PT99064A - Processo para a preparacao de analogos de anel condensado de heterociclos nao aromaticos que contem azoto - Google Patents

Description

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Fundamento do invento 0 presente invento refere-se a novos análogos de anel condensado de heterociclos não aromáticos que contêm azoto, às composições farmacêuticas que compreendem estes compostos e a utilização destes compostos no tratamento e prevenção de doenças mediadas por ou resultantes, directamente ou indirectamente, de um excesso de substância P. 0 invento refere-se a novos intermediários utilizados na síntese de tais compostos.

A substância P é um undecapeptídeo que ocorre naturalmente pertencendo à família taquicinina dos peptídeos, sendo estes últimos assim chamados por causa da sua pronta acção estimuladora sobre o tecido do músculo liso. Mais especificamen-te, a substância P é um neuropeptídeo farmacologicamente activo que é produzido nos mamíferos (tendo originalmente sido isolada a partir das entranhas) e possui uma sequência de aminoácido característica que é ilustrada por D. F. Veber et al. na Patente dos E.U.A. Ns 4 680 283. 0 largo envolvimento da substância P e outras taquicininas na patofisiologia de numerosas doenças tem sido amplamente demonstrado na técnica. Por exemplo, foi recentemente mostrado que a substância P está envolvida na transmissão da dor ou enxaqueca [ver B. E. B. Sandberg et al., Journal of Medicinal Chemistry. Vol. 25, p. 1009 (1982)], bem como nas desordens do sistema nervoso central tais como ansiedade e esquizofrenia, nas doenças respiratórias e inflamatórias tais como asma e artrite reumatóide, respectivamente, e nas doenças e desordens gastrointestinais do tracto GI, como colite ulcerativa e doença de Crohn, etc. (ver D. Regoli em "Trends in Cluster Headache", editado por F. sicureti et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdão, 1987, pp. 85-95).

0 Pedido de Patente PCT PCT/US 9J/OÚ- 116, apresentada em 4 de Janeiro de 1990, refere-se a sistemas de anel carbotrici-clíco em que um dos anéis é substituído com um grupo amino e em que um átomo de carbono em cada um de dois dos anéis pode ser trocado por um heteroátomo e estabelece que são úteis como antagonistas da substância P. 0 Pedido de Patente PCT PCT/US 89/05338, apresentada em 20 de Novembro de 1989 e os Pedidos de Patente dos E.U.A. 07/557 442 e 07/532 525, apresentadas em 23 de Julho de 1990 e 1 de Julho de 1990, respectivamente, referem-se a derivados de quinuclidina substituídos com amino e estabelecem que são úteis como antagonistas da substância P.

Sumário do Invento O presente invento refere-se a compostos de fórmula

R6 em que x é um inteiro desde zero até quatro; y é um inteiro desde zero até quatro; z é um inteiro desde um até seis; o anel que contém (CH ) pode conter desde zero até três duplas ligações e um dos carbonos de (CH ) pode ser facul-

2* Z tativamente trocado por oxigénio, enxofre ou azoto;

m é um inteiro desde zero até doze e qualquer uma das ligações simples carbono-carbono de (^ in Poc^e ser facultativamente trocada por uma ligação dupla ou tripla carbono-carbono e qualquer um dos átomos de carbono da referida (CH2^m P0<^e ser facultativamente substituído com Como se indica pela linha

O horizontal adjacente a R na estrura I); R1 representa hidrogénio ou alquilo (C^Cg) facultativamente substituído com hidroxi, alcoxi ou flúor;

J 2 . . R representa um radical escolhido de entre hidrogénio, alquilo (C^Cg) linear ou ramificado, cicloalquilo (C3~C7) em que um dos átomos de carbono pode ser facultativamente trocado por azoto, oxigénio ou enxofre; arilo escolhido de entre fenilo e naftilo; heteroarilo escolhido de entre indanilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo e quinolilo; fenil-alquilo (C0-C-), benzidrilo e benzilo, em que cada um dos referidos grupos arilo e heteroarilo e porções fenilo dos referidos grupos benzilo, fenil-alquilo (C2~Cg) e benzidrilo podem facultativamente ser substituídos por um ou mais substituintes escolhidos de entre halo, nitro, alquilo (C-C-), alcoxi (C.-C^), trifluorometilo,

amino, alquilamino (C-C,.), X 6 o o

II II alquil(C^-Cg)-0-C-, alquil(c^~Cq)-O-C-alquil(C^-Cg)-, alquil-O o 0

II II II (C^-Cg)-C-0-, alquil(C1~C6)-C-alquil(C^Cg) -0-, alquil(C -Cg)-C-, 0 0

II II alquil(C^-Cg)-C-alquil(C^-Cg)-, di-alquil(C -Cg)-amino, -CNH- 0 0

II II -alquil (C1~Cg) -, alquil (C^^-Cg)-C-NH-alquil (C -Cg)-, -NHCH e - 6 -

Ο ιι -NHC-alquil(C1-Cg)-; κ representa hidrogénio ou alquilo (c1“cg)/ 2 5 ou R e R , conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel carboclclico saturado que tem de 3 até 7 átomos de carbono, em que um dos referidos átomos de carbono pode facultativamente ser trocado por oxigénio, azoto ou enxofre; 3

R representa arilo escolhido de entre fenilo e naftilo; heteroarilo escolhido de entre indanilo, tienilo, furilo, piridi-lo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo e quinolilo; ou cicloalquilo que tem desde três até sete átomos de carbono, em que um dos referidos átomos de carbono pode facultativamente ser trocado por oxigénio, azoto ou enxofre; em que cada um dos referidos grupos arilo e heteroarilo podem facultativamente ser substituídos por um ou mais substituintes e o referido cicloalquilo (C3-C7) pode facultativamente ser substituído com um ou dois substituintes, sendo os referidos substituintes escolhidos independentemente de entre halo, nitro, alquilo (C^-Cg), alcoxi (C^-Cg) , trifluorometilo, amino, alquilamino <C1-C6>' 0 0 0

II II II -CNH-alquil(C1“Cg)-; alquil(C1-Cg)-C-NH-alquil (C^-Cg)-, -NHCH e 0

II -NHC-alquil(C^-Cg)-; 4 R pode estar ligado a qualquer átomo do anel que • · 7 contém azoto que tem um local de ligação disponível e R pode 7

estar ligado a qualquer átomo do anel que contêm (CH) que tem

6 Z um local de ligação disponível; R4, R6, R7 e R8 são, cada um independentemente, escolhidos de entre hidrogénio, hidroxi, halo, amino, carboxi, carboxi--alquilo (C^-Cg) , alquilamino (C^-Cg), di-alquil(C^-Cg)-amino, alcoxi (C^-Cg) , 0 0

lt II alquil(C-Cg)-O-C-, alquil(C^-Cg)-O-C-alquil(C^-Cg)-, alquil- 0 0 0

II II II (cl”c6) -C-0-, alquil (C^Cg) -C-alquil(C^-Cg) -O-alquil(C^-Cg) -C-, 0

II alquil(C^-Cg)-C-alquil(C^-Cg)- e os radicais indicados na definição de R2, com a condição de que (a) quando m é 0, R8 está ausente, (b) nem R , R , R nem R podem formar, conjuntamente . 5 4 7

com o carbono a que estão ligados, um anel com R e (c) R e R não podem estar ligados ao mesmo átomo de carbono. 0 presente invento refere-se também aos sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I. Os ácidos que são úteis para a preparação dos sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos base anteriormen-te mencionados deste invento são os que formam sais por adição de ácido não tóxicos, i.e., sais que contêm aniões farmaceuticamente aceitáveis, tais como os sais hidrocloreto, hidrobrometo, hidroio-deto, nitrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, lactato, citrato ou citrato ácido, tartarato ou bitarta-rato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanossulfato, etanossulfato, benzenossulfonato, p-toluenossul-fonato e pamoato [i.e., 1,l'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. 8 8

0 termo "halo”, conforme aqui utilizado, a menos que indicado de outra maneira, inclui cloro, flúor, bromo e iodo. 0 termo "alquilo", conforme aqui utilizado, a menos que indicado de outra maneira, inclui radicais hidrocarbonetos monovalentes saturados que têm porções lineares, ramificadas ou cíclicas ou as suas combinações. 0 termo "um ou mais substituintes", conforme aqui utilizado, a menos que indicado de outra maneira, inclui desde um até ao número máximo de substituintes possível com base no número de locais de ligação disponíveis. 0 presente invento refere-se também a compostos de fórmula

2 4 5 7 em que R,R, R , R , x, yez são definidos como para os 9 compostos de fórmula I e R representa hidrogénio ou alquilo C^-C^. Estes compostos são úteis como intermediários na síntese de compostos de fórmula I.

Os compostos de fórmulas I e II têm centros de quirili-dade e por conseguinte existem em diferentes formas enanteoméri-cas. Este invento refere-se a todos os isómeros ópticos e a

todos os estereómeros de compostos de fórmula I e às suas misturas.

As fórmulas I e II anteriores incluem compostos idênticos aos representados a não ser o facto de que um ou mais átomos de hidrogénio ou carbono estarem substituídos pelos seus isótopos radioactivoâ. Estes compostos marcados radioactivamente são úteis como meios de diagnóstico e de pesquisa nos estudos farma-cocinéticos do metabolismo e em ensaios de ligação. As aplicações específicas em pesquisa incluem ensaios de ligação de radioligandos, estudos de auto-radiografia e estudos de ligação in vivo, enquanto as aplicações específicas na área de diagnóstico incluem estudos do receptor da substância P no cérebro humano, tal como a regulação acima/abaixo num estado de doença, e ligação in vivo nos tecidos relevantes para inflamação, e.g., células do género imune ou células que são directamente envolvidas em desordens inflamatórias do intestino e semelhantes. Estão incluídas entre as formas marcadas radioactivamente dos compostos fórmulas I e II as que possuem os isótopos tritium e c14.

Os compostos preferidos de fórmula I são aqueles em que R , R , R , R , R' e Ra representam hidrogénio; r representa fenilo facultativamente substituído com um ou mais substituintes independentemente escolhidos entre hidrogénio, cloro, flúor, 3 alcoxi (0.^-0^)/ alquilo (c1”cg) e trifluorometilo; R representa metoxifenilo em que a porção fenilo é facultativamente substituída com um ou mais substituintes independentemente escolhidos entre hidrogénio, cloro, flúor, alcoxi (C^-Cg) > alquilo (ci~cg) ou trifluorometilo; m é zero; e cada um de x, y e z é um inteiro desde zero até quatro.

Os compostos preferidos específicos de fórmula I são: 10 - i i

[Ια, 3α, 413,5α]-4-(2-metoxibenzil) amino-3-fenil-2-azabi-ciclo[3.3.0]octano; [Ια, 3a, 4β,5a]-4-(2-clorobenzil)amino-3-fenil-2-azabi-ciclo[3.3.0]octano; [la,3a,4a,5a]-4-(2-metoxibenzil)amino-3-fenil-2-azabi-ciclo[3.3.0]octano; 4-(2-metoxibenzil)amino-3-fenil-2-azabiciclo[4.4.0]decano ; 5-(2-metoxibenzil)amino-4-benzidril-3-azabiciclo- [4.1.0]-heptano.

Outros compostos de fórmula I são: 10-(2-metoxibenzil)amino-9-fenil-8-azabiciclo[5.4.0]un- decano; 4-(5-t-butil-2-metoxibenzil)amino-3-fenil-2-azabiciclo- [3.3.0] octano;

J 4- (5-isopropil**2-metoxibenzil) amino-3-f enil-2-azabici-clo[3.3.0]oçtano; 4-(5-etil-2-metoxibenzil)amino-3-fenil-2-azabiciclo- [3.3.0] octano; 4-(2-metoxi-5-n-propilbenzil)amino-3-fenil-2-azabici-clo[3.3.0]octano; 4-(5-t-butil-2-isopropoxibenzil)amino-3-fenil-2-azabi-ciclo[3.3.0]octano; 4-(2-metoxi-5-fenilbenzil)amino-3-fenil-2-azabiciclo- [3.3.0] octaRo; 4-(5-t-butil-2-metoxibenzil)amino-3-difenilmetil-2-aza biciclo[3.3.0]octano; 4-(5-t-butil-2-metoxibenzil)amino-3-fenil-2-azabiciclo [4.4.0] decano; 4- (5-t-butil—2-metoxibenzil) amino-3-difenilinetil-2-aza biciclo[4.4.0]decano; 3-difenilinetil-4-(5-isopropil-2-metoxibenzil) amino- [4.1.0] -heptano; 9- (5-t-butil-2-metoxibenzil)amino-8-fenil-7-azabiciclo [4.3.0] nonano; 10- (5-t-butil-2-metoxibenzil) amino-9-fenil-8-azabici-clo[5.3.0]nonano; 2-aza-4-(5-t-butil-2-metoxibenzil)amino-3-fenil-7-oxa-biciclo[3.3.0]octano; 2-aza-4-(5-etil-2-metoxibenzil)amino-3-difenilmetil-7--oxabiciclo[3.3.0]octano; 2-aza-3-fenil-4-(2-metoxibenzil)amino-7-oxabiciclo- [3.3.0] octano;

- 12 - I

2-aza-3-difenilmetil-4-(2-metoxibenzil)amino-7-oxabici-clo[3.3.0]octano; 2-aza-3-fenil-4-(2-metoxibenzil)amino-8-oxabiciclo- [3.3.0] octano; 2-aza-3-difenilmetil-4-(2-metoxibenzil)amino-8-oxabici-clo[3.3.0]octano; 4-(5-t-butil-2-metoxibenzil)amino-3-fenil-2-azabiciclo- [3.3.0] octano; 5-(2-metoxibenzil)amino-4-fenil-3-azabiciclo[5.4.0]un-decano; 2-(2-metoxibenzil)amino-3-fenil-4-azabiciclo[5.4.0]un-decano; 5-(2-metoxibenzil)amino-4-fenil-3-azabiciclo[5.3.0]un-decano; 2-(2-metoxibenzil)amino-3-fenil-4-azabiciclo[5.3.0]un-

