JPS6156A - 鎮痛薬としてのオメガ‐（ヒドロキシー、エーテル及びエステル）‐アルキル‐シクロアルキル‐及びシクロアルケニルアミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の属で−る技術分野 本発明はヒドロキシ−、アルキロキシ−及びアルカノイ
ロギシーアルキル置換−２−アミノ−脂環式アミド化合
物類と、鎮痛薬化合物としてのそれらの使用に閉覆る。 更に詳しくは、本発明は薬学組成物中に品性鎮痛薬化合
物として使用できる幾′：）かの♀ｎ規な２−アミノ−
オメガ−（ヒドロキシ−、［　ｊ−ル及び「スミルーア
ルキル）シクロアルキル及びシクロアルクニル−ｌ＼ン
ゼンア廿トドアミドび−ヘンズアミト化合物類を提供し
ている。 従来の技術 カシランの合衆国特許第４，４３８，１３０号は鎮痛薬
としく　イ’ｌ用な、ある１−オギザ、１−アザ及び１
−チアスビ１］環式化合物類を明らかにしている。この
特、；すは、本明細書の読者に興味あるその他の先行特
Ｑ−，！Ｅを参照しＣいる。 実業？！ｉ＆；Ｌ、鎮痛薬化合物として，又は他の薬学
用途又は化学中間体用に効力のより強い、また他の右利
ｔ／ｌをらつ新しい化合物類の探求を続けＣいる。 問題を解決する手段 本発明の一つの目的は、鎮痛薬化合物とし．Ｃ、又は鎮
痛′化合物類の化学的中間体として有用な、一連の関連
する２−アミノベヒドロ４ーシー、アルキロキシ〜及び
アルカノイロキシ−アル１ル）１指ＩＥ式ヘンピンアセ
トアミド及び−ヘンズノノミ１へ化合物類を提供するに
ある。 本発明の更に一つの目′的は、薬学Ｊ！］　ＩＡとｉｌ
＋み合わせた本明細書に記載の粗化合物類の組成物を提
供するにあり、これらの組成物類は薬学的に有効な適量
形式で人間を含めた瀉血動物の７Ｉ゛１痛を軽減するの
に有用である。 本発明のもう＝一つの目的は、人聞を含めＩＪｉｆｌａ
面動物で苦痛を軽減する方ｄ、を提供りるシ，二あり，
この方法は痛みに苦しむこのよう／．を動物に，薬学的
に受１プ入れらねる適量単位形式にしノＪ木明４１１１
　；ｉ−ｉに記載の粗化合物類の苦痛軽減有効ｔ１１を
役ｌノ覆ることから．なる。 本発明のその他の目的、局面及び利点ｔ３Ｌ玖−１′−
の明細用と特許請求の範囲を読むことから明らか（二な
ろう。 要約すると、本発明は一連の関連する２−アミノ（ヒド
ロキシ−、アルキロ、キシ−及びアルカノイロキシ−ア
ルキル）−脂環式）ベンゼンアセトアミド及び−ヘング
アミド化合物類、例えば３．４−シクロロートメチル−
Ｎ−［，２−（１−ピロリジニル）−４−（ア廿ブ［１
キシプロピル）−３−及び４−シクロアルケニルコベン
ゼンアセトアミド、及びそれらの塩類を提供を提供しく
いる。これらは苦痛軽減処置を必要と覆る湯面動物又は
人間の患者−ロ又は非経口経路で投りされる時に、人間
を含めた有用瀉血動物を処置するための薬学組成物中で
このような化合物を使用するのに有用な範囲の鎮痛性状
をもつことがわかった。 本発明は、イれ自体幾分の鎮痛作用を示す化合物類で、
本明細書に含まれるより有利な鎮痛薬化合物類の調製に
化学中間体として重要性の、ある−Ｆの一般型のものも
包含し−（いる。本発明はまた、活性鎮痛成分としてこ
れらの化合物類を含有する薬学組成物と、苦痛の発生源
例えば外傷痛、骨癌、痴情、外科手術病、同所痛、う−
埋ｍ、Ｄ（１痛等に関係なく、鎮痛作用を誘発覆るのに
右列１−分４．−．ｆ１］にれらの新化合物類の一つを
投５℃−ることにより、人間を含めた動物患者に鎮痛作
用を誘発でるｊノｖ、を包含している。本発明はまた、
望ましく、より有利には、経口又は非経口投与経路にＪ
、す、−７痛を受けている有用家畜及び人間患者の８痛
軽減のために使用される薬学適量単位形式にこれらの斬
　′化合物類を使用することにＩＩＩ−ｄる。効力のよ
り大きい鎮痛化合物類では、患者に望んひいる程瓜の苦
痛軽減を得るため、より少♀のｊヒ合物を投１−ノ（。 きるようにすべきである。 更に詳しくは、本発明は化合物の２−７／ミノ脂環式環
上の新しいヒドロキシアルキル−、アルキロキシアルキ
ル−及びアルカノイＩＴＩ　１−シアル１−ル置換基を
特徴とする新化学構造Ｉ（−膜化％”Ｎ６　；Ｚ　Ｊ、
’ｙを参照）をもった新規Ｎ−（２−アミノ−Ａメガ−
（ヒドロキシ−３アルキロキシ−及びノノルカノイ１−
１１シーアルヤル）シクロフルケニルー及びτシフ１．
１アルキル］ベンゼンアセトアミド及び−ヘングアミド
化合物類、並びにそれらの混合物を提供している。 式Ｉ化合物類で、脂環式還御素原子と窒素との間の波線
は、脂環式環の１及び２位置の２個の窒素含石塁のシス
又はトランス関係を示す。 ｐは整数０．１．２．３又は４であり、ｎは整数０．１
．２．３又は４であり、従ってこれらを含有して件ヂる
脂環式環は、５．６又は７個の炭素原子をｂつ′（いる
。 ｍは３又は４である。 八は−・φ化学結合（−）、−（ＣＨ２）キ（ｑは整数
１−４）又は−ＣＩｌ　（Ｃ１１３＞−である。 ＸとＹは、独立に水素、９−３５の原子番号をもつハ［
−１ゲン、１〜す、）・ルＡ「］メブル、ニトロ、メト
キシ、ヒドロヤシ、アジド、０１〜Ｃ３−アルキル、フ
１ニル、メタンスルホニル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ
３−フル］キシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ３−アル男ノイロ
１シ、０１〜０３カルボキシアシルアミノ（−ＮＨＣ−
（＝０）Ｒ４）　（Ｒ４は水素又は０１〜Ｃ２−アルキ
ル）であるＲは水素又は０１〜Ｃ３−アルキルである。 Ｒ，とＲ２は個別的に取られると、ぞれぞ、れ水素、Ｃ
１〜Ｃ３−アルキル又はアリルである。 Ｒ１とＲ２はそれらが結合する窒素と一緒に取られｌは
水素、Ｃ１〜０３−アルキル及びＣ１〜Ｃ３−アルカノ
イロキシからなる群から選ばれる。 また、脂環式環中の点線は一飽相脂環式環と。 イの脂環式環の２指定イΩ置の〜ｈに炭木−炭ふ：手結
合をもつ混合又は分離されたシフｎ　７フル９ニル環化
合物との任意選択を承？ｌ−，木発明は式１化合物類の
薬学的に受は入れられる塩を包含りる。 このように、これらの新化合物類は脂環式環の３−’、
　４−、５−、６−又は７−４６Ｍにヒトに１ＡシーＣ
３〜Ｃ／ｌ−アル１ル、Ｃ１〜Ｃ３アルキ１］キシ−０
３〜Ｃ４−ノＩルキルニし一プル、又はＣ１〜Ｃ３−ア
ルツノ、ノイ１１１−シー０３〜Ｃ４−アルキルＪステ
ル置換基と、３．Ａ、　５．６叉は７のようなイ装置に
非対称炭素原子を含有し、これらは我々が気づいている
＾銀置換された脂環式Ｔｉ２−アミノ−１−アミド化合
物類には見られないものである。 結晶状態の式ｌ化合物類又はそれらの酸付加塩類は、物
理的に結合されＣ化学的実体そのものに影響し４ｊい分
′頗し７た量の溶媒、例えば水、酢酸下ｆル、メタノー
ル等との溶媒化合物として、反応混合物から中麺される
こともある。 窒素原子が結びついている構造Ｉの脂環式環の１−及び
２−位置の炭素原子が非対称的に置換されているのが、
有機化学技術の当業者に認められるだろう３．同様にｚ
−ｏ−（ｃｕ２）、−基が結合している脂環式環炭素原
