル基、2,4-ジメトキシフェニル基、2,4-ジフルオロフェニル基、2,4-ジクロロフェニル基、2,4-ジヒドロキシフェニル基、2,6-ジメチルフェニル基、2,6-ジメトキシフェニル基、2,6-ジフルオロフェニル基、2,6-ジクロロフェニル基、2,6-ジヒドロキシフェニル基、2,4,6-トリメチルフェニル基、2,4,6-トリメトキシフェニル基、2,4,6-トリフルオロフェニル基であり、又はR3とNR4であるX2は一緒にピペリジン又はピロリジンを形成し、好ましくは、フェニル基、4-メチルフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基、2-ヒドロキシルフェニル基、エチル基、2-メトキシエチル基、2-フェニルエチル基、2,6-ジメチルフェニル基、シクロプロピル基、ベンジル基、4-フルオロフェニルメチル基であり、又はR3とNR4であるX2は一緒にピペリジン又はピロリジンを形成する。
本願の幾つかの実施形態では、本願による一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩において、mとnはそれぞれ独立して0、1、2から選ばれ、mとnは同じであっても異なってもよい。
本願の幾つかの実施形態では、本願による一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩において、LはC1-6アルキレン基、C2-4アルケニレン基、C2-4アルキニレン基、C3-6シクロアルキレン基から選ばれ、前記C1-6アルキレン基、C3-6シクロアルキレン基の主鎖における炭素原子は選択的に1~3個のヘテロ原子により置換され、前記ヘテロ原子はO、S、Nから選ばれ、NはR5により置換可能であり、R5は水素、重水素、C1-4アルキル基から選ばれ、前記C1-6アルキレン基、C2-4アルケニレン基、C2-4アルキニレン基、C3-6シクロアルキレン基は選択的に、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルキル基、C1-4ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、エステル基、ニトロ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基のうちの1つ又は複数の基により置換される。
本願の幾つかの実施形態では、本願による一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩において、Lは-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-O-、-CH2OCH2 -、-OCH2-、-CH2O-、-OCH2O-、-O(CH2)2O-、-O(CH2)3O-、-O(CH2)4O-、-CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-OCH2O-CH2O-、-CH2CH2OCH2CH2-、-S-、-CH2SCH2-、-SCH2-、-CH2S-、-CH2S-CH2CH2-、-CH2CH2SCH2-、-CH2CH2SCH2CH2 -、-CH=CH-、
Figure 2024519944000005
から選ばれる。
本願の幾つかの実施形態では、本願による一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩において、X1とX2はそれぞれ独立してO、NH、NCH3、NCH2CH3、N(CH2)2CH3であり、又は、X2がNR4である場合にR3と一緒にピペリジンを形成する。
本願の幾つかの実施形態では、本願による一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩において、S1、S2のうちの1つは一重結合(即ち連結する原子は直接に結合となって連結する)である場合、他の1つは-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-CH2SCH2CH2-である。
本願の幾つかの実施形態では、本願による一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩において、Q1、Q2のうちの1つは一重結合(即ち連結する原子は直接に結合となって連結する)である場合、他の1つは-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-である。
本願の幾つかの実施形態では、本願による一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩において、Y-はハロゲン陰イオン、硫酸根、酢酸根、酒石酸根、p-トルエンスルホン酸根、メタンスルホン酸根、クエン酸根であり、好ましくはCl-、Br-、I-、CH3COO-であり、より好ましくはBr-である。
本願の幾つかの実施形態では、本願による一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩において、
R1は芳香族炭化水素基から選ばれ、前記芳香族炭化水素基は選択的に、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、エステル基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C1-4ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基のうちの1つ又は複数の基により置換され、
R2はC1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基から選ばれ、前記C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基は選択的に、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基のうちの1つ又は複数の基により置換され、
R3はC1-8アルキル基、C3-7シクロアルキル基、芳香族炭化水素基、ヘテロアリール基、3員~8員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、又はR3とNR4であるX2は一緒に窒素ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記C1-8アルキル基、C3-7シクロアルキル基、芳香族炭化水素基、ヘテロアリール基、3員~8員のヘテロシクロアルキル基は選択的に、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、エステル基、ニトロ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、選択的置換のフェニル基のうちの1つ又は複数の基により置換され、選択的置換のフェニル基とは、置換されていないフェニル基を指し、又は、フェニル基が、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、エステル基、ニトロ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基のうちの1つ又は複数の基により置換されることを指し、
X1とX2はそれぞれ独立してO、S、NR4から選ばれ、R4は水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基から選ばれ、
mとnはそれぞれ独立して0~4の整数から選ばれ、mとnは同じであっても異なってもよく、
LはC1-4アルキレン基、C2-4アルケニレン基、C2-4アルキニレン基、C3-6シクロアルキレン基から選ばれ、前記C1-4アルキレン基、C3-6シクロアルキレン基の主鎖における炭素原子は選択的に1~2個のヘテロ原子により置換され、前記ヘテロ原子はO、S、Nから選ばれ、NはR5により置換可能であり、R5は水素、重水素、C1-4アルキル基から選ばれ、前記C1-4アルキレン基、C2-4アルケニレン基、C2-4アルキニレン基、C3-8シクロアルキレン基は選択的に、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルキル基、C1-4ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、エステル基、ニトロ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基のうちの1つ又は複数の基により置換され、
S1、S2、Q1及びQ2はそれぞれ独立して一重結合(即ち連結する原子は直接に結合となって連結する)、C1-6アルキレン基から選ばれ、前記C1-6アルキレン基の主鎖における炭素原子は選択的に1個のヘテロ原子により置換され、前記ヘテロ原子はO又はSから選ばれ、S1とS2は同時に一重結合(即ち連結する原子は直接に結合となって連結する)ではなく、Q1とQ2は同時に一重結合(即ち連結する原子は直接に結合となって連結する)ではなく、
Y-はハロゲン陰イオン、硫酸根、酢酸根、酒石酸根、p-トルエンスルホン酸根、メタンスルホン酸根、クエン酸根である。
本願の幾つかの実施形態では、本願による一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩において、
R1はフェニル基から選ばれ、前記フェニル基は選択的に、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、メチルエステル基、エチルエステル基のうちの1つ又は複数の基により置換され、
R2はメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、n-ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチレン基、シクロブチルメチレン基、シクロペンチルメチレン基、n-オクチル基、n-ヘプチル基から選ばれ、
R3はC1-8アルキル基、C3-7シクロアルキル基、芳香族炭化水素基、ヘテロアリール基、3員~8員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、又はR3とNR4であるX2は一緒に窒素ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記C1-8アルキル基、C3-7シクロアルキル基、芳香族炭化水素基、ヘテロアリール基、3員~8員のヘテロシクロアルキル基は選択的に、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、エステル基、ニトロ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、選択的置換のフェニル基のうちの1つ又は複数の基により置換され、前記選択的置換のフェニル基とは、置換されていないフェニル基を指し、又は、フェニル基が、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、エステル基、ニトロ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基のうちの1つ又は複数の基により置換されることを指し、
X1とX2はそれぞれ独立してO、S、NR4から選ばれ、R4は水素、重水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、n-ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチレン基、シクロブチルメチレン基から選ばれ、又はNR4はそれに連結するR1又はR3と一緒に窒素ヘテロシクロアルキル基を形成し、
mとnはそれぞれ独立して0~2の整数から選ばれ、mとnは同じであっても異なってもよく、
LはC1-4アルキレン基、C2-4アルケニレン基、C2-4アルキニレン基、C3-6シクロアルキレン基から選ばれ、前記C1-4アルキレン基、C3-6シクロアルキレン基の主鎖における炭素原子は選択的に1~2個のヘテロ原子により置換され、前記ヘテロ原子はO、S、Nから選ばれ、NはR5により置換可能であり、R5は水素、重水素、C1-4アルキル基から選ばれ、前記C1-4アルキレン基、C2-4アルケニレン基、C2-4アルキニレン基、C3-8シクロアルキレン基は選択的に、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルキル基、C1-4ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、エステル基、ニトロ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基のうちの1つ又は複数の基により置換され、
S1、S2のうちの1つは一重結合(即ち連結する原子は直接に結合となって連結する)である場合、他の1つは-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-CH2SCH2CH2-から選ばれ、
Q1、Q2のうちの1つは一重結合(即ち連結する原子は直接に結合となって連結する)である場合、他の1つは-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-CH2SCH2CH2-から選ばれ、
Yはハロゲン陰イオン、硫酸根、酢酸根、酒石酸根、p-トルエンスルホン酸根、メタンスルホン酸根、クエン酸根から選ばれる。
本願の幾つかの実施形態では、本願による一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩において、
R1はフェニル基、2-メチルフェニル基、2-メトキシフェニル基、4-メチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-フルオロフェニル基、2-クロロフェニル基、4-クロロフェニル基、2-ブロモフェニル基、3-ブロモフェニル基、4-ブロモフェニル基、3-ヒドロキシフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基、2,6-ジメチルフェニル基、2,6-ジメトキシフェニル基、3-ニトロフェニル基、2,6-ジフルオロフェニル基、3-クロロ-2-メチルフェニル基、2,3-ジクロロフェニル基、4-ヒドロキシフェニル基、2,4,6-トリメチルフェニル基、2,4,6-トリメトキシフェニル基、2,4,6-トリフルオロフェニル基から選ばれ、
R2はメチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-オクチル基、n-ヘプチル基から選ばれ、
R3はメチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、フェニル基、2-メチルフェニル基、フェニルエチル基、ベンジル基、4-フルオロフェニルメチル基、2-メトキシフェニル基、2-フルオロフェニル基、2-クロロフェニル基、2-ブロモフェニル基、2-ヒドロキシフェニル基、3-メチルフェニル基、3-メトキシフェニル基、3-フルオロフェニル基、3-クロロフェニル基、3-ブロモフェニル基、3-ヒドロキシフェニル基、4-メチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-フルオロフェニル基、4-クロロフェニル基、4-ブロモフェニル基、4-ヒドロキシフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基、2,4-ジメチルフェニル基、2,4-ジメトキシフェニル基、2,4-ジフルオロフェニル基、2,4-ジクロロフェニル基、2,4-ジヒドロキシフェニル基、2,6-ジメチルフェニル基、2,6-ジメトキシフェニル基、2,6-ジフルオロフェニル基、2,6-ジクロロフェニル基、2,6-ジヒドロキシフェニル基、2,4,6-トリメチルフェニル基、2,4,6-トリメトキシフェニル基、2,4,6-トリフルオロフェニル基から選ばれ、又はR3とNR4であるX2は一緒にピペリジン又はピロリジンを形成し、
X1とX2それぞれ独立してO、NH、NCH3、NCH2CH3、N(CH2)2CH3から選ばれ、
mとnはそれぞれ独立して0~2の整数から選ばれ、mとnは同じであっても異なってもよく、
Lは-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-O-、-CH2OCH2-、-OCH2-、-CH2O-、-OCH2O-、-O(CH2)2O-、-O(CH2)3O-、-O(CH2)4O-、-CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-OCH2OCH2O-、-CH2CH2OCH2CH2-、-S-、-CH2SCH2-、-SCH2-、-CH2S-、-CH2SCH2CH2-、-CH2CH2SCH2-、-CH2CH2SCH2CH2-、-CH=CH-、
Figure 2024519944000006
から選ばれ、
S1、S2のうちの1つは一重結合(即ち連結する原子は直接に結合となって連結する)である場合、他の1つは-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH2OCH2CH2-、-CH2 CH2OCH2-、又は-CH2SCH2CH2-であり、
Q1、Q2のいずれか1つが一重結合(即ち連結する原子は直接に結合となって連結する)である場合、他の1つは-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-であり、
Y-はハロゲン陰イオン、硫酸根、酢酸根、酒石酸根、p-トルエンスルホン酸根、メタンスルホン酸根、クエン酸根である。
本願の幾つかの実施形態では、本願による一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩において、一般式(I)の化合物は下記化合物を含むが、それらに限らない。
Figure 2024519944000007
Figure 2024519944000008
Figure 2024519944000009
本願の幾つかの実施形態では、本願による一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩において、一般式(I)の化合物は下記化合物を含むが、それらに限らない。
Figure 2024519944000010
本願の第2態様では、本願の第1態様に記載の一般式(I)の化合物、その互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩の調製方法を提供し、前記調製方法は、
Figure 2024519944000011
式(II)の化合物と式(III)の化合物とを反応させ、式(I)の化合物を取得する工程を含み、
式(II)において、Zは電子を吸引する脱離基、例えば臭素、塩素又はスルホン酸エステルであり、式(II)と式(III)における基の定義は式(I)と同じである。
本願による調製方法では、式(II)の化合物は下記方法により調製されてもよい。
Figure 2024519944000012
式(II-1)と式(II-2)における各基の定義は上記と同じである。
本願の第3態様では医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は本願の第1態様に記載の一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩、及び薬学的に許容される担体賦形剤又は希釈剤を含む。
本願の第4態様では、本願に記載の一般式(I)の化合物、その互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩を提供し、薬物の使用に用いられる。
本願の幾つかの実施形態では、本願による一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩は、麻酔又は鎮痛の使用に用いられる。
本願の幾つかの実施形態では、本願による一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩は、麻酔又は鎮痛の使用に用いられる。
本願の第5態様では、本願の第1態様に記載の一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩、又はその医薬組成物の、麻酔又は鎮痛の薬物の製造における使用を提供する。
本願の第5態様に記載の使用では、前記使用は局所麻酔又は鎮痛の薬物の製造における使用である。
本願の第5態様又は第4態様に記載の使用では、前記麻酔は伝達麻酔、表面麻酔又は浸潤麻酔であり、前記鎮痛に適する疼痛は慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経因性疼痛、筋骨格系疼痛、一次性疼痛、腸痛又は特発性疼痛である。
本願の第5態様又は第4態様に記載の使用では、麻酔又は鎮痛のための投与は、経皮、皮下、皮内、筋肉内、神経周囲、歯髄内、脊髄内、硬膜外腔、静脈内、又は点眼等の経粘膜経路による局所投与である。
