CZ387492A3 - Analogs of non-aromatic hetero cycles containing nitrogen with a condensed ring, process of their preparation and use - Google Patents

Description

Analogy nearomatických heterocyklů obsahujících-dusík s— kondenzovaným kruhem, způsob jejich přípravy a použití.

Oblast techniky

Vynález se týká nových analogů heterocyklických sloučenin obsahujících dusík s kondenzovaným kruhem, způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin při léčení a prevenci onemocnění, které jsou zprostředkovány nebo které vyplývají, at již přímo nebo nepřímo, z přebytku látky P. Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží nové meziprodukty používané při syntetickém postupu přípravy uvedených sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Látka P představuje v přírodě se vyskytující undekapeptid, který náleží do tachykininové skupiny peptidových sloučenin, přičemž tato skupina sloučenin byla takto označena z toho důvodu, že projevuje okamžitý účinek na hladké svalstvo. Konkrétně je možno uvést, že látka P představuje farmakologicky účinný neuropeptid, který je produkován v těle savců (tato látka byla původně isolována ze střev), přičemž u této látky se vyskytuje charakteristická sekvence aminokyselin, což je ilustrováno v patentu Spojených států amerických č. 4 680 283, autor D.F. Veber a kol. Široké zapojení látky P a ostatních tachykininových sloučenin při patofyziologických procesech u mnoha onemocnění bylo v publikacích podle dosavadního stavu techniky dostatečně prokázáno. Například je možno uvést, že v poslední době bylo poukázáno na to, že tato látka P je zapojena do procesu přenosu bolesti nebo migrény [viz. B.E.B. Sandberg a kol. Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, str. 1009 (1982)] a rovněž bylo publikováno, že se tato látka podílí na poruchách v centrálním nervovém systému, jako je například deprese (stavy úzkosti) a schizofrenie, na respiračních a zánětových onemocněních, jako je například astma a revmatická artritida, na revmatických onemocněních, jako je například fibrositida, a na poruchách gastrointestinálního traktu a onemocněních tohoto gastrointestinálního traktu, jako je například ulcerózní kolitida a Crohnova nemoc, atd. (viz. například D. Regoli Trends in Cluster Headache, vydavatel F. Sicuteri a kol., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, str. 85 - 95.

V patentové přihlášce PCT č. PCT/US 90/00116, podané 4. ledna 1990, se popisují karbotricyklické kruhové systémy, u kterých je jeden z těchto kruhů substituován aminoskupinou a u kterých muže být jeden uhlíkový atom v každém z uvedených dvou kruhových systémů nahražen heteroatomem, přičemž se v této patentové přihlášce uvádí, že tyto sloučeniny jsou účinné jako antagonisty látky Ρ. V patentové přihlášce PCT č. PCT/US 89/05338, podané 20. listopadu 1989 a v patentových přihláškách Spojených států amerických č. 07/557 442 a 07/532 525, podaných 23. července 1990 a 1. června 1990 se popisují chinuklidinové deriváty substituované aminoskupinou, přičemž se zde o uvedených sloučeninách uvádí, že je jich možno výhodně použít jako antagonistů látky P.

Podstata vynálezu

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

R⁶ ve kterém znamená :

x celé číslo od nuly do čtyř, y je celé číslo od nuly do čtyř, z je celé číslo od nuly do šesti, kruh obsahující skupiny (CH₂)_Z může obsahovat až tři dvojné vazby nebo žádnou dvojnou vazbu a jeden z uhlíkových atomů (CH₂)_z může být případně nahražen kyslíkem sírou nebo dusíkem, m je celé číslo od nuly do dvanácti, přičemž kterákoliv libovolná jednoduchá vazba uhlík-uhlík v (CH₂)_m může být případné nahražena dvojnou vazbou uhlík-uhlík nebo trojnou vazbou a libovolný uhlíkový atom v (CH₂)_m může být případně substituován substituentem R⁸ (což je naznačeno vodorovnou čárou připojenou k substituentu R⁸ v obecném vzorci I),

R¹ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která je případné substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou nebo atomem fluoru, o

R je zbytek vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, ve kterých jeden z uhlíkových atomů může být případně nahražen atomem dusíku, kyslíku nebo síry, arylové skupiny vybrané ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu a naftylovou skupinu, heteroarylové skupiny vybrané ze skupiny zahrnující indanylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu a chinolylovou skupinu, dále fenylalkylové skupiny obsahující v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, benzhydrylovou skupinu a benzylovou skupinu, ve kterých každá z arylových skupin a heteroarylových skupin a fenylové části uvedené benzylové skupiny, fenylalkylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů v alkylové části a benzhydrylové skupiny může být případné substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, nitroskupinu, alkylaminové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, (Ci^-C6)-alkylaminové skupiny, (C^-Cg)alkyl-O-C- skupiny, (^ci~^c6)-alkyl-O-C-(C-^-Cg)alkylové skupiny, (Ci“Cg)alkyl-C-O- skupiny, (^ci^-c6 ^alkyl-C- (C-j_-Cg) alkyl-O- skupiny, (^ci“Cg)alkyl-C- skupiny, (^Ci^-Cg ) alkyl-C- (C-^-Cg) alkylové skupiny, di-(C^-Cg)alkylaminové skupiny,

O !l

-CNH-(C^-Cg)alkylové skupiny, (^ci~^c6 ) alkyl-C-NH- (C-^-Cg) alkylové skupiny,

O O

-NHCH skupinu a -ΝΗΟί^-ϋθ)alkylové skupiny,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ς

nebo R a R společné s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny tvoří nasycený karbocyklický kruh, který obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, přičemž jeden z uvedených uhlíkových atomů může být případně nahražen atomem kyslíku dusíku nebo síry,

R³ představuje arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu a naftylovou skupinu, dále heteroarylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující indanylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu a chinolylovou skupinu, nebo cykloaíkylovou skupinu obsahující tři až sedm atomů uhlíku, kde jeden z uvedených uhlíkových atomů může být případně nahražen atomem dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž každá z uvedených arylových nebo heteroarylových skupin může být případné substituována jedním nebo více substituenty, a uvedená cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku může být případné substituována jedním nebo dvěma substituenty, přičemž tyto substituenty jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atomy halogenu, nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

O

-CNH-(C₁-C₆)alkylové skupiny, (^Ci^-Cg ) alkyl-C-NH- (C-^-Cg ) alkylové skupiny,

O O

-NHCH skupinu a -NHC-(C^-Cg)alkylové skupiny, přičemž

R⁴ může být připojen na libovolný atom kruhu obsahující dusík, který má k dispozici vazebné místo, a R⁷ může být připojen na libovolný atom kruhu obsahujícího (CH₂)_z, který má k dispozici vazebné místo, a

R⁴, R⁶, R⁷ a R⁸ každý jednotlivě představuje substituent nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxyskupinu, atomy halogenu, aminové skupiny, karboxyskupiny, karboxyalkylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylaminové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující l až 6 atomů uhlíku,

O (C^-Cg)alkyl-O-C- skupiny,

O (^ci“^c6) alkyl-O-C-(C-^-Cg)alkylové skupiny,

O (C^-Cg)alkyl-C-O- skupiny, (^cl^-c5 ) alkyl-C-(C-j_-Cg )alkyl-O- skupiny, (C-^-Cg) alkyl-C- skupiny (C^Cg )alkyl-C- (C-^-Cg)alkylové skupiny, a zbytky uvedené při definování substituentu R², s tou podmínkou, že :

(a) v případě, že m je O, potom R⁸ není přítomen, (b) žádný ze substituentú R⁴ , R⁶, R⁷ a R⁸ nemůže tvořit společně s atomem uhlíku, ke kterému je připojen, kruh s R⁵, a (c) R⁴ a R⁷ nemohou být připojeny na stejný uhlíkový atom.

Uvedený vynález se rovněž týká farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, odvozených od uvedených sloučenin obecného vzorce I. Těmito kyselinami, které se používají k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s výše uvedenými bazickými sloučeninami podle uvedeného vynálezu jsou takové kyseliny, které tvoří rjetoxické adiční soli s těmito kyselinami, to znamená soli obsahující farmakologicky přijatelné anionty, jako je například hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, síran nebo hydrogensíran, fosforečnan nebo kyselý fosforečnan, acetát, mléčnan, citronan nebo kyselý citronan, vínan nebo kyselý vínan, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a pamoát [to znamená 1,1'-methylen-bis(2-hydroxy-3-naftoát)] .

Výše uvedeným termínem halogen, který je použit v tomto textu se míní, pokud nebude naznačeno jinak, chlór, fluor, brom a jód.

Termínem alkyl, který je použit v tomto textu, se míní, pokud nebude uvedeno jinak, nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem nebo kombinace těchto skupin.

Termínem jeden nebo více substituentů, který je použit v tomto textu, se míní jeden až maximální počet substituentů případné určených počtem vazebných míst, která jsou k dispozici.

Uvedený vynález se rovněž týká sloučenin obecného vzorce II

ve kterém mají R², R⁴, R⁵, R⁷, x, y a z stejný význam jako bylo uvedeno u sloučenin obecného vzorce I, a

Q

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

Tyto sloučeniny představují vhodné meziprodukty používané při syntéze sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I.

Tyto sloučeniny obecného vzorce I a II mají chirální centra a z tohoto důvodu mohou existovat v různých enantiomerních formách. Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží všechny optické isomery a všechny stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a směsi těchto sloučenin.

Do rozsahu sloučenin obecného vzorce I a II náleží rovněž sloučeniny identické jako jsou výše uvedené znázorněné sloučeniny až na skutečnost, že jeden nebo více atomů vodíku nebo uhlíku jsou nahraženy radioaktivními izotopy těchto atomů. Tyto sloučeniny značené radioaktivním izotopem jsou vhodné jako prostředky pro výzkum a diagnostické účely při zkoumání metabolismu farmakokinetických pochodů a při testech na vytvářené vazby. Jako konkrétní příklad těchto prováděných výzkumů je možno uvést vazebné testy s radioaktivními označenými ligandy, autoradiografické výzkumy a vazebné testy in vivo, přičemž jako konkrétní příklad aplikací v diagnostické oblasti je možno uvést testy na receptory látky P v lidském mozku prováděné in vivo vázající se na relevantní tkáně v případě zánětových onemocnění, to znamená buňky imunního typu nebo buňky, které se přímo podílí na zánětových střevních poruchách, a podobně. Mezi radioaktivně označené formy sloučenin obecného vzorce I a II patří tritiové izotopy a C³·⁴ izotopy uvedených sloučenin.

Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce I patří látky, ve kterých substituenty R¹, R⁴, R⁵, R⁵, R⁷ a R⁸ představují atom vodíku, R² znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom vodíku, chloru, fluoru, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a trifluormethylovou skupinu, R³ představuje methoxyfenylovou skupinu, ve které fenylová část je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atom vodíku, chloru, fluoru, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a trifluormethylovou skupinu, m je 0 a. každý z x, y a z znamená celé číslo od nuly do čtyř.

Jako konkrétní příklad sloučenin obecného vzorce I je možno uvést následující sloučeniny :

[1α,3α,4β,5α]-4-(2-methoxybenzyl)amino-3-feny1-2azabicyklo-[3.3.0]oktan;

[1α,3α,4β,5α]-4-(2-chlorbenzyl)amino-3-feny1-2azabicyklo-[3.3.Ojoktan;

[1α,3α,4β,5α]-4-(2-methoxybenzyl)amino-3-feny1-2azabicyklo-[3.3.0]oktan;

4- (2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-2-azabicyklo[4.4.0]děkan; a

5- (2-methoxybenzyl)amino-4-benzhydryl-3-azabicyklo[4.4.0]děkan.

Mezi další sloučeniny obecného vzorce I je možno zařadit :

10-(2-methoxybenzyl)amino-9-fenyl-8-azabicyklo[5.4.0]undekan;

4-(5-t-butyl-2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-2azabicyklo[3.3.0]oktan;

4-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-2azabicyklo[3.3.0]oktan;

4-(5-ethyl-2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-2azabicyklo[3.3.0]oktan;

4—(2-methoxy-5-n-propylbenzyl)amino-3-fenyl-2azabicyklo[3.3.0]oktan;

4—(5-t-butyl-2-isopropoxybenzyl)amino-3-feny1-2azabicyklo[3.3.0]oktan;

4-(2-methoxy-5-fenylbenzyl)amino-3-fenyl-2a zabicyklo[3.3.0]oktan;

4-(5-t-butyl-2-methoxybenzyl)amino-3-difenylmethyl2-azabicyklo-[3.3.0]oktan;

4-(5-t-butyl-2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-2azabicyklo[4.4.0]dekan;

4-(5-t-butyl-2-methoxybenzyl)amino-3-difenylmethyl2-azabicyklo[4.4.0]dekan;

3- difenylmethyl-4-(5-isopropyl-2-methoxybenzylamino) [4.1.O Jheptan;

9- ( 5-t-butyl-2-methoxybenzyl)amino-8-fenyl-7azabicyklo[4.4.0 Jnonan;

10- (5-t-butyl-2-methoxybenzyl)amino-9-fenyl-8azabicyklo[5.3.0Jnonan;

2-aza-4-(5-t-butyl-2-methoxybenzyl)amino-3-feny1-7oxabicyklo[3.3.0]oktan;

2-aza-4-(5-ethyl-2-methoxybenzyl)amino-3-difenylmethyl-7- oxabicyklo[3.3.0]oktan;

2-aza-3-fenyl-4-(2-methoxybenzyl)amino-7oxabicyklo[3.3.0]oktan;

2-aza-3-difenylmethyl-4-(2-methoxybenzyl)amino-7oxabicyklo[3.3.0]oktan;

2-aza-3-fenyl-4-(2-methoxybenzyl)amino-8oxabicyklo[3.3.0]oktan;

2-aza-3-difenylmethyl-4-(2-methoxybenzyl)amino-8oxabicyklo[3.3.0]oktan;

4- (5-t-butyl-2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-2azabicyklo- [3.3.0]oktan;

5- (2-methoxybenzyl)amino-4-fenyl-3-azabicyklo[5.4.0]undekan;

2-(2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-4-azabicyklo[5.4.0]undekan;

5-(2-methoxybenzyl)amino-4-fenyl-3-azabicyklo[5.3.0]undekan;

2-(2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-4-azabicyklo[5.3.0]undekan;

4—(2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-2-azabicyklo[4.3.0]nonan;

4-(2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-2-azabicyklo[5.3.0]děkan;

4-(2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-2-azabicyklo[5.4.O]undekan;

4- (2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-2-azabicyklo[5.5.0]dodekan;

9- (2-methoxybenzyl)amino-8-fenyl-7-azabicyklo[4.3.0]nonan;

5- (2-methoxybenzyl)amino-4-fenyl-3-azabicyklo[5.3.0]děkan;

5-(2-methoxybenzyl)amino-4-fenyl-3-azabicyklo[4.3.0]nonan;

5-(2-methoxybenzyl)amino-4-fenyl-3-azabicyklo[4.4.0]děkan;

11-(2-methoxybenzyl)amino-10-fenyl-9-azabicyklo[5.4.0]undekan;

5-(2-methoxybenzyl)amino-4-fenyl-3-azabicyklo[5.1.0]oktan;

4- (2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-2-aza-8-oxabicyklo[4.3.0]nonan;

3-(2-difenylmethyl)-4-(2-methoxybenzyl)amino-2azabicyklo[3.3.0]oktan;

5- (2-methoxybenzyl)amino-4-fenyl-3-azabicyklo[5.4.0]undekan;

2-(2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-4-azabicyklo[5.4.0]undekan;

10- (2,5-dimethoxybenzyl)amino-9-fenyl-8-azabicyklo[5.4.0]undekan;

5-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-4-fenyl-3-azabicyklo[5.4.0]undekan;

2-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-3-fenyl-4-azabicyklo[5.4.0]undekan;

5-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-4-fenyl-3-azabicyklo[5.3.0]undekan;

2- (2,5-dimethoxybenzyl)amino-3-fenyl-4-azabicyklo[5.3.0]undekan;

4-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-3-fenyl-2-azabicyklo[4.3.0]nonan;

4-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-3-fenyl-2-azabicyklo[5.3.0]děkan;

4-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-3-fenyl-2-azabicyklo[5.4.0]undekan;

4- ( 2,5-dimethoxybenzyl)amino-3-fenyl-2-azabicyklo[5.5.0]dodekan;

9- (2,5-dimethoxybenzyl)amino-8-feny1-7-azabicyklo[4.3.0]nonan;

5- (2,5-dimethoxybenzyl)amino-4-fenyl-3-azabicyklo[5.3.0]nonan;

5-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-4-fenyl-3-azabicyklo[4.3.0]nonan;

5-(2,5-dimethoxybenzyl )amino-4-fenyl-3-azabicyklo[4.4.0]děkan;

11-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-10-fenyl-9-azabicyklo [5.4.0]undekan;

5-(2,5-dimethoxybenzyl )amino-4-f enyl-3-azabicyklo[5.4.0]oktan;

4- (2,5-dimethoxybenzyl)amino-3-fenyl-2-aza-8oxabicyklo[4.3.0]nonan;

3- (difenylmethyl)-4-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-2azabicyklof 3.3.0]oktan?