子も、非対称的に置換さねている。これらの３個の脂環
式炭素原子の各々は、独立にＲ叉はＳ☆体耐重伍をらち
、このため式１化合物類は４対の［、ｊ−ンヂオマ−か
らなる２の３ｆ！個すなわら８個の☆体巽竹体をもらう
る。■ナンヂオマーの各月は、、／Ｌ７ミ化合物と呼ば
れる。例としてシ１−イ・ビー・ヘンデリクソン（Ｊ、
　Ｂ、　ｌ１ｃｎｄＯｒ’１ｃｋｓｏｎ）。 ディー・ジＪイ・クラム（Ｄ、、Ｊ、　、Ｃｒａｍ）及
びジ　・Ｉス−Ａ−Ｅンド（Ｇ、Ｓ、　Ｈａｍｓｏｎｄ
）、「イＮＪｔｔ化学、１第３版、マグロ−ヒル出版社
、ニューコーク州二ｌ−ヨーク、１９１０年、１９８−
２３０貞、１！１に２０７．２０８゜２１３、及び２１
５頁を参照のこと。４個のノヒミ化合物のうち、２個は
構造■の１−及び２−　（）′／堕にトノシス方位の窒
素含有基をもつ（いる１、りむわＩ５脂環式環の面の反
対側に基がある。このＪ−うむ化合物類は本明細書でト
ランス化合物と・般的に呼称され、他に注意がなければ
第三の差換環炭素１東ｒｃ＝ついｌ”ｔ’ｉＪ能な両方
の立体配置を含めることを０図している。他の２個のラ
レミ化合物ｋｌ構造ｌの１＝及び２−イ装置にシス方位
の窒素含イーｊ以をｂつ１．りむわち脂環式環の同し面
に基がある。このＪ、う４を化合物は水明＠ＮＣ−・般
的にシス化合物と呼称さね第三の置換環炭素原子につい
て＋ｊＪ　（止４ｊ１両／、　ｌ／）＼゛１体配置を含
める意図がある。構造１化合物の４号セミ化合物類は、
それぞれ２個の１ナン子木ンの混合物として存在づるか
、叉

【、１各）・１の各１ｆンＬＡｖ／　を慣用方法で
分離できる。本発明は式ｌ化合物のリペての１ニノ−ン
ｆオマー型とジアステレΔン　型を純粋な形で、又はユ
ナンヂオマーないしジアスＪしΔマ＝の混合物として、
本発明の範囲内に包含覆る。トの「−膜化学構造式■」
と反応経路ＡＣ１特定的な土ノンチオマー又はジアスｊ
しＡマ　、又は王ノンヂオマー類ないしジアスｊしＡマ
ー類の組を表示するときは、相対的立体化学を承りこと
を意図しているにすぎない。式ｌ化合物について１−イ
装置の配置との対比において他の：Ｊｌ′２＝１称中心
のｖ７体配置を特定したい時には、クミノノル・アブス
トラフ１〜・サービスの刊行物「第几総含期（１９７２
−１９７６）にお（プるグミノノル・アブノ１〜ツク１
〜用の化学物質命名及び索引化」に従っ（これをｔう４
１う。この刊行物はケミカル・アブス１−）り１〜７６
巻「索引案内１から第ＴＶ項（化学物質命名引名の選択
）をり／リントしたものである。 従・）Ｃ，Ｊ（ｌ化合物の脂環式環におりる３個の才女
・］称炭素１皇了の相灼的〜″１体化学は、（１）（非
対称）炭素原ｉ”　１−１の置換基のｆう位には１αの
任意指定（２）（非対称）炭素原子２１：の置換基がＣ
１ｉ＞’；　４！２！５４乏に対して脂環式環の面の同
じ側又はに刊側に゛あるときは、２α又は２βの指定、
及び（３）　、、ＩＩ灼称Ｉ夫累原子Ｘ上の置換基がＣ
１防換基に月しく脂環Ｊ（１彎の而の同し側又は反対側
にある＋１．！Ｊには、Ｘα又はＸβの指定、によって
示す。 炭素原子番号Ｘの立体化学が未知の時は、Ｘξ（ｘＸｉ
）が炭素原子Ｘでの甲−１ビＶ／　叉（２１１ビン−混
合物を指すのに使用される１゜ 脂環式環の１個の非対称炭素ＩＩ；ｊ　−（（”の＼“
ｌ体化、ｙ＋６のみが異なっている２個の巽竹体μ１本
明細、ＩＨ−（−エビ？−とじて言及さねる１１．１ら
ある１゜所望により、本発明の式ｌ化合物は、この技術
で知られた方法により、それぞれ（１−及び１−光”；
”　’Ｊ’！：竹体に分割できる。この場合、光パ戸分
割Ｇ、１．少／、ｉくとも二つの異なる経路−（’　？
−′Ｉ’、ｆうことがζさる１、いずれの経路でも、分
割剤は光・′Ｚ・話Ｐ目ζを脳スノ１ハ１、ン酸、ヒス
−ロートルイル酒看１酸、１ＩＩｌｌ（１酩及びシｌル
ヂル酒も酸のＪ、うな既知分割剤のイ「ノυのＢｏ）ｔ
：あり、これらは市販のもの−Ｃ１口゛右は合成、１１
第３）　？ｉ。 ９３２白（１９７３年）にあるように、アミン類（塩基
類）の分割、例えば（−）−酒６酸によるＲ−（＋）及
び５−（−）−α−ノ■ニル丁デルアミンの分割に一般
に使用され（いる。 本発明の化合物類を分割する第一の方法では、例えばツ
ノミノアミド化合物類の一方を、異性体分割°技術に標
準的な方法で光学活性の酸く上述の例）との反応によっ
て、その光学活性ジアステレオマー塩へ転化できる。次
にこれらのジアステレオマ塩類を示差結晶化のような慣
用手段によって分離できる。ジアステレオマー塩類は異
なる結晶化竹状をｂら、これをこの分離に利用する。各
ジアステレオマ−塩を塩基水溶液で中和すると、対応り
る遊自１７ミノアミドの光学活性エナンチオマー類がｔ
ノられ、その各々を下の実施例に記述されたとＣ３す、
望んＣいる酸付加塩までひき続き別個に転化Ｃ・きる。 第二の方法は、これらの化合物のあるものにと）（は好
ましい方法であり、これによると式Ｉ化合物をぞれぞれ
のｄ−及び１−異性体にするには、まず分割剤処理によ
って各々のシスー叉は１・゛ランス−１，２−脂環式、
非対称Ｎ換されたアミｌ−〕フルー１−ル又はジアミン
出発材料をぞの各々のｄ−又は１−異性体に分割し、各
々のトランス−ｄ−シフフミン。 トランス−１−ジアミン又はシスーｄ−ジアミン及びシ
ス−１−ジアミンを結晶化、分離及びｐ＞　／ｌシ、、
次に各々の分割されたジアミン出発ｅＪ　Ｉ＋を望んＣ
・いるアラシルイミダゾール（ＩＩＩ＞又は）Ｉシルハ
ノイ、ド（ＩＶ）と反応させると、式Ｉの各々のシス叉
はトランス−ｄ−又は１−化合物を生じ、次にこれを１
・に例示された手順によって、任意所望の県営的に受は
入れられる酸付加塩に転化できる、１式Ｉ化合物で、９
−３５の原子番号をムつハ１Ｉゲンはフッ素、塩素及び
臭素であり、用語１ｃ１〜Ｃ３アルキル」はメチル、エ
チル、ｎ−ブ「１ビル、及びイソプロピルを意味する。 式Ｉ化合物の好ましい下位群は、ｐが０．１又は２、口
が１．２又は３であって、／ｉ　ｆる脂環式環が６個の
炭素原子をもち、−が３又は４．八が−（ＣＨ２）ｙ−
（Ｑ　ハ整数０ないし１）、ＸとＶが水、＋、　ｘは９
−３５の原子番号をもつハロゲン、ＲがＣ１〜Ｃ３アル
゛１ル、Ｒ１とＲ２は、それらが結合（る窒素原子と一
緒に取られるとアゼチジニル、ピロリジニル及びピペリ
ジニルからなる群から選ばれる環を完成し７．ｌがＣ１
〜Ｃ３−アルカノイルである場合のもの又は薬理学的に
受【プ入汗られるその塩類である。 このＪ、うな化合物類の例は以下を包含する。 ３．４−ジクロロ−Ｎ−メチル［２＝（，１−ピロリジ
ニル）−４−（アレヂロキシブロピル）−３−及び４−
シクロへキレニル１ベンゼンアエトアミド混合異性体類
、及び３．４−シクロロートメチル−Ｎ−（２−（１−
ピロリジニル）−３−（３−アヒチロキシプロピル）−
３−シクロヘキセニル１ペンビンアセトアミド、又は薬
理学的に受１Ｊ入れられるその塩。 本発明化合物類のもう一つの下位群は、ｐが０゜１又は
２　Ｃｊ、ｎが１，２又は３で、これらを含有しく　’
４−　ｉ″る脂環式環が６個の炭素原子をもち、ｍが３
又は４、　　　　　　　　− 八が−（ＣＨ２）ｔ−（Ｑは整数０ないし１）であり、