本願の第6態様では麻酔又は鎮痛の方法を提供し、前記方法は対応の需要を有する患者に本願に記載の一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩、又は前記医薬組成物を投与することを含む。
本願の第6態様に記載の方法では、前記麻酔は局所麻酔であり、好ましくは伝達麻酔、表面麻酔又は浸潤麻酔であり、前記鎮痛に適する疼痛は慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経因性疼痛、筋骨格系疼痛、一次性疼痛、腸痛又は特発性疼痛である。
本願の第6態様に記載の方法では、前記投与は、経皮、皮下、皮内、筋肉内、神経周囲、歯髄内、脊髄内、硬膜外腔、静脈内、又は点眼等の経粘膜経路による局所投与である。
本願明細書及び請求の範囲における本願の説明用の用語の定義は下記の通りである。特定の用語について、本願に定義された意味は当業者が通常理解する意味と一致しない場合、本願に定義された意味に準じ、本願に定義されていない場合、当業者が通常理解する意味を有する。
本願における化合物名称とその構造式は対応関係を有し、化合物名称と構造式は一致しない場合、構造式に準じ、又は本願の具体的な状況に応じて当業者の知識と組合わせて推定する。
本願に使用される用語の「アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の1価飽和炭化水素基を指す。
用語の「C1-8アルキル基」は、1~8、即ち1、2、3、4、5、6、7又は8個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、典型的にメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ネオペンチル基、ペンチル基又はヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、2,3-ジメチルブチル基、n-へプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2-エチルペンチル基、3-エチルペンチル基、n-オクチル基等である。対応的に、用語の「C1-4アルキル基」は、1、2、又は3個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、即ちメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基を意味する。本願におけるアルキル基は好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-4アルキル基である。
本願に使用される用語の「アルキレン基」とは、飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を指し、母体アルカンの同一炭素原子又は2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することにより誘導された2個の残基を有し、1~16個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の基であり、1~6個の炭素原子を含むアルキレン基は好ましい。「アルキレン基」の非制限的な例として、-CH2 -、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、
-(CH2)5-、-(CH2)6-、-O -、-CH2O CH2 -、-O CH2-、- CH2 O -、
- O CH2 O -、- O (CH2)2 O -、- O (CH2)3 O -、- O (CH2)4 O -、
-CH2O CH2 CH2-、-CH2 CH2 O CH2-、- O CH2 O CH2 O -、
-CH2 CH2 O CH2 CH2 -、-S -、-CH2S CH2 -、-S CH2-、- CH2 S -、
-CH2S CH2 CH2-、-CH2 CH2 S CH2-、-CH2 CH2 S CH2 CH2 -を含むが、それらに限らない。
本願に使用される用語の「シクロアルキレン基」とは、飽和又は一部不飽和単環又は多環の環状炭化水素から形式的に2個の水素原子を除去した基を指し、3~8個の炭素原子を含む。「シクロアルキレン基」の非制限的な例として、
Figure 2024519944000013
を含むが、それらに限らない。
本願に使用される用語の「アルケニレン基」とは、アルケンから形式的に2個の水素原子を除去した基を指し、「アルケニレン基」の非制限的な例として、-CH=CH-、
Figure 2024519944000014
を含むが、それらに限らない。
本願に使用される用語の「アルキニレン基」とは、アルキンから形式的に2個の水素原子を除去した基を指し、「アルケニレン基」の非制限的な例として、
Figure 2024519944000015
を含むが、それに限らない。
本願に使用される用語の「アルコキシ基」とは-O-(アルキル基)と-O-(非置換のシクロアルキル基)を指し、アルキル基の定義は上記の通りである。「アルコキシ基」の非制限的な例として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基を含むが、それらに限らない。
本願に使用される用語の「アルコキシアルキル基」とは、1つ又は複数の上記定義したアルコキシ基により置換された上記定義したアルキル基を指す。好ましいアルコキシアルキル基はアルコキシ基-C1-3アルキル基である。「アルコキシアルキル基」の非制限的な例として、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基等を含むが、それらに限らない。
本願に使用される用語の「C2-4アルケニル基」とは、2~4個の炭素原子を有するアルケニル基を指し、前記アルケニル基は1、2又は3個の炭素-炭素二重結合を有し、1つ以上の炭素-炭素二重結合を有する場合、前記炭素-炭素二重結合は共役し又は共役しない。「C2-4アルケニル基」の非制限的な例として、ビニル基、ビニリデン基を含むが、それらに限らない。
本願に使用される用語の「C2-4アルキニル基」とは、2~6個の炭素原子を有するアルキニル基を指し、前記アルキニル基は1、2又は3個の炭素-炭素三重結合を有し、1つ以上の炭素-炭素三重結合を有する場合、前記炭素-炭素三重結合は共役し又は共役しない。「C2-4アルキニル基」の非制限的な例として、エチニル基を含むが、それに限らない。
本願に使用される用語の「シクロアルキル基」とは、3、4、5、6、7、8、9又は10個の炭素原子の飽和炭素環式基を指す。該シクロアルキル基は単環又は多環の縮合システムであってもよく、そして芳香環に縮合してもよい。「シクロアルキル基」の非制限的な例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基等を含むが、それらに限らない。
本願に使用される用語の「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素原子を指す。
本願に使用される用語の「芳香族炭化水素基」とは、少なくとも1つの不飽和芳香環を含む単環又は二環の芳香族システムを指し、6~10個、即ち6、7、8、9又は10個の炭素原子を有するアリール基は好ましい。「芳香族炭化水素基」の非制限的な例として、フェニル基、ナフチル基、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基及びインデニル基等を含むが、それらに限らない。
本願に使用される用語の「ヘテロアリール基」とは、選択的にN、0又はSから独立して選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子により置換された単環又は二環の不飽和芳香環システムを指し、5~10個、即ち5、6、7、8、9又は10個の原子を有する芳香族複素環基は好ましい。「ヘテロアリール基」の非制限的な例として、チエニル基、2-ピリジニル基、3-ピリジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、フラニル基、ピロリル基、トリアゾリル基、イミダゾイル基等を含むが、それらに限らない。
本願に使用される用語の「ヘテロシクロアルキル基」とは、選択的にN、0又はSから独立して選ばれる少なくとも1つ及び多くとも4つのヘテロ原子により置換された単環又は二環の飽和環状システムを指し、4~10個、即ち4、5、6、7、8、9又は10個の原子を有する複素環基は好ましいが、条件としては該複素環基の環に二つの隣り合う0又はS原子を含まないことである。「ヘテロシクロアルキル基」の非制限的な例として、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリノ基又はピペラジニル基等を含むが、それらに限らない。
本願に使用される用語の「ハロアルキル基」とは、アルキル基が1つ又は複数のハロゲンにより置換されたものを指し、アルキル基は上記のように定義される。
本願に使用される用語の「ハロアルコキシ基」とは、アルコキシ基が1つ又は複数のハロゲンにより置換されたものを指し、アルコキシ基は上記のように定義される。
本願に使用される用語の「ヒドロキシル基」とは-OHを指す。
本願に使用される用語の「アミノ基」とは-NH2を指す。
本願に使用される用語の「シアノ基」とは-CNを指す。
本願に使用される用語の「ニトロ基」とは-NO2を指す。
本願に使用される用語の「エステル基」とは-C(O)O(アルキル基)又は-C(O)O(シクロアルキル基)を指し、アルキル基、シクロアルキル基は上記のように定義される。
「選択的」又は「選択的に」は後述する事件又は環境が必ずしも発生するとは限らないことを意味し、該記述は該事件又は環境の発生する又は発生しない場合を含む。例えば、「選択的にアルキル基により置換されるアリール基」は、アルキル基が必ずしも存在するとは限らないことを意味し、該記述はアリール基がアルキル基により置換される場合、及びアリール基がアルキル基により置換されない場合を含む。
本願に使用される用語の「それらの混合物形態」とは、互変異性体の混合物形態、幾何異性体の混合物形態(例えば、トランスとシス又はEとZの混合物形態)、鏡像異性体の混合物形態、又はジアステレオマーの混合物形態、或いは互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体及びジアステレオマーのうちの少なくとも2種以上の混合物形態を指す。
本願に使用される用語の「長時間作用」について、単一薬剤の麻酔時間長が標準濃度の単一薬剤の塩酸レボブピバカインの麻酔時間長より長いことは、長時間作用と認められる。
本願では新規構造タイプの第四級アンモニウム塩化合物を提供し、実験に証明されたように、本願の化合物は単回投与後に長時間の局所麻酔効果を有し、運動神経損傷を引き起こさず、安全性が優れ、発効が速く、選択性が高いという効果を有する。本願では新規構造の長時間作用型局所麻酔剤を提供し、従来の臨床局所麻酔薬の継続時間が短く、組織及び神経毒性、及び感覚と運動ブロックが分離できないという短所を克服し、麻酔と鎮痛治療に新たな医学対策を提供する。
本願の他の特徴及び利点は、下記の説明書において説明され、そして、一部的に明細書から明確になり、又は本願の実施により了解される。本願の他の利点は、明細書に説明される技術案により実現されて取得される。
実施例
本願の目的、技術案及び利点をより明確にするために、以下では本願の実施例を詳述する。下記実施例は本願の説明のためのものに過ぎず、本願の範囲を制限するものではない。実施例にて具体的な条件を明記しないものは、通常条件又はメーカーの薦め条件により行われる。使用される試薬又は機器について、メーカーを明記しないものは、市販の通常製品である。
TLCは薄層クロマトグラフィー(thin layer chromatography)であり、
HPLCは高速液体クロマトグラフィー(High Performance Liquid Chromatography)であり、
MSは質量スペクトル(mass spectrum)であり、
1H NMRは核磁気共鳴分光法(Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy)であり、
13C NMRは炭素13核磁気共鳴分光法であり、
TBTUはO-ベンゾトリアゾリル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸であり、
NMMはN-メチルモルホリンであり、
HATUは2-(7-アザベンゾトリアゾ)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
V/mは体積対質量比であり、前の当量(eq)が体積と質量の比であることを示し、
m/mは質量対質量比であり、前の当量(eq)が質量と質量の比であることを示す。
本実験のHPLCにはWaters 2545-2767-2489高速液体クロマトグラフを使用し、カラムはEpic Polar 5u 120A 25cm*30mmであり、検出波長は210nmであり、アセトニトリル/0.05%TFA/H2O(30%/70%)勾配で溶出し、流速は15ml/minであり、
NMRにはBruker UltrashiedTM 400 MHz Plus核磁気共鳴スペクトロメータを用いて測定し(TMSは内部標準とされ、CDCl3又はCD3ODは溶媒とされる)、LC-MSにはwaters Qda MS KAD3195携帯型マスクぺクトル検出器を使用する。
実施例1
化合物1bの合成
Figure 2024519944000016
ブピバカイン1a(17.36 mmol、1.0 eq、5 g)を計量し、1,5-ジブロモペンタン(1aの2.0 eq、V/m、10 mL)を添加し、攪拌して温度を75℃に上昇させ、反応が完全になるまでTCLを用いて検出する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、溶出剤:CH2Cl2:MeOH=20:1、溶出液を収集し、回転蒸発して濃縮し、オレンジ色のオイル状液体化合物1bを得た(4.5 g、収率59.1%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=437.22[M]+,439.22[M+2H]+
化合物1の合成
Figure 2024519944000017
化合物1b(1.14 mmol、1.0 eq、0.60 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(化合物1bの10 eq、V/m、5.0 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の重炭酸ナトリウム(化合物1bの1 eq、m/m、0.60 g)を添加し、N-(2’,6’-キシリル基)-2-ピペリジンカルボアミド1c(1.34 mmol、1.2 eq、0.31 g)を添加し、温度を75℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(1bの30 eq、V/m、15 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色粉末状固体化合物1を得た(0.19 g、収率24.9%、HPLC>98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.48(s,1H),9.39(s,1H),7.15-6.97(m,6H),4.10(s,2H),3.74-3.62(m,2H),3.46-3.24(m,10H),2.26-2.21(m,6H),2.18(s,12H),1.56-1.01(m,17H)。MS m/z(ESI)=589.37[M]+
実施例2
化合物2cの合成
Figure 2024519944000018
N-Boc-2-ピペコリン酸2a(4.37 mmol、1.0 eq、1.0 g)を取って、分析試薬のジクロロメタン(2aの25 eq、V/m、25 mL)を添加して攪拌して溶解し、氷水浴で温度を0℃に低減した後、O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU、5.24 mmol、1.2 eq、1.68 g)を添加した。0℃で約30分攪拌した後、アニリン(5.24 mmol、1.2 eq、0.48 mL)とN-メチルモルホリン(NMM、8.74 mmol、2.0 eq、0.96 mL)を添加し、0℃で約1時間攪拌した後、混合物を室温で攪拌し、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応溶液を減圧蒸留し、黄色のオイル状液体を得て、ジクロロメタン:メタノール=20: 1(2aの70 eq、V/m、mL/g、70 mL)の混合溶媒で溶解し、5%のNaHSO4水溶液で有機相を洗浄した(N-Boc-2-ピペコリン酸の70 eq、V/m、70 mL、3回に分ける)。有機相を収集して減圧蒸留し、黄色のオイル状粘稠な液体を得た。カラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤:CH2Cl2:CH3OH=40:1、溶出液を収集し、減圧蒸留して淡黄色の固体化合物2cを得た(1.21 g、収率91.0%、HPLC>95%)。MS m/z(ESI)=305.18[M+H]+
化合物2dの合成
Figure 2024519944000019
化合物2c(3.28 mmol、1 eq、1.00 g)を計量し、分析試薬のジクロロメタン(2cの5 eq、V/m、5 mL)を添加し、攪拌して溶解し、トリフロオロ酢酸(化合物2cの7.0 eq、V/m、7 mL)を分析試薬のジクロロメタン(2cの10 eq、V/m、10 mL)に溶解し、一滴ずつ添加し、約2時間攪拌した後、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応液を減圧蒸留し、分析試薬のジクロロメタンを添加して減圧蒸留し(化合物2cの10 eq、V/m、10 mL、3回に分ける)、分析試薬のメタノールを添加して減圧蒸留し(化合物2cの10 eq、V/m、10 mL、3回に分ける)、白色の固体化合物2dを得た(0.62 g、収率92.5%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=205.13[M+H]+
化合物2の合成
Figure 2024519944000020
化合物1b(1.14 mmol、1 eq、0.60 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(化合物1bの10 eq、V/m、5.0 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の重炭酸ナトリウム(化合物1bの1 eq、m/m、0.50 g)を添加し、化合物2d(1.34 mmol、1.2 eq、0.27 g)を添加し、温度を75℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(化合物1bの30 eq、V/m、15 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色粉末状固体化合物2を得た(0.13 g、収率17.8%、HPLC>98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.58(s,1H),9.21(s,1H),7.32-7.11(m,8H),4.20(s,2H),3.70-3.55(m,2H),3.48-3.00(m,10H),2.25-2.09(m,6H),1.81(s,6H),1.68-1.11(m,17H)。MS m/z(ESI)=561.40[M]+
実施例3
化合物3bの合成
Figure 2024519944000021
N-Boc-2-ピペコリン酸(4.37 mmol、1.0 eq、1 g)を取って、分析試薬のジクロロメタン(N-Boc-2-ピペコリン酸の25 eq、V/m、25 mL)を添加して攪拌して溶解し、氷水浴で温度を0℃に低減した後、O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU、5.24 mmol、1.2 eq、1.68 g)を添加した。0℃で約30分攪拌した後、4-フルオロアニリン(5.24 mmol、1.2 eq、0.50 mL)とN-メチルモルホリン(NMM、8.74 mmol、2 eq、0.96 mL)を添加し、0℃で約1h攪拌した後、混合物を室温で攪拌し、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応溶液を減圧蒸留し、黄色のオイル状液体を得て、ジクロロメタン:メタノール=20: 1(N-Boc-2-ピペコリン酸の70 eq、V/m、mL/g、70 mL)の混合溶媒で溶解し、5%のNaHSO4水溶液で有機相を洗浄した(N-Boc-2-ピペコリン酸の70eq、V/m、70mL、3回に分ける)。有機相を収集して減圧蒸留し、黄色のオイル状粘稠な液体を得た。カラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤:CH2Cl2:CH3OH=40:1、溶出液を収集し、減圧蒸留して淡黄色の固体を得た(1.33g、収率94.3%、HPLC>95%)。MS m/z=323.17[M+H]+