J decano; 4-(2-metoxibenzil)amino-3-fenil-2-azabiciclo[4.3.0]no-nano; 4-(2-metoxibenzil)amino-3-fenil-2-azabiciclo[5.3.0]decano ; 4-(2-metoxibenzil)amino-3-fenil-2-azabiciclo[5.4.0]un-decano; 4-(2-metoxibenzil)amino-3-fenil-2-azabiciclo[5.5.0]do decano; nano; 9-(2-metoxibenzil)amino-8-fenil-7-azabiciclo[4.3. 0]no- cano; 5-(2-metoxibenzil)amino-4-fenil-3-azabiciclo[5.3.0]de· nano; 5-(2-metoxibenzil)amino-4-fenil-3-azabiciclo[4.3.0]no- cano; 5-(2-metoxibenzil)amino-4-fenil-3-azabiciclo[4.4.0]de-11-(2-metoxibenzil)amino-10-fenil-9-azabiciclo[5.4.0]· undecano; tano; 5-(2-metoxibenzil)amino-4-fenil-3-azabiciclo[5.1.0]oc· 4-(2-metoxibenzil)amino-3-fenil-2-aza-8-oxabiciclo- [4.3.0] nonano; 3-difenilmetil-4-(2-metoxibenzil)amino-2-azabiciclo- [3.3.0] octano; decano; 5-(2-metoxibenzil)amino-4-fenil-3-azabiciclo[5.4.0]un decano; 2-(2-metoxibenzil)amino-3-fenil-4-azabiciclo[5.4.0]un 10-(2,5-dimetoxibenzil)amino-9-fenil-8-azabiciclo- [5.4.0] undecano; 5-(2,5-dimetoxibenzil)amino-4-fenil-3-azabiciclo- [5.4.0] undecano; 2-(2,5-dimetoxibenzil)amino-3-fenil-4-azabiciclo- [5.4.0] undecano; 5-(2,5-dimetoxibenzil)amino-4-fenil-3-azabiciclo- [5.3.0] undecano; 2-(2,5-dimetoxibenzil)amino-3-fenil-4-azabiciclo- [5.3.0] undecano; 4-(2,5-dimetoxibenzil)amino-3-fenil-2-azabiciclo- [4.3.0] nonano; 4-(2,5-dimetoxibenzil)amino-3-fenil-2-azabiciclo- [5.3.0] decano; 4-(2,5-dimetoxibenzil)amino-3-fenil-2-azabiciclo- [5.4.0] undecano; 4- (2,5-dimetoxibenzil)amino-3-fenil-2-azabiciclo- [5.5.0] dodecano; 9-(2,5-dimetoxibenzil)amino-8-fenil-7-azabiciclo- [4.3.0] nonano; 5- (2,5-dimetoxibenzil)amino-4-fenil-3-azabiciclo- [5.3.0] decano; r

5-(2,5-dimetoxibenzil)amino-4-fenil-3-azabiciclo- [4.3.0] nonano; 5-(2,5-dimetoxibenzil) amino-4-fenil-3-azabiciclo- [4.4.0] decano; 11-(2,5-dimetoxibenzil) amino-10-fenil-9-azabiciclo- [5.4.0] undecano; 5-(2,5-dimetoxibenzil)amino-4-fenil-3-azabiciclo-[5.1.OJoctano; 4- (2,5-dimetoxibenzil)amino-3-fenil-2-aza-8-oxabiciclo- [4.3.0] nonano; 3-(difenilmetil)-4-(2,5-dimetoxibenzil)amino-2-azabici-clo[3.3.0]octano; 5- (2,5-dimetoxibenzil)amino-4-fenil-3-azabiciclo- [5.4.0] undecano; 5-(2,5-dimetoxibenzil)amino-3-fenil-4-azabiciclo- [5.4.0] undecano; 10-(5-cloro-2-metoxibenzil) amino-9-fenil-8-azabiciclo- [5.4.0] undecano; 5-(5-cloro-2-metoxibenzil)amino-4-fenil-3-azabiciclo- [5.4.0] undecano; 2-(5-cloro-2-metoxibenzil) amino-3-fenil-4-azabiciclo- [5.4.0] undecano; r

5-(5-cloro-2-metoxibenzil)amino-4-fenil-3-azabiciclo- [5.3.0] undecano; 2- (5-cloro-2-inetoxibenzil) amino-3--f enil-4-azabiciclo- [5.3.0] undecano; 4- (5-cloro-2-itietoxibenzil) amino-3-fenil-2-azabiciclo- [4.3.0] nonano; 4- (5-cloro-2-inetoxibenzil)amino-3-fenil-2-azabiciclo- [5.3.0] decano; 4-(5-cloro-2-metoxibenzil)amino-3-fenil-2-azabiciclo- [5.4.0] undecano; 4- (5-cloro-2-metoxibenzil)amino-3-fenil-2-azabiciclo- [5.5.0] dodecano; 9-(5-cloro-2-metoxibenzil)amino-8-fenil-7-azabiciclo- [4.3.0] nonano; 5- (5-cloro-2-metoxibenzil)amino-4-fenil-3-azabiciclo- [5.3.0] decano; 5-(5-cloro-2-metoxibenzil)amino-4-fenil-3-azabiciclo- [4.3.0] nonano; 5-(5~cloro-2-metoxibenzil)amino-4-fenil-3-azabiciclo- [4.4.0] decano; ll-(5-cloro-2-metoxibenzil)amino-10-fenil-9-azabiciclo- [5.4.0] undecano; f

5-(5-cloro-2-metoxibenzil)amino-4-fenil-3-azabiciclo-[5.1.Ojoctano; 4- (5-cloro-2-metoxibenzil)amino-3-fenil-2-aza-8-oxabi-ciclo[4.3.0]nonano; 3- (difenilmet.il) -4- (5-cloro-2-metoxibenzil) amino-2-aza-biciclo[3.3.0]octano; 5- (5-cloro-2-metoxibenzil)amino-4-fenil-3-azabiciclo- [5.4.0] undecano; 2-(5-cloro-2-metoxibenzil)amino-3-fenil-4-azabiciclo- [5.4.0] undecano; 10- (5-fluoro-2-metoxibenzil)amino-9-fenil-8-azabiciclo- [5.4.0] undecano; 5-(5-fluoro-2-metoxibenzil)amino-4-fenil-3-azabiciclo- [5.4.0] undecano; 2-(5-fluoro-2-metoxibenzil)amino-3-fenil-4-azabiciclo- [5.4.0] undecano; 5-(5-fluoro-2-metoxibenzil)amino-4-fenil-3-azabiciclo- [5.3.0] undecano; 2-(5-fluoro-2-metoxibenzil)amino-3-fenil-4-azabiciclo- [5.3.0] undecano; 4- (5-fluoro-2-metoxibenzil)amino-3-fenil-2-azabiciclo- [4.3.0] nonano; 18 - t

4-(5-fluoro-2-metoxibenzil) amino-3-fenil-2-azabiciclo- [5.3.0] decano; 4-(5-fluoro-2-metoxibenzil) amino-3-fenil-2-azabiciclo- [5.4.0] undecano; 4- (5-f luoro-2-metoxibenzil) ai[dno-3-f enil-2-azabiciclo- [5.5.0] dodeçano; 9-(5-cloro-2-metoxibenzil) amino-8-fenil-7-azabiciclo- [4.3.0] nonano; 5- (5-fluoro-2-metoxibenzil) amino-4-fenil-3-azabiciclo- [5.3.0] decano; 5-(5-fluoro-2-metoxibenzil)amino-4-fenil-3-azabiciclo- [4.3.0] nonano; 5-(5-fluoro-2-metoxibenzil) amino-4-fenil-3-azabiciclo- [4.4.0] decano; 5-(5-fluoro-2-metoxibenzil) amino-4-fenil-3-azabiciclo- [5.1.0] octano; 4- (5-fluoro-2-metoxibenzil) amino-3-fenil-2-aza-8-oxabi-ciclo[4.3.0]nonano; 3-(difenilmetil)-4-(5-fluoro-2-metoxibenzil)amino-2-aza-biciclo[3.3.0]octano; 5- (5-fluoro-2-metoxibenzil)araino-4-fenil-3-azabiciclo- [5.4.0] undecano; e 2-(5-fluoro-2-metoxibenzil)amino-3-fenil-4-azabiciclo-[5.4.O]undecano. 0 presente invento também se refere a uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma condição escolhida do grupo constituído por doenças inflamatórias (e.g. artrite, psoríase, asma e doença do intestino inflamatório), ansiedade, depressão ou desordens distímicas, colite, psicose, dor, alergias tais como eczema e rinite, doença das vias respiratórias obstrutiva crónica, desordens da hipersensibilidade tais como da hera tóxica, doenças vasospástica tais como angina, migraína e doença de Reynaud, fibrose e doença do colagéneo tais como escleroderma e fasciolíase esinofílica, distrofia simpatéti-ca do reflexo tal como sindroma do ombro/mão, doenças de vício tais como alcoolismo, desordens somáticas relacionadas com o stress, neuropatia periférica, nevralgia, desordens neuropatoló-gicas tais como doença de Alzheimer, demência relacionada com a SIDA, neuropatia diabética e esclerose múltipla, desordens relacionadas com a supressão ou aumento imune tais como lupus eritematoso sistémico e doenças reumáticas tais como fibrosite num mamífero, incluindo o Homem, que compreende uma quantidade de um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz no tratamento ou prevenção de uma tal condição, e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento também se refere a um método de tratamento ou prevenção de uma condição escolhida do grupo constituído por doenças inflamatórias (e.g. artrite, psoríase, asma e doença do intestino inflamatório), ansiedade, depressão ou desordens distímicas, colite, psicose, dor, alergias tais como eczema e rinite, doença das vias respiratórias obstrutiva crónica, desordens da hipersensibilidade tais como da hera tóxica, doenças vasospástica tais como angina, migraína e doença de 20

Reynaud, fibrose e doença do colagéneo tais como escleroderma e fasciolíase esinofilica, distrofia simpatética do reflexo tal como síndroma do ombro/mão, doenças de vício tais como alcoolismo, desordens somáticas relacionadas com o stress, neuropatia periférica, nevralgia, desordens neuropatológicas tais como doença de Alzheimer, demência relacionada com a SIDA, neuropatia diabética e esclerose múltipla, desordens relacionadas com a supressão ou aumento imune tais como lupus eritematoso sistémico e doenças reumáticas tais como fibrosite num mamífero, incluindo o Homem, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade do composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuti-camente aceitável, eficaz no tratamento ou prevenção de uma tal condição.

0 presente invento também se refere a uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma condição escolhida do grupo constituído por doenças inflamatórias (e.g. artrite, psoríase, asma e doença do intestino inflamatório), ansiedade, depressão ou desordens distímicas, colite, psicose, dor, alergias tais como eczema e rinite, doença das vias respiratórias obstrutiva crónica, desordens da hipersensibilidade tais como da hera tóxica, doenças vasospástica tais como angina, migraína e doença de Reynaud, fibrose e doença do colagéneo tais como escleroderma e fasciolíase esinofilica, distrofia simpatética do reflexo tal como síndroma do ombro/mão, doenças de vício tais como alcoolismo, desordens somáticas relacionadas com o stress, neuropatia periférica, nevralgia, desordens neuropatológicas tais como doença de Alzheimer, demência relacionada com a SIDA, neuropatia diabética e esclerose múltipla, desordens relacionadas com a supressão ou aumento imune tais como lupus eritematoso sistémico e doenças reumáticas tais como fibrosite num mamífero, incluindo o Homem, que compreende uma quantidade de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz na antagonização do efeito da substância P no seu local receptor, e de um agente de suporte farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento também se refere a um método de tratamento ou prevenção de uma condição escolhida do grupo constituído por doenças inflamatórias (e.g. artrite, psoríase, asma e doença do intestino inflamatório), ansiedade, depressão ou desordens distímicas, colite, psicose, dor, alergias tais como eczema e rinite, doença das vias respiratórias obstrutiva crónica, desordens da hipersensibilidade tais como da hera tóxica, doenças vasospástica tais como angina, migraína e doença de Reynaud, fibrose e doença do colagéneo tais como escleroderma e fascio-líase esinofílica, distrofia simpatética do reflexo tal como síndroma do ombro/mão, doenças de vício tais como alcoolismo, desordens somáticas relacionadas com o stress, neuropatia perifé-rica, nevralgia, desordens neuropatológicas tais como doença de Alzheimer, demência relacionada com a SIDA, neuropatia diabética e esclerose múltipla, desordens relacionadas com a supressão ou aumento imune tais como lupus eritematoso sistémico e doenças reumáticas tais como fibrosite num mamífero, incluindo o Homem, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade do composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz na antagonização do efeito da substância P no seu local receptor. O presente invento também se refere a uma composição farmacêutica para a antagonização do efeito da substância P no seu local receptor num mamífero, incluindo o Homem, que compreende uma quantidade eficaz na antagonização do efeito da substância P de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e de um agente de suporte farmaceuticamente aceitável. 22 - τ

Ο presente invento também se refere a um método de antagonização do efeito da substância P no seu local receptor num mamífero, incluindo o Homem, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade eficaz na antagonização do efeito da substância P de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. ) 0 presente invento também se refere a uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma desordem num mamífero, incluindo o Homem, tratamento ou prevenção do que é efectivado ou facilitado por uma diminuição na neurotransmissão mediada pela substância P, que compreende uma quantidade de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz na antagonização do efeito da substância P no seu local receptor, e de um agente de suporte farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento também se refere a um método de tratamento ou prevenção de uma desordem num mamífero, incluindo o Homem, tratamento ou prevenção do que é efectivado ou facilitado por uma diminuição na neurotransmissão mediada pela substância P, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz na antagonização do efeito da substância P no seu local receptor. 0 presente invento também se refere a uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma desordem num mamífero, ibcluindo o Homem, tratamento ou prevenção do que é efectivado ou facilitado por uma diminuição na neurotransmissão mediada pela substância P, que compreende uma quantidade de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz no tratamento ou prevenção de uma tal desordem, e de um agente de suporte farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento também se refere a um método de tratamento ou prevenção de uma desordem num mamífero, incluindo o Homem, tratamento ou prevenção do que é efectivado ou facilitado por uma diminuição na neurotransmissão mediada pela substância P, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz no tratamento ou prevenção de uma tal desordem.

Descrição Detalhada do Invento

Os compostos de fórmulas I e II podem ser preparados como se encontra descrito nos esquemas de reacção seguintes e respectiva discussão. A sfórmulas designadas IA, IB, IC e ID representam classes diferentes de compostos que têm a fórmula . . . 12 3 4 geral I. A menos que indicado de outra maneira, R , R , R , R , R5, R6, R7, R8, R9, x, y, z em nos esquemas de reacção e discussão que se seguem são definidos como anteriormente.