ＸとＹが独☆に水素又は原子番号９−３５のハロゲンＣ
あり、 Ｒが０１〜Ｃ３−アルキルであり、 Ｒ１とＲ２はそれらが結びつく窒素と〜帖に取られると
、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルからな
る群から選ばれる環を完成し、又Ｚが水素の場合のもの
、。 又は薬理学的に受は入れられるその塩である。 このような化合物類の例は以下を包含覆る。 ３．４−シクロロートメチル−Ｎ−１２−（１−ピ［１
リジニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−及
び４−シフ１−１ヘキセニル］ヘンゼンアセＩ〜アミド
混合ｌＩ’ｅ　ｆｌ　（Ａ　、。 及びそれぞれ分離されたイの３−及び４−シフ１−巨＼
１セニル異性体類。 本発明化合物類のもう一つの下イ☆１）゛は、１）が（
）。 １又は２で、ｎが１．２．又は３であ−）Ｃ，−ｆれら
を含有して生ずる脂環式環が６個の炭、＋＋ｌｌイ了を
ｂへ、−が３又は４、Ａが−（ＣＩ＋２謄−（ｑは整数
（）／ｉいし１）であり、ＸとＹが独９に水素又はｌｌ
＋ｊ　ｉ’番号９−３５をもつハロゲンで・あり、Ｒが
Ｃ１〜Ｃ３−ｔ’シルルであり、Ｒ１とＲ２はぞれらが
結び′）＜窒素と・緒に取られるとアゼチジニル、ピロ
リジニル及びピペリジニルからなる群から選ばれる環を
完成しまたｌがＣ１〜Ｃ３−アルキルである場合のもの
、又（：１．薬理学的に受り入れられるその塩である。 このＪ、うな化合物類の例は以下を包含ザる。 ３．４−シフ［１Ｏ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピ
ロリジニル）−’４−（３−メ１〜キシプロピル）−３
−シクロへキセニル１ヘンピンアセトアミド、 ３．４−シクロローＮ−メチル−Ｎ−（２−（１−ピロ
リジニル）−、／１−（３−メトギシブロピル）−シク
ロヘキシル１ヘンピンアレドアミド、又は薬学的に受は
入れられるイの塩。 本発明の範囲内のその他の化合物類の例は以下を包含覆
る。 ３．４−シクロロートメチル−Ｎ−（２−（１−アゼチ
ジニル）−３−（３−グロピオノキシプロビル）シクロ
ヘキシル１ヘンピンアレドアミド、 ４−１０−し一トニ［デル−Ｎ−［２−（’１−ピペリ
ジニル）−３−（３−ホルミロキシ１０ビル）−３−シ
クロへキセニル）ヘンズアミト、 ３．４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−ｊ２−（１−ビ
１１１ｊシニル）Ｊ−（３−エトキシプロピル）−４−
シフ［−１へ／’　ｆル］ヘンズアミド、 ４−トリノルオロメチル−Ｎ−＋了ル−Ｎ−１２−（１
−ヒ“ロリジニル）−３−（３−プロピｌｌＴｉ１キシ
ノ１１ビル）シ′ノロへキシル−１ベンゼンアヒ１〜ア
ミ１〜．４−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−ｘ、ｒルーＮ
−１２−（１−ノノゼヂシニル）−４−’（４−メトキ
シ、７ｒル）−４−シフ１１ヘキセニル）ベンゼンアレ
１〜ノノミ１〜。 ４−アシド−Ｎ−メチル−Ｎ−１’２−（１−ピペリシ
ール）−４−（３−アセチロキシプロピル）ヘンピンノ
′し１〜）／ミド、 ３．４−シクロローＮ−メチル−Ｎ−１’２−（１−ビ
１１１ｊシール）Ｊ−（４−ヒドロキシゾ［］ビル）シ
フ１．１／＼ゾ１〜４−エニル］ベンゼンアレ１〜アミ
ｌ”　’、’；’　、　−ＩＩＩびに薬理学的に受は入
れられるその塩類、。 本発明化合物類は反応経路△の化・′ｔ・ノ［］　シト
の進行方向で示される１７’ｊｉＡにＪ〜）（′）りら
ねろ。 ここ（波線の結合、ｍ、　ｐ、　ｎ、　Ａ、　Ｘ、　Ｖ
、　Ｒ，Ｒ１及び１？２は１で・定義されたとおりであ
る。Ｍ？Ｉ造Ｔ１化合物類から出発するが、化合物類Ｉ
Ｉは）〕プランの合衆国！ＲＪ　ＲＱ第Ａ、Ａ３Ｐ、、
１３０号に記述されＣいる。 反応経路Ａの式■、ＩＶ及びＶで、脂環式環内の点線は
、脂環式環の隣接した２指定位置の一方に１個の一ニΦ
結合が存在することを示しており、環は二手結合が結び
ついている脂環式環炭素原子に７−Ｏ−（Ｃｔｉ２）ｌ
ｙＬ−基を結合させたシクロアルケニル環となる３゜ 不明ｌｌｌ１書に記載の本発明化合物類の製法で注意Ｉ
Ｊぺさは、官能基１なわち最終生成物の構造Ｉ化合物分
ｊ′全体に保持されている基が、使用反応条イ′１下に
ダニしくｈい変更斧゛Σれた０コヒで゛ある。このＪ、
うな官能Ｊユの変更が化学名の懸念となる場合は、望ん
でいる基を保護し、なから、伯の選択的反応を行４’ｒ
うために、既知の保護基によるｂ法を用いるのがイ１利
である。 本明細ｔ！；に記載の化合物Ｉをつくるのに使用でさる
種々のｈ法段階を述べた反応経路Δを参照づると、出発
材料の化合物＋１４−硫酸、（！、１酸、Ａル１〜燐酸
、Ｄ−１−ルエンスルホンａ’Ｊ、ｌｌ）′ましく番３
１．硫酸のような鉱酸と、カルボン酸、好ま・し７〈、
は蟻酸、トプロピΔン酸、イソプロピＡン酸のＪ、う／
、ｊＣｌ−所望の新アルカノイロキシ）ｌル１ルー置！
ｊ！脂環式化合物類の第一群を形成さυる。約Ｏ！１・
〜３：１の鉱酸対カルボン酸溶液の範囲の容１ｊ１′容
＞ｉＦ　ｌヒ（′酢酸を使用するのが好ましい６それぞ
ねの酸の温度は、正常な実験試薬の酸濃度内で０１ない
し、約３６Ｎの範囲内にある。 鉱酸／′カルボン酸混合物中の３（１１化合物の混合物
を高めの温頂、例えば約６＜１℃／、ｉいし、１２０°
Ｃ，、ｒｇ’ましくは約゛９０℃に十分な＋＋５聞加熱
１するど１式■（式中Ｒ＋は使用カルボン酸の残基、　
ｔｌ（まし、　＜　＋、＋水累水軍コ、Ｃ１〜Ｃ２−ア
ルニＶルＣある）の混合５’ｅ　１７１イ木の環二重結
合・環開裂化合物を！１４′る１、通常、し、１とＩＶ
との式１１化合物でのこのＧ聞裂反１．い、１約２１１
．’＋闇Ｃ′木質的に完−γ（るが、ｊ（１１出介祠籾
ど混合酸類とのある絹合せでは、環開裂ｊ×１、ε、を
木′ｃ′１的（、二°ｔ’ｅ　／させるのＭ２ＪＩＩＪ
間までの、より長い反応時間が望ましい。 ′１する第一の中間体■のアルカノイロキシアル１ル１
スＩ−ル化合物類■を反応経路Ａに示１ように、−通り
の方法で処理できる。アルカノ・イル基を除くために、
不飽和脂環式］−ステル中間体■を既知１順によって鹸
化すると、環子飽和アルコール化合物ＩＶ＠’Ｊする。 好ましい方法では、適当な溶媒中の塩基、例えばアルカ
ブール、好ましくはメタン　ル中の１０％（Ｗ／Ｖ）水
酸化ナトリウム水溶液により、好ましくは塩基溶液とア
ルコールとの約１：！＋　（ｖ／ｖ）の比のもので、通
常約１８℃ないし２５℃の気温で−１分な１ｈ間の間鹸
化さ−けると、アルコール化合物ＩＶを住する。この反
応は、好ましい反応１木Ｃ・は約ｏ、ｓ時間で守ｒする
。 このプ）法の経路では、環子飽和アル−コールＩＶは回
収しＣイのまま鎮痛薬化合物として使用してもＪ、く、
またＲ６がＣ１〜Ｃ３−ノフルキル」−プル基である場
合の本発明の環子飽和Ｃ１〜Ｃ３−アルキルニーＩル誘
導体類１ｘをつくる化学中間体としで、本号法の次段階
に更に使用できる。好土し、い方法【、１！／ルＴ］−
ル１ｖをスルホン酸、例えばＣｌ−１−ＣＧ−、ｉ’７