化合物3cの合成
Figure 2024519944000022
化合物3b(3.10 mmol、1 eq、1.00 g)を計量し、分析試薬のジクロロメタン(化合物3bの5 eq、V/m、5 mL)を添加し、攪拌して溶解し、トリフロオロ酢酸(化合物3bの7.0 eq、V/m、7 mL)を分析試薬のジクロロメタン(化合物3bの10 eq、V/m、10 mL)に溶解し、一滴ずつ添加し、約2h攪拌した後、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応液を減圧蒸留し、分析試薬のジクロロメタンを添加して減圧蒸留し(化合物3bの10 eq、V/m、10 mL、3回に分ける)、分析試薬のメタノールを添加して減圧蒸留し(化合物3bの10eq、V/m、10mL、3回に分ける)、白色の固体を得た(0.64 g、収率92.75%、HPLC>90%)。MS m/z=223.12[M+H]+
化合物3の合成
Figure 2024519944000023
化合物1b(1.14 mmol、1 eq、0.60 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(化合物1bの10 eq、V/m、5.0 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の重炭酸ナトリウム(化合物1bの1 eq、m/m、0.60 g)を添加し、3c(1.34 mmol、1.2 eq、0.30 g)を添加し、温度を75℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(1bの30 eq、V/m、15 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色粉末状固体化合物3を得た(0.15 g、収率19.9、HPLC>98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.53(s,1H), 9.22(s,1H), 7.90-7.31(m,7H), 4.40-4.31(m,2H),3.72-3.50(m,2H), 3.48-3.20 (m,10H), 2.15-2.09 (m,6H), 1.90(s,6H), 1.44-1.11 (m,17H)。MS m/z(ESI)=579.41[M]+
実施例4
化合物4bの合成
Figure 2024519944000024
N-Boc-2-ピペコリン酸2a(4.37 mmol、1.0 eq、1 g)を取って、分析試薬のジクロロメタン(N-Boc-2-ピペコリン酸の25 eq、V/m、25 mL)を添加して攪拌して溶解し、氷水浴で温度を0℃に低減した後、O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU、5.24 mmol、1.2 eq、1.68 g)を添加した。0℃で約30分攪拌した後、4-メチルアニリン(5.24 mmol、1.2 eq、0.58 mL)とN-メチルモルホリン(NMM、8.74 mmol、2 eq、0.96 mL)を添加し、0℃で約1時間攪拌した後、混合物を室温で攪拌し、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応溶液を減圧蒸留し、黄色のオイル状液体を得て、ジクロロメタン:メタノール=20: 1(N-Boc-2-ピペコリン酸の70 eq、V/m、mL/g、70 mL)の混合溶媒で溶解し、5%のNaHSO4水溶液で有機相を洗浄した(N-Boc-2-ピペコリン酸の70 eq、V/m、70 mL、3回に分ける)。有機相を収集して減圧蒸留し、黄色のオイル状粘稠な液体を得た。カラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤:CH2Cl2:CH3OH=40:1、溶出液を収集し、減圧蒸留して淡黄色の固体化合物4bを得た(1.25 g、収率91.9%、HPLC>95%)。MS m/z(ESI)=319.19[M+H]+
化合物4cの合成
Figure 2024519944000025
化合物4b(3.14 mmol、1 eq、1.00 g)を計量し、分析試薬のジクロロメタン(化合物4bの5 eq、V/m、5 mL)を添加し、攪拌して溶解し、トリフロオロ酢酸(化合物4bの7.0 eq、V/m、7 mL)を分析試薬のジクロロメタン(4bの10 eq、V/m、10 mL)に溶解し、一滴ずつ添加し、約2時間攪拌した後、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応液を減圧蒸留し、分析試薬のジクロロメタンを添加して減圧蒸留し(化合物4bの10 eq、V/m、10 mL、3回に分ける)、分析試薬のメタノールを添加して減圧蒸留し(4bの10 eq、V/m、10 mL、3回に分ける)、白色の固体化合物4cを得た(0.63 g、収率92.6%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=219.14[M+H]+
化合物4の合成
Figure 2024519944000026
化合物1b(1.14 mmol、1 eq、0.60 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(化合物1bの10 eq、V/m、5.0 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の重炭酸ナトリウム(化合物1bの1 eq、m/m、0.50 g)を添加し、4c(1.34 mmol、1.2 eq、0.29 g)を添加し、温度を75℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(1bの30 eq、V/m、15 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色粉末状固体化合物4を得た(0.15 g、収率20.0%、HPLC>98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.57(s,1H), 9.28(s,1H), 7.54-7.29(m,7H), 4.38(s,2H),3.88-3.71(m,2H), 3.44-3.19 (m,10H), 2.27-2.14 (m,6H), 2.01(s,9H), 1.79-1.24 (m,17H)。MS m/z(ESI)=575.35[M]+
実施例5
化合物5bの合成
Figure 2024519944000027
N-Boc-2-ピペコリン酸(4.37 mmol、1.0 eq、1 g)を計量し、分析試薬のジクロロメタン(N-Boc-2-ピペコリン酸の25 eq、V/m、25 mL)を添加して攪拌して溶解し、氷水浴で温度を0℃に低減した後、O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU、5.24 mmol、1.2 eq、1.68 g)を添加した。0℃で約30分攪拌した後、シクロプロピルアミン(5.24 mmol、1.2 eq、0.36 mL)とN-メチルモルホリン(NMM、8.74 mmol、2 eq、0.96 mL)を添加し、0℃で約1時間攪拌した後、混合物を室温で攪拌し、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応溶液を減圧蒸留し、黄色のオイル状液体を得て、ジクロロメタン:メタノール=20:1(N-Boc-2-ピペコリン酸の70 eq、V/m、mL/g、70 mL)の混合溶媒で溶解し、5%のNaHSO4水溶液で有機相を洗浄した(N-Boc-2-ピペコリン酸の70 eq、V/m、70 mL、3回に分ける)。有機相を収集して減圧蒸留し、黄色のオイル状粘稠な液体を得た。カラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤:CH2Cl2 : CH3OH=40:1、溶出液を収集し、減圧蒸留して淡黄色の固体化合物5bを得た(1.03 g、収率88.0%、HPLC>95%)。MS m/z(ESI)=269.18[M+H]+
5cの合成
Figure 2024519944000028
化合物5b(3.72 mmol、1 eq、1.00 g)を計量し、分析試薬のジクロロメタン(化合物5bの5 eq、V/m、5 mL)を添加し、攪拌して溶解し、トリフロオロ酢酸(化合物5bの7.0 eq、V/m、7 mL)を分析試薬のジクロロメタン(化合物5bの10 eq、V/m、10 mL)に溶解し、一滴ずつ添加し、約2時間攪拌した後、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応液を減圧蒸留し、分析試薬のジクロロメタンを添加して減圧蒸留し(化合物5bの10 eq、V/m、10 mL、3回に分ける)、分析試薬のメタノールを添加して減圧蒸留し(化合物5bの10 eq、V/m、10 mL、3回に分ける)、白色の固体化合物5cを得た(0.59 g、収率93.7%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=169.13[M+H]+
化合物5の合成
Figure 2024519944000029
化合物1b(1.14 mmol、1 eq、0.60 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(化合物1bの10 eq、V/m、5.0 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の重炭酸ナトリウム(化合物1bの1 eq、m/m、0.60 g)を添加し、5c(1.34 mmol、1.2 eq、0.22 g)を添加し、温度を75℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(化合物1bの30 eq、V/m、15 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色粉末状固体化合物5を得た(0.18 g、収率26.1%、HPLC>98%)。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ(ppm):10.58(s,1H),8.95(s,1H),7.14-7.07(m,3H),4.28(s,1H),4.04-3.83(m,4H),3.44-3.19 (m,10H),2.27-2.14 (m,6H),2.22(s,6H),1.10-0.60 (m,21H)。MS m/z(ESI)=525.40[M]+
実施例6
化合物6bの合成
Figure 2024519944000030
N-Boc-2-ピペコリン酸(4.37 mmol、1.0 eq、1 g)を取って、分析試薬のジクロロメタン(N-Boc-2-ピペコリン酸の25 eq、V/m、25 mL)を添加して攪拌して溶解し、氷水浴で温度を0℃に低減した後、O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU、5.24 mmol、1.2 eq、1.68 g)を添加した。0℃で約30分攪拌した後、シクロヘキシルアミン(5.24 mmol、1.2 eq、0.60 mL)とN-メチルモルホリン(NMM、8.74 mmol、2 eq、0.96 mL)を添加し、0℃で約1時間攪拌した後、混合物を室温で攪拌し、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応溶液を減圧蒸留し、黄色のオイル状液体を得て、ジクロロメタン:メタノール=20:1(N-Boc-2-ピペコリン酸の70 eq、V/m、mL/g、70 mL)の混合溶媒で溶解し、5%のNaHSO4水溶液で有機相を洗浄した(N-Boc-2-ピペコリン酸の70 eq、V/m、70 mL、3回に分ける)。有機相を収集して減圧蒸留し、黄色のオイル状粘稠な液体を得た。カラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤:CH2Cl2 : CH3OH=40: 1、溶出液を収集し、減圧蒸留して淡黄色の固体化合物6bを得た(1.27 g、収率93.4%、HPLC>95%)。MS m/z(ESI)=311.23[M+H]+
化合物6cの合成
Figure 2024519944000031
化合物6b(3.22 mmol、1 eq、1.00 g)を計量し、分析試薬のジクロロメタン(6bの5 eq、V/m、5 mL)を添加し、攪拌して溶解し、トリフロオロ酢酸(化合物6bの7.0 eq、V/m、7 mL)を分析試薬のジクロロメタン(6bの10 eq、V/m、10 mL)に溶解し、一滴ずつ添加し、約2時間攪拌した後、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応液を減圧蒸留し、分析試薬のジクロロメタンを添加して減圧蒸留し(化合物6bの10 eq、V/m、10 mL、3回に分ける)、分析試薬のメタノールを添加して減圧蒸留し(化合物6bの10 eq、V/m、10 mL、3回に分ける)、白色の固体化合物6cを得た(0.61 g、収率91.0%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=211.17[M+H]+
化合物6の合成
Figure 2024519944000032
化合物1b(1.14 mmol、1 eq、0.60 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(化合物1bの10 eq、V/m、5.0 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の重炭酸ナトリウム(化合物1bの1 eq、m/m、0.60 g)を添加し、化合物6c(1.34 mmol、1.2 eq、0.28 g)を添加し、温度を75℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(1bの30 eq、V/m、15 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色粉末状固体化合物6を得た(0.20 g、収率27.1%、HPLC>98%)。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ (ppm):10.59(s,1H),8.95(s,1H),7.14-7.07(m,3H),5.14(s,1H),4.28(s,2H),4.04-3.11 (m,20H),2.27-2.14 (m,8H),2.22(s,6H),2.05-1.39 (m,17H)。MS m/z(ESI) =567.38[M]+
実施例7
化合物7aの合成
Figure 2024519944000033
ブピバカイン(17.36 mmol、1.0 eq、5 g)を計量し、1,4-ジブロモブタン(ブピバカインの2.0 eq、V/m、10 mL)を添加し、攪拌して温度を75℃に上昇させ、反応が完全になるまでTCLを用いて検出する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、溶出剤:CH2Cl2:MeOH=20:1、溶出液を収集し、回転蒸発して濃縮し、オレンジ色のオイル状液体化合物7aを得た(4.3 g、収率49.1%、HPLC>95%)。MS m/z(ESI)=423.20[M]+,425.20[M+2H]+
化合物7の合成
Figure 2024519944000034
化合物7a(1.18 mmol、1 eq、0.60 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(7aの10 eq、V/m、5.0 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の重炭酸ナトリウム(7aの1 eq、m/m、0.60 g)を添加し、化合物3c(1.41 mmol、1.2 eq、0.32 g)を添加し、温度を75℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(7aの30 eq、V/m、15 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色粉末状固体化合物7を得た(0.13 g、収率17.1%、HPLC>98%)。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ (ppm): 10.59(s,1H),8.95(s,1H),7.90-7.31(m,7H),4.40-4.31(m,2H),3.72-3.50(m,2H),3.35-3.20 (m,8H),2.15-2.10 (m,6H),1.90(s,6H),1.44-1.11 (m,17H)。MS m/z(ESI) =565.31[M]+
実施例8
化合物8の合成
Figure 2024519944000035
化合物7a(1.18 mmol、1 eq、0.60 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(7aの10 eq、V/m、6.0 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の重炭酸ナトリウム(7aの1 eq、m/m、0.60 g)を添加し、2d(1.41 mmol、1.2 eq、0.29 g)を添加し、温度を75℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(7aの30 eq、V/m、15 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色粉末状固体化合物8を得た(0.16 g、収率21.6%、HPLC>98%)。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ (ppm): 10.61 (s,1H),9.90(s,1H), 7.33-7.10 (m,8H),4.94 (s,1H),4.16 (s,1H),3.70-3.55 (m,2H),3.48-3.12 (m,8H),2.25-2.09(m,6H),1.81(s,6H),1.68-1.11(m,17H)。MS m/z(ESI) =547.40[M]+
実施例9
化合物9の合成
Figure 2024519944000036
化合物7a(1.18 mmol、1 eq、0.60 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(7aの10 eq、V/m、6.0 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の重炭酸ナトリウム(7aの1 eq、m/m、0.60 g)を添加し、化合物6c(1.41 mmol、1.2 eq、0.30 g)を添加し、温度を75℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(7aの30 eq、V/m、15 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色粉末状固体化合物9を得た(0.18 g、収率24.1%、HPLC>98%)。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ (ppm): 10.56(s,1H),8.54(s,1H),7.16-7.09 (m,3H),4.65(s,1H),4.27(s,2H),4.04-3.3.34 (m,18H),2.27-2.14 (m,8H),2.22(s,6H),2.05-1.39 (m,17H)。MS m/z(ESI) =553.43[M]+
実施例10
化合物10bの合成
Figure 2024519944000037
ロピバカイン(18.22 mmol、1.0 eq、5 g)を計量し、1,5-ジブロモペンタン(ロピバカインの2.0 eq、V/m、10 mL)を添加し、攪拌して温度を75℃に上昇させ、反応が完全になるまでTCLを用いて検出する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、溶出剤:CH2Cl2:MeOH=20:1、溶出液を収集し、回転蒸発して濃縮し、オレンジ色のオイル状液体化合物10bを得た(5.1 g、収率55.5%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=423.20[M]+,425.20[M+H]+
化合物10の合成
Figure 2024519944000038