ESQUEMA 1

1

II V 1

V[

VII τ

ESQUEMA 1 (continuação)

X ΙΑ «i 26 ESQUEMA 2

IB

ESQUEMA 3

IV

IVfl

I L-(CHg) <CH,

H (CH-)x .Λ. & / tsoms

IVB 1 ESQUEMA 4

R6 XVII

XVIII

R3

I R5 <CH2)m Ré

ID 0 Esquema 1 ilustra a preparação de compostos de fórmula IA. A fórmula IA representa compostos de fórmula I em 16 que m é zero e R e R representam ambos hidrogénio.

Com referência ao esquema I, um composto de fórmula III, em que L representa um grupo separável, reage com N-(trime-tilsilil)benzaldimina. A reacção é geralmente levada a cabo pela adição do composto de fórmula III em tetra-hidrofurano a diisopro· pilamida de lítio - monotetra-hidrofurano a uma temperatura desde cerca de -78 °C até cerca de -50 °C, agitando a mistura resultante durante cerca de 0,25 até cerca de 10 horas e, em seguida, adicionando N-(trimetilsilil)benzaldimina à mistura aproximadamen· te à mesma temperatura ao longo de um período de cerca de 5 minutos até cerca de 1 hora. Esta reacção produz uma β-lactama de fórmula IV, em que L é definido como para a fórmula III. Por exemplo, pode ser halo, hidroxi, carbometoxi ou uma dupla ligação (i.e., L = A clivagem da β-lactama com um ácido produz um composto

Q de fórmula V em que R representa alquilo (C^-C^) · Tipicamente, esta recção é conduzida utilizando um ácido concentrado tal como ácido sulfúrico ou perclórico concentrado, preferivelmente ácido sulfúrico, num solvente polar tal como um álcool inferior, preferivelmente metanol, durante cerca de 0,5 até cerca de 16 horas. A gama de temperaturas de reacção adequadas situa-se desde a temperatura ambiente até cerca de 150 °C, sendo preferida a temperatura de refluxo do solvente. A ciclização do composto de fórmula V para produzir o correspondente composto que tem a fórmula II é conseguida por meio de aquecimento do produto cru de fórmula V da reacção 30 anterior a uma temperatura desde cerca de 80 até cerca de 140 °C, preferivelmente a cerca de 100 °C, durante cerca de 5 minutos até cerca de 2 dias, preferivelmente durante cerca de 15 minutos, num solvente de ponto de ebulição alto tal como dimetilformamida (DMF) ou tolueno, preferivelmente DMF. Esta reacção é geralmente conduzida na presença de iodeto de sódio, iodeto de tetrabutil-amónio ou um sal semelhante, conjuntamente com bicarbonato de sódio, carbonato de potássio ou um sal semelhante. 0 composto de fórmula II é em seguida tratado com cloroformato de benzilo num solvente polar tal como água, água/acetona, clorofórmio, dicloro-etano ou aóetato de etilo, na presença de uma base tal como trietilamina ou bicarbonato de sódio, para dar o correspondente composto N-carbobenziloxi de fórmula VI que tem a mesma estereo- . . 2 5 9 química em relação aos carbonos aos quais R , Re COOR estão ligados. Esta reacção pode ser levada a cabo a temperaturas desde cerca de 0 até cerca de 100 °C, preferivelmente a cerca de

25 °C, durante cerca de 5 minutos até cerca de 18 horas. O tratamento do composto de fórmula VI assim formado com cerca de cinco equivalentes de trimetil-alumínio e cinco equivalentes de cloreto de amónio num solvente não polar tal como benzeno ou tolueno durante cerca de 0,5 minutos até cerca de 16 horas produz um composto que tem a fórmula VII e a mesma estereoquímica em 2 5 2 relação aos carbonos aos quais R , R e CONH estão ligados. As temperaturas de reacção situam-se numa gama desde a temperatura ambiente até cerca de 100 °C, sendo preferida a temperatura de 50 °c. A conversão do grupo carboxamida do composto de fórmula VII para formar um composto de fórmula VIII que tem a mesma estereoquímica em relação aos carbonos aos quais R , R e NHBoc estão ligados (Boc = t-butoxibarbonilo), é geralmente conseguida por uma degradação de Hoffmann utilizando tetra-acetato de chumbo em t-butanol. Esta reacção é tipicamente levada a cabo a uma temperatura desde a temperatura ambiente até cerca da temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente próximo da temperatura ambiente, durante cerca de 15 minutos até cerca de 10 horas, preferivelmente durante cerca de 3 até 5 horas. Alternativamente, o desejado composto de fórmula VIII pode ser obtido via uma degradação de Hoffmann utilizando reagentes tais como bromo/metó-xido de sódio em metanol, bis(trifluoroacetato de iodobenzeno em acetonitrilo aquoso, brometo de sódio, tribrometo de benziltrime-til-amõnio ou bis[trifluoroacetoxi]iodobenzeno, sob as precedentes condições de reacção, seguido pelo tratamento da amina resultante com dicarbonato de di-terc-butilo. Os solventes adequados para as degradações de Hoffmann alternativas anteriores incluem solventes aquosos inertes tais como tetra-hidrofurano (THF), dimetoxietano (DME) e dioxano. A reacção com dicarbonato de di-terc-butilo é tipicamente conduzida num solvente inerte na reacção tal como diclorometano ou tetra-hidrofurano a uma temperatura desde cerca de 0 até cerca de 40 °C, preferivelmente à temperatura ambiente. A reacção do composto de fórmula VIII com um ácido produz um composto de fórmula IX que tem a mesma estereoquímica em relação áos carbonos aos quais R , R e NH2 estão ligados. Exemplos de ácidos adequados são o ácido clorídrico, ácido trifluoroacético e ácido perclórico. O solvente é tipicamente um solvente polar tal como acetato de etilo, cloreto de metileno, dioxano, éter etílico ou tetra-hidrofurano, preferivelmente acetato de etilo. Esta reacção é tipicamente levada a cabo a uma temperatura desde cerca de -10 até cerca de 50 °C, preferivelmente a cerca de 25 °C, durante cerca de 0,5 até 24 horas. 3 A aminação redutora de um composto de formula X R CHO na presença de um composto de fórmula IX do passo anterior produz um composto de fórmula X que tem a mesma estereoquímica.

Exemplos de agentes de redução que podem ser utilizados são hidrogénio na presença de um catalisador de metal, boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio e triacetoxiboro-hidreto de sódio. Esta reacção é tipicamente levada a cabo num solvente polar tal como ácido acético ou um alcanol inferior, na presença de um agente de desidratação tal como crivos moleculares, a uma temperatura desde cerca de 0 até cerca de 50 °C. O metanol é o solvente preferido e 25 °C é a temperatura preferida. É também preferível que o pH da mistura de reacção seja cerca de 4 até 5.

Alternativamente, os compostos de fórmula X podem ser formados pela acilação de um composto de fórmula IX com um 3 ... composto de formula R cocl e, em seguida, reduzindo a amida resultante. A acilação é geralmente conduzida num solvente polar (e.g. diclorometano, THF ou éter etílico), a uma temperatura desde cerca de 0 até cerca de 60 °C. O solvente preferido é o diclorometano e a temperatura preferida é 25 °C. Exemplos de agentes de redução que podem ser usados para reduzir a amida são

o hidreto de alumínio e lítio e sulfureto de dimetilborano. A redução é tipicamente levada a cabo num solvente polar (e.g. diclorometano, THF ou éter etílico), a uma temperatura desde cerca de 0°C até cerca da temperatura de refluxo, preferivelmente à temperatura ambiente. O composto de fórmula X é convertido para um composto de fórmula IA pela sua reacção com formato de amónio na presença de paládio em carvão vegetal (e.g. paládio a 10 % em carvão vegetal). Usualmente, é utilizado um solvente polar tal como acetato de etilo ou um alcanol inferior e a reacção decorre a uma temperatura desde a temperatura ambiente até cerca de 150 °C durante 0,5 até 24 horas. Preferivelmente, a reacção é conduzida em etanol à temperatura ambiente durante cerca de 3 até 24 horas.

Os compostos de fórmula IA preparados pelo processo anterior podem ser convertidos para os compostos que são idênti- 1 cos a não ser o facto de que R e diferente de hidrogénio como abaixo se descreve. Um composto de fórmula I reage com um i composto de fórmula R X em que X representa um grupo separável tal como halo (e.g. bromo, cloro, flúor ou iodo). Esta reacção é geralmente conduzida na presença de uma base tal como trietilami-na ou t-butóxido de potássio num solvente polar tal como cloreto de metileno ou dicloroetano, a uma temperatura desde a temperatura ambiente até cerca de 150 °C. Preferivelmente, a reacção é levada a cabo à temperatura ambiente em cloreto de metileno na presença de trietilamina. O produto desta reacção pode ser convertido para um composto que tem a fórmula I por tratamento com formato de amónio na presença de paládio em carvão vegetal, como anteriormente se descreveu.

Os compostos de fórmula IA podem ser convertidos para os compostos de fórmula I que são idênticos a eles a não ser o g facto de que R é diferente de hidrogénio como abaixo se descreve. Um composto de fórmula IA reage com um composto de fórmula g R -(CH2)m~X, em que X representa um grupo separável tal como halo, em que uma das ligações simples carbono-carbono do referido ^CH2^m pode facultativamente ser substituída por uma ligação dupla carbono-carbono e em que um dos carbonos do referido (CH2)m pode facultativamente ser substituído com R . Esta reacçao é tipicamente levada a cabo na presença de uma base tal como trietilamina ou t-butóxido de potássio, num solvente polar tal como cloreto de metileno ou dicloroetano, a uma temperatura desde a temperatura ambiente até cerca de 150 °c. Preferivelmente, a reacção é levada a cabo à temperatura de refluxo em cloreto de metileno na presença de trietilamina. 34 0 Esquema 2 ilustra um método alternativo e preferido de sintetizar compostos de fórmula I em que y é zero, Z é maior do que 1 e R representa hidrogénio. Estes compostos são representados no esquema 2 pela fórmula IB.

Com referência ao esquema 2, um composto de fórmula XI reage com um composto que tem a fórmula

N / ~ tus ,R2 XXVIR5 5 em que R representa hidrogénio. Esta reacção é geralmente levada a cabo pela adição do composto de fórmula XI em tetra-hi-drofurano a diisopropilamida de lítio-monotetra-hidrofurano a uma temperatura desde cerca de -78 °C até cerca de -50 °C, agitando a mistura resultante durante cerca de 0,25 até cerca de 10 horas e, em seguida, adicionando o composto de fórmula XXVI à mistura aproximadamente à mesma temperatura ao longo de um período de cerca de 5 minutos até cerca de 1 hora. Esta reacção produz uma β-lactama de fórmula XII. A clivagem da β-lactama com um ácido produz um composto

Q de fórmula V em que R representa alquilo (C^-C^). Tipicamente, esta recção é conduzida utilizando um ácido concentrado tal como ácido sulfúrico ou perclórico concentrado, preferivelmente ácido sulfúrico, num solvente polar tal como um álcool inferior, preferivelmente metanol, durante cerca de 0,5 até cerca de 16 horas. A gama de temperaturas de reacção adequadas situa-se desde a temperatura ambiente até cerca de 150 °C, sendo preferida a temperatura de refluxo do solvente. 0 produto desta reacção é um composto que tem uma estrutura semelhante ao de fórmula XIII, com a excepção de que o grupo N-carbobenziloxi é trocado por hidrogénio. 0 tratamento deste composto com cloroformato de benzi lo produz um composto de fórmula XIII que tem a mesma estereoquímica é geralmente levado a cabo num solvente polar tal como água, água/acetona, clorofórmio, dicloroetano ou acetato de etilo, na presença de uma base. Exemplos de bases que podem ser utilizadas são a trietilamina, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio. Esta reacção pode ser conduzida a temperaturas desde cerca de 0 até cerca de 100 ®C, durante um período de 5 minutos até cerca de 18 horas. Preferivelmente é conduzida a cerca de 25 °C. O composto de fórmula XIII pode ser ciclizado para formar o correspondente composto que tem a mesma estereoquímica 2 5 9 em relação aos carbonos aos quais R , R e COOR estão ligados, fazendo-o reagir primeiro com trifluoroacetato de mercúrio, cloreto de mercúrio ou acetato de mercúrio e, em seguida, reagindo o produto desta reacção com boro-hidreto de sódio, triacetoxi-boro-hidretõ de lítio ou um agente de redução semelhante. A reacção com o sal de mercúrio é usualmente conduzida num solvente polar a uma temperatura desde cerca de -78 °C até cerca de 25 °C. Os solventes adequados incluem THF, acetonitrilo e nitrometano. A reacção é levada a cabo utilizando preferivelmente trifluoroacetato de mercúrio em THF a cerca de 25 °C. A reacção com boro-hidreto de sódio é geralmente levada a cabo pela adição de uma solução aquosa de boro-hidreto de sódio à mistura de reacção da reacção anterior a uma temperatura desde cerca de -78 °C até cerca de 0 °C, preferivelmente a cerca de 0 °C.

Os compostos de fórmula XIV podem ser convertidos para os correspondentes compostos que têm a fórmula IB e a mesma 36

. . 2 5 9

estereoquimica em relação aos carbonos aos quais R , R e COOR estão ligados pelo método ilustrado no Esquema 1 e anteriormente descrito para a conversão dos compostos de fórmula VI para os compostos de fórmula IA.

Os compostos de fórmula I podem também ser preparados utilizando o processo descrito no Exemplo 8. 0 Esquema 3 ilustra uma variação do Esquema 1 que pode ser utilizada para se obterem os compostos de fórmula IA em que R representa hidrogénio que tem uma estereoqulmica particular. Com referência ao esquema 3, a β-lactama de fórmula IV, que é produzida na primeira reacção do Esquema 1, reage com triflato de butildimetilsililo (TBDMS). A reacção é tipicamente conduzida num solvente polar inerte na reacção na presença de uma amina terciária com impedimento estérico tal como diisopropiletilamina a uma temperatura desde cerca de -78 °C até cerca de 50 °C. É preferivelmente conduzida a cerca de 0 °C. Os solventes adequados incluem cloreto de metileno, éter, THF e acetato de etilo, sendo preferido o cloreto de metileno. 0 produto desta reacção é um composto de fórmula IVA. Este composto pode ser convertido para o correspondente composto que tem a fórmula IVB fazendo-o reagir priméiro com diisopropilamida de lítio e em seguida com um ácido orgânico ou inorgânico fraco. Geralmente, a reacção com diisopropilamida de lítio é levada a cabo num solvente inerte na reacção tal como THF, éter ou DME, preferivelmente THF, a uma temperatura desde cerca de -78 °C até cerca de 0 °C, preferivelmente a cerca de -78 °C. A reacção com um ácido fraco é geralmente conseguida extinguindo a mistura da reacção anterior com ácido acético, etanol/metanol, água, cloreto de amónio aquoso ou ácido trifluoroacético, preferivelmente ácido acético, num solvente inerte na reacção tal como THF, éter ou hexano, 37

preferivelmente THF, a uma temperatura desde cerca de -78 °C até cerca de 0 °C. É preferida uma temperatura cerca de 25 °C.