レノノンスルホン酸又はハライド、例えば°メタンスル
ホン酸又はクロライドと一緒に使用（するｂのＣ，第三
級アミン例えばトリエヂルｊ７ミンのＪ、う’Ｊ　Ｎ除
去塩基の存右下、塩化メｆ１ノン、りｌ−、ｌ　ＩＮＮ
シル１、四塩化炭素、エチレンポリクロライト、７ｉ１
′ましくは塩化メチレン含有溶媒中で、低湿例えば約０
℃で反応させると、Ｒ５がスルホン酸残鼠、好ましくは
０１〜Ｃ５−アルキル又はｐ−ｔ−リルＣある場合の対
応するスルホン酸」−ステル中間体Ｖを′１ヂる１１．
１．；；化メタンスルホニルを使用しＣメタンスルホー
ル１−ステルをつくるのが好ましい、、）１ヂる環子飽
和スルホニルニス１）ＬＩＶを選ばれた金属−ＣＩ−・
・Ｃ１１−アル］キシド、好ましくはアルカリ仝属−Ｃ
１−Ｃ３−アルコキシド、例えば−ノドＩＪつ１１メＩ
〜１シ１へど溶媒として対応するＣ１〜Ｃ３−、ｊフル
ｈ−ノ　ル中て・。 混合物の還流温度までの温度でＩ分ｔ、−；　Ｉｔ、’
１間投応さｌると、Ｃ１〜Ｃ３−？ルーキル丁−ｊル脂
環式環小飽和化合物ＩＸを判する。反応混合物の還流条
イ／Ｉ：　’Ｆに６　！Ｉ１１．’１間以１−の範囲の
反応時間は、木質的に完全な反応を確保するトＣ・六個
ではなく、所望のエーテル化合物１ｘを住する。 ぞの代わりに、）フルカッイロキシ脂環式環不飽和−１
ステル反応休■を既知方法手順により、例えば１タノ　
ル溶媒中で酸化白金により、１〜１０気月の水素ｎ下に
接触水素添加づると、対応する環飽和１スＩ／ＩＪＶＩ
を住する。次に飽和１ステルｖ１を１−記のように処理
し−（環飽和アルカノイルＪステルｖ１を鹸化さけると
、対応覆る環飽和アル］−ルＶｌ＋を／４ヂる。次にこ
のアルコールを上記のようＬニスルホン化剤、例えば塩
化メタンスルホニルにＪ、す、」３只、例えば第三級ア
ミンの存在下に処理りると対応するスルホネート中間体
を住する。次にスル・１＼シン化中体を金属Ｃ１〜Ｃ３
−アル〕キシドレこより、対１芯りるＣ１〜Ｃ３−フル
カノ−ル溶媒中で処理りると、環飽和Ｃｌ−Ｃ３−アル
キルｒ−−−−ｊル化合物Ｖ１１１を７１−？１″る。 １［彦選択としく、脂環式、環子飽和アルコ−ル化合物
ＩＶｖ、はＣ１−、−Ｃ３−アルキルゴーステルＩＸの
二手結合を接触水素添加して、対応りる飽和）ｌル１ル
化合物Ｖｌｌ及びＣ１〜Ｃ３−ノシルｌルｒ　　＞ル、
化合物ＶＪＩＩをイれぞれつくろこともできる。 本発明の新規アルコール化合物類、ｔｌ　／、にわｌ）
脂環式環不飽和アルコール類！■と脂環式環飽和）Ｊル
コール類Ｖｌｌも、任意所望の−［ステルを′）りる化
学中間体として使用できる。例えば、既知の」ｌｉミル
手順によって、これらを艮応望のＣ１〜Ｃ３−アルカン
酸と反応させると、対応りる新しいＳ＋、！なるＣ１〜
Ｃ３−アルカノイロキシアル 合物類■又はＶｌがつくられる。 カブランの合衆国特許第４，４３８，１３０　Ｓ；は、
本明細書の式１１の出発材料をつくる一Ｙ順のノこめ，
参照により本明細書に取り入れらね【いる、１酸付加塩
類は、式１遊頗塩Ｊｅｔを化パ戸１！ｉ論１１１の酸例
えば塩化水素、臭素水４８，沃化水車，ＩＩ！！Ｌ酸，
燐酸、醋酸、乳酸、くえｌυ酸、こｋｌ．　＜酸、宥ｊ
二；占酸。 勺すヂル酸、バモイック・ノアジット、シクロへ１勺ン
スルファミン酸、メタンスルホン酸、ノノタリシスルホ
ン酸、ｐ−トル］ン，スルホン酸．ン１ノイン酸、ノン
ール酸、修酸等と反応さゼることによ・）でつくられる
。反応は水性又は有機液（７１ｉ溶媒、ジー［デル゛１
＝ｊル、酢酸１チル等のような非水性０！体中で実施で
きる。非水性ｔＲ体が好ましい。また１例えばＬ場製造
単頗手頼なとで、取扱いのも・）と容易な固体７１１１
アミノアミド牛成物をつくるのに修酸ぞの他同等な酸類
を使用できるが、アミノｊ）ミド佳成物の薬学的に受は
入れられる形のものには、それらの酸を使用しないのが
好ましい。 本発明は人を含めた混血動物で苦痛を軽減するための県
営適昂甲イＱ形式の有用な組成物をも包含する。、　！
＋１成物は１の式１化合物と、薬学的に受は入れられる
（１体とを組合わせたものからなり、この鎮痛用に好ま
しい粗化合物類の例は、３．４−ジクロ［１−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）−３’−（３−ア
レブ］］４シゾロピル）−３−シクロヘキセニル］−ヘ
ンぜンノ７レトアミドである。 本発明はまた、温血動物で苦痛を軽減する方法を提供し
Ｃいる。この方法は、痛みに苦しむ人間を含め、怖みに
芭しむ動物に、薬学適＠中位形式の上述の式■化合物の
有効優を投！：Ｊすることｌ）１らなる。この方法向け
に好ましい例１；１．，３Ｊ−シカ［−１０−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−［２−（１−ピロリシール）〜、１−（３−ノ
ノセブロキシブ手ピル）−３−シフ１１　／＼ル−ル１
ヘンゼンアレトアミドＣ゛ある。 木明細角及び特許請求の範囲Ｃ使用さねる用１．ｊ；［
適量単位形式１とは、Ｎｌｉ乳類忠名へのまとよ・）た
用量とし７て適した物狸的に分【Ｊらね／ｆい甲（Ｊｌ
のことであり、各単位は必須活１１１成分としＣ所定１
１１の本発明化合物を含有し、またこの成分を全Ｉ’Ｊ
ＪＱ与に適合さけるのに必要な薬学手段を（’ｌ’　）
’Ｃいる１゜本発明の新規な適量弔イ☆形式の内訳（３
１１本発明の特徴をなす好ましい態様のトＣ木明細；ｊ
−：　（、菖汀細に明らかにされているような、人間及
び動物へσ）イｊ益な効果をもつ必須活＋Ａ々Ａ斜を１
ンバウン１〜（する技１わに同右の制限を考慮しく、必
須話栢成分の１ｔｎ埋的狛竹とｊｌ成しＪ、らとづる１
！１定σ）効１．Ｑ　（，１点記され、画接に依存し−
Ｃいる１１本発明＆、二Ｊ、る過当／、１′適率単位形
式の例は、錠剤、力ｆレル剤、適当な液体ビヒクル中の
経ロ投５液体調製剤、筋肉内繞σ静脈内］ジ！Ｊ用の適
当４Ｃ液体ヒヒクル中の無菌調製剤、坤薬、及び適当な
液体ビヒクル中の無菌注射製剤を即Ｐ′＾調製するため
の無菌乾燥製剤である。 固イ４の経［１県営適昂甲イ☆形式に適した固体増昂剤
又はＪｌ：１体は、脂７．ｒ　、炭水化物、蛋白質及び
鉱物性固体、例えば殿粉、蔗糖、乳糖、力Ａリン、燐酸
二）Ｊ／レシウＬ、ピラチン、アラヒアゴム、−］　ン
シ［−１ツノ、］　ンシス　ブ、滑石等からなる群から
選ばれる。硬軟双方のカブレルには、適当な増８＾１１
と助剤１例えば食用油、滑石、炭酸カルシラｌｚ　’：
’；、及び、）、ｊアリン酸力ルシウ１１と組合せたこ
れらのアミノ−ノアミド活牲成分の組成物類を充填し７
（いろ１．軽口投与用の液体調製剤は、懸濁剤、例えば
メブルレルロース、アラビア−′イｊ＼、ポリヒールビ
［１リドン、ポリヒニル／ルー］−ル等を含有りろ水叉
（，１，水性ヒヒクルで調製されるのが右利である。、
　？−１−！Ｊｉｌ型の場合、注射できる処方剤は無菌
で４昌）れば／ｊらず、＞’Ｉｑ；Ｊ器からの容易な註
入が可能／、ｊＦｌ’ｉｌ　１αレニ流躬１　ｆｌ’ｌ
　’ｒへ（ｊればならない。この１上うな調製１’ｔｌ
ｌ　Ｌ、１．製）貨貯蔵の条伺トに投置ζ・な（プれば
４ｊらず、ふつう主要溶媒又は懸ｉ１！：Ｉ液の（８１