5- (2,5-dimethoxybenzyl)amino-4-fenyl-3azabicyklo[5.4.0]undekan;

2-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-3-fenyl-4azabicyklo[5.4.0]undekan;

10- (5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-9-fenyl-8azabicyklo[5.4.0]undekan;

5-(5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-4-fenyl-3azabicyklo[5.4.O]undekan;

2-(5-chlor-2-methoxybenzy1)amino-3-feny1-4azabicyklo[5.4.0 ]undekan;

2-(5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-4azabicyklo[5.4.0]undekan;

5-(5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-4-fenyl-3azabicyklo[5.3.0]undekan;

2-(5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-3-ťenyl-4azabicyklo[5.3.0]undekan?

4—(5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-2azabicyklo[4.3.0]nonan;

4- (5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-2azabicyklo[5.3.0]děkan;

4-(5-chlor-2-methoxybenzy1)amino-3-fenyl-2azabicyklo[5.4.0]undekan;

4- (5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-2azabicyklo[5.5.0]dodekan;

9-(5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-8-fenyl-7azabicyklo[4.3.0]nonan;

5- (5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-4-fenyl-3azabicyklo[5.3.0]dekan;

5-(5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-4-fenyl-3azabicyklo[4.3.0]nonan;

5-(5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-4-fenyl-3azabicyklo[4.4.0]dekan;

ll-(5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-10-fenyl-9azabicyklo[5.4.0]undekan;

5-(5-chlor-2-methoxybenzy1)amino-4-fenyl-3azabicyklo[5.1.0]oktan;

4-(5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-2-aza-8oxabicyklo[4.3.0]nonan;

3- (difenylmethy1)-4-(5-chlor-2-methoxybenzyl)amino2-azabicyklo[3.3.0]oktan;

5- (5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-4-fenyl-3azabicyklo[5.4.0]undekan;

2-(5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-3-feny1-4azabicyklo[5.4.0]undekan;

10-(5-fluór-2-methoxybenzyl)amino-9-fenyl-8azabicyklo[5.4.0]undekan;

5-( 5-fluór-2-methoxybenzyl)amino-4-fenyl-3azabicyklo[5.4.0]undekan;

2-(5-fluór-2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-4azabicyklo[5.4.0]undekan;

5-(5-fluór-2-methoxybenzyl)amino-4-fenyl-3azabicyklo[5.3.0]undekan;

2-(5-fluór-2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-4azabicyklo[5.3.0]undekan;

4- ( 5-fluór-2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-2azabicyklo[4.3.0]nonan;

4-(5-fluór-2-methoxybenzyl)amino-3-feny1-2azabicyklo[5.3.0]dekan;

4-(5-fluór-2-methoxybenzyl)amino-3-feny1-2azabicyklo[5.4.0]undekan;

4- ( 5-fluór-2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-2azabicyklo[5.5.0]dodekan;

9-(5-fluór-2-methoxybenzyl)amino-8-fenyl-7azabicyklo[4.3.0]nonan;

5- (5-fluór-2-methoxybenzyl)amino-4-fenyl-3azabicyklo[5.3.0]dekan;

5-( 5-fluór-2-methoxybenzyl)amino-4-fenyl-3azabicyklo[4.3.0]nonan;

5-( 5-fluór-2-methoxybenzyl)amino-4-fenyl-3azabicyklo[4.4.0]dekan;

11-(5-fluór-2-methoxybenzyl)amino-10-feny1-9azabicyklo[5.4.0]undekan;

5-(5-fluór-2-methoxybenzyl)amino-4-feny1-3azabicyklo[5.1.0]oktan;

4- (5-fluór-2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-2-aza-8oxabicyklo[4.3.0]nonan;

3-(difenylmethyl)-4-(5-fluór-2-methoxybenzyl)amino2-azabicyklo[3.3.0]oktan;

5- (5-fluór-2-methoxybenzyl)amino-4-fenyl-3azabicyklo[5.4.0]undekan; a

2-(5-fluór-2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-4azabicyklo[5.4.0]undekan.

Uvedený vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků pro léčení nebo prevenci onemocnění, kterými jsou zánětová onemocněni (jako je například artritida, psoriáza, astma a zánětlivé střevo), dále deprese (stavy úzkosti) nebo dysthymické poruchy, kolitida, psychóza, stavy bolesti, alergie, jako je například ekzém a rinitida, chronická obstrukční bronchopulmonární nemoc, hypersenzitivita (poruchy z přecitlivělosti) jako je například reakce na škumpu jedovatou, vazospastická nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie a eizinofilní fasciolóza, reflexní sympatická dystrofie a syndrom rameno/ruka (Steinbrockerův syndrom), poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatie, neuralgie, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimerova nemoc, demence odvozená od AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je například fibrozitida u savců, včetně lidí, přičemž podstata těchto prostředků spočívá v tom, že obsahují takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné při léčení nebo prevenci výše uvedených stavů, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Uvedený vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prevence nemocí, kterými jsou zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriáza, astma a zánětlivé střevo), dále deprese (stavy úzkosti) nebo dysthymické poruchy, kolitida, psychóza, stavy bolesti, alergie, jako je například ekzém a rinitida, chronická obstrukční bronchopulmonární nemoc, hypersenzitivita (poruchy z přecitlivělosti) jako je například reakce na škumpu jedovatou, vazospastická nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie a eizinofilní fasciolóza, reflexní sympatická dystrofie a syndrom rameno/ruka (Steinbrockerúv syndrom), poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferálni neuropatie, neuralgie, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimerova nemoc, demence odvozená od AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je například fibrozitida u savců, včetně lidí, přičemž podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že se uvedenému savci podává takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné pro léčení nebo prevenci této nemoci.

Uvedený vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci onemocnění, kterými jsou zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriáza, astma a zánětlivé střevo), dále deprese (stavy úzkosti) nebo dysthymické poruchy, kolitida, psychóza, stavy bolesti, alergie, jako je například ekzém a rinitida, chronická obstrukční bronchopulmonární nemoc, hypersenzitivita (poruchy z přecitlivělosti) jako je například reakce na škumpu jedovatou, vazospastická nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie a eizinofilní fasciolóza, reflexní sympatická dystrofie a syndrom rameno/ruka (Steinbrockerův syndrom), poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatie, neuralgie, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimerova nemoc, demence odvozená od AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je například fibrozitida u savců, včetně lidí, přičemž podstata tohoto prostředku spočívá v tom, že obsahuje takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné pro antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této látky, a dále farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Uvedený vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prevence nemocí, kterými jsou zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriáza, astma a zánětlivé střevo), dále deprese (stavy úzkosti) nebo dysthymické poruchy, kolitida, psycho2á, stavy bolesti, alergie, jako je například ekzém a rinitida, chronická obstrukční bronchopulmonární nemoc, hypersenzitivita (poruchy z přecitlivělosti) jako je například reakce na škumpu jedovatou, vazospastická nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie a eizinofilní fasciolóza, reflexní sympatická dystrofie a syndrom rameno/ruka (Steinbrockerův syndrom), poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatie, neuralgie, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimerova nemoc, demence odvozená od AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je například fibrozitida u savců, včetně lidí, přičemž podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že se uvedenému savci podává takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné při antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této látky.

Uvedený vynálezu se rovněž týká farmaceutického prostředku pro antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této látky u savců, včetně lidí, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I antagonizující látku P nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Uvedený vynález se rovněž týká způsobu antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této látky u savců, včetně lidí, jehož podstata spočívá v tom, že se uvedenému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I pro antagonizování účinku látky P nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny.

Uvedený vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci poruch u savců, včetně lidí, přičemž toto léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné pro antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této látky, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Uvedený vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prevence poruch u savců, včetně lidí, přičemž toto léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P, jehož podstata spočívá v tom, že se uvedenému savci podává takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné pro antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této sloučeniny.

Uvedený vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci poruch u savců, včetně lidí, přičemž toto léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné při léčení nebo prevenci těchto poruch, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Uvedený vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo prevence poruch u savců, včetně lidí, přičemž toto léčeni nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P, jehož podstata spočívá v tom, že se uvedenému savci podává takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné při léčení nebo prevenci těchto poruch.

Sloučeniny obecného vzorce I a II je možno připravit postupem ilustrovaným pomocí následujících reakčních schémat, po kterých následuje diskuse. Sloučeniny obecných vzorců ΙΑ, IB, IC a ID představují různé skupiny sloučenin obecného vzorce I, resp. různé varianty této sloučeniny. Pokud nebude uvedeno j inak, potom R¹, R², R³, R⁴, , R⁵,

R,R,R,x,y, zam mají v následujících reakčních schématech a v následující diskusi k těmto schématům stejný význam jako bylo uvedeno shora.

Schéma 1

(III)

Schéma 1 (pokračování) (JD

R⁷

(IX) Cbz

Schéma 1 (pokračování) (IX)

(X)

,R³ (Ia)

Schéma 2

(lb)

H

Schéma 3

2S

N-h— R² / i

TBDMS Ř⁵ (IVb)

Schéma 4

(XVII) (XVIII) /

R⁶ (Id)

Na schématu 1 je ilustrován postup přípravy sloučenin obecného vzorce IA. Tyto sloučeniny obecného vzorce IA představují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých m je nula a oba substituenty R¹ a R⁶ představují atom vodíku.

V postupu ilustrovaném na schématu 1 se sloučenina obecného vzorce III, ve kterém L představuje odštěpitelnou skupinu, uvádí do reakce s N-(trimethylsilyl)benzaldiminem. Tato reakce se obvykle provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce III v tetrahydrofuranu přidá k diisopropylamidmonotetrahydrofuranu lithnému při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -78 °C do asi -50 °C, přičemž potom se takto získaná smés promíchává po dobu v rozmezí od asi 0,25 hodiny do asi 10 hodin a potom se k takto připravené reakční směsi přidá N-(trimethylsilyl)benzaldimin při teplotě přibližně stejné, přičemž tento přídavek se provádí v intervalu od 5 minut do asi 1 hodiny. Při této reakce se připraví β-laktam obecného vzorce IV, ve kterém L má stejný význam jako bylo definováno u sloučeniny obecného vzorce III. Například je možno uvést, že L může být atom halogenu, hydroxyskupina, karbomethoxyskupina nebo dvojná vazba (jako například

Rozštěpením β-laktamu účinkem kyseliny se připraví sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém R⁹ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. V obvyklém provedení se tato reakce provádí za použití koncentrované kyseliny, jako je například koncentrovaná kyselina sírová nebo kyselina chloristá, ve výhodném provedení kyselina sírová, v polárním rozpouštědle, jako je například nižší alkohol, ve výhodném provedení methanol, přičemž tato reakce se provádí po dobu 0,5 hodiny až asi 16 hodin. Vhodná reakční teplota se pohybuje v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 150 °C, přičemž ve výhodném provedení se používá teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Cyklizace sloučeniny obecného vzorce V za účelem přípravy odpovídající sloučeniny obecného vzorce II se provede zahřátím surového produktu obecného vzorce V z předchozí použité teploty na teplotu pohybující se v rozmezí od asi 80 do asi 140 ’C a toto zahřívání se provádí po dobu v rozmezí od asi 5 minut do asi 2 dnů, ve výhodném provedení podle vynálezu v rozmezí po dobu asi 15 minut, v rozpouštědle o vysoké teplotě varu, jako je například dimethylformamid (DMF) nebo toluen, přičemž ve výhodném provedení se používá DMF. Tato reakce se v obvyklém provedení provádí v přítomnosti jodidu sodného, jodidu tetrabutylamonného nebo podobné jiné soli, současně s hydrogenuhličitanem sodným uhličitanem draselným nebo s podobnou jinou solí. Takto získaná sloučenina obecného vzorce II se potom zpracuje benzylchlormravenčanem v prostředí polárního rozpouštědla, jako je například voda, voda/aceton, chloroform, dichlorethan nebo ethylester kyseliny octové, v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například triethylamin nebo hydrogenuhličitan sodný, přičemž tímto způsobem se získá odpovídající N-karbobenzyloxy sloučenina obecného vzorce VI, která má stejné stereochemické uspořádání pokud se týče uhlíků, na které jsou připojeny R², R⁵ a COOR⁹. Tuto reakci je možno provést při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 100 ‘C, ve výhodném provedeni se používá teploty asi 25 C, přičemž toto zpracovávání se provádí po dobu v rozmezí od asi 5. minut do asi 18 hodin. Takto získaná sloučenina obecného vzorce VI se potom zpracovává asi pěti ekvivalenty jak trimethylhliníku tak chloridu amonného v nepolárním rozpouštědle, jako je například benzen nebo toluen, po dobu v rozmezí od asi 0,5 hodiny do asi 16 hodin, přičemž tímto způsobem se připraví sloučenina obecného vzorce VII, která má stejné stereochemické uspořádání pokud se týče uhlíků, na které jsou připojeny R², R⁵ a C0NH₂· Reakční teplota se v tomto případě může pohybovat v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 100 °C. Ve výhodném provedení se používá teploty asi 50 ”C.

Konverze karboxamidové skupiny ve sloučenině obecného vzorce VII za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce VIII, která má stejné stereochemické uspořádání pokud se týče atomů uhlíku, ke kterým jsou připojeny R², R⁵ a NHBoc (Boc = t-butoxykarbonylová skupina), se v obvyklém provedení provádí Hoffmannovým štěpením za použití tetraacetátu olova v t-butanolu. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do asi teploty varu použitého reakčního rozpouštědla pod zpětným chladičem, přičemž ve výhodném provedení se používá teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem (refluxní teplota), a reakce se provádí po dobu asi 15 minut do asi 10 hodin, ve výhodném provedení v rozmezí od asi 3 hodin do asi 5 hodin. V alternativním provedení je možno požadovanou sloučeninu obecného vzorce VIII připravit Hoffmanovým štěpením za použití takových reakčních látek jako je brom/methoxid sodný v methanolu,, jodbenzen/bis(trifluoracetát) ve vodném roztoku acetonitrilu, bromid sodný, benzyltrimethylamoniumtribromid nebo bis[trifluoracetoxy]jodbenzen, přičemž se použije shora uvedených reakčních podmínek, a potom následuje zpracování takto získané aminové sloučeniny di-terc.-butyl33 dikarbonátem. Mezi vhodná rozpouštědla k provádění výše uvedeného alternativního postupu Hoffmanova štěpení je možno zařadit inertní vodná rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran (THF), dimethoxyethan (DME) a dioxan. Výše uvedená reakce s di-terc.-butyldikarbonátem se v obvyklém provedení provádí v rozpouštědle, které je inertní vzhledem k probíhající reakci, jako je například dichlormethan nebo THF, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 'C do asi 40 ’C, ve výhodném provedení se používá asi teploty místnosti.

Reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII s kyselinou se získá sloučeniny obecného vzorce IX, která má stejné stereochemické uspořádání pokud se týče atomů uhlíku, ke kterým jsou připojeny R², R^ a NH₂· Jako příklad vhodných kyselin používaných k tomuto účelu, je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu trifluoroctovou a kyselinu chloristou. Použitým rozpouštědlem pro tuto reakci je obvykle polární rozpouštědlo, jako je například ethylester kyseliny octové, methylenchlorid, dioxan, ethylether nebo THF, přičemž ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá ethylester kyseliny octové. Tato výše uvedená reakce se v obvyklém provedení provádí při teplotě v rozmezí od asi -10 ’C do asi 50 ’C, ve výhodném provedení při teplotě asi 25 °C, přičemž obvykle se tato reakce provádí po dobu v rozmezí od asi 0,5 hodiny do asi 24 hodin.

Redukční aminací sloučeniny obecného vzorce

R³CHO v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce IX, pocházející z předchozího postupu, se získá sloučenina obecného vzorce

X, která má stejné stereochemické uspořádání. Jako příklad vhodných redukčních činidel, která je možno použít pro tento účel, je možno uvést vodík v přítomnosti kovového katalyzátoru, borohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný a triacetoxyborohydrid sodný. Tato reakce se v obvyklém provedení provádí v polárním rozpouštědle, jako je například kyselina octová nebo nižší alkanol, v přítomnosti dehydratačního činidla, jako jsou například molekulová síta, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 50 °C. Ve výhodném provedení podle vynálezu se používá methanol jako výhodné rozpouštědlo a teplota 25 ’C jako výhodná teplota. Při provádění této reakce je rovněž výhodné jestliže se hodnota pH reakční směsi pohybuje v rozmezí od asi 4 do asi 5.

V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného vzorce X připravit acylací sloučenin obecného vzorce IX, přičemž se použije sloučeniny obecného vzorce

R³COC1 a potom se provede redukce takto získané amidové sloučeniny. Tato acylace se v obvyklém provedení provádí v prostředí polárního rozpouštědla (jako je například dichlormethan, THF nebo ethylether) a při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 do asi 60 ’C. Ve výhodném provedení se jako rozpouštědla používá dichlormethan a rovněž je výhodné použít teploty asi 25 ’C. Mezi vhodná redukční činidla, která je možno použít k redukování uvedené amidové sloučeniny, je možno jako příklad uvést lithiumaluminiumhydrid a borandimethylsulfid. Tato redukce se obvykle provádí v polárním rozpouštědle (jako je například ether, THF nebo DME) a při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 ’C do přibližně teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem (refluxní teplota), přičemž ve výhodném provedení se používá přibližně teploty místnosti.

Sloučeninu obecného vzorce X je možno převést na sloučeninu obecného vzorce IA reakcí s mravenčanem amonným v prostředí paládia na aktivním uhlí (jako je například 10 %-ní paládium na aktivním uhlí). Obvykle se používá při provádění této reakce polárního rozpouštědla, jako je například ethylester kyseliny octové nebo nižší alkanol, přičemž se tato reakce provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 150 °C a po dobu v rozsahu od asi 0,5 hodiny do asi 24 hodin. Ve výhodném provedení podle vynálezu se výše uvedená reakce provádí v ethanolu při teplotě místnosti po dobu asi 3 hodiny až asi 24 hodin.