Os compostos de fórmula IVB produzidos pelo processo do esquema 3 terão uma estereoquímica oposta à dos correspondentes compostos de fórmula IVA a partir dos quais são feitos, em relação ao carbono ao qual R e R estão ligados e ao carbono a ele adjacente. Estes compostos de fórmula IVB podem em seguida

ser convertidos para os correspondentes compostos de fórmula IA | ilustrado no Esquema 1 e anteriormente descrito para a conversão

dos compostos de fórmula IV para os compostos de fórmula IA. Utilizando o processo do Esquema 3 em combinação com o do Esquema 1, como anteriormente se descreveu, os compostos de fórmula IA que têm a configuração cis podem ser formados a partir dos correspondentes compostos de fórmula IV que têm configuração cis.

De modo semelhante, o processo do Esquema 3 pode ser utilizado em combinação com o processo do Esquema 2 para produzir compostos de fórmula IB que têm uma estereoquímica particular. Por conseguinte, os compostos de fórmula XII, conforme se mostra no Esquema 2, que têm a configuração cis podem ser convertidos para os correspondentes compostos de fórmula >

5 , em que R representa hidrogénio por um método análogo ao processo descrito anteriormente para a formação de compostos de fórmula IVB a partir de compostos de fórmula IV. Os compostos de fórmula XIIB assim formados podem em seguida ser convertidos para os correspondentes compostos de fórmula IB que têm a mesma estereo-química utilizando o processo ilustrado no Esquema 2 e anteriormente descrito para a formação de compostos de fórmula XII.

Um método alternativo e preferido de sintetizar compos- l tos de fórmula I em que m e y são zero, x é um, zé quatro, R e 6 R representam ambos hidrogénio e o anel que contém (CH0) está 6 6 saturado (de aqui em diante referidos como compostos de fórmula IC) envolve aredução de um composto de fórmula

XVI

utilizando hidrogénio na presença de um ácido e de um catalisador de metal e, em seguida, convertendo o composto derivado para um composto de fórmula

R5 utilizando a série de recções ilustradas no Esquema 1 e anterior-mente descritas para a efectivação das seguintes transformações: II -> VI -> VII -> IX -> X -> IA. A redução do composto que tem a fórmula XVI é normalmente conduzida utilizando óxido de platina, platina sobre carbono ou paládio sobre carbono como catalisador e ácido acético ou ácido clorídrico/álcool como ácido. Preferivelmente, são usados o óxido de platina e o ácido acético. 0 Esquema 4 esboça um método alternativo e preferido de 1 sintetizar compostos de formula I em que R representa hidrogénio, z é 4, y éle xéo. Estes compostos são representados pela fórmula ID no Esquema 4. 40 40

Com referência ao Esquema 4, um composto de fórmula XVII é convertido para o correspondente composto que tem a fórmula XVIII por uma aminação redutora utilizando o processo descrito anteriormente para a formação de compostos de fórmula X a partir de compostos de fórmula IX. A redução quer do isómero cis quer do isómero trans do composto de fórmula XVIII, ou uma sua mistura, produz um composto de fórmula ID que tem a mesma estereoquímica. Os agentes de redução tais como hidreto de alumínio e lítio, borano em THF e boro-hidreto de sódio-cloreto de titânio (IV) são adequados; os melhores resultados são obtidos pela utilização de borano sulfu-reto de dimetilo em THF. A reacção pode ser levada a cabo a temperaturas desde cerca da temperatura ambiente até cerca de 150 °C. É preferivelmente levada a cabo à temperatura de refluxo do solvente.

Os compostos idênticos aos de fórmulas IB, IC e ID, mas em que R ou R são diferentes de hidrogénio, podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes de fórmula IB, IC e ID pelos métos descritos anteriormente para a sintetização de compostos idênticos aos de fórmula IA, mas em que R ou R são diferentes de hidrogénio. A preparação de outros compostos de fórmula I não especificamente descritos anteriormente pode ser conseguida utilizando combinações das reacções anteriores que se revelarão claras aos peritos na técnica tendo em consideração as revelações anteriores.

Em cada uma das reacções descritas ou ilustradas nos Esquemas 1 até 4, a pressão não é crítica a menos que indicado de outra maneira. As pressões desde cerca de 0,5 atmosferas até

cerca de 5 atmosferas são geralmente aceitáveis e a pressão ambiente, i.e. cerca de 1 atmosfera, é preferida por razões de conveniência.

Os compostos de fórmula I e os seus sais farmacêutica-mente aceitáveis (de aqui em diante referidos como compostos activos) são úteis como antagonistas da substância P, i.e., possuem a capacidade de antagonizar os efeitos da substância P nos locais receptores nos mamíferos e, por conseguinte, estão aptos para desempenhar a função de agentes terapêuticos no tratamento das desordens e doenças anteriormente mencionadas num mamífero afligido.

Os compostos de fórmula I que são de natureza básica são capazes de formar uma grande variedade de sais diferentes com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Ainda que estes sais devam ser farmaceuticamente aceitáveis para administração a animais, é muitas vezes desejável na prática isolar inicialmente os compostos base a partir da mistura de reacção na forma de um sal farmaceuticamente inaceitável e em seguida converter simplesmente este último para o composto base livre por tratamento com um reagente alcalino e depois disso converter subsequentemente a base livre para um sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais por adição de ácido dos compostos base deste invento são prontamente preparados tratando o composto base com uma quantidade substancialmente equivalente do ácido mineral ou orgânico escolhido no meio solvente aquoso ou num solvente orgânico adequado, tal como metanol ou etanol. Depois de evaporação cuidadosa do solvente, o sal sólido desejado é obtido.

Os compostos de fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis exibem actividade de ligação ao receptor' da substância P e por conseguinte têm valor na prevenção e 42

tratamento de uma grande variedade de condições clínicas, sendo o seu tratamento ou prevenção efectuado ou facilitado pela diminuição da neurotransmissão mediada pela substância P. Tais condições incluem doenças inflamatórias (e.g. artrite, psoríase, asma e doença do intestino inflamatório), ansiedade, depressão ou desordens distímicas, colite, psicose, dor, alergias tais como eczema e rinite, doença das vias respiratórias obstrutiva crónica, desordens da hipersensibilidade tais como da hera tóxica, doenças vasospástica tais como angina, migraína e doença de Reynaud, fibrose e doença do colagéneo tais como escleroderma e fascio-líase esinofílica, distrofia simpatética do reflexo tal como sindroma do ombro/mão, doenças de vício tais como alcoolismo, desordens somáticas relacionadas com o stress, neuropatia periférica, nevralgia, desordens neuropatológicas tais como doença de Alzheimer, demência relacionada com a SIDA, neuropatia diabética e esclerose múltipla, desordens relacionadas com a supressão ou aumento imune tais como lupus eritematoso sistémico e doenças reumáticas tais como fibrosite. Por isso, estes compostos são prontamente adaptados para uso terapêutico como antagonistas da substância P para o controlo e/ou tratamento de qualquer das condições clínicas acima mencionadas em mamíferos, incluindo humanos.

Os compostos de fórmula I e os seus sais farmaceutica-mente aceitáveis podem ser administrados quer via oral, parenté-rica, quer por vias tópicas. Em geral, estes compostos são mais desejavelmente administrados em doses que se situam numa gama desde cerca de 5,0 mg até cerca de 1500 mg por dia, ainda que ocorram necessariamente variações que dependem do peso e condições do indivíduo que está a ser tratado e da via particular de administração escolhida. Contudo, o nível de dosagem que se situa numa gama desde cerca de 0,07 mg até cerca de 21 mg por kg de peso corporal por dia é o mais desejavelmente empregue. Não 43

obstante, podem ainda ocorrer variações que dependem da espécie do animal a ser tratado e da sua resposta individual ao referido tratamento, assim como do tipo de formulação farmacêutica escolhida e do intervalo e período de tempo em que uma tal administração é levada a cabo. Em alguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior da gama anteriormente mencionada podem ser mais do que adequados, enquanto noutros casos podem ser empregues ainda doses maiores sem causar quaisquer efeitos laterais prejudiciais, com a condição de que tais níveis de dosagem mais elevados sejam primeiro divididos em várias doses pequenas para administração durante o dia.

Os compostos do presente invento podem ser administrados isoladamente ou em combinação com agentes de suporte ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis por qualquer das três vias anteriormente indicadas, e esta aministração pode ser levada a cabo numa única dose ou em doses múltiplas. Mais particularmente, os compostos activos deste invento podem ser administrados numa grande variedade de formas de dosagem diferentes, i.e., podem ser combinados com vários agentes de suporte inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, rebuçados, pós, sprays, aerossóis, cremes, unguentos, supositórios, geleias, géis, pastas, loções, pomadas, suspensões aquosas, soluções injectáveis, elixires, xaropes, e semelhantes. Tais agentes de suporte incluem diluentes sólidos ou agentes de enchimento, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não tóxicos, etc.. Além disso, as composições farmacêuticas orais podem ser adequadamente adoçadas e/ou aromatizadas. Em geral, os compostos activos deste invento estão presentes nestas formas de dosagem em níveis de concentração que se situam numa gama desde cerca de 5,0 % até cerca de 70 % numa base ponderai.

Para administração oral, os comprimidos que contêm vários excipientes tais como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de dicálcio e glicina podem ser empregues em companhia com vários desintegrantes tais como amido (preferivelmente amido de milho, batata ou tapioca), ácido algínico e certos silicatos complexos, conjuntamente com ligantes de granulação semelhantes a polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, são muitas vezes úteis para o propósito de fazer comprimidos agentes de lubrificação tais como estearato de magnésio, sulfato de laurilo e sódio e talco. As composições sólidas de tipo semelhante podem também ser empregues como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina; os materiais preferidos neste contexto incluem também lactose ou açúcar de leite bem como polietileno-glicóis de elevado peso molecular. Quando são desejadas suspensões aquosas e/ou elixires para administração oral, o ingrediente activo pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, material corante ou tintas e, se desejado, emulsificantes e/ou agentes de suspensão bem como conjuntamente com diluentes como água, etanol, propile-no-glicol, glicerina e’ as suas várias combinações.

Para administração parentérica, podem ser empregues soluções de um composto do presente invento quer em óleo de sésamo ou de amendoim quer em propileno-glicol aquoso. As soluções aquosas deverão ser adequadamente tamponizadas, se necessário, e o diluente líquido deve tornar-se primeiro isotóni-co. Estas soluções aquosas são adequadas para o propósito de injecção intravenosa. As soluções oleosas são adequadas para propósitos de injecção intra-articular, intra-muscular e subcutânea. A preparação de todas estas soluções sob condições estéreis é prontamente conseguida por técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas pelos peritos na técnica. Adicionalmente, é também possível administrar os compostos do presente invento topicamente aquando do tratamento de condições inflamatórias da pele. Isto pode, preferivelmente, ser feito por meio de cremes, geleias, géis, pastas, pomadas e semelhantes, de acordo com a prática padrão farmacêutica. A actividade dos compostos do presente invento, como antagonistas da substância P, é determinada pela sua capacidade em inibir a ligação da substância P aos seus locais de recepção no tecido de cauda bovina ou outro tecido de mamífero, empregando ligandos radioactivos para visualizar os receptores de taquicini-na por meio de auto-radiografia. A actividade antagonista da substância P dos compostos aqui anteriormente descritos é avaliada pela utilização do processo de ensaio padrão descrito por M. A. Cascieri et al., como foi relatado no Journal of Biolocfical Chemistrv. Vol. 258, p. 5158 (1983), ou suas variações. Este método envolve essencialmente a concentração do composto individual requerido para reduzir de 50 % a quantidade de ligandos da substância P marcados radioactivamente nos seus locais de recepção nos referidos tecidos de vaca ou outros mamíferos isolados, produzindo por esse meio valores característicos para cada um dos compostos testados.

Num processo, o tecido de cauda bovina é removido de um congelador a -70 °C e homogeneizado em 50 volumes (p/v) num banho frio de tampão de hidrocloreto de Tris 50 mM (i.e., 2-amino-2-hi-droximetil-1,3-propanodiol) que tem um pH de 7,7. 0 homogenato é centrifugado a 30 000 x G durante um período de 20 minutos. 0 pelete é ressuspenso em 50 volumes de tampão Tris, re-homogenei-zado e, em seguida, recentrifugado a 30 000 x G durante um outro período de 20 minutos. O pelete é em seguida ressuspenso em 40 volumes de tampão Tris 50 mM arrefecido em gelo (pH = 7,7) que contém 2 mmol de cloreto de cálcio, 2 mmol de cloreto de magnésio, 40 g/mL de bacitracina, 4 jug/mL de leupeptina, 2 μg de quimostatina e 200 g/mL de albumina de soro bovino. Este passo completa a produção da preparação de tecido. O processo de ligação do radioligando é em seguida levado a cabo pela iniciação da reacção via adição de 100 μΙ> do composto de teste feito a uma concentração de 1 μΜ, seguida pela adição de 100 μΐ, de ligando reactivo feito a uma concentração final de 0,5 μΜ e, em seguida, finalmente pela adição de 800 μΐ, de preparação de tecido produzido conforme anteriormente se descreveu. 0 volume final é de 1,0 mL. A mistura de reacção é em seguida agitada em turbilhão e incubada à temperatura ambiente fca. 20 °C) durante um período de 20 minutos. Os tubos são em seguida filtrados utilizando um colhedor de células e os filtros de fibra de vidro (Whatman GF/B) são lavados quatro vezes com tampão Tris 50 mM (pH = 7,7), tendo os filtros sido previamente embebidos durante um período de duas horas antes do processo de filtrção. A radioactividade é em seguida determinada num contador Beta a uma eficiência de contagem de 53 % e os valores IC5q foram calculados utilizando métodos estatísticos padrão. A actividade anti-psicótica dos compostos do presente invento como agentes neurolépticos para o controlo de várias desordens psicóticas é fundamentalmente determinada por um estudo das suas capacidades de suprimir a hipermobilidade induzida pela substância P ou induzida por agonista da substância P em porquinhos da índia. Este estudo é levado a cabo doseando primeiramente os porquinhos da índia com um composto de controlo ou com um composto de teste apropriado do presente invento, injectando em seguida os porquinhos da índia com substância P ou agonista da substância P por administração intracerebral via cânula e depois disso medindo as suas respostas locomotoras individuais ao referido estímulo. < Ο presente invento é ilustrado pelos seguintes exemplos. Contudo, o invento não está limitado aos detalhes específicos destes exemplos.