か、静菌剤Ａ１．）静真菌剤の性質の防腐剤、例えばパ
ーツヘン類、／７０ロプタノ−ル、ペンシルアルで１　
ル、ノ１ノル、ヂメロサール等を含＋−１１Ｊる１、多
くσ）場合、浸透活性剤、例えば等張濶瓜の糖Ｙｉ’ｉ
　Ｖ、は１フ１化、１１〜リウムを包含するのが好まし
７い、、　（ｊｌ（Ａ及びビじクルは植物油、エタノー
ル、ポリＡ　ル類、例えばグリセ［］−ル、１１］ピレ
ングリ−１ル、液イ木ボ′１ｊ１ヂレングリコール等を
包含りる。系（菌ン１０ｒｌ製剤をあとから即席調製す
るための（−Ｔ意の固１ホ調製八〇３Ｌ。 好まし７くは滅菌ガス、例えば−■ブレンＡ　＝ｌシト
へ当てることによって滅菌される。上述の１ｎ体、ビヒ
クル、増昂剤、助剤、防腐剤、″、＋７張剤′；９は、
全身投５製剤に適合し、た薬学手段を＜ｊ′□ｊｌ　ａ
本発明化合物類の薬学適ｊ７３甲イ☆形ｊい、１．前述
の−・般的記述に従つｌ、適尾甲イ◇形へ当り約０．！
＋％いし約３５０　ｍ（Ｊの活性成分を４：２供４るＪ
、−）レニ〕くられる。過早中位形式は上述のＪ、う（
、ニ丁固陣又は固体、局所、経口又は直腸用製剤、；ｆ
々（Ａ軒１１製＾す、液体製剤と、注射用液体製剤への
１！ｌｌ　ｌ＋、’ｌ　ＩＩＩ　＃ｒ＋成用の１＾］（
７）ｉ乾燥製剤とを含めた柱側製剤の形にある。薬学適
準甲イ☆形式で提供される必須活性成分量は、上記の石
効無毒な範囲内で鎮痛効果を得るのに１分な舅である。 別の表わしかたでは、全身使用時に、受容者の体千にｇ
当り約０．０１　ｉｔ）／ｋｇないし約可ｍｇ／ｋｇの
範囲内の必須活性成分量が受容者に提供される、。 はと／、どの適用に好ましい用量は、体重ｋＯ当り０．
０５ＣＫいし２．０ｍｇである。、８所内牢固体軟膏処
方剤では、活性成分濃度は薬用クリーム基剤のような植
体中０．２−１０％、好ましくは０５−５％である。 県営処ＩＪ剤中のこれらの化合物類の有用な薬学適昂η
１１☆形式は、鎮痛効果を得るために全身投与にｔ１７
ましく適合しており、式１による化合物の、又は薬学的
に受は入れられるその塩としての有効旭市４丁甲からな
る。 史に本発明は、哺乳類、例えば人間及び有用温血動物、
例えば犬猫、馬イの仙商業的に価値ある動物に、鎮痛効
果に有効無為な昂を供給する上記県営適ハ゛）甲イ☆形
式を投与することによって、哺乳類に鎮痛効果を得る方
法に関づる。こねらの好Ｊ、しい化合物は特定化合物に
゛もよるが、七ルヒンヤ）メタトンのような既知鎮癌化
合物類より肉体的依存症へのかかりやすさが低いという
利点を太幅に乙っている。これは、標準的な実験動物に
、１３い（試□験化合物の鎮痛及び肉体的依存１１１”
へのかかりやすさを測定するための種々の桑理学試験丁
順しニＪ、って、代表的な化合物類と標準的／、ｊ鎮痛
鎮痛金化合物価することから示される。 式Ｉ化合物類の代表的な例は、［ピのむｊ：）Ｊ１ｔ’
：ｈ動　′作、締め付け、及び塩酸又は空気にＪ、る、
′Ｉ′１問試験のような標準的な実験動物鎮痛試験Ｃ１
約７！Ｉ町／ｋｇｓ、ｃ、（皮下投与）に満たないＦ　
０５０　ｈ６をし’、ｒ、、’４１力の強いものではこ
ねらの試験で１（ｌ　１ｌｌｌＪ／ｋｇ（ｓＣ，）に満
たないＥＤＳＱ値をもつ、イれと同時に、これらはプロ
キソン跳躍試験で２！ｉ０　ｗａｇ／ｋｇ（Ｓ、ｃ、　
）以１の極めて高い値をも゛つため、標卑とし、　（用
いらねる市販の鎮痛薬に化べて、見掛【）の肉体内債（
ｊ　’Ｌ’ｌへのかかりやりさは低い。これらの新化合
物類の＋Ｊ１状を決定するのに用いられる手順は、木ｖ
′１的（つ１イらの手順［ウェイ・イー・■ル（％１ａ
、ｙ、　Ｅ、Ｌ、、）ら、１（ルヒネ耐性及び肉体的依
存症の同時宇部的評価Ｉ　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅ
ｘｐ、Ｔｈｅｒ、　１６７巻１−８頁（１９６９’ｉｒ
　）１及びシーレシスらの手順［シーレシス争シ１　イ
１１クイ（Ｓａｅｌｅｎｓ、　Ｊ、に、）ら、［マウス
跳躍試験−鎮痛薬の肉体的依存性を評価する簡単な審査
法Ｊ　Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ
、　１９０巻２１３−２１８　ｍ　＜１９７１年）］を
用いている。、統計的有効投与ｌｆ＋、　（［［）５０
　Ｎ　）と９５％信頼限界はスピアマン（Ｓｐｅａｒｍ
ａｎ）及びカーパー（Ｋａｒｂｅｒ）の方法［フイニ・
ディ・−［ル（ｒｉｎｎｅｙ、Ｄ　１．）　　［統計的
生物検定ｖ、１ハノ±−出版社（１９５２年）］で計算
された。 例えば式Ｉの代表的な好ましい化合物類は、標準的む実
験動物試験で低い鎮痛Ｅ　Ｉ）５Ｑ値（動物の体φｋｆ
ｉ当り試験化合物約１０　ｍｇ未満）を与えると同＋＋
：１１に、ノロ４ニソン跳躍試験では２５０　ｎｏ／ｋ
ｇ（ｓ、ｃ、　）以ｌの極めて１−！Ｊい［Ｄｓｏ値を
もも、見掛（プの肉体的依存症へのかがりやすさからの
実質的な自由の証拠を小しくいる。これと対照的にモル
ヒネ及びメタ１−ンのＪ、うな既知鎮痛薬は、これらの
標準的な尾のむち打ち動作、締め付【プ、及び名悶試ｋ
ｉＣ−ぞれぞれ２　ｍｇ／にりＳ、Ｃ未満の鎮痛”　Ｄ
ｓｏ−（＋ｉ’＋を示、りが。 見掛けの肉体的依存症へ“の”かかりや“りさＣは昌い
効果をもち、これはそれら（モルヒネとメタトン）が１
２ないし３０　ｉ＋ｇ／ｋｇ　ｓ、ｃの部間の比較的低
いｈ′１キソン跳ｊｌｌＥＤ５Ｑ値をもつことから確認
され−（いる１゜本発明のイの他の代表的な化合物類Ｌ
１．　、１１／ましい化合物類よりやや低い鎮痛効力（
これらの標卑試験で約７５　ｍｇ／ｋｇ　Ｓ、Ｃま′で
の鎮痛話ＰＩ　Ｉ　Ｄ５０１＋ｆ＋　）をらち、そのよ
うな幾つかの化合物は、すれｒ−シ低ないし中程度の見
掛けの肉体的依存症状へのかかりや（さを特徴としてい
る 本発明は以下の詳細な実施例にＪ、”）　’−（９！に
例示されている。イの手順は本発明化合物類を−）くる
のに使用できるが、どれらの実施例は本発明を制限する
ように意図しているもの（・は＜ｊい、。 実施例１３．４−ジクロロ−トメブルーＮ−１２−（１
−ビ１］ＩＪシニ／Ｌｒ）−／Ｉ−（）’ｌ：ｒｌ’ｌ
　Ｘシｆ［１ヒル）−３−及び４−シクロへ１［−ル１
ベンゼンアセトアミド、１１トび１：ぞれらのメタンス
ルホン酸塩 氷酢酸３０ｍ１中の（±）−（５α、７α、８β）−３
，４−シフｒｌ　０−Ｎ−メチル−Ｎ−［，７−（１−
ピロリジニル）−１−第１り叉ピロ［４５］デク−８−
イル］ヘンピンアレドアミドメタンスルホン酸塩３．４
　ｇ（６，５ミリモル〉の溶液に、）農硫酸９ｎ３１を
加えた。生ずる反応混合物を６０℃で２８時間かきまぜ
、この時点で反応混合物の薄層クロマ１〜グラ−ノイ（
Ｔ１．Ｃ）分析は、痕跡部の・ｈの出発材料と三つの新
しい住酸物を示した。 反応を完了さけるために反応混合物を周囲温度でかきま
ぜてから、氷水５００１中に希釈した。水溶液を４５％
水酸化す１〜リウム水溶液で塩基性にし、混合物を氷冷
しくおいた。生ずる懸濁液を塩化メチレン（２回抽出し
た。−緒にした有機液体相を１２１１水溶液で・洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去すると、粗生成