Sloučeninu obecného vzorce IA, která se připraví shora uvedeným postupem, je možno převést na stejnou sloučeninu jako je uvedená sloučenina obecného vzorce IA s tím rozdílem, že R¹ má jiný význam než atom vodíku, postupem, který je popsán dále. Sloučenina obecného vzorce X se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce ve kterém X znamená odštěpítelnou skupinu, jako je například atom halogenu (jako například atom bromu, chlóru, fluóru nebo jódu).

Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin nebo t-butoxid draselný, v polárním rozpouštědle, jako je například methylenchlorid nebo dichlorethan, a při teplotě pohybující se v rozmezí od přibližně teploty místnosti do asi 150 ’C. Ve výhodném provedení se tato reakce provádí přibližné při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem (refluxní teplota) v methylenchloridu v přítomnosti triethylaminu. Produkt této reakce je možno převést na sloučeninu obecného vzorce IA zpracováním s mravenčanem amonným v přítomnosti paládia na aktivním uhlí, jak bylo výše uvedeno.

Sloučeninu obecného vzorce IA je možno převést na sloučeninu obecného vzorce I, která představuje stejnou sloučeninu jako je uvedená sloučenina obecného vzorce IA s tím rozdílen, že R⁶ má jiný význam než atom vodíku, postupem popsaným dále. Sloučenina obecného vzorce IA se uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce ^R6-(^CH2)m^x ve kterém představuje X odštépitelnou skupinu, jako je například halogen, přičemž jedna z uvedených jednoduchých vazeb uhlík-uhlík v uvedeném řetězci (CH₂)_m může být případně nahrazena dvojnou vazbou uhlík-uhlík a jeden z atomů uhlíku v uvedeném řetězci (Cl^)^ může být případné substituován R⁸.

Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin nebo t-butoxid draselný, v polárním rozpouštědle, jako je například methylenchlorid nebo dichlorethan, při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 150 °C. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se tato reakce provádí při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem (refluxní teplota) v methylenchloridu v přítomnosti -triethylaminu.

- 37 Na schématu 2 je ilustrován alternativní postup přípravy sloučenin obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu, který zároveň představuje výhodné provedení, přičemž v těchto sloučeninách znamená y nulu, z je větší než jedna a je atom vodíku. Tyto sloučeniny jsou v tomto schématu 2 představovány obecným vzorcem IB.

Podle tohoto schématu 2 se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce XI se sloučeninou obecného vzorce XXVI

R² (XXVI)

TMS R⁵

ve kterém R⁵ představuje atom vodíku.

Tato reakce se obvykle provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce XI v tetrahydrofuranu přidá k lithiumdiisopropylamidu monotetrahydrofuranu při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -78 C do asi -50 C, přičemž takto získaná reakční směs se promíchává po dobu v rozmezí od asi 0,25 hodiny do asi 10 hodin a k takto získané reakční směsi se potom přidá sloučenina obecného vzorce XXVI, což se provede při přibližně stejné výše uvedené teplotě. Tento přídavek se provádí po dobu v rozmezí od asi 5 minut do asi 1 hodiny. Při této výše uvedené reakce se připraví β-laktam obecného vzorce XII.

Rozštěpením takto získaného β-laktamu kyselinou, po kterém následuje zpracování takto získaného produktu benzylchlormravenčanem se připraví sloučenina obecného vzorce XIII, která má stejné stereochemické uspořádání jako výchozí sloučenina-, přičemž R⁹ představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Toto rozštěpení β-laktamu se obvykle provádí za použití koncentrované kyseliny, jako je například koncentrovaná kyselina sírová nebo kyselina chloristá, přičemž ve výhodném provedení se používá kyselina sírová, v polárním rozpouštědle, jako je například nižší alkohol, ve výhodném provedení se používá methanol, po dobu v rozmezí od asi 0,5 hodiny do asi 16 hodin. Při provádění tohoto postupu se vhodná reakční teplota pohybuje v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 150 °C, přičemž ve výhodném provedení se používá teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem (refluxní teplota). Produktem této reakce je sloučenina, která má podobnou strukturu jako sloučenina obecného vzorce XIII s tím rozdílem, že N-karbobenzyloxy skupina je nahrazena vodíkem. Zpracování této sloučeniny benzylchlormravenčanem za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce XIII, která má stejné stereochemické uspořádání jako výše uvedená sloučenina, se obvykle provádí v polárním rozpouštědle, jako je například voda, voda/aceton, chloroform, dichlorethan nebo ethylester kyseliny octové, v přítomnosti bazické látky. Jako příklad bazických látek, které jsou vhodné použít pro tyto účely, je možno uvést triethylamin, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný. Tuto reakci je možno provádět při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 'C do asi 100 °C po dobu v rozmezí od asi 5 minut do asi 18 hodin. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se tato reakce provádí při teplotě asi 25 °C.

Sloučeninu obecného vzorce XIII je možno cyklizovat za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce XIV, která má stejné stereochemické uspořádání pokud se týče atomů uhlíku, ke kterým jsou připojeny R², R⁵ a COOR⁹, přičemž tento postup se provádí tak, že se nejdříve uvede tato sloučenina do reakce s trifluoracetátem rtutnatým, chloridem rtutnatým nebo acetátem rtutnatým a potom se takto získaný produkt uvede do reakce s borohydridem sodným, triacetoxyborohydridem lithným nebo s podobným jiným redukčním činidlem. Výše uvedená reakce se solí rtuti se obvykle provádí v polárním rozpouštědle při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -78 ’C do asi 25 ’C. Mezi vhodná rozpouštědla, kterých je možno použít pro tuto reakci, patří THF, acetonitril a nitromethan. Tato reakce se ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu provádí za použití trifluoracetátu rtutnatého v THF při teplotě přibližně 25 ’C. Uvedená reakce s borohydridem sodným se obvykle provádí přídavkem vodného roztoku borohydridu sodného k reakční směsi získané v předchozím stupni při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -78 ’C do asi 0 °C, ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu při teplotě asi 0 °C.

Tuto sloučeninu obecného vzorce XIV je možno převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IB, která má stejné stereochemické uspořádání pokud se týče atomů uhlíku, ke kterým jsou připojeny R², R⁵ a NHR³, stejným způsobem jaký je ilustrován na reakčním schématu 1 a který byl popsán výše v souvislosti s převedením sloučeniny obecného vzorce VI na sloučeninu obecného vzorce IA.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno rovněž připravit postupem popsaným v příkladu 8.

Na schématu 3 je ilustrována varianta postupu podle schématu 1, přičemž tento postup je možno použít k přípravě sloučenin obecného vzorce IA, ve kterých R⁵ je atom vodíku, o určitém stereochemickém uspořádání. Podle tohoto reakčního schématu 3 se nejprve β-laktam obecného vzorce IV, který se připraví podle první reakce ilustrované v reakčním schématu 1, uvede do reakce s t-butyldimethylsilyl(TBDMS)-triflátem. Tato reakce se obvykle provádí v polárním rozpouštědle, které je inertní vzhledem k probíhající reakci, v přítomnosti stericky bráněného terciárního aminu, jako je například diisopropylethylamin, při teplotě v rozmezí od asi -73 °C do asi 50 ’C. Ve výhodném provedení se tato reakce provádí při teplotě asi 0 ’C. Mezi vhodná rozpouštědla používaná pro tyto účely je možno zařadit methylenchlorid, ether, THF a ethylester kyseliny octové, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu se používá methylenchloridu. Produktem této reakce je sloučenina obecného vzorce IVA.

Tuto sloučeninu je možno převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IVB reakcí nejprve s lithiumdiisopropylamidem a potom se slabou organickou kyselinou nebo anorganickou kyselinou. V obvyklém provedení se tato reakce s lithiumdiisopropylamidem provádí v rozpouštědle, které je inertní vzhledem k prováděné reakci, jako je například THF, ether nebo DME, ve výhodném provedení se používá THF, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -78 °C do asi 0 ’C, ve výhodném provedení se používá teploty asi -78 C. Tato reakce se slabou kyselinou je obvykle provádí zpracováním reakční směsi získané při provádění výše uvedené reakce kyselinou octovou, směsí ethanol/methanol, vodou, vodným roztokem chloridu amonného nebo kyselinou trifluoroctovou, ve výhodném provedení se používá kyseliny octové, v rozpouštědle, které je inertní vzhledem k probíhající reakci, jako je například THF, ether nebo hexan, ve výhodném provedení se používá THF, při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -78 °C do asi 0 ’C. Ve výhodném provedení se používá teploty asi 25 °C.

Sloučenina obecného vzorce IVB, připravená postupem podle reakčního schématu 3 má stereochemické uspořádání opačné vzhledem k odpovídající sloučenině obecného vzorce IVA, ze které je tato sloučenina připravena, pokud se týče atomu uhlíku, ke kterému jsou připojeny R² a R⁵ a uhlíku sousednímu. Tyto sloučeniny obecného vzorce IVB je možno potom převést na odpovídající sloučeniny obecného vzorce IA, přičemž se použije postupu, který je ilustrován na reakčním schématu 1 a popsán ve shora uvedeném textu v souvislosti s převedením sloučeniny obecného vzorce IV na sloučeninu obecného vzorce IA. Použitím postupu podle reakčního schématu 3 v kombinaci s postupem podle reakčního schématu 1, jak bylo popsáno ve shora uvedeném textu, je možno připravit sloučeniny obecného vzorce IA, které mají cis-konfiguraci, přičemž se vychází z odpovídajících sloučenin obecného vzorce IV, které mají cis-konfiguraci.

Podobným způsobem je možno použít postup podle reakčního schématu 3 v kombinaci s postupem podle reakčního schématu 2 k přípravě sloučenin obecného vzorce IB o určitém stanoveném stereochemickém uspořádání. Tímto způsobem je možno například sloučeninu obecného vzorce XII, ilustrovanou v reakčním schématu 3, která má cis-konfiguraci, převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XIIB

/ Ξ

TBDMS R⁵

(Xllb) ve kterém R⁵ znamená atom vodíku, postupem analogickým vzhledem k výše uvedenému postupu pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IVB ze sloučeniny obecného vzorce IV. Takto připravené sloučeniny obecného vzorce XIIB je možno potom převést na odpovídající sloučeniny obecného vzorce IB, které mají stejné stereochemické uspořádání, za použití postupu ilustrovaného v reakčním schématu 2 a popisovaného ve výše uvedeném textu pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IB ze sloučeniny obecného vzorce XII.

V alternativním provedeni, které představuje výhodný postup postupu podle vynálezu, se syntéza sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém m a y jsou nula, x je jedna, z je čtyři, R¹ a R⁶ představují oba atom vodíku a kruh obsahující (CH₂)₂ je nasycený (tyto sloučeniny jsou v tomto textu označované jako sloučeniny obecného vzorce IC), provádí redukcí sloučeniny obecného vzorce XVI

vodíkem v přítomnosti kyseliny a kovového katalyzátoru, přičemž potom následuje převedení tohoto derivátu na sloučeninu obecného vzorce IC

přičemž se použije sledu reakcí ilustrovaném v reakčním schématu 1 a popisovaném výše v souvislosti s prováděním následující transformace :

II -> VI -> VII -> IX -> X -> IA .

Redukce sloučeniny obecného vzorce XVI se obvykle provádí za použití oxidu platiny, platiny na uhlíku nebo paládia na uhlíku jako katalyzátoru a kyseliny octové nebo směsi kyseliny chlorovodíkové a alkoholu jako kyseliny. Ve výhodném provedení se použije oxid platiny a kyselina octová.

Na reakčním schématu 4 je znázorněna alternativní metoda syntetické přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená atom vodíku, z je 4, yjelaxje nula, přičemž tento postup patří k výhodným provedením podle uvedeného vynálezu. Tyto sloučeniny jsou označovány v tomto reakčním schématu 4 jako sloučeniny obecného vzorce ID.

Podle tohoto reakčniho schématu 4 se sloučenina obecného vzorce XVII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVIII redukční aminací, přičemž se použije postupu uvedeného ve výše uvedeném textu pro přípravu sloučeniny obecného vzorce X ze sloučeniny obecného vzorce IX.

Redukcí buďto cis-isomeru nebo trans-isomeru sloučeniny obecného vzorce XVIII nebo směsi těchto isomerů se připraví sloučenina obecného vzorce ID, která má stejné stereochemické uspořádání. K provedení této reakce je možno využít jako vhodných redukčních činidel lithiumaluminiumhydridu, boranu v THF a kombinace borohydridu sodného a chloridu titaničitého, přičemž ovšem se nej lepších výsledků dosáhne při použití borandimethylsulfidu v THF. Tuto výše uvedenou reakci je možno provést při teplotě v rozmezí od přibližně teploty místnosti do asi 150 ’C. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se tato reakce provádí při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem (t. zn. při refluxní teplotě).

Identické sloučeniny jako jsou sloučeniny obecného vzorce IB, IC a ID s tím rozdílem, že R^· nebo R⁶ mají jiný význam než atom vodíku, je možno připravit z odpovídájících sloučenin obecného vzorce IB, IC a ID, přičemž se použije metod popsaných výše pro syntetický postup přípravy sloučenin stejných-jako je sloučenina obecného vzorce IA s tim rozdílem, že R^x nebo R mají jiný význam než vodík.

Přípravu dalších sloučenin obecného vzorce I, které nebyly ve shora uvedeném textu konkrétně zmiňovány, je možno provést za použití kombinací výše uvedených reakcí, což je odborníkům pracujícím v daném oboru zřejmé na základě shora uvedeného popisu.

Pokud se týče reakcí diskutovaných nebo ilustrovaných v souvislosti s výše uváděnými reakčními schématy 1 až 4 je třeba uvést, že při provádění těchto postupů nepředstavuje tlak kritickou veličinu, pokud není výslovně uváděno jinak. Všeobecně je možno uvést, že jsou při provádění těchto reakcí přijatelné tlaky v rozmezí od asi 0,05 MPa do asi 0,5 MPa, přičemž z hlediska snadnosti provádění těchto reakcí se ve výhodném provedení používá okolního tlaku, to znamená asi 0,1 MPa.

Sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin (v tomto textu označované jako účinné látky nebo aktivní sloučeniny) jsou vhodné jako antagonisty látky P, to znamená, že tyto sloučeniny jsou schopné antagonizovat účinky látky P na receptorových místech této látky u savců, a z tohoto důvodu je možno těchto sloučenin použít jako terapeutických činidel pro léčení výše uváděných poruch a nemocí u postižených savců.

Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I představují svou povahou bazické látky, které jsou schopné tvořit široké spektrum různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. I když tyto soli musí být farmaceuticky přijatelné pro podávání zvířatům, častokrát je z praktického hlediska vhodné nejdříve isolovat z reakční směsi sloučeninu obecného vzorce I ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli a potom jednoduše převést tuto sloučeninu zpět na volnou bazickou sloučeninu zpracováním s alkalickým reakčním činidlem a v další fázi převést tuto volnou bazickou sloučeninu na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Tuto adiční sůl s kyselinou odvozenou od uvedené bazické sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno snadno připravit zpracováním této bazické sloučeniny se v podstatě ekvivalentním množstvím vybrané minerální nebo organické kyseliny v prostředí vodného rozpouštědla nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol. Po opatrném odpaření rozpouštědla se získá požadovaná pevná sůl.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli projevují vazebnou aktivitu na receptorová místa látky P a vzhledem k tomuto účinku představují cenné sloučeniny pro prevenci a léčení širokého spektra klinických stavů, jejichž léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněna snížením neurotransmise zprostředkované látkou P. Mezi tyto stavy náleží zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriáza, astma a zánětlivé střevo), dále deprese (stavy úzkosti) nebo dysthymické poruchy, kolitida, psychóza, stavy bolesti, alergie, jako je například ekzém a rinitida, chronická obstrukční bronchopulmonární nemoc, hypersenzitivita (poruchy z přecitlivělosti) jako je například reakce na škumpu jedovatou, vazospastická nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie a eizinofilní fasciolóza, reflexní sympatická dystrofie a syndrom rameno/ruka (Steinbřóckerúv syndrom), poruchy, v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferálni neuropatie, neuralgie, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimerova nemoc, demence odvozená od AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je například fibrozitida. Vzhledem k výše uvedenému jsou tyto sloučeniny způsobilé k terapeutickému použití jako antagonisty látky P pro kontrolu a/nebo léčení libovolného z výše uvedených klinických stavů u savců, včetně lidí.

Sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin je možno podávat orálním způsobem, parenterálním způsobem nebo výhodněji místně. Všeobecně je možno uvést, že se tyto sloučeniny nejvýhodněji podávají v dávkách pohybujících se v rozmezí od asi 5,0 miligramů do asi 1500 miligramů za den, přičemž jsou samozřejmě možné i jiné dávky, což závisí na hmotnosti a stavu daného subjektu, u kterého je prováděno požadované léčení nebo prevence, a na zvoleném způsobu podávání. Nejvhodnější je ovšem dávkové množství pohybující se v rozmezí od asi 0,07 miligramu do asi 21 miligramů účinné látky na kilogram tělesné hmotnosti za den. Přesto jsou ovšem možné různé variace v určení tohoto dávkovaného množství, což závisí na druhu zvířete, u kterého je prováděno toto léčení, a jeho individuální reakci na podávané léčivo, a rovněž tak i na typu zvoleného farmaceutického prostředku a na časovém intervalu, ve kterém se provádí podávání tohoto léčiva. V některých případech může nastat situace, kdy je vhodnější dávkované množství pod spodním limitem uváděného rozmezí, zatímco v jiných případech může nastat situace, kdy je zapotřebí ještě vyšších množství, než jak bylo uvedeno, aniž by došlo k nepříznivým vedlejším účinkům, ovšem s tou podmínkou, že se tato vyšší dávkovaná množství nejprve rozdělí na několik menších dávek a takto rozdělené malé dávky se podávají během dne.

Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno podávat buďto samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami nebo ředidly libovolným z výše uvedených způsobů podávání, přičemž toto podávání je možno uskutečnit ve formě jedné dávky nebo ve formě několika dávek. Konkrétně je možno uvést, že účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno podávat ve formě nejrůznějších dávkových forem, to znamená, že tyto látky je možno kombinovat s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosičovými látkami a připravovat tablety, kapsle, pastilky, pilulky, tvrdé bonbóny, prášky, spreje, aerosoly, krémy, masti, čípky, želé, gely, pasty, tekuté lékové formy (omyvadla), vodné suspenze, roztoky pro injekce, elixíry, sirupy a podobné další formy. Jako nosičových látek je možno použít pevných ředidel nebo plniv, sterilních vodných prostředí, různých netoxických organických rozpouštědel, atd. Kromě toho je třeba uvést, že farmaceutické prostředky je možno vhodným způsobem osladit a/nebo je možno přidat aromatické látky. Všeobecně je možno uvést, že účinné látky podle uvedeného vynálezu jsou obsažené v uvedených dávkových formách v koncentraci pohybující se v rozmezí od asi 5,0 % hmotnostních do asi 70 % hmotnostních.

V případě orálního podávání je možno v tabletách obsahujících různé přídavné látky, jako je například mikrokrystalická celulóza, citronan sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a glycin, rovněž použít různé rozvolňovací látky, jako je například škrob (ve výhodném provedení se používá kukuřičného škrobu, bramborového škrobu nebo škrobu ze sága), alginovou kyselinu a různé komplexní křemičitany, společně s granulačním pojivém, jako je například polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a akácie. Kromě toho je třeba uvést, že v případě přípravy tablet se velmi často používají mazací prostředky, jako je například stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevné prostředky podobného typu mohou být rovněž použity jako plniva v želatinových kapslích, přičemž výhodnými materiály v této souvislosti jsou rovněž laktóza nebo mléčný cukr a rovněž tak vysokomolekulární polyethylenglykoly. V případě, že je pro orální podávání nutno použít vodných suspenzí a/nebo elixírů, potom je možno účinné látky kombinovat s různými sladidly nebo aromatizačními látkami, barvícími přísadami nebo tónovacími přísadami, a v případě potřeby rovněž i s emulgačními a/nebo suspendačními činidly, které je možno použít společné s takovými ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin, a rovněž je možno použít různé další kombinace těchto látek.

V případě parenterálního podávání je možno použít roztoky terapeutických sloučenin podle uvedeného vynálezu buďto v sezamovém oleji nebo v podzemnicovém oleji nebo ve vodném roztoku propylénglykolu. V případě potřeby je možno vodné roztoky vhodným způsobem tlumit pomocí pufrů a vodná ředidla upravit na isotonické látky. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro přípravu intravenózních injekcí. Olejové roztoky jsou vhodné pro přípravu intraarteriálních, intramuskulárních a subkutánních injekcí. Přípravu všech uvedených roztoků za sterilních podmínek je možno snadno provést standardními farmaceutickými metodami, které jsou pro odborníky pracující v daném oboru všeobecně známé. Kromě toho je možno sloučeniny podle uvedeného vynálezu aplikovat místně při léčení zánětových stavů na kůži. Tuto aplikaci je možno výhodně provést za použití krémů, želé, past, mastí a podobných dalších prostředků, které se připraví a aplikují pomocí standardních farmaceutických metod známých z dosavadního stavu techniky.

Aktivitu sloučenin podle uvedeného vynálezu jako antagonistů látky P je možno stanovit na schopnosti těchto sloučenin inhibovat vázání látky P na receptorová místa této látky v bovinním caudatu nebo v jiné tkáni savců, přičemž se použije radioaktivních ligandů k vizualizaci tachykininových receptorů za pomoci autoradiografické metody. Aktivitu sloučenin podle uvedeného vynálezu, specifikovaných v tomto textu, jako antagonistů látky P je možno vyhodnotit za použití standardní testovací metody, popsané M.A. Cascierim a kol., v Journal of Biological Chemistry, Vol. 258, str. 5158 (1983) nebo variací této metody. Podstata této metody spočívá ve stanovení koncentrace jednotlivé sloučeniny, která je požadována ke snížení množství radioaktivně označených ligandů látky P o 50 % na receptorových místech této látky P v uvedené isolované kravské tkáni nebo v jiné tkáni savce, čímž se získají charakteristické hodnoty IC₅₀ pro každou testovanou sloučeninu.

Podle jednoho z těchto postupů se tkáň bovinního caudatu vyjme z mrazničky o teplotě -70 ’C a potom se homogenizuje v 50 objemech (hmotnost/objem) ledově chladného Tris-hydrochloridového pufru (to znamená 2-amino-2hydroxymethyl-1,3-propandiolu) o koncentraci 50 Mm a o hodnotě pH 7,7. Získaný homogenát se potom odstředí při 30 000 x G, přičemž toto odstředování se provádí po dobu 20 minut. Takto získané pelety se potom opětně suspendují v 50 objemech uvedeného Tris pufru, potom se provede opětné homogenizování a opětné odstředění při 30 000 x G, přičemž toto odstředování se provádí po dobu dvaceti minut. Takto získané pelety se potom znovu suspendují ve 40 objemech ledově chladného Tris pufru o koncentraci 50 Mm (o hodnotě pH 7,7), který obsahuje 2 mM chloridu vápenatého, 2 mM chloridu hořečnatého, 40 g/ml bacitracinu, 4 μ9/ιη1 leupeptinu, 2 chymostatinu a 200 g/ml bovinního sérového albuminu. Tímto stupněm se dokončí příprava tkáňového přípravku.

Potom se provede test na stanovení vazeb radioaktivně označených ligandů, přičemž se reakce iniciuje přídavkem 100 μΐ testované sloučeniny, jejíž koncentrace se upraví na 1 μΜ, přičemž potom následuje přídavek 100 μΐ radioaktivního ligandu, jehož koncentrace se upraví na konečnou koncentraci 0,5 mM a nakonec se přidá 800 μΐ tkáňového přípravku, připraveného shora uvedeným postupem. Konečný objem je 1,0 mililitr. Tato reakční směs se potom uvede do víření a potom se inkubuje při teplotě místnosti (to znamená přibližně při teplotě 20 ’C) po dobu asi 20 minut. Obsah trubic se potom zfiltruje za použití filtrační cely, přičemž skleněná filtrační vlákna (Whatman GF/B) se potom promyjí čtyřikrát 50 mM Tris pufrem (pH 7,7). Před provedením filtrace byly takto použité filtry namáčeny po dobu dvou hodin. Potom byla pomocí čítače Beta vyhodnocena radioaktivita s účinností čítání 53 %, přičemž hodnota IC₅₀ se vypočítá pomocí standardních statistických metod.

Antipsychotickou účinnost sloučenin podle uvedeného vynálezu jako neuroleptických činidel použitých pro kontrolování různých psychotických poruch je možno stanovit hlavně testem na schopnost těchto sloučenin potlačovat hypermotilitu u morčat vyvolanou látkou P nebo vyvolanou agonistem látky P. Tento test se provádí tak, že se nejdříve podá morčatům dávka kontrolní sloučeniny nebo vhodné testované sloučeniny podle uvedeného vynálezu, potom se těmto morčatům aplikuje injekce látky P nebo agonisty látky P, což se provede intracerebrální aplikací pomocí kanyly, a potom se změří individuální pohybová odezva těchto morčat na tuto stimulaci.

Příklady provedení vynálezu

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu a jejich postup přípravy budou v dalším ilustrovány pomocí konkrétních příkladů provedení, které mají pouze ilustrativní charakter a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu pokud se týče uvedených konkrétních detailů v těchto příkladech.

Příklad 1

Postup přípravy [Ια,3a,4a,5a]-4-(2-methoxybenzyl)amino3-fenyl-2-azabicyklo[3.3.0]oktanu.

A. Příprava cis-3-(2-cyklopentenyl)-4-fenyl-l-azetidin2-onu.

Při prováděni postupu podle tohoto provedení byl k ochlazenému roztoku lithium-bis(trimethylsilyl)amidu (1,0 M roztok v tetrahydrofuranu, objem 200 mililitrů, což odpovídá 200 mmolům) při teplotě -78 °C přidán benzaldehyd (v množství 19,7 gramu, což odpovídá 189 mmolům). Takto připravená reakční směs byla potom ohřátá na teplotu 0 °C, což probíhalo po dobu 30 minut, a potom byla znovu ochlazena na teplotu -78 °C. V jiné nádobě byl lithiumdiisopropylamidmonotetrahydrofuran (1,5 M roztok v cyklohexanech, v množství 114 mililitrů, což odpovídá 171 mmolům) v tetrahydrofuranu (v množství 150 mililitrů) ochlazen na teplotu -78 °C, přičemž k tomuto roztoku byl potom přidán roztok methylesteru 2-cyklopenten-l-octové kyseliny (v množství 20 gramů, což odpovídá 142,8 mmolu) v tetrahydrofuranu (v množství 150 mililitrů), přičemž toto přidávání bylo provedeno pomalým způsobem. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut při teplotě -78 ’C, přičemž potom následoval přídavek obsahu první nádoby, což bylo provedeno za pomoci kanyly během intervalu 15 minut. Chladící lázeň byla potom odstraněna a získaná reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti (což trvalo po dobu 1,5 hodiny). Výsledný roztok byl potom zředěn 100 mililitry 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a tato směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny. Takto získaný výsledný roztok byl potom extrahován etherem (ve formě 3 podílů po 350 mililitrech). Organické fáze byly spojeny a promyty vodou, potom byl tento podíl usušen (za pomoci bezvodého síranu hořečnatého MgSO₄) a zkoncentrován za použití vakua, čímž byl získán zbytek, který byl triturován směsí ether/pentan, čímž byl získán požadovaný β-laktam ve formé bílé pevné látky (v množství 20,6 gramu). Vzniklý matečný louh byl potom zkoncentrován a zpracován chromatografickým způsobem. Eluováním 30 %-ním roztokem ethylesteru kyseliny octové v hexanu byl získán další podíl cis-3-( 2-cyklopentenyl)-4-fenyl-l-azetidin-2-onu (4,14 gramu, celkový výtěžek 81 %).

¹H NMR δ (CDC1₃)

1,03 - 1,15 (1H, m) ,

1,8 - 2,3 (2H, m),

3,23 - 3,48 (1H, m), 4,95 - 5,05 (0,33H, m), 5,64 - 5,7 (0,66H, m), 6,1 (1H, bd),

1,16 - 1,3 (1H, m), 2,55 - 2,75 (1H, m),

4,88 (1H, d, J=5,3 Hz), 5,55 - 5,63 (0,33H, m), 5,85 - 5,92 (0,66H, m), 7,2 - 7,4 (5H, m).

B. Příprava cis-3-(2-cyklopentenyl)-4-fenyl-1-(terč.-butyldimethylsilyl)azetidin-2-onu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu cis-3-(2cyklopentenyl)-4-fenyl-l-azetidin-2-on (v množství 24,7 3 gramu, což odpovídá 116 mmolům) a diisopropylethylamin (v množství 26,3 mililitru, což odpovídá 150 mmolům) v methylenchloridu (400 mililitrů) při teplotě O ’C přidán terciární butyldimethylsilyltriflát (v množství 31,5 mililitru, což představuje 139 mmolů). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut a potom byla zředěna methylenchloridem (v množství 200 mililitrů) a vodou. Takto vzniklá organická fáze byla potom promyta 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (jeden podíl po 100 mililitrech),, 1 N roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO₃ (jeden podíl po 100 mililitrech) a vodou (dva podíly po 100 mililitrech). Vzniklá methylenchloridová vrstva byla potom usušena (pomocí bezvodého síranu hořečnatého), zfiltrována a zkoncentrována za použití vakua, přičemž tímto způsobem byl připraven čistý cis-3-(2-cyklopentenyl)-4fenyl-l-(terc.-butyldimethylsilyl)azetidin-2-on (v množství 33,76 gramu, což odpovídá výtěžku 89 %).

¹H NMR δ (CDC1₃)

0,68 (3H, S),

0,95 - 1,15 (2H, m),

3,3 - 3,4 (1H, m),

4,73 - 4,8 (0,33H, m), 5,6 - 5,7 (0,66H, m),

0,95 (9H, S),

2,53 - 2,72 (1H, m) , 4,7 (1H, d, J=4 HZ), 5,5 - 5,57 (0,33H, m), 5,9 - 6,0 (0,66H, m),

7,3 - 7,45 (5H, m).

C. Příprava trans-3-(2-cyklopentenyl)-4-fenyl-l-(terc.butyldimethylsilyl)azetidin-2-onu.

Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu cis-3-(2-cyklopentenyl)-4-fenyl-l(terc.butyldimethylsilyl)azetidin-2-on (v množství 15,00 gramů, což odpovídá 46 mmolům) v tetrahydrofuranu (v množství 200 mililitrů) při teplotě -78 C přidán lithiumdiisopropylamid v tetrahydrofuranu (ve formě 1,5 M roztoku, v množství 33,6 mililitrů, což představuje 50 mmolů). Takto připravená reakční smés byla potom ohřátá na teplotu -50 °C a potom byla promíchávána po dobu 20 minut.

Na konci tohoto intervalu byla tato reakční smés zpracována přídavkem kyseliny octové (v množství 13,7 gramu, což představuje 228 mmolů) v tetrahydrofuranu (50 mililitrů) a tato reakční smés byla ponechána ohřát na teplotu místnosti (to znamená 25 ’C). Potom byla v dalším postupu tato reakční smés zkoncentrována za použití vakua, zředěna 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom byla extrahována ethyletherem (ve formě 3 podílů po 150 mililitrech). Takto získaný spojený podíl organických vrstev byl potom promyt vodou (ve formě 2 podílů po 100 mililitrech), usušen (za pomoci bezvodého síranu hořečnatého) a zfiltrován. Použitý ethylether byl potom odstraněn za použití vakua, přičemž byl získán oranžově zbarvený olej (v množství 17,5 gramu), který byl potom nanesen na náplň mžikové silikagelové kolony. Eluování bylo provedeno 10 %-ním ethylesterem kyseliny octové v hexanu, přičemž byl získán čistý trans-3-(2cyklopenteny1)-4-feny1-1-(terč.-butyldimethylsilyl)azetidin-2-on (v množství 6 46 %) .

¹H NMR δ (CDC1₃)

0,19 (3H, s),

1,5 - 1,65 (1H, m),

2,3 - 2,5 (2H, m),

4,19 (1H, d, J=2,4 Hz) ,

5,85 - 5,95 (1H, m) , gramu, což odpovídá výtěžku

0,91 (9H, s),

2,0 - 2,15 (1H, m), 3,1 - 3,25 (2H, m), 5,65 - 5,75 (1H, m), 7,23 - 7,4 (5H, m) .

D. Příprava methylesteru kyseliny 2-(2-cyklopentenyl)3-fenyl-3-(benzyloxykarbonyl)amino-propionové.

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující trans-3-(2-cyklopentenyl)-4-fenyl-1-(terč.-butyldimethylsilyl )azetidin-2-on (v množství 9,18 gramu, což představuje 28 mmolú) v 5 %-ním roztoku kyseliny sírové v methanolu zahříván pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 18 hodin. Na konci tohoto časového intervalu byla takto získaná reakční směs ochlazena a opatrné neutralizována práškovým hydrogenuhličitanem sodným. Obsah této nádoby byl potom zkoncentrován za použití vakua a po zředění vodou (v množství 200 mililitrů) byla provedena extrakce tohoto podílu methylenchloridem (ve formě tří podílů po 150 mililitrech). Spojený podíl organických vrstev byl potom usušen (za pomoci bezvodého síranu hořečnatého MgSO₄) a potom byl zfiltrován. Použitá rozpouštědla byla odstraněna za použití vakua, přičemž byl získán hydrolyzovaný produkt ve formě oranžově zbarvené pevné látky (v množství 6,61 %, což představuje 100 %-ní výtěžek) a takto připravená pevná látka byla potom rozpuštěna v ethylesteru kyseliny octové (v množství 70 mililitrů) a tento roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C. K tomuto roztoku byl potom přidán vodný roztok uhličitanu draselného (o koncentraci 2 M, v množství 67,4 mililitru, což představuje 135 mmolů) a benzylchlormravenčan (v množství 11,4 gramu, což představuje 30 mmolů). Tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti, přičemž vodná vrstva byla extrahována dalším ethylesterem kyseliny octové (ve formě dvou podílů po 100 mililitrech). Spojený podíl organických vrstev byl potom usušen (za pomoci bezvodého síranu hořečnatého MgSO₄), zfiltrován a zkoncentrován za použití vakua, přičemž tímto postupem byl získán methylester kyseliny

2-(2-cyklopenteny1)-3-feny1-3-(benzyloxykarbony1)aminopropionové (v množství 11,6 gramu, což představuje výtěžek 100 %).