Exemplo l Γΐα. 3a, 4a. 5a1 -4-(2-Metoxibenzil)amino-3-fenil-2-azabi- ciclor3.3.01octano A. Cis-3-(2-ciclopentenil)-4-fenil-l-azetidin-2-ona A uma solução arrefecida de bis(trimetilsilil)amida (1,0 M em tetra-hidrofurano, 200 mL, 200 mmol) a -78 °C foi adicionado benzaldeído (19,7 g; 189 mmol). A mistura de reacção foi aquecida até 0 °C durante 30 minutos e rearrefecida até -78 °C. Num outro frasco, diisopropilamida de lítio-monotetra--hidrofurano (1,5 M em ciclo-hexanos, 114 mL, 171 mmol) em tetra-hidrofurano (150 mL) foi arrefecida até -78 °C e foi-lhe adicionado lentamente uma solução de éster de metilo do ácido 2-ciclopentano-l-acético (20 g; 142,8 mmol) em tetra-hidrofurano (150 mL). A mistura de reacção foi agitada durante 30 minutos a -78 °C a que se seguiu a adição do conteúdo do primeiro frasco via cânula ao longo de um período de 15 minutos. 0 banho frio foi removido e deixou-se aquecer a mistura até à temperatura ambiente (1,5 hora). A solução resultante foi diluída com 100 mL de HC1 1 N e agitada durante 1 hora. A solução resultante foi extraída com éter (3 x 350 mL). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com água, secas (sulfato de magnésio anidro) e concentradas em vácuo para se obter um resíduo que sob trituração com éter-pentano produziu a desejada β-lactama na forma de sólido branco (20,6 g). 0 licor mãe foi concentrado e cromatografado. A eluição com acetato de etilo a 30 % em hexano deu um adicional (4,14 g; âe cis-3-(2-ciclopentenil)-4-fenil-l-azetidin-2-ona rendimento total 81 %). H1 RMN S (CDC13) 1,03-1,15 (1H, m), 1,16-1,3 (1H, m), 1,8-2,3 (2H, m), 2,55-2,75 (1H, m), 3,23-3,48 (1H, m), 4,88 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,95-5,05 (0,33H, m), 5,55- -5,63 (0,33H, m), 5,64-5,7 (0,66H, m), 5,85-5,92 (0,66H, m) , 6,1 (1H, bd) , 7,2-7,4 (5H, m) . B. Cis-3-(2-ciclopenteniH-4-fenil-l-ftert-butildime-tilsilil) azetidin-2-ona A uma solução agitada de cis-3-(2-ciclopentenil)-4-fe-nil-l-azetidin-2-ona (24,73 g; 116 mmol) e diisopropiletilamina (26,3 mL; 150 mmol) em cloreto de metileno (400 mL) a 0 °C foi adicionado triflato de tert-butildimetilsililo (31,5 mL; 139 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 15 minutos e foi em seguida diluída com cloreto de metileno (200 mL) e com água. A fase orgânica foi sucessivamente lavada com ácido clorídrico 1 N (1 x 100 mL), hidrogenocarbonato de sódio 1 N (1 x 100 mL) e água (2 x 100 mL). A camada de cloreto de metileno foi seca (sulfato de magnésio anidro), filtrada e concentrada em vácuo para se obter cis-3-(2-ciclopentenil)-4-fenil-l-(tert-butil-dimetilsilil)azetidin-2-ona (33,76 g; 89 %). H1 RMN S (CDC13) 0,68 (3H, s) , 0,95 (9H, s), 0,95-1,15 (2H, m) , 1,8-2,15 (2H, m) , 2,53-2,72 (1H, m) , 3,3-3,4 (1H, m), 4,7 (1H, d, J = 4 Hz), 4,73-4,8 (0,33H, m), 5,5-5,57 (0,33H, m), 5,6-5,7 (0,66H, m), 5,9-6,0 (0,66H, m), 7,3-7,45 (5H, m). C. Trans-3-(2-ciclopentenil)-4-fenil-l-(tert-butildi-metilsiliUazetidin-2-ona

A uma solução agitada de cis-3-(2-ciclopentenil)-4-fenil-l-(tert-butildimetilsilil)azetid-in-2-ona (15,00 g; 46 mmol) eia tetra-hidrofurano (200 mL) a -78 °C foi adicionado diisopropilamida de lítio em tetra-hidrofu-rano (1,5 M; 33,6 mL; 50 mmol). A mistura de reacção foi em seguida aquecida até -50 °C e agitada durante 20 minutos. No fim deste período a mistura de reacção foi extinta com ácido acético (13,7 g; 228 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) e foi aquecida até à temperatura ambiente (25 °C). Depois disso, foi concentrada sob vácuo, ácido clorídrico 1 N e extraída com éter etílico (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 mL), secas (sulfato de magnésio anidro) e filtradas. 0 éter etílico foi removido sob vácuo para dar um óleo colorido laranja (17,4 g) que foi carregado numa coluna de gel de sílica (flash). A eluição com acetato de etilo a 10 % em hexano produziu trans-3-(2-ciclopentenil)-4-fenil-l-(tert-butildimetilsilil)-azetidin-2-ona (6,86 g; 46 %). H1 RMN δ (CDC13) 0,19 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,5-1,65 (1H, m) , 2,0-2,15 (1H, m) , 2,3-2,5 (2H, m), 3,1-3,25 (2H, m) , 4,19 (1H, d, J= 2,4 HZ), 5,65-5,75 (1H, m), 5,85-5,95 (1H, m), 7,23-7,4 (5H, m). D. 2-f 2-Ciclopentenil)-3-fenil-3-fbenziloxicarbonil)-amino-propionato de metilo

Uma solução de trans-3-(2-ciclopentenil)-4-fenil-l- -(tert-butildimetilsilil)azetidin-2-ona (9,18 g; 28 mmol) em ácido sulfúrico a 5 -% em metanol foi refluxada durante 18 horas. No fim deste período, a mistura de reacção foi arrefecida e cuidadosamente neutralizada com bicarbonato de sódio pulverizado. 0 conteúdo do frasco foi concentrado sob vácuo e, após diluição com água (200 mL), foi extraído com cloreto de metileno (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio anidro) e filtradas. Os solventes foram removidos sob vácuo para se produzir o produto hidrolisado na forma de um sólido de cor laranja (6,61 g; 100 %) que foi dissolvido em acetato de etilo (70 mL) e arrefecido até 0 °C. Foi-lhe adicionada uma solução aquosa de carbonato de potássio (2 M; 67,4 mL: 135 mmol) e cloroformato de benzilo (11,4 g; 30 mmol). A mistura de reacção foi aquecida até â temperatura ambiente e a camada aquosa foi extraída com um adicional de acetato de etilo (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio anidro), filtradas e concentradas sob vácuo para dar 2-(2-ciclopentenil)-3-fenil-3-(benziloxicarbonil)amino-propionato de metilo (11,6 g; 100 %) . H1 RMN 6 (CDC13) 1,5-1,65 (1H, m) , 1,85-2,05 (1H, m), 2,0-2,5 (2H, m), 2,66 (1H, dd, J = 10,4 Hz), 3,0-3,15 (1H, m), 3,45 (3H, s), 5,1 (2H, bs), 5,87 (1H, m), 6,45 (1H, bd, J = 9,4 Hz), 7,1-7,5 (10H, m). E. Ácido ria.3a.4a.5a1-2-rbenziloxicarbonill-3-fenil--2-azabicicloΓ3.3.01octano-4-carboxilico, éster de metilo

Uma solução agitada de 2-(2-ciclopentenil)-3-fenil-3--(benziloxicarbonil)amino-propionato de metilo (10,21 g; 27 mmol) em tetra-hidrofurano (60 mL) a 0 °C foi adicionada gota a gota uma solução de trifluoroacetato mercúrico (16,0 g; 38 mmol) em tetra-hidrofurano (65 mL). A mistura de reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 15 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida até 0 °C e foi-lhe adicionada lentamente uma solução de boro-hidreto de sódio (4,1 g; 108 mmol) em água (40 mL); foi agitada durante 30 minutos e durante esse tempo formou-se um precipitado cinzento. No fim deste período a mistura de reacção foi filtrada através de terra de diatomáceas [Celite (marca registada)] e o filtrado foi concentrado sob vácuo. 0 resíduo foi suspenso em água e extraído com cloreto de metileno (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio anidro), filtradas e concentradas sob vácuo para dar o ácido [la,3o:,4a,5a:]-2-(benziloxicarbonil)-3-fe-nil-2-azabiciclo[3.3.0]octano-4-carboxílico, éster de metilo (10,9 g; 100 %) na forma de um sélido. P. Γla.3a.4a.5a1-4-(2-Benziloxicarbonill-4-carboxami- da-3-fenil-2-azabiciclof 3.3.01octano A uma suspensão de cloreto de amónio (4,23 g; 79 mmol) em benzeno (40 mL) a 5 °C, foi lentamente adicionada uma solução 2 M (39,5 mL; 79 mmol) de trimetilamumínio em hexano. Depois de se completar a adição, deixou-se aquecer até à temperatura ambiente a mistura de reacção e esta foi agitada durante 45 minutos até cessar a evolução de gás. Foi em seguida adicionada uma solução de [Ια,3α,4α,5a]-2-(benziloxicarbonil)-3-fenil-2-aza-biciclo[3.3.0]octano-4-carboxílico, éster de metilo, (6,0 g; 16 mmol) em benzeno (50 mL) e a solução foi mantida a 50 °C durante 16 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi cuidadosamente extinta com HC1 a 5 %. Em seguida, a mistura de reacção foi filtrada através de terra de diatomáceas [Celite (marca registada)] e o resíduo foi lavado com cloreto de metileno. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi tornada básica e extraída com cloreto de metileno (200 mL). os extractos orgânicos foram combinados, secos (sulfato de magnésio anidro) e concentrados em vácuo para se obter um resíduo que foi suspenso em éter-pentano 1:1 para dar [la,3a,4a,5a]-4-(2-benziloxicarbonil)-4-carboxamida-3-fenil-2-az-abiciclo[3.3.0]octano na forma de um sólido branco (2,91 g; 50 %) . H1 RMN S (CDC13) 1,5-2,25 (6H, m) , 2,9-3,25 (2H, m) , 4,6 (1H, m) , 4,7-5,4 (5H, m), 6,77 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,0-7,4 (9H, m). 52 6. Γ Ια, 3α, 4a, 5α 1 -4-Απιΐηο-2- (benziloxicarbonil^ -3-f e- nil-2-a2abiciclo Γ 3.3.0 Ί octano A uma lama de [Ια,3α,4α,5a]-4-(2-benziloxicarbonil)-4--carboxamida-3-fenil-2-azabiciclo[3.3.0]octano (2,84 g; 7,8 mmol) em acetonitrilo (30 mL) e água (30 mL) foi adicionado bis[(tri-fluoroacetoxi)iodo]benzeno. A mistura de reacção foi agitada durante 2 dias à temperatura ambiente e em seguida foi vertida em éter (200 mL). A camada de éter foi extraída com HC1 1 N (2 x ^ 100 mL). As camadas acídicas combinadas foram tornadas alcalinas ^ com hidróxido de amónio a 10 % e extraídas com cloreto de metile- no (3 x 100 mL). As camadas de cloreto de metileno combinadas foram secas (sulfato de magnésio anidro), filtradas e concentradas em vácuo para dar [la,3a,4a,5a]-4-amino-2-(benziloxicarbonil)--3-fenil-2-azabiciclo[3.3.0]octano (1,25 g; 47 %) . H1 RMN δ (CDC13) 1,4-1,9 (1H, m), 1,95-2,1 (1H, m), 2,25-2,4 (1H, m) , 3,2-3,4 (1H, m), 4,5-4,55 (1H, m), 4,7-5,1 (3H, m), 6,76 (1H, d, J = 6,2 Hz), 7,0-7,4 (9H, m) . Η. Γla.3a.4a,5a1-4-(2-Metoxibenzil)amino-3-fenil-2- -azabiciclor3.3.Oloctano

J

[Ια,3a,4a,5a]-4-Amino-2-(benziloxicarbonil)-3-fenil-2--azabiciclo[3.3.0]octano (0,532 g; 1,6 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL) e o pH do meio foi ajustado para 5 com HC1 metanólico. Foram adicionados crivos moleculares moídos de 4 angstrom (1,0 g), cianoboro-hidreto de sódio (0,102 g; 1,6 mmol) e o-metoxibenzaldeído (0,258 g; 1,90 mmol) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. No fim deste período, a mistura de reacção foi filtrada através de terra de diatomáceas [Celite (marca registada)] e o filtrado foi recebido em hidróxido de amónio aquoso.. A fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno (3 x 60 mL) e seca (sulfato de magnésio anidro). Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para se produzir um resíduo oleoso (0,813 g). O resíduo foi carregado numa curta coluna de gel de sílica. A eluição com acetato de etilo a 30 % em hexano produziu um produto (0,617 g). O produto foi dissolvido em etanol (20 mL) e foi-lhe adicionado paládio a 10 % em carbono (1,2 g) e formato de amónio (0,864 g; 14 mmol). No fim deste período, a mistura de reacção foi filtrada através de terra de diatomãceas [Celite (marca registada)] que foi lavada com etanol (50 mL) e cloreto de metileno (100 mL). Os solventes foram removidos sob vácuo para se produzir um sólido que foi recebido em hidróxido de amónio aquoso e extraído com cloreto de metileno (3 x 60 mL). Os extractos orgânicos foram combinados e secos (sulfato de magnésio anidro). A evaporação dos solventes sob pressão reduzida produziu um óleo amarelo (441 g) a partir do qual foi isolado o [la,3a,4a,5a]-4-(2-metoxi-benzil)amino-3-fenil-2-azabiciclo[3.3.0]octano (403 mg; 83 %) na forma de um sólido branco por tratamento com éter-HCl. Este foi cristalizado a partir de etanol/metanol para dar o hidrocloreto de [la,3a,4a,5a]-4-(2-metoxibenzil) amino-3-fenil-2-azabiciclo-[3.3.0]octano (111 mg; 18 %; p.f. 250 °C). A estrutura foi confirmada por análise cristalográfica por raios X do cristal isolado. H RMN δ (CDC1 ) 1,2 in LO 1—1 1 (2H, m), 1 ,6-1,75 (1H, m), 1,8-2 ,1 (3H, m) , 2 ,6 (1H, dd, J = 16, 8 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 4,5, 1, 5 HZ) , 3, 51 (3H , S) , 3,51 (1H, d, J = 13,5 Hz) r 3 f 75 (1H / d, J = 13,5 Hz) , 4,03 (1H, dd, J = 13,6, 8 HZ) , 4, 27 (1H, d, J = 4 ,5 Hz) , 6,74 (1H, d , J = 8 Hz) , 6 ,84 (1H, dt, J = 7,5 Hz) , 7,03 (1H, d, J = 7,5 HZ), 7,1 -7, 35 (6H, m) • C13 RMN δ (CDC1 ) 25,9 , 31, 5, 35,3, 47,2, 48,6, 54,8, 62,5, 64,3, 67 ,5, 109 ,0, 120, 1, 126, 7, 127 ,2, 128,0, 128,1, 128,3, 130, 139,1, 157,7.