物混合物２．９　（ｌが黄色の油として残゛）だ。 相イ［酸物の油を二１−トラル・アクツ１アルミ＋（Ｔ
ｒＩ力″９級）のクロマトグラフィ処理３７５ｇで／／
ｌｌ７１〜グシノイ処］！１！　ｊ、、り１コマトグラ
フイ内容物をクロロホル１１で溶離し、ｔｏ分Ｓｍｌの
流％　（”　３！ｉｍ１フラクションを集めた。全フシ
クシ１ンを混合して再び一緒にすると、精製さねた？、
Ｄ　１１．′１色の油１１成物２００を生した。アルミ
ノ−・クロマトグラフイ・カラｌいからの薄黄色の油生
酸物をシリカゲル約１７５０でクロマトグラフィ処理し
、、、ｐｌｆ、ｒｒル中の３％（Ｖ／Ｖ）メタノールと
１０％（Ｖ、／Ｖ）水酸化）ｌンしニウムの溶離液混合
物でり１］ントグノノイ・カッｌ、内容物を溶離し、毎
分４３１の流Ｎｉｆ　ｃ’　３０　ｍｌ　　／ラクショ
ンを集めた。 フラクション５０〜５３から件酸物の・′）の’ｒ’ｅ
　（’ｌ　（＋（スポットＡ）０．２５ｉ）を集めた。 ノーノクシｌ：／４１４〜７３はスボッ１〜３個（ＢＣ
Ｄ）の４ｉ成酸物合物を’ｌ　Ｕた。第二の異性体（ス
ポットＤ）のＪ、り純粋１ｊＩＩｉ　Ｌ、１フシクシ］
ン７３〜８１から冑らねた。　０．！＋０　！］、。 第二生成物のスボッ１〜ｌ’）　）ｔ／ＪＴ＋ＩＯ、！
＋　００をぞσＩメクンスルホン酸塩に転化しＩこ。３
３（ｌ　ｍｇ、　　＋７ＬＩＡ＋’″Ｃ，。 これをメタノール／シ■−デルｌ　ｌル混合物から再結
晶させると、スポットＤの′を酸物３，４−シク１１１
］−Ｎ−メ：ｌＩ’−ルーＮ−［２−（１−ビＩＴＩ　
’）　：？；”　／ｌ／　’１−Ａ−ノ’　ｌｘ　、ｒ
１７１シゾロビル）−３−又は４−シクロへキセニル］
ペンビンアレドアミドメタンスルホン酸塩を生じた分析
　ｃ２４ｔ＋３２ｃ＋２Ｎ２ｏ３＠ｃＬｏ３ｓ％ｉ＋−
１弾値：　Ｃ，５３，２８：Ｈ，６，４４：　Ｎ、　４
．９２：　Ｃ１゜１２５８、　Ｓ、　５９０　　％測定
値：　Ｃ，５３，３９：　Ｈ，６５０゜Ｎ、　ｈ、ｏｑ
；　Ｃ１，１２，７７：Ｓ、　５．４５実施例２３，４
−ジクロローＮ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニ
ル）−４−（アレヂロキシプロビル）−３−シクロへキ
レニル］ベンゼンアレドアミド臭化水素酸塩 酢酸９０１中のく吉）−（５α５７α、８β）−３，４
−ジクｔ−，：　［］−］Ｎ−メチルーＮ−７−（１−
ピロリジニル）−１−７１キリスビ＋：、：＋　１．４
　、５　ｌデク−８−イル］ベンピンアセトアミ１〜メ
タンスルホン酸塩１０．０　ｇ（１９，１ミリモル）の
溶液に、濶硫酸３０ｍ１を加え、反応を９０℃でかさま
げ、１１．Ｃ分析で監視した。２時間で反応混合物の１
１Ｃ試料は出発材料を示さなくなり、主要生成物のスポ
ット１個と受用生成物スポット１個を７１−、シた。反
応混合物を氷水混合物５００　ｍｌ中に注いｌど、１次
に混合物中の酢酸の大部分を中和層るために、生ずる溶
液を固体手炭酸−１１〜リウｌＸｃ者１　ｊ：３．　Ｅ
γく処理し、次にフラス］を水中で冷却し、４ｊがら！
１（）％水酸化ナトリウム水溶液で処理し、′１づ”る
？Ｉ、ｊ含物のｐＨを約１３に調整する。ノ１−？１″
る乳濁液を各３００ｍ１３回分の塩化メチレンで抽出し
た、１　・緒にしノこ有機液体相を水洗し、硫酸ングネ
シウ１Ｘ（−乾燥して、溶媒を除去すると黄色の油７９
！］が残−）だ、。 その試料を核磁気共鳴スベタ１〜ル（ＮＨｌｔ）分相に
かｌプだ。 粗生成物の黄色の油の残りをシ１ツカゲル約４　＜１０
０に通してタロマトグラノイ処理し１閉酸１ｆル中０４
％（ｖ／ｖ）メタノール／１０％（Ｖ／Ｖ）、＋’ンし
−ｊ／　ｄａ合物で溶離し、約分５　ｍｌの流率Ｃ４！
＋ｍｌ　　ノックシーｊンを集めた１、（ン１：りＩＴ
、Ｉ　−：／　ｌ〜グノノイ・ｂ）１１に栓のようなも
のを付し【、流１１）を遅＜、ｂ（−＋＆展開した。） ノラクシＩン、’１３−５５はＡ化合物０６４ＱのＩＩ
ｃ　スポットを含有した。ワラクシ−１ン６７−１２９
１１Ｃ化会物３．８　Ｑ　（１）、Ｔ１．Ｃスホッｌ−
ヲＱイＪｌ−，／、＝、、　／　ノ’ｉシ＋ン５６−６
８は混ざったＴ１．Ｃス、１ぐット＋）Ｊ＃＋ｌ（＝、
、二と口、１捨てた。 スポットへ化合物の一部を臭化水素のジエチルＴ−ｊル
溶液で処理して、臭化水素酸塩を沈澱させ、これを集め
てイソプロパツール／ジエチルエテル混合物から再結晶
させると、表題化合物が′ｒ１られた。融１気９０−１
０６℃（発泡）。 分析　Ｃ２４Ｈ３２Ｃ１２Ｎ２０３”ＨＢｒ％に１讐値
：　Ｃ，５２，５６：Ｈ，６，０６：Ｎ、５．１１％計
枠（ｉｌｉ　：　Ｃ，５２，６０，町６．３９．　Ｎ、
　４７９実施例３３．４−ジクロローＮ−メチル−Ｎ−
’［２−（１−ピロリジニル）−４−（３−ヒドロキシ
プロピル）−３−及び４−シクロヘキセニル］ベンピン
アセトアミド メタノール１００１中の３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル
−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）−４−’（３−アセ
チロキシプロピル）−４−シクロヘキセニル”］ベンゼ
ンアセトアミド（スポットＣ月料、実施例２）３１ｇ（
６６ミリ［ル）の溶液に、１０％（Ｗ／Ｖ）水酸化ナト
リウム水溶液２５ｍ１を加え、η−するｉ液を室温で２
時間かさまば、この時点で反応混合物試料のＴＬＣ分析
は出発材料を示さなかった。メタノ　ル希釈剤７・′溶
媒の大半を回転蒸発器上で除去し、残留物を酢酸エチル
と水との間で分配した。混合物の水相ｉ分備し、酢酸エ
チルで抽出した。−緒にしたＰｄＭ−１チル液相を塩水
溶液で洗い、硫酸マグネシウム１で乾燥し、溶媒を除去
すると、粗製の表題ノ１−酸物２７７Ｑが黄色の油とし
て″残った。 粗製油生成物をシリカゲル上のフラッジＪ・クロマトグ
ラフィにかけ、アン王−ア／メタノ　ルア′酢酸エヂＲ
ｔ　（ｊ、　５　：４．５　：９５　ｖ／ｖ／ｖ）て・
溶頗し、１（）０１フラクシヨンを集めた１、ワラクシ
１ン６−１０を・緒にすると、十の表題の実質的に純粋
な１１成物を無色の油として生じた。−クラクシ１ン！
１はＩＩＣｉ：ＡＢＣの混ｉつだスポット材料であって
、これを捨てた。 ゛　クロマトグラフイ処理した油を最少ＩＩＩの沸ｌヲ
リ−るアセトニトリルから再結晶させると１表題化合物
の２収穫物を生じた。 第一収穫物：１．１（１；融点９１−９３℃第二収穫物
　０．５　ｆｉ：融点９０−９．（℃分１ｉ　　Ｃ２ｚ
ｌ１３ｏｅ１２Ｎ２０２％計讐（１０：　Ｃ５６２，１
１：　Ｈ，７１１：Ｎ、　６．！＋９％測定値：　Ｃ１
６２，０３：　Ｈ，７，２１−Ｎ、　６．５７実施例４
３．４−シクロロートメチルート（２−（１−ピロリジ
ニル）−ａ−（，３−アセチロキシプロピル）シクロへ
キシルコベンゼンアセ １〜アミド　　□ Δ、３．４−ジクロ、ｒｌ−Ｎ−メチル−Ｎ＝”’［２
−（’１−ピロリジニル＞−３−及び４−シクロヘキセ
ニル］ベンゼンアレドアミド 酢酸９０１中の（±）−（５α、７α、８β）−３，４
−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ＝（７−（１−ピロリジニ