化合物10b(1.18 mmol、1 eq、0.60 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(10bの10 eq、V/m、6.0 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の重炭酸ナトリウム(7aの1 eq、m/m、0.60 g)を添加し、N-(2’,6’-キシリル基)-2-ピペリジンカルボアミド1c(1.41 mmol、1.2 eq、0.33 g)を添加し、温度を75℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(化合物10bの30 eq、V/m、15 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色粉末状固体化合物10を得た(0.21 g、収率27.14%、HPLC>98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm):10.49(s,1H),9.35(s,1H),7.15-6.98(m,6H),4.10(s,2H),3.74-3.59(m,2H),3.44-3.20(m,10H),2.26-2.21(m,6H),2.19(s,12H),1.56-1.01(m,15H)。MS m/z(ESI) =575.45[M]+
実施例11
化合物11の合成
Figure 2024519944000039
化合物10b(1.18 mmol、1 eq、0.60 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(化合物10bの10 eq、V/m、6.0 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の重炭酸ナトリウム(化合物10bの1 eq、m/m、0.60 g)を添加し、化合物6c(1.41 mmol、1.2 eq、0.30 g)を添加し、温度を75℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(10bの30 eq、V/m、15 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色粉末状固体化合物11を得た(0.11 g、収率14.7%、HPLC>98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ (ppm):10.58(s,1H),9.33(s,1H),7.14-7.07(m,3H),5.14(s,1H),4.26(s,2H),4.04-3.20 (m,20H),2.27-2.14 (m,8H),2.23(s,6H),2.05-1.34 (m,15H)。MS m/z(ESI)=553.41[M]+
実施例12
化合物12の合成
Figure 2024519944000040
化合物10b(1.18 mmol、1 eq、0.60 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(化合物10bの10 eq、V/m、6.0 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の重炭酸ナトリウム(化合物10bの1 eq、m/m、0.60 g)を添加し、化合物4c(1.41 mmol、1.2 eq、0.31 g)を添加し、温度を75℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(10bの30 eq、V/m、15 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色粉末状固体化合物12を得た(0.15 g、収率19.8%、HPLC>98%)。1HNMR (400MHz,CDCl3) δ (ppm):10.57(s,1H),9.30(s,1H),7.56-7.31(m,7H),4.36(s,2H),3.88-3.66(m,2H),3.51-3.15 (m,10H),2.55-2.34 (m,6H),2.24(s,9H),1.84-1.42 (m,15H)。MS m/z(ESI)=561.48[M]+
実施例13
化合物13の合成
Figure 2024519944000041
化合物10b(1.18 mmol、1 eq、0.60 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(化合物10bの10 eq、V/m、6.0 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の重炭酸ナトリウム(化合物10bの1 eq、m/m、0.60 g)を添加し、化合物2d(1.41 mmol、1.2 eq、0.29 g)を添加し、温度を75℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(10bの30 eq、V/m、15 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色粉末状固体化合物13を得た(0.18 g、収率24.3%、HPLC>98%)。1H NMR (400MHz,CDCl3) ClMHz%):10.58(s,1H),9.23(s,1H),7.32-7.11(m,8H),4.20(s,2H),3.70-3.55 (m,2H),3.48-3.11 (m,10H),2.25-2.09 (m,6H),1.85(s,6H),1.68-1.23(m,15H)。MS m/z(ESI)=547.32[M]+
実施例14
8bの合成
Figure 2024519944000042
N-Boc-2-ピペコリン酸(4.37 mmol、1.0 eq、1 g)を計量し、分析試薬のジクロロメタン(N-Boc-2-ピペコリン酸の25 eq、V/m、25 mL)を添加して攪拌して溶解し、氷水浴で温度を0℃に低減した後、O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TBTU、5.24 mmol、1.2 eq、1.68 g)を添加した。0℃で約30分攪拌した後、ジエチルアミン(5.24 mmol、1.2 eq、0.54 mL)とN-メチルモルホリン(NMM、8.74 mmol、2 eq、0.96 mL)を添加し、0℃で約1時間攪拌した後、混合物を室温で攪拌し、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応溶液を減圧蒸留し、黄色のオイル状液体を得て、ジクロロメタン:メタノール=20:1(N-Boc-2-ピペコリン酸の70 eq、V/m、mL/g、70 mL)の混合溶媒で溶解し、5%のNaHSO4水溶液で有機相を洗浄した(N-Boc-2-ピペコリン酸の70 eq、V/m、70 mL、3回に分ける)。有機相を収集して減圧蒸留し、黄色のオイル状粘稠な液体を得た。カラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤:CH2Cl2 : CH3OH=40: 1、溶出液を収集し、減圧蒸留して淡黄色の固体8bを得た(1.12 g、収率90.3%、HPLC>95%)。MS m/z(ESI)=285.21[M+H]+
8cの合成
Figure 2024519944000043
8b(3.51 mmol、1 eq、1.00 g)を計量し、分析試薬のジクロロメタン(8bの5 eq、V/m、5 mL)を添加し、攪拌して溶解し、トリフロオロ酢酸(8bの7.0 eq、V/m、7 mL)を分析試薬のジクロロメタン(8bの10 eq、V/m、10 mL)に溶解し、一滴ずつ添加し、約2時間攪拌した後、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応液を減圧蒸留し、分析試薬のジクロロメタンを添加して減圧蒸留し(8bの10 eq、V/m、10 mL、3回に分ける)、分析試薬のメタノールを添加して減圧蒸留し(8bの10 eq、V/m、10 mL、3回に分ける)、白色の固体8cを得た(0.61 g、収率93.8%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=185.16[M+H]+
化合物14の合成
Figure 2024519944000044
1b(1.14 mmol、1 eq、0.60 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(1bの10 eq、V/m、6.0 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の重炭酸ナトリウム(1bの1 eq、m/m、0.60 g)を添加し、8c(1.37 mmol、1.2 eq、0.25 g)を添加し、温度を75℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(1bの30 eq、V/m、15 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色粉末状固体化合物14を得た(0.15 g、収率21.1%、HPLC>98%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):7.05(s,3H),4.61-4.56(m,1H),3.27-3.18(m,11H),2.51-2.41(m,4H),2.17-1.92(m,8H),1.86-1.08(m,26H),0.92-0.87(m,3H)。MS m/z(ESI)=541.45[M]+。
実施例15
9bの合成
Figure 2024519944000045
N-Boc-2-ピペコリン酸(4.37 mmol、1.0 eq、1 g)を計量し、分析試薬のジクロロメタン(N-Boc-2-ピペコリン酸の25 eq、V/m、25 mL)を添加して攪拌して溶解し、氷水浴で温度を0℃に低減した後、O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TBTU、6.55 mmol、1.5 eq、2.10 g)を添加した。0℃で約30分攪拌した後、70%エチルアミン水溶液(13.10 mmol、3 eq、1.06 mL)とN-メチルモルホリン(NMM、8.74 mmol、2 eq、0.96 mL)を添加し、0℃で約1時間攪拌した後、混合物を室温で攪拌し、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応溶液を減圧蒸留し、黄色のオイル状液体を得て、ジクロロメタン:メタノール=20:1(N-Boc-2-ピペコリン酸の70 eq、V/m、mL/g、70 mL)の混合溶媒で溶解し、5%のNaHSO4水溶液で有機相を洗浄した(N-Boc-2-ピペコリン酸の70 eq、V/m、mL/g、70 mL、3回に分ける)。有機相を収集して減圧蒸留し、黄色のオイル状粘稠な液体を得た。カラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤:CH2Cl2:CH3OH=40:1、溶出液を収集し、減圧蒸留して白色の固体9bを得た(1.03g、収率92.0%、HPLC>95%)。MS m/z(ESI)=257.18[M+H]+
9cの合成
Figure 2024519944000046
9b(3.90 mmol、1 eq、1.00 g)を計量し、分析試薬のジクロロメタン(9bの5 eq、V/m、mL/g、5 mL)を添加し、攪拌して溶解し、トリフロオロ酢酸(9bの7.0 eq、V/m、mL/g、7 mL)を分析試薬のジクロロメタン(9bの10 eq、V/m、mL/g、10 mL)に溶解し、一滴ずつ添加し、約2時間攪拌した後、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応液を減圧蒸留し、分析試薬のジクロロメタンを添加して減圧蒸留し(9bの10 eq、V/m、mL/g、10 mL、3回に分ける)、分析試薬のメタノールを添加して減圧蒸留し(9bの10 eq、V/m、mL/g、10 mL、3回に分ける)、白色の固体9cを得た(0.57 g、収率95.0%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=157.13[M+H]+
化合物15の合成
Figure 2024519944000047
1b(1.14 mmol、1 eq、0.60 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(1bの10 eq、V/m、6.0 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の重炭酸ナトリウム(1bの1 eq、m/m、0.60 g)を添加し、9c(1.34 mmol、1.2 eq、0.21 g)を添加し、温度を75℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(15 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色粉末状固体化合物15を得た(0.11 g、収率16.4%、HPLC>98%)。1H NMR(400MHz,CD3OD ) δ (ppm):8.57 (s,1H),8.45 (s,1H),7.15-7.07 (m,3H),5.05-4.89 (m,1H),4.28 (s,1H),3.87-3.84(m,2H),3.67-3.23 (m,10H),2.21(s,6H),1.92-1.86 (m,9H),1.48-1.37 (m,8H),1.16-0.98(m,11H)。MS m/z(ESI)=513.34[M]+
実施例16
11bの合成
Figure 2024519944000048
N-Boc-2-ピペコリン酸(4.37 mmol、1.0 eq、1 g)を取って、分析試薬のジクロロメタン(N-Boc-2-ピペコリン酸の25 eq、V/m、25 mL)を添加して攪拌して溶解し、氷水浴で温度を0℃に低減した後、O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TBTU、5.24 mmol、1.2 eq、1.68 g)を添加した。0℃で約30分攪拌した後、2-メトキシエチルアミン(5.24 mmol、1.2 eq、0.46 mL)とN-メチルモルホリン(NMM、8.74 mmol、2 eq、0.96 mL)を添加し、0℃で約1時間攪拌した後、混合物を室温で攪拌し、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応溶液を減圧蒸留し、黄色のオイル状液体を得て、ジクロロメタン: メタノール=20: 1(N-Boc-2-ピペコリン酸の70 eq、V/m、mL/g、70 mL)の混合溶媒で溶解し、5%のNaHSO4水溶液で有機相を洗浄した(N-Boc-2-ピペコリン酸の70 eq、V/m、70 mL、3回に分ける)。有機相を収集して減圧蒸留し、黄色のオイル状粘稠な液体を得た。カラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤:CH2Cl2:CH3OH=40:1、溶出液を収集し、減圧蒸留して淡黄色の固体11bを得た(1.11g、収率88.8%、HPLC>95%)。MS m/z(ESI)=287.19[M+H]+
11cの合成
Figure 2024519944000049
11b(3.49 mmol、1 eq、1.00 g)を計量し、分析試薬のジクロロメタン(11bの5 eq、V/m、5 mL)を添加し、攪拌して溶解し、トリフロオロ酢酸(11bの7.0 eq、V/m、7 mL)を分析試薬のジクロロメタン(11bの10 eq、V/m、10 mL)に溶解し、一滴ずつ添加し、約2時間攪拌した後、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応液を減圧蒸留し、分析試薬のジクロロメタンを添加して減圧蒸留し(10 mL、3回に分ける)、分析試薬のメタノールを添加して減圧蒸留し、白色の固体11cを得た(0.60 g、収率92.3%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=187.14[M+H]+
化合物16の合成
Figure 2024519944000050
1b(1.14 mmol、1 eq、0.60 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(1bの10 eq、V/m、6.0 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の重炭酸ナトリウム(1bの1 eq、m/m、0.60 g)を添加し、11c(1.37 mmol、1bの1.2 eq、0.25 g)を添加し、温度を75℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(15 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色粉末状固体化合物16を得た(0.14 g、収率19.7%、HPLC>98%)。1H NMR(400MHz,CD3OD): 8.01(s,1H),7.05(s,3H),4.61-4.56(m,1H),3.67(m,2H),3.37-3.17(m,12H),2.51-2.41(m,4H),2.17-1.92(m,8H),1.86-1.20(m,20H),0.92-0.87(m,3H)。MS m/z(ESI)=543.43[M]+
実施例17
17eの合成
Figure 2024519944000051
Boc-N-プロリン17a(10.0 mmol、1.0eq、2.15 g)を計量し、0℃で分析試薬のジクロロメタン(17aの10eq、V/m、20 mL)を添加して攪拌して溶解し、2-(7-アザベンゾトリアゾ)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、10.0 mmol、7.6 g)を添加し、0℃で1h攪拌した後、2,6-ジメチルアニリン(15 mL)、N-メチルモルホリン(NMM、8.6 mL)を添加し、0℃で1h攪拌した後に室温に移し、反応が完全になるまでTCLを用いて検出し、NH4Cl飽和溶液50 mL×3で抽出した後、NaHCO3飽和溶液50 mL×3で抽出し、有機層を収集した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、溶出剤:CH2Cl2:MeOH=20:1、溶出液を収集し、回転蒸発して濃縮し、オレンジ色のオイル状液体化合物17bを得た(3.10 g、収率98.0%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=218.5[M+H]+
17b(5.0 mmol、1.0 eq、1.59 g)を計量し、分析試薬のジクロロメタン16 mLを添加し、攪拌して溶解し、トリフロオロ酢酸2 mLを一滴ずつ添加し、反応が完全になるまでTCLを用いて検出する。回転蒸発して濃縮し、オレンジ色のオイル状液体化合物17cを得た(1.2 g、収率98%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=218.5[M+H]+
17c(5.0 mmol、1.0 eq、1.2 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル12 mLを添加し、攪拌して溶解し、炭酸カリウム1.4 gを添加し、ブロモブタン1.4 gを添加し、80℃で反応させ、反応が完全になるまでTCLを用いて検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(15 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、回転蒸発して濃縮し、淡黄色の固体化合物17dを得た(1.3 g、収率95%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=275.5[M+H]+
17d(5.0 mmol、1.0eq、2.75 g)を計量し、1,4-ジブロモブタン6 mLを添加し、攪拌して温度を100℃に上昇させ、反応が完全になるまでTCLを用いて検出する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、溶出剤:CH2Cl2 : MeOH=20: 1、溶出液を収集し、回転蒸発して濃縮し、オレンジ色のオイル状液体化合物17eを得た(1.5 g、収率73.17%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=409.19[M]+,410.99[M+2H]+
化合物17の合成
Figure 2024519944000052