Exemplo 2 4-(2-Metoxibenzil)amino-3-fenil-2-azabiciclor4.4.01-decano A. 3-Carboetoxi-2-fenilauinolina

Sob uma atmosfera de azoto, num frasco de fundo redondo equipado com um funil de adição de equalização de pressão foram colocados 3,7 mL (47 mmol) de dimetilformamida e o sistema foi colocado num banho de gelo. A este líquido em agitação foi adicionado gota a gota 8,4 mL (89 mmol) de POCl^. A mistura foi aquecida até 25 °C utilizando um banho de água quente e agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas, o sistema foi arrefecido num banho de gelo e foi adicionado gota a gota ao sistema 12,0 g (44,9 mmol) de 2-carboetoxi-l-fenil-l-(fenilamino)etano em 45 mL de 1,1,2,2-tetracloroetano. A mistura de reacção foi aquecida a 80 °C durante 3 horas, arrefecida e adicionada lentamente a água gelada. A mistura foi tornada básica com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com duas porções de CHCl3. As fracções orgânicas combinadas foram lavadas com duas porções de água, secas (sulfato de magnésio anidro) e concentradas em vácuo para se obter 18,4 g de um óleo. Este material foi purificado cromatografia flash em coluna, aumentando gradualmente a polaridade do eluente desde hexanos até hexanos/acetato de etilo 8:1, para se obter 5,2 g do composto mencionado em título. H1 RMN S (CDC13) 1,08 (3H, t, J = 8 Hz), 4,18 (2H, q, J = 8 HZ), 7,40-7,68 (1H, m) , 7,93 (1H, d, J = 10 Hz) , 8,19 (1H, d, J = 10 Hz), 8,63 (1H, s). B. 4-Carboetoxi-3-fenil-2-azabiciclo Γ4.4.01 decano 3-Carboetoxi-2-fenilquinolina (1,5 g; 5,4 mmol), 150 mg 55

de óxido de platina e 36 mL de ácido acético glacial foram combinados numa garrafa e agitados (aparelho de Parr) sob uma . 5

atmosfera de hidrogénio (40 psi = 2,76*10 Pa) durante 1,5 horas. A mistura de reacção foi diluída com etanol e filtrada através de terra de diatomáceas [Celite (marca registada)] e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi tornado básico adicionando cuidadosamente hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, diluído com água e extraído com duas porções de cloreto de metileno. As fracções orgânicas foram secas (sulfato de sódio) e concentradas com um evaporador rotativo para se obter 1,4 g de óleo. Este material foi sujeito a cromatografia flash em coluna utilizando hexanos/acetato de etilo 8:1 como eluente para se obter 8 00 mg do composto mencionado em título na forma de um sólido; p.f. 70-73 °C. H1 RMN 6 (CDC13) 1,02 (3H, t, J = 8 Hz), 1,15-1,80 (8H, m), 1,88-1,98 (1H, m) , 2,15-2,28 (3H, m), 2,85-2,92 (1H, m), 3,08 (1H, bs), 3,82-4,05 (3H, m), 7,10-7,18 (1H, m), 7,25-7,42 (4H, m). C. 2-Carbobenziloxi-4-carboetoxi-3-fenil-2-azabici-clo Γ 4.4.01decano

Num frasco de fundo redondo foram colocados 900 mg (3,1 mmol) de 4-carboetoxi-3-fenil-2-azabiciclo[4.4.0]decano e 7 mL de hidrogenocarbonato de sódio aquoso a 10 %. A esta mistura em agitação a 0 °C foi adicionado 0,49 mL (3,4 mL) de cloroformato de benzilo e a mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 1 hora. A mistura foi extraída com duas porções de éter etílico e as fracções de éter etílico foram lavadas com água salgada, secas (sulfato de sódio) e concentradas com um evaporador rotativo para se obter 1,1 g de óleo. Este material ' foi sujeito a purificação por cromatografia flash em coluna para se obter 950 mg do composto mencionado em título. H1 RMN S (CDC13) 0,80-1,75 (11Η, m) , 1,88-2,00 (2H, m) , 2,37-2,45 (1H, m) , 2,90-3,00 (1H, m) , 3,98-4,43 (3H, m), 5,18-5,38 (2H, m) , 6,00-6,15 (1H, 2d, J= 6 Hz), 7,13-7,55 (10H, m). D. 2-Carbobenziloxi-4-carboxamido-3-fenil-2-azabici-clof 4.4.01 decano

Sob uma atmosfera de azoto, num frasco de fundo redondo foram colocados 572 mg (10,7 mmol) de cloreto de amónio e 8 mL de benzeno. A este sistema foi adicionado 5,4 mL de trimetilamumí- nio 2 M em hexanos. A esta mistura em agitação a 0 °C foi adicionado 900 mg (2,3 mmol) do 2-carbobenziloxi-4-carboetoxi-3--fenil-2-azabiciclo[4.4.0]decano da parte C. anterior em 12 mL de benzeno e a mistura de reacção foi aquecida a 50 °C durante a noite. O sistema foi arrefecido num banho de gelo, a mistura de reacção foi vagarosamente extinta com 8 mL de Hcl aquoso 1 M e a mistura foi agitada durante 0,5 hora. A mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas [Celite (marca registada)] e a almofada do filtro foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de metileno. As camadas foram separadas, a fase aquosa foi extraída com CHCl2 e as fracções orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio) e concentradas em vácuo. O material cru foi sujeito a purificação por cromatogra-fia flash em coluna utilizando metanol/CHCl^ 1:49 como eluente para se obter 450 mg do composto mencionado em título. H1 RMN 5 (CDC13) 0,72-2,00 (10H, m), 2,28-2,45 (1H, m), 2,82-2,90 (1H, m) , 4,18-4,43 (1H, m), 5,15-5,85 (4H, m), 5,88-5,98 (1H, 2d, J = 6 HZ), 7,18-7,52 (10H, m). Ε. 4-Amino-2-carbobenziloxi-3-fenil·-2-azabiciclo-Γ4.4.01decano

Num frasco de fundo redondo foram colocados 400 mg (1,02 mmol) de 2-carbobenziloxi-4-carboxamido-3-fenil-2-azabici-clo[4.4.0]decano da parte D e 2 mL de CHgCN. A este sistema foi adicionado 2 mL de água e 639 mg (1,48 mmol) de bis[(trifluoroace-toxi)iodo]benzeno. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi repartida entre éter e HCl aquoso 1 M, as camadas foram separadas e a fase de éter foi extraída com HCl aquoso 1 M. As fracções aquosas combinadas foram neutralizadas com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e extraídas com duas porções de éter. Os extrac-tos de éter combinados lavados com água salgada, secos (sulfato de sódio) e concentrados com um evaporador rotativo para se obter 200 mg do composto mencionado em título. H1 RMN δ (CDC13) 1,00-1,72 (11H, m), 2,02-2,15 (1H, m), 2,22-2,45 (1H, m) , 3,28-3,40 (1H, m), 4,10-4,35 (1H, m), 5,21 (2H, 2d, J = 6 Hz), 5,35-5,66 (1H, m), 7,15- -7,80 (10H, m). F. 2-Carbobenziloxi-4-(2-metoxibenzil)amino-3-fenil- -2-azabiciclo Γ 4.4.01 decano

Sob uma atmosfera de azoto, num frasco de fundo redondo foram colocados 200 mg (0,55 mmol) de 4-amino-2-carbobenziloxi-3--fenil-2-azabiciclo[4.4.0]decano da parte E e 2 mL de metanol. Ao sistema foi adicionado cerca de 0,5 g de crivos moleculares de 3 angstrom e o pH da mistura foi ajustado para cerca de 4 usando metanol saturado com HCl. Ao sistema foi adicionado 38 g (0,60 mmol) de cianoboro-hidreto de sódio em porções e o pH do sistema foi ajustado para cerca de 4 como anteriormente. Ao sistema foi adicionado 89 g (0,66 mmol) de o-anisaldeído e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi tornada básica com hidrogeno-carbonato de sódio aquoso saturado e filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas [Celite (marca registada)]. A almofada foi lavada com metanol e diclorometano. 0 filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi repartido entre diclorometano e água. As camadas foram separadas, a fase aquosa foi extraída com diclorometano e as fracções orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio) e concentradas com um evaporador rotativo para se obter 220 mg de um óleo. O material cru foi sujeito a purificação por cromatografia flash em coluna para se obter 110 mg do composto mencionado em título. H1 RMN δ (CDC13) 0,98-2,04 (11H, m), 2,20-2,38 (1H, m), 2,98-3,16 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,77 (2H, s), 4,10- -4,32 (1H, m), 5,10-5,24 (2H, m), 5,54-5,74 (1H, 2bs), 6,70-6,88 (2H, m), 7,00-7,40 (10H, m), 7,66-7,84 (2H, m) . G. Hidrocloreto de 4-(2-metoxibenzil)amino-3-fenil--2-azabiciclo Γ4.4.01 decano

Sob uma atmosfera de azoto, num frasco de fundo redondo foram colocados 110 mg (0,23 mmol) de 2-carbobenziloxi-4-(2-meto-xibenzil)amino-3-fenil-2-azabiciclo[4.4,0]decano da parte F e 1,5 mL de etanol. Ao sistema foi adicionado 72 mg (1,2 mmol) de formato de amónio e Pd a 10%/C ea mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas e a almofada foi lavada com etanol e diclorometano. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi repartido entre diclorometano e hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado. As camadas foram separadas, a fase aquosa foi extraída com diclorometano As fracções orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio) e concentradas para se obter 75 mg de um óleo. Este material foi dissolvido em diclorometano e a solução foi extraída com duas porções de HC1 aquoso 1 M. Os extractos aquosos combinados foram lavados com diclorometano e tornados básicos com NaOH aquoso 1 M. A fracção aquosa foi extraída com com duas porções de diclorometano e os extractos foram secos (sulfato de sódio) e concentrados com um evaporador rotativo para se obter 63 mg de um óleo. Este material foi diluído com diclorometano e éter saturado com HCl foi adicionado ao sistema. A concentração e trituração com éter deu 60 mg do composto mencionado em título na forma do seu sal de HCl; p.f. 195-198 °C. H1 RMN δ (CDC13) 1,42-2,04 (12H, m), 2,34-2,48 (1H, m), 2,72-2,80 (1H, m), 2,98-3,04 (1H, m), 3,38 (1H, d, J= 12 Hz), 3,42 (3H, s), 3,58 (1H, d, J = 12 Hz), 3,95 (1H, d, J = 3 Hz) , 6,66 (1H, d, J = 8 Hz) , 6,80 (1H, t, J6 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10-7,30 (6H, m).

Exemplo 3 3-(2-Metoxibenzil)amino-2-fenil-1,2.3,4-tetra-hidro--guinolina

Num recipiente foi colocado 800 mg (2,9 mmol) de 3-carboetoxi-2-fenilquinilina, 0,174mL (3,0 mmol) de ácido acético, 80 mg de PtO e 48 mL de etanol e a mistura foi agitada z _ . . 5 sob uma atmosfera de hidrogénio (40 psi = 2,76*10 Pa) durante 6 horas â temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas [Celite (marca registada)] e a almofada do filtro foi lavada com etanol. O filtrado foi concentrado em vácuo. 0 resíduo foi repartido entre diclorometano e hidrogeno-carbonato de sódio aquoso saturado. As camadas foram separadas, a fase aquosa foi extraída com diclorometano e as fracções orgânicas combinadas foram secas (sulfato dè' sódio) e concentradas. O material cru foi sujeito a purificação por cromatografia flash em coluna para se obter 260 mg de 3-carboetoxi-2-fenil--1,2,3,4-tetra-hidroquinolina. H1 RMN <J (CDC13) 1,20 (3H, t, J = 6 Hz), 2,85-2,95 (2H, m), 3,22-3,30 (1H, m) , 4,08-4,18 (2H, m), 4,42 (1H, bs), 4,95 (1H, d, J = 4 Hz), 6,60 (1H, d, J = 10 Hz), 6,70 (1H, t, J = 8 HZ), 7,02-7,34 (7H, m) .

Este material foi convertido o composto mencionado em título utilizando processos análogos aos dos Exemplos 2B-2G. H1 RMN 5 (CDC13) 2,62-2,95 (1H, m), 2,84-2,94 (1H, m), 3,12-3,21 (1H, m), 3,59 (3H, s), 3,74 (1H, d, J= 9 Hz), 3,82 (1H, d, J = 9 Hz) , 4,61 (1H, d, J = 3 Hz), 6,50-6,82 (4H, m), 6,92-7,36 (9H, m) .