ル）−１−オキリスピロ［４５１デク−８−イル］ベン
ゼンアセトアミドメタンスルホン酸塩１０．０　［（１
９，１ミリモル）の溶液に、濃硫酸３０１を加えた。生
ずる混合物を９０℃で加熱し、反応混合物試料のＴｔ、
Ｃ及びＮＨＲ分析によって混合物を監視した。３０分後
、採取試＄３１はまだ幾分の出発材料を示した。更に１
時間加熱を続＆−Ｊると、この時点で刊Ｃ分析は出発材
料の残留を小さむかった。生ずる反応混合物を氷水混合
物１″Ｉ′を中に注ぎ、固体重ｒ：Ａ酸ノ１〜リウ１１
をｉ１’　Ｑ。 深く添加して中和した。′ｐ１１を１０％（Ｗ、／Ｖ）
水酸化ノ１．１　’ｄｚ２回分の酢酸エチルで抽出し／
：　、、　　・緒にした有機液体相を塩水溶液で洗い、
硫酸ングネシウ１１で乾燥して、溶媒を除去すると、黄
色の油ノ１成物１０１ｇが残った。 黄色の粗油生成物をシリノ】ゲル約４（ｌｈ　ｇ　ｌ−
のクロマトグラフィにかけＪアン１二Ｐ、／メタノ　ル
／酢酸エチ−ル　（０３５・３１５・９Ｇ、５　　ｖ／
ｖ／ｖ）　　１’溶＃１し、。 ５００１の事前流出後、毎分５６１の流率で４！＋ｌｌ
ノラクシヨンを集めた。（注：Ｒ初のｌ　？ｚ（、、二
はシリカゲル５０　Ｑのカラムを使用し、除去した。）
ノ、ツクジョン３０−４９は３．４−ジクロロ−Ｎ−メ
ｆルーＮ−１２−（１−ピロリジニル）−４−シクロへ
゛Ｉルニル］ベンＣンアセト□アミド０’　８０　Ｑ　
（スポットへ）を１１じｌこ１゜フラクション５７−９
５は３．４−ジクロロ−Ｎ−メブルー１２−（１−ピロ
リジニル）−４−（３−アレｆに］１−ジノ°１゛１ヒ
“ル）−３−シクロヘキセニル］ベンＵン７／　ｉｔ　
ｉ−ｊ／ミド４１５Ω（スポットｃ＞’をりじ／Ｊ。 Ｂ１表題の・・・シクロヘキシル化合物無水Ｊタノール
７５１中の上のスポットＣ中間体１．０　ｇ（２，１４
ミリモル）の溶液に酸化白金５０ｍｇを加えた。混合物
をパー装置に入れ、水素２０　ｐｓｉｇ°トに２゛０分
振蕩した。匿応混合物のＴ１．Ｃ分析は痕跡畢のみの出
発材料を示した。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ
ると無色油の粗生成８物０９５Ωが残つ　ｌ＋：　　。 粗油生成物をシリカゲル約５０　（］上でクロマトグラ
フィ処理し、アンモニア／メタノール／酢酸エチル（０
，２：１．８：９８　ｖ／ｖ／ｖ）で溶離し、毎分３１
の流率て約１１１のフラクションを集めた。 フラクション３０〜５６を一緒にすると、薄黄色の油イ
１成物０．５２１）を生じた。このクロマトグラフィ処
理したり酸物をメタンスルホン酸で処理し、生ずる塩沈
澱物をメタノール／ジエチルエーテル混合物から再結晶
させると、表題の・・・シクロヘキサン誘導体り一酸物
０３８０を生じた。融点１６８−１７０℃。 実施例５３．４−ジクロロ二Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（
１−ピロリジニル）−４−（３−メトキシプロピル）−
３−シクロヘキセニル］”ンゼンアレ１〜フｌミド Ａ、３．．４−ジクロロ−Ｎ−メチル−１４−、［２−
°（１−ピ「１１ｊシニル）−４−（３−ヒドロキシ１
０ビル）−３−及び４−シクロヘキセニル］ヘンゼンア
セトアミドメタノール５０−１中における実施例４のＡ
部からの３．４−ジクロロ−Ｎ−メチルート［２−（１
−ピロリジニル）−４−（３−アセチロキシプロピル）
−３−シクロヘキセニル］ヘンゼンアセトアミド（スポ
ラ１−Ｃ）１．６　ｇ（３，４ミリモル）の溶液に、１
０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液１０１を加えた
＋１　Ｉｔす゛る混合物を室温で１時間かきまぜた。メ
タノールの大部分を回転蒸発器十で除去し、残留物をＦ
ｌｌ　Ｍ　′ｒ−ｆルと水相との間で分配した。水相を
分ｉＭＩＬ　　Ｍ醇上ｆルで１回抽出した。酢酸■チル
抽ｔｌｔｌと相を・緒にし、塩水溶液で洗い、硫酸マグ
ネジ・νＬ　ｒ：乾燥し、溶媒を除去覆ると薄黄色の油
’ｌ酸物１．／Ｉ　（＋が残った。 黄色の粗油生成物を沸騰アレトー１〜１ｊル約２０１中
に溶解１．ると、副題の４−（３−ヒｌ；’　ｌ”ｌ　
、１シブ１１ビル）−化合物を生じた。溶液を室温に冷
却し、以前の実験からの同じ生成物を種として生成物を
析出させるために一１０℃に放置した。副題の生成物の
収穫物１０９が得られた。融点９１−９３℃。 ＲＪ液を］の結晶から分離後、上に参照した前の実験の
乙のと一緒にした。 ８．４−（３−メトキシプロピル）−エーテル０℃に冷
却された塩化メチレン２５ｍ１中におレプる−１のＡ部
に記載のとおりにつくられた副題の４−（３−ヒドロキ
シプロピル）−化合物とトリＪｉチル７ミン１．０ｍ１
（７ミリモル）の溶液に、塩化メタンスルホニル０．８
　Ｑ（７，０ミルモル）の塩化メチレン溶液を添加ろう
とから滴加した。この添加完了後、／［するａＧ混合物
を０℃で３０分かきまぜると、この時点で反応混合物の
ＴＩＣ分析は出発材料が存在しないことを示した。反応
混合物を塩化メチレンと水相との間に分？ｌ＋ｉ！ｌ、
た。水相を分−１し、塩化メチレンで１同抽出した。−
緒にした塩化メチレン相をｊｎ＊溶液で洗い、檎罰マゲ
スシウ１１で詐暢ｌ。 溶媒を除去覆ると、残留物としてメタンスルホン酸塩（
メシレート〉中間体３．０　（ｌがｖ′Ｉ（！！、の油
として残った。 粗製メシレートの油を乾燥メタノ　ル１００　ｎ＋ＩＬ
；二溶解し、ナトリウムメト４ニジ１〜ＯＦｔ９　（１
（１２７ミリモル）を加えた。生ずる混合物を６４時間
還流さＩＢ、。 た。メタノールの大部分を回転蒸発器１で除ノ、してか
ら、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を
分離し、酢酸−■二ｒルＣ］回抽出した。。 −・緒にした酢酸］−チル液相を塩水溶液Ｃ洗い、Ｉ＋
Ａ　　、酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去υると１
の表題の４−（３−メトキシプロピル）Ｉ　Ｉル１１成
物２．６　Ｑが黄色の油として残った。 黄色の油の１−　チル粗ケ酸物をり［二１ン１〜グノノ
イ等級アルミ±（Ａｃｔｉ　ＩＩ）　Ｊでり【−１７ト
グノノイｆｆｉ理Ｌ、へ１＋ｊン／′酢酸−エーテル（
３’：１　ｖ、／ｖ）　Ｆ溶−１すると、上の表題の４
−（３−メト−１ジノ′ＥＩビル）−１−チル化合物１
５５Ｑが無色の油とし７（／１じた１、構造はＮＨＲス
ペクトル分析で確認された。 トに名をあげたこのエーテルｈｌ＋’を酸物の０９Ｑ量
を臭化水素のジエチルエーテル溶液Ｃ処理りると、イ１
１塩材料が生成した。このゴム塩材料をアセトン７／ジ
エチルＩ−−−チル混合物から２回再結晶さけると、表
題のエーテル生成物０３７りを白色柱晶としく／４−じ
た。融点１２６−１２８℃。 分析　Ｃ２３Ｈ３２Ｃ１２Ｎ２０２．ＨＢｒ’、０．５
Ｈ２Ｏ％計Ｈ＜＠　：　ｃ、　５２．１８：　ｌ（，６
４７％測定値：　Ｃ，５１，９２：Ｈ，６，２３実施例
６３．４−シクロロートメチル−Ｎ−（２−（１−ピロ
リジニル）−４−（３−メトキシ１０ビル）シクロへｔ