17e(1.14 mmol、1eq、0.56 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(17eの10eq、V/m、5.6 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の炭酸カリウム(17eの1eq、m/m、0.56 g)を添加し、1c(2.28 mmol、17eの2eq、0.53 g)を添加し、温度を80℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまで薄層クロマトグラフィーにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(18 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色の固体化合物17を得た(0.36 g、収率49.3%、HPLC>98%)。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ(ppm):10.51(m,1H),9.35(m,1H),7.15-6.98(m,6H),4.10(s,2H),3.74-3.59(m,2H),3.43-3.21(m,10H),2.27-2.22(m,6H),2.18-2.01 (m,12H),1.57-1.02(m,13H),MS m/z(ESI)=561.41[M]+
実施例18
化合物18の合成
Figure 2024519944000053
17e(1.14 mmol、1eq、0.56 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(17eの10eq、V/m、5.0 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の炭酸カリウム(17eの1eq、m/m、0.56 g)を添加し、4c(2.28 mmol、17eの2eq、0.50 g)を添加し、温度を80℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまで薄層クロマトグラフィーにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(18 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色の固体化合物18を得た(0.43 g、収率59.7%、HPLC>98%)。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ (ppm):10.53(s,1H),9.32(s,1H),7.45-7.27 (m,7H),4.25(m,2H),3.80-3.66 (m,2H),3.49-3.11 (m,10H),2.55-2.34 (m,6H),2.20-2.10(m,9H),1.79-1.45 (m,13H)。MS m/z(ESI)=547.38[M]+
実施例19
12cの合成
Figure 2024519944000054
塩酸ピペリジン塩化ホルミル(2.0 mmol、1eq、0.36 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル3.0 mLを添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の炭酸カリウム0.55 gを添加し、p-メトキシアニリン(4.0 mmol、0.42 g)を添加し、温度を80℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまで薄層クロマトグラフィーにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(15 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して回転蒸発して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、溶出剤:CH2Cl2 : MeOH=40: 1、溶出液を収集し、回転蒸発して濃縮し、黄褐色の固体化合物12cを得た(0.40 g、収率89.8%、HPLC>98%)。MS m/z(ESI)=235.2[M+H]+
化合物19の合成
Figure 2024519944000055
17e(1.14 mmol、1eq、0.56 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(17eの10eq、V/m、5.0 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の炭酸カリウム(17eの1eq、m/m、0.56 g)を添加し、12c(2.28 mmol、17eの2eq、0.53 g)を添加し、温度を80℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまで薄層クロマトグラフィーにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(18 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色の固体化合物19を得た(0.49 g、収率66.7%、HPLC>98%)。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ (ppm):10.50(s,1H),9.01(s,1H),7.45-7.27(m,5H),7.10-7.00(m,2H),4.25-4.00(m,2H),3.79-3.66(m,2H),3.50-3.10 (m,10H),2.54-2.33 (m,6H),2.19-2.10(m,9H),1.79-1.45 (m,13H),MS m/z(ESI)=563.32[M]+
実施例20
13cの合成
Figure 2024519944000056
塩酸ピペリジン塩化ホルミル(2.0 mmol、1eq、0.36 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル3.0 mLを添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の炭酸カリウム0.55 gを添加し、p-トリフルオロメチルアニリン(4.0 mmol、0.42 g)を添加し、温度を80℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまで薄層クロマトグラフィーにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(15 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して回転蒸発して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、溶出剤:CH2Cl2 : MeOH=40: 1、溶出液を収集し、回転蒸発して濃縮し、黄褐色の固体化合物13cを得た(0.41 g、収率90.3%、HPLC>98%)。MS m/z(ESI)=273.2[M+H]+
化合物20の合成
Figure 2024519944000057
17e(1.14 mmol、1eq、0.56 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(17eの10eq、V/m、5.0 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の炭酸カリウム(17eの1eq、m/m、0.56 g)を添加し、13c(2.28 mmol、17eの2eq、0.62 g)を添加し、温度を80℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまで薄層クロマトグラフィーにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(18 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色の固体化合物20を得た(0.30 g、収率38.6%、HPLC>98%)。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ (ppm):10.54(s,1H),9.47(s,1H),7.78-7.30(m,7H),4.26-4.01(m,2H),3.81-3.70(m,2H),3.53-3.14 (m,10H),2.57-2.32 (m,6H),2.25-2.10(m,9H),1.85-1.54 (m,13H)。MS m/z(ESI)=601.29[M]+
実施例21
化合物21の合成
Figure 2024519944000058
17e(1.14 mmol、1eq、0.56 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(17eの10eq、V/m、5.6 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の炭酸カリウム(17eの1eq、m/m、0.56 g)を添加し、3c(2.28 mmol、17eの2eq、0.50 g)を添加し、温度を80℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまで薄層クロマトグラフィーにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(18 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色の固体化合物21を得た(0.36 g、収率54.2%、HPLC>98%)。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ (ppm):10.53(s,1H),9.41(s,1H),7.68-7.26(m,7H),4.25-4.00(m,2H),3.83-3.69(m,2H),3.55-3.20 (m,10H),2.67-2.30 (m,6H),2.23-2.10(m,9H),1.81-1.52 (m,13H)。MS m/z(ESI)=551.48[M]+
実施例22
18eの合成
Figure 2024519944000059
17d(5.0 mmol、1.0eq、1.37 g)を計量し、1,5-ジブロモペンタン6 mLを添加し、攪拌して温度を100℃に上昇させ、反応が完全になるまでTCLを用いて検出する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、溶出剤:CH2Cl2 : MeOH=20: 1、溶出液を収集し、回転蒸発して濃縮し、黄褐色のオイル状液体化合物18eを得た(1.8 g、収率71.4%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=422.19[M]+,424.28[M+2H]+
化合物22の合成
Figure 2024519944000060
18e(1.14 mmol、1eq、0.57 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(18eの10eq、V/m、5.7 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の炭酸カリウム(18eの1eq、m/m、0.57 g)を添加し、1c(2.28 mmol、18eの2eq、0.53 g)を添加し、温度を80℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまで薄層クロマトグラフィーにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(18 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色の固体化合物22を得た(0.38 g、収率51.0%、HPLC>98%)。1H NMR(400MHz,CD3OD): 7.05(s, 6H), 4.61-4.56(m, 1H), 3.47-3.42(m, 1H), 3.25-3.20(m, 4H), 2.51-2.41(m, 4H), 2.20-2.13(m, 14H), 1.97-1.55(m, 7H), 1.49-1.29(m, 11H), 0.92-0.87(m, 3H)。MS m/z(ESI)=574.40 [M]+
実施例23
化合物23の合成
Figure 2024519944000061
18e(1.14 mmol、1 eq、0.57 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(18eの10 eq、V/m、5.7 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の炭酸カリウム(18eの1 eq、m/m、0.57 g)を添加し、4c(2.28 mmol、18eの2 eq、0.50 g)を添加し、温度を80℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまで薄層クロマトグラフィーにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(18 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色の固体化合物23を得た(0.45 g、収率61.7%、HPLC>98%)。1H NMR(400MHz, CD3OD): 9.70(s, 1H), 7.44(d, 2H), 7.10-7.05(m, 5H), 4.61-4.56(m, 1H), 3.47-3.42(m, 1H), 3.25-3.20(m, 4H), 2.51-2.13(m, 15H), 1.97-1.45(m, 7H), 1.55-1.29(m, 11H), 0.92-0.87(m, 3H)。MS m/z(ESI)=561.38[M]+
実施例24
化合物24の合成
Figure 2024519944000062
18e(1.14 mmol、1eq、0.57 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(18eの10eq、V/m、5.7 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の炭酸カリウム(18eの1eq、m/m、0.57 g)を添加し、12c(2.28 mmol、18eの2eq、0.55 g)を添加し、温度を80℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまで薄層クロマトグラフィーにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(18 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色の固体化合物24を得た(0.49 g、収率65.4%、HPLC>98%)。1H NMR(400MHz,CD3OD): 7.41(d,2H),7.13-7.02(m, 3H), 6.86(d, 2H), 4.04-3.94(m, 1H), 3.89-3.80(m, 1H), 3.79-3.62(m, 5H), 3.59-3.48(m, 1H), 3.44-3.33(m, 2H), 3.30-3.14(m, 3H), 3.12-3.01(m, 1H), 2.77-2.60(m, 1H), 2.40-2.12(m, 12H), 1.97-1.48(m, 10H), 1.40-1.16(m, 3H), 0.92-0.87(m, 3H)。13C NMR (400 MHz, CD3OD): δ172.0, 158.9, 137.1, 130.8, 130.7, 127.7, 126.8, 122.6, 114.5, 83.9, 68.6, 64.7, 56.5, 56.2, 55.8, 53.7, 52.5, 27.6, 25.9, 25.8, 25.5, 25.3, 23.1, 21.2, 19.6, 19.2, 19.0, 17.6, 13.8。MS m/z(ESI)=577.39[M]+
実施例25
化合物25の合成
Figure 2024519944000063
18e(1.14 mmol、1eq、0.57 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(18eの10eq、V/m、5.7 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の炭酸カリウム(18eの1eq、m/m、0.57 g)を添加し、13c(2.28 mmol、18eの2eq、0.62 g)を添加し、温度を80℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまで薄層クロマトグラフィーにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(18 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色の固体化合物25を得た(0.42 g、収率53.2%、HPLC>98%)。1H NMR(400MHz, CD3OD): 7.57(d, 2H), 7.46(d, 2H), 7.05(s, 3H), 4.61-4.56(m, 1H), 3.47-3.42(m, 1H), 3.27-3.17(m, 6H), 2.51-2.41(m, 4H), 2.17-1.92(m, 9H), 1.76-1.29(m, 17H), 0.92-0.87(m, 3H)。MS m/z(ESI)= 615.41[M]+
実施例26
化合物26の合成
Figure 2024519944000064
18e(1.14 mmol、1eq、0.57 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(18eの10eq、V/m、5.7mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の炭酸カリウム(18eの1eq、m/m、0.57 g)を添加し、3c(2.28 mmol、2eの2eq、0.51 g)を添加し、温度を80℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまで薄層クロマトグラフィーにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(18 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色の固体化合物26を得た(0.30 g、収率40.8%、HPLC>98%)。1H NMR(400MHz, CD3OD): 7.59(dd, 2H), 7.17-7.12(m, 2H), 7.05(s, 3H), 4.61-4.56(m, 1H), 3.47-3.42(m, 1H), 3.27-3.17(m, 6H), 2.51-2.41(m, 4H), 2.17-1.92(m, 9H), 1.76-1.29(m, 17H), 0.92-0.87(m, 3H)。MS m/z(ESI) =565.39[M]+
実施例27
19eの合成
Figure 2024519944000065
Boc-N-プロリン17a(10.0 mmol、1.0eq、2.15 g)を計量し、0℃で分析試薬のジクロロメタン(17aの10eq、V/m、20 mL)を添加して攪拌して溶解し、2-(7-アザベンゾトリアゾ)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、20.0 mmol、7.6 g)を添加し、0℃で1h攪拌した後、2,4,6-トリメチルアニリン(15 mL)、N-メチルモルホリン(NMM、8.6 mL)を添加し、0℃で1h攪拌した後に室温に移し、反応が完全になるまでTCLを用いて検出し、NH4Cl飽和溶液50 mL×3で抽出した後、NaHCO3飽和溶液50 mL×3で抽出し、有機層を収集した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、溶出剤:CH2Cl2 : MeOH=20: 1、溶出液を収集し、回転蒸発して濃縮し、オレンジ色のオイル状液体化合物19bを得た(3.10 g、収率98%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=233.5[M+H]+
19b(5.0 mmol、1.0eq、1.59 g)を計量し、分析試薬のジクロロメタン16 mLを添加し、攪拌して溶解し、トリフロオロ酢酸2 mLを一滴ずつ添加し、反応が完全になるまでTCLを用いて検出する。回転蒸発して濃縮し、オレンジ色のオイル状液体化合物19cを得た(1.2 g、収率98%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=233.5[M+H]+