Exemplo 4

Trans-4- (2-Metoxibenzi lamino) -2-metil-3-fenil-3,4-di--hidro-l (2H) -isocruinolina

Uma solução de trans-4-amino-2-metil-3-fenil-3,4-di-hi-dro-1(2H)-isoquinolina (2,36 g; 9,36 mmol), preparada de acordo com o método de I. Attanassova et al. . Commun. Dept. Chem. . Bulcf. Acad. Sei.. 17(2), 172-9 (1984), em 40 mL de ácido acético foi tratada com 1,5 g de crivos moleculares de 3 angstrom (Aldrich Chemical Co.) seguido pela adição de 1,59 g (11,7 mol) de o-ani-saldeído. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (Aldrich). em trás porções de 1,32 g (total de 3,97 g; 18,7 mmol) e, em seguida, a mistura de reacção foi agitada a 25 °C durante a noite. Os crivos foram removidos por filtração através de uma almofada de terra de diatomáceas [Celite (marca registada)] sendo a almofada lavada com um adicional de ácido acético e os filtrados combinados foram concentrados sob vácuo. 0 resíduo foi tratado com 30 mL de água, acidificado com HCl 1 N e extraído com éter dietílico. A camada aquosa foi tornada alcalina com NaOH 2 N e foi reextraída com éter dietílico. Apõs secagem sobre sulfato de sódio, o éter foi removido em vácuo para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo (1,65 g). A cromato-grafia sobre gel de sílica (230-400 mesh) eluindo com cloreto de metileno:metanol:hidróxido de amónio concentrado (97:2:1) deu o isómero trans puro do composto mencionado em título na forma de um óleo (0,80 g, 23 %) . EM m/e 372 (M+), 253, 132, 121. H1 RMN δ (CDC13, 300 Hz) 3,14 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,72-3,92 (3H, m), 4,88 (1H, bs) , 6,82-6,98 (4H, m), 7,10-7,42 (9H, m), 8,18 (1H, d).

Exemplo 5

Trans-4-(2-Metoxibenzilamino) -3-fenil-3,4-di-hidro--1(2H)-isoquinolina

Utilizando o processo descrito no Exemplo 4, fez-se reagir imediatamente trans-4-amino-2-metil-3-fenil-3,4-di-hidro--1(2H)-isoquinolina (que foi preparada pelo método de I. Attanassova et al.. Commun. Dept. Chem., Bulq. Acad. Sei., 17(2), 172-9 (1984) com a excepção de que N-benzilidenometilamina foi substituída no primeiro passo da síntese por N-(trimetilsilil)-benzilidenamina) com o-anisaldeído para se produzir o composto mencionado em título na forma de um óleo viscoso amarelo pálido (0,100 g). EM m/e 358 (M+), 253, 132, 121. H1 RMN S (CDC13, 300 Hz) 3,74 (3H, s) , 3,78-4,00 (3H, m) , 4,94 (1H, t), 6,16 (1H, bs) , 6,82 (1H, d), 6,92 (1H, t), 7,12-7,50 (10H, m), 8,15 (1H, d).

Exemplo 6

Trans-4-(2-Metoxibenzilamino)-2-metil-3-fenil-l,2,3,4--tetra-hidroisoauinolina

Trans-4-(2-Metoxibenzilamino)-2-metil-3-fenil-3,4-di--hidro-l(2H)-isoquinolina do Exemplo 4 (0,8 g; 2,15 mmol) foi dissolvida em 10 mL de THF sob azoto e tratada com hidreto de alumínio e lítio (0,4 g; 10,5 mmol). Após 3 horas, o excesso de hidreto de alumínio e lítio foi extinto com água e extraído com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram secos (MgS04) e concentrados para se obter um óleo (0,60 g). A cromatografia sobre gel de sílica (230-400 mesh) eluindo com acetato de eti-lo/hexano (1:1) deu o composto mencionado em título (Rf 0,17) na forma de um óleo viscoso. EM m/e 359 (M+), 358 (M+), 239, 222, 121. H1 RMN S (CDC13, 300 Hz) 2,23 (3H, s) , 3,50-3,99 (9H, m) , 4,12 (1H, d), 4,88 (1H, d), 6,74-6,96 (4H, m), 7,02- -7,70 (9H, m).

Exemplo 7

Di-hidrocloreto de trans-4-(2-metoxibenzilamino)-3--fenil-1.2,3,4-tetra-hidroisoauinolina

Utilizando o processo descrito no Exemplo 6, trans-4-(2· -metoxibenzilamino)-3-fenil-3,4-di-hidro-l(2H)-isoquinolina do Exemplo 5 (0,25 g; 0,7 mmol) foi reduzida com 0,13 g de hidreto de alumínio e lítio em 10 mL de tetra-hidrofurano para dar, após cromatografia sobre gel de sílica (230-400 mesh) eluindo com cloreto de metileno:metanol:hidróxido de amónio concentrado (95:4:1), um óleo castanho claro. O óleo foi tratado com ácido clorídrico gasoso em éter dietílico para dar di-hidrocloreto de 63

trans-4-(2-metoxibenzilamino)-3-fenil-l, 2,3,4-tetra-hidroisoquin-olina, p.f. 138-144 °C.

Análise para C23H24N2°*2HC1*H20: C - 63,45; H - 6,48; N - 6,43; encontrado: C - 63,09; H - 6,59; N - 6,27. H1 RMN S (base livre, CDCl3, 300 Hz) 3,54-4,18 (9H, m), 6,78-6,86 (2H, m) , 7,0 (1H, ra) , 7,09-7,44 (10H, Itl) .

Exemplo 8 5-(2-Metoxibenzil)amino-4-benzidril-3-azabiciclo- r4.1.01-heptanos A. 5-Hidroxi-4-benzidril-3-azabiciclor 4.1.01-heptanos A uma solução agitada de 2,2-difenil-nitroetano (4,21 g; 18,5 mmol) e cis-2-(formil) ciclopropanocarboxilato de metilo (2,61 g; 20,4 mmol) em cloreto de metileno (50 mL) foi adicionada alumina básica (20,0 g). A mistura de reacção foi em seguida agitada a 25 °C durante 24 horas. No fim deste período, foi filtrada e a alumina foi lavada com acetato de etilo a 50 % em hexano. Os solventes orgânicos combinados foram concentrados para se produzir um óleo amarelo (3,49 g) , como mistura de isómeros, que foi utilizado sem purificação. Este foi dissolvido em etanol (65 mL) a 25 °C e foi adicionado nickel Raney neutro (3,5 g). A mistura de reacção foi agitada num aparelho de Parr . 5 sob hidrogénio (45 psi = 3,1*10 Pa) durante 4 horas; depois disso a mistura de reacção foi filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas [Celite (marca registada)] que foi muito bem lavada com etanol (100 mL) e cloreto de metileno (100 mL). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo para dar um óleo amarelo (2,65 g) (2,65 g) que foi carregado numa coluna de gel de sílica. A eluição com cloreto de 64 metileno:metanol:hidróxido de amónio concentrado (95:5:0,5) produziu 5-hidroxi-4-benzidril-3-azabiciclo[4.1.0]-heptanos (0,291 g; p.f. 250 ÔC; 6 %) . IV (filme) nu 3500, 1630, 1650 cm-1. H1 RMN δ (CDC13) 1,12-1,3 (2H, m) , 1,7-1,8 (2H, m), 3,8 (1H, d, J = 1,5, 12 Hz), 3,87 (1H, bs), 4,22 (1H, d, J = 11 Hz), 5,07 (1H, bs) , 7,14-7,4 (10H, m) . B. 5-Oxo-4-benzidril-3-azabiciclor4.1.01-heptanos A uma solução de cloreto de oxalilo (140 mg; 1,15 mmol) em cloreto de metileno (3 mL) a -50 °C foi adicionado dimetilsul-fóxido (180 mg; 2,3 mmol). A esta mistura foi adicionada uma solução de 5-hidroxi-4-benzidril-3-azabiciclo[4.1.0]-heptano (287 mg; 1,04 mmol) em cloreto de metileno (4 mL) e a mistura de reacção foi ainda agitada durante 15 minutos a 50 °C e durante 5 minutos a 0 °C. A seguir, foi adicionada trietilamina (0,7 mL) e a mistura de reacção foi agitada a 25 °C durante 3 horas. No fim deste período, a mistura de reacção foi recebida em éter; a camada orgânica foi lavada com água e seca (sulfato de magnésio anidro). As fases orgânicas foram removidas sob vácuo para se obter 5-oxo-4-benzidril-3-azabiciclo[4.1.0]-heptanos (275 mg). H1 RMN δ (CDC13) 0,45 (0,6H, q, J = 5 Hz), 1,05-1,3 (1,4H, m), 2,0-2,3 (1,4η, m) , 2,65-2,85 (0,6H, m), 4,55 (0,4H, d, J = 6 Hz), 4,7 (0,6H, d, J = 6 Hz), 4,75 (0,4H, d, J = 6 Hz), 4,82 (0,6H, bd), 5,4 (0,4H, bs), 5,55 (0,6H, bs), 7,1-7,4 (10H, m). C. 5- (2-Metoxibenzil’i amino-4-benzidril-3-azabiciclo-Γ 4.1.01-heotanos

Uma solução de 5-oxo-4-benzidril-3-azabiciclo[4.1.0]--heptanos (275 mg), hidrocloreto de hidroxilamina (210 g; 3 mmol) e acetato de sódio (410 mg; 5 mmol) em etanol (15 mL) que contém água (2 mL) foi agitada a 25 °C durante IS horas. No fim deste período, a mistura de reacção foi concentrada sob vácuo e foi suspensa em água. Esta mistura, depois de manipulação extractiva com cloreto de metileno, produziu 5-oxamino-4-benzidril-3-azabi-ciclo[4.1.0]-heptanos (275 mg). Este produto foi utilizado a seguir sem purificação. Assim, a uma solução agitada de 5-oxami-no-4-benzidril-3-azabiciclo[4.1.0]-heptanos (275 mg) em etanol (10 mL) foi adicionado nickel Raney neutro (_0,5 g) e o aparelho . . . . ~ 5 de Parr foi sacudido sob hidrogénio (40 psi = 2,76*10 Pa). Após 4 horas, a mistura de reacção foi filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas [Celite (marca registada)] que foi muito bem lavada com etanol. os solventes orgânicos foram removidos sob vácuo para se obter 5-amino-4-benzidril-3-azabici-clo[4.1.0]-heptano que foi convertido para o composto mencionado em título por um processo semelhante ao descrito nos Exemplos 1H e 7. H1 RMN 8 (CDC13) 0,3-0,8 (2H, m) , 1,0-1,4 (2H, m) , 2,6-3,5 (4H, m), 3,7, 3,9 (3H, s), 4,20 (0,4H, d, J = 11 Hz), 4,39 (0,6H, d, J = 11 HZ), 6,7-7,5 (10H, m). EMAR: calculado para C27H30N2O: 398,2353; encontrado: 398,2333.

Os compostos mencionados em título dos Exemplos 9 até 14 foram preparados por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1. 66

Exemplo 9 ria#3α,4fi# 5a1-4-(2-Clorobenzil)amino-3-fenil-2-azabi-ciclo Γ 3.3.01octano H1 RMN S (CDCl3) 1,4-2,1 (6H, m) , 2,73 (1H, quint., J = 7.5 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 7,5, 9,5 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 13 Hz), 3,72 (1H, dd, J = 13 Hz), 3,8 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3,93 (1H, m), 7,0-7,4 (9H, m) . C13 RMN δ (CDC1 ) 25,7, 26,4, 37,4, 45,5, 52,6, 62,3, 66,0, 68,1, 126,8, 127,4, 127,5, 128, 128,3, 128,5, 140,5, 142,0. EMAR: calculado para C^q^-j^CI: 326,1544; encontrado: 326,1481.

I

Exemplo 10 ΓΙα,3α/45.50:1-4-(2-Metoxibenzil)amino-3-fenil-2-azabi-ciclo Γ 3.3.01octano H1 RMN S (CDC13) 1,4-2,1 (6H, m) , 2,69 (1H, quint., J = 7,5 Hz), 2,96 (1H, dd, J = 7,5, 9,5 Hz), 3,53 (3H, s), 3,56 (1H, dd, J = 13,5 Hz), 3,74 (1H, dd, J = 13,5 Hz), 3,56(1H, d, J = 9,5 Hz), 3,86-3,92 (1H, m), 6,74 (1H,

d, J = 8,2 Hz), 6,83 (1H, dt, J = 7,0, 1,0 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 7,5, 2,0 Hz), 7,1-7,4 (6H, m) . EMAR: calculado para C_..H_N_0: 322,2045; 21 26 2 encontrado: 322,2056.

Análise para C-.H-,N.O*2HCl*%H.O: Z1 Z b z z C - 63,08; H - 7,18; N - 7,01; encontrado: C - 62,89; H - 6,96; N - 7,01.

I 68

Exemplo 11 ria,3a.4a.5a1-4-(2,5-Dimetoxibenzil)amino-3-fenil-2--azabiciclor3.3.01octano ) H1 RMN S (cdci3) 1,2 -1,45 (2H, m), 1,5- 1,8 (1H, m) , 1,8- 2,0 (3H, m) , 2,59 (1H, dd, J = 15, 4, 7 Hz) , 2,92 (1H, dd, J = 4,5, 1,5 Hz), 3,49 (3H, s), 3,48 (1H , dd, J = 13,5 Hz) , 3,71 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,72 (3H , s) , 3,95 -4,05 (1H, m), 4,28 (1H, d, J = 4,5 Hz) , 6, 6-6,75 (3H, m), 7,2 -7,4 (5H, m). C13 RMN δ (cdci3) 25,9 , 31,5, 35,2, 47,2, 48 ,6, 55,3, 55,7, 62,5 , 64,3, 67,5, 110,7, 112,2, 116,1, 126, 8, 127,2, 128, 3, 129,1 , 139, 1, 151,9, 153,2. 69

Exemplo 12 ΓΙα.3α.4α.5αΊ-4-(2-Metoxi-S-clorobenzil)amino-3-fenil--2-azabiciclo Γ 3.3.01octano Η1 RMN δ (CDC13) 1,25-1,55 (3Η, m) , 1,6-1,7 (1H, m), 1,8-2,05 (2H, m), 2,63 (1H, dd, J = 17, 8,5 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 4,6, 1,5 HZ), 3,51 (3H, s), 3,54 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,78 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,95-4,05 (1H, m), 4,28 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,84 (1H, dt, J = 7,4, 1 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 7,3, 1,7 Hz), 7,15-7,4 (5H, m). C13 RMN S (CDC1 ) 25,9, 31,5, 35,1, 47,2, 48,4, 54,8, 62,6, 64,2, 67,4, 109,9, 120,2, 126,8, 127,2, 127,5, 128,3, 128,4, 130,1, 138,7, 157,7.