シル］ベンゼンアセトアミド及びそのメシレート塩 無水］全ノール１００１中にお（プる上の実施例５から
の表題４−（３−メトキシプロピル）シクロへキレニル
・・・／１成物０．９０　Ｑ（２，０５ミリモル）の溶
液に酸化白金（Ｐｔ０２）約５０　Ｂを加え、混合物を
パー装Ｑ　Ｊ−Ｃ３０ｐｓｉＱの水素Ｈ下に１時間撮画
した。このあと陵応混合物試お１の■ＩＣ分析は痕跡量
の出発材料を示した。反応を確実に完了させるため、反
応混合物を３０　ｐｓｉｇの水素圧カドに追加の２５時
間撮傷口た。住する混合物から触ｔＲ，（ｐｒｏ　）を
フィルター助剤の詰物（セライト１’Ｈ）Ｃ１通し、Ｃ
７１過して除き、ろ液を蒸発させると薄黄色の油０９（
ｌが残留物として残った。この油残留（Ｉ−酸物の試料
をＮ）４Ｒ分析にかＣプた。残りの粗生成物を乾燥ジｔ
　７１ルエーテルに溶解し、メタンスルホン酸のジ［ｆ
ルエ−チル溶液で５１１１理した。住成りる沈澱物を集
め、ジエチルエーテルで洗った。沈澱物をメタノール／
ジエチルエーテル混合物から結晶化りると表題化合物σ
５４　Ｑをそのメシμ　ト塩としく／１した。、融点１
７２−１７３．５℃。 実施例７３．４−ジクロロ−Ｎ−メブル−Ｎ−ｒ２−（
１−ピロリジニル）−４−（３−ヒドロ１シゾ１−１ビ
ル）シクロヘキシル１ヘンピンｊ’　Ｌ／ｌ−アミド、
及びぞのメジ１ノ　ｌ−１！、１無水エタノール１０１
中の３，４−ジクＩ　Ｉ　＋、、１−Ｎ−メ升ルー１ｔ
−（２−（１−ピロリジニル）−／１−（３−ヒト１１
−１シ１０ピル）−３−及び４−シクロへキレニル１ペ
ンＵンアレトアミド（上の実施例３を参照）０．６！ｉ
　（１（１，！ｉ３ミリ上ル）の溶液に酸化白金（Ｐｔ
０２）！１０　＋＋＋ｇを加金た。生ずる混合物をパー
装置で水７．１０　ｐｓｉ（Ｉ　Ｆｂニ振蕩した。１５
時間後、反応混合物試料の且Ｃ分析、は出発材料を示さ
なかった。固体触媒を分離するため反応混合物をフィル
ター助剤詰物（セライｉ〜　１Ｍ）に通してろ過し、ろ
液を蒸発させると上に名をあげたシクロヘキシル化合物
０６５Ｑが薄黄色の油としく残った。試料をＮＨＲ分析
にｈけた。 相油住酸物の残りをメタンスルホン酸のジエチル１−フ
ール溶液で処理し、住する粘性な沈澱物を集め、メタノ
ール／ジ■デルエーテル混合物から室温で結晶化さゼる
と、表題の・・・シクロヘキシル・・・化合物０４５９
を生じた。融点１７Ｇ−１９０℃。 一般化学構造 反応経路Ａ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中ｐは整数０、１、２、３又は４であり、ｎは整数
   ０、１、２、３又は４であり、従ってこれらを含有して
   生ずる脂環式環は、５、６又は７個の炭素原子をもって
   いる。 ｍは３又は４である。 Ａは一重化学結合（−）、−（ＣＨ＿２）＿ｑ（ｑは整
   数１−４）又は−ＣＨ（ＣＨ＿３）−である。 ＸとＹは、独立に水素、９−３５の原子番号をもつハロ
   ゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、メトキシ、ヒドロ
   キシ、アジド、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、フェニル、メタ
   ンスルホニル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキ
   シカルボニル、Ｃ１〜Ｃ３−アルカノイロキシ、Ｃ１〜
   Ｃ３カルボキシアシルアミノ（−ＮＨＣ−（＝０）Ｒ＿
   ４）（Ｒ＿４は水素又はＣ１〜Ｃ２−アルキル）である
   。 Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ３−アルキルである。 Ｒ＿１とＲ＿２は個別的に、それぞれ水素、Ｃ１〜Ｃ３
   −アルキル又はアリルである。 Ｒ＿１とＲ＿２は、それらが結合する窒素と一緒に、ア
   ゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジ ニル、ピロリル、３−ピロリニル、３−アザビシクロ［
   ３，１，０］−ヘキサン−３−イル及び３−アザビシク
   ロ［３，２，０］ヘプタン−３−イルからなる群から選
   ばれる環を完成する。 Ｚは水素、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル及びＣ１〜Ｃ３−アル
   カノイルからなる群から選ばれる。 また脂環式環内の点線は、飽和脂環式の環と、その脂環
   式環の２指定位置の一つにおける混合又は分離されたシ
   クロアルケニル環の任意選択を示す］の化合物、又は薬
   理学的に受け入れられるその塩。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中ｐは整数０、１、２、３又は４であり、ｎは整数
   ０、１、２、３又は４であり、従ってこれらを含有して
   生ずる脂環式環は、５、６又は７個の炭素原子をもって
   いる。 ｍは３又は４である。 Ａは一重化学結合（−）、−（ＣＨ＿２）＿ｑ（ｑは整
   数１−４）又は−ＣＨ（ＣＨ＿３）−である。 ＸとＹは、独立に水素、９−３５の原子番号をもつハロ
   ゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、メトキシ、ヒドロ
   キシ、アジド、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、フェニル、メタ
   ンスルホニル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキ
   シカルボニル、Ｃ１〜Ｃ３−アルカノイロキシ、Ｃ１〜
   Ｃ３カルボキシアシルアミノ（−ＮＨＣ−（＝０）Ｒ＿
   ４）（Ｒ＿４は水素又はＣ１〜Ｃ２−アルキル）である
   。 Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ３−アルキルである。 Ｒ＿１とＲ＿２は個別的に、それぞれ水素、Ｃ１〜Ｃ３
   −アルキル又はアリルである。 Ｒ＿１とＲ＿２は、それらが結合する窒素と一緒に、ア
   ゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジ ニル、ピロリル、３−ピロリニル、３−アザビシクロ［
   ３，１，０］−ヘキサン−３−イル及び３−アザビシク
   ロ［３，２，０］ヘプタン−３−イルからなる群から選
   ばれる環を完成する。 Ｚは水素、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、及びＣ１〜Ｃ３−ア
   ルカノイルからなる群から選ばれる。 また、脂環式環内の点線は、飽和脂環式環と、その脂環
   式環の２指定位置の一方における混合又は分離シクロア
   ルケニル環の任意選択を示す。］の化合物又は薬学的に
   受け入れられるその塩に、薬学的に受け入れられる担体
   を組み合せたものからなる、温血動物の苦痛を軽減する
   のに有用で、薬学的に有効な適量単位形式の組成物。