¹H NMR S (CDC1₃)

1,5 - 1,65 (IH, s),

2,0 - 2,5 (2H, m),

3,0 - 3,15 (IH, m),

5,1 (2H, bs),

6,45 (IH, bd, J=9,4 Hz),

1,85 - 2,05 (IH, m),

2,66 (IH, dd, J=10, 4 Hz), 3,45 (3H, s),

5,87 (IH, s),

7,1 - 7,5 (10H, m).

E. Příprava methylesteru kyseliny [la,3a,4a,5a]-2(benzyloxykarbony1)-3-fenyl-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-4karboxylové.

Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu methylester kyseliny 2-(2-cyklopentenyl)3-fenyl-3-(benzyloxykarbony1Jaminopropionové (v množství 10,21 gramu, což představuje 27 mmolů) v tetrahydrofuranu (v množství 60 mililitrů) při teplotě 0 °C přidán roztok trifluoracetátu rtuťnatého (v množství 16,0 gramů, což představuje 38 mmolů) v tetrahydrofuranu (65 mililitrů), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Takto získaná reakční smés byla potom opětně ochlazena na teplotu 0 °C a potom byl k tomuto roztoku přidán roztok borohydridu sodného (v množství 4,1 gramu, což představuje 108 mmolů) ve vodě (40 mililitrů), přičemž tento přídavek byl proveden pomalým způsobem a získaná směs byla promíchávána po dobu 30 minut. Během tohoto časového intervalu se vytvořila šedá sraženina. Na konci tohoto časového intervalu byla získaná reakční směs zfiltrována přes křemelinu (produkt obchodního označení Celíte) a získaný filtrát byl zkoncentrován za použití vakua. Takto získaný zbytek byl potom suspendován ve vodě a extrahován methylenchloridem (ve formě 3 podílů po 100 mililitrech). Spojený podíl organických vrstev byl potom usušen (za použití bezvodého síranu hořečnatého MgSO₄), zfiltrován a zkoncentrován za použití vakua, přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný methyíester kyseliny kyseliny [Ια,3a,4a,5a]-2-benzyloxykarbonyl)-3-fenyl-2azabicyklo[3.3.0]oktan-4-karboxylové (v množství 10,9 gramu, což odpovídá výtěžku 100 %) ve formě pevné látky.

F. Příprava [Ια,3a,4a,5a]-2-(benzyloxykarbonyl)-4karboxamid-3-fenyl-2-azabicyklo[3.3.0 Joktanu.

Podle tohoto provedení byl k suspenzi chloridu amonného (v množství 4,23 gramu, což představuje 79 mmolů) v benzenu (40 mililitrů) při teplotě 5 ’C pomalu přidáván 2 M roztok trimethylaluminia (v množství 39,5 mililitru, což představuje 79 mmolů) v hexanu. Po dokončení tohoto přídavku byla takto získaná reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a potom byla promíchávána po dobu 45 minut dokud neustal vývoj plynu. K tomuto roztoku byl potom přidán roztok methylesteru kyseliny [Ια,3α,4α,5a]-2(benzyloxykarbonyl)-3-fenyl-2-azabicyklo[3.3.0]oktan4-karboxylové (v množství 6,0 gramů, což představuje 16 mmolů) v benzenu (50 mililitrů) a tento roztok byl potom udržován při teplotě 50 °C po dobu 16 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti a reakce byla rychle zastavena přídavkem 5 %-ního roztoku kyseliny chlorovodíkové. Takto získaná směs byla potom zřiltrována křemelinou (produkt obchodního označení Celíte) a zbytek byl potom promyt methylenchloridem (v množství 200 mililitrů). Získaná organická vrstva byla potom oddělena zatímco vodná vrstva byla převedena do bazického stavu a extrahována methylenchloridem (v množství 200 mililitrů). Organické extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen (za pomoci bezvodého síranu horečnatého MgSO₄) a zkoncentrován za použití vakua, přičemž tímto způsobem byl získán zbytek, který byl suspendován ve směsi etheru a pentanu v poměru 1:1, přičemž tímto způsobem byl získán [ Ια, 3α,4α,5a]-2-(benzyloxykarbonyl)-4-karboxamid-3fenyl-2-azabicyklo[3.3.0]oktan ve formě bílé pevné látky (v množství 2,91 gramu, což představuje výtěžek 50 %).

¹H NMR 5 (CDC1₃)

1,5 - 2,2 (6H, m),

4,4 - 4,6 (1H, m),

6,77 (1H, d, J=6,5 Hz) ,

2,9 - 3,2 (2H, m), 4,7 - 5,4 (5H, m), 7,0 - 7,4 (9H, m).

G. Příprava [Ια,3a,4a,5a]-4-amino-2-(benzyloxykarbonyl)3-fenyl-2-azabicyklo[3.3.0 joktanu.

Podle tohoto provedení byl k suspenzi obsahující [1α,3α,4α,5α]-2-(benzyloxykarbonyl)-4-karboxamid-3fenyl-2-azabicyklo(3.3.0]oktan (v množství 2,84 gramu, což představuje 7,8 mmolů) v acetonitrilu (30 mililitrů) a vodě (30 mililitrů) přidán bis[(trifluoracetoxy)jod]benzen. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 dní při teplotě místnosti a potom byla nalita do etheru (200 mililitrů). Potom byla etherová vrstva extrahována 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (ve formě 2 podílů po 100 mililitrech). Spojené kyselé vrstvy byly potom zalkalizovány pomocí přídavku 10 %-ního hydroxidu amonného a tento podíl byl potom extrahován methylenchloridem (ve formě 3 podílů po 100 mililitrech). Takto získaný spojený podíl methylenchloridových vrstev byl potom usušen (za pomoci bezvodého síranu hořečnatého MgSO₄), zfiltrován a zkoncentrován za použití vakua, přičemž tímto postupem byl získán požadovaný [Ια,3α,4a,5a]-4-amino-2(benzyloxykarbonyl)-3-fenyl-2-azabicyklo[3.3.0]oktan ve formě oleje (v množství 1,25 gramu, což odpovídá výtěžku 47 %) .

NMR δ (CDC13) 1,4 - 1,9 (IH, m),	1,95 - 2,1	(IH, m),
2,25 - 2,4 (IH, m),	3,2 - 3,4	(IH, m),
4,5 - 4,55 (IH, m),	4,7 - 5,1	(3H, m),
6,76 (IH, d, J=6,2 Hz),	7,0 - 7,4	(9H, m).

H. Příprava [Ια,3a,4a,5a]-4-(2-methoxybenzyl)amino3-fenyl—2-azabicyklo [3.3.0 Joktanu.

Podle tohoto provedení byl [Ια,3a,4a,5a]-4-amino-2(benzyloxykarbonyl)-3-fenyl-2-azabicyklo[3.3.0]oktan (v množství 0,53 2 gramu,- což představuje 1,6 mmolu) rozpuštěn v methanolu (20 mililitrů) a hodnota pH tohoto média byla potom upravena na 5 pomocí methanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové. K tomuto roztoku bylo potom přidáno rozdrcené 4A° molekulové síto (v množství 1,0 gram), kyanoborohydrid sodný (v množství 0,102 gramu, což představuje 1,6 mmolu) a o-methoxybenzaldehyd (v množství 0,258 gramu, což představuje 1,90 mmolu) a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Na konci tohoto časového intervalu byla tato reakční směs zfiltrována za pomoci křemeliny (produkt obchodního označení Celíte) a získaný filtrát byl potom vložen do vodného roztoku hydroxidu amonného. Takto vzniklá vodná fáze byla potom extrahována methylenchloridem (ve formě 3 podílů po 60 mililitrech) a potom byla usušena (za pomoci bezvodého síranu hořečnatého MgSO₄). Použitá rozpouštědla byla potom odstraněna za použití sníženého tlaku, přičemž tímto způsobem byl získán olejový zbytek (v množství 0,813 gramu). Tento zbytek byl potom nanesen na náplň krátké silikagelové kolony. Eluováni bylo prováděno 30 %-ním roztokem ethylesteru kyseliny octové v hexanu, přičemž množství získaného produktu bylo 0,617 gramu. Tento produkt byl potom rozpuštěn v ethanolu (20 mililitrů) a k tomuto roztoku bylo přidáno 10 %-ní paládium na uhlíku (v množství 1,2 gramu) a mravenčan amonný (v množství 0,864 gramu, což odpovídá 14 mmolům). Takto vzniklá výsledná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 25 ’C po dobu 16 hodin. Na konci této periody byla reakční směs zfiltrována přes křemelinu (produkt obchodního označení Celíte), která byla potom promyta ethanolem (50 mililitrů) a methylenchloridem (100 mililitrů). Použitá rozpouštědla byla potom odstraněna za použití vakua, přičemž byla získána pevná látka, která byla potom vložena do vodného roztoku hydroxidu amonného a tento podíl byl potom extrahován methylenchloridem (ve formě 3 podílů po 60 mililitrech).

Získané organické extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen (za pomoci bezvodého síranu hořečnatého MgSO₄). Odpařením použitých rozpouštědel za sníženého tlaku byl získán žlutý olejový materiál (441 miligramů), ze kterého byl potom isolován požadovaný [1α,3α,4α,5α]-4-(2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-2azabicyklo[3.3.0]oktan (v množství 403 miligramů, což odpovídá výtěžku 83 %) ve formě bílé pevné látky zpracováním se směsí etheru a kyseliny chlorovodíkové. Tento produkt byl potom krystalován ze směsi ethanolu a methanolu, čímž byl získán krystalický hydrochlorid [1α,3α,4α,5α]-4-(2methoxybenzyl )amino-3-f enyl-2-azabicyklo[ 3.3.0 ] oktanu (v množství 111 miligramů, což představuje výtěžek 18 %, přičemž tento produkt měl teplotu tání 250 °C). Struktura tohoto produktu byla potom potvrzena rentgenovou krystalografickou analýzou jednoho krystalu.

¹H NMR δ (CDC1₃)

1,2 -	1,55	i (2H, m),		1,6	- 1,7	5 (1H, m),
1,3 -	• 2,1	(3H, m),		2,6	(1H,	dd, J=16, 8 Hz) ,
2,91	(1H,	dd, J=4,5, 1,	5 Hz) ,	3,51	(3H,	s) ,
3,51	(1H,	d, J=13,5 Hz)	f	3,75	(1H,	d, J=13,5 Hz),
4,03	(1H,	dd, J=13,6, 8	HZ) ,	4,27	(1H,	d, J=4,5 Hz),
6,74	(1H,	d, J=8 Hz),		6,84	(1H,	dt, J=7,5 Hz),
7,03	(1H,	d, J=7,5 Hz)		7,1	- 7,3	5 (6H, m).

¹³c-nmr (cdci₃) δ

25,9,	31,5,	35,3,	47,2,	48,6,	54,8,	62,5
64,3,	67,5,	109,0,	120,1,	126,7,	127,2,	128,0
128,1,	128,3 ,	130,	139,1,	157,7.

Příklad 2

Postup přípravy 4-(2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-2azabicyklo[4.4.0]dekanu.

A. Příprava 3-karboethoxy-2-fenylchinolinu.

Podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem, která byla vybavena přídavnou nálevkou s vyrovnávačem tlaku pod atmosférou dusíku umístěno 3,7 mililitru (což představuje 47 mmolů) DMF a tento systém byl umístěn na ledovou lázeň. K této promíchávané kapalině bylo potom přidáváno po kapkách 8,4 mililitru (což představuje 89 mmolů) POC1₃. Takto získaná směs byla potom ohřátá na teplotu 25 °C za pomoci lázně s teplou vodou a potom byla tato směs promíchávána při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny. Tento systém byl potom opět ochlazen na ledové lázni a v další fázi bylo k tomuto systému přidáno 12,0 gramů (což představuje 44,9 mmolu) 2-karboethoxy-l-fenyl-l(fenylaminoJethenu ve 45 mililitrech 1,1,2,2tetrachlorethanu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Získaná reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 80 °C a při této teplotě byla potom udržována po dobu 3 hodin, potom byla ochlazena a pomalu přidávána k ledově chladné vodě. Potom byla tato reakční směs zalkalizována pomocí nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a v dalším postupu byla tato reakční směs extrahována dvěma podíly trichlormethanu CHC1₃. Získané organické frakce byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt dvěma podíly vody, usušen (za pomoci síranu sodného Na₂SO₄) a zkoncentrován za použití vakua, přičemž tímto postupem bylo získáno 18,4 gramu oleje. Tento produkt byl potom přečištěn postupem mžikové chromatografie v koloně, přičemž jako elučniho činidla bylo použito hexanů až směsi hexanů s ethylesterem kyseliny octové s postupně se zvyšující polaritou až na poměr 8:1. Tímto postupem bylo připraveno 5,2 gramu požadovaného produktu uvedeného v záhlaví tohoto provedení.

¹H NMR δ (CDC1₃)

1,08	(t,	3H,	J=8) ,	4,18	(q,	2H, J=8),
7,40	- 7	, 68	(m, 1H),	7,93	(d,	1H, J=10),
8,19	(d,	1H,	J=io),	8,19	(d,	1H. J=10).
8,63	(s,	1H)	•

B. Příprava 4-karboethoxy-3-fenyl-2-azabicyklo[4.4.0]dekanu.

Podle tohoto provedení byly 3-karboethoxy-2-fenylchinolin (v množství 1,5 gramu, což představuje 5,4 mmolu), 150 miligramů oxidu platiny a 36 mililitrů ledové kyseliny octové umístěny do nádoby a promíchány (Parrova aparatura), což bylo prováděno pod atmosférou vodíku při tlaku 275,8 kPa po dobu 1,5 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom zředěna ethanolem a zfiltrována za pomoci vrstvy křemeliny (produkt obchodního označení Celíte), přičemž získaný filtrát byl potom zkoncentrován za použití vakua. Takto získaný zbytek byl opatrně zalkalizován za použití nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, potom byl tento podíl zředěn vodou a extrahován dvěma podíly dichlormethanu CH₂Cl2· Získané organické frakce byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen (za pomoci síranu sodného Na₂SO₄) a zkoncentrován za pomoci rotačního odpařováku, přičemž tímto způsobem bylo získáno 1,4 gramu oleje. Tento materiál byl potom podroben zpracování mžikovou chromatografickou metodou v koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 8:1a tímto způsobem bylo získáno 800 miligramů požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto provedení ve formě pevného produktu. Teplota tání tohoto

produktu byla 70 - 73 'C.
NMR δ (CDC13)
1,02 (t, 3H, J=8),	1,15 - 1,80 (m,	8H) ,
1,88 - 1,98 (m, 3H),	2,15 - 2,28 (m,	3H) ,
2,85 - 2,92 (m, IH),	3,08 (bs, IH),
3,82 - 4,05 (m, 3H), 7,25 - 7,42 (m, 4H).	7,10 - 7,18 (m,	IH) ,
C. Příprava 2-karbobenzyloxy-	4-karboethoxy-3-	fenyl-2

azabicyklo[4.4.0]děkanu.

Podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem umístěno 900 miligramů (což představuje 3,1 mmolu) produktu získaného postupem podle provedení B (viz výše) a dále 7 mililitrů 10 %-ního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. K takto promíchávané reakční směsi bylo potom při teplotě 0 °C přidáno 0,49 mililitru (což představuje 3,4 mmolu) benzylchlormravenčanu a tato smés byla potom promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. V dalším postupu byla tato směs extrahována dvěma podíly ethyletheru, přičemž získané ethyletherové frakce byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou, usušen (za pomoci síranu sodného Na₂SO₄) a zkoncentrován na rotačním odpařováku, čímž bylo získáno 1,1 gramu oleje. Tento produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně, čímž bylo získáno 950 miligramů požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto provedení.

¹H NMR δ (CDC1₃)

0,80 -	- 1,75	(m,	UH) ,	1,88 - 2,00	(m,	2H) ,
2,37 -	- 2,45	(m,	1H) ,	3,98 - 4,43	(m,	3H) ,
5,18 -	- 5,38	(m,	2H) ,	6,00 - 6,15	(2d,	, 1H, J=6),
7,13 -	-7,55	(m,	10H) .

D. Příprava 2-karbobenzyloxy-4-karboxamido-3-fenylazabicyklo[4.4.0 jdekanu.

Podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem pod atmosférou dusíku umístěno 572 miligramů (což představuje 10,7 mmoiu) chloridu amonného a 8 mililitrů benzenu. K tomuto systému bylo potom přidáno 5,4 mililitru 2M roztoku trimethylaluminia v hexanech. K této promíchávané reakční smési bylo potom při teplotě 0 ’C přidáno 900 miligramů (což představuje 2,30 mmoiu) sloučeniny uvedené v záhlaví provedení C (viz výše) ve 12 mililitrech benzenu, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 50 'C po dobu přes noc. Tento systém byl potom ochlazen na ledové lázni, přičemž reakční smés byla pomalu zpracována přídavkem 8 mililitrů 1 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, přičemž tato směs byla promíchávána po dobu 0,5 hodiny. Potom byla reakční směs zfiltrována přes vrstvu křemeliny (produkt obchodního označení Celíte) a filtrační vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHC0₃ a dichlormethanem CH₂C1₂. Vzniklé vrstvy byly odděleny, přičemž vodná fáze byla potom extrahována CHC1₂ a spojené organické frakce byly potom usušeny (za pomoci síranu sodného Na₂SO₄) a zkoncentrovány za použití vakua. Získaný surový materiál byl potom přečištěn metodou mžikové chromatografie v koloně, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methanolu a CHC1₃ v poměru 1 : 49, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 450 miligramů požadované sloučeniny uvedené v záhlaví.