J 70

Exemplo 13 ΓΙα.3α.4α.5α1-4-(2-Metoxi-5-metilbenzil)amino-3-fenil -2-azabiciclo[3.3.Oloctano H RMN δ (cdci3) 1,25-1,45 (3H, m) , 1,6- •1,75 (1H, m) , 1,85- -2,05 (2H# m) , 2,23 (3H, s) , 2,61 • (1H, dd, J = 16,8, , 8,6 HZ)( , 2,91 (1H, dd, J = 5, 1/5 HZ), 3,49 (3H, s), : 5,49 (1H, d, J = 13, 5 HZ) , 3,7 (1H, d, J = 13, 5 Hz) 3,95- -4,05 (1H, , m), 4,27 (1H, d, r J = 4,5 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8,3 HZ), 6,82 (1H, d, J = 2 Hz) , 6,9 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,15-7,35 (5H, m) . C13 KMN δ (CDC13) 20,4, 25,9, 31,5, 35,2, 47,2, 48,6, 54,9, 62,5, 64,3, 67,6, 109,9, 126,7, 127,2, 127,7, 128,2, 128,3, 130,7, 139,1, 155,6. EMAR: calculado para C22H2gN20: 336,4760; encontrado: 336,2200.

I x

Exemplo 14 Γ Ια,3α,4α,50:1-4-(2,5-Metoxi-5-f luorobenzil) amino-3--fenil-2-azabiciclo Γ 3.3.01octano Η1 KMN δ (CDC13) 1,3-1,5 (3H, m), 1,6-1,75 (1H, m) , 1,8-2,0 (2H, m), 2,6 (1H, dd, J = 17, 8,5 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 4,6, 1,7 Hz), 3,48 (1H, d, J = 14 Hz), 3,51 (3H, s), 3,69 (1H, d, J = 14 Hz), 3,9-4,1 (1H, m), 4,31 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 9, 4,3 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 8,8, 3,1 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 8,6, 3,2 Hz), 7,2-7,5 (5H, m). C13 RMN S (CDC1 ) 25,9, 31,4, 46,7, 48,6, 55,4, 62,5, 64,3, 67,4, 110,5, 110,6, 113,4, 113,7, 116,4, 116,7, 127, 127,2, 128,4, 138,6, 153,6, 158,3. EMAR: calculado para C21H25N2OF: 340,4393; encontrado: 340,1944.

Claims (6)

1. REIVINDICAÇÕES ia. Processo para a preparação de um composto de fórmula

   em que x é um inteiro desde zero até quatro; y é um inteiro desde zero até quatro; z é um inteiro desde um até seis; o anel que contém (CH ) pode conter desde zero até 2* Z três duplas ligações e um dos carbonos de (CH.) pode ser facul- 2* Z tativamente trocado por oxigénio, enxofre ou azoto; m é um inteiro desde zero até doze e qualquer uma das ligações simples carbono-carbono de (CH2)m pode ser facultativamente trocada por uma ligação dupla ou tripla carbono-carbono e qualquer um dos átomos de carbono da referida (CH,) pode ser o z m facultativamente substituído com R ; 2 R representa um radical escolhido de entre hidrogénio, alquilo (C^Cg) linear ou ramificado, cicloalquilo (C3—C?) em que um dos átomos de carbono pode ser facultativamente trocado por 73

   azoto, oxigénio ou enxofre; arilo escolhido de .entre fenilo e naftilo; heteroarilo escolhido de entre indanilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazoli-lo, triazolilo, tetrazolilo e quinolilo; fenil-alquilo (C -C^), benzidrilo e benzilo, em que cada um dos referidos grupos arilo e heteroarilo e porções fenilo dos referidos grupos benzilo, fenil-alquilo (C2~C6) e benzidrilo podem facultativamente ser substituídos por um ou mais substituintes escolhidos de entre halo, nitro, alquilo (C^-Cg), alcoxi (C^-Cg), trifluorometilo, amino, alquilamino (c1“c6)i 0 II 0 II alquil(C1-Cg)-0-C-, alquil(C^-Cg)-O-C-alquil(C^Cg)-, alquil-0 0 O II II II (C1-Cg)-C-0-, alquil(C^-Cg)-C-alquil(C1”Cg)-0-, alquil(C^-Cg)-C-, 0 O II tl alquil(C^-Cg)-C-alquil(C^-Cg)-, di-alquil(C^-Cg)-amino, -CNH- 0 0 II II -alquil (C -Cg)-, alquil (c1”Cg) -C-NH-alquil(C^-Cg) -, -NHCH e 0 II -NHC-alquil(C1~Cg)

   5 R representa hidrogénio ou alquilo (c1“c6)/' 2 5 ou R e R , conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel carbocíclico saturado que tem de 3 até 7 átomos de carbono, em que um dos referidos átomos de carbono pode facultativamente ser trocado por oxigénio, azoto ou enxofre; 3 . . R representa arilo escolhido de entre fenilo e nafti-lo; heteroarilo escolhido de entre indanilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 74 triazolilo, tetrazolilo e quinolilo; ou cicloalquilo que tem desde três até sete átomos de carbono, em que um dos referidos átomos de carbono pode facultativamente ser trocado por oxigénio, azoto ou enxofre; em que cada um dos referidos grupos arilo e heteroarilo podem facultativamente ser substituídos por um ou mais substituintes e o referido cicloalquilo (C3~C7) pode facultativamente ser substituído com um ou dois substituintes, sendo os referidos substituintes escolhidos independentemente de entre halo, nitro, alquilo (C^-Cg), alcoxi (C^-Cg) , trifluorometilo, amino, alquilamino (C^-Cg) t 0 0 0 II II II -CNH-alquilfOj-Cg)-; alquil(C^-Cg) -ONH-alquil (C^-Cg)-, -NHCH e 0 II -NHC-alquil(C -C )-; 4 . R pode estar ligado a qualquer átomo do anel que . . 7 contém azoto que tem um local de ligação disponível e R pode estar ligado a qualquer átomo do anel que contém (CH.) que tem um local de ligação disponível; 4 7

   R e R são, cada um mdependentemente, escolhidos de entre hidrogénio, hidroxi, halo, amino, carboxi, carboxi-alquilo (C^-Cg), alquilamino (C^-Cg), di-alquil(C1~Cg)-amino, alcoxi <CrC6> ' 0 O II n alquil (C^-Cg) -0-0, alquil(C^-Cg)-o-C-alquil (C^-Cg)-, alquil- 0 0 0 II II II (C1~Cg)-C—0-, alquil(C1~Cg)-C-alquil(C1-Cg)-O-alquil(C^Cg)-C-, 0 tr alquil(c^-Cg)-C-alquil(C^Cg)- e os radicais indicados na defi- 75

   • 2 '47 mção de R , com a condição de que (a) nem R nem R podem formar, conjuntamente com o carbono a que estejam ligados, um 5 4 7 anel com R e (c) R e R não podem estar ligados ao mesmo átomo de carbono; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula

   X

   2 3 4 5 7 em que R,R,R,R,R,x,yez são definidos como anterior-mente, com formato de amónio na presença de paládio em carvão vegetal. 2B. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto de fórmula X ser obtido por: (a) ammaçao redutora de um composto de fórmula R CHO, 3 em que R é definido como na reivindicação 1, na presença de um composto de fórmula 76

   em que R2, R1, R2, R5, R7, x, y e z são definidos como na reivindicação 1; ou (b) acilação de um composto de fórmula IX, definido do 0 It , 3 mesmo modo que antenormente, com um composto de fórmula R CC1, 3 em que R é definido como na reivindicação 1 e, em seguida, a redução da amida resultante. 1 â. Processo para a preparação de um composto de 2 fórmula 77 i

   (CHj). R6 em que x é um inteiro desde zero até quatro; y é um inteiro desde zero até quatro; z é um inteiro desde um até seis; o anel que contém (CH0) pode conter desde zero até 2» Z três duplas ligações e um dos carbonos de (CH0) pode ser facul- 2» Z tativamente trocado por oxigénio, enxofre ou azoto; m é um inteiro desde zero até doze e qualquer uma das ligações simples carbono-carbono de (CH^) pode ser facultativamente trocada por uma ligação dupla ou tripla carbono-carbono e qualquer um dos átomos de carbono da referida (CH2)m pode ser facultativamente substituído com R8; R1 representa hidrogénio ou alquilo (c1“cg) facultativamente substituído com hidroxi, alcoxi ou flúor; R representa um radical escolhido de entre hidrogénio, alquilo (C^-Cg) linear ou ramificado, cicloalquilo (C3~C7) em que um dos átomos de carbono pode ser facultativamente trocado por azoto, oxigénio ou enxofre; arilo escolhido de entre fenilo e naftilo; heteroarilo escolhido de entre indanilo, tiénilo, 78

   furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazoli-lo, triazolilo, tetrazolilo e quinolilo; fenil-alquilo (C -C,,) , benzidrilo e benzilo, em que cada um dos referidos grupos arílo e heteroarilo e porções fenilo dos referidos grupos benzilo, fenil-alquilo (C^-C^) e benzidrilo podem facultativamente ser substituídos por um ou mais substituintes escolhidos de entre halo, nitro, alquilo (C^Cg) / alcoxi (C^Cg) r trifluorometilo, amino, alquilamino (C1~C6), 0 O II alquil(C^-Cg)-0-0, alquil(C^-Cg)-O-C-alquil(C^-Cg)-, alquil- (C^-Cg) -C-0-, alquil (C^Cg) -C-alquil (C^-Cg) -0-, alquil (C^Cg) -C-, 0 II 0 II alquil(C1~Cg)-C-alquil(C1-Cg)di-alquil(C^Cg)-amino, -CNH- 0 II 0 II -alquil(C1-Cg)alquil(C1~Cg)-C-NH-alquil(C1~Cg)-, -NHCH e 0 II -NHC-alquil (C^Cg) - ; R° representa hidrogénio ou alquilo (C^-Cg)7

   2 5 ou R e R , conjuntamente com o atomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel carbocíclico saturado que tem de 3 até 7 átomos de carbono, em que um dos referidos átomos de carbono pode facultativamente ser trocado por oxigénio, azoto ou enxofre; 3 R representa arilo escolhido de entre fenilo e nafti-lo; heteroarilo escolhido de entre indanilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo e quinolilo; ou cicloalquilo que tem desde três até sete átomos de carbono, em que um dos referidos 79

   átomos de carbono pode facultativamente ser trocado por oxigénio, azoto ou enxofre; em que cada um dos referidos grupos arilo e heteroarilo podem facultativamente ser substituídos por um ou mais substituintes e o referido cicloalquilo (C^-C^) pode facultativamente ser substituído com um ou dois substituintes, sendo os referidos substituintes escolhidos independentemente de entre halo, nitro, alquilo (C^-Cg) , alcoxi (C^-Cg) / trifluorometilo, amino, alquilamino (C^-Cg), O 0 0 it 11 11 -CNH-alquil(C -Cg)-; alquil(C^-Cg)-C-NH-alquil(C^-Cg)-, -NHCH e 0 11 -NHC-alquil(C1-Cg)-; 4 R pode estar ligado a qualquer atomo do anel que contém azoto que tem um local de ligação disponível e R pode estar ligado a qualquer átomo do anel que contém (CH ) que tem um local de ligação disponível; 4 6 7 8

   R , R , R e R são, cada um independentemente, escolhidos de entre hidrogénio, hidroxi, halo, amino, carboxi, carboxi-alquilo (C^-Cg) , alquilamino (C^-Cg) , di-alquil(C^-Cg)- -amino, alcoxi (C,-C^), 16 0 0 II II alquil(C--C-)-0-C-, alquil (C.. -CJ-O-C-alquil(C.-Calquil- X O Xb Xb 00 0 II II II (Clj-Cg) -C-0-, alquil(C^-Cg) -C-alquil(C^-Cg) -O-alquil(C^-Cg) -C-, O tt alquil(C^-Cg)-C-alquil(C1-Cg)- e os radicais indicados na definição de R2, com a condição de que (a) quando m é 0, R8 está ausente, (b) nem R4, R6, R7 nem R8 podem formar, conjuntamente . 5 4 7 com o carbono a que estão ligados, um anel com R e (c) R e R não podem estar ligados ao mesmo átomo de carbono; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula

   IP 2 3 4 5 7 . . . em que R,R,R,R,R,x,yez são definidos como anterior- 6 6 mente, com um composto de fórmula R -(CH^^-X em que m e R são definidos como anteriormente e X representa um grupo separável e em que uma *das ligações simples carbono-carbono de (CH2)m pode ser facultativamente trocada por uma ligação dupla carbono-carbono e em que um dos átomos de carbono de (CH ) pode ser faculta- 8 s ώ m tivamente substituído com R , em que R é definido como anteriormente . 4a. Processo para a preparação de um composto de fórmula 81

   9 . 2 4 5 7 em que R representa alquilo C^-C^ eR,R,R,R,x,yez são definidos como na reivindicação 3, caracterizado por compreender o aquecimento de um composto de fórmula

   V representa alquilo (C -C ), *> A c n 14 L representa um grupo são definidos como na 9 em que R separável e R*, R**, R"1, R', x, y e z reivindicação 3. 4 82 4 82
2. 52. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracte-rizado por o referido composto de fórmula V ser obtido pela reacção de uma β-lactama de fórmula

   2 4 5 7 em que L representa um grupo separável eR,R,R,R,x,yez são definidos como na reivindicação 3, com um ácido.
3. 62. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizado por se produzir um composto de fórmula IA em que y é zero, . 5 z e maior do que um e R representa hidrogénio.
4. 72. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracte- rizado por se produzir um composto de fórmula IA, definido como . . _ 5 na reivindicação 1, em que y é zero, z é maior do que um e R representa hidrogénio.
5. 82. Processo para a preparação de um composto de fórmula * i

   em que R2, R3, R5, R6, R^, R8 em são definidos como na reivindicação 3, caracterizado por compreender a redução de um composto de fórmula R7

   XVIII 2 3 5 6 7 o em que R , R , R°, R , R , R° em são definidos como na reivindicação 3.
6. 93. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o referido composto de fórmula XVIII ser obtido por: (a) aminação redutora de um composto de fórmula R7

   R6 XVII 2 5 g y g em que R , R , R , R , R em são definidos como na reivindicação 3; ou (b) acilação de um composto de fórmula XVII, definido 0 tt O do mesmo modo que anteriormente, com um composto de fórmula R CCl em que R é definido como na reivindicação 3 e, em seguida, a redução da amida resultante. Lisboa, 26 de Setembro de 1991

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON. 10-A 3« 1200 LISBOA