19c(5.0 mmol、1.0eq、1.2 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル12 mLを添加し、攪拌して溶解し、2.4 gの炭酸カリウムを添加し、1.4 gのブロモブタンを添加し、80℃で反応させ、反応が完全になるまでTCLを用いて検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(15 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、回転蒸発して濃縮し、淡黄色の固体化合物19dを得た(1.3 g、収率95%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=289.5[M+H]+
19d(5.0 mmol、1.0eq、2.75 g)を計量し、1,4-ジブロモブタン6 mLを添加し、攪拌して温度を100℃に上昇させ、反応が完全になるまでTCLを用いて検出する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、溶出剤:CH2Cl2 : MeOH=20: 1、溶出液を収集し、回転蒸発して濃縮し、オレンジ色のオイル状液体化合物19eを得た(1.5 g、収率70.2%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=422.79[M] +,424.79[M+2H]+
化合物27の合成
Figure 2024519944000066
19e(1.14 mmol、1 eq、0.57 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(19eの10 eq、V/m、5.7 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の炭酸カリウム(19eの1 eq、m/m、0.57 g)を添加し、1c(2.28 mmol、19eの2 eq、0.53 g)を添加し、温度を80℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまで薄層クロマトグラフィーにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(19eの30 eq、V/m、18 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色の固体化合物27を得た(0.39 g、収率52.3%、HPLC>98%)。1H NMR(400MHz, CD3OD): 7.05(s, 3H), 6.90(s, 2H), 4.61-4.56(m, 1H), 3.47-3.42(m, 1H), 3.27-3.17(m, 6H), 2.51-2.41(m, 4H), 2.26-1.92(m, 18H), 1.76-1.30(m, 15H), 0.92-0.87(m, 3H)。MS m/z(ESI)= 575.35[M]+
実施例28
化合物28の合成
Figure 2024519944000067
19e(1.14 mmol、1 eq、0.57 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(19eの10 eq、V/m、5.07 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の炭酸カリウム(19eの1 eq、m/m、0.57 g)を添加し、4c(2.28 mmol、1eの2 eq、0.50 g)を添加し、温度を80℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまで薄層クロマトグラフィーにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(19eの30 eq、V/m、18 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色の固体化合物28を得た(0.40 g、収率54.6%、HPLC>98%)。1H NMR(400MHz, CD3OD): 7.44(d, 2H), 7.10(d, 2H), 6.90(s, 2H), 4.61-4.56(m, 1H), 3.47-3.42(m, 1H), 3.27-3.17(m, 6H), 2.51-1.92(m, 19H), 1.76-1.30(m, 15H), 0.92-0.87(m, 3H)。MS m/z(ESI) =561.40[M]+
実施例29
化合物29の合成
Figure 2024519944000068
19e(1.14 mmol、1 eq、0.57 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(19eの10 eq、V/m、5.7 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の炭酸カリウム(19eの1eq、m/m、0.57 g)を添加し、3c(2.28 mmol、19eの2 eq、0.51 g)を添加し、温度を80℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまで薄層クロマトグラフィーにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(19eの30eq、V/m、18 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色の固体化合物29を得た(0.36 g、収率48.9%、HPLC>98%)。1H NMR(400MHz, CD3OD): 7.59-7.52(m, 2H), 7.14-7.11(m, 2H), 6.90(s, 2H), 4.58-4.51(m, 1H), 3.44-3.37(m, 1H), 3.27-3.22(m, 6H), 2.43-2.41(m, 4H), 2.26-1.92(m, 11H), 1.97-1.30(m, 16H), 0.99-0.91(m, 3H)。MS m/z(ESI)=565.31[M]+
実施例30
20eの合成
Figure 2024519944000069
19d(5.0 mmol、1.0eq、2.75 g)を計量し、1,5-ジブロモペンタン(19dの2.0eq、V/m、6 mL)を添加し、攪拌して温度を100℃に上昇させ、反応が完全になるまでTCLを用いて検出する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、溶出剤:CH2Cl2 : MeOH=20: 1、溶出液を収集し、回転蒸発して濃縮し、黄褐色のオイル状液体化合物20eを得た(1.8 g、収率76.3%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=437.22[M]+,439.21[M+2H]。
化合物30の合成
Figure 2024519944000070
20e(1.14 mmol、1 eq、0.59 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(20eの10 eq、V/m、5.0 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の炭酸カリウム(20eの1 eq、m/m、0.59 g)を添加し、1c(2.28 mmol、20eの2 eq、0.53 g)を添加し、温度を80℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまで薄層クロマトグラフィーにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(20eの30 eq、V/m、18 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色の固体化合物30を得た(0.38 g、収率50.0%、HPLC>98%)。1H NMR(400MHz, CD3OD): δ10.02(s, 2H), 7.05(s, 3H), 6.90(s, 2H), 4.61-4.58(m, 1H), 3.44-3.39(m, 1H), 3.22-3.16(m, 4H), 2.51-2.41(m, 4H), 2.26-2.13(m, 17H), 1.97-1.55(m, 7H), 1.49-1.29(m, 11H), 0.95-0.90(m, 3H)。MS m/z(ESI)=588.44[M]+
実施例31
化合物31の合成
Figure 2024519944000071
20e(1.14 mmol、1eq、0.59 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(20eの10 eq、V/m、5.9 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の炭酸カリウム(20eの1 eq、m/m、0.59 g)を添加し、4c(2.28 mmol、20eの2 eq、0.50 g)を添加し、温度を80℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまで薄層クロマトグラフィーにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(20eの30 eq、V/m、18 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色の固体化合物31を得た(0.45 g、収率60.4%、HPLC>98%)。1H NMR(400MHz, CD3OD): 7.44(d, 2H), 7.10(d, 2H), 6.90(s, 2H), 4.58-4.51(m, 1H), 3.44-3.38(m, 1H), 3.22-3.10(m, 4H), 2.51-2.00(m, 18H), 1.97-1.55(m, 7H), 1.49-1.29(m, 11H), 0.98-0.93(m, 3H)。MS m/z(ESI)=575.37[M]+
実施例32
化合物32の合成
Figure 2024519944000072
20e(1.14 mmol、1 eq、0.59 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル(20eの10 eq、V/m、5.9 mL)を添加し、攪拌して溶解し、分析試薬の炭酸カリウム(20eの1 eq、m/m、0.59 g)を添加し、3c(2.28 mmol、20eの2 eq、0.51 g)を添加し、温度を80℃に上昇させて反応させ、反応が完成するまで薄層クロマトグラフィーにより検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(20eの30 eq、V/m、18 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、ろ過液を収集して分取の方式で白色の固体化合物32を得た(0.31 g、収率41.3%、HPLC>98%)。1H NMR(400MHz, CD3OD): 7.59-7.51(m, 2H), 7.14-7.10(m, 2H), 6.90(s, 2H), 4.58-4.53(m, 1H), 3.44-3.38(m, 1H), 3.27-3.17(m, 6H), 2.51-2.41(m, 4H), 1.26-1.92(m, 12H), 1.76-1.29(m, 17H), 0.89-0.85(m, 3H)。MS m/z(ESI)=579.39[M]+
生物試験
下記試験例における実験方法については、断りのない限り、通常実験方法である。下記試験例に使用される試験材料については、断りのない限り、通常の生物化学試薬販売店から購入したものである。
試験例1、本願による化合物の神経ブロック局所麻酔効果
実施例による化合物、塩酸レボブピバカイン陽性対照群を選択して、それぞれ環境に完全に適応した3群のラットに投与し、群ごとに1匹である。
溶液の配合:2 mg/mLの塩酸レボブピバカイン注射液:ピペットで2.670 mL 7.5 mg/mLの塩酸レボブピバカイン注射液(バッチ番号:92S0702)を吸引して10 mL容量フラスコに添加し、凹型のメニスカスが目盛線に合うまで0.9% NaCl溶液を添加し、逆さまに均一に混合し、2 mg/mLの塩酸レボブピバカイン注射液を調製した。6 mg/mL(実施例による化合物の分子量で算出したモル濃度範囲は8.6~10.1 mmol/Lである)の実施例による化合物溶液:19.80 mgの実施例による化合物を精確に計量して、3.3 mL 0.9% NaCl溶液を添加し、6 mg/mLの実施例による化合物溶液を調製した。
各匹のラットへの投与又は対照注射は5 mL/Kgであり、右側坐骨神経単回投与を用い、投与後のラットを予熱された50±0.1℃のインテリジェント温度管理ボードのボードに置き、ラットの投与された側での明確な足上げ、足舐め等の熱刺激回避行為現象の発生にかかる時間を記録し、熱潜伏期間とする。熱潜伏期間の許容最大値を60sに制御し、60s後にもラットの足舐め現象がない場合、組織損傷又は痛覚過敏等の現象の発生を回避するために、手動でラットの後肢を上げ、60sを該ラットの熱潜伏期間とする。毎回の測定の後に、ボードに存在する可能性のある尿液と糞便をタイムリーに拭いて乾燥させ、後続のテストに供する。
分析方法
熱潜伏期間の結果を最大比例効果(Maximum proportionality effect、MPE)で表示し、下記方程式で計算する。
MPE(%)=(C-B)/(P-B)*100%
式中、Bはラットの基礎熱潜伏期間を示し、Pは許容最大熱潜伏期間を示し、Cは検出時刻での熱潜伏期間を示す。
測定時間が50%最大比例効果より低いことを無効と規定し、連続2回測定した結果がいずれも50%最大比例効果より低い場合、測定を停止する。
テスト結果:
表1は本願による化合物の局所麻酔効果データである。
Figure 2024519944000073
Figure 2024519944000074
実験結果によれば、本願による化合物は坐骨神経ブロックモデルにおいて良好な局所麻酔効果を産生でき、且つ発効が速い。モル濃度に換算して8.6~10.1 mmol/L範囲内において、単一薬剤の麻酔時間長はいずれも11時間以上であり、陽性対照の塩酸レボブピバカインより有意に大きく、そのうち、一部の化合物の単一薬剤の麻酔時間長は24時間より長く、他の一部のものの単一薬剤の局所麻酔時間長は48時間より長く、発効時間が1 minである。
試験例2、本願による化合物の皮下浸潤局所麻酔効果
190~210グラムの体重のSDラット(雄雌半々)の背部の毛を剃って消毒した後、露出させた背部の一側に直径が約1.5センチメートルの円形を描き、中心の皮膚に薬物含有溶液0.5mL(生理食塩水を溶媒として、2mg/mL塩酸レボブピバカイン)を皮下注射し、本願による9つの化合物を選択し、濃度が6 mg/mLであり(本実施例による化合物に対応する分子量により、モル濃度に換算すると範囲は8.6~10.1 mmol/Lである)、各群に10匹のラットがある。Von Freyフィラメントのうちの100グラム強度のフィラメントと針を組合わせて、皮膚局所刺激を行う。薬物注射から1min後、ラット刺し刺激の反応測定を行い、テスト部位は投与部位の円を描く所の6つの異なる点であり、刺激された後に皮膚収縮、逃避等の行為が現れたかどうかを観察して記録する。円中心の3つの点及び円周辺の3つの点をそれぞれ刺激し、皮膚収縮、逃避行為の発生回数を記録し、N/6と記す。判定について、逃避、皮膚収縮行為の発生回数が4回以上である場合、薬物が失効したと認められ、周囲に反応があり(≦3)、中間に反応がない(≧1)場合、薬物が依然として有効であると認められ、中間の点のみに反応がある場合、薬物が失効したと認められる。各化合物について10匹のラットを用いて実験を行う。
テスト結果:
表2は本願による化合物(6 mg/mL)の皮下浸潤局所麻酔効果である。
Figure 2024519944000075
Figure 2024519944000076
実験結果によれば、本願による化合物は濃度が6 mg/mLである(モル濃度に換算すると範囲は8.6~10.1 mmol/Lである)場合、ラット皮下浸潤モデルにおいて48時間より長い局所麻酔作用を産生でき、且つ発効が速い。そのうち、一部の化合物は72時間より長い局所麻酔作用を産生でき、発効時間が1 minである。
局所麻酔時間が72時間より長い場合に不可逆的神経損傷が発生する恐れがあるため、その後、作用時間が72時間より長い化合物用量を半減して(3 mg/mL)、活性テストを行い、皮膚浸潤モデルでの局所麻酔効果が回復できるかどうかを確認する。
表3は本願による化合物(3 mg/mL)の皮下浸潤局所麻酔効果である。
Figure 2024519944000077
実験結果によれば、本願による化合物は濃度が3 mg/mLである(モル濃度に換算すると範囲は4.4~5.1 mmol/Lである)場合、ラット皮下浸潤モデルにおいて依然として48時間より長い局所麻酔作用を産生でき、且つ局所麻酔効果が回復できる。
試験例3、本願による化合物の神経病理学的損傷評価
実施例による化合物4、8、12、24、塩酸レボブピバカイン陽性対照群、溶媒対照群を選択して、それぞれ実験環境に完全に適応した190~210グラムの体重のSDラット(雄雌半々)の被験ラットに投与し、群ごとに8匹である。
投与濃度:生理食塩水を溶媒として、2mg/mL塩酸レボブピバカイン。本願による化合物は2つの濃度はそれぞれ6 mg/mL、12 mg/mLである。溶媒対照群:生理食塩水。
各匹のラットへの投与注射体積は1.0mLであり、ラットの坐骨神経周囲に注射する。坐骨神経への注射から7日目と14日目に、実験ラットをイソフルラン麻酔下での塩酸レボブピバカインの心臓への注射により安楽死させる。注射部位の坐骨神経を約1.5cm取って、10%ホルムアルデヒド溶液に48h保存し、HE染色を行って5μm厚さの切片を作製した。
実施例で調製した化合物4、8、12、24、塩酸レボブピバカイン陽性対照群、溶媒対照群を選択して、それぞれ実験環境に完全に適応した190~210グラムの体重のSDラット(雄雌半々)の被験ラットに投与し、群ごとに8匹である。
投与濃度:生理食塩水を溶媒として、2mg/mL塩酸レボブピバカイン。本願による化合物は2つの濃度、それぞれ3 mg/mL、6 mg/mLである。溶媒対照群:生理食塩水。
各匹のラットへの投与注射体積は1 mLであり、ラットの背部皮下に注射する。皮下注射から7日目と14日目に、実験ラットをイソフルラン麻酔下での塩酸レボブピバカインの心臓への注射により安楽死させる。注射部位の皮膚組織を取って、10%ホルムアルデヒド溶液に48h保存し、HE染色を行って5μm厚さの切片を作製した。
神経病理学的損傷評価結果によれば、実施例による化合物は塩酸レボブピバカイン陽性対照群、溶媒対照群と比べて、神経損傷、血管新生、脱髄程度、筋肉炎症、結合組織炎症程度において有意な差異を有せず、良好な安全性を有する。
試験例4、本願による化合物の単回投与毒性研究
実施例による化合物4、8、12、24を選択して、実験環境に完全に適応した190~210グラムの体重のSD被験ラットに投与し、群ごとに4匹である。
投与用量:生理食塩水を溶媒として、本願による化合物4、8、12、24の濃度は6mg/kgである。
投与形態:各匹のラットに対して5mL/kgの投与体積によりラット尾静脈投与を行う。
実施例による化合物4、8、12、24、塩酸レボブピバカイン陽性対照群を選択して、それぞれ実験環境に完全に適応した190~210グラムの体重のSD被験ラットに投与し、群ごとに4匹である。
投与用量:生理食塩水を溶媒として、本願による化合物4、8、12、24の濃度は30mg/kgである。
投与形態:各匹のラットに対して5mL/kgの投与体積によりラット皮下注射を行う。
結果によれば、尾静脈6 mg/kg、皮下30mg/kgの用量で本願による化合物を投与した後、ラットには有意な異常がなく、行為が活躍し、正常のラットとは有意な差異がない。
以上のように、本願では新規構造の第四級アンモニウム塩化合物及びその調製方法と使用を提供し、該化合物は発効が速く、単回投与後に長時間の局所麻酔効果を有し、良好な安全性を有する。
本願では複数の実施例を説明したが、該説明は例示的なものに過ぎず、制限のためのものではない。当業者にとって明らかなことに、本願に説明された実施例に含まれる範囲内において、より多くの実施例と実現方案を有し得る。
本願の幾つかの実施形態では、本願による一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩において、
R1は芳香族炭化水素基から選ばれ、前記芳香族炭化水素基は選択的に、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、エステル基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C1-4ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基のうちの1つ又は複数の基により置換され、