¹H NMR 5 (CDC1₃)

0,72 - 2,00	(m, 10H),	2,28 - 2,45	(m,	1H) ,
2,82 - 2,90	(m, 1H),	4,18 - 4,43	(m,	1H) ,
5,15 - 5,85	(m, 4H),	5,88 - 5,98	(2d,	1H,
7,18 - 7,52	(m, 10H).

E. Příprava 4-amino-2-karbobenzyloxy-3-fenyl-2azabicyklo[4.4.0]dekanu.

Podle tohoto provedení bylo do nádoby s kulatým dnem umístěno 400 miligramů (což představuje 1,02 mmolu) sloučeniny uvedené v záhlaví provedení D (viz výše) a 2 mililitry CH₃CN. Do tohoto systému byly potom přidány 2 mililitry vody a 639 miligramů (což představuje 1,48 mmolu) bis-(trifluoracetoxy)jodbenzenu. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc. Tato reakční směs byla potom rozdělena mezi ether a 1 M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové, přičemž vzniklé vrstvy byly odděleny a etherová fáze byla potom extrahována 1 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Získané vodné frakce byly spojeny a tento spojený podíl byl neutralizován nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom byl extrahován dvěma podíly etheru. Takto získané etherové extrakty byly byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou, usušen (za pomoci síranu sodného Na₂SO₄) a zkoncentrován na rotačním odpařováku, přičemž tímto shora uvedeným·postupem bylo získáno 200 miligramů požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu.

¹H NMR S (CDC1₃)

1,00 -	- 1,72	(m,	11H) ,	2,02	- 2,15	(m, IH),
2,22 -	- 2,45	(m,	IH) ,	3,28	- 3,40	(m, IH),
4,10 -	- 4,35	(m,	IH) ,	5,21	(d, 2H,	J=6 ) ,
5,35 -	- 5,66	(m,	IH) ,	7,15	- 7,80	(m, 10H)

F. Příprava 2-karbobenzyloxy-4-(2-methoxybenzyl)amino-3fenyl-2-azabicyklo[4.4.0]děkanu.

Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo pod atmosférou dusíku do nádoby s kulatým dnem umístěno 200 miligramů (což představuje 0,55 mmolu) sloučeniny uvedené v záhlaví provedení E (viz výše) a 2 mililitry methanolu. K tomuto systému bylo potom přidáno asi 0,5 gramu 3 A° molekulového síra, přičemž hodnota pH této směsi byla potom upravena na asi 4 za pomoci roztoku methanolu nasyceného kyselinou chlorovodíkovou. K této reakční smési bylo potom přidáno po částech 38 miligramů (což představuje 0,60 mmolu) kyanoborohydridu sodného a hodnota pH této reakční smési byla potom upravena na asi 4 stejným způsobem jako je uvedeno výše. K tomuto systému bylo potom přidáno 89 miligramů (což představuje 0,66 mmolu) o-anisaldehydu a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti.

Takto získaná reakční směs byla potom zalkalizována na použití nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom byla zfiltrována za použití vrstvy křemeliny (produkt obchodního označení Celíte). Tato vrstva byla potom propláchnuta methanolem a dichlormethanem CH₂C1₂. Získaný filtrát byl potom zkoncentrován za použití vakua a zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan CH₂C1₂ a vodu. Vzniklé vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována.

dichlormethanem CH₂C1₂, organické frakce byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen (za pomoci síranu sodného Na₂SO₄) a zkoncentrován na rotačním odparováku, čímž bylo získáno 220 miligramů oleje. Tento surový materiál byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně, čímž bylo získáno 110 miligramů požadované sloučeniny uvedené v záhlaví.

¹H NMR δ (CDC1₃)

0,98 - 2,04	(m, 11H),	2,20 - 2,38	(m, 1H),
2,98 - 3,16	(m, 1H),	3,66 (s, 3H)	i ,
3,77 (s, 2H)	t	4,10 - 4,32	(m, 1H),
5,10 - 5,24	(ra, 2H),	5,54 - 5,74	(2bs, 1H),
6,70 - 6,88	(m, 2H),	7,00 - 7,40	(m, 10H),
7,66 - 7,84	(m, 2H).
G. Příprava	hydrochloridu	4-(2-methoxybenzyl)amino-3

2-azabicyklo[4.4.0]děkanu.

Podle tohoto provedení bylo pod atmosférou dusíku přidáno do nádoby s kulatým dnem 110 miligramů (což představuje 0,23 mmolu) sloučeniny uvedené v záhlaví provedení F (viz výše) a 1,5 mililitru ethanolu. K tomuto systému bylo potom přidáno 72 miligramů (což představuje 1,2 mmolu) mravenčanu amonného a 110 miligramů 10 %-ního paládia na uhlíku a tato směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Takto získaná reakční smés byla potom zfiltrována přes vrstvu křemeliny a tato vrstva byla propláchnuta ethanolem a dichlormethanem CH₂C1₂. Takto získaný filtrát byl potom zkoncentrován a zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan CH₂C1₂ a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklé vrstvy byly odděleny a vodná fáze byla extrahována dichlormethanem CH₂C1₂.

Organické frakce byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (za pomoci síranu sodného Na₂SO₄) a zkoncentrován, přičemž bylo získáno 75 miligramů oleje. Tento materiál byl potom rozpuštěn v dichlormethanu CH₂C1₂ a získaný roztok byl extrahován dvěma podíly l M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodné extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt dichlormethanem CH₂C1₂ a zalkalizován 1 M vodným roztokem hydroxidu sodného. Získané vodné frakce byly potom spojeny a tento spojený podíl byl potom extrahován dvěma podíly dichlormethanu CH₂C1₂, přičemž extrakty byly spojeny a spojený podíl byl usušen (za pomoci síranu sodného (Na₂SO₄) a zkoncentrován na rotačním odpařováku, přičemž tímto shora uvedeném postupem bylo připraveno 63 miligramů oleje. Tento produkt byl potom zředěn dichlormethanem CH₂C1₂ a dále byl přidán roztok etheru nasycený chlorovodíkem. Zkoncentrováním a triturováním etherem bylo připraveno 60 miligramů požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto provedení ve formě hydrochloridové soli.

Teplota tání : 195 - 198 C.

¹H NMR δ (CDC1₃)

1,42	- 2	,04	(m, 12H),	2,34	- 2,48	(m, 1H),
2,72	- 2	, 80	(m, 1H),	2,98	- 3,04	(m, 1H),
3,38	(d,	1H,	J=12),	3,42	(S, 3H)	Z
3,58	(d,	1H,	J=12),	3,95	(d, 1H,	J=3) ,
6,66	(d,	1H,	J=8) ,	6,80	(t, 1H,	J=6) ,
6,97	(d,	1H,	J=8) ,	7,10	- 7,30	(m, 6H).

Příklad 3

Postup přípravy 3-( 2-methoxybenzyl )amino-2-fenyl-1,2,3,4·· tetrahydrochinolinu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo do reakční nádoby umístěno 800 miligramů (což představuje 2,9 mmolu) 3-karboethoxy-2-fenylchinolinu, 0,174 mililitru (což představuje 3,0 mmoly) kyseliny octové, 80 miligramů oxidu platičitého PtO₂ a 48 mililitrů ethanolu, přičemž tato reakční směs byla potom protřepávána pod atmosférou vodíku (v Parrově aparatuře) při tlaku 275,8 kPa a při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Tato reakční smés byla potom zfiltrována přes vrstvu křemeliny (produkt obchodního označení Celíte), přičemž filtrační vrstva byla potom opláchnuta ethanolem. Takto získaný filtrát byl potom zkoncentrován za použití vakua. Získaný zbytek byl potom rozdělen mezi dichlormethan CH₂C1₂ a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, přičemž vzniklé vrstvy byly odděleny, vodná fáze byla potom extrahována dichlormethanem CH₂C1₂ a organické fáze byly spojeny, přičemž tento spojený podíl organických fází byl potom sušen (za pomoci síranu sodného Na₂SO₄) a zkoncentrován. Takto získaný surový materiál byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně, přičemž tímto způsobem bylo získáno 260 miligramů 3-karboethoxy-2-fenyl-1,2,3,4tetrahydrochinolinu.

^XH NMR δ (CDC1₃)

1,20 (t, 3H, J=6),

3,22 - 3,30 (m, IH), 4,42 (bs, IH),

6,60 (d, IH, J=10)',

2,85 - 2,95 (m, 2H), 4,08 - 4,18 (m, 2H), 4,95 (d, IH, J=4), 6,70 (t, IH, J=8),

Ί2

7,02 - 7,34 (m, 7H).

Tato látka byla potom převedena na požadovanou sloučeninu uvedenou v záhlaví tohoto příkladu za použití analogických postupů uvedených v provedeních 2B - 2G.

1H NMR δ (CD	ci3)
2,62	- 2,74	(m, 1H),	2,84	- 2,94	(m, IH),
3,12	- 3,21	(m, 1H),	3,59	(s, 1H)
3,74	(d, IH,	j=9) ,	3,82	(d, IH,	J=9) ,
4,61	(d, IH,	J=3) ,	6,50	- 6,82	(m, 4H),
6,92	- 7,36	(m, 9H).

Příklad 4

Postup přípravy trans-4-(2-methoxybenzylamino)-2-methyl3-fenyl-3,4-dihydro-l(2H)-isochinolinu.

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující trans-4-amino-2-methyl-3-fenyl-3,4-dihydro-l(2H)isochinolinon (v množství 2,36 gramu, což představuje 9,36 mmoiu), který byl připraven postupem podle metody I. Attanassova a kol., Commun. Dept. Chem., Bulg. Acad. Sci., 17(2), 172-9 (1984), ve 40 mililitrech kyseliny octové zpracováván 1,5 gramu 3A° molekulového síta (produkt firmy Aldrich Chemical Co.), přičemž potom následoval přídavek 1,59 gramu (což představuje 11,7 molu) ortho-anisaldehydu. K této reakční směsi byl potom přidán triacetoxyborohydrid sodný (produkt firmy Aldrich) ve formě tří podílů po 1,32 gramu (celkové množství 3,97 gramu, což odpovídá 18,7 mmoiu), přičemž tato reakční smés byla potom promíchávána při teplotě 25 ’C po dobu přes no.c. Molekulové síto bylo potom odstraněno filtrací přes vrstvu křemeliny (produkt obchodního označení Celíte), přičemž filtrační vrstvy byla potom propláchnuta dalším podílem kyseliny octové. Získané filtráty byly spojeny a tento spojený podíl byl zkoncentrován za použití vakua. Zbytek byl potom zpracován 30 mililitry vody, okyselen 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom byl tento podíl extrahován diethyletherem. Vodná vrstvy byla zalkalizována 2 N roztokem hydroxidu sodného a potom byla znovu provedena extrakce tohoto podílu diethyletherem. Po usušení pomocí síranu hořečnatého MgSO₄ byla etherová vrstva odstraněna za použití vakua, čímž byla získána surová požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu ve formě oleje (v množství 1,65 gramu). Tento surový produkt byl potom přečištěn chromatografickým postupem na silikagelu (230 - 400 mesh), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi methylenchlorid : methanol : koncentrovaný hydroxid amonný v poměru 97 : 2 : 1. Tímto způsobem byla získán čistý

trans-isomer požadované sloučeniny ve formě čirého
(výtěžek 0,80	gramu, což	je 23 %).
MS, m/e 372	(M+), 253,	132, 121.
1H NMR ( 300	MHz, CDC13,	δ)
3,14 (s, 3H),		3,14 (S, 3H),
3,78 (S, 3H),		3,72 - 3,92 (m, 3H),
4,88 (bs, 1H)		6,82 - 6,98 (m, 4H),
7,10 - 7,42 (m, 9H),	8,18 (d, 1H).

Příklad 5

Postup přípravy trans-4-(2-methoxybenzylamino)-3-fenyl3,4-dihydro-l(2H)-isochinolinonu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo postupováno stejným způsobem jako v příkladu 4, přičemž podle tohoto provedení byl trans-4-amino-3-fenyl3,4-dihydro-l(2H)-isochinolinon [který byl připraven postupem podle metody I. Attanassova a kol., Commun. Dept. Chem., Bulg. Acad. Sci., 17 (2), 179-9 (1984) s tim rozdílem, že N-(trimethylsilyl)benzylidenamin byl v prvním stupni této syntézy nahrazen N-benzylidenmethylaminem] uveden okamžitě do reakce s ortho-anisaldehydem, čímž byla připravena požadovaná sloučenina uvedené v záhlaví tohoto příkladu ve formě světle žlutého vizkozního oleje (výtéžek 0,100 gramu).

MS, m/e 358 (M+), 253, 132, 121.

NMR (300 MHz, CDC1₃ , S)

3,74	(s,	3H) ,	3,78	- 4,00 (m,
4,94	(t,	1H) ,	6,16	(bs, 1H),
6,82	(d,	1H) ,	6,92	(t, 1H),
7,12	- 7	,50 (m, 10H),	8,15	(d, 1H).

Příklad 6

Postup přípravy trans-4-(2-methoxybenzylamino)-2-methyl3-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu.

Podle tohoto provedení se postupovalo tak, že

- 75 sloučenina připravená postupem podle příkladu 4 (v množství 0,8 gramu, což představuje 2,15 mmolu) byla nejdříve rozpuštěna v 10 mililitrech suchého THF pod atmosférou dusíku a potom byla zpracovávána lithiumaluminiumhydridem (LAH, v množství 0,4 gramu, což představuje 10,5 mmolu). Po 3 hodinách zpracovávání byl přebytkový podíl LAH vymyt vodou a extrahován ethylesterem kyseliny octové. Organické extrakty byly usušeny (za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄) a tento podíl byl zkoncentrován, přičemž byl získán olejovitý produkt (v množství 0,60 gramu). Tento produkt byl potom zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu (230 - 240 mesh), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 1:1, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu (R_f 0,17) ve formě vizkozního oleje.

MS, m/e 359 (M⁺¹), 358 (M⁺), 239, 222, 121.

^TH NMR (300 MHz, CDCl₃, 5)

2,23 (s, 3H), 3,50 - 3,99 (m, 9H),

4,12 (d, 1H), 6,74 - 6,96 (m, 4H),

7,02 - 7,70 (m, 9H).

Příklad 7

Postup přípravy dihydrochloridu trans-4-(2-methoxybenzylamino)-3-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo použito stejného postupu jako je uveden v příkladu 6, přičemž podle tohoto provedení byla sloučenina připravená postupem podle přikladu 5 (v množství 0,25 gramu, což představuje 0,7 mmolu) redukována 0,13 gramu LAH v 10 mililitrech tetrahydrofuranu, přičemž po chromatografickém zpracování na náplni silikagelu (230 - 400 mesh), kde jako elučního činidla bylo použito směsi methylenchloridu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 95 : 4 : 1, byl získán světle hnědý olejovitý materiál. Tento olej byl potom zpracováván plynným chlorovodíkem v diethyletheru, přičemž tímto způsobem byl připraven čistý dihydrochlorid trans-4-(2-methoxybenzylamino)-3-feny11,2,3,4-tetrahydroisochinolinu.

Teplota tání : 138 - 144 ’C,

Analýza pro vypočteno : nalezeno :

^C23^H24^N2°

63,45

63,09

2HC1 . H₂0 6,48 % H 6,59 % H

6,43 % N 6,27 % N •^Η NMR (volná báze, CDC1₃, 3,54 - 4,18 (m, 9H),

7,0 (m, IH),

300 MHz, δ)

6,78 - 6,86 (m, 2H), 7,09 - 7,44 (m, 10H).

Příklad 8

Postup přípravy 5-(2-methoxybenzy1)amino-4-benzhydry13-azabicyklo[4.1.0 jheptanů.

A. Příprava 5-hydroxy-4-benzhydryl-3-azabicyklo[4.1.0]heptanů.

Podle tohoto provedení byla k promíchávanému roztoku obsahujícímu 2,2-difenyl-nitroethan (v množství 4,21 gramu, což představuje 18,5 mmolů) a methyiester kyseliny cis-2-( formyl)cyklopropankarboxylové (v množství 2,61 gramu, což představuje 20,4 mmolů) v methylenchloridu (50 mililitrů) přidána bazická alumina (v množství 20 gramů). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 25 'C po dobu 24 hodin. Na konci tohoto časového intervalu byla tato reakční smés zfiltrována a alumina byla promyta 50 %ním roztokem ethylesteru kyseliny octové v hexanu. Podíly organických rozpouštědel byly spojeny a tento spojený podíl by zkoncentrován, přičemž byl získán žlutý olej (v množství 3,49 gramu) ve formé směsi isomerů, a tento produkt byl potom použit pro další postup bez čištění. Nejprve byl tento produkt rozpuštěn v ethanolu (65 mililitrů) při teplotě 25 °C a k tomuto roztoku byl potom přidán neutrální Raneyův nikl (v množství 3,5 gramu). Takto připravená reakční směs byla protřepávána v Parrově aparatuře pod tlakem vodíku 310,3 kPa po dobu 4 hodin, přičemž takto získaná reakční smés byla zfiltrována přes vrstvu křemeliny (produkt obchodního označení Celíte) a tato vrstva byla potom řádně promyta ethanolem (100 mililitrů) a methyienchioridem (100 mililitrů). Získané organické fáze byly spojeny a tento spojený podíl byl potom zkoncentrován za použití vakua, čímž byl získá žlutý olejovitý produkt (v množství 2,65 gramu), který byl nanesen na silikagelovou náplň v koloně. Tato náplň byla potom eluována směsí methylenchloridu, methanolu a vodného roztoku amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 a tímto postupem byly získány 5-hydroxy-4-benzhydryl-3-azabicyklo[4.1.0 Jheptany (výtěžek 0,291 gramu, což odpovídá 6 %, teplota tání 250 ’C).

IR (film) V_max 3500, 1630, 1650 cm^{1 1}H NMR (CDC1₃) δ 1,12 - 1,3 (3H, m),

1,7, - 1,8 (2H, m) ,

3,3 (1H, dd, J= 1,5, 12 Hz), 3,87 (1H, bs),

4,22 (1H, d, J=ll Hz) 5,07 (1H, bs),

7,14 - 7,4 (10H, m).

B. Příprava 5-oxo-4-benzhydryl-3-azabicyklo[4,1,0jheptanů.

Podle tohoto provedení byl k roztoku, který obsahoval oxalylchlorid (v množství 140 gramů, což představuje 1,15 mmolů) v methyienchloridu (3 mililitry) při teplotě -50 °C přidán dimethylsulfoxid (v množství 180 miligramů, což odpovídá 2,3 mmolům). K takto připravenému reakčnímu roztoku byl potom přidán 5-hydroxy-4-benzhydryl-3-azabicyklo[4.1.0 ]heptan (v množství 287 miligramů, což odpovídá 1,04 mmolů) v methyienchloridu (4 mililitry) a tato reakční směs byla potom dále promíchávána po dobu 15 minut při teplotě 50 °C po dobu 5 minut při teplotě 0 ’C. Potom byl k tomuto podílu přidán triethylamin (0,7 mililitru) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 25 'C po dobu 3 hodin. Na konci tohoto časového intervalu byla tato reakční směs přidána do etheru, přičemž organická vrstva byla promyta vodou a usušena (za pomoci bezvodého síranu hořečnatého MgSO₄). Použitá organická rozpouštědla byla potom odstraněna za použití vakua, čímž byl připraven konečný produkt, t.zn. 5-oxo-4-benzhydryl-3-azabicyklo{4.1.0jheptany (v množství 275 miligramů).

¹H NMR (CDC1₃) δ 0,45 (0,6H, q, J=5 Hz), 2,0 - 2,3 (1,4H, m), 4,55 (0,4H, d, J=6 Hz), 4,75 (0,4H, d, J=6 Hz), 5,4 (0,4H, bs),

7,1 - 7,4 (10H, m) .

1,05 - 1,3 (1,4H, m), 2,65 - 2,85 (0,6H, m), 4,7 (0,6H, d, J=6 Hz), 4,82 (0,6H, bd),

5,55 (0,6H, bs),

C. Příprava 5-(2-methoxybenzyl)amino-4-benzhydryl-3azabicyklo[4.1.O Jheptanú.

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 5-oxo-4-benzhydryl-3-azabicyklo[4.1.0Jheptany (v množství 275 miligramů), hydrochlorid hydroxylaminu (v množství 210 miligramů, což představuje 3 mmoly) a acetát sodný (v množství 410 miligramů, což je 5 mmolů) v ethanolu (15 mililitrů) obsahující vodu (2 mililitry) promícháván při teplotě 25 'C po dobu 18 hodin. Na konci tohoto časového intervalu byla reakční směs zkoncentrována za použití vakua a potom byla suspendována ve vodě. Tato suspenze byla potom extrahována methylenchloridem, přičemž byla získána směs 5-oxamino-4-benzhydryl-3-azabicyklo[4.1.0]heptanů (v množství 275 miligramů). Tento produkt byl bez čistění použit pro další postup. V tomto dalším postupu byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu 5-oxamino-4benzhydryl-3-azabicyklo[ 4.1.0 Jheptany (v množství 275 miligramů) v ethanolu (10 mililitrů) přidán neutrální Raneyův nikl (v množství přibližně 0,5 gramu) a tato směs byla promíchávána v Parrově aparatuře pod atmosférou vodíku o tlaku 275,8 kPa. Po 4 hodinách byla takto získaná reakční směs zfiltrována přes křemelinu (produkt obchodního označení Celíte), která byla po provedení filtrace důkladně promyta ethanoíem. Organická rozpouštědla byla odstraněna za použití vakua, přičemž tímto způsobem byl získán 5-amino-4benzhydryl-3-azabicyklo[ 4.1.0 Jheptan, který byl převeden na požadovanou sloučeninu uvedenou v záhlaví tohoto příkladu postupem obdobným jako je postup podle příkladů IH a 7.

¹H NMR (CDC1₃) 5 0,3 - 0,8 (2H, m),

2,6 - 3,5 (4H, m),

1,0 - 1,4 (2H, m), 3,7. - 3,9 (3H, s) ,

4,20 (0,4H, d, J=ll Hz), 4,39 (0,6H, d, J=ll Hz),

6,7 - 7,5 (104H, m).

HRMS vypočteno pro C₂₇H₃₀N₂O : 398.2533

Dále uváděné sloučeniny podle příkladů 9 až 14 byly připraveny obdobným způsobem jako je postup podle příkladu 1.

Příklad 9 [Ια,3a,4β,5a]-4-(2-chlorbenzyl)amino-3-fenyl-2-azabicyklo[3.3.0]oktan.

¹H NMR (CDC1₃) S

1,4 - 2,1 (6H, 3,12 (1H, dd, J 3,72 (1H, dd, J 3,93 (1H, m),	m) , =7,5, 9 =13 Hz)
13c-nmr (cdci3)	5
25,7, 26,4,	37,4,
68,1, 126,8,	127,4
140,5, 142,0.

2,73 (1H,kvintet, J=7,5 Hz), 3,55 (1H, dd, J—13 Hz),

3,8 (1H, d, J=13,5 Hz),

7,0 - 7,4 (9H, m).

45,5, 52,6, 62,3, 66,0,

127,5, 128, 128,3 128,5,

HRMS vypočteno pro C_2OH23N₂C1 : 326.1544 Nalezeno : 326.1481

Příklad 10 [ Ια, 3α, 4β,5α]-4-(2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-2azabicyklo[3.3.0]oktan.

^ΤΗ NMR (CDC1₃) δ

1,4 -	2,1	(6H, m),	2,69	(1H,	kvintet, J=7,5 Hz),
2,96	(1H,	dd, J=7,5, 9,5	Hz), 3,53	(3H,	s) ,
3,56	(1H,	dd, J=13,5 Hz),	r 3,74	(1H,	dd, J=13,5 Hz),
3,56	(1H,	d, J=9,5 Hz),	3,86	- 3,	92 (1H, m) ,
6,74	(1H,	d, J=8,2 Hz),	6,83	(1H,	dt, J=7,0, 1,0 Hz),
7,05	(1H,	dd, J=7,5, 2,0	Hz), 7,1 -	- 7,4	(6H, m).

HRMS vypočteno pro ^C21H₂₆N₂O : 322.2045. Nalezeno : 322.2056.

Analýza pro	C21H26	n2o .	2HC1 . 1/4	H2O :
vypočteno :	63,08	% C	7,18 % H	7,01 % N
nalezeno :	62,89	% C	6,96 % H	7,01 % N

Příklad 11 [ Ια, 3a, 4a, 5a ] -4- (2,5-dimethoxybenzyl) amino-3-f enyl-2azabicyklo[3.3.0]oktan.

¹H NMR (CDC1₃) δ

1,2 -	- 1,45	ί (2H, m),		1,5 -	• 1,3	(1H, m),
1,8 -	- 2,0	(3H, m),		2,59	(1H,	dd, J=15,4
2,92	(1H,	dd, J=4,5,	, 1,5 HZ),	3,49	(3H,	s) ,
3,48	(1H,	d, J=13,5	Hz) ,	3,71	(1H,	d, J=13,5
3,72	(3H,	s) ,		3,95	- 4,	05 (1H, m),
4,28	(1H,	d, J=4,5,	Hz) ,	6,6.-	• 6,7	5 (3H, m),

7,2 - 7,	,4 (5H,	m).
13C NMR	(CDC13	) δ
25,9,	31,5,	35	,2,	47,2, 48,6, 55,3, 55,7,
62,5,	64,3,	67	,5,	110,7, 112,2, 116,1, 126,8,
127,2,	128,3	t	129 ,	1, 139,1, 151,9, 153,2.

Příklad 12 [ Ια, 3α, 4α, 5α ] -4- ( 2-methoxy-5-chlorbenzyl) amino-3-fenyl- 2azabicyklo[3.3.0]oktan.

¹H NMR (CDC1₃) δ

1,25	- 1,55 (3H, m),		1,6 -	- 1,7	(1H, m),
1,8 -	- 2,05 (2H, m),		2,63	(1H,	dd, J=17,	8,5 Hz)
2,91	(1H, dd, J=4,6, 1,5	Hz) ,	3,51	(3H,	s) ,
3,54	(1H, d, J=13,5 Hz),		3,78	(1H,	d, J=13,5	Hz) ,
3,95	- 4,05 (1H, m),		4,28	(1H,	d, J=4,5	HZ) ,
6,74	(1H, d, J=8,2 Hz),		6,84	(1H,	dt, J=7,4	1 HZ) ,
7,03	(1H, dd, J=7,3, 1,7	Hz) ,	7,15	- 7,<	1 (5H, m).

¹³C NMR (CDC1₃) δ

25,9,	31,5,	35,1,	47,2,	48,4, 48,4, 54,8,
62,6,	64,2,	67,4,	109,9,	120,2, 126,8, 127,2,
127,5,	128,3,	128,4,	130 ,	,1, 138,7, 157,7.

Příklad 13 [ Ια, 3a, 4a , 5a]-4-( 2-methoxy-5-methylbenzyl)amino-3-fenyl-2azabicyklo[.3.3.0]oktan.

¹H NMR (CDC1₃) δ 1,25 - 1,45 (3H, m),

1,85 - 2,05 (2H, m) ,

2.61 (1H, dd, J=16,8, 8,6 Hz), 3,49 (3H, s),

3,49 (1H, d, 13,5 Hz),

3,95 - 4,05 (1H, m),

6.62 (1H, d, J=8,3 Hz),

6,9 (1H, dd, J=8,2, 1,8 Hz), ¹³C NMR (CDC1₃) δ

20,4, 25,9, 31,5, 35,2,

64.3, 67,6, 109,9, 126,7

128.3, 130,7, 139,1, 155

HRMS vypočteno pro C22^H28^N2° : Nalezeno : 336.2200.

,6 ·	- 1,75 (1H, m),
,23	(3H, s),
,91	(1H, dd, J=5, 1,5 Hz)
,49	(3H, s),
,7	(1H, d, J=13,5 Hz),
,27	(1H, d, J=4,5 Hz),
,82	(1H, d, J=2 Hz),
,15	- 7,35 (5H, m).

47,2, 48,6, 54,9, 62,5,

127,2, 127,7, 128,2,

6.

336.4760.

Příklad 14 [la,3a,4a,5a]-4-(2,5-methoxy-5 2-azabicyklo[3.3.0]oktan.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ fluorbenzyl)amino-3-fenyl-

1,3 -	1,5	(3H, m),
1,8 -	2,0	(2H, m),
2,91	(1H,	dd, J=4,6, 1,7 Hz),
3,51	(3H,	s) ,
3,9 -	4,1	(1H, m),
6,64	(1H,	dd, J=9, 4,3 Hz),
6,85	(1H,	dd, J=8,6, 3,2 Hz),

,6 - 1,75 (1H, m),

6	(1H,	dd,	J=17, 8,5
48	(1H,	d,	J=14 Hz),
69	(1H,	d,	J=14 Hz),
31	(1H,	d,	J=4,5 Hz)
77	(1H,	dd	, J=8,8, 3
2	- 7,5	(5]	H, m) .

13C NMR (CDC13) δ
25,9,	31,4,	46,7,
67,4,	110,5,	110,6,
116,7,	127 ,	127,2,
158,3.

48,6, 55,4, 62,5,

113,4, 113,7, 116

128,4, 138,6, 153,

64,3,

4,

HRMS vypočteno Nalezeno : 340 pro C₂₁H₂5N₂OF 1944.

340.4393

Claims (38)

1. ve kterém znamená :

   x celé číslo od nuly do čtyř, v je celé číslo od nuly do čxyř, z je celé číslo od nuly do šesti, kruh obsahující skupiny (CH₂)_z může obsahovat až tři dvojné vazby nebo žádnou dvojnou vazbu a jeden z uhlíkových atomů (CH₂)_z může být případně nahrazen kyslíkem sírou nebo dusíkem, m je celé číslo od nuly do dvanácti, přičemž kterákoliv libovolná jednoduchá vazba uhlík-uhlík v (CH₂)_m může být případně nahrazena dvojnou vazbou uhlík-uhlík nebo trojnou vazbou a libovolný uhlíkový atom v,. (CH₂)_m může být

   O případně substituován substituentem R ,

   R³ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která je případně substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou nebo atomem fluoru,

   R“ je zbytek vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, ve kterých jeden z uhlíkových atomů může být případně nahražen atomem dusíku, kyslíku nebo síry, arylové skupiny vybrané ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu a naftylovou skupinu, heteroarylové skupiny vybrané ze skupiny zahrnující indanylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu a chinolylovou skupinu, dále fenylalkylové skupiny obsahující v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, benzhydrylovou skupinu a benzylovou skupinu, ve kterých každá z arylových skupin a heteroarylových skupin a fenylové části uvedené benzylové skupiny, fenylalkylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů v alkylové části a benzhydrylové skupiny může být případné substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, nitroskupinu, alkylaminové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, (C^-Cg)-alkylaminové skupiny,

   II (C^Cg)alkyl-O-C- skupiny,

   II (C^-Cg)-alkyl-O-C- (C^-Cg)alkylové skupiny,

   O

   II (C-^-Cg) alkyl-C-O- skupiny,

   II (C^-Cg)alkyl-C-(Cj-Cgjalkyl-O- skupiny,

   O

   II (C^-Cg)alkyl-C- skupiny,

   O

   II (C-^-Cg) alkyl-C- (C-^-Cg) alkylové skupiny, di-(C^-Cg)alkylaminové skupiny,

   O

   II

   -CNH-(C-£-Cg)alkylové skupiny,

   II (^Ci'Cg) alkyl-C-NH- (C-^-Cg) alkylové skupiny,

   O O

   II II

   -NHCH skupinu a -NHC-(C₁-Cg)alkylové skupiny, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R² a společné s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny tvoří nasycený karbocyklický kruh, který obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, přičemž jeden z uvedených uhlíkových atomů může být případné nahrazen atomem kyslíku dusíku nebo síry,

   R^J představuje arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu a naftylovou skupinu, dále heteroarylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující indanylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu a chinolylovou skupinu, nebo cykloalkylovou skupinu obsahující tři až sedm atomů uhlíku, kde jeden z uvedených uhlíkových atomů může být případně nahražen atomem dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž každá z uvedených arylových nebo heteroarylových skupin může být případně substituována jedním nebo více substituenty, a uvedená cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku může být případně substituována jedním nebo dvěma substituenty, přičemž tyto substituenty jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atomy halogenu, nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxýskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   II

   -CNH-(C-^-Cg) alkylové skupiny,

   II (Cy-Cg)alkyl-C-NH-(C^-Cg)alkylové skupiny,

   0 0

   II II

   -NHCH skupinu a -NHC-(C^-Cg)alkylové skupiny, přičemž

   R⁴ může být připojen na libovolný atom kruhu obsahující dusík, který má k dispozici vazebné místo, a R může být připojen na libovolný atom kruhu obsahujícího (CH₇)_z, který má k dispozici vazebné místo, a

   R⁴, r6, _a každý jednotlivě představuje substituent nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxyskupinu, atomy halogenu, aminové skupiny, karboxyskupiny, karboxyalkylové skupiny, alkylaminové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

   II (C^-Cg)alkyl-O-C- skupiny,

   II (C-^-Cg) alkyl-O-C- (C-^-Cg) alkylóvé skupiny,

   II (C₁-C₆)alkyl-C-O- skupiny,

   II (C₁-Cg)alkyl-C- (C^-Cg)alkyl-O- skupiny,

   II (C^-Cg)alkyl-C- skupiny,

   II (C₃-Cg)alkyl-C-(Cj-Cg)alkylóvé skupiny, a zbytky uvedené při definování substituentu R , s tou podmínkou, že :

   o - » · (a) v případě, že m je 0, potom R není přítomen, (b) žádný ze substituentů R⁴, R^, R^ a R® nemůže Tvořit společné s atomem uhlíku, ke kterému je připojen, kruh s r5, a (c) R⁴ a R^ nemohou být připojeny na stejný uhlíkový atom, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které znamená :

   R¹, R⁴, r6, R? a r8 atom vodíku ;

   R je fenylová skupina;

   R² je methoxyfenylová skupina, ve které fenylová část je substituována vodíkem, chlórem, fluórem, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo trifluormethylovou skupinou;

   m je nula; a každý ze x., v a z představuje celé číslo od nuly do čtyř.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kterou je [ΐα,3α,4α,5α]-4 - (2 -me thoxy benzy .1) amino- 3-fenyl-2azabicyklo[3.3.0]oktan.
4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

   4-(2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-2-azabicyklo[4.4.0]dekan.
5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

   4-(2-methoxybenzyl)amino-4-benzhydry1-3-azabicyklo[4.1.0]heptan.
6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je [ΐα,3α,4α,5α]-4-(2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-2azabicyklo[3.3.0]oktan.
7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

   4- (2-methoxybenzy1)amino-3-fenyl-2-azabicyklo[4.4.0]dekan.
8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

   3 - (2-met boxy benzyl) amino - 2- feny 1- 1,2,3,4-tetrahyd.rocbinolin.
9. 9. Sloučenina podle nároku 1, kterou je trans-4-(2-methoxybenzylamino)-2-methyl-3-fenyl-3,4dihydro-1(2H)-isochinolin.
10. 10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je trans-4-(2-methoxybenzylamíno)-3-fenyl-3,4-dihydro1(2H)-isochinolin.
11. 11. Sloučenina podle nároku 1, kterou je trans-4-(2-methoxybenzylamino)-2-methyl-3-fenyl-l,2,3,4 tetrahydroisochinolin.
12. 12. Sloučenina podle nároku 1, kterou je dihydrochlorid trans-4-(2-methoxybenzylamino)-3fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu.
13. 13. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

    5-(2-methoxybenzyl)amino-4-benzhydryl-3-azabicyklo[4.4.1]heptan.
14. 14. Sloučenina podle nároku 1, kterou je [Ια,3a,4β,5a]-4-(2-methoxybenzyl)amino-3-fenyl-2azabicyklo[3.3.0]oktan.
15. 15. Sloučenina podle nároku 1, kterou je [1α,3α,4β,5α]-4-(2-chlorbenzyl)amino-3-fenyl-2azabicyklo[3.3.0]oktan.
16. 16. Sloučenina podle nároku 1, kterou je [1α,3α,4α,5α]-4-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-3-fenyl-2azabicyklof 3.3.0]oktan.
17. 17. Sloučenina podle nároku 1, kterou je [ΐα,3α,4α,5α]-4-(2-methoxy-5-chlorbenzyl)amino-3-fenyl2-azabicyklo[3.3.0]oktan.