R2はC1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基から選ばれ、前記C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基は選択的に、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基のうちの1つ又は複数の基により置換され、
R3はC1-8アルキル基、C3-7シクロアルキル基、芳香族炭化水素基、ヘテロアリール基、3員~8員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、又はR3とNR4であるX2は一緒に窒素ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記C1-8アルキル基、C3-7シクロアルキル基、芳香族炭化水素基、ヘテロアリール基、3員~8員のヘテロシクロアルキル基は選択的に、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、エステル基、ニトロ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、選択的置換のフェニル基のうちの1つ又は複数の基により置換され、選択的置換のフェニル基とは、置換されていないフェニル基を指し、又は、フェニル基が、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、エステル基、ニトロ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基のうちの1つ又は複数の基により置換されることを指し、
X1とX2はそれぞれ独立してO、S、NR4から選ばれ、R4は水素、重水素、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基から選ばれ、
mとnはそれぞれ独立して0~4の整数から選ばれ、mとnは同じであっても異なってもよく、
LはC1-4アルキレン基、C2-4アルケニレン基、C2-4アルキニレン基、C3-6シクロアルキレン基から選ばれ、前記C1-4アルキレン基、C3-6シクロアルキレン基の主鎖における炭素原子は選択的に1~2個のヘテロ原子により置換され、前記ヘテロ原子はO、S、Nから選ばれ、NはR5により置換可能であり、R5は水素、重水素、C1-4アルキル基から選ばれ、前記C1-4アルキレン基、C2-4アルケニレン基、C2-4アルキニレン基、C3-6 シクロアルキレン基は選択的に、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルキル基、C1-4ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、エステル基、ニトロ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基のうちの1つ又は複数の基により置換され、
S1、S2、Q1及びQ2はそれぞれ独立して一重結合(即ち連結する原子は直接に結合となって連結する)、C1-6アルキレン基から選ばれ、前記C1-6アルキレン基の主鎖における炭素原子は選択的に1個のヘテロ原子により置換され、前記ヘテロ原子はO又はSから選ばれ、S1とS2は同時に一重結合(即ち連結する原子は直接に結合となって連結する)ではなく、Q1とQ2は同時に一重結合(即ち連結する原子は直接に結合となって連結する)ではなく、
Y-はハロゲン陰イオン、硫酸根、酢酸根、酒石酸根、p-トルエンスルホン酸根、メタンスルホン酸根、クエン酸根である。
本願の幾つかの実施形態では、本願による一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩において、
R1はフェニル基から選ばれ、前記フェニル基は選択的に、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、メチルエステル基、エチルエステル基のうちの1つ又は複数の基により置換され、
R2はメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、n-ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチレン基、シクロブチルメチレン基、シクロペンチルメチレン基、n-オクチル基、n-ヘプチル基から選ばれ、
R3はC1-8アルキル基、C3-7シクロアルキル基、芳香族炭化水素基、ヘテロアリール基、3員~8員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、又はR3とNR4であるX2は一緒に窒素ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記C1-8アルキル基、C3-7シクロアルキル基、芳香族炭化水素基、ヘテロアリール基、3員~8員のヘテロシクロアルキル基は選択的に、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、エステル基、ニトロ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、選択的置換のフェニル基のうちの1つ又は複数の基により置換され、前記選択的置換のフェニル基とは、置換されていないフェニル基を指し、又は、フェニル基が、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、エステル基、ニトロ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基のうちの1つ又は複数の基により置換されることを指し、
X1とX2はそれぞれ独立してO、S、NR4から選ばれ、R4は水素、重水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、n-ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチレン基、シクロブチルメチレン基から選ばれ、又はNR4はそれに連結するR1又はR3と一緒に窒素ヘテロシクロアルキル基を形成し、
mとnはそれぞれ独立して0~2の整数から選ばれ、mとnは同じであっても異なってもよく、
LはC1-4アルキレン基、C2-4アルケニレン基、C2-4アルキニレン基、C3-6シクロアルキレン基から選ばれ、前記C1-4アルキレン基、C3-6シクロアルキレン基の主鎖における炭素原子は選択的に1~2個のヘテロ原子により置換され、前記ヘテロ原子はO、S、Nから選ばれ、NはR5により置換可能であり、R5は水素、重水素、C1-4アルキル基から選ばれ、前記C1-4アルキレン基、C2-4アルケニレン基、C2-4アルキニレン基、C3-6 シクロアルキレン基は選択的に、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルキル基、C1-4ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、エステル基、ニトロ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基のうちの1つ又は複数の基により置換され、
S1、S2のうちの1つは一重結合(即ち連結する原子は直接に結合となって連結する)である場合、他の1つは-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-CH2SCH2CH2-から選ばれ、
Q1、Q2のうちの1つは一重結合(即ち連結する原子は直接に結合となって連結する)である場合、他の1つは-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-CH2SCH2CH2-から選ばれ、
Yはハロゲン陰イオン、硫酸根、酢酸根、酒石酸根、p-トルエンスルホン酸根、メタンスルホン酸根、クエン酸根から選ばれる。
用語の「C1-8アルキル基」は、1~8、即ち1、2、3、4、5、6、7又は8個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、典型的にメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ネオペンチル基、ペンチル基又はヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、2,3-ジメチルブチル基、n-へプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2-エチルペンチル基、3-エチルペンチル基、n-オクチル基等である。対応的に、用語の「C1-4アルキル基」は、1、2、3又は4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、即ちメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基を意味する。本願におけるアルキル基は好ましくはC1-6アルキル基であり、より好ましくはC1-4アルキル基である。
本願に使用される用語の「アルキニレン基」とは、アルキンから形式的に2個の水素原子を除去した基を指し、「アルニレン基」の非制限的な例として、
Figure 2024519944000093
を含むが、それに限らない。
本願に使用される用語の「C2- アルキニル基」とは、2~6個の炭素原子を有するアルキニル基を指し、前記アルキニル基は1、2又は3個の炭素-炭素三重結合を有し、1つ以上の炭素-炭素三重結合を有する場合、前記炭素-炭素三重結合は共役し又は共役しない。「C2- アルキニル基」の非制限的な例として、エチニル基を含むが、それに限らない。
実施例1
化合物1bの合成
Figure 2024519944000094
ブピバカイン1a(17.36 mmol、1.0 eq、5 g)を計量し、1,5-ジブロモペンタン(1aの2.0 eq、V/m、10 mL)を添加し、攪拌して温度を75℃に上昇させ、反応が完全になるまでTLCを用いて検出する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、溶出剤:CH2Cl2:MeOH=20:1、溶出液を収集し、回転蒸発して濃縮し、オレンジ色のオイル状液体化合物1bを得た(4.5 g、収率59.1%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=437.22[M]+,439.22[M+2H]+
実施例2
化合物2cの合成
Figure 2024519944000095
N-Boc-2-ピペコリン酸2a(4.37 mmol、1.0 eq、1.0 g)を取って、分析試薬のジクロロメタン(2aの25 eq、V/m、25 mL)を添加して攪拌して溶解し、氷水浴で温度を0℃に低減した後、O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TBTU、5.24 mmol、1.2 eq、1.68 g)を添加した。0℃で約30分攪拌した後、アニリン(5.24 mmol、1.2 eq、0.48 mL)とN-メチルモルホリン(NMM、8.74 mmol、2.0 eq、0.96 mL)を添加し、0℃で約1時間攪拌した後、混合物を室温で攪拌し、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応溶液を減圧蒸留し、黄色のオイル状液体を得て、ジクロロメタン:メタノール=20: 1(2aの70 eq、V/m、mL/g、70 mL)の混合溶媒で溶解し、5%のNaHSO4水溶液で有機相を洗浄した(N-Boc-2-ピペコリン酸の70 eq、V/m、70 mL、3回に分ける)。有機相を収集して減圧蒸留し、黄色のオイル状粘稠な液体を得た。カラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤:CH2Cl2:CH3OH=40:1、溶出液を収集し、減圧蒸留して淡黄色の固体化合物2cを得た(1.21 g、収率91.0%、HPLC>95%)。MS m/z(ESI)=305.18[M+H]+
実施例3
化合物3bの合成
Figure 2024519944000096
N-Boc-2-ピペコリン酸(4.37 mmol、1.0 eq、1 g)を取って、分析試薬のジクロロメタン(N-Boc-2-ピペコリン酸の25 eq、V/m、25 mL)を添加して攪拌して溶解し、氷水浴で温度を0℃に低減した後、O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TBTU、5.24 mmol、1.2 eq、1.68 g)を添加した。0℃で約30分攪拌した後、4-フルオロアニリン(5.24 mmol、1.2 eq、0.50 mL)とN-メチルモルホリン(NMM、8.74 mmol、2 eq、0.96 mL)を添加し、0℃で約1h攪拌した後、混合物を室温で攪拌し、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応溶液を減圧蒸留し、黄色のオイル状液体を得て、ジクロロメタン:メタノール=20: 1(N-Boc-2-ピペコリン酸の70 eq、V/m、mL/g、70 mL)の混合溶媒で溶解し、5%のNaHSO4水溶液で有機相を洗浄した(N-Boc-2-ピペコリン酸の70eq、V/m、70mL、3回に分ける)。有機相を収集して減圧蒸留し、黄色のオイル状粘稠な液体を得た。カラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤:CH2Cl2:CH3OH=40:1、溶出液を収集し、減圧蒸留して淡黄色の固体を得た(1.33g、収率94.3%、HPLC>95%)。MS m/z=323.17[M+H]+
実施例4
化合物4bの合成
Figure 2024519944000097
N-Boc-2-ピペコリン酸2a(4.37 mmol、1.0 eq、1 g)を取って、分析試薬のジクロロメタン(N-Boc-2-ピペコリン酸の25 eq、V/m、25 mL)を添加して攪拌して溶解し、氷水浴で温度を0℃に低減した後、O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TBTU、5.24 mmol、1.2 eq、1.68 g)を添加した。0℃で約30分攪拌した後、4-メチルアニリン(5.24 mmol、1.2 eq、0.58 mL)とN-メチルモルホリン(NMM、8.74 mmol、2 eq、0.96 mL)を添加し、0℃で約1時間攪拌した後、混合物を室温で攪拌し、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応溶液を減圧蒸留し、黄色のオイル状液体を得て、ジクロロメタン:メタノール=20: 1(N-Boc-2-ピペコリン酸の70 eq、V/m、mL/g、70 mL)の混合溶媒で溶解し、5%のNaHSO4水溶液で有機相を洗浄した(N-Boc-2-ピペコリン酸の70 eq、V/m、70 mL、3回に分ける)。有機相を収集して減圧蒸留し、黄色のオイル状粘稠な液体を得た。カラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤:CH2Cl2:CH3OH=40:1、溶出液を収集し、減圧蒸留して淡黄色の固体化合物4bを得た(1.25 g、収率91.9%、HPLC>95%)。MS m/z(ESI)=319.19[M+H]+
実施例5
化合物5bの合成
Figure 2024519944000098
N-Boc-2-ピペコリン酸(4.37 mmol、1.0 eq、1 g)を計量し、分析試薬のジクロロメタン(N-Boc-2-ピペコリン酸の25 eq、V/m、25 mL)を添加して攪拌して溶解し、氷水浴で温度を0℃に低減した後、O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TBTU、5.24 mmol、1.2 eq、1.68 g)を添加した。0℃で約30分攪拌した後、シクロプロピルアミン(5.24 mmol、1.2 eq、0.36 mL)とN-メチルモルホリン(NMM、8.74 mmol、2 eq、0.96 mL)を添加し、0℃で約1時間攪拌した後、混合物を室温で攪拌し、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応溶液を減圧蒸留し、黄色のオイル状液体を得て、ジクロロメタン:メタノール=20:1(N-Boc-2-ピペコリン酸の70 eq、V/m、mL/g、70 mL)の混合溶媒で溶解し、5%のNaHSO4水溶液で有機相を洗浄した(N-Boc-2-ピペコリン酸の70 eq、V/m、70 mL、3回に分ける)。有機相を収集して減圧蒸留し、黄色のオイル状粘稠な液体を得た。カラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤:CH2Cl2 : CH3OH=40:1、溶出液を収集し、減圧蒸留して淡黄色の固体化合物5bを得た(1.03 g、収率88.0%、HPLC>95%)。MS m/z(ESI)=269.18[M+H]+
実施例6
化合物6bの合成
Figure 2024519944000099
N-Boc-2-ピペコリン酸(4.37 mmol、1.0 eq、1 g)を取って、分析試薬のジクロロメタン(N-Boc-2-ピペコリン酸の25 eq、V/m、25 mL)を添加して攪拌して溶解し、氷水浴で温度を0℃に低減した後、O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸(TBTU、5.24 mmol、1.2 eq、1.68 g)を添加した。0℃で約30分攪拌した後、シクロヘキシルアミン(5.24 mmol、1.2 eq、0.60 mL)とN-メチルモルホリン(NMM、8.74 mmol、2 eq、0.96 mL)を添加し、0℃で約1時間攪拌した後、混合物を室温で攪拌し、反応が完成するまでHPLCにより検出する。反応溶液を減圧蒸留し、黄色のオイル状液体を得て、ジクロロメタン:メタノール=20:1(N-Boc-2-ピペコリン酸の70 eq、V/m、mL/g、70 mL)の混合溶媒で溶解し、5%のNaHSO4水溶液で有機相を洗浄した(N-Boc-2-ピペコリン酸の70 eq、V/m、70 mL、3回に分ける)。有機相を収集して減圧蒸留し、黄色のオイル状粘稠な液体を得た。カラムクロマトグラフィーで精製し、溶出剤:CH2Cl2 : CH3OH=40: 1、溶出液を収集し、減圧蒸留して淡黄色の固体化合物6bを得た(1.27 g、収率93.4%、HPLC>95%)。MS m/z(ESI)=311.23[M+H]+
実施例7
化合物7aの合成
Figure 2024519944000100
ブピバカイン(17.36 mmol、1.0 eq、5 g)を計量し、1,4-ジブロモブタン(ブピバカインの2.0 eq、V/m、10 mL)を添加し、攪拌して温度を75℃に上昇させ、反応が完全になるまでTLCを用いて検出する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、溶出剤:CH2Cl2:MeOH=20:1、溶出液を収集し、回転蒸発して濃縮し、オレンジ色のオイル状液体化合物7aを得た(4.3 g、収率49.1%、HPLC>95%)。MS m/z(ESI)=423.20[M]+,425.20[M+2H]+
実施例10
化合物10bの合成
Figure 2024519944000101
ロピバカイン(18.22 mmol、1.0 eq、5 g)を計量し、1,5-ジブロモペンタン(ロピバカインの2.0 eq、V/m、10 mL)を添加し、攪拌して温度を75℃に上昇させ、反応が完全になるまでTLCを用いて検出する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、溶出剤:CH2Cl2:MeOH=20:1、溶出液を収集し、回転蒸発して濃縮し、オレンジ色のオイル状液体化合物10bを得た(5.1 g、収率55.5%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=423.20[M]+,425.20[M+H]+
実施例17
17eの合成
Figure 2024519944000102
Boc-N-プロリン17a(10.0 mmol、1.0eq、2.15 g)を計量し、0℃で分析試薬のジクロロメタン(17aの10eq、V/m、20 mL)を添加して攪拌して溶解し、2-(7-アザベンゾトリアゾ)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、10.0 mmol、7.6 g)を添加し、0℃で1h攪拌した後、2,6-ジメチルアニリン(15 mL)、N-メチルモルホリン(NMM、8.6 mL)を添加し、0℃で1h攪拌した後に室温に移し、反応が完全になるまでTLCを用いて検出し、NH4Cl飽和溶液50 mL×3で抽出した後、NaHCO3飽和溶液50 mL×3で抽出し、有機層を収集した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、溶出剤:CH2Cl2:MeOH=20:1、溶出液を収集し、回転蒸発して濃縮し、オレンジ色のオイル状液体化合物17bを得た(3.10 g、収率98.0%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=218.5[M+H]+