    I
18. 18, Sloučenina podle nároku 1, kterou je [ΐα,3α,4α,5α]-4-(2-methoxy-5-methylbenzyl)amino-3-fenyl2-azabicyklo[3.3.0]oktan.
19. 19. Sloučenina obecného vzorce II ve kterém mají R², , R², x, vaz stejný význam jako v nároku 1, a představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo atom vodíku.
20. 20. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci stavů, kterými jsou zánětová onemocnění, stavy úzkosti, deprese nebo dysthymické poruchy, kolitida, psychóza, stavy bolesti, alergie, chronická obstrukční bronchopulmonární nemoc, hypersenzitivita neboli poruchy z přecitlivělosti, vazospastická nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, reflexní sympatická dystrofie, poruchy v důsledku závislosti, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatie, neuralgie, neuropatologické poruchy, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému a revmatická onemocnění u savců, vyznačující se tím, že obsahuje takové množství sloučeniny podle nároku 1, které je účinné pro antagonizování účinku lárky P na receptorovém místě xéxo láxky, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
21. 21. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci stavů, kterými jsou zánětová onemocnění, stavy úzkosti, deprese nebo dysthymické poruchy, kolitida, psychóza, stavy bolesti, alergie, chronická obstrukční bronchopulmonární nemoc, hypersenzitivita neboli poruchy z přecitlivělosti, vazospastická nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, reflexní sympatická dystrofie, poruchy v důsledku závislosti, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatie, neuralgie, neuropatologické poruchy, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému a revmatická onemocnění u savců, vyznačující se tím, že obsahuje takové množství sloučeniny podle nároku 1, které je účinné pro léčení těchto stavů, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
22. 22. Sloučenina podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny k přípravě léčiva pro antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této látky, v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou.
23. 23. Sloučenina podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny pro přípravu léčiva k léčení nebo prevenci stavů, kterými jsou zánětová onemocnění, stavy úzkosti, deprese nebo dysthymické poruchy, kolitida, psychóza, stavy bolesti, alergie., chronická obstrukční bronchopulmonární nemoc, hypersenzitivita neboli poruchy z přecitlivělosti, vazospastická nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, reflexní sympatická dystrofie, poruchy v důsledku závislosti, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatie, neuralgie, neuropatologické poruchy, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému a revmatická onemocnění.
24. 24. Farmaceutický prostředek pro antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této látky u savců, ·* vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku 1 pro antagonizování účinku látky

    P a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
25. 25. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci takového stavu u savců, jehož léčení nebo prevence je umožněna nebo usnadněna snížením neurotransmise zprostředkované látkou P, vyznačující se tím, že obsahuje takové množství sloučeniny podle nároku 1, které je účinné pro antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této látky, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku
26. 26. Sloučenina podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny pro přípravu léčiva k léčení nebo prevenci takového stavu u savců, jehož léčení nebo prevence je umožněna nebo usnadněna snížením neurotransmise zprostředkované látkou P. «
27. 27. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci · takového stavu u savců, jehož léčení nebo prevence je umožněna nebo usnadněna snížením neurotransmise zprostředkované látkou P, vyznačující se tím, že obsahuje takové množství sloučeniny podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné při léčení nebo prevenci tohoto stavu, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
28. 28. Radioaktivní izotop sloučeniny podle nároku 1.
29. 29. Sloučenina podle nároku 28, kde uvedeným radioaktivním izotopem je tritiový izotop nebo izotop uhlíku 14 od této sloučeniny podle nároku 1.
30. 30. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IA

    H (IA) ve kterém znamená :

    x. celé číslo od nuly do čtyř, v je celé číslo od nuly do čtyř, z je celé číslo od nuly do šesti, kruh obsahující skupiny (CH2)_Z může obsahovat až ixá dvojné vazby nebo žádnou dvojnou vazbu a jeden z uhlíkových atomů (CH₂)₂ může být případně nahražen kyslíkem sírou nebo dusíkem, m je celé číslo od nuly do dvanácti, přičemž kterákoliv libovolná jednoduchá vazba uhlík-uhlík v může být případně nahražena dvojnou vazbou, uhlík-uhlík nebo trojnou vazbou a libovolný uhlíkový atom v (CH₉)_m může být

    Q ~ případně substituován substituentem R ,

    R je zbytek vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, ve kterých jeden z uhlíkových atomů může být případně nahražen atomem dusíku, kyslíku nebo síry, arylové skupiny vybrané ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu a naftylovou skupinu, heteroarylově skupiny vybrané ze skupiny zahrnující indanylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu a chinolylovou skupinu, dále fenylalkylové skupiny obsahující v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, benzhydrylovou skupinu a benzylovou skupinu, ve kterých každá z arylových skupin a heteroarylových skupin a fenylové části uvedené benzylové skupiny, fenylalkylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů v alkylové části a benzhydrylové skupiny může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, nitroskupinu, alkylaminové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, (C_x-Cg)-alkylaminové skupiny,

    II (Cy-Cg)alkyl-O-C- skupiny,

    II (C_x-Cg)-alkyl-O-C-(C_x-Cg)alkylové skupiny,

    II (C_x-Cg)alkyl-C-O- skupiny.

    O

    II (C^-Cg)alkyl-C- (C₁-C₆)alkyl-O- skupiny,

    O

    II (C^-Cg)alkyl-C- skupiny,

    O

    II (C-^-Cg) alkyl-C- (C-j^Cg) alkylové skupiny, di-(C|-Cg)alkylaminové skupiny,

    O

    II

    -CNH-(C₁-Cg)alkylové skupiny,

    O

    II (C₁-Cg)alkyl-C-NH-(C^-Cg)alkylové skupiny,

    O O

    II II

    -NHCH skupinu a -NHC- (C-^-Cgíalkylové skupiny, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo R² a R^ společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny tvoří nasycený karbocyklický kruh, který obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, přičemž jeden z uvedených uhlíkových atomů může být případně nahražen atomem kyslíku dusíku nebo síry, představuje arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu a naftylovou skupinu, dále heteroarylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující indanylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu a chinolylovou skupinu, nebo cykloalkylovou skupinu obsahující tři až sedm atomů uhlíku, kde jeden z uvedených uhlíkových atomů může byt případně nahražen atomem dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž každá z uvedených arylových nebo heteroarylových skupin může být případně substituována jedním nebo více substituenty, a uvedená cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku může být případně substituována jedním nebo dvěma substituenty, přičemž tyto substituenty jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atomy halogenu, nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a

    trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

    II

    -CNH-(C^-Cg)alkylové skupiny,

    II (C-^-Cg) alkyl-C-NH- (C-^-Cg) alkylové skupiny,

    0 0 ¹¹ . !l

    -NHCH skupinu a -NHC-(C^-Cg)alkylové skupiny, přičemž

    A _e

    R může být připojen na libovolný atom kruhu obsahující dusík, který má k dispozici vazebné místo, a R? může být připojen na libovolný atom kruhu obsahujícího * (CH2)₂, který má k dispozici vazebné místo, a

    R a R každý jednotlivě představuje substituent * nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxyskupinu, atomy halogenu, aminové skupiny, karboxyskupiny, karboxyalkylové skupiny, alkylaminové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

    - 99 O

    II (C-L-Cg) alkyl-O-C- skupiny,

    O

    II (C-L-Cg)alkyl-O-C- (C-^-Cg) alkylové skupiny,

    O

    II (C₁-Cg)alkyl-C-O- skupiny,

    O il (Cjl-Cg) alkyl-C- (Cj-Cg) alkyl-O- skupiny,

    O

    II (C-L-Cg)alkyl-C- skupiny,

    O

    II (C₁-Cg)alkyl-C-(C*-Cg)alkylové skupiny, a zbytky uvedené při definování substituentu R , s tou podmínkou, že :

    (a) žádný ze substituentů R⁴ a R⁷ nemůže tvořit společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, kruh se substituentem , a (b) R⁴ a R⁷ nemohou být připojeny na stejný uhlíkový atom, nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od této sloučeniny, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce X

    100

    R³

    R²

    N

    R⁵ (X)

    Cbz ve kterém mají R², R³ , R⁴, R³

    R², χ.» v a z stejný význam jako bylo uvedeno shora, s mravenčanem amonným v přítomnosti paládia na aktivním uhlí.
31. 31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že se uvedená sloučenina obecného vzorce X získá :

    (a) redukční aminací sloučeniny obecného vzorce ve kterém R³ má sxejný význam jako bylo uvedeno v nároku 30, v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce IX

    101 ve kterém mají R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, x. vaz stejný význam jako v nároku 30; nebo (b) acylaci sloučeniny obecného vzorce IX, která byla definována výše, sloučeninou obecného vzorce

    R³CC1 o

    ve kterém má R³ stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 30, přičemž potom následuje redukce takto získaného výsledného amidu.
32. 32. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I

    10 2 (I) ve kterém znamená :

    x. celé číslo od nuly do čtyř, v je celé číslo od nuly do čtyř, z je celé číslo od nuly do šesti, kruh obsahující skupiny (CH2)_Z může obsahovat až tři dvojné vazby nebo žádnou dvojnou vazbu a jeden z uhlíkových atomů (CH₉)₂ může být případně nahražen kyslíkem sírou nebo dusíkem, m je celé číslo.od nuly do dvanácti, přičemž kterákoliv libovolná jednoduchá vazba uhlík-uhlík v (CH2)_m může být případně nahražena dvojnou vazbou uhlík-uhlík nebo trojnou vazbou a libovolný uhlíkový atom v (CH2)_m může být

    O případně substituován substituentem R°,

    R¹ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která je případně substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou nebo atomem fluoru,

    R je zbytek vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny

    103 obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, ve kterých jeden z uhlíkových atomů může být případné nahražen atomem dusíku, kyslíku nebo síry, arylové skupiny vybrařné ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu a naftylovou skupinu, heteroarylové skupiny vybrané ze skupiny zahrnuj ící indanylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu a chinolylovou skupinu, dále fenylaikylové skupiny obsahující v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, benzhydrylovou skupinu a bertzylovou skupinu, ve kterých každá z arylových skupin a heteroarylových skupin a fenylové části uvedené benzylové skupiny, fenylalkylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů v alkylové části a benzhydrylové skupiny může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, nitroskupinu, alkylaminové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, (C^-Cg)-alkylaminové skupiny,

    II (Ci-Cg)alkyl-O-C- skupiny,

    II (Ci-Cg)-alkyl-O-C-(Ci-Cg)alkylové skupiny,

    II (Ci-Cg)alkyl-C-O- skupiny,

    II (Ci~Cg)alkyl-C-(Ci-Cg)alkyl-O- skupiny,

    104

    O il (C₁-C₆)alkyl-C- skupiny,

    II (C-^-Cg ) alkyl-C-(C^-Cg)alkylové skupiny, di-(Ci-Cg)alkylaminové skupiny,

    O [I

    -CNH-(Ci~Cg)alkylové skupiny,

    O

    II (Ci-Cg)alkyl-C-NH-(C^-Cg)alkylové skupiny,

    O O

    II II

    -NHCH skupinu a -NHC-(Ci-Cg)alkylové skupiny, r5 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

    2 5 nebo R a R společné s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny tvoří nasycený karbocyklický kruh, který obsahuje 3 až 7 atomů uhlíku, přičemž jeden z uvedených uhlíkových atomů může být případně nahražen atomem kyslíku dusíku nebo síry,

    R představuje arylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu a naftylovou skupinu, 'dále heteroarylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující indanylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu a chinolylovou skupinu, nebo cykloalkylovou skupinu obsahující tři až sedm atomů uhlíku, kde jeden z uvedených uhlíkových atomů může být případně nahražen atomem dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž každá z uvedených arylových nebo heteroarylových

    105 skupin může být případně substituována jedním nebo více substituenty, a uvedená cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku může být případně substituována jedním nebo dvěma substituenty, přičemž tyto substituenty jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující atomy halogenu, nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxýskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, fenylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminové skupiny obsahující 1 až 6 atomů »

    uhlíku, il

    -CNH-(C₃-Cg)alkylové skupiny,

    II (Ci-Cgjalkyl-C-NH- (C-L-Cgjalkylové skupiny,

    0 0

    II II

    -NHCH skupinu a -NHC-(C-^-Cgjalkylové skupiny, přičemž

    R⁴ může být připojen na libovolný atom kruhu obsahující dusík, který má k dispozici vazebné místo, a R může být připojen na libovolný atom kruhu obsahujícího (CH₂)_Z. který má k dispozici vazebné místo, a > R⁴, r6, R^ a r8 každý jednotlivě představuje substituent nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující atom ^k vodíku, hydroxyskupinu, atomy halogenu, aminové skupiny, karboxyskupiny, karboxyalkylové skupiny, alkylaminové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxýskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

    II (Ci-Cg)alkyl-O-C- skupiny.

    106

    O

    II (C|-Cg)alkyl-O-C-(C|-Cg)alkylové skupiny,

    O

    II (ClCg)alkyl-C-O- skupiny,

    O

    II (C-^-Cgjalkyl-C-(C₃-Cg)alkyl-O- skupiny,

    O i

    II (C^-Cg)alkyl-C- skupiny,

    O

    II (C-^-Cg)alkyl-C- (C^-Cg)alkylové skupiny , a zbytky uvedené při definování substituentu , s tou podmínkou, že :

    (a) v případě, že m je 0, potom R^ není přítomen, (b) žádný ze substituentů R⁴, , R⁷ a R® nemůže tvořit společně s atomem uhlíku, ke kterému je připojen, kruh s R*⁵, a (c) R⁴ a R⁷ nemohou být připojeny na stejný uhlíkový atom, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IA <

    H (IA)

    107 ve kterém R², R³ , R⁴, R⁵, R⁷, x, vaz mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce ^r6—* ve které m a R^ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a X je odštěpitelná skupina, přičemž jedna z jednoduchých vazeb uhlík-uhlík může být případné nahražena dvojnou vazbou uhlík-uhlík a jeden u uhlíkových atomů v (CH2)_m může být případně substituován R°, přičemž má stejný význam jako bylo uvedeno výše.
33. 33. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II ve kterém znamená :

    R^ alkylovou skupinu obsahující 1 až 4· atomy uhlíku, a R², R⁴, R³, R⁷, x., v a z mají stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 32, vyznačující se tím, že se zahřívá sloučenina obecného vzorce V

    10S ve kterém znamená :

    R⁹ alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, L je odštěpitelná skupina, a

    R², R⁴, R⁵, R⁷, x, y. a z mají stejný význam jako v nároku 32.
34. 34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že se uvedená sloučenina obecného vzorce V získá reakcí β-laktamu obecného vzorce IV

    r.

    (IV)

    109 ve kterém znamená :

    L odštěpitelnou skupinu, a

    R², R⁴, , R?, x, y a z mají stejný význam jako v nároku 32, s kyselinou.
35. 35. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že se připraví sloučenina obecného vzorce IA, ve kterém y je nula, z je větší než jedna a R$ je atom vodíku.
36. 36. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že se připraví sloučenina obecného vzorce IA, která byla definována v nároku 1 a ve které y je nula, z je číslo větší než jedna a R$ je atom vodíku.
37. 37. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce ID

    R⁶ ve kterém mají R², R², R^, R^, R?, R® a m stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 32, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce XVIII

    110

    R⁷

    R⁶ (XVIII) ve kterém mají R², R³ , R³, R⁸ , R⁷ _t R⁸ a m stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 32.
38. 38. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce XVIII se získá buďto : (a) redukční aminací sloučeniny obecného vzorce XVII (XVII) i

    ve kterém mají R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a m stejný význam jako bylo uvedeno v nároku 32, nebo

    111 (b) acylaci sloučeniny obecného vzorce XVII, která byla definována výše, sloučeninou obecného vzorce

    R³CC1

    O ve kterém R³ má stejný význam jako v nároku 32, přičemž potom následuje redukce takto získaného výsledného amidu.