17b(5.0 mmol、1.0 eq、1.59 g)を計量し、分析試薬のジクロロメタン16 mLを添加し、攪拌して溶解し、トリフロオロ酢酸2 mLを一滴ずつ添加し、反応が完全になるまでTLCを用いて検出する。回転蒸発して濃縮し、オレンジ色のオイル状液体化合物17cを得た(1.2 g、収率98%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=218.5[M+H]+
17c(5.0 mmol、1.0 eq、1.2 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル12 mLを添加し、攪拌して溶解し、炭酸カリウム1.4 gを添加し、ブロモブタン1.4 gを添加し、80℃で反応させ、反応が完全になるまでTLCを用いて検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(15 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、回転蒸発して濃縮し、淡黄色の固体化合物17dを得た(1.3 g、収率95%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=275.5[M+H]+
17d(5.0 mmol、1.0eq、2.75 g)を計量し、1,4-ジブロモブタン6 mLを添加し、攪拌して温度を100℃に上昇させ、反応が完全になるまでTLCを用いて検出する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、溶出剤:CH2Cl2 : MeOH=20: 1、溶出液を収集し、回転蒸発して濃縮し、オレンジ色のオイル状液体化合物17eを得た(1.5 g、収率73.17%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=409.19[M]+,410.99[M+2H]+
実施例22
18eの合成
Figure 2024519944000103
17d(5.0 mmol、1.0eq、1.37 g)を計量し、1,5-ジブロモペンタン6 mLを添加し、攪拌して温度を100℃に上昇させ、反応が完全になるまでTLCを用いて検出する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、溶出剤:CH2Cl2 : MeOH=20: 1、溶出液を収集し、回転蒸発して濃縮し、黄褐色のオイル状液体化合物18eを得た(1.8 g、収率71.4%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=422.19[M]+,424.28[M+2H]+
実施例27
19eの合成
Figure 2024519944000104
Boc-N-プロリン17a(10.0 mmol、1.0eq、2.15 g)を計量し、0℃で分析試薬のジクロロメタン(17aの10eq、V/m、20 mL)を添加して攪拌して溶解し、2-(7-アザベンゾトリアゾ)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、20.0 mmol、7.6 g)を添加し、0℃で1h攪拌した後、2,4,6-トリメチルアニリン(15 mL)、N-メチルモルホリン(NMM、8.6 mL)を添加し、0℃で1h攪拌した後に室温に移し、反応が完全になるまでTLCを用いて検出し、NH4Cl飽和溶液50 mL×3で抽出した後、NaHCO3飽和溶液50 mL×3で抽出し、有機層を収集した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、溶出剤:CH2Cl2 : MeOH=20: 1、溶出液を収集し、回転蒸発して濃縮し、オレンジ色のオイル状液体化合物19bを得た(3.10 g、収率98%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=233.5[M+H]+
19b(5.0 mmol、1.0eq、1.59 g)を計量し、分析試薬のジクロロメタン16 mLを添加し、攪拌して溶解し、トリフロオロ酢酸2 mLを一滴ずつ添加し、反応が完全になるまでTLCを用いて検出する。回転蒸発して濃縮し、オレンジ色のオイル状液体化合物19cを得た(1.2 g、収率98%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=233.5[M+H]+
19c(5.0 mmol、1.0eq、1.2 g)を計量し、分析試薬のアセトニトリル12 mLを添加し、攪拌して溶解し、2.4 gの炭酸カリウムを添加し、1.4 gのブロモブタンを添加し、80℃で反応させ、反応が完全になるまでTLCを用いて検出する。反応液をろ過し、アセトニトリル(15 mL、3回に分ける)でろ過ケーキを洗浄し、回転蒸発して濃縮し、淡黄色の固体化合物19dを得た(1.3 g、収率95%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=289.5[M+H]+
19d(5.0 mmol、1.0eq、2.75 g)を計量し、1,4-ジブロモブタン6 mLを添加し、攪拌して温度を100℃に上昇させ、反応が完全になるまでTLCを用いて検出する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、溶出剤:CH2Cl2 : MeOH=20: 1、溶出液を収集し、回転蒸発して濃縮し、オレンジ色のオイル状液体化合物19eを得た(1.5 g、収率70.2%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=422.79[M] +,424.79[M+2H]+
実施例30
20eの合成
Figure 2024519944000105
19d(5.0 mmol、1.0eq、2.75 g)を計量し、1,5-ジブロモペンタン(19dの2.0eq、V/m、6 mL)を添加し、攪拌して温度を100℃に上昇させ、反応が完全になるまでTLCを用いて検出する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、溶出剤:CH2Cl2 : MeOH=20: 1、溶出液を収集し、回転蒸発して濃縮し、黄褐色のオイル状液体化合物20eを得た(1.8 g、収率76.3%、HPLC>90%)。MS m/z(ESI)=437.22[M]+,439.21[M+2H]。

Claims (16)

  1. 式(I)で示される第四級アンモニウム塩化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩であって、
    Figure 2024519944000078
    式中、
    R1は芳香族炭化水素基とヘテロアリール基から選ばれ、前記芳香族炭化水素基、ヘテロアリール基は選択的に、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、エステル基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基のうちの1つ又は複数の基により置換され、
    R2はC1-18アルキル基、C3-12シクロアルキル基から選ばれ、前記C1-18アルキル基、C3-12シクロアルキル基は選択的に、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基のうちの1つ又は複数の基により置換され、
    R3はC1-8アルキル基、C3-12シクロアルキル基、芳香族炭化水素基、ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記C1-8アルキル基、C3-12シクロアルキル基、芳香族炭化水素基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基は選択的に、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、エステル基、ニトロ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、選択的置換の芳香族炭化水素基、選択的置換のヘテロアリール基、選択的置換のヘテロシクロアルキル基のうちの1つ又は複数の基により置換され、前記選択的置換の芳香族炭化水素基、選択的置換のヘテロアリール基、選択的置換のヘテロシクロアルキル基とは、置換されていない芳香族炭化水素基、置換されていないヘテロアリール基、置換されていないヘテロシクロアルキル基を指し、又は、芳香族炭化水素基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基が、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、エステル基、ニトロ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基のうちの1つ又は複数の基により置換されることを指し、
    X1とX2はそれぞれ独立にO、S及びNR4から選ばれ、R4は水素、重水素、C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C1-8アルコキシC1-8アルキル基であり、又はNR4はそれに連結するR1又はR3と一緒に窒素ヘテロシクロアルキル基を形成し、
    mとnはそれぞれ独立して0~8の整数から選ばれ、mとnは同じ又は異なり、
    LはC1-8アルキレン基、C2-8アルケニレン基、C2-8アルキニレン基及びC3-8シクロアルキレン基から選ばれ、前記C1-8アルキレン基、C3-8シクロアルキレン基の主鎖における炭素原子は選択的に1~3個のヘテロ原子により置換され、前記ヘテロ原子はO、S及びNから選ばれ、NはR5により置換可能であり、R5は水素、重水素、C1-4アルキル基であり、前記C1-8アルキレン基、C2-8アルケニレン基、C2-8アルキニレン基及びC3-8シクロアルキレン基は選択的に、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4ハロアルキル基、C1-4ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、エステル基、ニトロ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基のうちの1つ又は複数の基により置換され、
    S1、S2、Q1及びQ2はそれぞれ独立して一重結合とC1-6アルキレン基から選ばれ、前記C1-6アルキレン基の主鎖における炭素原子は選択的に1個のヘテロ原子により置換され、前記ヘテロ原子はO、S及びNから選ばれ、NはR6により置換可能であり、R6は水素又は重水素であり、且つ、S1とS2は同時に一重結合ではなく、Q1とQ2は同時に一重結合ではなく、
    Y-は薬学的に許容される陰イオンを示す、
    前記第四級アンモニウム塩化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩。
  2. 式(I)において、R1はフェニル基又はナフチル基であり、前記フェニル基、ナフチル基は選択的に、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、エステル基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C1-4ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基のうちの1つ又は複数の基により置換され、
    好ましくは、R1はフェニル基であり、前記フェニル基は選択的に、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、メチルエステル基、エチルエステル基のうちの1つ又は複数の基により置換され、
    更に、好ましくは、R1はフェニル基、2-メチルフェニル基、2-メトキシフェニル基、4-メチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-フルオロフェニル基、2-クロロフェニル基、4-クロロフェニル基、2-ブロモフェニル基、3-ブロモフェニル基、4-ブロモフェニル基、3-ヒドロキシフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基、2,6-ジメチルフェニル基、2,6-ジメトキシフェニル基、3-ニトロフェニル基、2,6-ジフルオロフェニル基、3-クロロ-2-メチルフェニル基、2,3-ジクロロフェニル基、4-ヒドロキシフェニル基、2,4,6-トリメチルフェニル基、2,4,6-トリメトキシフェニル基、2,4,6-トリフルオロフェニル基である、
    請求項1に記載の化合物。
  3. 式(I)において、R2はC1-8アルキル基、又はC3-8シクロアルキル基であり、前記C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基は選択的に、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基のうちの1つ又は複数の基により置換され、好ましくは、R2はメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、n-ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチレン基、シクロブチルメチレン基、シクロペンチルメチレン基、n-オクチル基、n-ヘプチル基である、請求項1に記載の化合物。
  4. 式(I)において、R3はC1-8アルキル基、C3-7シクロアルキル基、芳香族炭化水素基、ヘテロアリール基、3員~8員のヘテロシクロアルキル基であり、又はR3とNR4であるX2は一緒に窒素ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記C1-8アルキル基、C3-7シクロアルキル基、芳香族炭化水素基、ヘテロアリール基、3員~8員のヘテロシクロアルキル基は選択的に、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、エステル基、ニトロ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、選択的置換のフェニル基のうちの1つ又は複数の基により置換され、前記選択的置換のフェニル基とは、置換されていないフェニル基を指し、又は、フェニル基が、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、エステル基、ニトロ基、モノC1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基のうちの1つ又は複数の基により置換されることを指し、
    選択的に、R3はメチル基、エチル基、プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、フェニル基、フェニルエチル基、ベンジル基、4-フルオロフェニルメチル基、2-メチルフェニル基、2-メトキシフェニル基、2-フルオロフェニル基、2-クロロフェニル基、2-ブロモフェニル基、2-ヒドロキシフェニル基、3-メチルフェニル基、3-メトキシフェニル基、3-フルオロフェニル基、3-クロロフェニル基、3-ブロモフェニル基、3-ヒドロキシフェニル基、4-メチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-フルオロフェニル基、4-クロロフェニル基、4-ブロモフェニル基、4-ヒドロキシフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基、2,4-ジメチルフェニル基、2,4-ジメトキシフェニル基、2,4-ジフルオロフェニル基、2,4-ジクロロフェニル基、2,4-ジヒドロキシフェニル基、2,6-ジメチルフェニル基、2,6-ジメトキシフェニル基、2,6-ジフルオロフェニル基、2,6-ジクロロフェニル基、2,6-ジヒドロキシフェニル基、2,4,6-トリメチルフェニル基、2,4,6-トリメトキシフェニル基、2,4,6-トリフルオロフェニル基であり、又はR3とNR4であるX2は一緒にピペリジン又はピロリジンを形成する、
    請求項1に記載の化合物。
  5. 式(I)において、Lは-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-O-、-CH2OCH2-、-OCH2-、-CH2O-、-OCH2O-、-O(CH2)2O-、-O(CH2)3O-、-O(CH2)4O-、-CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-OCH2OCH2O-、-CH2CH2OCH2CH2-、-S-、-CH2SCH2-、-SCH2-、-CH2S-、-CH2SCH2CH2-、-CH2CH2SCH2-、-CH2CH2SCH2CH2-、-CH=CH-、
    Figure 2024519944000079
    から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
  6. 式(I)において、X1とX2はそれぞれ独立してO、NH、NCH3、NCH2CH3、N(CH2)2CH3であり、又は、X2がNR4である場合にR3と一緒にピペリジンを形成し、
    選択的に、S1、S2のいずれか1つが一重結合である場合、他の1つは-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-CH2SCH2CH2-であり、
    選択的に、Q1、Q2のいずれか1つが一重結合である場合、他の1つは-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-である、
    請求項1に記載の化合物。
  7. 式(I)において、Y-はハロゲン陰イオン、硫酸根、酢酸根、酒石酸根、p-トルエンスルホン酸根、メタンスルホン酸根、クエン酸根であり、好ましくはCl-、Br-、I-、CH3COO-であり、より好ましくはBr-である、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。
  8. 式(I)の化合物は下記化合物から選ばれる1つである、請求項1に記載の化合物。
    Figure 2024519944000080
    Figure 2024519944000081
    Figure 2024519944000082
  9. 式(I)の化合物は下記化合物から選ばれる1つである、請求項8に記載の化合物。
    Figure 2024519944000083
  10. 請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物を調製する方法であって、
    Figure 2024519944000084
    式(II)の化合物と式(III)の化合物とを反応させ、式(I)の化合物を取得する工程を含み、
    式(II)において、Zは電子を吸引する脱離基であり、選択的に、前記脱離基は臭素、塩素又はスルホン酸エステルであり、式(II)と式(III)における基の定義は式(I)と同じである、
    前記方法。
  11. 請求項1~9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩、及び薬学的に許容される担体賦形剤又は希釈剤を含む、医薬組成物。
  12. 請求項1~9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩の、薬物への使用。
  13. 請求項1~9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩、又は請求項11に記載の医薬組成物の、麻酔又は鎮痛の薬物の製造における使用。
  14. 前記麻酔は局所麻酔であり、前記鎮痛に適する疼痛は慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経因性疼痛、筋骨格系疼痛、一次性疼痛、腸痛又は特発性疼痛であり、好ましくは、前記麻酔は伝達麻酔、表面麻酔又は浸潤麻酔である、請求項13に記載の使用。
  15. 対応の需要を有する患者に請求項1~9のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、或いはそれらの混合物形態、若しくはその薬用塩、又は請求項11に記載の医薬組成物を投与することを含む、麻酔又は鎮痛の方法。
  16. 前記麻酔は局所麻酔である、請求項15に記載の方法。
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